JP2538191B2

JP2538191B2 - 投与用製剤原料組成物

Info

Publication number: JP2538191B2
Application number: JP6226162A
Authority: JP
Inventors: ディー．エイヤーアツル; ジー．ハメルローレンス
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1994-09-21
Publication date: 1996-09-25
Anticipated expiration: 2011-09-25
Also published as: EP0281708A3; AU8093487A; DE3769307D1; CA1297026C; JPS63243024A; ZA88186B; EP0281708A2; EP0281708B1; JPH07215869A; KR950001011B1; US4810502A; AU602020B2; KR880009634A; JPH0729924B2

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、プソイドエフェドリン
およびブロムフェニラミンを含有する治療用製剤に関す
るものである。一層具体的にいえば、プソイドエフェド
リンおよびブロムフェニラミンを速やかに生物学的受容
体すなわちレセプター（ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に提供し得
る手段の改良に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】かぜひき、アレルギー性鼻炎および副鼻
腔炎の症状の一時的軽減のために、抗ヒスタミン剤およ
び充血除去剤が使用される。抗ヒスタミン剤であるブロ
ムフェニラミン、および充血除去剤であるプソイドエフ
ェドリンは、これらの症状の軽減が必要な患者に治療薬
として投与される。

【０００３】ブロムフェニラミンは、プロピルアミン誘
導体である抗ヒスタミン剤である。ブロムフェニラミン
はｄ−異性体とｌ−異性体とのラセミ混合物であるが、
薬学的活性は主としてｄ−異性体の存在に起因する。ｄ
−異性体であるデキストローブロムフェニラミンはやく
２倍の活性を有する。ブロムフェニラミンはその効果か
らみて、治療上許容され得る塩の形で投与されるが、マ
レイン酸ブロムフェニラミンが好ましい。マレイン酸ブ
ロムフェニラミンは結晶質の白色粉末であって、水性液
によく溶け、そしてこれは胃腸管から吸収される。

【０００４】プソイドエフェドリンは交感神経興奮剤で
あって、これはマオウ属の植物から得られる天然薬であ
る。プソイドエフェドリンはエフェドリンの立体異性体
である。プソイドエフェドリンはその効果からみて、治
療上許容され得る塩の形で投与されるが、塩酸塩または
硫酸塩が好ましい。塩酸プソイドエフェドリンは白色の
微結晶または粉末の形で使用され、これは水性液によく
溶け、そしてこれは胃腸管から吸収される。

【０００５】米国特許出願第０６／８３９，３８４号明
細書には、２種の医薬を含む薬用製剤が開示されている
が、この製剤は、最初に治療に有効な量の医薬を体内に
送給し、さらに、その後に医薬を、制御された速度で所
定の時間にわたって体内に送給し得るものであって、こ
れは或特定の治療方法に合うように作られたものであ
る。プソイドエフェドリン、ブロムフェニラミンおよび
離脱可能バインダーを含有し、しかも、投与後直ちに両
方の医薬を放出し得る構造の外層をも有する製剤を開発
するのが好ましい。このような製剤を使用することによ
って、製剤の始動時間（ｓｔａｒｔ−ｕｐｔｉｍｅ）
が実質的に零になり、患者への治療効果が直ちにあらわ
れる。初期量の医薬（ｉｎｉｔｉａｌｄｒｕｇｐｕ
ｌｓ）を送給放出するための医薬含有外側層は、その後
に制御された速度で医薬を送給する投与製剤との関連下
に働くものである。さらに、既述のごとく、２種の医薬
を同時に投与して各医薬の生理学的および薬学的効果を
充分に発揮できるように、２種の医薬を含有する投与用
製剤を開発するのが好ましい。このような新規投与用製
剤は患者の症状の軽減のために使用でき、各医薬は当該
疾患の種々の症状に対し所定の治療効果を奏するであろ
う。前記の米国特許出願第０６／８３９，３８４号の出
願前には、これらの医薬を所定の比率で同時に投与し得
る製剤が調製可能とは思われていなかった。従来は、た
とえばプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミン
は、これらを所定の比率で含むオスモ制御型投与用製剤
（すなわち浸透圧利用医薬放出製剤）中では、これらの
医薬の各々の浸透圧および溶解度からみて、互いに動力
学的に不混和であると思われていた。さらにまた、前記
米国特許出願の出願日以前には、プソイドエフェドリン
およびブロムフェニラミンはその薬力学的性質からみ
て、これらの各々をそれぞれ別々の治療用血しょう中濃
度で体内に存在させるために、これらをそれぞれ別々の
速度で体内に放出し得る温血動物投与用製剤が調整でき
るとは全く思われていなかった。

【０００６】上記の説明から当業者には明らかなよう
に、前記の米国特許出願第０６／８３９，３８４号明細
書に記載の独特な投与用製剤は、(1) パルス量（すなわ
ち初期奏効量）のプソイドエフェドリンおよびブロモフ
ェニラミンを投与できる手段を有し、そして、(2) プソ
イドエフェドリンおよびブロモフェニラミンの各医薬を
奏効させるためにこれらを治療上有効な比率で、制御さ
れた速度で連続的に投与するために、これらの医薬を貯
蔵する手段を有するものであって、この投与用製剤は非
常に有用であり、薬学分野に大きく貢献するものであ
る。さらにまた、薬学分野の当業者には明らかなよう
に、パルス量のプソイドエフェドリンおよびブロムフェ
ニラミンを放出する手段がさらに改善されたならば、こ
の改善もまた非常に大きい実用的価値を有し、薬学分野
に大きく貢献するであろう。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の主な目的は、
所望の薬力学的効果を得るために、プソイドエフェドリ
ンおよびブロムフェニラミンを生物学的レセプター部位
に投与して治療するのに使用される投与用製剤を改善す
ることである。

