JPH06509809A - 短時間で医薬を放出する投与形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 短時間で医薬を放出する投与形態 発明の分野 本発明は（１）８時間までの間に、医薬を投与するための新規投薬形態に関する しのである。さらに詳細には、本発明は（２）８時間までの間に、医薬を胃で吸 収させ、かつまた小腸で吸収させるための経口投与用の投薬形態に関するもので ある。本発明はまた、（３）治療効果を得るために医薬を投与する方法に当該投 薬形態を使用すること、およびまた（４）投与後すぐに、次いで８時間までの間 に、医薬を放出する　投薬形態を提供する方法に関するものである。

背景技術の説明 経口摂取は最も一般的な医薬投与方法である。経口摂取は最も安全てあり、最も 簡便であり、そしてまた最も経済的な医薬投与方法である。さらにまた、経口摂 取は比較的小型の錠剤およびカプセルのような投薬形態を投与することからなる ことから、そしてまた医薬の吸収か多くの場合に、急速に完了されることから、 医薬の吸収は通常、胃および小腸に制限される。小腸は、経口投与された医薬が 吸収される主要部位であり、そして少量の医薬か有意の量で胃から吸収される。

若干の生物学的理由から、小腸は医薬吸収の主要部位として働く。例えば、胃の 吸収領域に比較して、小腸は約２００倍大きい吸収領域を有し、単位時間当りの 医薬吸収量か増加される。さらに、医薬透過性である胃の粘膜内皮に比較して、 小腸の内皮はさらに高い医薬透過性を有し、これによって小腸における吸収能力 は増加されている。さらにまた、腸毛細血管を通過する血液流は胃よりも多く、 これによりさらに多くの医薬か腸から全身循環系中に導入される。一般に、腸は 医薬を吸収するようにデザインされているのに対して、胃は貯蔵場所であると考 えることかでき、医薬は次いて接近している小腸に放出され、小腸で吸収される 。

この胃および腸の医薬吸収性は、次の刊行物に記載されている　Ｇｏｏｄｍａｎ およびＧｉｌｍａｎによる、Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、　８版、６−７頁（＋９X０）。

Ｈａｎｓｔｅｎおよび　ＨｏｒｎによるＤｒｕｇｌｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　Ｎｅ ｗｌｅｔｔｅｒ、　Ｖｏｌ、　９．４７５−８０頁（＋９８X） 、およびＰｒｅｓｃｏｔｔおよびＮｉｍｍｏによるＮｏｖｅｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅ ｌｉｖｅｒｙ　Ａｎｄ　ＩｔｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ａｐｐｌｉｃａｊｉｏ ｎ、８Ｘｔ、７９−８８頁および９章、８９−１０１頁（１９８９）。

従来技術の医薬経口投与は、胃、小腸、大腸および直腸のアーチ型腔状部分から なる胃腸器官全体を通過して医薬か供給される無制御投薬形態を使用して行われ ている。このような従来技術の投薬形態は胃腸器官全体に医薬を放出する能力を 有しているか、従来技術の投薬形態は医薬を、胃にだけ、およびまた吸収部位、 すなわち小腸にたけ、供給するのに要求される正確性に欠けている。従来技術の 投薬形態は胃から直腸までのアーチ型腔状部分に医薬を放出し、その結果として 、不必要な医薬か供給されることになり、しばしは望ましくない副作用をイ」随 することかある。

上記説明から、胃腸器官の予め選択された吸収部位に、有用な医薬を供給するこ とかできる速度制御されている投薬形態に対する緊急の要求か存在していること は、本発明か係わる医薬分配に関係する当業者にとって自明のことである。医薬 を、選択された期間にわたり、一定の単位時間当たりの用量で制御速度で、好適 吸収部位に医薬を供給することかてきる経口投薬形態に対する緊急の要求か存在 している。胃腸器官の変化する環境から実質的に独立して、医薬を供給し、その 治療効果か得られるようにする投薬形態に対する要求がまた存在する。胃腸器官 の予め選択された領域に経過時間にわたり速度制御されている量で医薬を投与す ることかでき、同時に所望の部位特異性治療か得られる、新規で、独特の投薬形 態か医薬供給技術に進歩と利益をもたらすことは、当業者にとって明白である。

本発明の詳細な説明 従−って、上記説明の観点から、本発明の当面の目的は、速度制御量で医薬を放 出し、かつまた従来技術か付随する欠点か実質的に克服されている投薬形態を提 供することにある。

本発明のもう一つの目的は、予め選択された治療効果を得るために、８時間まで の短時間に、治療上で有効な医薬を投与するための新規投薬形態を提供すること にある。

本発明のもう一つの［１的は、治療上で有効な医薬か投薬形態の外側表面から直 ちに放出され、次いて１０分から８時間までの間に、治療上て有効な医薬か投薬 形態の内側から放出され、予め選択された治療効果を生じさせる、投薬形態を提 供することにある。

本発明のもう一つの目的は、医薬を速度制ｗＪ量て胃および小腸に　供給し、健 康と疾病とを管理する、経口投与用の投薬形態を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、胃および小腸からなる群から選択される生物学的摂 取者部位に医薬を投与して、所望の医薬として許容される効果を提供することか できる、浸透圧利用装置（ｏｓｍｏｔｉｃ　ｄｅｖｉｃｅ）として製造されてい る投薬形態を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、使用者の胃腸器官に対する望ましくない影響を実質 的に減少および（または）実質的に排除でき、さらにまた胃および小腸に経過時 間にわたり医薬の制御投与を達成することができる、浸透圧利用投薬形態として 製造されている投薬形態を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、日中胃酸分泌および夜間胃酸分泌の両方を抑制する ヒスタミンＨ２レセプターの投与方法として有用な投薬形態を提供することにあ る。

本発明のもう一つの目的は血液循環系への医薬吸収部位として、十二指腸、空腹 および回腸からなる小腸に医薬を経口投与して、治療を要する患者て治療効果を 生しさせる、投薬形態を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、投薬形態の外側表面から医薬を放出し、かつまた当 該投薬形態の内側から出口部を経て十二指腸、空腹および回腸に医薬を放出する 、投薬形態を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、８時間までの短時間の間に最高量の医薬を放出する ための改良を包含する、浸透圧利用装置として製造されている投薬形態を提供す ることにある。

本発明のもう一つの目的は、投薬形態中への液体流入か増強されており、これに より当該投薬形態か２０分より長く、８時間より短い短時間に、医薬を浸透圧に より押し出すことかできるようにされている、浸透圧利用投薬形態を提供するこ とにある。

本発明のもう一つの目的は、胃および小腸に医薬放出装置から投与できる医薬組 成物を含む完全投薬計画を提供することにあり、この計画は、当該計画の開始時 屯にのみ当該投薬形態の利用を要し、またこの計画の終了時点にも当該投薬形態 を利用できるものである。

