JPS62226924A

JPS62226924A - ベラパミルの投与用製剤

Info

Publication number: JPS62226924A
Application number: JP62063660A
Authority: JP
Inventors: サリィ　アイ．スチーブンス; パトリック　エス．−　エル．ウォング; ポール　マグルーダー; エル．ジー．ハメル
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1986-03-19
Filing date: 1987-03-18
Publication date: 1987-10-05
Anticipated expiration: 2010-10-25
Also published as: ES2019632B3; KR900003385B1; MX9203557A; US4753802A; MX174161B; EP0238189B1; ATE59549T1; CA1261703A; AU587307B2; DE3766858D1; KR870008594A; ZA871031B; JPH0798748B2; GR3001290T3; AU6871587A; EP0238189A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、有用な医薬ベラパミルを患者に服用させるだ
めの新規かつ有用な投与用製剤に関するものである。

発明の背景ベラパミルはイオン性カルシウム流入阻止剤であって、
これはカルシウム遮断剤として一般によく知られている
。ベラパミルの主な生理・薬理学的作用は、細胞外のカ
ルシウムイオンが心筋の細胞や血管の平滑筋の細胞の膜
を通過して流入すること（膜通過流入と称する）を阻止
する作用である。ベラパミルは、カルシウム流入を阻止
することによって心筋および仙骨の平滑筋の収縮を抑制
し、そしてこれによって冠状動脈および全身の動脈を拡
張する。この医薬は米国の食品医薬管理局（ＦＤＡ　）
で認可され、不安定型または慢性安定型狭心症の治療、
上室性の急性不整脈の治療、および動脈の粗動または心
房の細動の際の心室の急速拍動の一時的調整のために使
用されている。

ベラパミルは一般に、薬学的に許容し得る塩の形で投与
される。経口投与されたベラパミルは胃腸器管に吸収さ
れる。従来は、ベラパミルは心臓血管系の疾患の治療の
ために錠剤の形で経口投与されていた。現在では、ベラ
パミルは錠剤の形で１日当り３−４回経口投与されてい
る。前記疾患の治療のために今迄は普通の形状の錠剤が
使用されていたが、この形の錠剤は、医薬放出を大体一
時的に行うという共通の性質を有するが、これによって
錠剤の使用態様が制限されてしまう。すなわち、これら
の錠剤は医薬を、その周辺の体内組織や流体中に、最初
は最大放出速度で放出し、その後は放出速度が連続的に
低下する。ベラパミルの如き重要な心臓血管系疾患の治
療薬の場合には、必要とされる医薬の体内放出が不均一
であって、大量放出と少量放出とが交互に反復して行わ
れ、ある時点では医薬が体内の組織に供給されるが、次
の時点では供給されず、したがって充分な治療効果が得
られない。また、ある経口投与の時点とその後の投与の
時点との間の期間において、特にこの期間が比較的長い
場合には、すなわち投与周期が比較的大きいときには、
この医薬の生体内有効性が時間的に不規則になり、した
がって、制御された適切な治療が行われなくなる。

上記の説明から当業者には明らかなように、ベラパミル
を所定の期間にわたって所定の放出速度で体内に放出し
得る投与用製剤を開発することが必要である。すなわち
、従来の欠点を実質的に改善するために、制御された放
出速度でベラパミルを長期間にわたって体内に放出し得
る投与用製剤の開発が必要である。

発明の目的前記の説明から明らかなように、本発明の主な目的は、
今迄の欠点を実質的に有しないベラパミル投与用製剤を
提供することである。

本発明の別の目的は、長期間にわたってベラパミルを制
御条件下に連続的に体内に放出し得、かつ、治療の初期
のみしか看護者の介在を必要としない投与用製剤を提供
することである。

本発明のさらに別の目的は、１日中に亘って、投与用製
剤自体によって制御された放出速度でベラパミルを体内
に放出し得、そして製剤の投与は１日に１回、または場
合によっては２回でよい投与用製剤を提供することであ
る。

