FI92553B - Menetelmä diltiatseemia sisältävän luovutuslaitteen valmistamiseksi - Google Patents

Description

92553

Menetelmä diltiatseemia sisältävän luovutuslaitteen valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä diltiatseemia sisältävän luovutuslaitteen valmistamiseksi, joka laite luovuttaa diltiatseemia säädetyllä nopeudella pidennetyn ajanjakson aikana .

10 Lääkeaine diltiatseemi on kemiallisesti 1,5-bensotiatsepii-ni-4(5H)1,3-asetyloksi-5-(2-dimetyyli-aminoetyyli)-2,3-di-hydro-2-(4-metyylifenyyli). Diltiatseemin hoidollinen indikaatio on sen käyttö kalsiumioni-sisäänvirtauksen estävänä aineena, mistä toiminnasta käytetään myös nimitystä kalsium-15 kanavan salpaaja ja kalsiumin antagonisti.

Diltiatseemin biologinen aktiivisuus perustuu sen kykyyn estää kalsiumionien sisäänvirtaus sydän- ja verisuonien sileiden lihasten membraanien depolaroitumisen aikana. Dil-20 tiatseemi ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat voimakas sekä epikardiaalisten että subendokardiaalisten sepelvaltimoiden laajentaja. Diltiatseemilla on kyky lisätä rasituksensietoa, mikä johtuu diltiatseemin kyvystä vähentää sydänlihaksen hapen tarvetta. Tämän biologisen toiminnan saa 25 aikaan sydämen lyöntitaajuuden hidastuminen ja systeemisen ,! verenpaineen aleneminen submaksimaalisilla ja maksimaalisilla rasituskuormituksilla. Nämä aktiviteetit osoittavat, että diltiatseemi on käyttökelpoinen sydänlihaksen iskemian se-pelvaltimospasmista johtuvan angiinan hallinnassa.

30

Nykyisin diltiatseemia annetaan tavallisina, ei nopeuden suhteen hallittuina tabletteina 30-120 mg kerta-annoksina, joita otetaan kolmasti tai neljästi päivässä. Tämän lääk-keenannon tuloksena on 30-60 minuutin kuluessa havaittavissa 35 oleva plasmataso 2-3 tuntia diltiatseemin annon jälkeen. Diltiatseemin terapeuttinen taso on n. 50-200 ng plasma-millilitraa kohden, kuten esitetään teoksessa Physician's • Desk Reference. 42. painos, s. 1221-22, (1988).

2 92553

Edellä esitetyn valossa ne, jotka ovat perehtyneet farmaseuttiseen lääkkeiden antoon, oivaltavat, että tarvitaan kipeästi annosmuotoa, joka luovuttaa diltiatseemia hallitul-5 la nopeudella kriittisesti kardiovaskulaarisen diltiatseemi-hoidon tarpeessa olevalle potilaalle. Kipeästi tarvitaan myös oraalista annosmuotoa, joka luovuttaa diltiatseemia hallitulla nopeudella ja vakioannoksena aikayksikköä kohden pitkän ajan kuluessa. Tarvitaan nopeussäädeltyä annosmuotoa 10 diltiatseemin gastrointestinaaliseen antamiseen, jotta saa vutettaisiin diltiatseemin hyvät hemodynaamiset vaikutukset annosmuodolla, joka on vapaa diltiatseemin nesteiden vaikutuksesta tapahtuvasta huuhtoutumisesta annosmuodosta ja luovuttaa sitä hallitulla nopeudella, joka on olennaisen riip-15 pumaton ruoansulatuskanavan vaihtelevasta ympäristöstä.

Edelleen lääkkeenantotaitoon perehtyneet henkilöt ymmärtävät, että tällainen uusi ja ainutlaatuinen annosmuoto, jolla voidaan antaa diltiatseemia ajan suhteen hallitulla annos-tusnopeudella ja samanaikaisesti antaa kardiovaskulaarista 20 hoitoa, edustaa sekä lääketieteellistä edistymistä että arvokasta parantumista.

Siten edellä esitetyn perusteella tämän keksinnön välittömänä tavoitteena on aikaansaada annosmuoto diltiatseemin anta-25 miseksi nopeussäädettyinä määrinä, jolla annosmuodolla on : olennaisesti voitettu tekniikan tasossa havaitut puutteet.

Keksinnön toisena tavoitteena on aikaansaada annosmuoto diltiatseemin ja sen additiosuolojen antamiseksi pitkän ajan-30 jakson kuluessa 30 tuntiin asti hallitulla nopeudella kar-diovaskulaarisessa hoidossa, iskemia ja angina pectoris mukaan luettuina.

Keksinnön vielä eräänä tavoitteena on aikaansaada annosmuoto 35 valmistettuna osmoottiseksi laitteeksi, joka antaa diltiatseemia biologiseen reseptorikohtaan toivotun farmaseuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.

Il 92553 3

Keksinnön vielä eräänä tavoitteena on aikaansaada annosmuoto valmistettuna osmoottiseksi laitteeksi, joka olennaisesti vähentää ja/tai poistaa ruoansulatuskanavassa ei-toivottuja vaikutuksia ja silti aikaansaa ajan suhteen hallitun dil-5 tiatseemin annostelun.

