FI92553C - Menetelmä diltiatseemia sisältävän luovutuslaitteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä diltiatseemia sisältävän luovutuslaitteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92553C FI92553C FI884057A FI884057A FI92553C FI 92553 C FI92553 C FI 92553C FI 884057 A FI884057 A FI 884057A FI 884057 A FI884057 A FI 884057A FI 92553 C FI92553 C FI 92553C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diltiazem
- weight
- molecular weight
- composition
- layer
- Prior art date
Links
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 title claims description 106
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 title claims description 100
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005553 drilling Methods 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 44
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001747 Cellulose diacetate Polymers 0.000 description 2
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000003490 calendering Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229920000891 common polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
92553
Menetelmå diltiatseemia sisåltåvån luovutuslaitteen valmis-tamiseksi 5 Keksinnon kohteena on menetelmå diltiatseemia sisåltåvån luovutuslaitteen valmistamiseksi, joka laite luovuttaa diltiatseemia såådetyllå nopeudella pidennetyn ajanjakson aika-na.
10 Lååkeaine diltiatseemi on kemiallisesti 1,5-bensotiatsepii-ni-4(5H)1,3-asetyloksi-5-(2-dimetyyli-aminoetyyli)-2,3-di-hydro-2-(4-metyylifenyyli). Diltiatseemin hoidollinen indi-kaatio on sen kåyttå kalsiumioni-sisåånvirtauksen eståvånå aineena, mistå toiminnasta kåytetåån myos nimitystå kalsium-15 kanavan salpaaja ja kalsiumin antagonist!.
Diltiatseemin biologinen aktiivisuus perustuu sen kykyyn eståå kalsiumionien sisåånvirtaus sydån- ja verisuonien sileiden lihasten membraanien depolaroitumisen aikana. Dil-20 tiatseemi ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat ovat voimakas sekå epikardiaalisten ettå subendokardiaalisten sepelvaltimoiden laajentaja. Diltiatseemilla on kyky lisåtå rasituksensietoa, mikå johtuu diltiatseemin kyvystå våhentåå sydånlihaksen hapen tarvetta. Tåmån biologisen toiminnan saa 25 aikaan sydåmen lyontitaajuuden hidastuminen ja systeemisen ,! verenpaineen aleneminen submaksimaalisilla ja maksimaalisil-la rasituskuormituksilla. Nåmå aktiviteetit osoittavat, ettå diltiatseemi on kåyttokelpoinen sydånlihaksen iskemian se-pelvaltimospasmista johtuvan angiinan hallinnassa.
30
Nykyisin diltiatseemia annetaan tavallisina, ei nopeuden suhteen hallittuina tabletteina 30-120 mg kerta-annoksina, joita otetaan kolmasti tai neljåsti påivåsså. Tåmån lååk-keenannon tuloksena on 30-60 minuutin kuluessa havaittavissa 35 oleva plasmataso 2-3 tuntia diltiatseemin annon jålkeen. Diltiatseemin terapeuttinen taso on n. 50-200 ng plasma-millilitraa kohden, kuten esitetåån teoksessa Physician's • Desk Reference. 42. painos, s. 1221-22, (1988).
2 92553
Edellå esitetyn valossa ne, jotka ovat perehtyneet far-maseuttiseen lååkkeiden antoon, oivaltavat, ettå tarvitaan kipeåsti annosmuotoa, joka luovuttaa diltiatseemia hallitul-5 la nopeudella kriittisesti kardiovaskulaarisen diltiatseemi-hoidon tarpeessa olevalle potilaalle. Kipeåsti tarvitaan myos oraalista annosmuotoa, joka luovuttaa diltiatseemia hallitulla nopeudella ja vakioannoksena aikayksikkoå kohden pitkån ajan kuluessa. Tarvitaan nopeussåådeltyå annosmuotoa 10 diltiatseemin gastrointestinaaliseen antamiseen, jotta saa-vutettaisiin diltiatseemin hyvåt hemodynaamiset vaikutukset annosmuodolla, joka on vapaa diltiatseemin nesteiden vaiku-tuksesta tapahtuvasta huuhtoutumisesta annosmuodosta ja luovuttaa sitå hallitulla nopeudella, joka on olennaisen riip-15 pumaton ruoansulatuskanavan vaihtelevasta ympåristostå.
Edelleen lååkkeenantotaitoon perehtyneet henkilot ymmårtå-våt, ettå tållainen uusi ja ainutlaatuinen annosmuoto, jolla voidaan antaa diltiatseemia ajan suhteen hallitulla annos-tusnopeudella ja samanaikaisesti antaa kardiovaskulaarista 20 hoitoa, edustaa sekå lååketieteellistå edistymistå ettå ar-vokasta parantumista.
Siten edellå esitetyn perusteella tåmån keksinnon vålittomå-nå tavoitteena on aikaansaada annosmuoto diltiatseemin anta-25 miseksi nopeussåådettyinå måårinå, jolla annosmuodolla on : olennaisesti voitettu tekniikan tasossa havaitut puutteet.
Keksinnon toisena tavoitteena on aikaansaada annosmuoto diltiatseemin ja sen additiosuolojen antamiseksi pitkån ajan-30 jakson kuluessa 30 tuntiin asti hallitulla nopeudella kar-diovaskulaarisessa hoidossa, iskemia ja angina pectoris mu-kaan luettuina.
Keksinnon vielå eråånå tavoitteena on aikaansaada annosmuoto 35 valmistettuna osmoottiseksi laitteeksi, joka antaa diltiatseemia biologiseen reseptorikohtaan toivotun farmaseuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.
II
92553 3
Keksinnon vielå eråånå tavoitteena on aikaansaada annosmuoto valmistettuna osmoottiseksi laitteeksi, joka olennaisesti våhentåå ja/tai poistaa ruoansulatuskanavassa ei-toivottuja vaikutuksia ja silti aikaansaa ajan suhteen hallitun dil-5 tiatseemin annostelun.
Keksinnon vielå eråånå tavoitteena on aikaansaada annosmuoto valmistettuna osmoottiseksi laitteeksi, jonka koostumus on sellainen, ettå se merkittåvåsti våhentåå ja/tai poistaa 10 diltiatseemin huuhtoutumista nesteiden vaikutuksesta dilti- atseemin ja sen suolojen luovutusaikana.
