LU87327A1 - Forme posologique pour la distribution du diltiazem - Google Patents
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Description
88/B 52 773
8 7 11 9 17 GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
/ w fc· f .
* ................................................................. Monsieur le Ministre du ...Il.......août.......198.8.................. ' de l’Économie et des Classes Moyennes ' , , ÆÂ Service de la Propriété Intellectuelle
Titre ....................... | ||g LUXEMB0URG ,
Demande de Brevet d’invention .........-...........-..................................-..............................................................................................................-......................- ( 1) I. Requête .....La.......société.......dite...;.......ÂLZA.....œ^......Page......Mill.._Road.,_______________ ( 2) ......(P.O........Box........10950.)........PALO......ALiPO, GA - 94303^080-2--(Etats Unis----------------------------— . d1 Amérique) f.......représentée par-~Monsieur--JaGqïies de -MuyserT---------------------------- .....agissant......en......qualité-de—Hianda-fea-i-re-------------------------------------------------------------------------------------------- ( 3) dépose» ni) ce §.&t.â......et...^ ____________________________________________ ( 4) à 1.5---------------- ..... heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ......"Forme......posologique.....pour......la......distribution.....du......diltiazem. "-------------------- ( 5) 2. la description en langue .........française_________________________________________________de l’invention en trois exemplaires; 3. .......2......................................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le......34 août.....4988....................: 5. la délégation de pouvoir, datée de ................................... ............................................................ le ................................................................................
6. le document d’ayant cause (autorisation); déclarefnt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6) désignation......séparée ...........-.........................................................—------------------------------------------- revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) brevet..............................................................................................................................déposée(s) en (8)aux......Etats......Unis......d'Amérique le (9)..............2.......juin......13.8.8......................................................................................................................................................................................................................................................................................
sous le N° (10)...............0 7 / 2 Q.1.519.......................................................................................................................................................................................................................................................
au nom de (il) inventeurs...........................................................................................................................................................................................................................................................- élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg..........................................................................................
...........3.5......Boulevard......Royal..................................................................................................................................................................................-............................................................. (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à................../....................................................................................................................................................................................mois. (13) ^JkrdepÔsathrijnandataire :.................................................................................................................................................................................................................................................................. (14) -, \ I /La λΛΪ V \nA ocès-verbal de Dépôt La susdite demande de brevet d’inventWV été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectu^leÀLqxembourg, en date du: 31 août 1988 / 50>......... .... ‘éÿ. -\ / β' \ %:\ Pr. le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes, à ........1*>___________________heures / $ \ - \ P-d- l'H Le chef du service de la propriété intellectuelle, \v·..
A 68007__ h f Λ 1. EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMUL/^EJJE^|POX^<' IX (s*/j Lf ( 1 ) s’il y a lieu “Demande de certificat d’addition au brëviTBffiîa^al, a la demande de brevet principal No............du............“-(2) inscrire les nom. prénom, profession.
/ ^ ^JL f* adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale, formejuridique, adresse du siège social, lorsque le demandeur est une personne morale - (3) inscrire les nom, prénom, adresse du mandataire agrée, conseil en propriété industrielle, muni d’un pouvoir spécial, s’il y a lieu: “représenté par............asissant en qualité de mandataire“ - (4) date de dépôt en toutes lettres - (5) titre de l'invention - (6) inscrire les noms, orenoms. adresses des inventeurs ou l’indication “(voir) désicnationsêoaree (suivra)”. lorsaue la désï- . 88/B- 52 773
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / du modèle d’utilité I3X ' AUX ETATS UNIS D'AMERIQUE Du 2 JUIN 1988 (No. 07/201.519)' Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de : alza corporation PALO ALTO, CA 94303-0802 (Etats Unis d'Amérique)
Pour : "Forme posologique pour la distribution du diltiazem." < K - . .
A ' S
* É
Forme, posologique pour la distribution du diltiazem.
Domaine de l'invention 5 La présente invention concerne une forme posologique comprenant un, membre choisi parmi le groupe constitué du diltiazem et de ses sels pharmaceuti-quement acceptables. L'invention concerne également un procédé pour l'administration du diltiazem et de 10 ses sels acceptables pour le traitement de l'angor.
Fondement de 1'invention fi
Du point de vue chimique, le médicament 15 diltiazem est le 1,5-benzothiazépin-4(5H)one,3- (acétyloxy)-5-[2-diméthylamino)éthyl]-2,3-dihydro- 2-( 4-méthoxy*.phényle). Le diltiazem est thérapeutiquement indiqué comme inhibiteur d'influx de l'ion calcium, cette activité étant également connue sous le 20 nom de "bloqueur des canaux de calcium" ainsi que sous le nom d'"antagoniste du calcium".
L'activité biologique du diltiazem réside dans son aptitude à inhiber l'influx d'ions calcium au cours de la dépolarisation des membranes des mus-25 clés lisses cardiaques et vasculaires. Le médicament diltiazem et ses possessifs pharmaceutiquement acceptables sont des dilatateurs puissants des artères coronaires, à la fois épicardiques..et subendocardiques.