Keksinnön vielä eräänä tavoitteena on aikaansaada annosmuoto valmistettuna osmoottiseksi laitteeksi, jonka koostumus on sellainen, että se merkittävästi vähentää ja/tai poistaa 10 diltiatseemin huuhtoutumista nesteiden vaikutuksesta dilti- atseemin ja sen suolojen luovutusaikana.

Keksinnön vielä eräänä tavoitteena on aikaansaada osmoottinen laite sovitettuna ja mitoitettuna suun kautta tapahtu-15 vaan diltiatseemin antoon, mainitun annosmuodon käsittäessä ensimmäisen diltiatseemia sisältävän koostumuksen ja sen yhteydessä olevan toisen koostumuksen, joka toimii sen kanssa yhtenäisesti ruoansulatuskanavassa diltiatseemin nopeudeltaan säädetyn annon aikaansaamiseksi lämminverisessä 20 eläimessä.

Esillä oleva keksintö koskee näin ollen menetelmää diltiatseemia sisältävän luovutuslaitteen valmistamiseksi, joka laite luovuttaa diltiatseemia säädetyllä nopeudella pidenne-25 tyn ajanjakson aikana, jossa menetelmässä : a) muodostetaan diltiatseemikerros puristamalla koostumus, joka sisältää 70-96 paino-% diltiatseemia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, 0,5-20 paino-% po-lyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 4 000 000 -30 5 500 000 ja 0,5-20 paino-% polyvinyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on 35 000 - 40 000, diltiatseemi-kerrokseksi, b) muodostetaan työntökerros puristamalla koostumus, joka sisältää 70-95 paino-% polyetyleenioksidia, jonka mole-35 kyylipaino on 6 200 000 - 7 500 000, 1-20 paino-% os moottisesti aktiivista ainetta ja 1-15 paino-% hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 9 000 - 16 000, työntökerrokseksi, 4 92553 c) puristetaan diltiatseemikerros ja työntökerros 2-ker-rosrakenteeksi, d) ympäröidään 2-kerrosrakenne puoliläpäisevällä seinämällä, ja 5 e) porataan puoliläpäisevään seinämään poistumiskanava diltiatseemin vapauttamiseksi luovutuslaitteesta, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että diltiatseemia sisältävään koostumukseen lisätään polyakryylihappoa, jonka molekyylipaino on 2 500 000 - 4 000 000 ja jonka määrä on 10 0,5-15 paino-% laskettuna diltiatseemia sisältävän koostu muksen kokonaispainosta, ennen diltiatseemikerroksen muodostamista diltiatseemin säädetyn luovutusnopeuden aikaansaamiseksi pidennetyn ajanjakson ajaksi.

15 Keksinnön muut tavoitteet, erityispiirteet ja edut selviävät lääkeannostelun asiantuntijalle seuraavasta yksityiskohtaisesta esityksestä yhdessä piirustusten kanssa.

Piirustuksen kuvioissa, joita ei ole piirretty oikeassa mit-20 takaavassa vaan joissa on esitetty keksinnön eri suoritusmuodot, kuviot ovat seuraavat: kuvio 1 on osmoottiseksi laitteeksi valmistetun annosmuodon kuva, joka annosmuoto on muotoiltu ja mitoitettu hyvävaikut-25 teisen lääkkeen diltiatseemin suun kautta ruoansulatuskana-: vaan tapahtuvaa antamista varten pitkän ajan kuluessa; kuviot 2a ja 2b ovat osittain aukileikattuja kuvantoja kuvion 1 mukaisesta annosmuodosta, jossa osa annosmuodon seinämää on poistettu annosmuodon rakenteen esittämiseksi; 30 kuvio 3 on piirros, joka esittää diltiatseemin vapautumis-nopeutta keksinnön mukaisessa laitteessa, ja kuvio 4 on piirros, joka esittää 24 tunnin aikana vapautuvaa, kumulatiivista diltiatseemimäärää.

35 Piirustuksissa ja selityksessä yhtäläiset osat toisiinsa liittyvissä kuvioissa on merkitty samoin viitenumeroin. Aikaisemmin tässä selityksessä ja kuvioiden selityksessä li 92553 5 samoin kuin niiden suoritusmuodoissa esiintyvät termit selitetään myöhemmin selitysosassa.

Piirustuksen kuviot ovat esimerkkinä keksinnön mukaisesta 5 annosmuodosta, jota esimerkkiä ei pidä pitää rajoittavana; kuvioissa 1 ja 2 on kuvattuna eräs esimerkki osmoottisesta annosmuodosta.

Kuviossa 1 osmoottinen annosmuoto on merkitty viitenumerolla 10 10. Annosmuotoon 10 kuuluu runko-osa 11, joka käsittää sei nämän 12. Seinämä 12 ympäröi ja muodostaa sisäisen lokeron, jota ei näy kuviossa 1. Annosmuoto 10 käsittää ainakin yhden kanavan 13, joka yhdistää annosmuodon 10 sisäosan ulkoiseen käyttöympäristöön.