本発明のもう一つの目的は、病気または症状を処置するための医薬を速度制圓量 で放出する投薬形態を経口投与することによって当該病気または症状を処置する 方法に、この投薬形態を使用することにある。

本発明のもう一つの目的は、酵素活性を変えるアンギオテンシン阻害剤を投与す る方法に有用な投薬形態を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、ヒスタミンＨ，レセプター部位、特に胃前頭部細胞 のヒスタミンＨ，レセプター部位に、ヒスタミンの完全可逆性阻害剤である医薬 を供給するのに有用な投薬形態を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、膜を通過するカルシウムイオンの心筋および平滑筋 への流入を抑制するカルシウムイオン流入抑制薬を投与する方法に有用な投薬形 態を提供することにある。

本発明のその他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明を添付図面および 請求の範囲の記載と組み合わせて読むことにより当業者にさらに明白にされる添 付図面は大きさを示すものではなく、本発明の種々の態様を説明するものである 。これらの図面において、 図１は、本発明により提供される投薬形態の一般的懸重を示すものであり、この 投薬形態は胃腸器官の予め選択された領域に経過時間にわたり医薬を放出するだ めの経口投与用にデザインされ、カリまた経口投与用形状を有するものである。

図２は、本発明により提供される投薬形態を示すものであり、この投薬形態は胃 および小腸からなる胃腸器官に医薬を初期に爆発的量て供給するに要する量の医 薬をその外側に有するしのである： Ｉ３は、本発明により提供される投薬形態の内部展開図であり、この投薬形態は ８時間の間に、医薬を放出する経口投与用の浸透正量装置として製造されている ：そして 図４は、本発明により提供される投薬形態の内部展開図であり、この内部展開図 は当該投薬形態の構造を示している。

これらの図面および本明細書において、関連図面の同類部分は同一番号で示され ている。本明細書および図面の説明、ならびにその態様に係わり前記で使用され ている用語に関しては、以下の記載の中で説明する。

図面の簡単な説明 ここで添付図面に関して詳細に説明する。これらの図面は本発明により提供され る投薬形態の例を示すものであるが、これらの例は本発明を制限しようとするも のではない。投薬形態の１例を図１に示し、１０の数字を付ける。図１において 、投薬形態ｌＯは、本体１１からなり、この本体１．１は、内部隔室（図１には 示されていない）およびその周囲を取り囲んでいる無毒性の壁部１２を有する。

投薬形態１０は当該投薬形態１０の内部と当該投薬形態１０の外部とを連絡して いる、少なくとも１個の出口部Ｉ３を有する。

図２は図１の投薬形１ｒ！、１０を説明するものであり、この投薬形態１０は壁 部１２および出口部１３を有し、さらにまた追加の外側迅速放出性被膜１４を存 する本体Ｉｔからなる。被膜１４は使用環境、すなわち胃および小腸からなる温 血動物の胃腸器官、に初期量の医薬を供給するための量の医薬を含有している。

この外側被膜１４は医薬１５を必要とする患者に医薬１５による即時治療を施す ために、約０．１重量％（ｗｔ％）−９９，９ｗｔ％の医薬１５およびｏ、１ｗ ｔ％−９９，９ｗｔ％の医薬上で許容される迅速放出性被膜からなる。好適態様 において、医薬１５を含有する、この迅速放出性被膜１４は７．５−８５ｗｔ％ の医薬１５および９２．５−１５ｗｔ％の迅速放出性被膜１４担体からなる。こ の即時作用性被膜Ｉ４中に存在しうる医薬１５は迅速放出治療用の医薬１５てあ り、一般にｍｇで表して、Ｉ　Ｏｍｇ　−１５ｏｍｇ、さらに好ましくは１００ ｍｇ−１５０ｍｇの量て存在する。被膜１４は壁部１２の外側表面上に医薬１５ を被覆するための担体である。使用液体環境において、この被膜１４は医薬１５ を放出し、胃および小腸に初期量の医薬１５を供給する。この迅速放出性被膜１ ４は１秒より長い時間から１時間までの間に、医薬１５を放出する。好適態様で は、この迅速放出性被膜１４は２分より長い時間から３０分までの間に、医薬１ ５を放出する。この好適迅速放出性波膜１４は、親水性ポリマーから調製され、 好適態様では、この被膜は６価アルコール、ソルビトール、マンニト−ル、アラ ビアゴム、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセル ロース、および微結晶セルロースからなる群から選択される。代表的被膜は米国 特許Ｎｏ。

４９４８５９２に記載されている。

図３は、投薬形態１０の構造および構成を示すものであり、１６の位置で仕切ら れている壁部１２を存する投薬形態１０の内部を示している。図３において、投 薬形態ＩＯは、浸透圧利用装置どして製造されており、本体１０、壁部１２およ び出口部１３からなる。壁部１２は、少なくとも１個の出口部１３を経て、この 投薬形態の外部に連絡している内部隔室１７を取り囲み、内部隔室１７を形成し ている。この投薬形態ｌＯの壁部Ｉ２は全体的に、または少なくとも部分的に、 使用環境に存在する外部液体の通過に対して透過性であり、かつまた隔室１７内 に存在する医薬１５およびその他の成分に対しては実質的に不透過性である、壁 部形成性組成物からなる。壁部１２は半透過性であり、当該投薬形！ｙ！！１０ の半減期の間、その物理的および化学的一体性を維持し、かつまた不活性である ポリマー組成物からなる。［その物理的および化学的一体性を維持ｊの用語は、 以下の記載において壁部形成性物質により例示されている壁部１２が当該投薬形 態ＩＯの放出寿酷の間、その構造を失わず、かつまた化学的に変化しないことを 意味する。壁部１２を形成するための代表的材料は、セルロースエーテル、セル ロースエステル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアセテート、セル ロースノアル−１・、セルロース１〜リアンレート、セルロースアセテート、セ ルロースアセテーＩ・およびセルローストリアセテートからなる群から選択され る選択的゛ｆｔ透過性ポリマーを包含する。壁部１２形成用の代表的半透過性ポ リマーは、２５−３５０６のアセチル含有量を有するセルロースアセテート、３ ６−４０％のアセチル含有量を有するセルロースアセテートおよび４１−４５％ のアセチル含有量をイ丁するセルロースアセテートを含むセルロースアセテ−１ ・からなる。これらの半透過性ポリマーは、米国特許Ｎｏ、４９４８５９２に記 載されている。