【０００８】本発明の別の目的は、プソイドエフェドリ
ンおよびブロムフェニラミンの各医薬の薬学的および生
理学的効果を得るために、これらの医薬の各々を所定の
比率で、制御された速度で体内に放出でき、治療技術の
改善および進歩に貢献し得る投与用製剤を提供すること
である。

【０００９】本発明のさらに別の目的は、プソイドエフ
ェドリンおよびブロムフェニラミンならびに離脱可能バ
インダーを含有し、これらの医薬を速やかに送給放出し
得る層すなわち外層を有するという点で改善されてお
り、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンの
奏効時間が一層長くなっており、前記の速やかな放出後
に、オスモ型放出手段の内部から前記医薬を長時間にわ
たって放出し得るように構成されたオスモ型投与用製剤
を提供することである。

【００１０】本発明のさらに別の目的は、ひび割れせ
ず、長時間にわたって自己安定性を有し、初期投与量す
なわち初期パルス量のプソイドエフェドリンおよびブロ
ムフェニラミンを含有してこれらの医薬を送給放出し得
る外層を有し、この外層はオスモ系との関連下に働き、
このオスモ系はその後に、このオスモ系自体によって制
御された速度でプソイドエフェドリンおよびブロムフェ
ニラミンを送給放出し得るように構成された、温血動物
にプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを投
与するのに適したオスモ型の投与用製剤を提供すること
である。

【００１１】本発明のさらに別の目的は、プソイドエフ
ェドリンおよびブロムフェニラミンを含有し、これらの
医薬を長時間にわたって治療活性をそれぞれ別々に発揮
させるためにこれらの医薬を生体内の薬物レセプターに
一緒に送給放出し得るように構成されたオスモ制御型投
与用製剤を提供することである。

【００１２】本発明のさらに別の目的は、プソイドエフ
ェドリン、治療上許容され得るその塩、ブロムフェニラ
ミンおよび治療上許容され得るその塩からなる群から選
択された医薬を含有する組成物を有する単式内室を備
え、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを
所定の比率で投与でき、これによって、この２種の医薬
を温血動物に与えることからなる薬物療法が充分効果的
に行い得るように構成されたオスモ型投与用製剤を提供
することである。

【００１３】本発明のさらに別の目的は、プソイドエフ
ェドリンおよびブロムフェニラミンを含有する組成物を
使用し、この組成物はこれらの医薬単独の場合の薬学的
パラメーターよりも一層良いパラメーターを有し、この
組成物はオスモ型投与系から投与でき、医者の介護は治
療の開始時だけ、もしくは開始時および終了時にしか必
要でない完全な薬物療法を提供することである。

【００１４】本発明のさらに別の目的は、長時間にわた
って流体透過性を増大する壁部を有する、プソイドエフ
ェドリンおよびブロムフェニラミンの投与用製剤を提供
することである。

【００１５】本発明のさらに別の目的は、長時間にわた
って漸移的に透過度が増加する治療用オスモ系に適合し
た重量比においてプソイドエフェドリンおよびブロムフ
ェニラミンを一緒に送給放出し得るように構成された、
プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを含有
する治療用オスモ系を提供することである。

【００１６】本発明における他の目的、構成および効果
は、添付図面参照下に記載された以下の説明および特許
請求の範囲の記載から当業者には一層明らかになるであ
ろう。

【００１７】

【課題を解決するための手段】添付図面は正確な縮尺の
ものではないが、本発明の若干の具体例を判りやすく図
示した略図である。

【００１８】明細書および添付図面の両者において、同
じ部材は同一番号で示す。本明細書において使用された
用語の説明は、以下の文節中に記載されている。

【００１９】前記のごとく添付図面は本発明の投与用製
剤の具体例を示したものであるが、本発明の範囲は決し
てこれらの具体例のみに限定されるものでないことが理
解されるべきである。

【００２０】本発明の１つの具体例は、図１および図２
に記載のオスモ型投与用製剤１０である。図１に記載の
オスモ型投与用製剤１０の本体部１１は内室（図１には
示されていない）を包囲し、画定する。

【００２１】図２は、オスモ型投与用１０を切開して内
部構造を示した図面、すなわち、投与用製剤１０の本体
部１１を場所１２において切開した状態を示す図面であ
る。

【００２２】投与用製剤１０の壁部１３は内室１４を包
囲し、画定する。最初は、外層１５が壁部１３の外面の
少なくとも一部または全部によって担持されている。壁
部１３は１以上の出口１６を有し、あるいは１より多く
の出口構成手段を有し、これを通じて内室１４の内容物
が投与用製剤１０から外部に放出されるようになってい
る。