15

Kuviossa 2a osmoottinen annosmuoto 10 nähdään avattuna kuvana esittämässä annosmuodon 10 sisäistä rakennetta. Kuviossa 2a annosmuotoon 10 kuuluu runko 11 ja seinämä 12. Seinämä 12 ympäröi ja määrittää sisäosan 14. Seinämässä 12 on ainakin 20 yksi kanava 13 tai mahdollisesti useampi kanava, kuten kuviosta 2b nähdään annosmuodon 10 lokerossa 14 olevan, ryhmästä diltiatseemi 15 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valitun aineen luovuttamiseksi osassa 14. Nämä kaksi mahdollisesti suotavinta kanavaa ovat hyödyllisiä sikäli, 25 että näiden ajoittainen tukkeutuminen diltiatseemikerroksen sisältävän geelin vaikutuksesta saadaan vältetyksi.

Annosmuodon 10 seinämä 12 käsittää sellaisen koostumuksen, joka päästää lävitseen käyttöympäristössä olevan ulkopuoli-30 sen nesteen ja se olennaisesti estää diltiatseemin 15 ja sen suolojen ja muiden lokerossa 14 olevien aineiden läpikulun. Seinämä 12 on olennaisesti inertti ja pysyy fysikaalisesti ja kemiallisesti muuttumattomana annosmuodon 10 koko lääk-keenannostusajan. Sanonta "pysyy fysikaalisesti ja kemialli-35 sesti muuttumattomana" tarkoittaa, että seinämä 12 ei menetä rakennettaan eikä muutu annosmuodon 10 annostusaikana. Tässä edullisessa suoritusmuodossa seinämä 12 käsittää jonkin seu-* raavasta ryhmästä valitun aineen: jokin selluloosaesteri, 92553 e selluloosaeetteri ja selluloosaesteri-eetteri. Edullisemmassa suoritusmuodossa seinämä 12 käsittää seuraavasta ryhmästä valitun aineen: selluloosa-asylaatti, selluloosadi-asylaatti, selluloosatriasylaatti, selluloosa-asetaatti, 5 selluloosadiasetaatti, selluloosatriasetaatti ja etyylisel- luloosa. Seinämän 12 muodostavia polymeeriaineita ovat sel-luloosa-asetaatti, jonka substituutioaste on enintään 1 ja asetyylipitoisuus enintään 21 %; selluloosadiasetaatti, jonka substituutioaste on 1-2 ja asetyylipitoisuus 21-35 %, 10 selluloosatriasetaatti, jonka substituutioaste on 2-3 ja asetyylipitoisuus 35-44 % ja etyyliselluloosa, jonka sisältämän etoksiryhmän substituutioaste on 1,5-3, etoksipitoi-suus n. 40-50 % ja viskositeettialue 7-100 cP tai sitä suurempi. Annosmuodon 10 seinämässä 12 olevan selluloosapoly-15 meerin määrä on tavallisesti 65-100 paino-%. Polymeerit tunnetaan ennestään US-patenteista 3,845,770; 3,916,899 ja 4,160,020 ja teoksesta Handbook of Common Polymers, J. R. Scott ja W. J. Roff (1971), CRC Press, Cleveland OH.

20 Annosmuodon 10 seinämä 12 käsittää mahdollisesti hydroksi- propyylimetyyliselluloosasta muodostuvan virtauksen tehostajan seinämän 12 läpi aikayksikössä tapahtuvan nestevirtauk-sen hallinnan avustamiseksi. Keksinnön tarkoitukseen käytettävän hydroksipropyylimetyyliselluloosan molekyylipaino on 25 n. 9200-16000. Seinämässä 12 mahdollisesti olevan hydroksi-propyylimetyyliselluloosan määrä on yleensä 1-15 paino-%. Seinämä 12 sisältää mahdollisesti polyetyleeniglykolista muodostuvan virtauksen tehostajan, jolla edistetään neste-virtauksen hallintaa puoliksi läpäisevän seinämän 12 läpi.

30 Polyetyleeniglykolin molekyylipainoalue on 1500-7500. Poly-etyleenikonsentraatio seinämässä 12 on mahdollisesti 1-15 • paino-%. Kaikkien aineosien kokonaiskonsentraatio seinämässä 12 on 100 paino-%.

35 Sisäisessä lokerossa 14 on jokin aine valittuna seuraavasta ryhmästä: diltiatseemi ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat 15. Ei-toksisia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä dil- • tiatseemin suoloja edustavat aineet, jotka valitaan seuraa- li 7 9 2 b 5 3 vasta ryhmästä: hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti, laktaatti, sitraatti, tartraatti, malaatti, maleaat-ti, fumaraatti, askorbaatti, glukonaatti, asparaatti, sali-sylaatti ja niiden kaltaiset. Sisäpuolisessa lokerossa 14 on 5 diltiatseemia ja sen happoadditiosuoloja 30-500 mg, ollen tällä hetkellä suosituissa yksittäisissä annosmuodoissa määrät 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 400 mg, 425 mg jne.