• * >ν , 2
Le dîltiazem manifeste une aptitude à accroître la tolérance aux exercices en raison de son aptitude à .réduire la demande d'oxygène myocardique. Cette activité biologique est effectuée par une réduction 5 du rythme cardiaque et de la pression sanguine systémique sous des sollicitations submaximales et maximales de travaux d'exercice. Ces activités • indiquent que le dîltiazem est utile pour le traitement de l'ischémie myocardique et de l'angor suite 10 à des spasmes des artères coronaires.
Actuellement, le dîltiazem est administré par des comprimés conventionnels à vitesse de libération non contrôlée en doses simples de 30 à 120 milligrammes prises trois ou quatre fois par jour.
15 Cette administration donne lieu à des teneurs détectables dans le plasma endéans environ 30 à 60 minutes et des teneurs maximales en une période d'environ 2 à 3 heures après l'administration du diltiazem. La teneur thérapeutique pour le diltiazem 20 est d'environ 50 à 200 nanogrammes/millilitre de plasma, comme indiqué dans Physician's Desk Reference, 42ème édition, pages 1221-1222 ( 1988) 0 A la lumière de l'exposé ci-dessus, l'homme de métier spécialisé dans la technique de distri-25 bution des produits pharmaceutiques à laquelle se rapporte la présente invention, comprendra qu'il existe un besoin urgent de trouver une forme posologique qui distribue le diltiazem à une vitesse contrôlée à un patient se trouvant dans une néces-30 sité critique de subir une thérapie cardio-vasculaire au diltiazem. Ce besoin urgent existe également pour une forme posologique administrée par voie orale qui distribue le diltiazem à une vitesse contrôlée et en une dose constante par unité de temps au cours 35 d'une période prolongée. Il est nécessaire de trou- « * « ·’ 3 < • * . 1 vér une forme posologique à vitesse de libération ' contrôlée pour la distribution gastro-intestinale du diltiazem, afin que celui-ci exerce des effets hémo-.dynamiques bénéfiques par une forme posologique qui 5 est exempte de l'élimination par lavage du diltiazem, sous l'effet d'un fluide,hors de la forme posologique qui le distribue à une vitesse réglée qui est pratiquement indépendante du milieu ambiant variable des voies gastro-intestinales. En outre, l'homme de mé-10 tier spécialisé dans la technique de distribution comprendra qu'une telle forme posologique nouvelle et exceptionnelle,qui peut administrer le diltiazem à une dose à vitesse réglée dans le temps et qui, simultanément, assure une thérapie cardio-vasculaire, 15 représenterait à la fois un progrès et une amélioration valable dans l'art médical.
Objets de l'invention 20 En conséquence, dans le but d'assurer la présentation ci-dessus,- un objet immédiat de la présente invention est de fournir une forme posologique pour la distribution du diltiazem en une quantité à vitesse réglée, cette forme posologique permettant 25 d'éviter pratiquement les déficiences associées à la technique antérieure.
Un autre objet de la présente invention est de fournir une forme posologique en vue d'administrer le diltiazem et ses sels d'addition en une dose à 30 vitesse contrôlée au cours d'une période prolongée allant jusqu'à 30 heures pour la thérapie cardio-vasculaire, y compris l'ischémie et l'angine de poitrine.
Un autre objet de la présente invention est 35 de fournir une forme posologique pharmaceutique « ν’ 4 exerçant une activité thérapeutique soutenue et contrôlée du diltiazem.
Un autre objet de l'invention est de fournir une nouvelle forme posologique fabriquée sous 5 forme d'un dispositif osmotique pouvant administrer le diltiazem à un site récepteur biologique pour produire l'effet pharmaceutique désiré.
Un autre objet de la présente invention est de fournir une forme de dosage fabriquée sous 10 forme d'un dispositif osmotique réduisant et/ou éliminant pratiquement les influences inopportunes sur les voies gastro-intestinales, ce dispositif osmotique assurant toujours une administration contrôlée du diltiazem dans le temps.
15 Un autre objet de la présente invention est de fournir une forme posologique fabriquée sous forme d'un dispositif osmotique comprenant une composition qui réduit et/ou élimine pratiquement l'élimination par lavage du diltiazem sous l'effet d'un 20 fluide au cours de la période de distribution du médicament diltiazem et de ses sels.
Un autre objet de l'invention est de fournir un dispositif osmotique adapté et dimensionné pour l'administration du diltiazem par voie orale, 25 cette forme posologique comprenant une première composition contenant du diltiazem et une seconde composition de mise en contact qui agit en harmonie pour l'administration à vitesse réglée du diltiazem dans les voies gastro-intestinales d'un animal à 30 sang chaud.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un régime pharmaceutique complet comprenant une composition contenant du diltiazem, que l'on peut distribuer à partir d'une forme posolo-35 gique dont l'utilisation nécessite uniquement une fc · · ·.
.. . 5 intervention pour l'amorçage et la mise à terme éventuelle du régime. /
Un autre objet de la présente invention •est de fournir un procédé pour le traitement des 5 maladies cardio-vasculaires en administrant,· par voie orale, un membre choisi parmi le groupe comprenant le diltiazem et ses sels acceptables en une dose à vitesse réglée par unité de temps, à un animal à sang chaud, y compris les êtres humains, 10 nécessitant une thérapie cardio-vasculaire.