Keksinnon vielå eråånå tavoitteena on aikaansaada osmootti-nen laite sovitettuna ja mitoitettuna suun kautta tapahtu-15 vaan diltiatseemin antoon, mainitun annosmuodon kåsittåesså ensimmåisen diltiatseemia sisåltåvån koostumuksen ja sen yhteydesså olevan toisen koostumuksen, joka toimii sen kans-sa yhtenåisesti ruoansulatuskanavassa diltiatseemin nopeu-deltaan såådetyn annon aikaansaamiseksi låmminverisesså 20 elåimesså.
Esillå oleva keksinto koskee nåin olien menetelmåå diltiatseemia sisåltåvån luovutuslaitteen valmistamiseksi, joka laite luovuttaa diltiatseemia såådetyllå nopeudella pidenne-25 tyn ajanjakson aikana, jossa menetelmåsså : a) muodostetaan diltiatseemikerros puristamalla koostumus, joka sisåltåå 70-96 paino-% diltiatseemia tai sen far-maseuttisesti hyvåksyttåvåå suolaa, 0,5-20 paino-% po-lyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 4 000 000 -30 5 500 000 ja 0,5-20 paino-% polyvinyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on 35 000 - 40 000, diltiatseemi-kerrokseksi, b) muodostetaan tyontokerros puristamalla koostumus, joka sisåltåå 70-95 paino-% polyetyleenioksidia, jonka mole-35 kyylipaino on 6 200 000 - 7 500 000, 1-20 paino-% os- moottisesti aktiivista ainetta ja 1-15 paino-% hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 9 000 - 16 000, tyontokerrokseksi, 4 92553 c) puristetaan diltiatseemikerros ja tyontokerros 2-ker-rosrakenteeksi, d) ympåroidåån 2-kerrosrakenne puolilåpåisevållå seinåmål-lå, ja 5 e) porataan puolilåpåisevåån seinåmåån poistumiskanava diltiatseemin vapauttamiseksi luovutuslaitteesta, jolle menetelmålle on tunnusomaista, ettå diltiatseemia si-såltåvåån koostumukseen lisåtåån polyakryylihappoa, jonka molekyylipaino on 2 500 000 - 4 000 000 ja jonka måårå on 10 0,5-15 paino-% laskettuna diltiatseemia sisaltåvån koostu- muksen kokonaispainosta, ennen diltiatseemikerroksen muodos-tamista diltiatseemin såådetyn luovutusnopeuden aikaansaami-seksi pidennetyn ajanjakson ajaksi.
15 Keksinndn muut tavoitteet, erityispiirteet ja edut selviåvåt lååkeannostelun asiantuntijaile seuraavasta yksityiskohtai-sesta esityksestå yhdesså piirustusten kanssa.
Piirustuksen kuvioissa, joita ei ole piirretty oikeassa mit-20 takaavassa vaan joissa on esitetty keksinnon eri suoritus-muodot, kuviot ovat seuraavat: kuvio 1 on osmoottiseksi laitteeksi valmistetun annosmuodon kuva, joka annosmuoto on muotoiltu ja mitoitettu hyvåvaikut-25 teisen lååkkeen diltiatseemin suun kautta ruoansulatuskana-: vaan tapahtuvaa antamista vårten pitkån ajan kuluessa; kuviot 2a ja 2b ovat osittain aukileikattuja kuvantoja kuvi-on 1 mukaisesta annosmuodosta, jossa osa annosmuodon seinå-måå on poistettu annosmuodon rakenteen esittåmiseksi; 30 kuvio 3 on piirros, joka esittåå diltiatseemin vapautumis-nopeutta keksinnon mukaisessa laitteessa, ja kuvio 4 on piirros, joka esittåå 24 tunnin aikana vapautu-vaa, kumulatiivista diltiatseemimååråå.
35 Piirustuksissa ja selityksesså yhtålåiset osat toisiinsa liittyvisså kuvioissa on merkitty samoin viitenumeroin. Aikaisemmin tåsså selityksesså ja kuvioiden selityksesså li 92553 5 samoin kuin niiden suoritusmuodoissa esiintyvåt termit seli-tetåån myohemmin selitysosassa.
Piirustuksen kuviot ovat esimerkkinå keksinnon mukaisesta 5 annosmuodosta, jota esimerkkiå ei pidå pitåå rajoittavana; kuvioissa 1 ja 2 on kuvattuna eras esimerkki osmoottisesta annosmuodosta.
Kuviossa 1 osmoottinen annosmuoto on merkitty viitenumerolla 10 10. Annosmuotoon 10 kuuluu runko-osa 11, joka kåsittåå sei- nåmån 12. Seinåmå 12 ympåroi ja muodostaa sisåisen lokeron, jota ei nåy kuviossa 1. Annosmuoto 10 kåsittåå ainakin yhden kanavan 13, joka yhdiståå annosmuodon 10 sisåosan ulkoiseen kåyttoympåristoon.
15
Kuviossa 2a osmoottinen annosmuoto 10 nåhdåån avattuna kuva-na esittåmåsså annosmuodon 10 sisåistå rakennetta. Kuviossa 2a annosmuotoon 10 kuuluu runko 11 ja seinåmå 12. Seinåmå 12 ympåroi ja måårittåå sisåosan 14. Seinåmåsså 12 on ainakin 20 yksi kanava 13 tai mahdollisesti useampi kanava, kuten ku-viosta 2b nåhdåån annosmuodon 10 lokerossa 14 olevan, ryh-måstå diltiatseemi 15 ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat valitun aineen luovuttamiseksi osassa 14. Nåmå kaksi mahdollisesti suotavinta kanavaa ovat hyodyllisiå sikåli, 25 ettå nåiden ajoittainen tukkeutuminen diltiatseemikerroksen sisåltåvån geelin vaikutuksesta saadaan våltetyksi.