10 Diltiatseemin terapeuttisesti hyväksyttävät suolat liukenevat erittäin hyvin veteen, keinotekoiseen mahanesteeseen ja keinotekoiseen suolistonesteeseen. Esim. diltiatseemi-hydro-kloridin liukenevuus 37 xC:ssa veteen on 612 mg/ml, keinotekoiseen mahanesteeseen 668 mg/ml ja keinotekoiseen suolisto-15 nesteeseen 611 mg/ml. Näin suuri liukoisuus puhuu diltiatseemin osmoottiseen annosmuotoon sisällyttämistä ja sen avulla annostamista vastaan, kun otetaan huomioon, mitä tekniikan tasoon kuluvassa julkaisussa J. Pharmaceutical Sciences. Voi. 64, No. 2, p. 1987-1991, (1975) on esitetty.

20 Tässä viitejulkaisussa esitetään, että vähemmän kuin 40 % diltiatseemista vapautuisi osmoottisesta järjestelmästä nolla-kertaluvun mukaisella nopeudella. Luovutetun diltiatseemin massa määritetään luovutetun massan nolla-kertaluvun yhtälöstä: 25 m _z =1. £ m p t 30 jossa m, on osmoottisessa järjestelmässä olevan diltiatseemin kokonaismassa, 1¾ on nolla-kertaluvun mukaisesti vapautuvan • diltiatseemin massa, p on diitiatseemiytimen tiheys ja S on 35 diltiatseemin liukoisuus.

Esillä olevassa keksinnössä on odottamatta todettu, että diltiatseemin osmoottisesta järjestelmästä vapautuva massa voisi olla yli 90 %, jos osmoottisessa järjestelmässä olisi 8 92555 diltiatseemiydin, joka ei ole ilmeinen tekniikan tason perusteella. Tämä diltiatseemiydin sisältää 70-96 paino-% ainetta valittuna seuraavasta ryhmästä: diltiatseemi ja sen hyväksyttävät suolat, 0,5 - 15 paino-% seuraavan kaavan mu-5 kaista akryylihappopolymeeria:

H H

I I

10--c- c-- H | c=o

OH

15 n jossa n on positiivinen luku aikaansaaden akryylihappopoly-meerin, jonka molekyylipaino on 2 500 000-4 000 000 sekä 2 0 0,5-20 paino-% kaavan —(— CH2 - CH2 - 0 —)—n mukaista polymee riä, jossa n on positiivinen kokonaisluku, jonka mukaan syntyy polyetyleenioksidi, jonka molekyylipaino on 4 000 000 -5 500 000 sekä 0,5-20 paino-% polyvinyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on 35 000-40 000 ja 0-5 paino-% ainetta va-25 littuna ryhmästä, joka käsittää magnesiumstearaatista ja steariinihaposta muodostuvat voiteluaineet, jolloin kaikkien diltiatseemiytimen muodostavien ainesosien paino on 100 paino- % .

30 Annosmuoto 10 sisältää lokerossa 14 työntökoostumuksen 16.

Kun annosmuoto 10 on käytössä nestemäisessä ympäristössä, työntökoostumus 16 työntää diltiatseemiytimen 15 annosmuo-dosta 10 ulos. Työntökoostumus 16 käsittää 70-95 paino-% polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 6 200 000 -35 · 7 500 000 ja 1-20 paino-% osmoottisesti vaikuttavaa ainetta valittuna ryhmästä: jokin osmoottisesti aktiivinen suola, hiilihydraatti, polysakkaridi, oksidi- ja happoliuote sekä 1-15 paino-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 9000 - 16 000 sekä 0,0-3 paino-% rautaoksi-40 dia kaikkien työntökoostumuksen ainesosasten yhteispainon . .: ollessa 100 painoprosenttia.

Il 92553 9

Sanonta "poistumiskanava 13" tarkoittaa laitteita, jotka soveltuvat diltiatseemin 15 annostamiseen annosmuodosta 10. Poistumislaite käsittää ainakin yhden kanavan, joka kulkee 5 seinämän 12 läpi saattaen lokerossa 14 olevan diltiatseemin yhteyteen annosmuodon 10 ulkopuolisen tilan kansssa. Sanontaan "ainakin yksi kanava" sisältyy aukko, poraus, huokonen, huokoinen elementti, jonka läpi diltiatseemi voidaan luovuttaa, ontto kuitu, kapillaariputki, mikrohuokoinen sisusosa, 10 mikrohuokoinen päällyste. Esimerkiksi seinämä, joka on ainakin osaksi mikrohuokoinen, on keksinnössä mahdollinen. Mainittuun sanontaan sisältyy sellainen materiaali, joka nestemäisessä käyttöympäristössä kuluu eroosion vaikutuksesta tai uuttuu seinämästä 12 muodostaen ainakin yhden kanavan, jolla 15 on hallitut luovutuksen määräävät mitat. Soveliaita materiaaleja ainakin yhden, kahden tai useamman käytävän muodostamista varten ovat poiskuluva polyglykolihappo- tai polymai-tohappo-ainesosa seinämässä, liivatejuoste, polyvinyylialko-holi, uuttuvat materiaalit kuten nesteiden avulla poistetta-20 vissa olevat huokosten muodostajat, jotka muodostavat pois-tumishuokosia, joilla on luovutusnopeuden määräävät ominaisuudet jne. Yksi tai useampi kanava voidaan muodostaa uuttamalla pois seinämästä ainetta kuten sorbitolia. Kanava voi olla minkä tahansa muotoinen, esim. pyöreä, kolmiomainen, 25 neliömäinen, elliptinen, epäsäännöllinen jne. Annosmuodon rakenne voi käsittää yhden tai useampia kanavia välin päästä toisistaan useammalla kuin yhdellä annosmuodon etäispinnal-la. Kanavia ja laitteita kanavien muodostamista varten on esitetty US-patenteissa nrot 3 916 889, 4 063 064 ja 4 088 30 864. Esimerkkejä kanavista, jotka on muodostettu hallitulla uuttumisella ennalta määrätyn huokosen aikaansaamiseksi, on . esitetty US-patentissa nro 4 200 098.