D'autres objets, caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront plus clairement à l'homme de métier spécialisé dans la technique de distribution d'après la spécifica-15 tion détaillée.ci-après donnée en se référant conjointement aux dessins annexés et aux revendications ci-après.
Brève description des dessins 20 ; ’
Dans les figures des dessins annexés, qui ne sont pas tracées à l'échelle, mais qui sont données afin d'illustrer différentes formes de réalisation de l'invention : 25 - la figure 1 est une vue d'une forme poso logique réalisée sous forme d'un dispositif osmotique configuré et dimensionné pour l'administration par voie orale, du médicament bénéfique diltiazem dans les voies gastro-intestinales au cours d'une période 30 prolongée; et - les figures 2a et 2b sont chacune une vue ouverte partiellement de la forme posologique de la figure 1, une partie de la paroi de cette forme posologique étant enlevée pour illustrer la structure de 35 cette forme posologique; 6 i - ’ · »
• N
- la figure 3 est un graphique illustrant la vitesse de libération du diltiazem pour.un dispositif réalisé selon l'invention; et - la figure 4 est un graphique illustrant 5 la quantité cumulative de diltiazem libérée au cours d'une période de 24 heures.
Dans les dessins annexés et la spécification ci-après·, les mêmes éléments sont désignés par les mêmes chiffres de référence. Les expressions men-10 tionnées précédemment dans la spécification et dans la description des dessins, ainsi que leurs formes de réalisation, sont décrites plus en détail ailleurs dans la présente description.
15 Description détaillée des dessins
En se référant à présent en détail aux figures des dessins annexés, qui illustrent un exemple de la forme posologique fournie par l'invention, 20 cet exemple ne devant pas être considéré à titre limitatif, les figures 1 et 2 illustrent un exemple de la forme posologique osmotique.
En figure 1, une forme posologique osmotique est désignée par .le chiffre de référence 10. La forme poso-25 logique 10 comprend un corps 11 comportant une paroi 12. La paroi 12 entoure et définit un compartiment interne (non représenté en figure 1). La forme posologique 10 comprend au moins un passage 13 en vue de raccorder 1''intérieur de la forme posologique 30 10 au milieu ambiant extérieur d'utilisation.
En figure 2a, on représente une forme posologique osmotique 10 en position ouverte afin d'illustrer la structure interne de cette forme posologique 10. En figure 2a, la forme posologique 10 com-35 prend un corps 11 et une paroi 12. La paroi 12 en- * . · 7 toure et definit un compartiment interne 14. La- paroi 12 comporte au moins un passage 13 ou,, facultativement, plus d'un passage de sortie comme représenté en figure 2b, afin de distribuer un membre 5 choisi parmi le groupe comprenant le diltiazem 15 et ses sels pharmaceutiqument acceptables se trouvant dans un compartiment 14, à .partir de la forme posologique 10. Les deux passages facultativement préférés sont utiles pour en éviter l'obstruction 10 éventuelle par le gel comprenant la couche de diltiazem.
La paroi 12 de la forme posologique 10 comprend une composition qui est perméable au passage d'un fluide extérieur présent dans le milieu am-15 biant d'utilisation et elle est pratiquement imperméable au passage du diltiazem 15 et de ses sels, ainsi qu'a d'autres ingrédients se trouvant dans le compartiment 14. La paroi 12 est pratiquement inerte et elle conserve son intégrité physique et 20 chimique au cours de la durée de vie de la forme posologique 10, pendant laquelle celle-ci distribue le médicament. L'expression "conserve son intégrité physique et chimique" signifie que la paroi 12 ne perd pas sa structure et ne subit aucun changement 25 au cours de la durée de vie de distribution de la forme posologique 10. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, la paroi 12 comprend un membre choisi parmi le groupe comportant un ester de cellulose, un éther de cellulose et un ester-éther de cel-30 lulose. Dans une forme de réalisation davantage préférée, la paroi 12 comprend un membre choisi parmi le groupe comprenant un acylate de cellulose, un diacylate de cellulose,, un triacylate de cellulose, un acétate de cellulose, un diacétate de cellulose, 35 un triacétate de cellulose, et de 1'éthyl-cellulose.
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Les membres polymères constituant la paroi 12 comprennent de 1'acétate de cellulose ayant un degré de substitution allant jusqu'à 1 et une teneur en groupes acétyle allant jusqu'à 21%f du diacétate de cellu-5 lose ayant un degré de substitution de 1 à 2' et une teneur en groupes acétyle de 21 à 35%, du triacétate. de cellulose ayant un degré de substitution de 2 à 3 et une teneur en groupes acétyle de 35 à 44%, de même que de 11 éthyle cellulose ayant un degré de 10 substitution de groupe éthoxy de 1,5 à 3, une teneur en groupes éthoxy d'environ 40 à 50% et une viscosité se situant dans l'intervalle allant de 7 à 100 centi-poises ou plus. La quantité d'un polymère cellulosique se trouvant dans la paroi 12 de la forme posologi-j ‘ ·· 15 que 10 se situe habituellement entre 65% en poids et 100% en poids. Les polymères sont connus dans la technique comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.845.770, 3.916.899 et 4.160.020; ainsi que dans Handbook of Common Polymers, par J.R.