図３に示されているように、投薬形態１０は、投薬形態のデザインおよび開発に 係わる改良を包含している。この投薬形態のデザインおよび開発に係わる改良は 、壁部１２でダッシュ記号により示されている、液体流動増強剤（ｈｉｇｈ　ｆ ｌｕｉｄｆｌｕｘ　ａｇｅｎｔ）　ｌ　８を含有することからなる。本発明の目 的に係わり使用されているものとして、「液体」の用語は、水性液体および生物 学的液体を包含する。

この液体流動化剤１８は、隔室１７中に流入する液体の量を増加させ、この投薬 形態か２０分−８時間の間に、隔室１７から実質的に全部の医薬を放出できるよ うにする。この壁部１２における改良は、液体流動剤１８による液体流動性が壁 部１２を構成する半透過性ポリマー組成物の流動性よりも大きいという条件を有 する。この液体流動剤１８の液体流動性は、半透過性ポリマー組成物を通過する 液体に比較して隔室Ｉ７への液体通路の容積を２０−４５倍に増加させる。本発 明の目的に係わり本発明の医薬Ｉ５の供給計画を作動にするために、壁部Ｉ２は 液体流動剤を４０−５５％、さらに好ましくは４０−５０％の量で含有する。こ の外部液体の液体流動剤１８の液体流動度（これは液体蒸気透過度である）は、 Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、　Ｙ、により出版されたＣｒａｎｋおよ びＰａｒｋによるＤｉｆｆｕｓｉｏｎ　ＩｎＰｏｌｙｍｅｒｓｌ−３９および２ ５９−３１３頁（＋９６８）に記載の方法を使用して測定され、次いてこの結果 を、流動化剤１８のミリリッター／平方センナメーターの単位で液体蒸気透過度 として表す。代表的液体流動化剤１８には、１０，０００−１，７５０゜０００ の分子量を有するポリビニルピロリドン、３８，０００−４５，０００の分子量 を有するポリビニルピロリドン、１０，０００−５００，０００の分子量を存す るビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマー；１０，０００−５００ ．０００の分子量を有するビニルピロリドンとビニルプロピオネートとのコポリ マー：　１０，０００−５００，０００の分子量を有するビニルピロリドンとヒ ニルブチレ−１・どのコポリマー、１０，０００−５００，０００の分子量を打 し、ヒニルカプロエ−１・、ヒニルオクタノエ−１−、ビニルラウレート、ビニ ルパルミテート、ビニルステアレート、ビニルイソステアレートおよびビニルベ ヘネートからなる群から選択されるビニルエステルとビニルピロリ１−ンとのコ ポリマー、コロイ１〜：アルギネ−１・、アラビアゴム、カラギニンゴム、グア ガム、カラヤガム、ローカスタビーンガム、トラガカントガム、およびキサンタ ンガムからなる群から選択される水溶性ポリマー：メトキシ基、エトキン基、ヒ トロキシエトキノ基、ヒドロキシプロポキシ基、ヒドロキシプロピル−メトキシ 基およびカルボキシメトキン基からなる群から選択される少なくとも１個の置換 基を有するポリマー状無水グルコースか包含される。壁部１２に、このような液 体流動化剤１８を高濃度てｒｔ在させると、８時間まての間、さらに好ましくは ２０分−６時間の間、外部液体か投薬形態の壁部１２を通って侵入して、医薬１ ５を流体力学的に放出させるのに要する始動時間に係わる問題を実質的に克服す ることかできる。本発明の目的に係わり、この液体流動化剤１８は１０，０００ −１，７５ｏ、ｏｏｏの分子量を存する。本発明の目的に有用なポリマー状ポリ マーは、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、　Ｉｎｃ、により発行された、Ｌｉｅｂｅ ｒｍａｎ等によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ、Ｖ ｏｌ、２（＋９８９）に、およびＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏ、に より発行された、ＤａｖｉｄｓｏｎによるＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｗａｔｅｒ −３ｏｌｕｂｌｅ　Ｇｕｍｓ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｉｎｓに記載されている。

本発明の好適態様において、壁部１２は、壁部１２の取扱いおよび柔軟性を増す ために、０−５％の可塑剤を含有する。可塑剤はアジペート、アセルート、ベン ゾエート、チトレー１−、ステアレート、イソニブケート、セバケート、トリエ チルケトレート、トリー〇−プチルチトレ−１・、アセチルトリーｎ−プチルチ トレート、アセチルトリー２−エチルへキンルチトレート、Ｉ、２．　３−プロ パントりオールトリアセテート、クエン酸エステル類、ポリエチレングリコール ４００およびポリエチレングリコール３３５０からなる群から選択される一員か らなる。これらの可塑剤は、Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓにより発行 された、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　５ｃｉｅｎｃｅｓ 　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ、　１０（１９６９）から公知である 。

本明細ｎで使用するものとして、「医薬１５Ｊの用語は、治療を要する患者に投 薬形態から放出することかでき、これにより全身的または局所的治療効果を得る ことかできる医薬を意味する。放出することかてきる医薬１５には、有機および 無機医薬か包含され、中枢神経系医薬、抗うつ薬、催眠剤、鎮静剤、精神活動化 剤、Ｉ・ランキライサー、抗けいれん剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン病薬、抗 炎症薬、麻酔薬、筋肉収縮剤、抗菌剤、ホルモン剤、避妊薬、利尿剤、交感神経 興奮剤、駆虫薬、抗新生物薬、血糖低下剤、抗ヒスタミ〉薬、心臓血管系医薬、 カルシウムチャンネル抑制剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗潰瘍薬、お よび非ステロイド系抗炎症薬からなる群から選択される。

