JPH0725676B2 - プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンを含有する治療用製剤 - Google Patents

プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンを含有する治療用製剤

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JPH0725676B2 JP62037697A JP3769787A JPH0725676B2 JP H0725676 B2 JPH0725676 B2 JP H0725676B2 JP 62037697 A JP62037697 A JP 62037697A JP 3769787 A JP3769787 A JP 3769787A JP H0725676 B2 JPH0725676 B2 JP H0725676B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、治療用薬剤であるプソイドエフエドリンおよ
びブロムフエニラミンを含有する有用な薬用組成物に関
するものである。本発明はまた、前記の治療用薬剤を含
有する組成物を患者に投与し体内の所望適用部位に送給
放出し得るように構成された投与用製剤に関する。
発明の背景 抗ヒスタミン剤および充血除去剤は、普通の風邪、アレ
ルギー性鼻炎、副鼻腔炎、静脈洞炎等の諸症状の一時的
軽減のために使用される薬剤である。抗ヒスタミン剤で
あるブロムフエニラミン、および充血除去剤であるプソ
イドエフエドリンは、前記の症状の軽減が必要な患者に
対し、治療薬として使用される薬剤である。
ブロムフエニラミンは、ポリアミン誘導体である抗ヒス
タミン剤である。このブロムフエニラミンは右旋性異性
体と左旋性異性体とからなるラセミ混合物である。その
薬理学的活性は主としてｄ−異性体が有すると考えられ
ている。この右旋性異性体からなるデキストロブロムフ
エニラミンは、その活性が約２倍大きい。ブロムフエニ
ラミンはその効果を考慮して、薬学的に許容され得る塩
の形で投与され、たとえばマレイン酸塩の形で投与され
る。マレイン酸ブロムフエニラミンは白色の結晶質粉末
の形で得られ、水性流体に易溶であり、そしてこれは体
内の胃腸管で吸収される。
プソイドエフエドリンは麻黄属の植物から得られる天然
薬剤であつて、これは交感神経興奮剤である。しかして
プソイドエフエドリンはエフエドリンの立体異性体であ
る。プソイドエフエドリンの効果を充分に発揮させるた
めに、プソイドエフエドリン薬学的に許容され得る塩の
形で投与され、塩酸塩または硫酸塩が好ましい。塩酸プ
ソイドエフエドリンは白色の微晶または粉末として得ら
れ、これは水性液体に易溶であり、体内の胃腸管で吸収
される。
前記の２種の薬剤の投与の際に特有な治療上の要求条件
をある期間にわたつて充分にみたすために、次の構造を
有する投与用製剤を開発するのが望ましい。すなわち、
前記の２種の薬剤を含有し、最初にある有効量の該薬剤
を体内に放出し、次いで該薬剤を、制御されたある放出
速度で放出するように構成された薬剤投与用製剤を開発
するのが望ましい。換言すれば、プソイドエフエドリン
およびブロムフエニラミンならびに離脱可能な結合剤
（binder）からなる外層を有し、この外層は前記の両方
の治療用薬剤を直ちに放出するので、製剤の薬効発揮ま
での時間である“スタートアツプ時間”が実質的に零と
なり、患者に対して直ちに薬効を発揮し、しかも、最初
にある有効量の薬剤を放出する前記の薬剤含有外層は製
剤本体との関連下に作用し、すなわち、製剤本体はその
後に前記薬剤を、制御された放出速度である期間にわた
つて放出するように構成された投与用製剤を開発するの
が望ましい。
さらにまた、前記の２種の薬剤を含有し、これらが同時
に体内に放出でき、各々の薬剤の生理学的および薬理学
的効果を充分に発揮できるように構成された薬用製剤を
開発することも望ましい。このような新規な投与用製剤
は、薬効の異なる個個の薬剤を体内のそれぞれ別々の医
学的症状の場所にそれぞれ作用させて病状を軽減させる
ことが所望される場合に、有利に使用できるであろう。
しかしながら本発明が完成される前には、これらの薬剤
を所定の比率で製剤から体内に放出することが可能であ
るとは全く思われていなかつた。すなわち、プソイドエ
フエドリンおよびブロムフエニラミンはその各々の溶解
度や浸透性からみて、浸透圧利用製剤中では薬物動態学
的に融和した状態で存在し得ないので、これらを所定の
比率で含有し制御された速度で体内に放出し得る浸透圧
利用投与用製剤の調製は不可能であると思われている。
換言すれば、プソイドエフエドリンおよびブロムフエニ
ラミンはその薬物動態学的性質からみて、その各々がそ
れぞれ別々の所望血漿中濃度で血液中に入つて治療効果
を奏するようにするために、それぞれ別々に選ばれた速