本発明のさらに別の目的は、従来必要とされた投与回数
より少ない投与回数で投与し得るベラパミル投与用製剤
を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、所定の治療プログラムに従
って治療するに当り、患者の便宜を図り、患者が納得し
て服用ヤきる新規な投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、ベラパミルとマニトールと
を製剤中に非平衡比率で含有し、ベラパミルとマニトー
ルとを製剤から上記に相当する比率で放出し得る浸透圧
利用型投与用製剤（ｏｓｍｏｔｉｃｄｏｓａｇｅ　ｆｏ
ｒｍ　）を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、ベラパミルとマニトールと
を非平衡比率で含有する組成物と、この組成物の上記成
分の非平衡比率を維持するためのゲル状材料とを含有し
てなる浸透圧利用型投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、ベラパミルとマ二トールと
を含有する組成物を含んでおり、かつ、前記組成物が製
剤から不適切に放出されるのを実質的に充分に防止する
ためのゲル状材料をも含有する浸透圧利用型投与用製剤
を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、製剤の表面に少なくとも２
つの通路を相互に離隔して設け、かつ、１つの通路から
製剤を介して遠方の別の通路への流体の対流を実質的に
充分に防止するだめのデル状材料をも含有する浸透圧利
用型投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、少なくとも２つの通路を互
いに離隔して設け、ベラパミル、マニトールおよびゲル
状材料を含有する内室を有し、このゲル状材料は前記の
通路と内室を介しての流体の流動を実質的に充分に防止
し得るものであり、これによって、流体の浸蝕作用（ｗ
ａｓｈｏｕｔ　）によりベラパミルおよびマニトールが
製剤から流出するのを実質的に充分に防止し得るように
構成された浸透圧利用型投与用製剤を提供することであ
る。

発明の具体例の記載本発明の若干の具体例について添附図面参照下に詳細に
説明する。添附図面は正確な縮尺のものではなく、本発
明の投与用製剤を分かり易く示した略図である。

明細書および図面において、同一部材は同一参照部材で
示されている。

添附図面には本発明の投与用製剤の若干の具体例が開示
されているが、本発明の範囲は決してこれらの具体例の
みに限定されるものではない。

第１図および第２図において、参照番号２０で示されて
いる製剤は、本発明に従って浸透圧利用型投与用製剤の
形に作られたものの一例である。

第１図に記載の浸透圧利用型投与用製剤２０は、内室（
第１図には記載せず）と、それを包囲する壁部からなる
本体部２１を有する。この投与用製剤２０は少なくとも
１つの排出用通路２３を有し、好ましくは、さらに１以
上の排出用通路２４を有するが、これらの通路を介して
、製剤２０の内部が外部の部位すなわち生体内の適用部
位（薬剤放出部位）に連通している。

第２図には、壁部２２を線２５に沿って切り開いたとき
の断１面が示されている。この第２図から明らかなよう
に、投与用製剤２０は前記の如く本体部２１を有し、壁
部２２が内室２６を包囲してこれを画定し、さらに第１
通路２３および第２通路２４が存在するが、これは製剤
２０から内室２６中の内容物を放出するときに使用され
るものである。

投与用製剤２０の壁部２２またはその少なくとも一部は
、生体中の製剤適用部位に存在する外液を透過流動し得
るが５内室２６に存在するベラパミルおよび他の成分を
実質的に透過し得ないという性質を有する半透性組成物
からなる。製剤２０の半透性壁部２２は実質的に不活性
であり、すなわち、製剤２０の薬剤放出期間中は、壁部
２２はその物理的および化学的一体性を保ち得るもので
ある。ここに使用された用語”物理的および化学的一体
性を保ち得る”とは、製剤の薬剤放出期間中はその構造
を失わず、かつ変化しないことを意味する用語である。