20 Scott et w’. J. Roff, (1971), publié par CRC Press, Cleveland OH.
La paroi 12 de la forme posologique 10 comprend facultativement un activateur de flux d'hydroxy-propylméthylcellulose afin de faciliter le réglage 25 du flux de fluide à travers la paroi 12 par unité de temps. L'hydroxypropylméthylcellulose utilisée pour l'objet de la présente invention a un poids moléculaire d'environ 9200 à 16000. En règle générale, la quantité d ' hydroxypropylméthy lcellulose facultativement 30 présente dans la paroi 12 se situe entre 1 et 15% en poids. La paroi 12 comprend facultativement un activateur de flux de polyéthylène-glycol afin de faciliter le réglage du flux de fluide à travers la paroi semi-perméable 12. Le polyéthylène-glycol a un poids 35 moléculaire se situant dans l'intervalle allant de 9 1500 à 7500. Facultativement, la concentration de polyéthylène dans la paroi 12 repésente 1 à 15% en poids.
La.concentration totale de tous les ingrédients se •trouvant dans la paroi 12 est de 100% en poids.
5 Le compartiment interne 24 comprend un membre choisi parmi les groupes comportant le dilti-, azem et ses sels pharmaceutiquement acceptables 15. Parmi- les sels représentatifs non toxiques et pharmaceutiquement acceptables du diltiazem, il y a 10 un membre choisi parmi le groupe comprenant les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates,· les phosphates, les lactates, les citrates, les tar-trates, les malates, les maléates, les fumarates, les ascorbates, les gluconates, les aspartates, les 15 salicylates, et analogues. Le compartiment interne 14 comprend du diltiazem et ses sels d'addition d'acide en une quantité de 30 à 500 mg, les formes posologiques individuelles actuellement préférées comprenant 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 20 360 mg, 400 mg, 425 mg, et analogues.
Les sels thérapeutiquement acceptables du diltiazem ont une haute solubilité dans l'eau, dans les fluides gastriques artificiels et dans les· fluides intestinaux artificiels. Par exemple, la 25 solubilité du chlorhydrate de diltiazem à 37°C dans l'eau est de 612 mg/ml, de 668 mg/ml dans le fluide gastrique artificiel, et de 611 mg/ml dans le fluide intestinal artificiel. Grâce à cette haute solubilité, on évite l'incorporation et la distribution 30 du diltiazem par une forme posologique osmotique en considération de la description de la technique antérieure donnée dans J. Pharmaceutical Sciences, volume 64, n°12, pages 1987 à 1991, (1975). Cette référence enseigne que moins de 40% de diltiazem se-35 raientdistribués à une vitesse d'odre zéro à partir 10 d'un système osmotique. La masse de diltiazem distribué est déterminée d'après l'équation d'ordre zéro de,la distribution de la masse, comme suit : 5 m __ s_ m " " e où mfc représente la masse totale du médicament dil-10 tiazem contenu dans le système osmotique, m repré-sente la masse de diltiazem distribué à l'ordre zéro,£ représente la densité du noyau de diltiazem et S représente la solubilité du diltiazem.
De façon inattendue, selon la présente in-15 vention, on a découvert que le diltiazem pouvait avoir une masse distribuée par un système osmotique de plus de 90% en prévoyant, dans le système osmotique, un noyau de diltiazem non évident. Le noyau de diltiazem comprend 70 à 96% en poids d'un mem-20 bre choisi parmi le groupe constitué du diltiazem et de ses sels acceptables; 0,5 à 15% en poids d'un polymère d'acide acrylique de formule
H H
I I
25 --C-Ç--
H
C=0
OH
n 30 — - dans laquelle n est un nombre positif en vue de former un polymère d'acide acrylique ayant un poids moléculaire de 2500000 à 4000000; 0,5 à 20% en poids d'un polymère de formule _£CH2_CH2-0^-n 35 dans laquelle n est un nombre positif entier en vue de ί . ^ η former un oxyde de polyéthylène ayant un poids moléculaire de 4000.000 à 5.500.000 ; 0,5 à 20-% en poids d'une polyvinylpyrrolidone, ayant un poids moléculaire de 35.000 à"40.000 et 0 à 5 % en poids d'un membre 5 choisi parmi les lubrifiants constitués de stéarate de magnésium et d'acide stéarique, le poids de tous les ingrédients constituant le noyau de diltiazem étant égal à 100' % en poids.
La forme de dosage 10 contenue dans le com-10 partiment 14 comprend une composition - poussoir 16.