【００２３】投与用製剤１０の壁部１３は、生体内の適
用部位の環境中に存在する液（外液とも称する）を透過
し得るが内室１４中に存在する医薬や他の成分を実質的
に透過しない組成物から構成される。すなわち、壁部１
３は半透性壁部である。投与用製剤１０の壁部１３は実
質的に不活性であり、そしてこれは、投与用製剤１０の
医薬放出期間中その物理、化学的一体性を保っている。
ここに使用された用語“その物理、化学的一体性を保
つ”は、投与用製剤１０の医薬放出期間中その構造を失
わず、かつ変化しないことを意味する。好ましい具体例
では、壁部１３は、セルローストリアセテートのごとき
セルロースアシレートおよびヒドロキシプロピルセルロ
ースを含有してなる組成物から構成される。たとえば、
壁部１３は、セルローストリアセテート７０−８５重量
％およびヒドロキシプロピルセルロース１５−３０重量
％を含有する組成物（全量１００％）から構成される。
好ましい一具体例では、壁部１３はセルローストリアセ
テート７５重量％およびヒドロキシプロピルセルロース
２５重量％から構成される。別の好ましい具体例では、
壁部１３はセルローストリアセテート８０重量％および
ヒドロキシプロピルセルロース２０重量％から構成され
る。このセルローストリアセテートのアセチル含量は３
９．８−４３．５％であり得る。壁部１３中にヒドロキ
シプロピルセルロースが存在するために、壁部１３は長
時間にわたって増加する流体透過性を示す。投与用製剤
１０との関連下に働く壁部１３の上記の独特な性質のた
めに、投与用製剤１０は、２４時間という長時間にわた
ってその医薬含量の９０−９５％またはそれ以上を放出
し得る。

【００２４】オスモ型製剤に作られた投与用製剤１０
は、壁部１３の外面に外層１５が被覆されている。外層
１５は組成物１７（図２中に黒丸で示す）から構成さ
れ、組成物１７は、有用な医薬であるプソイドエフェド
リンおよびブロムフェニラミンと、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース
からなる群から選択された１以上の無毒の水性液侵食性
担体と、ポリエチレンオキサイドおよびカルボキシビニ
ル重合体からなる１以上の物質を含有してなるものであ
る。

【００２５】さらに外層１５は任意的に、バインダーお
よび／または崩壊剤を含有し得る。組成物１７から構成
される外層１５は、医薬であるプソイドエフェドリンお
よびブロムフェニラミン、好ましくは薬学的に許容され
得るそれらの塩を生体内の適用部位に直ちに送給放出す
るために設けられたものである。患者に投与された製剤
１０が生体内の適用部位の流体中に入ったときに、外層
１５は崩壊し、溶解または分解し、同時に、組成物１７
中のプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを
薬物アクセプターへと送給放出する。医薬含有組成物１
７を含む外層１５は医薬を直ちに送給放出するから、こ
れによって、投与用製剤１０の服用時から、その内室１
４からの医薬の放出までの空白時間がなくなる。投与用
製剤１０の内室１４から出口の通路１６を経て生体内の
適用部位に水力学的に送給放出するためには、半透性壁
部１２を通じて流体を侵入させることが必要であり、そ
のために或時間が必要であって、これを始動時間と称す
る。

【００２６】好ましい具体例では、外層１５は次の組成
物から構成され、すなわち、プソイドエフェドリンおよ
び治療上許容され得るその塩からなる群から選択される
医薬１０−３５重量％、ブロムフェニラミンおよび治療
上許容され得るその塩からなる群から選択される医薬
０．５−５重量％、ポリエチレンオキサイドおよびカル
ボキシビニル重合体からなる群から選択される１以上の
物質１０−３０重量％、ヒドロキシプロピルセルロース
３０−５５重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２−１０重量％、および他の層形成成分若干量を含有
する組成物（全量１００重量％）から構成される。別の
好ましい具体例に使用される外層１５は、プソイドエフ
ェドリン５５−６５mg、ブロムフェニラミン３−８mg、
ポリエチレノキサイド３５−５０mg、ヒドロキシプロピ
ルセルロース８２−９２mg、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース３−１０mg、および任意的に他の層形成成分
若干量を含有してなるものである。さらに別の具体例に
使用される外層１５は、プソイドエフェドリン５５−６
５mg、ブロムフェニラミン３−８mg、カルボキシビニル
重合体３５−５０mg、ヒドロキシプロピルセルロース８
２−９２mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３−
１０mg、および任意的に他の層形成成分若干量を含有し
てなるものである。さらに別の好ましい具体例に使用さ
れる外層１５は、プソイドエフェドリン２５−３５mg、
ブロムフェニラミン１−５mg、ポリエチレンオキサイド
１５−３０mg、ヒドロキシプロピルセルロース３０−５
０mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１−８mg、
および任意的に他の層形成成分若干量を含有してなるも
のであるか、または、プソイドエフェドリン２５−３５
mg、ブロムフェニラミン１−５mg、カルボキシビニル重
合体１５−３０mg、ヒドロキシプロピルセルロース３０
−５０mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１−８
mg、および任意的に他の層形成成分若干量を含有してな
るものである。