隔室１７内に含有させることかでき、出口部１３から放出させることができる、 医薬１５の代表的例には下記の医薬か含まれるニジメチシン（ｃｉｍｅｔｉｄｉ ｎｅ）　、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）　、ファモチジン（ｆａｍｏｔ ｉｄｉｎｅ）　、　ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）　、ヒフェンチジン（ ｂｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ　）　、−１−ルブロチジン（ｅｒｂｒｏｔｉｄｉｎｅ 　）　、ニフェンチジン（ｎｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ　）およびロキサチジン（ｒ ｏｘａｔｉｄｉｎｅ）からなる群から選択されるヒスタミンＨ２レセプター拮抗 剤およびヒスタミンＨ２レセプター拮抗剤：オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏ ｌｅ）およびランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）からなるプロトン ポンプ抑制剤：ベノキサブロフエン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）　、カルプロ フェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ　）　、フェノプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆ ｅｎ）　、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）　、フェンブフェン（ｆ ｅｎｂｕｆｅｎ）　、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ　）　、インドプロ フェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ　）　、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ ）　、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）　、１ミロプロフエン（ｍｉｒｏｐｒ ｏｆｅｎ）　、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ　）　、プラノプロフェン （ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ　）　、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ　）　 、サブロフエン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、トラボルフェニック（ｔｒａｐｏｒｆｅ ｎｉｃ　）　、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ　）　、アノしミノプロフ ェン（ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）　、バクロキシツク（ｂｕｌｏｘｉｃ　）　 、アルコフェナック（ａｌｃｏｆｅｎａｃ　）　、アセマタシン（ａｃｅｍａｔ ａｃｉｎ）、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ　）　、ジクロフェナック（ｄｉｃｌ ｏｆｅｎａｃ）　、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）　、イブフェ ナック（ｉｂｕｆｅｎａｃ）　、イッキセバック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、フロフ ェナック（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ　）　、フェンチアザツク（ｆｅｎｔｉａｚａｃ 　）　、クリダナック（ｃｌｉｄａｎａｃ）　、オキシビナツク（ｏｘｐｉｎａ ｃ　）　、サリンダック（ｓｕｌ　１ｎｄａｃ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉ ｎ）　、ゾメビラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ　）　、シトメタシン（ｚｉｄｏｍ ｅｔａｃｉｎ　）およびメフェナミック（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ　）からなる非ス テロイド系抗炎症鎮痛剤、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ　）　、イン１−ラ プリル（ｉｎｄｏｌａｐｒ山、オリンダブリル（ｏｌｉｎｄａｐｒｉｌ）　、シ ンチアプリル（ｒｅｎｔｉａｐｒｉｌ）　、スピラブリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ 　）　、シラザブリレート（ｃｉ　１ａｚａｐｒｉ　１ａｔ）、リジノプリル（ ｌ　１ｓｉｎｏｐｒｉ　Ｉ）イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ　）　、ヘナセ ブリレート（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ）　、シラサブリル（ｃｉｌａｚａｐｒ ｉｌ）　、アンチプリル（ａｌａｃｉｐｒｉ　ｌ）、カブ１−プリル（ｃａｐｔ ｏｐｒｉｌ　）　、デラブリル（ｄｅｌａｐｒ山、フォシノブリル（ｆｏｓｉｎ ｏｐｒ山、リヘンサブリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ　）　、ペントプリル（ｐ ｅｎｔｐｒｉ　ｌ）、ペントプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ　）　、アルチオ プリル（ａｌｔｉｏｐｒｉｌ　）　、クイナブリレート（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａ ｔ　）　、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）　、スピラブリレ−１・（ｓｐｉｒ ａｐｒｉｌａｔ　）　、テブロチド（ｔｅｐｒｏｔｉｄｅ　）、ノフエノプリル （ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）　、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ　）　、ヘナ セブリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉ　ｌ）、エナラプリルーｔ□　（ｅｎａｌａｐｒ ｉｌａｔ　）、ｌ−サルコシン−８−イソロイシン　アンギすテンノン１１、ア ンチペイン（ａｎｔｉｐｅｉｎ）およびチラスタチン（ｃｉ　１ａｓｔａｔｉｎ ）を包含するアンギオテンツン変換抑制剤；ならびにアムリノン（ａｍｒｉ口ｏ ｎｅ）　、ベンジクラン（ｂｅｎｃｙｃｌａｎｅ）　、ヘブリジル（ｂｅｐｒｉ ｄｉｌ）　、ジルチアゼム（ｄｉＨｉａｚｅｍ　）　、フ、−（＋シピン（ｆｅ ｌｏｄｉｐｉｎｅ）　、フェンシリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ　）、フルナリジン （ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ　）　、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、 アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ　）　、イスラノピン（ｉｓｒａｄｉｐｉ ｎｅ）　、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）　、１ニモノピン（ｎｉｍｏ ｄｉｐｉｎｅ）　、二力しノビン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ　）　、ニドレノピ ン（ｎｉｔｒｅｄｉｐｉｎｅ　）、ベルヘキンリン（ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ　 ）　、ニドノピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ　）　、プレニルアミン（ｐｒｅｎ ｙｌａｍｉｎｅ　）ヘラノくミル（ｖｅｒａｐａｍｉ　ｌ）、二１〜レノピン（ ｎＮｒｅｄｉｐｉｎｅ　）　、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）　、シン ナリジン（ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ　）　、フェンシリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ 　）　、ガロノ＜ミル（ｇａｌ　Ｉｏｐａｍｉ　ｌ）、ヘルホスノル（ｂｅｌ　 ｒｏｓｄ口）、ホステジル（ｆｏｓｊｅｄｉｌ）　、アリールアルキルアミンカ ルシラｊ、チャンネルフ冶ツカ−、ジヒドロピリジン　カルシウムチャンネルブ ロッカ−１およびビペラノン　カルシウムチャンネルブロッカ−を包含するカル ノウｌ、チャン不ルフ゛ロンカー。これらの医薬は、Ｕｎｉｔｅｄ　ｓｔａｔｅ ｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｒｉａｌ　Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、　Ｉｎｃ、により発 行されたＵＳＡＮ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ＵＳＰＤｉｃｔｉｏｎａｒｙ　ｏｆ　Ｄｒ ｕｇ　Ｎａｍｅｓ　（１９９０）　：　Ｌｌ、Ｓ、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ 　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ@Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓから発行されたＭｅｄｉｃａｌ　５ｕｂｊｅｃｔ　Ｈｅａｄｉ ｎｇｓ、（＋９９１）　；およｎａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、により発 行されｆ、−１Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｅｒｖｉｃｅｓ、　Ｒｅｍｉ ｎｇｔｏｎ、　１８■i１ ９９０）から公知である。

医薬１５は、神々の形態であることかてき、例えは帯電または非帯電分子、分子 複合体、医薬として許容される塩、例えは無機塩、有機塩、塩酸塩、臭化水素酸 塩、硫酸塩、ラウリル酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硼酸塩、酢酸 塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、およびサリチル酸塩が包含される 。酸性医薬の場合には、金属、アミンまたは有機カチオンの塩か含まれ、例えは 四級アンモニウムは　放出てきる医薬の形成に使用することかできる。エステル 、エーテルおよびアミドのような医薬の誘導体も使用できる。水不溶性の医薬は 、溶質として作用するその水溶性誘導体の形態で使用することかでき、その投薬 形態からの放出は酵素により、身体ｐａｌによる加水分解により、またはその他 の代謝プロセスにより、その元の医薬活性形に変換することによって達成するこ とかできる。投薬形態中の医薬の量は一般に、１００ｎｇ−１５００ｍｇである 。

分離した投薬形態の場合に、この投薬形態中の医薬の量は、例えば１ｍｇ、５ｍ ｇ、２５ｍｇ、ｓｏｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、 １０００ｍｇおよび１５００ｍｇである。これらの投薬形態は、−日一回、二回 、または三回、一度に１個、または一度に２個、投与することができる。