度でこれらを一緒に体内に放出し得るような製剤は、従
来の知識からは到底予期され得なかつたものである。
上記の説明から調剤学分野の当業者には明らかなよう
に、プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミを所
定量（pulsed amount）投与でき、しかも、このプソイ
ドエフエドリンおよびブロムフエニラミンを製剤中に含
有しそしてこれを治療上有効な放出比率で所定の放出速
度で連続的に体内に放出して各薬剤の薬効を充分に発揮
させる手段を備えた、新規かつ独特な製剤が開発された
ならば、この新規製剤は所定の用途に非常に有利に使用
でき、そして調剤学分野に大なる貢献をなすであろう。
発明の目的 したがつて本発明の主な目的は、プソイドエフエドリン
およびブロムフエニラミンを含有し、これらの薬剤を生
体内の薬剤受容部位（receptor sites）に放出して所望
の薬力学的効果を奏し得るように構成された製剤を提供
することである。
本発明の別の目的は、プソイドエフエドリンおよびブロ
ムフエニラミンを所定の比率で、かつ制御された放出速
度で体内に放出して、各薬剤の薬理学的および生理学的
効果を充分に発揮させることができるような投与用製剤
を提供することである。このような製剤は明らかに、治
療法の改善および進歩に大きく貢献するものである。
本発明のさらに別の目的は、プソイドエフエドリンおよ
びブロムフエニラミン、ならびに離脱可能バインダーか
らなる外層を含有し、この外層はこれらの薬剤を直ちに
放出し得るものであり、一方、製剤の内部に含まれたプ
ソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンはその後
に長時間にわたつて放出され、このようにして、これら
の薬剤の奏効時間を長くするように構成された浸透圧利
用製剤を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、プソイドエフエドリンおよ
びブロムフエニラミンを含有する外層（“層”とも称す
る）を有し、この外層は初期量（initial pulse）の該
薬剤を放出するためのものであつて、かつ外層はその内
側の浸透圧利用薬剤放出系との関連下に作動し、その後
に、内側の浸透圧利用薬剤放出系が、制御された放出速
度でプソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンを
放出するように構成された、プソイドエフエドリンおよ
びブロムフエニラミンを温血動物に投与するための浸透
圧利用投与用製剤を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、プソイドエフエドリンおよ
びブロムフエニラミンを含有し、治療効果がそれぞれ異
なるこれらの２種の薬剤を、各薬剤のための生体内薬剤
受容部位に長期間にわたつて放出できるように構成され
た、浸透圧によつて放出速度が制御された投与用製剤を
提供することである。
本発明のさらに別の目的は、プソイドエフエドリンおよ
び薬学的に許容され得るその塩、ならびにブロムフエニ
ラミンおよび薬学的に許容され得るその塩からなる群か
ら選択された薬剤を含有する組成物を有する単式内室
（“小室”とも称する）を有し、このプソイドエフエド
リンおよびブロムフエニラミンを所定の割合で同時に体
内に放出し、これによつて、薬学的に完全な投与態様に
よつてこれらの２種の薬剤が温血動物に投与できるよう
に構成された浸透圧利用投与用製剤を提供することであ
る。
本発明のさらに別の目的は、プソイドエフエドリンおよ
びブロモフエニラミンを含有する組成物のための薬学的
に完全な投与手段であつて、この組成物はこれらの薬剤
のそれぞれ単独の場合よりも一層良好な薬理学的性質を
有し、この組成物が浸透圧利用投与用製剤から体内に放
出できるように構成され、その使用時には、その当初お
よび場合によつてはその終了時における調整操作しか必
要でない薬剤投与手段を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、長期間にわたつて高い流体
透過能を有する壁部部材を使用したプソイドエフエドリ
ンおよびブロムフエニラミンの投与用の浸透圧利用投与
用製剤を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、プソイドエフエドリンおよ
びブロムフエニラミンを含有し、高い透過度を有し、こ
の透過度に対応する質量比でこれらの薬剤を一緒に所定
の期間にわたつて徐々に放出するように構成された浸透
圧利用投与用製剤を提供することである。
本発明における他の種々の目的、ならびに構成および効
果は、特許請求の範囲および添附図面との関連下に記載
された下記の説明から、当業者には一層明らかになるで
あろう。
添附図面に記載の具体例の説明 添附図面には本発明の投与用製剤の若干の具体例が記載