Lorsque la forme posologique 10 entre en action dans un milieu fluide d'utilisation, la composition - poussoir 16 expulse le noyau de diltiazem 15 de la forme posologique 10. La composition-poussoir 16 com-15 prend 70 à 95 % en poids d'un oxyde de polyéthylène ayant un poids moléculaire d'environ 6.200.000 à 7.500.000 ; 1 à 20 % en poids d'un agent osmotique choisi parmi le groupe comprenant un sel à l'activité osmotique, un carbohydrate, un polysaccharide, 20 un oxyde et un soluté acide ; 1 à 15 % en poids d' une hydroxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire d'environ 9.000 à 16.000 ; ainsi que 0,0 à 3 % en poids· d'oxyde ferrique, le poids de tous les ingrédients de la composition- poussoir 16 étant 25 égal à 100 % poids.
L'expression "passage de sortie 13" désigne des moyens et des procédés appropriés pour distribuer le médicament bénéfique diltiazem 15 de la forme posologique 10. Lds moyens de sortie comprennent au 30 moins un passage traversant la paroi 12 pour mettre le diltiazem contenu dans le compartiment 14 en communication avec l'extérieur de la forme posologique 10. L'expression "au moins un passage" englobe une ouverture, un orifice, un passage, des pores, un élé-35 ment poreux par lequel le diltiazem peut être dis- \ 12 tribué, une fibre creuse., un tube capillaire, une pièce rapportée microporeuse, un recouvrement microporeux, et analogues. C'est ainsi qu'une paroi qui est au . moins en partie microporeuse est facultative selon 5 l'invention. Cette expression englobe une matière qui s'érode ou est lixiviée de la paroi 12 dans le . milieu ambiant fluide utilisé pour former au moins un passage ayant des dimensions de libération réglées.
Parmi les matières représentatives appropriées pour 10 former au moins un passage, deux passages ou plus, comprennent,dans la paroi, un membre d'acide ’poly-glycolique ou d'acide polylactique pouvant être érodé, un filament gélatineux, de l'alcool polyvi-nylique, des matières lixiviables telles que des 15 formateurs de pores fluides pouvant être éliminés et formant des pores de sortie ayant des propriétés de réglage de vitesse de libération, et analogues.
On peut former un ou plusieurs passages en lixiviant une matière tel que le sorbitol de la paroi. Ce 20 passage peut avoir n'importe quelle forme, par exemple, une forme ciculaire, triangulaire, carrée, elliptique, irrégulière, et analogues. La forme posologique peut être réalisée avec un ou plusieurs passages dans une relation d'espacement sur plus d'une seule 25 surface distante d'une forme posologique. Des passages et un équipement en vue de former des passages sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique, n° 3.916.889, 4.063.064 et 4.088.864. Des passages représentatifs formés par lixiviation ré-30 glée pour obtenir un pore d'une dimension préréglée sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.200.098.
La forme posologique 10 est fabriquée par des'techniques classiques. Par exemple, dans un procédé de fabrica-35 tion, on forme un mélange homogène du diltiazem et * * 13 des autres .ingrédients constituant.le noyau du dilti-azera et on presse ce mélange en un noyau plein.
Ce noyau a des dimensions qui correspondent à la dimension interne de la zone occupée par le noyau 5 15 dans la forme posologique 10. Ce noyau possède également des dimensions correspondant à celles de la compositon -poussoir en vue de former, avec celle-ci, un système à surface de contact. Au cours de cette fabrication, on mélange le diltiazem et les 10 autres ingrédients constituant le noyau avec un solvant et on les mélange sous une forme solide ou semi-solide par des méthodes classiques.telles que le broyage aux boulets, , · le calandrage, l'agitation ou le broyage aux rouleaux, puis, on le presse pour 15 l'amener à une forme présélectionnée. Ensuite, on met la composition - poussoir en contact avec le noyau du médicament. On peut mettre le noyau du médicament et la composition- poussoir dans un système de contact en utilisant une presse conventionnelle à 20 deux couches. Le noyau du médicament et la composition -poussoir en contact sont revêtus d'une paroi semi-perméable. On peut appliquer cette paroi par des procédés de compression, par revêtement, par moulage, par pulvérisation, par immersion ou par mise 25 en suspension dans l'air. Les procédés de suspension et de roulage à l'air consistent à mettre en suspension et à rouler le noyau de médicament pressé, ainsi que la composition -poussoir dans un courant d'air contenant la composition formant la paroi.
30 Dans un autre système de fabrication, on obtient la forme posologique 10 par la technique de granulation par voie humide. Selon cette technique de granulation par voie humide, on mélange le diltiazem et les ingrédients qui en constituent la composition en utilisant 35 un cosolvant organique tel que un mélange 80/20 (vo- ** > 14 lume/volume) d'alcool isopropylique/dichlorure de méthylène comme fluide de granulation. On fait passer les ingrédients formant la composition de diltiazem à travers un- tamis à 40 mailles et on les mélange 5 convenablement dans un mélangeur. On dissout d'autres ingrédients facultatifs intervenant dans la com^ position du diltiazem dans une portion du fluide de granulation et on ajoute la solution obtenue au mélange de médicament, tout en mélangeant continuelle-10 ment dans le mélangeur. On ajoute le fluide de granulation jusqu'à ce que l'on obtienne un mélange, ce mélange humide étant ensuite chassé à travers un tamis à 20 mailles sur des cuvettes de four. On sèche le mélange pendant 18 à 24 heures, à 50° C,
15 dans un four à circulation forcée d'air. Ensuite, on calibre les granules séchés à travers un tamis à 20 mailles. Par après, aux granules tamisés secs, on ajoute un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium que l'on a fait passer à travers un tamis à 20 80 mailles' et on mélange dans un mélangeur en V
pendant 5 à 10 minutes. On presse la composition en une couche, par exemple,' dans une presse de formation de couches à trois postes de Manesty (marque commerciale déposée). On règle la vitesse de la presse 25 à 30 tours/minute et la charge maximale, à 2 tonnes.