壁部２２は、アセチル含量３９．８　％の酢酸セルロー
ス、アセチル含量３２チの酢酸セルロース、ヒＰ　、キ
シプロピルセルロースおよびポリエチレングリコール−
３３５ｏを含有してなる組成物から形成される。好まし
い具体例では、壁部２２はアセチル含量３９．８チの酢
酸セルロース５０−５５重量％、アセチル含量３２チの
酢酸セルロース１５−２０重量％、ヒドロキシプロぎル
セルロース２２−２７重量％およびポリエチレンクリコ
ール−３３５［］（３−ＥＨ！１％）（これらの壁部形
成成分の全量は１００重量％である）からなる組成物か
ら形成される。壁部２２の一例を示せば、これはアセチ
ル含１１３９．８％の酢酸セルロース５２．５重量％、
アセチル含量６２チの酢酸セルロース１７．５重量％、
ヒドロキシプロピルセルロース２５重量％およびポリエ
チレングリコール５重量％からなる組成物から形成され
る。別の好ましい具体例では、壁部２２はアセチル含量
３９．８チの酢酸セルロース３３７３８重ｆｆｉチ、ア
セチル含量３２チの酢酸セルロース３３−３８重量％、
ヒｒロキシプロビルセルロース２２−２８重量％、ポリ
エチレングリフ−ルー３３５０（３−８重量％）（これ
らの壁部形成成分の全量は１００重量％である）を含有
してなる組成物から形成される。この具体例に係る壁部
形成用組成物の一例を示せば、これは、アセチル含量３
９．８チの酢酸セルロース３５重量％、アセチル含量３
２チの酢酸セルロース６５重量％、ヒドロキシプロピル
セルロース２５重量％およびポリエチレングリフール５
重量％からなるものである。

投与用製剤２０の内室２６は、有用な医薬ベラパミル２
７（図面には破線で示されている）、および他の組成物
形成成分（たとえばマニトール、ポリエチレンオキサイ
ド、ポリビニルピロリＰン、およびステアリン酸または
ステアリン酸マグネシウム等）からなる組成物を含有す
る。本発明の好ましい具体例では、医薬ベラパミル２７
は、薬学的に許容し得る付加塩、たとえば塩酸ベラパミ
ルの形で使用される。塩酸ベラパミルの溶解度は３７℃
において５２７１ｖ／Ｍｌ！である。ベラパミルの飽和
水溶液の浸透圧は３７℃において１１　ａｔｍである（
蒸気圧オスモメトリー法で測定）。ベラパミルの物性、
低浸透圧特性および水溶液（生体内の液を包含する）中
における高溶解度からみて、通常の浸透圧利用型投与用
製剤からベラパミルを放出させることは実質的に困難で
ある。本発明者は、ベラパミルを浸透溶質（ｏｓｍｏｔ
ｉｃ　５ｏｌｕｔｅｓ　）とその平衡比で混合すること
によってベラパミルの放出性を予期以上に大きく高める
ことができるかどうかを考案した。この混合に関する実
験データーによれば、有機酸の如き浸透溶質は溶解度を
過度に高め、一方、イノシトールの如き浸透溶質はベラ
パミ／Ｉｚを所定時間内に充分な量放出させる作用を有
しない。このような混合系の実験結果を表に示した。こ
の表において、ＳＤはベラパミルの溶解度であり、Ｓｏ
は浸透溶質の溶解度であり、ＳＴは共通の水性流体中に
おけるＳＤと８゜との全溶解度であり、πはＳＤとＳｏ
との混合系の浸透圧である。表に示された混合系の測定
結果から明らかなように、ベラパミルの高溶解度は意外
にもマ二トールの存在下に低下し、かつ、ベラパミルの
浸透圧はマニトールの存在下に上昇するのである。

さらに、本発明に従えば、マニトールとベラパミルとを
０．９ないし１．１好ましくは１．０の非平衡比率で使
用することによって浸透圧利用投与用製剤の有用性が一
層高まり、かつ、この投与用製剤の寸法を予想外に小さ
くすることができるのである。