内部隔室１７はまた、隔室１７中に外部液体を吸収させ、投薬形態ｌＯから出口 部１３を経て医薬１５を押し出す浸透圧を発現させる担体１９形成性組成物を含 有する。この担体１９（これは縦形ダッシュで示されている）はまた、隔室１７ 中に吸収された液体中における医薬１５の溶解を強化して、投薬形態ＩＯからの 医薬１５の放出を助長する。代表的担体Ｉ９には、ポリビニルエーテル、ポリビ ニルアルコール、分子量１０，０００−４５０，０００のポリビニルピロリドン 、ゼラチン、分子量３，０００−２０，０００のポリエチレングリコール、アル ギニン酸ナトリウム、セルロース硫酸ナトリウム、ナトリウム　カルボキシメチ ルセルロース、ヒドロキノプロピルメチルセルロースおよび分子量１０，０００ −３００，０００を有するポリエチレンオキサイＩ・か包含される。隔室中に存 在する担体１９の量は、０．５−１５重量％である。隔室はさらにまた、０−７ ゜５重量％の滑剤２０（これは斜線で示されている）を含有する。滑剤２０の例 には、ステアリン酸金属塩、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ ルシウムおよびステアリン酸アニン、ならびにステアリン酸が含まれる。隔室１ ７内の全成分の重量は１００重量％に相当する。

図４は本発明によって提供されるもう一つの態様を示すものである。図４におい て、投薬形態１０は本体１１および隔室１７を取り囲み、隔室１７を限定してい る壁部１２からなる。この隔室１７は医薬１５、担体１９および滑剤２０を含有 する。図４において、投薬形態１０は少なくとも１個の出口部１３を有する。

Ｕ２Ｊ４において、投薬形態ｌＯはまた壁部１２の両面または片側に、複数の出 口部１３を有する。本明細書で使用するものとして、「出口部１３Ｊの用語は、 投薬形態１０の隔室１７からの医薬１５の放出に適する手段および方法を意味す る。

出口部１３には、少なくとも１個の通路、開口部、オリフィス、了し穴、医薬１ ５かそこを通って移動できる多孔質要素、中空繊維、毛細管、多孔質オーバーレ イ、多孔質挿入体、レーザーオリフィス、機械的オリフィスおよびプレスオリフ ィスか包含される。この用語にはまた、侵蝕性物質か含まれ、または使用液体環 境中で壁部１２から漏出して、投薬形態１０に少なくとも１個の通路を形成させ る物質も含まれる。少なくとも１個、または複数の通路の形成に適する代表的物 質には、壁部１２中の侵蝕性ポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸、ゼラチ ン質フィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、漏出性物質、例えば液体除去性 で、孔形成性の多糖類、塩またはオキサイ］・か包含される。１個の通路または 複数の通路は、壁部１２からノルヒトールのような物質を漏出させることによっ て形成することもてきる。出１１部は、いかなる形状を有していてもよく、例え ば投薬形態１０からの医＆１５の５１量放出を助長できる、円形、三角形、四角 形、楕円形なとであることかできる。投薬形態ｌＯは、間隔をあけた関係て、あ るいは投薬形態ＩＯの一表面より多くの表面に、１個または２個以上の出口部を 有する構造にすることかできる。出口部および出口部形成用装置は、米国特許Ｎ ｏ、３゜８４５．７７０；同Ｎｏ、３．９１６，８９９；同Ｎｏ、４．０６３， ０６４および同Ｎｏ、４，０８８，８６４に記載されている。漏出により形成さ れる出口部は、米国特許Ｎｏ、４，２００，０９８および同Ｎｏ、４，２８５， ９８７に記載されている。

本発明の投薬形態１０は、標準的製造技術により製造される。例えば、１つの製 造態様において、医薬１５およびその他の供給成分を含有する隔室１７を、湿式 造粒技術または乾式配合技術により調製する。この湿式造粒技術では、顆粒形成 用液体として、エタノール、イソプロピルアルコールまたは水のような溶剤およ びイソプロピルアルコール−メチレンクロライド８０／２０　ｖ／ｖ　（容積／ 容積）のような補助溶剤、補助溶剤アセトン−エタノール、補助溶剤アセトン− 水、または補助溶剤エタノール−メチレンジクロライドを使用する。１つの態様 において、医薬１５を含む隔室１７形成成分を、４０メツシユのふるいに予め通 し、次いて例えばエタノールまたは水により湿らせる。この湿った諸成分を１６ または２０メツツユのふるいに通し、次いて生成される顆粒をトレー上で通気乾 燥させる。乾燥後に、これらの顆粒を２０メツシユのふるいに通す。

隔室１７用の医薬１５を含む最終芯部形成は流動床顆粒形成法により行う。医薬 を２０メツシユのふるいに通すか、または８メツシユのふるいに通す。このサイ ズか整えられた医薬を顆粒形成カラムに入れる。次いで、分子量３６０，０００ のポリビニルピロリドンを５−５０％　固体含有量の濃度で蒸留水に添加する。

この医薬の流動床上に、蒸留水を噴霧する。この湿った医薬上に結合剤溶液を噴 霧し、次いて直ちに水を噴霧する。混合容器を水ですすぎ、このすすぎ液を次い て、このカラム中の医薬顆粒上に噴霧する。顆粒を採取し、次いで２０メツシユ の　ふるいに通す。次いで、潤滑剤を添加し、これらの材料を混合して、均一な 配合物を生成させる。

もう１つの態様では、隔室形成成分をそれぞれ別々に、ふるいに通し、次いで混 合機で充分に混合する。次いで、ポリマー担体を顆粒形成用液の一部に溶解し、 次いでここに溶剤を添加する。次いて、ブレングー中で連続撹拌しながら、この 混合物にポリマー担体の溶液をゆっくり添加する。ここに、顆粒形成用溶液を添 加し、混合物を湿らせる。一般に、顆粒形成用溶液約４００ｃｃ／混合物　１ｋ ｇにより混合物を湿らせることかできる。この湿った混合物の塊を次いて、オー ブントレー上で２０メツシユのふるいに押し通し、次いて５０℃で１８−２４時 間乾燥させる。この乾燥した顆粒を次いて、２０メツシユのふるいに通して、大 きさを整える。次いて、この乾燥した顆粒に８０メツツユのふるいに通した滑剤 を添加する。これらの顆粒をＶ−ブレングー中に５−１５分間入れる。

もう１つの方法では、医薬シメチジンとポリビニルピロリドンとを流動床顆粒形 成機に装入し、乾式混合する。次いて、この顆粒形成機中て連続撹拌しながら、 この乾燥混合物に、顆粒形成用溶液に溶解したポリビニルピロリドンをゆっくり 噴霧する。次いで、これらの顆粒を　顆粒形成機中で乾燥させる。次いて、この 乾燥した顆粒混合物に、ステアリン酸マグネシウムを添加する。