されているので、これについて詳細に説明する。しかし
ながら本発明の範囲は決してこれらの具体例に記載の範
囲のみに限定されるものではない。第１図および第２図
は本発明の浸透圧利用投与用製剤の一例を略図である。
第１図において、浸透圧利用投与用製剤10の本体部11は
壁部12を有する［壁部12は破線で示されている］。壁部
12は内室を包囲する（第１図には内室は示されていな
い）。製剤10はさらに外層13および少なくとも１つの出
口14を有し、この出口を介して、製剤10と、その使用時
の外部環境（すなわち体内の場所）とが連通している。
第２図は浸透圧利用投与用製剤10の一部切開正面図であ
つて、すなわち壁部12を15の位置で切開したときの状態
を示す図面である。第２図において、浸透圧利用投与用
製剤10の本体部11は、内室16を包囲してこれを画定する
壁部12と、外層13からなる。最初の時期には、外層13の
壁部12の外面の少なくとも一部または全部に担持されて
いる。壁部12は少なくとも１つの出口14、または２つ以
上の出口14を有するが、この出口を介して製剤10の内室
16中の内容物を外部に放出できる。
製剤10の壁部12は、使用時に外部環境に存在する外液が
透過し得る組成物から構成される。ただしこれは、小室
16内に存在する薬剤や他の成分に対しては実質的に不透
過性のものである。製剤10の前記半透性壁部12は実質的
に不活性であり、そして製剤10の薬剤放出期間中は物理
的および化学的に一体性を保ち得るものである。ここで
使用された用語「物理的および化学的に一体的に保つ」
は、製剤10の薬剤放出期間中は、壁部12はその構造を失
わず、かつ該壁部12は変化しないことを意味する用語で
ある。壁部12は、トリ酢酸やセルロースおよびヒドロキ
シプロピルセルロースを含有する組成物から構成された
ものである。すなわち壁部12は、トリ酢酸セルロース70
−85重量％とヒドロキシプロピルセルロース15−30重量
％とを含有する組成物から構成されたものである（上記
の重量％の合計値は100重量％である）。本発明の好ま
しい具体例に使用される壁部12は、トリ酢酸セルロース
75重量％とヒドロキシプロピルセルロース25重量％とを
含有してなるものである。別の好ましい具体例に使用さ
れる壁部12は、トリ酢酸セルロース80重量％と、ヒドロ
キシプロピルセルロース20重量％とを含有してなるもの
である。このトリ酢酸セルロースのアセチル含量は39.8
−43.5％であることもできる。壁部12は長期間にわたつ
てかなり大きな流体透過性を有するが、これは、壁部12
内にヒドロキシプロピルセルロースが存在するためであ
る。この独特な性質を有する壁部12の製剤10との関連下
にその機能を発揮するから、製剤10は24時間という長い
期間にわたつてその薬剤含量のうちの90−95％もしくは
それ以上を体内に放出できる。
浸透圧利用投与用製剤の形に作られた製剤10は、壁部12
の外面に被覆された外層13を有する。外層13は組成物17
からなるものであつて、これは図面に破線で示されてい
る。組成物17は、薬剤であるプソイドエフエドリンおよ
びブロムフエニラミンと、水溶性担体としてのヒドロキ
シプロピルメチルセルロースとから構成されたものであ
る。組成物17からなる外層13は、薬剤であるプソイドエ
フエドリンおよびブロモフエニラミン（好ましくは、薬
学的に許容され得るその塩）を即座に体内に放出する手
段として設けられるものである。
製剤10を投与すると、これは体内に入つて、流体が存在
する環境下に置かれ、外層13は溶解し、すなわち溶解作
用が行われ、そしてそれと同時に、組成物17が薬剤受容
部位に放出される。薬剤含有組成物17から構成された外
層13は薬剤を即座に放出するものであるから、製剤10の
内室16からの薬剤放出開始のためにある時間が必要であ
るという難点が、外層13からの即座の薬剤放出によつて
実質的に完全におぎなわれる。製剤10の壁部12を通じて
体内の流体を製剤10の中に吸込み、小室16内の成分が該
流体中へ入り、そして薬剤含有流体を出口14すなわち排
出通路を経て外部環境（すなわち体内）に放出すること
からなる水力利用放出操作では、その開始のためにある
時間が必要であつて、この時間を始動時間またはスター
トアツプ時間と称する。
本発明の好ましい具体例では、外層13は、プソイドエフ
エドリン55−65mg、ブロムフエニラミン５−8mgおよび
ヒドロキシプロピルメチルセルロース100mg以下を含有
する組成物から構成される。別の好ましい具体例では、
外層13はプソイドエフエドリン25−35mg、ブロムフエニ
ラミン２−5mgおよびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース100mg以下から構成される。さらに、別の具体例で
は、外層13はプソイドエフエドリン60mg、ブロムフエニ
ラミン6mgおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース3