【００２７】一層具体的にいえば、一具体例に使用され
る外層１５は、塩酸プソイドエフェドリン６０mg、マレ
イン酸ブロムフェニラミン４mg、ポリエチレンオキサイ
ド３８mg、ヒドロキシプロピルセルロース８７mg、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース１０mg、およびステア
リン酸マグネシウム１mgを含有してなるものである。あ
るいは外層１５は、塩酸プソイドエフェドリン６０mg、
マレイン酸ブロムフェニラミン４mg、カルボキシビニル
重合体３８mg、ヒドロキシプロピルセルロース８７mg、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０mg、およびス
テアリン酸マグネシウム１mgを含有してなるものであ
る。本発明の別の具体例に使用される外層１５は、塩酸
プソイドエフェドリン３０mg、マレイン酸ブロムフェニ
ラミン３mg、ポリエチレンオキサイド１９mg、ヒドロキ
シプロピルセルロース４３mg、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース５mg、およびステアリン酸マグネシウム
０．５mgを含有してなるものであり、または外層１５
は、塩酸プソイドエフェドリン３０mg、マレイン酸ブロ
ムフェニラミン６mg、カルボキシビニル重合体１９mg、
ヒドロキシプロピルセルロース４０mg、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース８．５mg、およびステアリン酸マ
グネシウム０．５mgを含有してなるものである。体内の
適用部位の環境中の流体の中に外層１５が入ると、外層
は有用な前記の一対の医薬を直ちに放出し始め、最初の
３０−４０分間にこの一対の医薬を全部放出する。この
速やかな放出によって、一対の医薬は服用者の血しょう
中に直ちに送られる。

【００２８】外層１５における改善点は、粘ちょう性お
よび弾性を有し、熱可塑性を有し、半透性壁部１３への
層形成組成物上に均質に被覆された外層形成成分の付着
性を良くするという特性を有する重合体を使用したこと
である。すなわち、外層１５の改善点は、上記の目的の
ために、ポリエチレンオキサイドまたはカルボキシビニ
ル重合体を使用したことである。この目的のために使用
できるポリエチレンオキサイド系重合体の例には、一般
式

【化１】（Ｏ−Ｒ）_m （ここにＲは直鎖状または分枝状アルキレン基であり、
ｍは５０−１５０，０００の数である）のポリ（アルキ
レンオキサイド）重合体があげられ、その具体例には、
一般式

【化２】（Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂）_m を有する分子量１０，０００−５，０００，０００のポ
リ（エチレンオキサイド）があげられる。使用できるカ
ルボキシビニル重合体の例にはカルボキシビニルポリメ
チレン重合体があげられる。この重合体は、たとえばア
クリル酸をサクロースのポリアリルエーテルで架橋する
ことによって製造できる。ここに例示されたカルボキシ
ビニル重合体の分子量は５，０００−４００，０００で
ある。また、これらの重合体の使用によって投与用製剤
の貯蔵寿命も長くなり、さらにまた、外層のひび割れの
発生も少なくなる。外層１５に使用されるヒドロキシプ
ロピルセルロースのヒドロキシプロピル含量は７−１６
％である。本発明の目的達成のために使用されるヒドロ
キシプロピルメチルセルロースは、平均分子量５，００
０−１５０，０００のものである。外層１５は任意的に
他種成分を含有し得、その例にはステアリン酸マグネシ
ウムやステアリン酸等の滑剤、澱粉や架橋されたポリビ
ニルピロリドン等の崩壊剤、無架橋型のポリビニルピロ
リドンのごときバインダーがあげられる。

【００２９】内室１４は送給可能組成物を含有し、しか
してこの組成物は、有用な医薬プソイドエフェドリン１
８（図２中にダッシュ線で示す）、有用な医薬ブロムフ
ェニラミン１９（波形線で示す）を含有してなるもので
ある。この２種の医薬は内室１４中に所定の比率で存在
し、そしてこれらの医薬１８および医薬１９は、内室１
４中に存在するときの比率と同実質的に同じ放出比率で
放出される。この放出比率が内室１４中の存在比率と実
質的に等しいということは、熱力学に基づく従来の知識
からみて全く予想外のことである。従来の熱力学の知識
によれば、この２種の医薬はそれらの平衡溶解度比に等
しい割合で放出されるであろうと予想された筈である。
一具体例として、塩酸プソイドエフェドリンおよびマレ
イン酸ブロムフェニラミンを１．７５：１の割合で含む
組成物があげられる。投与用製剤１０を服用すれば、こ
の製剤は塩酸プソイドエフェドリンおよびマレイン酸ブ
ロムフェニラミンを１５：１の質量比で体内に送給放出
する。この放出速度比は内室１４中のこの２種の医薬の
存在比率と同じ比率である。塩酸プソイドエフェドリン
（以下では医薬Ａと称する）およびマレイン酸ブロムフ
ェニラミン（以下では医薬Ｂと称する）を一緒に投与す
るためのオスモ型製剤に適用し得る熱力学的平衡式は次
の通りである。

【００３０】

【数１】Ｓ_T＝Ｓ_A＋Ｓ_B (1) 上式において、Ｓ_Tは内室１４に入る流体中への医薬Ａ
および医薬Ｂの全溶解度である。Ｓ_Aは流体中への医薬
Ａの溶解度である。Ｓ_Bは流体中への医薬Ｂの溶解度で
ある。医薬Ａの放出速度ＲＲ_Aは式(2) で表される。

【数２】上式において、Ｓ_Aは内室中における医薬Ａの流体中溶
解度である。ｋは体内の適用部位の環境中に存在する水
性液が半透性壁部１３を透過するときの透過度である。
ｈは壁部１３の厚みである。Δπは、適用部位の環境中
に存在する流体（すなわち外部流体）に対する医薬組成
物の、壁部１３を横切る全浸透圧勾配である。Ａは壁部
１３の面積である。医薬Ｂにおける制御された放出速度
ＲＲ_Bは次の式(3) で表される。