本発明が完成される前には、浸透圧利用投与用製剤中に
薬剤と浸透助剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ　）とが平衡比で配
合されていた。ここに平衡比は、浸透助剤の飽和溶液中
の濃度（■／罰）を５薬剤の飽和溶液の濃度（■／Ｗｔ
ｌ）で割ることによって得られる値、すなわちこの２種
の濃度の比として定義される値である（ここに両方の成
分は共通の溶液中に存在するものである）。投与用製剤
中で、さらにまた投与用製剤の有効寿命（ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌ　１ｉｆｅ　）内の薬剤放出期間中に、薬剤と
浸透助剤との両方の成分特に薬剤の濃度および浸透圧を
確実に一定に保つために、薬剤と浸透助剤とを平衡比で
配合する操作が行われたのである。浸透助剤と薬剤とを
非平衡比でＶ合した場合には、可溶性成分は平衡比で遂
給され、薬剤または浸透助剤である最も溶解度の大きい
成分が投与用製剤から選択的に抽出され、放出される。

この物理化学的作用によって、投与用製剤からの薬剤の
放出は、予想外の放出態様で行われるようになり、放出
量が少なくなる。非平衡条件下の内室を含む上記の投与
用製剤は医療用として不適当であると思われていた。非
平衡比率とは、浸透助剤と薬剤との濃度の比において、
平衡比よりも実質的に高いかまたは低い比のことである
。

浸透圧利用型投与用製剤において、ベラパミルおよびマ
ニトールを１”−ｏ、１の非平衡比率で配合する場合の
配合量は５０−６００■である。一層好ましくは、ベラ
パミルの配合量は１１０−２５０ＩＱテアリ、マニトー
ルの配合量は１１０−２５０■である。好適な具体例に
よれば、投与用製剤はベラパミルを１２０＋＋＋９含有
し、マニトールを１２０■含有する。別の具体例では、
投与用製剤はベラパミルを２４０■含有し、マニトール
を２４０■含有する。ベラパミル１２０■およびマニト
ール１２０■を含有する投与用製剤の一例では、さらに
ポリエチレンオキサイｒを２−４■含有し、ステアリン
酸およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択
された成分を４−６■含有し、ポリビニルピロリドンを
４−６〜含有する。ベラパミル２４０ｒｖおよびマニト
ール２４０■を含有する投与用製剤の一例では、さらに
ポリエチレンオキサイｒを４−６■含有し、ポリビニル
ピロリドンを９−１２■含有し、かつ、ステアリン酸お
よびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択され
た成分を９−１２〜含有する。非平衡比率でベラパミル
とマニトールとを含有する組成物は、その非平衡比率に
おいて通路を経て適用環境内に放出される。

用語”排出手段”または”出口手段”とは、投与用製剤
から有用な医薬ベラパミルを放出するのに適した手段お
よび方法を意味する用語である。

この手段の例には、壁部２２を貫ぬいて作られた少なく
とも１つの通路すなわちオリフィスがあげられるが、こ
れは、投与用製剤２０の内室２６中のベラパミル２７と
、製剤２０の外部との間を連通させるためのものである
。用語”少なくとも１つの通路”とは、ベラパミルが流
通し得る開口、オリフィス、孔、空隙、多孔質部材、中
空繊維、毛管等を包含して意味する用語である。この用
語はまた、生体内の適用部位に存在する流体によって浸
蝕または溶出されて壁部２２から除去され、制御された
放出を行い得る程度の寸法の１またはそれ以上の通路を
製剤中に形成し得る材料をも意味する。少なくとも１つ
の通路もしくは２つの通路を形成し得る好適な材料の例
には、壁部形成成分である被浸蝕性のポリ（グリコール
酸）、ポリ乳酸、ゼラチン質のフィラメント、および溶
出性材料、たとえば流体流通性空隙を形成し得るポリサ
ッカライド、塩類、酸化物等があげられる。１またはそ
れ以上の通路は、壁部からソルビトールの如き材料を溶
出させることによって形成できる。