Annosmuodon 10 seinåmå 12 kåsittåå sellaisen koostumuksen, joka pååståå låvitseen kåyttoympåristosså olevan ulkopuoli-30 sen nesteen ja se olennaisesti eståå diltiatseemin 15 ja sen suolojen ja muiden lokerossa 14 olevien aineiden låpikulun. Seinåmå 12 on olennaisesti inertti ja pysyy fysikaalisesti ja kemiallisesti muuttumattomana annosmuodon 10 koko lååk-keenannostusajan. Sanonta "pysyy fysikaalisesti ja kemialli-35 sesti muuttumattomana" tarkoittaa, ettå seinåmå 12 ei menetå rakennettaan eikå muutu annosmuodon 10 annostusaikana. Tåsså edullisessa suoritusmuodossa seinåmå 12 kåsittåå jonkin seu-* raavasta ryhmåstå valitun aineen: jokin selluloosaesteri, 6 92555 selluloosaeetteri ja selluloosaesteri-eetteri. Edullisem-massa suoritusmuodossa seinåmå 12 kåsittåå seuraavasta ryh-måstå valitun aineen: selluloosa-asylaatti, selluloosadi-asylaatti, selluloosatriasylaatti, selluloosa-asetaatti, 5 selluloosadiasetaatti, selluloosatriasetaatti ja etyylisel- luloosa. Seinåmån 12 muodostavia polymeeriaineita ovat sel-luloosa-asetaatti, jonka substituutioaste on enintåån 1 ja asetyylipitoisuus enintåån 21 %; selluloosadiasetaatti, jonka substituutioaste on 1-2 ja asetyylipitoisuus 21-35 %, 10 selluloosatriasetaatti, jonka substituutioaste on 2-3 ja asetyylipitoisuus 35-44 % ja etyyliselluloosa, jonka sisål-tåmån etoksiryhmån substituutioaste on 1,5-3, etoksipitoi-suus n. 40-50 % ja viskositeettialue 7-100 cP tai sitå suu-rempi. Annosmuodon 10 seinåmåsså 12 olevan selluloosapoly-15 meerin måårå on tavallisesti 65-100 paino-%. Polymeerit tun-netaan enneståån US-patenteista 3,845,770; 3,916,899 ja 4,160,020 ja teoksesta Handbook of Common Polymers, J. R. Scott ja W. J. Roff (1971), CRC Press, Cleveland OH.
20 Annosmuodon 10 seinåmå 12 kåsittåå mahdollisesti hydroksi- propyylimetyyliselluloosasta muodostuvan virtauksen tehosta-jan seinåmån 12 låpi aikayksikosså tapahtuvan nestevirtauk-sen hallinnan avustamiseksi. Keksinnon tarkoitukseen kåytet-tåvån hydroksipropyylimetyyliselluloosan molekyylipaino on 25 n. 9200-16000. Seinåmåsså 12 mahdollisesti olevan hydroksi-propyylimetyyliselluloosan måårå on yleenså 1-15 paino-%. Seinåmå 12 sisåltåå mahdollisesti polyetyleeniglykolista muodostuvan virtauksen tehostajan, jolla edistetåån neste-virtauksen hallintaa puoliksi låpåisevån seinåmån 12 låpi.
30 Polyetyleeniglykolin molekyylipainoalue on 1500-7500. Poly-etyleenikonsentraatio seinåmåsså 12 on mahdollisesti 1-15 • paino-%. Kaikkien aineosien kokonaiskonsentraatio seinåmåsså 12 on 100 paino-%.
35 Sisåisesså lokerossa 14 on jokin aine valittuna seuraavasta ryhmåstå: diltiatseemi ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat 15. Ei-toksisia, farmaseuttisesti hyvåksyttåviå dil- • tiatseemin suoloja edustavat aineet, jotka valitaan seuraa- li 7
9 2 b 5 S
vasta ryhmåstå: hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fos-faatti, laktaatti, sitraatti, tartraatti, malaatti, maleaat-ti, fumaraatti, askorbaatti, glukonaatti, asparaatti, sali-sylaatti ja niiden kaltaiset. Sisåpuolisessa lokerossa 14 on 5 diltiatseemia ja sen happoadditiosuoloja 30-500 mg, olien tållå hetkellå suosituissa yksittåisisså annosmuodoissa måå-råt 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 400 mg, 425 mg jne.
10 Diltiatseemin terapeuttisesti hyvåksyttåvåt suolat liukene-vat erittåin hyvin veteen, keinotekoiseen mahanesteeseen ja keinotekoiseen suolistonesteeseen. Esim. diltiatseemi-hydro-kloridin liukenevuus 37 xC:ssa veteen on 612 mg/ml, keinotekoiseen mahanesteeseen 668 mg/ml ja keinotekoiseen suolisto-15 nesteeseen 611 mg/ml. Nåin suuri liukoisuus puhuu diltiatseemin osmoottiseen annosmuotoon sisållyttåmistå ja sen avulla annostamista vastaan, kun otetaan huomioon, mitå tek-niikan tasoon kuluvassa julkaisussa J. Pharmaceutical Sciences. Vol. 64, No. 2, p. 1987-1991, (1975) on esitetty.
20 Tåsså viitejulkaisussa esitetåån, ettå våhemmån kuin 40 % diltiatseemista vapautuisi osmoottisesta jårjestelmåstå nolla-kertaluvun mukaisella nopeudella. Luovutetun diltiatseemin massa mååritetåån luovutetun massan nolla-kertaluvun yhtåldstå: 25 m _z =1. £ m p t 30 jossa m, on osmoottisessa jårjestelmåsså olevan diltiatseemin kokonaismassa, 1¾ on nolla-kertaluvun mukaisesti vapautuvan • diltiatseemin massa, p on diltiatseemiytimen tiheys ja S on 35 diltiatseemin liukoisuus.
Esillå olevassa keksinnosså on odottamatta todettu, ettå diltiatseemin osmoottisesta jårjestelmåstå vapautuva massa voisi olla yli 90 %, jos osmoottisessa jårjestelmåsså olisi 92553 8 diltiatseemiydin, joka ei ole ilmeinen tekniikan tason pe-rusteella. Tåmå diltiatseemiydin sisåltåå 70-96 paino-% ai-netta valittuna seuraavasta ryhmåstå: diltiatseemi ja sen hyvåksyttåvåt suolat, 0,5 - 15 paino-% seuraavan kaavan mu-5 kaista akryylihappopolymeeria:
Η H
I I
10--c- c--
Η I
c=o
OH
15 n jossa n on positiivinen luku aikaansaaden akryylihappopoly-meerin, jonka molekyylipaino on 2 500 000-4 000 000 sekå 2 0 0,5-20 paino-% kaavan —(— CH2 - CH2 - 0 —)—n mukais ta polymee- ria, jossa n on positiivinen kokonaisluku, jonka mukaan syn-tyy polyetyleenioksidi, jonka molekyylipaino on 4 000 000 -5 500 000 sekå 0,5-20 paino-% polyvinyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on 35 000-40 000 ja 0-5 paino-% ainetta va-25 littuna ryhmåstå, joka kåsittåå magnesiumstearaatista ja steariinihaposta muodostuvat voiteluaineet, jolloin kaikkien diltiatseemiytimen muodostavien ainesosien paino on 100 pai-no - %.