【数３】

【００３１】ここに、Ｓ_Bは、壁部１３を介して内室１
４に入る流体が存在する際の医薬Ｂの溶解度である。ｋ
は、前記環境中に存在する流体が壁部１３を透過すると
きの透過度である。ｈは壁部１３の厚みである。Δπ
は、前記適用部位の環境中に存在する流体に対する医薬
組成物の、壁部１３を横切る全浸透圧勾配である。Ａは
壁部１３の面積である。塩酸プソイドエフェドリンで代
表される医薬Ａおよびマレイン酸ブロムフェニラミンで
代表される医薬Ｂの平衡溶解度比率ＳＲは、式(2)およ
び式(3) を組み合わせることによって、次のごとく表さ
れ、すなわち下記の式(4) および(5) で表される。

【００３２】

【数４】

【数５】ＳＲ＝１．７５：１ (5) 一方、本発明に従った場合における医薬Ａおよび医薬Ｂ
の放出速度比率は、式(6) で表される。

【数６】上式において、Ｃ_Aは医薬送給期の初期における内室１
４中の医薬Ａの濃度である。Ｃ_Bは、医薬送給期の初期
における医薬Ｂの濃度である。

【００３３】したがって、次の式(7) に示すごとく計算
できる。

【数７】科学的測定によって確認されたように、この２種の医薬
はゼロ時間の際の内室１４中の初期存在時の場合と実質
的に同じ比率で同時に放出された。

【００３４】内室中の２種の医薬の比率は、その治療上
の必要性に応じて適宜選定できる。この選定に関連して
さらに述べると、同時に放出される医薬の制御された放
出速度は、内室中のこれらの医薬の質量比と実質的に同
じ比率である。一般に、本発明の投与用製剤の内室は、
プソイドエフェドリン１７０−２００mgおよびブロムフ
ェニラミン１０−２０mgを含有し、一層具体的にいえ
ば、この量はたとえば、(a) 塩酸プソイドエフェドリン
１８０mgおよびマレイン酸ブロムフェニラミン１８mg；
または(b) 塩酸プソイドエフェドリン１８０mgおよびマ
レイン酸ブロムフェニラミン１０mgである。本発明のオ
スモ型投与用製剤の別の具体例では、その内室はプソイ
ドエフェドリン８０−１１０mgおよびブロムフェニラミ
ン３−８mgを含有し、一層具体的にいえば、この製剤は
たとえば、(c) 塩酸プソイドエフェドリン９０mgおよび
マレイン酸ブロムフェニラミン５mg、または(d) 塩酸プ
ソイドエフェドリン９０mgおよびマレイン酸ブロムフェ
ニラミン３mgを含有する。好ましい質量比は８：１ない
し２０：１であり、一層具体的にいえば１０：１ないし
１５：１である（プソイドエフェドリン対ブロムフェニ
ラミンの比率で示す）。この投与用製剤の内室はまた、
塩化ナトリウム２０−３０mg、一般に約２５mgをも含有
し得る。塩化ナトリウムは、前記の２種の医薬を一般に
１５時間またはそれ以上の時間にわたって零次反応の形
で高いパーセント量で同時に放出することを助ける物質
である。さらにまた内室は、その中の組成物の溶解を制
御する助剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含有し得る。

【００３５】本明細書中に使用された用語“出口”、
“出口構成手段”、“通路”等は、製剤中の前記の送給
放出手段から有用な医薬プソイドエフェドリンおよびブ
ロムフェニラミンを同時に放出させるのに適した手段お
よび方法を意味する用語である。この手段の例には、壁
部１３を介して内室１４中の医薬と連通する１以上の通
路またはオリフィスがあげられる。この“１以上の通
路”の例には開口、オリフィス、孔、空隙（ｐｏｒ
ｅ）、医薬が透過し得る多孔性材料、中空繊維、毛細管
およびその類似物があげられる。この用語はまた、適用
部位の環境中の流体との接触によって壁部１３から溶出
するかまたは流体に浸食されて、この製剤中に１以上の
通路を形成し得る材料をも包含する。１以上の通路また
は多数の通路を形成させるのに適した材料の代表的な例
には、壁部１３の構成成分である被浸食性のポリ（グリ
コール酸）、ポリ（乳酸）、ゼラチン質単繊維、ポリ
（ビニルアルコール）、溶出性材料（たとえば流体除去
用空隙を形成し得るポリサッカライド、塩類、酸化物
等）があげられる。さらにまた、１つの通路または複数
の通路は、壁部からソルビトールのごとき材料を溶出さ
せることによって形成できる。通路は任意の形態のもの
であってよく、たとえば円形、三角形、四角形、楕円
形、または不規則な形等であってよい。この投与用製剤
には、その１以上の表面上に、相互に或距離を隔てて１
以上の通路を設けることができる。通路および通路形成
装置は米国特許第３，９１６，８９９号、第４，０６
３，０６４号および第４，０８８，８６４号明細書に記
載されている。溶出操作によって形成された通路の例
は、米国特許第４，２００，０９８号明細書に記載され
ている。