この通路は円形、三角形、四角形、楕円形、不規則な形
状等の任意の形状のものであってよい。１つより多くの
遠く離れた表面に１またはそれ以上の通路を相互に離隔
して有する製剤を調製することも可能である。このよう
な通路およびその形成方法の詳細は米国特許第３，９１
６．８８９号、第４，０６３，０６４号および第４．０
８８，８６４号明細書に記載されている。制御された溶
出によって所定の寸法の空隙を形成させ、これを通路と
して使用する方法の具体例は、米国特許第４．２００，
０９８号明細書に開示されている。

本発明の浸透圧利用型投与用製剤は、標準的な製法によ
って製造できる。その−例について述べると、湿式造粒
技術によって変性アルコールの如き有機溶媒または共溶
媒を造粒用流体として用いて内室形成成分の配合操作を
行う。たとえば、内室形成酸１分である塩酸ベラパミル
、マニトールおよびポリエチレンオキサイドの各々を個
別的に４０メツシユのふるいを通し、混合器で充分に混
合する。次いで造粒用流体すなわち前記の共溶媒の一部
にポリビニルピロリドンを溶解する。このポリビニルピ
ロリドンの溶液を徐々に前記の乾燥粉末に添加し、混合
器で連続的に混合する。造粒用流体は、湿った混合物が
形成される迄添加し、その量は一般に混合物１にｇ当り
造粒用流体約４００ＣＣである。この湿った混合物をそ
の後に２０メツシユのふるいを強制的に通過させて炉の
トレーに入れ５０℃において１８−２４時間乾燥する。

乾燥した粒状物を２０メツシユのふるいを通して寸法を
そろえる。次いで、ステアリン酸を８０メツシユのふる
いを通過させ、前記のふるいを通した乾燥粒状混合物に
添加する。この粒状物を混合用容器に入れ、ジャーミル
で１０−１５分間混合する。

この組成物形成用混合物をプレス製錠機で圧縮し錠剤を
作る。このために、たとえば４−ステーション・プレス
型製錠機が使用できる。このプレスの速度を１８　ｒｐ
ｍとし、最高負荷を２．８トンとする。このプレスを用
いてたとえば次の２種の投与用製剤を製造する。その１
種は、このプレスに寸法１３／３２インチ（１０，３２
ｍ）の丸形の標準凹型パンチを取付けて製造したもので
あり、他の１稗は、寸法５／１６インチ（７，９４ｍｍ
）の丸形の標準凹型パンチを取付けて製造したものであ
る。

本発明の浸透圧利用型投与用製剤の壁部は、たとえば気
流懸濁法によって形成できる。この方法について述べる
と、空気と壁部形成用組成物から構成された気流の中に
前記の薬剤形成成分を懸濁、回転させ、この操作を、薬
剤形成成分に壁部が形成させるまで続けるのである。こ
の気流懸濁法は、壁部を別個の工程で形成させるときに
非常に有利に利用できる技術である。気流懸濁法の詳細
は、米国特許第２．７９９，２４１号明細書、Ｊ、　Ａ
ｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ａｓ５ｏｃ、　”第４８巻第４５１頁−
第４５９頁（１９５９年）、および同誌第４９巻筒８２
頁−第８４頁（１９６０年）に記載されている。

また、浸透圧利用型投与用製剤における壁部形成用組成
物の被覆操作を、ワルスター（登録商標）−気流懸濁式
被覆機において、二塩化メチレン／メタノール共溶媒（
混合比８０／２０．Ｗ／Ｗ）を用い、固形分の量を２．
５−４　％として行うこともできる。また、エアロマチ
ック（登録商標）−気流懸濁式被覆機において二塩化メ
チレン／メタノール共溶媒（混合比８７／１３．Ｗ／Ｗ
）を用いて壁部を形成させることも可能である。この投
与用製剤の製造のために、他の壁部形成技術たとえばパ
ンコーティング技術を用いることもできる。