Annosmuotoa 10 valmistetaan tavanomaista tekniikkaa sovelta-35 en. Esimerkiksi eräässä valmistustavassa diltiatseemi ja muut diltiatseemiytimeen kuuluvat ainesosat sekoitetaan homogeenisesti ja puristetaan kiinteäksi ytimeksi. Ytimen r mitat vastaavat sen tilan sisämittoja, jonka annosmuodon 10 92553 10 ydin 15 täyttää. Ytimen mitat vastaavat myös työntökoos-tumuksen mittoja, jotta niiden kesken syntyy kosketuspin-tasovitus. Tässä valmistustavassa diltiatseemi ja muut ytimen muodostavat aineosat sekoitetaan johonkin liuottimeen 5 ja sekoitetaan kiinteään tai puolikiinteään muotoon tavanomaisin menetelmin kuten esimerkiksi kuulamyllykäsittelyllä, kalenteroimalla, hämmentämällä tai valssimyllyllä sekä sitten puristetaan ennalta määrätyyn muotoon. Seuraavaksi työn-tökoostumus asetetaan kosketukseen lääkeytimen kanssa. Lää-10 keydin ja työntökoostumus voidaan saattaa kosketusyhteyteen käyttämällä tavanomaista kaksikerrospuristinta. Toistensa kanssa kosketuksissa olevat lääkeydin ja työntökoostumus päällystetään puoliläpäisevällä seinämällä. Seinämä voidaan muodostaa soveltaen puristuspäällystystä, valumuottia, ruis-15 kutusta, kastamista tai ilmasuspensiomenetelmää. Ilmasuspen-sio- ja ilmassa pyöritysmenetelmät sisältävät sen, että valmiiksi puristettua lääkeydintä ja työntökoostumusta pyöritellään ilmavirrassa, joka sisältää seinämän muodostusainet-ta.

20

Eräässä toisessa valmistustavassa annosmuoto 10 valmistetaan märkärakeistustekniikalla. Märkärakeistustekniikassa diltiatseemi ja diltiatseemikoostumuksen muodostavat ainesosat sekoitetaan käyttäen orgaanista samanaikaisliuotinta esim.

25 isopropyylialkoholi-metyleenidikloridia tilavuussuhteessa 80:20 rakeistusvällaineena. Diltiatseemikoostumuksen muodostavat ainesosat siivilöidään 40 meshin sihdillä ja sekoitetaan perusteellisesti sekoittimessa. Muut mahdolliset dilti-atseemikoostumukseen sisältyvät ainesosat liuotetaan osaan 30 rakeistusnestettä ja lisätään jatkuvasti sekoittaen lääke-sekoitteeseen sekoittimessa. Rakeistusnestettä lisätään, kunnes syntyy sekoite, joka märkäsekoitus puserretaan sitten 20 meshin sihdin läpi uunipelleille. Sekoitetta kuivataan 18-24 tuntia 50 °C:ssa kiertoilmauunissa. Kuivatut rakeet 35 lajitellaan 20 meshin sihdillä. Seuraavaksi kuiviin, sihdat tuihin rakeisiin lisätään voiteluainetta kuten magnesium-stearaattia, joka on sihdattu 80 meshin sihdillä ja sekoittamista jatketaan V-sekoittimessa 5-10 minuuttia. Sekoite

II

*2553 11 puristetaan yhdeksi kerroslevyksi esim. 3-asemaisessa Manes-ty®-kerrospuristimessa. Puristimen nopeus säädetään arvoon 30/1 min ja maksimikuormitus 2 tonniin. Diltiatseemikerros puristetaan työntökoostumusta vastaan ja näin saatu kaksi-5 kerroksinen lääkeaineydin syötetään päällystyskoneeseen.

Eräs toinen valmistustapa, jota voidaan käyttää lääkeytimen ja työntökoostumuksen valmistamisessa, käsittää jauhemaisten, lääkeytimen tai työntökoostumuksen käsittävien aines-10 osien sekoittamisen erikseen nestepatjarakeistinlaitteessa.