30 Annosmuoto 10 sisåltåå lokerossa 14 tydntokoostumuksen 16.
Kun annosmuoto 10 on kåytosså nestemåisesså jmpåristosså, tyontokoostumus 16 tyontåå diltiatseemiytimen 15 annosmuo-dosta 10 ulos. Tyontokoostumus 16 kåsittåå 70-95 paino-% polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 6 200 000 -35 · 7 500 000 ja 1-20 paino-% osmoottisesti vaikuttavaa ainetta valittuna ryhmåstå: jokin osmoottisesti aktiivinen suola, hiilihydraatti, polysakkaridi, oksidi- ja happoliuote sekå 1-15 paino-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 9000 - 16 000 sekå 0,0-3 paino-% rautaoksi-40 dia kaikkien tyontokoostumuksen ainesosasten yhteispainon . .: ollessa 100 painoprosenttia.
Il 92553 9
Sanonta "poistumiskanava 13" tarkoittaa laicteita, jotka so-veltuvat diltiatseemin 15 annostamiseen annosmuodosta 10. Poistumislaite kåsittåå ainakin yhden kanavan, joka kulkee 5 seinåmån 12 låpi saattaen lokerossa 14 olevan diltiatseemin yhteyteen annosmuodon 10 ulkopuolisen tilan kansssa. Sanon-taan "ainakin yksi kanava" sisåltyy aukko, poraus, huokonen, huokoinen elementti, jonka låpi diltiatseemi voidaan luovut-taa, ontto kuitu, kapillaariputki, mikrohuokoinen sisusosa, 10 mikrohuokoinen påållyste. Esimerkiksi seinåmå, joka on ainakin osaksi mikrohuokoinen, on keksinnosså mahdollinen. Mai-nittuun sanontaan sisåltyy sellainen materiaali, joka neste-måisesså kåyttoympåristosså kuluu eroosion vaikutuksesta tai uuttuu seinåmåstå 12 muodostaen ainakin yhden kanavan, jolla 15 on hallitut luovutuksen måårååvåt mitat. Soveliaita materi -aaleja ainakin yhden, kahden tai useamman kåytåvån muodosta-mista vårten ovat poiskuluva polyglykolihappo- tai polymai-tohappo-ainesosa seinåmåsså, liivatejuoste, polyvinyylialko-holi, uuttuvat materiaalit kuten nesteiden avulla poistetta-20 vissa olevat huokosten muodostajat, jotka muodostavat pois-tumishuokosia, joilla on luovutusnopeuden måårååvåt ominai-suudet jne. Yksi tai useampi kanava voidaan muodostaa uutta-malla pois seinåmåstå ainetta kuten sorbitolia. Kanava voi olla minkå tahansa muotoinen, esim. pydreå, kolmiomainen, 25 neliomåinen, elliptinen, epåsåånnollinen jne. Annosmuodon rakenne voi kåsittåå yhden tai useampia kanavia vålin pååstå toisistaan useammalla kuin yhdellå annosmuodon etåispinnal-la. Kanavia ja laitteita kanavien muodostamista vårten on esitetty US-patenteissa nrot 3 916 889, 4 063 064 ja 4 088 30 864. Esimerkkejå kanavista, jotka on muodostettu hallitulla uuttumisella ennalta mååråtyn huokosen aikaansaamiseksi, on . esitetty US-patentissa nro 4 200 098.
Annosmuotoa 10 valmistetaan tavanomaista tekniikkaa sovelta-35 en. Esimerkiksi erååsså valmistustavassa diltiatseemi ja muut diltiatseemiytimeen kuuluvat ainesosat sekoitetaan homogeenisesti ja puristetaan kiinteåksi ytimeksi. Ytimen r mitat vastaavat sen tilan sisåmittoja, jonka annosmuodon 10 92553 10 ydin 15 tåyttåå. Ytimen mitat vastaavat my6s tyontokoos-tumuksen mittoja, jotta niiden kesken syntyy kosketuspin-tasovitus. Tåsså valmistustavassa diltiatseemi ja muut ytimen muodostavat aineosat sekoitetaan johonkin liuottimeen 5 ja sekoitetaan kiinteåån tai puolikiinteåån muotoon tavan- omaisin menetelmin kuten esimerkiksi kuulamyllykåsittelyllå, kalenteroimalla, hammentåmållå tai valssimyllyllå sekå sit-ten puristetaan ennalta mååråtyyn muotoon. Seuraavaksi tyon-tokoostumus asetetaan kosketukseen lååkeytimen kanssa. Låå-10 keydin ja tyontokoosturnus voidaan saattaa kosketusyhteyteen kåyttåmållå tavanomaista kaksikerrospuristinta. Toistensa kanssa kosketuksissa olevat lååkeydin ja tyontokoostumus påållystetåån puolilåpåisevållå seinåmållå. Seinåmå voidaan muodostaa soveltaen puristuspåållystystå, valumuottia, ruis-15 kutusta, kastamista tai ilmasuspensiomenetelmåå. Ilmasuspen-sio- ja ilmassa pyoritysmenetelmåt sisåltåvåt sen, ettå val-miiksi puristettua lååkeydintå ja tyontokoostumusta pyori-tellåån ilmavirrassa, joka sisåltåå seinåmån muodostusainet-ta.
20
Erååsså toisessa valmistustavassa annosmuoto 10 valmistetaan mårkårakeistustekniikalla. Mårkårakeistustekniikassa diltiatseemi ja diltiatseemikoostumuksen muodostavat ainesosat sekoitetaan kåyttåen orgaanista samanaikaisliuotinta esim.