On presse la couche de diltiazem contre la composition-poussoir et on achemine le noyau de médicament à deux couches à une machine d'enrobage.
Dans un autre procédé de fabrication que l'on 30 peut adopter pour former le noyau de médicament, ainsi que la composition-poussoir, on mélange les ingrédients en poudre comprenant le noyau de médicament ou la composition-poussoir séparément dans un granulateur à lit fluide. Après avoir mélangé à sec les ingrédients en 35 poudre dans le granulateur, on pulvérise sur les pou- * \ ! 15 dres, un fluide de granulation, par exemple, la poly-vinylpyrrolidone dans l'eau. Ensuite, on sèche les poudres revêtues.dans le granulateur. Ce procédé •permet d'obtenir des granules de tous les ingrédients 5 qui y sont présents, tout en ajoutant le fluide de. granulation. Après avoir séché les granules, on y ajoute un lubrifiant tel que l’acide stéarique ou le stéarate de magnésium dans un mélangeur en V et on les mélange pendant 5 à 10 minutes. Ensuite, on 10 presse les granules de la manière décrite ci-dessus.
Description d'exemples de l'invention
Les exemples ci-après sont donnés simplement 15 afin d'illustrer la présente invention et il est entendu qu'ils ne limitent nullement son cadre, puisqu'aus-si bien ces exemples et d'autres équivalents de ceux-ci apparaîtront plus clairement à l'homme de métier spécialisé dans la technique de distribution à la lu-20 mière de la présente description, des figures des dessins annexés et des revendications ci-après.
Exemple 1 25 On réalise un dispositif pour la distribu tion du diltiazem de la manière suivante : dans un mélangeur, on ajoute tout d'abord 9,40 kg de chlorhydrate de diltiazem, 0,10 kg de polymère d'acide acrylique "Carbomer 934-P" (marque commerciale déposée) 30 ayant un poids moléculaire d'environ 3.000.000, ainsi que 0,20 kg d'oxyde de polyéthylène ayant un poids moléculaire d'environ 5.000.000 et on les mélange pendant 18 minutes pour obtenir un mélange uniforme. Ensuite, on mélange 0,20 kg de polyvinylpyrrolidone 35 ayant un poids moléculaire d'environ 38.000 avec 350 ml ! • . . ·
* * V
\ 16 I / ί . · .
* . * t . * 1 - , l * · τ i · · î d'alcool éthylique anhydre pour former un fluide de granulation. Ensuite, on ajoute lentement le fluide granulation aux ingrédients mélangés et on mélange . tous les ingrédients pour former une masse humide.
S
t v v | 5 On seche la masse humide dans un four a circulation, i forcée d'air pendant 17 à 23 heures à la température ambiante (environ 25°C) afin d'évaporer l’alcool éthylique. Ensuite, on soumet les granules secs à un séchage complémentaire pendant 2 à 4 heures à 50°C.
10 On fait ensuite passer les granules secs à travers un tamis à 30 mailles. Ensuite, on ajoute 0,10 kg de stéarate de magnésium comme lubrifiant au mélange sec et on mélange pendant 9 minutes pour obtenir une composition homogène. On conserve la composition 15 de diltiazem jusqu'à la préparation d'une composi tion-poussoir en vue de former le dispositif final assemblé.
On prépare la composition-poussoir de la manière suivante : pendant 8,2 minutes, dans un mé-20 langeur, oh mélange tout d'abord 4,35 kg d'oxyde de polyéthylène ayant un poids moléculaire de 7.000.000, 0,35 kg de chlorure de sodium, ainsi que 0,25 kg d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une viscosité de 5 centipoises.pour obtenir un mélange 25 uniforme. Ensuite, on ajoute 350 ml d'alcool éthy lique anhydre dénaturé comme fluide de granulation pour obtenir une masse humide. Ensuite, on fait passer la masse humide granulée à travers un tamis à 30 mailles pour former des granules humides. Ensuite, 30 on étale les granules humides sur des cuvettes et on les sèche à la température ambiante (25°C) pendant 20 à 25 heures. Ensuite, on fait passer les granules secs à travers un tamis à 20 mailles. La composition-poussoir est alors prête pour la fabrication du dispo-35 sitif final.