4mgから構成される。さらに別の具体例では、外層13は
プソイドエフエドリン30mg、マレイン酸ブロムフエニラ
ミン3mgおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース67m
gから構成される。さらに別の具体例では、外層13はプ
ソイドエフエドリン60mg、ブロムフエニラミン6mgおよ
びヒドロキシプロピルメチルセルロース17mgから構成さ
れる。さらに別の具体例では、外層13はプソイドエフエ
ドリン30mg、ブロムフエニラミン3mgおよびヒドロキシ
プロピルメチルセルロース8mgから構成される。製剤の
投与後に外層13は直ちに両方の薬剤を製剤適用部位の環
境内の外液中に放出し始め、そして最初の30分間の間に
両者の薬剤を全部放出してしまう。この即時放出は、患
者の血漿中への両者の薬剤の即時供給手段として役立つ
ものである。
内室16中に、治療用薬剤であるプソイドエフエドリン18
（破線で示す）と、別の治療用薬剤であるブロムフエニ
ラミン19（波線で示す）とを含有する放出可能組成物が
存在する。この２種の薬剤は所定の比率で内室16内に存
在し、そして体内に放出されるが、この場合の放出速度
の比率は、薬剤18および薬剤19が内室16内に存在すると
きの存在比率に実質的に等しい値である。内室16中にお
ける存在比率の値に実質的に等しい前記放出速度比は、
熱力学に基いた従来の知識からみて予想外のものである
と考えられる。熱力学に基く従来の知識によれば、たと
えば塩酸プソイドエフエドリンおよびマレイン酸ブロム
フエニラミンを1.75:1の比率で含有する製剤では、これ
らの薬剤が平衡溶解度比率で放出されると予想されるで
あろう。しかしながら実際には、製剤10はその使用時に
塩酸プソイドエフエドリンおよびマレイン酸ブロムフエ
ニラミンを15:1の質量比で放出したのである。この２種
の薬剤の放出速度比は、内室16内に配合された該薬剤の
配合比に等しい。塩酸プソイドエフエドリン（薬剤Ａと
称する）およびブロムフエニラミン（薬剤Ｂと称する）
を一緒に投与するための浸透圧利用製剤に適用できる熱
力学的平衡式として、次式が成立する。
ST＝SA＋SB （１） ここにSTは、内室16に入る流体中への薬剤Ａおよび薬剤
Ｂの全溶解度であり、SAは該流体中への薬剤Ａの溶解度
であり、SBは該流体中への薬剤Ｂの溶解度である。
薬剤Ａの放出速度RRAは次式で表わされる。
ここにSAは内室内の流体中への薬剤Ａの溶解度であり、
ｋは体内の適用部位に存在する水性流体に対する壁部12
の透過度であり、ｈは壁部12の厚みであり、Δπは、体
内の適用部位に存在する外液に対する壁部12を横切る薬
剤組成物の全浸透圧勾配であり、Ａは壁部12の面積であ
る。
薬剤Ｂに関する制御された放出速度RRBは次式で示され
る。
ここにSBは、壁部12を通じて内室16中に浸入した流体中
への薬剤Ｂの溶解度であり、ｋは当該適用部位に存在す
る流体に対する壁部12の透過度であり、ｈは壁部12の厚
みであり、Δπは、前記適用部位に存在する流体に対す
る壁部12を横切る薬剤組成物の全浸透圧勾配であり、Ａ
は壁部12の面積である。
前記の式（２）および（３）を組合わせることによつ
て、薬剤Ａ（たとえば塩酸プソイドエフエドリン）と、
薬剤Ｂ（たとえばマレイン酸ブロムフエニラミン）との
平衡溶解度比SRが次式（４）および（５）によつて表わ
される。
一方、本発明に従つて放出される薬剤Ａと薬剤Ｂの放出
速度比は次式で表わされる。
ここにCAは、薬剤放出期間の開始時における内室16中の
薬剤Ａの濃度であり、CBは、薬剤放出期間の開始時にお
ける薬剤Ｂの濃度である。したがつて次式によつて計算
できる。
科学的測定手段を用いて測定した結果、上記の２種の薬
剤は、時間ゼロの時点で、内室16中に最初に存在すると
きの比率と実質的に同じ比率で一緒に放出されることが
確認された。内室16中の２種の薬剤の比率は、治療目的
に応じて適宜選定できる。予め選定された範囲内では、
この２種の薬剤は内室中のその比率と実質的に同じ比率
で一緒に放出される。
本発明の一具体例に従つて作られた浸透圧利用投与用製
剤１個当りの薬剤含有量について述べると、一緒にその
内室はプソイドエフエドリン170−200mgおよびブロムフ
エニラミン10−20mgを含有し、その実施例（ａ）では、
塩酸プソイドエフエドリン180mgおよびマレイン酸ブロ
ムフエニラミン18mgを含有し、実施例（ｂ）では塩酸プ
ソイドエフエドリン180mgおよびマレイン酸ブロムフエ
ニラミン10mgを含有する。本発明において別の具体例に
従つて作られた浸透圧利用投与用製剤では、その内室は
プソイドエフエドリン80−110mgおよびブロムフエニラ
ミン３−8mgを含有し、その実施例（ｃ）では塩酸プソ
イドエフエドリン90mgおよびマレイン酸ブロムフエニラ
ミン5mgを含有し、実施例（ｄ）では塩酸エフエドリン9