Sen jälkeen kun jauhemaiset ainesosat on kuivasekoitettu ra-keistimessa, jauheiden päälle ruiskutetaan rakeistusnestet-tä, esim. veteen liuotettua polyvinyylipyrrolidonia. Päällystetyt jauheet kuivataan sitten rakeistimessa. Tämä pro-15 sessi aikaansaa kaikkien siinä olevien ainesosien rakeistu-misen, samalla kun granulointineste lisätään. Kun rakeet on kuivattu, lisätään voiteluainetta kuten steariinihappoa tai magnesiumstearaattia rakeisiin V-sekoittimessa ja sekoitetaan vielä 5-10 minuuttia. Rakeet puristetaan sitten edellä 20 esitetyllä tavalla.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu vain havainnollistamaan keksintöä eikä pidä ajatella niiden millään tavalla rajoittavan keksinnön piiriä, koska nämä esimerkit ja muut vas-25 taavat selviävät paremmin lääkeannostuksen asiantuntijoille tämän selitysosan, piirustusten kuvioiden ja oheisen patenttivaatimuksen valossa.

Esimerkki 1 30 Laite diltiatseemin annostamiseksi valmistetaan seuraavasti: ensiksi 9,40 kg diltiatseemihydrokloridia, 0,10 kg Carbo-mer®934- akryylihappopolymeeria, jonka molekyylipaino on n.

3 000 000, ja 0,20 kg polyetyleenioksidia, jonka molekyyli-paino on n. 5 000 000, lisätään sekoittimeen ja sekoitetaan 35 18 minuuttia tasaisen sekoituksen saamiseksi. Seuraavaksi 0,20 kg polyvinyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on n.

38 000, sekoitetaan 350 millilitraan vedetöntä etyy-. lialkoholia rakeistusnesteen muodostamiseksi. Sitten lisä- 12 92553 tään hitaasti rakeistusnestettä sekoitettuihin ainesosiin ja kaikki ainekset sekoitetaan märäksi massaksi. Tämä märkä massa kuivataan kiertoilmauunissa 17-23 tuntia huoneen lämpötilassa n. 25 °C etyylialkoholin haihduttamiseksi. Sen 5 jälkeen kuivat rakeat saavat lisäkuivatusta 2-4 tuntia 50 °C:ssa. Kuivat rakeet siivilöidään sitten 30 meshin sihdillä. Seuraavaksi 0,10 kg magnesiumstearaattivoiteluainetta lisätään kuivaan sekoitukseen ja sekoitetaan 9 minuuttia, että saadaan homogeeninen sekoite. Diltiatseemikoostumus valo rastoidaan, kunnes on valmistettu työntökoostumus lopullisen laitekokoonpanon saamiseksi.

Työntökoostumus valmistetaan seuraavasti: ensiksi 4,35 kg polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 7 000 000, 0,35 15 kg natriumkloridia ja 0,25 kg hydroksipropyylimetyylisel-luloosaa, jonka viskositeetti on 5 cP, sekoitetaan sekoit-timessa 8,2 minuuttia tasaisen sekoituksen saamiseksi. Seuraavaksi lisätään rakeistusnesteeksi 350 ml denaturoitua, vedetöntä etyylialkoholia, niin että saadaan märkä massa.

20 Seuraavaksi rakeistettu märkä massa siivilöidään 30 meshin sihdillä märkien rakeiden muodostamiseksi. Nämä märät rakeet levitetään sitten pellille ja kuivataan 25 °C:n huoneen lämpötilassa 20-25 tuntia. Kuivat rakeet siivilöidään 20 meshin sihdin läpi. Työntökoostumus on nyt valmis lopullisen lait-25 teen valmistamista varten.

Diltiatseemikoostumusta sisältävät rakeet siirretään syöt-tösuppilon ensimmäiseen syöttökohtaan ja työntökoostumuksen muodostavat rakeet syötetään syöttösuppilon toiseen syöttö-30 kohtaan. Syöttösuppilot asennetaan kaksikerrospuristimeen ja diltiatseemikoostumus puristetaan työntökoostumuksen päälle.

Seuraavaksi puristetut koostumukset ympäröidään puoliläpäisevällä seinämällä. Seinämän muodostava koostumus valmiste-35 taan seuraavasti: ensiksi valmistetaan samanaikaisliuote sekoittamalla metyleenikloridia ja metanolia painosuhteessa 80:20 ja lisäämällä tähän hitaasti selluloosa-asetaatti, . jonka asetyylipitoisuus on 39,8 %. Sitten samanaikaisliuot-

II

92553 13 timeen lisätään hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 11 300 samalla hämmentäen, minkä jälkeen lisätään polyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino on 3350. Seinämän muodostavat ainekset liuotetaan samanaikaisliuotti-5 men muodostamiseksi, jossa on 80 % selluloosa-asetaattia, 10 % hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja 10 % polyetyleeniglykolia, niin että saadaan 3 % kiinteitä aineita. Puristetut koostumukset asetetaan päällystyslaitteeseen ja puristetut koostumukset päällystetään puoliläpäisevällä seinämäl-10 lä.