パンコーティング法について述べると、ベラパミルを回
転パンに入れて回転させ、これに壁部形成組成物すなわ
ち層形成組成物を連続的に噴霧する。

パンコーターは一般に比較的厚い壁部の形成のために使
用できる。比較的薄い壁部を形成させる場合には、共溶
媒中のメタノールの容量を比較的多くするのがよい。内
室に被覆を施して壁部を形成させた後に、強制通風炉に
入れて５０℃において数時間乾燥して、製剤から溶媒を
除去する。一般に、これらの技術を用いて形成した壁部
の厚みは２−２０ミル、好ましくは４−１０ミルである
。

壁部の形成のために適した溶媒は、壁部、ベラパミルお
よび最終製品である投与用製剤に悪影響を与えない不活
性な無機および有機溶媒である。

この溶媒は、たとえばアルコール、ケトン、エステル、
エーテル、脂肪族炭化水素、ハ１：Ｉ）ｆン化溶媒、環
式脂肪族の溶媒、芳香族の溶媒、複素環式族の溶媒、水
性溶媒およびその混合物からなる群から選択できる。

本発明に従って、医薬ベラパミルの投与用製剤を数種類
調製した。この投与用製剤は次の方法に従って調製した
。次の内室形成成分、すなわち塩酸ベラパミル２８５０
ｇ、マニトール粉末２８５０９および分子Ｉｔ　５．　
ＯＯＯ，０００のポリエチレンオキサイド６０ｇを、そ
れぞれ別々に４０メツシュのふるいを通過させて寸法を
そろえた。ふるいを通過させた後の前記の３種の成分を
混合器（市販品）に入れ、５分間均質混合した。次いで
別の混合器にポリビニルぎロリドン１２０ｇおよび変性
エチルアルコール１９６０−を加えて１２分間混合した
。この混合は、固形分がエチルアルコールに全部溶解し
てしまうまで行った。この液状混合物を、前記の３種の
乾燥成分からなる混合物に除徐に添加し、粒状物が得ら
れるまで操作を行ったが、その所要時間は一般に２０分
間であった。湿った粒状物を１０メツシユのふるいを通
過させて粒度をそろえ、この粒状物を炉のトレー上にひ
ろげ、炉に入れて５０°Ｃにおいて１８時間乾燥した。

乾燥した粒状物を１０メツシユのふるいを通過させて粒
度をそろえ、ステアリン酸１１５ｇ（これは、前もって
４０メツシユを強制通過させて粒度をそろえた）を前記
の乾燥粒状物に添加し、そしてＶ−混合器ですべての粒
状物を８分間済合した。

このようにして調製された粒状物をプレス式製錠機に入
れ、５／１６インチの丸形のパンチおよびダイを使用し
て数種の内室形成成分を調製した。

このプレスは４つのステーションを有し、圧縮速度は１
８　ｒｐｍであり、圧縮負荷は２．８トンであった。こ
の圧縮操作によって内室形成コアが得られたが、その平
均重量は２５７．２１ｎ９．塩酸ペラ７ぐミルの含量は
１２０■、平均硬度は９．７　Ｋｐであった。

次に、塩酸ベラパミルを含有する粒状物３９５４ｇをプ
レスに入れ、１３７３２インチの丸形のパンチおよびダ
イを用いて、塩酸ベラパミルを２４０■含有する多数の
内室形成組成物を調製した。この組成物を２．２５　）
ンの圧縮負荷のもとで圧縮した。最終＃ｉ成放物平均重
量は５０９．６１ｎｇであり、平均硬度は８．’？Ｋｐ
であった。