* » U , 1 7 : r · ♦
Les granules comprenant les compositions de diltiazem sont transférés dans l'alimentation numéro 1. d'une trémie, tandis que les granules comprenant la composition-poussoir sont chargés dans l'alimenta-5 tion numéro 2 d'une trémie. On place les trémies d'alimentation sur une presse à deux couches et on presse . la composition de diltiazem sur la composition-poussoir. ·
Ensuite, on entoure les compositions pressées 10 d'une paroi semi-perméable. On prépare la composition formant la paroi de la manière suivante : on prépare tout d'abord un cosolvant en mélangeant 80 parties de chlorure de méthylène avec 20 parties de méthanol (poids/poids) et on y ajoute lentement de l'acétate 15 de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8%. Ensuite, tout en agitant, on ajoute, au cosolvant, de 1'hydroxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire de 11.300, puis on ajoute du poly-éthylène-glycol ayant un poids moléculaire de 3.350.
20 On dissout jles ingrédients formant la paroi dans le cosolvant pour obtenir un cosolvant comprenant 80 % d'acétate de cellulose, 10 % d'hydroxypropylméthyl-cellulose et 10 % de polyéthylène-glycol pour obtenir 3 % de solide. On place les compositions pres-25 sées dans une unité d'enrobage et l'on enrobe les compositions pressées d'une paroi semi-perméable.
Ensuite, on retire les compositions de parois enrobées de la machine d'enrobage et on fore un orifice de sortie à travers la paroi au moyen d'un rayon 30 lazer. Ensuite, on sèche les formes posologiques dans un four humide à 50 % d'humidité relative et à 50°C pendant 48 heures pour éliminer tout solvant résiduel. On calibre les formes posologiques et on les met à forme de telle sorte qu'elles pénètrent 35 par voie orale dans les voies gastro-intestinales a * l. ; I 18 ï , i , ü . * l - i j d'un être, humain, i , ! Le dispositif obtenu selon ce mode de fabri- ! · · '
] cation comprend une dose.de diltiazem de 360 mg. L
a composition de diltiazem comprend 90% en poids de 5 diltiazem,· 1% en poids de polymère d'acide'acrylique, 2% en poids de coagulant d'oxyde de polyéthylène, d'un poids moléculaire de 5.000.000, 2% en poids de polyvinylpyrrolidone et 1% en poids de stéarate de magnésium·. La composition-poussoir pèse 135 mg 10 et comprend 87% en poids d'oxyde de polyéthylène, d'un poids moléculaire de 7.000.000, 7% en poids de chlorure de sodium, 5% en poids d'hydroxypropyl-j méthylcellulose et 1% en'poids d'oxyde ferrique.
La paroi semi-perméable comprend 80% en poids d'acé-15 täte de cellulose, 10% en poids de polyéthylèneglycol et 10% en poids d'hydroxypropylméthylcellulose. i Le dispositif distribue du diltiazem pendant 24 I heures à une vitesse moyenne de 15,3 mg/h.
i ; 20 Exemple 2 , i i i On suit le procédé de l'exemple 1 pour ob tenir un dispositif comprenant les ingrédients sui-: vants : une composition de diltiazem contenant une i 25 dose de 240 ml de diltiazem avec un surdosage de 10% ' (2,81 mg) d'un polymère d'acide acrylique d'un poids molécu- ' laire de 3.000.000, 5,62 mg d'un coagulant d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 5.000.000, 5,62 mg de polyvinylpyrrolidone d'un poids moléculaire 30 de 38.000 et 2,81 mg de stéarate de magnésium; une composition-poussoir comprenant 80,25 mg d'oxyde de polyéthylène 303 ayant un poids moléculaire de 7.000.000, 6,46 mg de chlorure de sodium, 4,61 mg d'hydroxypropylméthylcellulose ayant un poids molé-35 culaire de 9.200 et 0,92 mg d'oxyde ferrique? ainsi i ·.. · ·' * * . .
î · !.. 19 ! ' · · i : ’ · · ! · ' I ’ j qu'une paroi semi-perméable pesant 22,20 mg et compre nant 80% d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétylede 39,8%, 10% d'hydroxypropylméthyl-• cellulose ayant un poids moléculaire de 11.200 et 5 10% de polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire de 3.350. Le dispositif comporte deux passages de 0,381 mm (0,015 pouce) et il donne une vitesse de | libération en milligrammes par heure comme indiqué · en figure 3. · j 10 : Exemple 3 ! i On suit le procédé décrit ci-dessus pour ob tenir un dispositif de distribution comprenant : une i 15 composition de diltiazem pesant 280 mg et comprenant . 94% de chlorhydrate de diltiazem, 1% d'acide poly acrylique d'un poids moléculaire de 3.000.000, 2% de j Povidone (marque commerciale déposée pour la polyvi- nylpyrrolidone) d'un poids moléculaire de 38.000, ; 20 ainsi que .1% d'acide stéarique; une composition-pous- ; soir pesant 90 mg et comprenant 87% de "Polyox 303" ? (marque commerciale déposée) d'un poids moléculaire J de 7.500.000,7% de chlorure de sodium, 5% d'hydroxy- propylméthylcellulose d'un poids moléculaire de | 25 11.200 et 1% d'oxyde ferrique; ainsi qu'une paroi i i semi-perméable pesant 21,20 mg et comprenant 80% d'ace- ! täte de cellulose comportant une teneur en groupes ï | acétyle de 39,8%, 10 % de polyéthylène-glycol d'un poids moléculaire de 3.350, et 10% d'hydroxypropyl- ; 30 méthylcellulose ayant un poids moléculaire de 11.200.