【００３６】本発明の投与用製剤は標準的な製造技術を
用いて製造できる。その一例について説明する。湿式粒
状化技術を用いて、イソプロピルアルコール−二塩化メ
チレン８０／２０ｖ／ｖ混合物のごとき有機共溶媒を粒
状化用流体として使用して内室形成成分の配合操作を行
なう。この製法の場合の内室形成成分は、塩酸プソイド
エフェドリン、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩化ナ
トリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
微結晶質セルロースであるが、これらの成分の各々を４
０メッシュのふるいを通し、次いで混合器で充分に混合
する。次に、前記の共溶媒である粒状化用流体の一部に
ポリ（ビニルピロリドン）を溶解する。その後に、混合
器中で乾燥粉末混合物の混合を続けながら、これにポリ
（ビニルピロリドン）溶液を徐々に添加する。この粒状
化用流体の添加は、湿潤した混合物が形成されるまで行
う。一般に、混合物１kg当たり粒状化用流体を約４００
cc使用する。次いで、この湿潤混合物を強制的に２０メ
ッシュのふるいを通過させてオーブントレーに入れ、５
０℃において１８−２４時間乾燥する。乾燥した粒状物
をその後に２０メッシュのふるいを通して分級する。ふ
るいを通した後の乾燥粒状混合物に、次いでステアリン
酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素を添加し、この混合
物を８０メッシュのふるいを通す。次に粒状混合物をミ
リングジャーに入れ、ジャーミルで１０−１５分間混合
操作を行う。

【００３７】別の製法について説明する。医薬であるプ
ソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミン、ならび
に他の成分を流動床粒状化装置で混合する。これらの粉
末を乾式混合した後に、ポリ（ビニルピロリドン）の水
溶液である粒状化用流体をこの粉末に噴霧し、粒状化装
置内で乾燥する。この方法では、粒状化用溶液を添加し
ながらすべての成分を一緒に粒状化するのである。粒状
物が乾燥した後に、この粒状物に、滑剤であるステアリ
ン酸マグネシウムを添加する。

【００３８】前記の製法のいずれかによって得られた組
成物形成用混合物に、その後に製錠操作を、３５−ステ
ーション型マネスティ（登録商標）−プレス製錠機を用
いて行う。このプレス製錠機の速度を３０rpm にセット
し、最高負荷を２トンとする。このプレス機を用いて、
たとえば次の２種の投与用製剤が製造できる。すなわ
ち、その１つは、寸法７／３２インチ（５．５５mm）の
丸形の、標準凹状パンチを用いて製造され、他の１つ
は、寸法３／１６インチ（４．７６mm）の丸形の、標準
凹状パンチを用いて製造され得る。

【００３９】別の技術に従って、すなわち気流懸濁法に
よって、オスモ型投与用製剤の半透性壁部が形成でき
る。この方法では、内室形成用の医薬含有圧縮成型コア
を気流中に懸濁させてタンブリングを行うのである。こ
の気流は、セルロースアセテートおよびヒドロキシプロ
ピルセルロースを含有する壁部形成液と、塩化メチレン
およびメタノールのごとき液と、空気とからなるもので
ある。この操作は、内室形成用医薬含有組成物の周囲に
壁部が形成されるまで行う。気流懸濁法は、壁部形成を
別個の操作として行う場合に特に適した方法である。気
流懸濁法は、米国特許第２，７９９，２４１号明細書、
およびJ. Am. Pharm. Assoc.第４８巻、第４５１−４５
９頁（１９５９年）、および同誌第４９巻、第８２−８
４頁（１９６０年）に記載されている。

【００４０】また、次の方法によってオスモ型投与用製
剤に壁部形成組成物を被覆することも可能である。この
方法では、ワルスター（登録商標）−気流懸濁コーター
（ｃｏａｔｅｒ）を使用し、そして二塩化メチレン／メ
タノール共溶媒（８０／２０ｖ／ｖ）を用い、固体含量
は２．５−４％とする。また、エアロマチック（登録商
標）−気流懸濁コーターを使用し、そして二塩化メチレ
ン／メタノール共溶媒（８７／１３ｖ／ｖ）を用いて、
壁部形成操作を行うことも可能である。パン、コーティ
ング法のごとき別の壁部形成技術を用いて、投与用製剤
を作ることも可能である。パン、コーティング法では、
回転パン中で医薬含有組成物にタンブリングを行いなが
ら、これに壁部形成組成物を連続的に噴霧して壁部を被
覆するのである。半透過性壁部を貫く通路（すなわち前
記の出口）せん孔手段によって形成させ、この系の投与
用製剤を乾燥して溶媒を除去する。医薬であるプソイド
エフェドリンおよびブロムフェニラミンと、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの一部のごとき外層形成
成分とを含有する医薬早期放出性外層形成原料を、流動
床型粒状化装置に入れ、気流中で原料混合を行う。別の
反応器において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の一部を蒸留水に添加する。次いで、流動化粉末に粒状
化用流体を噴霧し、この噴霧操作を、流体（溶液）が全
部使用され粉末が粒状物になるまで続ける。流動化操作
は、粒状物が乾燥するまで続ける。その後に粒状物に、
滑剤であるステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を
数分間続ける。既述の方法によって形成された医薬含有
内室の周囲に、プレス操作によって早期放出性外層を形
成させる。もし必要ならば、層状壁部を被覆した内室を
乾燥し、投与用製剤を完成させる。この技術によって形
成された半透性壁部の厚みは一般に２−２０ミル、好ま
しくは４−１０ミルである。外層の厚みは一般に５−１
５０ミル、好ましくは５−７５ミルである。