25 isopropyylialkoholi-metyleenidikloridia tilavuussuhteessa 80:20 rakeistusvåliaineena. Diltiatseemikoostumuksen muodostavat ainesosat siivildidåån 40 meshin sihdillå ja sekoitetaan perusteellisesti sekoittimessa. Muut mahdolliset dilti-atseemikoostumukseen sisåltyvåt ainesosat liuotetaan osaan 30 rakeistusnestettå ja lisåtåån jatkuvasti sekoittaen lååke-sekoitteeseen sekoittimessa. Rakeistusnestettå lisåtåån, kunnes syntyy sekoite, joka mårkåsekoitus puserretaan sitten 20 meshin sihdin låpi uunipelleille. Sekoitetta kuivataan 18-24 tuntia 50 °C:ssa kiertoilmauunissa. Kuivatut rakeet 35 lajitellaan 20 meshin sihdillå. Seuraavaksi kuiviin, sihdat- tuihin rakeisiin lisåtåån voiteluainetta kuten magnesium-stearaattia, joka on sihdattu 80 meshin sihdillå ja sekoit-tamista jatketaan V-sekoittimessa 5-10 minuuttia. Sekoite
II
11 *2553 puristetaan yhdeksi kerroslevyksi esim. 3-asemaisessa Manesty®- kerrospuristimessa. Puristimen nopeus såådetåån arvoon 30/1 min ja maksimikuormitus 2 tonniin. Diltiatseemikerros puristetaan tyontokoostumusta vastaan ja nåin saatu kaksi-5 kerroksinen lååkeaineydin syotetåån påållystyskoneeseen.
Erås toinen valmistustapa, jota voidaan kåyttåå lååkeytimen ja tyontokoostumuksen valmistamisessa, kåsittåå jauhemais-ten, lååkeytimen tai tyontokoostumuksen kåsittåvien aines-10 osien sekoittamisen erikseen nestepatjarakeistinlaitteessa.
Sen jålkeen kun jauhemaiset ainesosat on kuivasekoitettu ra-keistimessa, jauheiden påålle ruiskutetaan rakeistusnestet-tå, esim. veteen liuotettua polyvinyylipyrrolidonia. Påål-lystetyt jauheet kuivataan sitten rakeistimessa. Tåmå pro-15 sessi aikaansaa kaikkien siinå olevien ainesosien rakeistu-misen, samalla kun granulointineste lisåtåån. Kun rakeet on kuivattu, lisåtåån voiteluainetta kuten steariinihappoa tai magnesiumstearaattia rakeisiin V-sekoittimessa ja sekoite-taan vielå 5-10 minuuttia. Rakeet puristetaan sitten edellå 20 esitetyllå tavalla.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu vain havainnollistamaan keksint6å eikå pidå ajatella niiden millåån tavalla rajoit-tavan keksinn6n piiriå, koska nåmå esimerkit ja muut vas-25 taavat selviåvåt paremmin lååkeannostuksen asiantuntijoille tåmån selitysosan, piirustusten kuvioiden ja oheisen patent-tivaatimuksen valossa.
Esimerkki 1 30 Laite diltiatseemin annostamiseksi valmistetaan seuraavasti: ensiksi 9,40 kg diltiatseemihydrokloridia, 0,10 kg Carbo-mer®934- akryylihappopolymeeria, jonka molekyylipaino on n.
3 000 000, ja 0,20 kg polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on n. 5 000 000, lisåtåån sekoittimeen ja sekoitetaan 35 18 minuuttia tasaisen sekoituksen saamiseksi. Seuraavaksi 0,20 kg polyvinyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on n.
38 000, sekoitetaan 350 millilitraan vedetontå etyy-. lialkoholia rakeistusnesteen muodostamiseksi. Sitten liså- 12 92553 tåån hitaasti rakeistusnestettå sekoitettuihin ainesosiin ja kaikki ainekset sekoitetaan måråksi massaksi. Tåmå mårkå massa kuivataan kiertoilmauunissa 17-23 tuntia huoneen låm-pStilassa n. 25 °C etyylialkoholin haihduttamiseksi. Sen 5 jålkeen kuivat rakeat saavat lisåkuivatusta 2-4 tuntia 50 °C:ssa. Kuivat rakeet siiviloidåån sitten 30 meshin sihdil-lå. Seuraavaksi 0,10 kg magnesiumstearaattivoiteluainetta lisåtåån kuivaan sekoitukseen ja sekoitetaan 9 minuuttia, ettå saadaan homogeeninen sekoite. Diltiatseemikoostumus va-10 rastoidaan, kunnes on valmistettu tyontokoostumus lopullisen laitekokoonpanon saamiseksi.
Tyontokoostumus valmistetaan seuraavasti: ensiksi 4,35 kg polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 7 000 000, 0,35 15 kg natriumkloridia ja 0,25 kg hydroksipropyylimetyylisel-luloosaa, jonka viskositeetti on 5 cP, sekoicetaan sekoit-timessa 8,2 minuuttia tasaisen sekoituksen saamiseksi. Seuraavaksi lisåtåån rakeistusnesteeksi 350 ml denaturoitua, vedetontå etyylialkoholia, niin ettå saadaan mårkå massa.
20 Seuraavaksi rakeistettu mårkå massa siiviloidåån 30 meshin sihdillå mårkien rakeiden muodostamiseksi. Nåmå måråt rakeet levitetåån sitten pellille ja kuivataan 25 °C:n huoneen låm-pdtilassa 20-25 tuntia. Kuivat rakeet siiviloidåån 20 meshin sihdin låpi. Tyontdkoostumus on nyt valmis lopullisen lait-25 teen valmistamista vårten.
Diltiatseemikoostumusta sisåltåvåt rakeet siirretåån syot-tosuppilon ensimmåiseen syottokohtaan ja tyontokoostumuksen muodostavat rakeet syotetåån syottosuppilon toiseen syotto-30 kohtaan. Syottdsuppilot asennetaan kaksikerrospuristimeen ja diltiatseemikoostumus puristetaan tyontokoostumuksen påålle.