上記方法のいづれにおいても、混合物を形成している組成物を高速錠剤圧縮形成 機を使用して錠剤に成形する。この投薬形態は、９／３２インチ（７，１５ｃｍ ）円径、標準凹型パンチを使用し、または３／８インチ（９，５２ｃｍ）円径、 標準凹型パンチを使用し、または７／１０インチ（１７，８ｍｍ）卵型バンチを 使用し、または３／４インチ（１９，０６ｍｍ）カプセル型パンチを使用し、約 ２トンの圧力の下に、錠剤に成形する。

投薬形態ｌＯの壁部１２および外側被膜１４は、空気懸濁法を使用して形成する ことかてきる。この方法は、圧縮した隔室形成用組成物および壁部形成用組成物 または被膜形成用組成物を空気流中に懸濁し、空中回転させ、この投薬形態に壁 部形成用組成物または外側被膜を施す。この空気懸濁法は投与形態の壁部または 被膜を独立して形成する方法として知られている。この空気懸濁法は、次の刊行 物に記載サレテイル　米国時ｉ’ｆＮｏ、２，７９９．２４１　；　オヨヒ同Ｎ ｏ、　４．８０１．４６１：Ｊ、Ａｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ａｓ５ｏｃ、　、　Ｖｏｌ、　４８．４５１−５９頁（１９５９ ）　；およびＪ、　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ａｓ５ｏｃ、　A　Ｖｏｌ、　４９ ．８２− ４頁（１９６０）。投薬形態はまた、Ｗｕｒｓｔｅｒ　（登録商品名）空気懸濁 コーターにより、メチレンンクロライト−メタノール補助溶剤、８０／２０ｗｔ ／ｗｔ　（重量／重量）を使用して壁部形成用組成物により被覆することかでき 、またメチレンジクロライト−メタノール補助溶剤、８７／Ｉ　３ｗｔ／ｗｔを 、壁部または被膜の適ＩＴＩ　ｉこ使用することもてきる。その池の壁部形成技 術および積層技術、例えばパン被覆法を使用して投薬形態を形成することもでき る。このパン被覆法では、回転しているパンで空中回転させなから、壁部形成用 または被膜形成用組成物を医薬上に順次噴霧することにより、壁部形成用または 被膜形成用組成物を沈着させる。

もう１つの方法では、パン　コーターを使用して、さらに厚い壁部またはさらに 厚い被膜を形成することかできる。もう１つの方法では、大量の溶剤または補助 溶剤を使用して、さらに薄い壁部またはさらに薄い被膜を形成することもてきる 。

さらにまた、壁部または外側被膜で被覆された投薬形態は、出口部の穴を開けて から、強制通気オーブンて５０°Ｃ１５０％ＲＨ（相対湿度）において１−７日 間乾燥させ、投薬形態から溶剤を除去する。一般に、これらの技術により形成さ れる壁部は、２−２０ミル（０，０５−０，５０８ｍｍ）の厚さ、好ましくは４ −ＩＯミル（０，１０１−０，２５４ｍｍ）の厚さを有する。外側被膜は一般に 、０、　３−８．　５ミル（０，００６７−０，２１６ｍｍ）の厚さを有する。

この壁部または被膜の製造に適する溶剤の例には、壁部、被膜および最終投薬形 態に対して有害に作用しない、不活性の無機または有機溶剤が包含される。これ らの溶剤には広く、アルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、脂肪族 炭化水素類、ハロゲン化溶剤、環状脂肪族溶剤、芳香族溶剤、ヘテロ環状溶剤、 水性溶剤、およびその混合物か包含される。

例の詳細な説明 以下の例は、本発明を単に説明するものであり、これらの例はいかなる点に関し ても、本発明の範囲を制限するものと考えられるべきてはない。これらの例およ びその他のその均等な例は、本明細書の記載、図面および添付請求の範囲の記載 から、当業者にとって明白になるものと見做される。

傅上 胃酸分泌刺激を含む、日中胃酸分泌および夜間基礎胃酸分泌の両方を抑制するヒ スタミンＨ２レセプター拮抗剤である、ラニチジン塩酸塩投与用の投薬形態を以 下のとおりにして製造する・先ず、ラニチジン塩酸塩１６８ｍｇ、ヒドロキソプ ロピルメチルセルロース２．　５ｍｇ、微結晶セルロース１２．２ｍｇ、分子量 ４０．０００を有するポリビニルピロリドン１５．７ｍｇおよびステアリン酸マ グネシウム２．６ｍｇを乾式混合して、均一混合物を生成させる。次いて、この 乾燥混合物を、無水エタノール３５０ｍ１により湿らせ、次いてオーブン中で３ ０°Ｃにおいて１４−１７時間乾燥させる。この乾燥した顆粒を次いで、２０メ ツシユのふるいに通し、次いて２トンの加圧下に圧縮して、固形芯を形成する。

次いて、この固形芯の周囲に、半透過性壁部形成用組成物を適用する。この壁部 形成用組成物は、３９．８％のアセチル含を量を有するセルロースアセテ−１・ ５６ｗｔ９６．４２，０００の分子量を有するヒドロキシビニルピロリトン４５ ｗｔ％およびトリプロビルチトレート２％からなり、これらの成分をメチレンジ クロライトからなる補助溶剤８５−１５ｗｔ％に溶解し、５％固体含有量にする 。

この壁部形成性組成物を、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　（登録商品名）空気懸濁コータ ーにより、上記芯部の周囲に被覆する。この芯部を、４．２ｍｇ壁部／被膜の適 用により、壁部形成性組成物によって取り囲まれているようにする。

最後に、この半透過性壁部に０．３５ｍｍ径の通路をドリルで開け、この投薬形 態の内部と投薬形態の外部とを連絡させる。この投薬形態を強制通気オーブンで 、５０°Ｃにおいて４０時間乾燥させ、全部の溶剤を除去する。この投薬形態の 大きさを整え、次いて成形して、ヒトの胃腸器官に経口投与すると、所望の治療 のためにレニチジン医薬を６時間で放出する投薬形態を得る。

例２ この例では、例１の操作を上記の製造工程の全部を用いて繰り返すが、この例で は、上記半透過性組成物からなる壁部を、レニチジン即時放出性被膜として外側 表面に被覆する。この即時性被膜は、蒸留水に溶解したレニチジン塩酸塩１０ｍ ｇ、マンニトール２５ｍｇおよびビトロキンプロピルセルロース２５ｍｇからな る組成物から、壁部の外側に適用し、次いて乾燥し、即時性被膜を生成させるこ とにより形成することかできる。この最外部被膜および壁部を貫通して、投薬形 態からレニチジンを放出させる穴を開ける。この例で提供される投薬形態は、外 側被膜による即時放出レニチジンによる治療を施し、次いでこの投薬形態の内部 からのレニチジンによる治療を施すことができる。