【００４１】壁部または外層の形成のために適した溶媒
の例には、壁部、外層および最終製剤に悪影響を与えな
い不活性無機および有機溶媒があげられる。この溶媒
は、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族
炭化水素、ハロゲン化溶媒、環式脂肪族溶媒、芳香族溶
媒、複素環式族溶媒、水性溶媒およびその混合物からな
る群から選択されるものを広く包含する。

【００４２】

【実施例】

例１．本発明に従って、たとえば次のごとく投与用製剤
が製造できる。塩酸プソイドエフェドリン６７．４５k
g、マレイン酸ブロムフェニラミン４．５０kg、塩化ナ
トリウム９．５５kg、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース３．０kg、微結晶質セルロース１０．０kgを粒状化
装置において空気流通下に混合する。次いで、別の混合
器においてポリビニルピロリドン５．０kgを蒸留水５
７．５kgと混合して粒状化用溶液を作製する。前もって
作られた流動化粉末に粒状化用溶液を噴霧し、この噴霧
操作を、すべての粒状化用溶液が使用され粉末が粒状物
になるまで続ける。粒状物が乾燥するまで流動化操作を
続ける。その後にステアリン酸マグネシウム０．５kgを
添加し、成分全体を約７分間混合する。次いで、粒状物
にプレス製錠操作を行って直径７／３２インチ（５．５
６mm）の製剤形成用コアを作製する。

【００４３】次に、アセチル含量４３．５％のセルロー
ストリアセテート７５重量％およびヒドロキシプロピル
セルロース２５重量％からなる半透性壁部形成組成物
を、次の方法によって作成する。最初に、混合器に塩化
メチレン７６部およびメタノール２４部を入れ、この溶
媒混合物に半透性壁部形成組成物１５kgを徐々に添加
し、成分全体を、透明な壁部形成液が生じるまで攪はん
する。この壁部形成液は固体分を３．５％含有する。次
いで、パンコーター内に、多数の製剤形成コアを入れ、
このコアの周囲に壁部形成組成物を被覆する。この壁部
形成工程を、各コアの周囲に重量約１１mgの壁部が被覆
されるまで続ける。半透性壁部の被覆を施した医薬含有
コアをその後に乾燥し、１以上の出口通路をレーザーせ
ん孔操作によって壁部を貫いて形成させる。この通路は
投与用製剤の外部と内室との連通路である。通路の直径
は約０．２０−０．６０mmである。

【００４４】次いで、塩酸プソイドエフェドリン７５．
０kg、マレイン酸ブロムフェニラミン５．０kg、ヒドロ
キシプロピルセルロース１０８．８kg、ポリエチレンオ
キサイド４７．５kgおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース６．２５kgからなるバッチ組成物から、下記の
方法によって医薬放出性外層を作成する。最初に、次の
成分すなわち塩酸プソイドエフェドリン、マレイン酸ブ
ロムフェニラミン、ヒドロキシプロピルセルロース、分
子量約１００，０００のポリエチレンオキサイド、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを、流動床粒状化装置
に入れ、空気流を利用して成分全体を混合する。次に別
の容器を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
６．２５kgを蒸留水９８kgと混合して固体分６％の粒状
化用流体を形成させる。

【００４５】新たに作成された粒状化用流体を流動化粉
末に噴霧し、この噴霧操作を、粒状化用流体が全部使用
され粉末が粒状物になるまで続ける。流動化操作は、粒
状物が乾燥するまで続ける。その後に、粒状物にステア
リン酸マグネシウム１．２５kgを添加し、混合操作を約
８−９分間続ける。最後に、この投与用製剤の半透性壁
部の外面に、医薬含有外層をプレス操作によって形成さ
せる。この製法によって製造された投与用製剤は、内室
中に塩酸プソイドエフェドリン６０mg、マレイン酸ブロ
ムフェニラミン４mg、塩化ナトリウム８．４９mg、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース２．６７mg、微結晶質
セルロース８．８９mg、ポリビニルピロリドン４．４５
mgおよびステアリン酸マグネシウム０．４５mgを含有
し、半透性壁部はアセチル含量４３％のセルローストリ
アセテート８．３６mgおよびヒドロキシプロピルセルロ
ース２．７５mgからなり、外層は塩酸プソイドエフェド
リン６０mg、マレイン酸ブロムフェニラミン４mg、ポリ
オキシエチレン３８mg、ヒドロキシプロピルセルロース
８７mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０mgお
よびステアリン酸マグネシウム１．０mgからなる。この
投与用製剤は直径１５ミル（０．３８mm）の通路を２本
有し、指定服用回数は１日当たり２回である。この投与
用製剤は、“１２０／８−Ｂ．Ｉ．Ｄ．”と称し、しか
してこの用語は、内室が塩酸プソイドエフェドリン６０
mgおよびマレイン酸ブロムフェニラミン４mgを含有し、
外層が塩酸プソイドエフェドリン６０mgおよびマレイン
酸ブロムフェニラミン４mgを含有し、この投与用製剤は
１日当たり２回経口投与すべきものであることを意味す
る用語である。