Seuraavaksi seinämällä päällystetyt koostumukset otetaan pois päällystyslaitteesta ja porataan seinämän läpi laserilla poistumisaukko. Annosmuodot kuivataan sitten yli 50 % 15 suht. kosteudessa ja 50 °C:n lämpötilassa 48 tuntia kaikkien liuotinjäänteiden poistamiseksi. Annosmuotojen koko ja muoto sovitetaan oraalisesti tapahtuvaa ihmisen ruoansulatuskanavaan antoa silmällä pitäen.

20 Tällä valmistustavalla aikaansaatu laite sisältää 360 mg diltiatseemiannoksen. Diltiatseemikoostumus sisältää 94 pai-no-% diltiatseemia, 1 paino-% akryylihappopolymeeria, 2 pai-no-% polyetyleenioksidi-koagulanttia, jonka molekyylipaino on 5 000 000, 2 paino-%:n polyvinyylipyrrolidonia ja 1 pai-25 no-%:n magnesiumstearaattia. Työntökoostumuksen paino oli . 135 mg ja siinä on 87 paino-% polyetyleenioksidia, molekyy lipaino 7 000 000, 7 paino-% natriumkloridia, 5 paino-% hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaa ja 1 paino-% ferrioksidia. Puoliläpäisevä seinämä sisältää 80 paino-% selluloosa-ase-30 taattia, 10 paino-% polyetyleeniglykolia ja 10 paino-% hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaa. Tämä laite luovuttaa diltiatseemia 24 tunnin ajan keskimääräisen luovutusnopeuden ollessa 15,3 mg/h.

35 Esimerkki 2

Esimerkin 1 menetelmää noudatetaan, että saadaan laite, joka käsittää seuraavaa: diltiatseemikoostumus, jossa on 14 92553 240 ml annos diltiatseemia 10 % yliannostuksella koostumuksessa, 2,81 mg akryylihappopolymeeria molekyylipainoltaan 3 000 000, 5,62 mg polyetyleenioksidi-koagulanttia molekyylipainoltaan 38 000 ja 2,81 mg magnesiumstearaattia; työntö-5 koostumus, jossa on 80,25 mg polyetyleenioksidia 303, jonka molekyylipaino on 7 000 000, 6,46 mg natriumkloridia, 4,61 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa molekyylipainoltaan 9 200 ja 0,92 mg ferrioksidia; ja puoliläpäisevä seinämä painoltaan 22,20 mg, jossa on 80 % selluloosa-asetaattia, 10 jonka asetyylipitoisuus on 39,8 %; 10 % hydroksipropyylime-tyyliselluloosaa molekyylipainoltaan 11 200, ja 10 % poly-etyleeniglykolia molekyylipainoltaan 3350. Laitteessa on kaksi 15 mil käytävää ja sen luovutusnopeus on milligrammoina tuntia kohden kuvan 3 mukainen.

15

Esimerkki 3

Edellä kuvattua menetelmää noudatetaan luovutuslaitteen valmistamiseksi sisältäen diltiatseemikoostumuksen, jonka paino on 280 mg ja jossa on 94 % diltiatseemihydrokloridia, 1 % 20 polyakryylihappoa, jonka molekyylipaino on 3 000 000, 2 % Povidone® polyvinyylipyrrolidonia molekyylipainoltaan 38 000 ja 1 % steariinihappoa; 90 mg painava työntökoostu-mus, jossa on 87 % Polyox®303:a, jonka molekyylipaino on 7 500 000, 7 % natriumkloridia, 5 % hydroksipropyylimetyyli-25 selluloosaa molekyylipainoltaan 11200 ja 1 % ferrioksidia; puoliläpäisevä seinä, joka painaa 21,20 mg ja jossa on 80 % selluloosa-asetaattia asetyylipitoisuuden ollessa 39,8 %, 10 % polyetyleeniglykolia molekyylipainoltaan 11 200. Laitteessa on pari 15 mil poistumisaukkoja ja laitteen luovutusno-30 peus on 10,2 mg/h. Diltiatseemihydrokloridiluovutuksen kumuloituva määrä nähdään kuviossa 4.

Esimerkki 4

Esimerkki liittyy menetelmään aineen, joka on valittu ryh-35 mästä diltiatseemi ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, luovuttamiseksi henkilölle, joka tarvitsee diltiatseemia ja sen suoloja; ko. menetelmään kuuluen seuraavat: l! 92553 15 (a) oraalisesti ihraiselle annettava laite, jossa on (1) seinämä, jossa on puoliläpäisevä koostumus, ja ko. seinämää ympäröi ja sen määrittää lokero, joka lokero sisältää: 5 (A) diltiatseemikoostumus, joka sisältää 70-96 paino-% ainetta valittuna ryhmästä diltiatseemi ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, 0,5-15 paino-% polyakryylihap-poa, jonka molekyylipaino on 2 500 000 - 4 000 000, 0,5-20 paino-% polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 10 4 000 000 - 5 500 000, ja 0,5-20 paino-% polyvinyylipyrroli- donia molekyylipainoltaan 35 000 - 40 000.