0mgおよびマレイン酸ブロムフエニラミン3mgを含有す
る。プソイドエフエドリンとブロムフエニラミンとの好
ましい質量比は8:1ないし20:1、たとえば10:1ないし15:
1である。この投与用製剤の内室はまた塩化ナトリウム2
0−30mg、一般に約25mgを含有し得る。食塩は、ゼロ−
オーダーの動態で放出される前記の薬剤類を、一般に15
時間以上の長時間にわたつて一緒に多量放出することを
助けるものである。内室はまた、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースをも含有し得るが、これは、内室中の組
成物の溶解を制御するための助剤として役立つものにで
ある。
本明細書に使用された用語“出口”および“排出手段”
は、治療用薬剤であるプソイドエフエドリンおよびブロ
ムフエニラミンをこの製剤から一緒に放出させるのに適
した手段を意味する用語である。この手段は、内室16中
の薬剤と連通するために壁部12を貫いて形成された少な
くとも１つの通路またはオリフイスを包含するものであ
る。用語“少なくとも１つの通路”は、薬剤を流通し得
る開口、オリフイス、孔、孔隙、孔隙含有要素、中空繊
維、毛細管およびそれらの類似物を包含して意味する用
語である。この用語はまた、体内の薬剤適用部位におい
て流体の中で侵蝕または溶解によつて壁部12から取り除
かれて、この製剤内に少なくとも１つの通路を形成し得
る物質をも包含する用語である。少なくとも１つの通路
もしくは多数の通路を形成するために適した物質の例に
は、壁部中に存在する浸蝕性ポリグリコール酸またはポ
リ乳酸；ゼラチン性繊維、ポリビニルアルコール；溶解
性物質、たとえば溶出して流体流通性空隙を形成し得る
ポリサツカライド、塩類、酸化物等があげられる。一例
を示せば、１またはそれ以上の通路は、壁部からソルビ
トールの如き物質を洗い出すことによつて形成できる。
この通路の形は丸形、三角形、四角形、楕円形、不規則
な形の如き任意の形状であつてよい。この製剤の調製時
に、該製剤の１より多くの表面に、１またはそれ以上の
通路を、相互にある間隔を置いて形成できる。この通路
およびその形成手段に関する説明は、米国特許第3,916,
899号、第4,063,064号および第4,088,864号明細書に記
載されている。溶解による通路形成方法は米国特許第4,
200,098号明細書に開示されている。
本発明の浸透圧利用投与用製剤は標準的な製造技術を用
いて製造でき、たとえば次の方法で製造できる。湿式造
粒技術に従つて、イソプロピルアルコール−二塩化メチ
レン混液［混合比80/20v/v］の如き共溶剤（cosolven
t）を造粒用流体として使用して内室形成用成分を作
る。内室形成用成分の例には、塩酸プソイドエフエドリ
ン、マレイン酸ブロムフエニラミン、塩化ナトリウム、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微晶質セル
ロースを含有してなるものがあげられる。これらの原料
の各々を、40メツシユのふるいを通し、次いで混合器に
入れて充分に混合する。次いで、造粒用流体の一部にポ
リビニルピロリドンを溶解して溶液を作る。その後、混
合器の中で前記の粉末状混合物に上記のポリビニルピロ
リドンの溶液（“造粒用流体”と称する）を徐々に添加
するが、この添加操作は、連続的混合操作を行いながら
実施する。造粒用流体の添加は、湿潤混合物が得られる
まで続けるが、該混合物1kg当りの造粒用流体の所要量
は一般に約400ccである。この湿潤混合物を圧して20メ
ツシユのふるいを通過させ、炉のトレーに入れ、50℃に
おいて18−24時間乾燥する。乾燥した粒状物をその後に
20メツシユのふるいを通過させて寸法を揃える。乾燥し
粒度を揃えた粒状物、すなわち粒状混合物に、ステアリ
ン酸マグネシウムおよび二酸化珪素を添加し、次いでこ
の混合物を、80メツシユのふるいを通過させる。その後
に粒状混合物をジヤーミル（jar mill）に入れ、10−15
分間混合操作を行う。
別の製造方法について説明する。これは流体床を使用す
る造粒方法である。治療用薬剤であるプソイドエフエド
リンとブロムフエニラミンを、他の成分と混合する。こ
れらの粉末を乾式混合した後に、ポリビニルピロリドン
の水溶液を含有してなる造粒用流体を前記粉末混合物に
噴霧し、乾燥する。この操作は造粒機の中で行う。この
方法では、造粒用流体を添加しながらすべての成分を一
緒にして粒状物を形成させるのである。粒状物を乾燥し
た後に、滑剤であるステアリン酸マグネシウムを粒状物
に添加する。
前記のいずれかの方法で作られた組成物形成用混合物
に、その後に製錠操作を、たとえば４−ステーシヨン
（station）−マネスチ製錠機を用いて行う［“マネス
チ”は登録商標である］。この製錠機の速度を30rpmに
セツトし、最高負荷を２トンとする。この製錠機を用い
て２種の製剤を調製した。その１つの製剤は、寸法9/32