例３ 例１および２の方法に従い、調整治療用の、ホルマチジン（ヒスタミンＨ２レセ プターの競合性抑制剤）２．０ｍｇを含有する経口投与用投薬形態を形成する。

例４ 上記例に従い、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）投与用の投薬形態を製 造する。

この投薬形態は、胃における医薬の放出か制限されており、小腸で４時間までの 時間で医薬か放出されるようにする、腸溶被覆を有する。この投薬形態は、当該 投薬形態中にオメブラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌ　）　４０ｍｇを含有し、胃 壁側細胞の分泌性表面てＨ”／Ｋ”″へＴＰアーゼ酵素系の特異的阻害により胃 酸分泌を抑制する ノメチジン治療を要する患者にシメチジンを投与するための投薬形態を以下のと おりにして製造する。先ず、シメチジン塩酸塩７０ｋｇを大きさを整えるふるい に通し、次いて流動床顆粒形成機のポールに入れる。次いで、３６０，０００の 分子量を有するポリビニルピロリドン２．９３ｋｇを精製水と混合し、次いで生 成する溶液を、上記顆粒形成機に少量づつ計量して添加し、シメチジン塩酸塩を 湿らせる。次いて、生成する顆粒を乾燥させ、次いで２ｏメツシユのふるいに通 す。次いて、この顆粒にステアリン酸マグネシウム０．３５７ｋｇを添加し、顆 粒と混合する。この顆粒を圧縮プレスに充填し、２トンの加圧下に圧縮して、芯 部を形成する。この芯部は、シメチジン塩酸塩８９．６％、ポリビニルピロリド ン４．０ｗｔ％、ステアリン酸マグネシウム０．５ｗｔ％、および分子ｆｆ１３ ０６．８１のシメチジン塩酸塩１水和物に結合している水５．９ｗｔ％からなる 。

次いて、壁部形成性組成物を以下のとおりにして製造する：３９．８％のアセチ ル含有量を有するセルロースアセテートを、連続　撹拌しながら、アセトン−メ チルアルコール補助溶剤、８０ｗｔ％−２０ｗｔ％と混合されている、４０，０ ００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン４３ｗｔ％と混合し、清明な溶 液を生成させる。次いで、ここに連続撹拌しながら、トリエチルチトレート２ｗ ｔ％を　添加して清明な壁部形成性溶液を得る。次いで、上記圧縮形成した芯部 をコーターに入れ、この芯部を上記壁部形成用組成物により被覆する。芯部には それぞれ、セルロースアセテート４０．７ｍｇ、ポリビニルピロリドン３１．８ ｍｇおよびトリエチルチｌ−レーＨ，５ｍｇからなる壁部を被覆する。この壁部 組成物の重量は７４．Ｏｍｇである。次いで、この被覆された芯部をコーターか ら取り出し、この投薬形態の各面に１個の、合計２個の放出オリフィスをトリル で開ける。このオリフィスはそれぞれ、１０ミル（０，２５４ｍｍ）の直径を有 する。この穴を開けた投薬形態をオーブン中のトレーに置き、補助溶剤を除去し 、投薬形態を得る。この投薬形態は、シメチジン塩酸塩を６時間放出することが できる。

興見 この例は、例５の方法に従う。この例では、シメチジン塩酸塩迅速放出性外側被 膜を、投薬形態の外側表面に適用する。この外側被膜は、シメチジン塩酸塩２゜ ３８０ｇ、マンニ１−−ル６８０ｇ、アラヒアゴム３４０ｇおよび精製水１３， ６００ｇからなる被膜組成物から施用する。この被膜は水、シメチジン塩酸塩、 マンニト−ルおよびアラヒアゴムを、加熱しなから混合して清明な溶液を生成す ることにより施用する。この被膜形成組成物を空気懸濁コーターまたはパンコー ターから適用すると、シメチジン塩酸塩７０ｗｔ％、マンニトール２０ｗｔ％お よびアラヒアゴムｌ０ｗｔ％からなる外部被膜か形成される。この投薬形態は、 その外部波膜含有ノメチシン塩酸塩を２０分間で放出する。

例７ 本発明の態様はまた、胃腸器官潰瘍の処置方法における、本発明に係わる投薬形 態を使用することを包含する。この方法は、（１）抗潰瘍処置を必要とする患Ｒ に、投薬形態を経口投与し、（２）壁部を通過する液体を吸収させ、次いで（３ ）この吸収された液体を、液体の通過を増加させる成分を用いて投薬形態中に通 し、次いて（４）（２）と（３）との動作の組み合わせにより潰瘍を処置する患 者に医薬を供給する、ことからなり、上記投薬形態は、（ａ）液体に対して透過 性であって、投薬形態中への液体流入を増加させる成分を高濃度で含有する半透 過性壁部、この壁部により取り囲まれている（ｂ）隔室；　（Ｃ）この隔室中に 存在する投ｔｊ量の抗潰瘍医薬、および（ｄ）投薬形態から抗潰瘍医薬を放出す るために壁部にｒ′ｒ−在する出口部、からなる。この投薬形態の使用方法はま た、ヒスタミンｌ／セブター拮抗性医薬および水素イオン阻害性医薬を、胃酸分 泌の管理および制御を要する患ｎに投与することを包含する。