次いで、塩酸ベラパミル１２０■を含有する圧縮組成物
の周囲に壁部を形成させた。この壁部は、塩化メチレン
１．７５５ｄ、メタノール７３５ｄ、アセチル含量３９
，８％の酢酸セルロース４７．２５ｇ５アセチル含量３
２％の酢酸セルロース１５．７５９５ヒドロキシゾロｔ
ルセルロース２２．５９オ！びポリエチレングリコール
−３３５０（４，５９）からなる組成物から形成させた
。この組成物は、すべての成分をステンレス鋼製の容器
の中で、固形分全部が溶解するまで混合することによっ
て調製されたものであった。

前記の圧縮錠剤の形の組成物をエア四マチック（登録商
標）−コータ＝に入れ、被覆液をポンプによって２０ｄ
！／分の速度で供給し、しかしてこの供給は、各製剤に
平均１５．６■の壁部が形成される迄行った。次いで、
被覆が施された製剤を炉のトレーに入れ、相対湿度（Ｒ
，！（、）調節室に入れて、５０℃および５０チＲ０Ｈ
０においで４５−５０時間処理した。次いで製剤を強制
通風炉に移し、５０℃において２０−２５時間乾燥した
。最終製剤の平均重量は２７２−７１Ｔｇであり、乾燥
した壁部の平均重量は１４．９ηであった。

塩酸ベラパミル２４０■を含む組成物の周囲に壁部を、
類似の方法で形成させた。壁部形成組成物は固形分を３
チ含むものであって、その組成について述べれば、塩化
メチレン２３４０ｍ、メタノール９８０ｄ、アセチル含
量３９．８チの酢酸セルロース４２ｇ、アセチル含量６
２％の酢酸セルロース４２ｇ、ヒドロキシプロピルセル
ロース６０ｇおよびポリエチレン−３３５０（６ｇ）を
含有するものであった。

この圧縮錠剤の形の組成物をハイ−コーター（登録商標
）に入れて被覆を施した。この操作では被覆液をポンプ
で３５ｄ／分の速度で供給し、そして操作を、各組成物
の周囲に重量２８■の壁部が形成されるまで行った。得
られた製剤を相対湿度調節室に入れて５０℃、５０チＲ
１Ｈ０において４５−５０時間処理し、次いで強制通風
炉に入れて５０℃において５０時間乾燥した。乾燥後の
投与用製剤の平均重量は５３５．７１ｎ９であり、壁部
の平均乾燥時重量は２５．２ｑであった。

前記の両方の製造実験において、投与用製剤の表面上の
互いに遠く離れた２つの場所に穿孔操作を行って、壁部
を貫く１０ミルの通路を各々の場所に形成させた。第１
番目の製造実験において製造された投与用製剤の組成は
、塩酸ベラパミル４７．５重量％（１２２，５■）、マ
ユトール４フ、５重量％　（１２２，５■）、ポリエチ
レンオキサイｒ系膜固剤１重量％（２，６１１１９）、
ポリビニルぎロリドン２重量％（５，２１Ｒｇ）であり
、壁部はアセチル含量３９．８％の酢酸セルロース５２
．５重量％（８，２１９）、アセチル含量３２チの酢酸
セルロース１７．５重量％（２，７９）、ヒＰロキシゾ
ロぎルセルマース２５重量％（３，９■〕、およびポリ
エチレングリコール−３３５０（５重量％；０．８■）
からなるものであった。この投与用製剤の医薬放出速度
について述べると、平均放出速度は、人工胃液および人
工腸液中で１５−１７時間の放出期間において７．１−
７．７■／時間であった。

第２番目の実験において得られた投与用製剤の最終組成
は次の通りであり、すなわち、塩酸ベラパミル４７．５
重量％（２４２，５■）、マニトール４７．５重量％（
２４２，５■）、ポリエチレンオキサイＰ１重量％（５
，１■）、ポリビニルビル９１フ２重量％（１０，２■
）、ステアリン酸２重量％（１０，２■）であった。壁
部は、アセチル含量３９．８チの酢酸セルロース３５重
量％（９，９１ｎ９）、アセチル含１１１３２％の酢酸
セルロース３５重量％（９，９■）、ヒｒロキシプロぎ
ルセルロース２５重量％（７，１■）、ポリエチレング
リコール−３３５０（５重量％：１．４■）からなるも
のであった。この投与用製剤の平均放出速度は、人工胃
液および人工腸液中で１７．８−２０．２時間の全放出
期間（放出寿命）において１３．１−１３．＜Ｓ■／時
であった。