インチ（7.15mm）の円形の標準凹形パンチを用いて作成
し、他の１種の製剤は、寸法3/8インチ（9.53mm）の丸
形の標準凹形パンチを用いて作成した。
本発明の浸透圧利用投与製剤の壁部および即時薬剤放出
性の外層は、空気懸濁法を用いる形成方法によつて形成
できる。この形成方法は次の如く実施できる。壁部形成
用組成物または外層形成用組成物を含む空気流の中に、
内室形成用薬剤を懸濁させて回転させ、この操作を、内
室形成用薬剤の周囲に所望壁部または外層が形成される
まで続けるのである。この空気懸濁法は、壁部または外
層をそれぞれ独立的に形成させるために非常に適した方
法である。この空気懸濁法の説明は米国特許第2,799,24
1号明細書、および“J.Am.Pharm.Assoc."第48巻第451頁
−第459頁（1959）ならびに同誌第49巻第82頁−第84頁
（1960）に記載されている。浸透圧利用投与用製剤形成
系すなわち内室形成用薬剤に、壁部形成用組成物を被覆
する操作は、ワースター空気懸濁被覆機（“ワースタ
ー”は登録商標である）において、二塩化メチレン／メ
タノール共溶剤（80/20v/v）を用いて固体含量を2.5−
４％として実施できる。また、壁部または外層の形成の
ために、エアロマチツク空気懸濁被覆機（“エアロマチ
ツク”は登録商標である）において二塩化メチレン／メ
タノール共溶剤（87/13v/v）を用いて操作を行うことも
可能である。
別の壁部形成技術または外層計性技術を用いて本発明の
投与製剤を調製することも可能であり、その例にはパン
コーチング技術があげられる。パンコーチング技術で
は、薬剤に壁部形成用組成物または外層形成用組成物を
連続的に噴霧して、該薬剤上にこれらの組成物を付着さ
せるのである。この操作は回転パン（すなわち回転鍋）
を用いて行う。パンコーターは一般に、比較的肉厚の壁
部または外層の形成のために使用される。比較的薄い壁
部または外層を形成する場合には、共溶剤中のメタノー
ルの容量を比較的多くするのがよい。内室上に壁部また
は外層を被覆操作によつて形成させた後に、これを強制
通風炉において50℃において１週間乾燥して、製剤から
溶剤を除去する。この技術によつて形成される壁部の厚
みは一般に２−20ミル、好ましくは４−10ミルである。
外層の厚みは一般に0.5−15ミル、好ましくは0.5−7.5
ミルである。
壁部または外層の形成のために適した溶剤として、壁
部、外層および最終製剤に悪影響を与えない無機または
有機不活性溶剤が使用できる。この溶剤の例には、アル
コール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水
素、ハロゲン化炭化水素、環式脂肪族溶剤、芳香族溶
剤、複素環式族溶剤、水性溶剤およびその混合物からな
る群から選択された溶剤があげられる。
本発明に従つて、プソイドエフエドリンおよびブロムフ
エニラミンを投与するための一連の投与用製剤試料を調
製した。製剤試料（１）全体中の薬剤の量はプソイドエ
フエドリン240mgおよびブロムフエニラミン24mgであ
り、その内室中の薬剤の量はプソイドエフエドリン180m
gおよびブロムフエニラミン18mgであり、外層中の薬剤
の量はプソイドエフエドリン60mgおよびブロムフエニラ
ミン6mgであつた。
製剤試料（２）全体中の薬剤の量はプソイドエフエドリ
ン240mgおよびブロムフエニラミン16mgであり、その内
室中の薬剤の量はプソイドエフエドリン180mgおよびブ
ロムフエニラミン10mgであり、外層中の薬剤の量はプソ
イドエフエドリン60mgりおよびブロムフエニラミン6mg
であつた。
製剤試料（３）では、内室中の薬剤の量がプソイドエフ
エドリン90mgおよびブロムフエニラミン5mgであり、外
層中の薬剤の量がプソイドエフエドリン30mgおよびブロ
ムフエニラミン3mgであつた。
240/16−投与用製剤（ここに“240/16"は前記２種の薬
剤の量である）の一例の組成を重量％で示す次の如くな
る。すなわち、塩酸プソイドエフエドリン69％、マレイ
ン酸ブロムフエニラミン3.8％、塩化ナトリウム9.6％、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３％、微晶質セル
ロース10％、ポリビニルピロリドン３％、ステアリン酸
マグネシウム１％および二酸化珪素0.5％からなる内室2
60mgと、トリ酢酸セルロース75％およびヒドロキシプロ
ピルセルロース25％からなる壁部36.8mgと、塩酸プソイ
ドエフエドリン72.7％、マレイン酸ブロムフエニラミン
7.3％およびヒドロキシプロピルメチルセルロース20％
からなる外層84.5％とを有するものである。投与用製剤
の味および外観の改善のために、この製剤に、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを含有する最外部被覆層を
形成させることも可能である。この投与用製剤は寸法0.