Seuraavaksi puristetut koostumukset ympåroidåån puolilåpåi-sevållå seinåmållå. Seinåmån muodostava koostumus valmiste-35 taan seuraavasti: ensiksi valmistetaan samanaikaisliuote sekoittamalla metyleenikloridia ja metanolia painosuhteessa 80:20 ja lisååmållå tåhån hitaasti selluloosa-asetaatti, . jonka asetyylipitoisuus on 39,8 %. Sitten samanaikaisliuot-
II
92553 13 timeen lisåtåån hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 11 300 samalla håmmentåen, minkå jålkeen lisåtåån polyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino on 3350. Seinåmån muodostavat ainekset liuotetaan samanaikaisliuotti-5 men muodostamiseksi, jossa on 80 % selluloosa-asetaattia, 10 % hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja 10 % polyetyleeniglykolia, niin ettå saadaan 3 % kiinteitå aineita. Puriste-tut koostumukset asetetaan påållystyslaitteeseen ja puris-tetut koostumukset påållystetåån puolilåpåisevållå seinåmål-10 lå.
Seuraavaksi seinåmållå påållystetyt koostumukset otetaan pois påållystyslaitteesta ja porataan seinåmån låpi laseril-la poistumisaukko. Annosmuodot kuivataan sitten yli 50 % 15 suht. kosteudessa ja 50 °C:n låmpotilassa 48 tuntia kaikkien liuotinjåånteiden poistamiseksi. Annosmuotojen koko ja muoto sovitetaan oraalisesti tapahtuvaa ihmisen ruoansulatuskana-vaan antoa silmållå pitåen.
20 Tållå valmistustavalla aikaansaatu laite sisåltåå 360 mg diltiatseemiannoksen. Diltiatseemikoostumus sisåltåå 94 pai-no-% diltiatseemia, 1 paino-% akryylihappopolymeeria, 2 pai-no-% polyetyleenioksidi-koagulanttia, jonka molekyylipaino on 5 000 000, 2 paino-%:n polyvinyylipyrrolidonia ja 1 pai-25 no-%:n magnesiumstearaattia. Tyontokoostumuksen paino oli . 135 mg ja siinå on 87 paino-% polyetyleenioksidia, molekyy lipaino 7 000 000, 7 paino-% natriumkloridia, 5 paino-% hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaa ja 1 paino-% ferrioksidia. Puolilåpåisevå seinåmå sisåltåå 80 paino-% selluloosa-ase-30 taattia, 10 paino-% polyetyleeniglykolia ja 10 paino-% hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaa. Tåmå laite luovuttaa diltiatseemia 24 tunnin ajan keskimååråisen luovutusnopeuden ollessa 15,3 mg/h.
35 Esimerkki 2
Esimerkin 1 menetelmåå noudatetaan, ettå saadaan laite, joka kåsittåå seuraavaa: diltiatseemikoostumus, jossa on 14 92553 240 ml annos diltiatseemia 10 % yliannostuksella koostumuk-sessa, 2,81 mg akryylihappopolymeeria molekyylipainoltaan 3 000 000, 5,62 mg polyetyleenioksidi-koagulanttia molekyylipainoltaan 38 000 ja 2,81 mg magnesiumstearaattia; tydnto-5 koostumus, jossa on 80,25 mg polyetyleenioksidia 303, jonka molekyylipaino on 7 000 000, 6,46 mg natriumkloridia, 4,61 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa molekyylipainoltaan 9 200 ja 0,92 mg ferrioksidia; ja puolilåpåisevå seinåmå painoltaan 22,20 mg, jossa on 80 % selluloosa-asetaattia, 10 jonka asetyylipitoisuus on 39,8 %; 10 % hydroksipropyylime-tyyliselluloosaa molekyylipainoltaan 11 200, ja 10 % poly-etyleeniglykolia molekyylipainoltaan 3350. Laitteessa on kaksi 15 mil kåytåvåå ja sen luovutusnopeus on milligrammoi-na tuntia kohden kuvan 3 mukainen.
15
Esimerkki 3
Edellå kuvattua menetelmåå noudatetaan luovutuslaitteen val-mistamiseksi sisaltåen diltiatseemikoostumuksen, jonka paino on 280 mg ja jossa on 94 % diltiatseemihydrokloridia, 1 % 20 polyakryylihappoa, jonka molekyylipaino on 3 000 000, 2 % Povidone® polyvinyylipyrrolidonia molekyylipainoltaan 38 000 ja 1 % steariinihappoa; 90 mg painava tyontokoostu-mus, jossa on 87 % Polyox®303:a, jonka molekyylipaino on 7 500 000, 7 % natriumkloridia, 5 % hydroksipropyylimetyyli-25 selluloosaa molekyylipainoltaan 11200 ja 1 % ferrioksidia; puolilåpåisevå seinå, joka painaa 21,20 mg ja jossa on 80 % selluloosa-asetaattia asetyylipitoisuuden ollessa 39,8 %, 10 % polyetyleeniglykolia molekyylipainoltaan 11 200. Laitteessa on pari 15 mil poistumisaukkoja ja laitteen luovutusno-30 peus on 10,2 mg/h. Diltiatseemihydrokloridiluovutuksen ku-muloituva måårå nåhdåån kuviossa 4.
Esimerkki 4
Esimerkki liittyy menetelmåån aineen, joka on valittu ryh-35 måstå diltiatseemi ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat, luovuttamiseksi henkildlle, joka tarvitsee diltiatseemia ja sen suoloja; ko. menetelmåån kuuluen seuraavat: l! 92553 15 (a) oraalisesti ihmiselle annettava laite, jossa on (1) seinåmå, jossa on puolilåpåisevå koosturnus, ja ko. seinåmåå ympåroi ja sen måårittåå lokero, joka lokero sisål-tåå: 5 (A) diltiatseemikoostumus, joka sisåltåå 70-96 paino-% ainetta valittuna ryhmåstå diltiatseemi ja sen farmaseutti-sesti hyvåksyttåvåt suolat, 0,5-15 paino-% polyakryylihap-poa, jonka molekyylipaino on 2 500 000 - 4 000 000, 0,5-20 paino-% polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 10 4 000 000 - 5 500 000, ja 0,5-20 paino-% polyvinyylipyrroli- donia molekyylipainoltaan 35 000 - 40 000.