要約して、本発明か実用上の有用性を有する新規で、特異な投薬形態を提供する ことによって、医薬供給技術分野に寄与するものであり、予め選択された治療に 対して、８時間までの間に、計量放出速度で医薬を投与することかできるもので あることは明白である。本発明をその実施可能な態様に関して詳細に説明し、指 摘したか、種々の変更、修正、置き換え、および省略か、本発明の精神から逸脱 することなく行いうろことは、当業者にとって明白であろう。従って、本発明は 、その請求の範囲に記載の範囲内にこれらの均等態様を包含するものである。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成　６　年　２　月 　１７　臼歯ｍｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．胃腸器官治療を要する患者に医薬を投与する方法における改良であって、（ ａ）（１）液体に対して透過性の半透過性壁部；この壁部に取り囲まれている、 （２）隔室； （３）壁部の４０−５５％を構成しており、投薬形態中への液体の通過を増加さ せるために、壁部に存在する手段；（４）隔室中に存在する、胃腸器官治療用の 医薬；（５）壁部に存在し、投薬形態から医薬を放出するための通路；からなる 投薬形態を、患者の胃腸器官に経口投与し、（ｂ）（１）液体を、上記半透過性 壁部を通過させ、次いで（３）液体を、上記手段を通過させることによって、上 記投薬形態中に胃腸器官の液体を導入する、 ことからなる方法において、 （ｃ）上記（１）および（３）の動作の組み合わせによって、所望の治療に係わ り８時間までの間に、胃腸器官に医薬の実質的全部を放出する、ことからなる改 良。 ２．ヒスタミンレセプター拮抗治療効果を有する医薬を投与することからなる、 請求項１に記載の胃腸器官治療を要する患者に医薬を投与する方法における改良 。 ３．水素イオン抑制治療効果を有する医薬を投与することからなる、請求項１に 記載の胃腸器官治療を要する患者に医薬を投与する方法における改良。 ４．抗潰瘍治療効果を有する医薬を投与することからなる、請求項１に記載の胃 腸器官治療を要する患者に医薬を投与する方法における改良。 ５．胃腸器官用医薬を含有する即時放出性被膜が、上記半透過性壁部上に存在す る、請求項１に記載の胃腸器官治療を要する患者に医薬を投与する方法における 改良。 ６．上記医薬がシメチジンである、請求項１に記載の胃腸器官治療を要する患者 に医薬を投与する方法における改良。 ７．医薬供給用の投薬形態における改良であって、（１）半透過性壁部； この壁部に取り囲まれている、 （２）隔室； （３）隔室中に存在する医薬； （４）壁部に存在し、投薬形態から医薬を放出するための１個のまたは複数の通 路； からなる投薬形態において、この投薬形態が、（５）壁部の４０−５５％を構成 しており、投薬形態中への液体の流入を増加させる手段を壁部に有しており；そ してこの投薬形態が、（６）上記（１）および（５）の動作の組み合わせによっ て、この投薬形態から８時間までの間に、実質的全部の医薬を放出するものであ る、ことからなる改良。 ８．上記投薬形態が、１００ｎｇ−１５００ｍｇの医薬を含有している、請求項 ７に記載の医薬放出用の投薬形態における改良。 ９．上記投薬形態が、シメチジンを１００ｎｇ−１５００ｍｇの量で含有してい る、請求項７に記載の医薬放出用の投薬形態における改良。１０．上記投薬形態 が、レニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ビフェンチジン、エルブロチジン 、ニフェンチジン、ロキサチジン、オメプラゾール、およびランソプラゾールか らなる群から選択される医薬を１００ｎｇ−１５００ｍｇの量で含有している、 請求項７に記載の医薬放出用の投薬形態における改良。 １１．医薬供給用の投薬形態における改良であって、（１）半透過性壁部； この壁部に取り阻まれている、 （２）隔室； （３）１００ｎｇ−１５００ｍｇの量の、キナプリル、インドラプリル、オリン ダプリル、レンチプリル、スピラプリル、シラザプリレート、リジノプリル、イ ミダプリル、ベナゼプリレート、シラザプリル、アラセプリル、カプトプリル、 デラプリル、フォシノプリル、リベンザプリル、ペントプリル、ペリンドプリル 、アルチオプリル、クイナプリレート、ラミプリル、スピラプリレート、テプロ チド、ゾフェノプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、エナラプリレート、アン チペインおよびチラスタチンからなる群から選択される１員からなる医薬；（４ ）壁部に存在し、投薬形態から医薬を放出するための、出口部：からなる投薬形 態において、この投薬形態が、（５）壁部の４０−５５％を構成しており、投薬 形態中への液体の流入を増加させる手段を壁部に有しており；そしてこの投薬形 態が、（６）上記（１）および（２）の動作の組み合わせによって、この投薬形 態から８時間までの間に、実質的全部の医薬（３）を放出するものである、こと からなる改良。 １２．医薬供給用の投薬形態における改良であって、（１）半透過性壁部； この壁部に取り囲まれている、 （２）隔室； （３）隔室中に存在する、１００ｎｇ−１５００ｍｇの量の、アムリノン、アド （ａｄ）、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、フェンジリン、フルナリ ジン、ニカルジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン 、ニトレジピン、ペルヘキシリン、アムロジピン、ニルバジピン、プレニルアミ ン、ベラパミル、ニトレジピン、アムロジピン、シンナリジン、フェンジリン、 ガロパミル、ベルホスジル、およびホステジルからなる群から選択される１員か らなる医薬； （４）壁部に存在し、投薬形態から医薬を放出するための、出口部；からなる投 薬形態において、この投薬形態が、（５）壁部の４０−５５％を構成しており、 隔室中への液体の流入を増加させる化学的手段を壁部に有しており；そしてこの 投薬形態が、（６）上記（１）および（５）の動作の組み合わせによって、この 投薬形態から８時間までの間に、実質的全部の医薬（３）を放出するものである 、ことからなる改良。 １３．患者の胃および小腸に抗潰瘍医薬を経口供給するための投薬形態における 改良であって、 （１）外側表面を構成しており、液体の通過に対して透過性の、半透過性壁部； （２）この壁部の外側表面に存在する、迅速放出用量の抗潰瘍医薬；（３）この 壁部により形成されている隔室；（４）隔室中に存在する、１００ｎｇ−１５０ ０ｍｇの量の抗潰瘍医薬；（５）この壁部に存在し、投薬形態から医薬を放出す るための出口部；からなる投薬形態において、この投薬形態が、（６）壁部の４ ０−５５％を構成しており、投薬形態中への液体の流入を増加させる液体流動増 強手段を壁部に有しており；そしてこの投薬形態が、（７）上記（１）および（ ６）の動作の組み合わせによって、この隔室（３）から８時間までの間に、実質 的全部の抗潰瘍医薬（４）を胃および小腸に放出するものである、 ことからなる改良。 １４．上記抗潰瘍医薬かヒスタミン拮抗薬である。請求項１２に記載の医薬を経 口供給するための投薬形態における改良。 １５．上記投薬形態が、複数の出口部を有している、請求項１２に記載の医薬を 経口供給するための投薬形態における改良。 １６．上記外側表面が、１０ｍｇ−１５０ｍｇの坑潰瘍医薬を含有している、請 求項１２に記載の医薬を経口供給するための投薬形態における改良。 １７．上記小腸が、十二指腸、空腸および回腸からなる群から選択される１員か らなる、請求項１２に記載の医薬を経口供給するための投薬形態における改良。 １８．上記迅速放出用量が、１秒一１時間の間に放出される、請求項１２に記載 の医薬を経口供給するための投薬形態における改良。 １９．上記医薬が、３０分−６時間の間に隔室から放出される、請求項１２に記 載の医薬を経口供給するための投薬形態における改良。 ２０．セルロースアシレート４０−６０ｗｔ％、３８，０００−４５，０００の 分子量を有するポリビニルピロリドン４０−５５％、および可塑剤０−５ｗｔ％ からなり、その組成は１００ｗｔ％に相当し、そして経口投与できる投薬形態の 製造に有用である組成物。 ２１．上記セルロースアシレートがセルロースアセテートである、請求項２０に 記載の組成物。