Ce dispositif comprend une paire d'orifices de sortie ! de 0,381 mm (0,015 pouce) avec une vitesse de libération moyenne de 10 mg/h. La quantité cumulative de la libération du chlorhydrate de diltiazem est donnée 35 en figure 4.
* 1 ‘ « «, j 20 fi · » l '* f. . s ' \ · ' | Exemple 4.
Cet exemple se rapporte à un procédé en vue • de distribuer un membre choisi parmi le groupe compre-5 nant le diltiazem et ses sels pharmaceutiquement acceptables à un patient humain nécessitant le diltiazem et ses sels, ce procédé comprenant les étapes consistant : (a) · administrer par voie orale, à l'être hu-10 main, un dispositif comprenant : (1) une paroi constituée d'une composition semi-perméable, cette paroi entourant et définissant un compartiment, lequel comprend : j (A) une composition de diltiazem com- 15 portant 70 à 96 % en poids d'un membre choisi parmi le groupe comprenant le diltiazem et ses sels pharmaceutiquement acceptables, 0,5% à 15% en poids d'acide polyacrylique d'un poids moléculaire de 2.500.000 | à4.00Û.Q00,0,5à 20% en poids d'un oxyde de poly- ! i 20 éthylène d'un poids moléculaire de 4.000.000 à 5.500.
j 000 ainsi que 0,5 à 20% en poids d'une polyvinylpyrro- I lidone ayant un poids moléculaire de 35.000 à 40.000; l *» (B) une composition-poussoir comprenant 70 à 95% en poids d'oxyde de polyéthylène 25 d'un poids moléculaire de 6.200.000 à 7.500.000, 1 à 15% en poids d'une hydroxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire d'environ 9.000 à 16.000; (2) au moins un passage pratiqué dans la paroi pour distribuer le membre choisi parmi le 30 groupe comprenant le diltiazem et ses sels hors du dispositif, ce passage ayant une section transversale de 0,25 mm à 0,64 mm; et (b) distribuer le diltiazem et ses sels par le fluide imbibant le dispositif, à travers la paroi, 35 pour l'amener dans le compartiment afin d'amener la i. . * , * j *V - (|· i , · \ .
| 21 e ' composition de diltiazem à former une composition pouvant être distribuée et à amener la composition-poussoir à expulser la composition de diltiazem à travers le passage, ce diltiazem ou un de ses sels 5 étant admnistré à l'être humain qui en a besoin.
En résumé, on comprendra que la présente invention contribue à la technique faisant intervenir le diltiazem sous une forme posologique non évidente 10 possédant une utilité médicale pratique. Bien que | l'invention ait été décrite et soulignée en détail ' en se référant à certaines de ses formes de mise en oeuvre, l'homme de métier comprendra que différents changements, modifications, substitutions et omissions ; 15 peuvent être apportées sans se départir de l'esprit * de.l'invention. En conséquence, il est entendu que j ! l'invention englobe les équivalents rentrant dans ! le cadre des revendications ci-après.
. i !
Claims (5)
1. Dispositif pour la distribution du dilti-azem, caractérisé en ce qu'il comprend : 5 (a) une paroi périphérique et de mise à forme; (b) un compartiment; (c) une composition de diltiazem contenue dans le compartiment et comprenant 70 à 96% en poids d'un membre choisi parmi le groupe comprenant le 10 diltiazem et ses sels pharmaceutiquement acceptables, 0,5 à 15% en poids d'un acide polyacrylique ayant un poids moléculaire de 2.500.000 à 4.000.000, 0,5 à 20% en poids d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 4.000.000 à 5.500.000 et 0,5 à 20% en poids 15 d'une polyvinylpyrrolidone ayant un poids moléculaire de 35.000 à 40.000; (d) une composition-poussoir contenue dans le compartiment et comprenant 70 à 95% en poids d'oxyde de polyéthylène avec un poids moléculaire de 20 6.200.000 |à 7.500.000, ainsi que l.à 15% en poids d'une hydr'oxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire de 9.000 à 16.000; et (e) au moins un passage pratiqué dans la paroi pour distribuer le diltiazem hors du dispositif. 25
2. Dispositif pour la distribution du diltiazem selon la revendication 1, caractérisé en ce que le diltiazem est distribué à une vitesse pratiquement de l'ordre zéro au cours du temps. 30
3. Dispositif pour la distribution du diltiazem selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est constituée d'.un acétate de cellulose.
4. Dispositif pour la distribution du dil- Λ »Λ . · iij -* ‘ I« . ' U *· Î? ' . · ix % . 23 . ’î · î ' , · ’ ;* > tiazem selon la revendication 1, caractérisé en ce * que la paroi est constituée d'hydroxypropylméthyl-' i<: ,cellulose. :i - · ' .
5 5. Dispositif pour la distribution du dil- .i • tiazem selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est constituée d'acétate de cellulose ayant en une teneur en groupes acétyle de 39,8%. j .· * ' . » s i V « / t
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