(B) tyontokoosturnus, jossa on 70-95 paino-% polyetyleenioksidia, molekyylipainoltaan 6 200 000 - 7 500 000, 1-15 paino-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa molekyyli-15 painoltaan n. 9 000-16 000; (2) ainakin yksi kanava seinåmåsså diltiatseemia ja sen suoloja sisåltåvåstå ryhmåstå valitun aineen luovuttamis-ta vårten ulos laitteesta, mainitun kanavan poikkileikkauk-sen ollessa 0,25-0,64 mm; ja 20 (b) diltiatseemin ja sen suolojen luovuttaminen laitteella imemållå nestettå seinåmån låpi lokeroon, jotta saadaan diltiatseemikoostumus muodostamaan luovutettava koostumus ja jotta saadaan tyontokoostumus tyontåmåån diltiatseemikoostumus kanavan låpi, jota mainittua diltiatseemia tai dil-25 tiatseemisuolaa annetaan henkil611e, joka on sen tarpeessa.
Kaiken kaikkiaan ymmårretåån, ettå keksinto tuo diltiatseemin antoon uuden annosmuodon, josta on kåytånnollistå lååke-tieteellistå hyotyå. Kun keksintdå on selitetty yksityiskoh- 30 taisesti sen suoritusmuotojen avulla, alan ammattilaiset oivaltavat, ettå eri muutokset, muunnelmat, korvaamiset toi-silla ja poisjååmiset voidaan suorittaa poikkeamatta keksin-ηδη olemuksesta. Tavoitteena on sen takia, ettå keksintd kattaa patenttivaatimusten piiriin kuuluvat vastaavat toteu-35 tusmuodot.
Claims (1)
- 92553 Patenttivaatimus Menetelmå diltiatseemia sisåltåvån luovutuslaitteen valmis-tamiseksi, joka laite luovuttaa diltiatseemia såådetyllå nopeudella pidennetyn ajanjakson aikana, jossa menetelmåsså 5 a) muodostetaan diltiatseemikerros purisiamalla koostumus, joka sisåltåå 70-96 paino-% diltiatseemia tai sen far-maseuttisesti hyvåksyttåvåå suolaa, 0,5-20 paino-% po-lyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 4 000 000 -5 500 000 ja 0,5-20 paino-% polyvinyylipyrrolidonia, 10 jonka molekyylipaino on 35 000 - 40 000, diltiatseemi- kerrokseksi, b) muodostetaan tyontokerros puristamalla koostumus, joka sisåltåå 70-95 paino-% polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 6 200 000 - 7 500 000, 1-20 paino-% os- 15 moottisesti aktiivista ainetta ja 1-15 paino-% hydrok- sipropyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 9 000 - 16 000, ty6nt5kerrokseksi, c) puristetaan diltiatseemikerros ja tyontokerros 2-ker-rosrakenteeksi, 20 d) ympåroidåån 2-kerrosrakenne puolilåpåi£evållå seinåmål-lå, ja e) porataan puolilåpåisevåån seinåmåån poistumiskanava diltiatseemin vapauttamiseksi luovutuslaitteesta, tunnettu siitå, ettå diltiatseemia sisåltåvåån koostumukseen 25 lisåtåån polyakryylihappoa, jonka molekyylipaino on 2 500 000 - 4 000 000 ja jonka måårå on 0,5-15 paino-% las-kettuna diltiatseemia sisåltåvån koostumuksen kokonaispai-nosta, ennen diltiatseemikerroksen muodostamista diltiatseemin såådetyn luovutusnopeuden aikaansaamiseksi pidennetyn 30 ajanjakson ajaksi. II 92553 Forfarande for framstållning av en avgivningsanordning som innehåller diltiazem, vilken anordning avger diltiazem med kontrollerad hastighet under en forlångd tidsperiod, vid 5 vilket forfarande a) ett diltiazemskikt bildas genom att pressa en komposition, som innehåller 70-96 vikt-% av diltiazem eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt dårav, 0,5-20 vikt-% polyetylenoxid med en molekylvikt på 4 000 000 - 10 5 500 000 och 0,5-20 vikt-% polyvinylpyrrolidon med en molekylvikt på 35 000 - 40 000, till ett diltiazems kikt, b) ett drivskikt bildas genom att pressa en komposition som innehåller 70-95 vikt-% polyetylenoxid med en mole- 15 kylvikt på 6 200 000 - 7 500 000, 1-20 vikt-% av ett osmotiskt aktivt åmne och 1-15 vikt-% hydroxipropylme-tylcellulosa med en molekylvikt på 9 000 - 16 000, till ett drivskikt, c) diltiazemskiktet och drivskiktet pressas till en 2- 20 skiktsstruktur, d) 2-skiktsstrukturen omges med en semipermeabel vågg, och e) en utloppspassage borras i den semiperbeabla våggen for frisåttning av diltiazem från avgivningsanordningen, kånnetecknat av att en polyakrylsyra med en molekylvikt på 25 2 500 000 - 4 000 000 tillsåttes i en mångd av 0,5-15 vikt-% råknat på totalvikten f6r kompositionen som innehåller diltiazem, i kompositionen som innehåller diltiazem fore diltiazemskiktet bildas for att åstadkomma en kontrollerad av-givningshastighet f6r diltiazem under en forlångd tidspe-30 riod.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20151988 | 1988-06-02 | ||
| US07/201,519 US4859470A (en) | 1988-06-02 | 1988-06-02 | Dosage form for delivering diltiazem |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884057A0 FI884057A0 (fi) | 1988-09-02 |
| FI884057L FI884057L (fi) | 1989-12-03 |
| FI92553B FI92553B (fi) | 1994-08-31 |
| FI92553C true FI92553C (fi) | 1994-12-12 |
Family
ID=22746162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884057A FI92553C (fi) | 1988-06-02 | 1988-09-02 | Menetelmä diltiatseemia sisältävän luovutuslaitteen valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4859470A (fi) |
| JP (1) | JP2590226B2 (fi) |
| KR (1) | KR960006062B1 (fi) |
| AR (1) | AR241635A1 (fi) |
| AT (1) | AT394311B (fi) |
| AU (1) | AU612398B2 (fi) |
| BE (1) | BE1001935A3 (fi) |
| CA (1) | CA1311687C (fi) |
| CH (1) | CH675208A5 (fi) |
| DE (1) | DE3829941C2 (fi) |
| DK (1) | DK175396B1 (fi) |
| ES (1) | ES2008813A6 (fi) |
| FI (1) | FI92553C (fi) |
| FR (1) | FR2632306B1 (fi) |
| GB (1) | GB2219205B (fi) |
| GR (1) | GR1000197B (fi) |
| IE (1) | IE61861B1 (fi) |
| IT (1) | IT1223799B (fi) |
| LU (1) | LU87327A1 (fi) |
| MX (1) | MX174157B (fi) |
| NL (1) | NL194747C (fi) |
| NO (1) | NO174766C (fi) |
| PT (1) | PT88405B (fi) |
| SE (1) | SE503508C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA886436B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Dispensing devices powered by hydrogel |
| US5108756A (en) * | 1989-01-12 | 1992-04-28 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| US5112614A (en) * | 1989-09-14 | 1992-05-12 | Alza Corporation | Implantable delivery dispenser |
| US5208037A (en) * | 1991-04-22 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights |
| US6283951B1 (en) * | 1996-10-11 | 2001-09-04 | Transvascular, Inc. | Systems and methods for delivering drugs to selected locations within the body |
| US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| ES2262528T3 (es) * | 1999-08-04 | 2006-12-01 | Astellas Pharma Inc. | Composiciones medicinales estables para administracion oral que utilizan oxidos de hierro. |
| US6562375B1 (en) | 1999-08-04 | 2003-05-13 | Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. | Stable pharmaceutical composition for oral use |
| US20060153914A1 (en) * | 1999-12-10 | 2006-07-13 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof |
| US7108866B1 (en) | 1999-12-10 | 2006-09-19 | Biovall Laboratories International Srl | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof |
| US6352721B1 (en) * | 2000-01-14 | 2002-03-05 | Osmotica Corp. | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
| US6753011B2 (en) | 2000-01-14 | 2004-06-22 | Osmotica Corp | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
| PE20040134A1 (es) * | 2002-07-25 | 2004-03-06 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion de una vez al dia de pramipexol |
| NZ553645A (en) | 2004-08-13 | 2010-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
| NZ553561A (en) | 2004-08-13 | 2010-12-24 | Boehringer Ingelheim Int | Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| GB1478759A (en) * | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
| US4063064A (en) * | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
| US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
| US4160452A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Alza Corporation | Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina |
| US4285987A (en) * | 1978-10-23 | 1981-08-25 | Alza Corporation | Process for manufacturing device with dispersion zone |
| US4200098A (en) * | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
| US4235236A (en) * | 1979-02-12 | 1980-11-25 | Alza Corporation | Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations |
| IT1153487B (it) * | 1982-04-15 | 1987-01-14 | Prophin Lab Spa | Prodotti farmaceutici in forma-ritardo e procedimento per ottenerli |
| US4783337A (en) * | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
| NZ206600A (en) * | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
| IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
| IT1206166B (it) * | 1984-07-26 | 1989-04-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione |
| US4624847A (en) * | 1985-04-22 | 1986-11-25 | Alza Corporation | Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug |
| DE3681348D1 (de) * | 1985-06-11 | 1991-10-17 | Teijin Ltd | Oral-arzneizubereitung mit retardwirkung. |
| US4753802A (en) * | 1986-03-19 | 1988-06-28 | Alza Corporation | Verapamil dosage form |
| ATE75394T1 (de) * | 1986-11-14 | 1992-05-15 | Ciba Geigy Ag | Orales osmotisches system fuer metoprolol mit verbesserten formulierungseigenschaften. |
-
1988
- 1988-06-02 US US07/201,519 patent/US4859470A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-25 AU AU21527/88A patent/AU612398B2/en not_active Expired
- 1988-08-29 NO NO883838A patent/NO174766C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 GB GB8820461A patent/GB2219205B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-30 ZA ZA886436A patent/ZA886436B/xx unknown
- 1988-08-31 IE IE264288A patent/IE61861B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-31 LU LU87327A patent/LU87327A1/fr unknown
- 1988-09-01 AT AT0214588A patent/AT394311B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 FR FR888811441A patent/FR2632306B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 DK DK198804856A patent/DK175396B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 PT PT88405A patent/PT88405B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 ES ES8802715A patent/ES2008813A6/es not_active Expired
- 1988-09-02 KR KR1019880011405A patent/KR960006062B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-02 SE SE8803085A patent/SE503508C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 CA CA000576410A patent/CA1311687C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-02 BE BE8801003A patent/BE1001935A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 IT IT67791/88A patent/IT1223799B/it active
- 1988-09-02 DE DE3829941A patent/DE3829941C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-02 AR AR88311836A patent/AR241635A1/es active
- 1988-09-02 FI FI884057A patent/FI92553C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 CH CH3301/88A patent/CH675208A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 NL NL8802181A patent/NL194747C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 GR GR880100574A patent/GR1000197B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 JP JP63220304A patent/JP2590226B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-08 MX MX9201606A patent/MX174157B/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5215347B2 (ja) | 上昇する投与量の薬剤投与型 | |
| KR0158466B1 (ko) | 상이한 분자량을 갖는 중합체를 포함하는 투약 형태 | |
| FI92553C (fi) | Menetelmä diltiatseemia sisältävän luovutuslaitteen valmistamiseksi | |
| DE69225135T2 (de) | Dosierungsform zur verzoegerten wirkstofffreisetzung | |
| KR100404954B1 (ko) | 옥시부티닌을포함하는약제형 | |
| JP4393587B2 (ja) | 医薬の上昇性投与量を提供するための薬剤投与型 | |
| US5178867A (en) | Dosage form for delivering drug in short-time period | |
| EP0238189B1 (en) | Verapamil dosage form | |
| JPH10507440A (ja) | タクリン医薬製剤 | |
| JPS63243024A (ja) | プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンの投与用製剤 | |
| US4966769A (en) | Method for delivering dosage form for diltiazem | |
| EP1782798A2 (en) | Ascending-dose dosage form | |
| JP2002514592A (ja) | 抗うつ剤療法 | |
| CN112741806A (zh) | 一种用于老年痴呆症的缓控释给药系统 | |
| HK1103653A (en) | Ascending-dose dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: ALZA CORPORATION |
|
| MA | Patent expired |