【００４６】プソイドエフェドリンおよびブロムフェニ
ラミンの投与用製剤の別の具体例(1) −(3) を示す。
(1) 投与用製剤中のプソイドエフェドリンの全量は２４
０mg、ブロムフェニラミンの全量は２４mgである。製剤
中の医薬分布状態について述べれば、内室中にプソイド
エフェドリン１８０mgおよびブロムフェニラミン１８mg
を含有し、外層中にプソイドエフェドリン６０mgおよび
ブロムフェニラミン６mgを含有する。(2) 投与用製剤中
のプソイドエフェドリンの全量は２４０mg、プロムフェ
ニラミンの全量は１６mgであり、製剤中の医薬分布状態
について述べれば、内室中にプソイドエフェドリン１８
０mgおよびブロムフェニラミン１０mgを含有し、外層中
にプソイドエフェドリン６０mgおよびブロムフェニラミ
ン６mgを含有する。(3) この投与用製剤は内室中にプソ
イドエフェドリン９０mgおよびブロムフェニラミン５mg
を含有し、外層中にプソイドエフェドリン３０mgおよび
ブロムフェニラミン３mgを含有するものである。

【００４７】２４０／１６−投与用製剤の代表的な例は
次の組成を有するものであって（％は重量％を意味す
る）、すなわちその内室の重量は２６０mgであり、内室
は、塩酸プソイドエフェドリン６９％、マレイン酸ブロ
ムフェニラミン３．８％、塩化ナトリウム９．６％、ヒ
ドロキシプロピルメチルセロース３％、微結晶質セルロ
ース１０％、ポリ（ビニルピロリドン）３％、ステアリ
ン酸マグネシウム１％および二酸化ケイ素０．５％から
なり、壁部の重量は３６．８mgであって、この壁部はセ
ルローストリアセテート７５％およびヒドロキシプロピ
ルセルロース２５％からなり、外層の重量は８４．５mg
であって、この外層は塩酸プソイドエフェドリン７２．
７％、マレイン酸ブロムフェニラミン７．３％、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース７．５％、ヒドロキシプ
ロピルセルロース８．７％、ポリエチレンオキサイド
３．８％および滑剤若干量からなる（外層全量１００
％）。この投与用製剤は任意的に、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースからなる最外部被覆を施すことがで
き、これによって、味および外観が改善できる。この投
与用製剤は寸法０．５mmの通路を４本有し、内室から液
中への塩酸プソイドエフェドリンの放出速度は約１０mg
／時であり、液中へのマレイン酸ブロムフェニラミンの
放出速度は約０．６mg／時という低い速度である。

【００４８】例２．別の代表的な例について説明する。
この例の投与用製剤は全体としてプソイドエフェドリン
１２０mgおよびブロムフェニラミン８mgを含有し、内室
の重量は１３０mgであり、内室は実質的に塩酸プソイド
エフェドリン６９．１％、マレイン酸ブロムフェニラミ
ン３．８％、塩化ナトリウム９．６％、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース３％、微結晶質セルロース１０
％、ポリ（ビニルピロリドン）３％、ステアリン酸マグ
ネシウム１％および二酸化ケイ素０．５％からなり、壁
部の重量２１mgであって、壁部はセルローストリアセテ
ート７５％およびヒドロキシプロピルセルロース２５％
からなり、新規な外層の重量は４１．６mgであり、外層
は塩酸プソイドエフェドリン７２．７％、マレイン酸ブ
ロムフェニラミン７．３％、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース７．５％、ヒドロキシプロピルセルロース
８．７％、ポリエチレンオキサイド３．８％および他の
層形成成分（たとえば滑剤）若干量からなるものである
（外層の全量は１００％）。この投与用製剤は、寸法
０．５mmの通路を２本有し、通路を経て液中に放出され
る塩酸プソイドエフェドリンの放出速度は約５mg／時で
あり、通路を介しての液中へのマレイン酸ブロムフェニ
ラミンの放出速度は０．３mg／時である。

【００４９】コンピューターを用いるシミュレーション
研究を行い、本発明の投与用製剤の放出速度および薬力
学的データーを利用して血しょうのプロフィルを求め、
その結果、この投与用製剤の指数は、プソイドエフェド
リンでは２．３であり、ブロムフェニラミンでは１．７
であった。

【００５０】

【発明の効果】本明細書の記載から明らかなように、本
発明は実用的価値を有する新規な組成の外層を備えた新
規投与用製剤を提供し、当業界に大きく貢献するもので
ある。本明細書には本発明の若干の具体例について詳細
に記載されているけれども、本発明はその要旨から逸脱
することなく種々多様の態様で実施でき、また種々の態
様変化も可能であることが理解されるべきである。本発
明の範囲は、特許請求の範囲に基づいて決定されるべき
ものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のオスモ型投与用製剤の略式斜視図。

【図２】図１記載のオスモ型投与用製剤の内部構造を示
すための一部切開斜視図。

【符号の説明】

１０投与用製剤１１本体部１２切開場所１３壁部１４内室１５外層１６出口または通路１７医薬１８医薬であるプソイドエフェドリン１９医薬であるブロムフェニラミン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 ＢＣ //(Ａ６１Ｋ 47/38 47:34） (Ａ６１Ｋ 47/38 47:32）

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】医薬投与用製剤の層の製造原料として有
用な組成物において、１以上の医薬、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースお
よびポリエチレンオキサイドを含有することを特徴とす
る組成物。
【請求項２】医薬投与用製剤の層の製造原料として有
用な組成物において、１以上の医薬、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースお
よびカルボキシビニル重合体を含有することを特徴とす
る組成物。