5mmの通路（出口）を４つ有し、内室から溶液中へ塩酸
プソイドエフエドリンの放出速度は約10mg/時であり、
溶液中へのマレイン酸ブロムフエニラミンの放出速度は
約0.6mg/時であつた。
別の例について説明する。これはプソイドエフエドリン
120mgおよびブロムフエニラミン8mgを含有するものであ
つて、その内室は実質的に塩酸プソイドエフエドリン6
9.1％、マレイン酸ブロムフエニラミン3.8％、塩化ナト
リウム9.6％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３
％、微晶質セルロース10％、ポリビニルピロリドン３
％、ステアリン酸マグネシウム１％および二酸化珪素0.
5％からなり、内室の重量は130mgであり、壁部はトリ酢
酸セルロース75％およびヒドロキシプロピルセルロース
25％からなり、壁部の重量は21mgであり、外層は塩酸プ
ソイドエフエドリン72.7％、マレイン酸ブロムフエニラ
ミン7.3％およびヒドロキシプロピルメチルセルロース2
0％からなり、外層の重量は41.6mgであつた。この投与
用製剤は寸法0.5mmの通路（出口）を２つ有し、通路を
介しての溶液中への塩酸プソイドエフエドリンの放出速
度は約5mg/時であり、通路を介しての溶液中へのマレイ
ン酸ブロムフエニラミンの放出速度は約0.3mg/時であつ
た。
本発明の投与用製剤の薬力学的データーおよび薬剤放出
速度のデーターを使用して、コンピユーターを用いて模
擬実験を行うことによつて求められた血漿中濃度のデー
ター（plasma profile）から、この投与用製剤の指数
（index）は、プソイドエフエドリンの場合には2.3であ
り、ブロムフエニラミンの場合には1.7であることが見
出された。
前記の説明から明らかなように、本発明は当業界に、実
用的価値の高い新規投与用製剤を提供するものである。
本明細書には本発明の若干の具体例について詳細に記載
されているけれども、当業者には明らかなように本発明
は、本発明の要旨から逸脱することなく種々多様の態様
で実施できるものである。すなわち本発明は、特許請求
の範囲に記載された技術的範囲内で種々の態様を包含す
るものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラ
ミンの２種の治療用薬剤を経口服用によつて胃腸器官に
投与するのに適した形状および構造を有する浸透圧利用
投与用製剤の略式正面図である。 第２図は、第１図記載の浸透圧利用投与用製剤の内部構
造を示す一部切開正面図である。 10……浸透圧利用投与用製剤;11……本体部;12……壁
部;13……外層;14……出口;16……内室;17……組成物;1
8……プソイドエフエドリン;19……ブロムフエニラミ
ン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ ブイ．グイタード アメリカ合衆国 カリフォルニア州クパー ティノ，セント アンドリューズ アベニ ュー 22434

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ） 薬剤適用部位に存在する流体を透
    過し得るが薬剤を実質的に透過しない性質を有するトリ
    酢酸セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースか
    らなる壁部を有し、この壁部は下記の内室を包囲してこ
    れを画定し； （ｂ） 内室を有し； （ｃ） 内室中にプソイドエフェドリンおよびブロムフ
    ェニラミンが存在し； （ｄ） 内室とこの製剤の外部とを連通させるために、
    壁部に少なくとも１つの通路が設けてあり； （ｅ） プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミ
    ンならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有
    してなる外層を有し、この外層は壁部の外側に層状に存
    在し； （ｆ） この投与用製剤を投与したときに、該製剤中に
    入った流体中にプソイドエフェドリンおよびブロムフェ
    ニラミンを一緒に、これらの薬剤の相互平衡溶解率より
    大なる比率で放出することを特徴とする、投与用製剤。
  2. 【請求項２】（ａ） 薬剤適用部位に存在する流体を透
    過し得るが薬剤を実質的に透過しない性質を有するトリ
    酢酸セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースか
    らなる壁部を有し、この壁部は下記の内室を包囲してこ
    れを画定し； （ｂ） 内室を有し； （ｃ） 内室中にプソイドエフェドリンおよびブロムフ