前記の説明から明らかなように、本発明は、従来は全く
考えられなかった実用上有用な投与用製剤を提供するも
のである。本明細書には本発明の若干の具体例について
詳細に記載されているけれども、当業者には明らかなよ
うに本発明はその範囲を逸脱することなく種々の態様で
実施できるものである。したがって本発明は、特許請求
の範囲に記載された範囲内で種々の態様を含むものであ
ることが理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、有用な医薬ベラパミルを経口投与しそしてこ
の医薬を長時間にわたって胃腸器管に放出させるのに適
した形状および寸法を有する浸透圧利用型投与用製剤の
略式正面図である。第２図は、第１図記載の投与用製剤の外側の壁部を切開
して製剤の内部構造を示した一部切開正面図である。２０・・・投与用製剤；２１・・・本体部：２２・・・
壁部；２３・・・通路；２４・・・通路；２６・・・内
室：２７・・・ベラパミル。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）有用な医薬ベラパミルを生体内の適用部位に放出
し得る投与用製剤において、（ａ）流体を透過流通し得るがベラパミルを透過流通し
得ないように構成されたセルロースアシレート含有組成
物を少なくとも一部に有すると共に下記の内室を包囲す
る壁部を有し、（ｂ）内室を有し、（ｃ）内室中に投与量のベラパミルを含有し、ただしベ
ラパミルは内室中にマニトールと共に０．９ないし１．
１の非平衡比率で存在し、（ｄ）内室と投与用製剤の外部との間の連通路であつて
ベラパミルを所定の時間にわたつて前記の適用部位に放
出するための少なくとも１つの通路を壁部中に有するこ
とを特徴とする投与用製剤。
（２）ベラパミルが、治療の際に許容され得る付加塩の
形で存在することを特徴とする特許請求の範囲第１項に
記載の有用な医薬ベラパミルの投与用製剤。
（３）ベラパミルが投与用製剤中に塩酸ベラパミルの形
で存在することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
載の有用な医薬ベラパミルの投与用製剤。
（４）セルロースアシレートがアセチル含量３９．８％
の酢酸セルロースであることを特徴とする特許請求の範
囲第１項に記載の有用な医薬ベラパミルの投与用製剤。
（５）セルロースアシレートがアセチル含量３２％の酢
酸セルロースであることを特徴とする特許請求の範囲第
１項に記載の有用な医薬ベラパミルの投与用製剤。
（６）壁部中の組成物が、アセチル含量３９．８％のセ
ルロースアシレートおよびアセチル含量３２％のセルロ
ースアシレートを含有することを特徴とする特許請求の
範囲第１項に記載の有用な医薬ベラパミルの投与用製剤
。
（７）非平衡比率の値が１であることを特徴とする特許
請求の範囲第１項に記載の有用な医薬ベラパミルの投与
用製剤。
（８）ベラパミルを５０−６００ｍｇ含有することを特
徴とする特許請求の範囲第１項に記載の有用な医薬ベラ
パミルの投与用製剤。
（９）ベラパミルの薬学的に許容され得る塩を１１５−
１２５ｍｇ含有することを特徴とする特許請求の範囲第
１項に記載の有用な医薬ベラパミルの投与用製剤。
（１０）ベラパミルの薬学的に許容され得る塩を２３５
−２４５ｍｇ含有することを特徴とする特許請求の範囲
第１項に記載の有用な医薬ベラパミルの投与用製剤。
（１１）体内の適用部位が胃腸器管であり、経口投与に
よつてベラパミルを前記の適用部位に放出するのに適し
た製剤であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
記載の有用な医薬ベラパミルの投与用製剤。