(B) työntökoostumus, jossa on 70-95 paino-% polyetyleenioksidia, molekyylipainoltaan 6 200 000 - 7 500 000, 1-15 paino-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa molekyyli-15 painoltaan n. 9 000-16 000; (2) ainakin yksi kanava seinämässä diltiatseemia ja sen suoloja sisältävästä ryhmästä valitun aineen luovuttamista varten ulos laitteesta, mainitun kanavan poikkileikkauksen ollessa 0,25-0,64 mm; ja 20 (b) diltiatseemin ja sen suolojen luovuttaminen laitteella imemällä nestettä seinämän läpi lokeroon, jotta saadaan diltiatseemikoostumus muodostamaan luovutettava koostumus ja jotta saadaan työntökoostumus työntämään diltiatseemikoostumus kanavan läpi, jota mainittua diltiatseemia tai dil-25 tiatseemisuolaa annetaan henkilölle, joka on sen tarpeessa.

Kaiken kaikkiaan ymmärretään, että keksintö tuo diltiatseemin antoon uuden annosmuodon, josta on käytännöllistä lääketieteellistä hyötyä. Kun keksintöä on selitetty yksityiskoti -30 taisesti sen suoritusmuotojen avulla, alan ammattilaiset oivaltavat, että eri muutokset, muunnelmat, korvaamiset toisilla ja poisjäämiset voidaan suorittaa poikkeamatta keksinnön olemuksesta. Tavoitteena on sen takia, että keksintö kattaa patenttivaatimusten piiriin kuuluvat vastaavat toteu-35 tusmuodot.

Claims (1)

1. 92553 Patenttivaatimus Menetelmä diltiatseemia sisältävän luovutuslaitteen valmistamiseksi, joka laite luovuttaa diltiatseemia säädetyllä nopeudella pidennetyn ajanjakson aikana, jossa menetelmässä 5 a) muodostetaan diltiatseemikerros puristamalla koostumus, joka sisältää 70-96 paino-% diltiatseemia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, 0,5-20 paino-% po-lyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 4 000 000 -5 500 000 ja 0,5-20 paino-% polyvinyylipyrrolidonia, 10 jonka molekyylipaino on 35 000 - 40 000, diltiatseemi- kerrokseksi, b) muodostetaan työntökerros puristamalla koostumus, joka sisältää 70-95 paino-% polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 6 200 000 - 7 500 000, 1-20 paino-% os- 15 moottisesti aktiivista ainetta ja 1-15 paino-% hydrok- sipropyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 9 000 - 16 000, työntökerrokseksi, c) puristetaan diltiatseemikerros ja työntökerros 2-ker-rosrakenteeksi, 20 d) ympäröidään 2-kerrosrakenne puoliläpäisevällä seinämällä, ja e) porataan puoliläpäisevään seinämään poistumiskanava diltiatseemin vapauttamiseksi luovutuslaitteesta, tunnettu siitä, että diltiatseemia sisältävään koostumukseen 25 lisätään polyakryylihappoa, jonka molekyylipaino on 2 500 000 - 4 000 000 ja jonka määrä on 0,5-15 paino-% laskettuna diltiatseemia sisältävän koostumuksen kokonaispainosta, ennen diltiatseemikerroksen muodostamista diltiatseemin säädetyn luovutusnopeuden aikaansaamiseksi pidennetyn 30 ajanjakson ajaksi. II 92553 Förfarande för framställning av en avgivningsanordning som innehäller diltiazem, vilken anordning avger diltiazem med kontrollerad hastighet under en förlängd tidsperiod, vid 5 vilket förfarande a) ett diltiazemskikt bildas genom att pressa en komposition, som innehäller 70-96 vikt-% av diltiazem eller ett farmaceutiskt acceptabelt sait därav, 0,5-20 vikt-% polyetylenoxid med en molekylvikt pä 4 000 000 - 10 5 500 000 och 0,5-20 vikt-% polyvinylpyrrolidon med en molekylvikt pä 35 000 - 40 000, tili ett diltiazems kikt, b) ett drivskikt bildas genom att pressa en komposition som innehäller 70-95 vikt-% polyetylenoxid med en mole- 15 kylvikt pä 6 200 000 - 7 500 000, 1-20 vikt-% av ett osmotiskt aktivt ämne och 1-15 vikt-% hydroxipropylme-tylcellulosa med en molekylvikt pä 9 000 - 16 000, tili ett drivskikt, c) diltiazemskiktet och drivskiktet pressas tili en 2- 20 skiktsstruktur, d) 2-skiktsstrukturen omges med en semipermeabel vägg, och e) en utloppspassage borras i den semiperbeabla väggen för frisättning av diltiazem frän avgivningsanordningen, kännetecknat av att en polyakrylsyra med en molekylvikt pä 25 2 500 000 - 4 000 000 tillsättes i en mängd av 0,5-15 vikt-% räknat pä totalvikten för kompositionen som innehäller diltiazem, i kompositionen som innehäller diltiazem före diltiazemskiktet bildas för att ästadkomma en kontrollerad av-givningshastighet för diltiazem under en förlängd tidspe-30 riod.