    ェニラミンが8:1から20:1の重量比で存在し； （ｄ） 内室とこの製剤の外部とを連通させるために、
    壁部に少なくとも１つの通路が設けてあり； （ｅ） プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミ
    ンならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有
    してなる外層を有し、この外層は壁部の外側に層状に存
    在し； （ｆ） この投与用製剤を投与したときに、所望適用部
    位にプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを
    一緒に8:1から20:1の質量比で送給放出することを特徴
    とする、特許請求の範囲第１項に記載の投与用製剤。
  3. 【請求項３】プソイドエフェドリが薬学的に許容され得
    る塩の形で存在する特許請求の範囲第２項に記載の投与
    用製剤。
  4. 【請求項４】ブロムフェニラミンが薬学的に許容され得
    る塩の形で存在する特許請求の範囲第２項に記載の投与
    用製剤。
  5. 【請求項５】（ａ） トリ酢酸セルロースおよびヒドロ
    キシプロピルセルロースからなる壁部を有し、この壁部
    は下記の内室を包囲してこれを画定し； （ｂ） 内室を有し； （ｃ） 内室中にプソイドエフェドリン170−200mgおよ
    びブロムフェニラミン10−20mgが存在し； （ｄ） 内室とこの製剤の外部とを連通させるために、
    壁部に少なくとも１つの通路が設けてあり； （ｅ） プソイドエフェドリン50−65mgおよびブロムフ
    ェニラミン５−8mgならびにヒドロキシプロピルメチル
    セルロースを含有してなる外層を有し、この外層は壁部
    の外側に層状に存在し； （ｆ） この投与用製剤を投与したときに、内室からプ
    ソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを一緒
    に、10:1から15:1の質量比で放出し、この質量比は内室
    中におけるその最初の存在比率に相当する値であること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の投与用製
    剤。
  6. 【請求項６】内室が塩酸プソイドエフェドリンを180mg
    含有する特許請求の範囲第５項に記載の投与用製剤。
  7. 【請求項７】内室がマレイン酸ブロムフェニラミンを10
    mg含有する特許請求の範囲第５項に記載の投与用製剤。
  8. 【請求項８】外層が塩酸プソイドエフェドリンを60mg含
    有する特許請求の範囲第５項に記載の投与用製剤。
  9. 【請求項９】外層がマレイン酸ブロムフェニラミンを6m
    g含有する特許請求の範囲第５項に記載の投与用製剤。
  10. 【請求項１０】（ａ） トリ酢酸セルロースおよびヒド
    ロキシプロピルセルロースからなる壁部を有し、この壁
    部は下記の内室を包囲してこれを画定し； （ｂ） 内室を有し； （ｃ） 内室中にプソイドエフェドリン80−110mgおよ
    びブロムフェニラミン３−8mgが存在し； （ｄ） 内室とこの製剤の外部とを連通させるために、
    壁部に少なくとも１つの通路が設けてあり； （ｅ） プソイドエフェドリン25−35mgおよびブロムフ
    ェニラミン２−5mgならびにヒドロキシプロピルメチル
    セルロースを含有してなる外層を有し、この外層は壁部
    の外面上に被覆層として存在し； （ｆ） この投与用製剤を動物に投与したときに、内室
    からプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを
    一緒に、10:1から15:1の質量比で放出し、この質量比は
    内室における最初のこれらの薬剤の存在比率に相当する
    値であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
    載の投与用製剤。
  11. 【請求項１１】内室が塩酸プソイドエフェドリンを90mg
    含有する特許請求の範囲第10項に記載の投与用製剤。
  12. 【請求項１２】内室がマレイン酸ブロムフェニラミンを
    3mg含有する特許請求の範囲第10項に記載の投与用製
    剤。
  13. 【請求項１３】外層が塩酸プソイドエフェドリンを30mg
    含有する特許請求の範囲第10項に記載の投与用製剤。
  14. 【請求項１４】外層がマレイン酸ブロムフェニラミンを
    30mg含有する特許請求の範囲第10項に記載の投与用製
    剤。
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