KR900003385B1 - 베라파밀 제형 - Google Patents

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KR900003385B1
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마그루더 파울
지.하멜 래리
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알자 코포레이숀
에드워드 엘.멘델
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Abstract

내용 없음.

Description

베라파밀 제형
제 1 도는 유용한 약물인 베라파밀을 장기간동안 위장관에 경구투여 하도록 형상과 크기를 갖춘 삼투식 제형의 부분도.
제 2 도는 제 1 도의 제형의 구조를 설명하기 위해 절개된 제형의 외축벽의 일부분의 부분적 개방도.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
20 : 제형 21 : 몸체부재
22 : 벽 23, 24 : 통로
25 : 벽의 분할경계 26 : 격실
27 : 베라파밀
본 발명은 유용한 약물인 베라파밀(verapamil)을 수용자에 투여하는 것을 포함하는 신규의 유용한 제형(劑形)(dosage form)에 관한 것이다.
베라파밀은 이온형태 칼슘의 유입 억제제이고, 보다 통상적으로는 칼슘통로 차단제로서 알려져 있다. 베라파밀의 주요 약리학적 및 생리학적 작용은 심근세포와 혈관의 평활근 세포의 막을 통하여 세포밖의 칼슘이온이 막을 통과하는 유입(influx)을 억제하는 것이다.
칼슘 유입의 억제란 베라파밀이 심장과 혈관의 평활근의 수축과정을 억제하여서 주관(main coronary) 및 전신의 동맥을 확장하는 것이다. 이 약물은 상실상(上室狀)의 급성부정맥(不整脈)을 치료하기 위하여 불안정하거나 만성으로 안정된 앙기나 펙토리아(pectoria)를 처치하고 동맥조동(粗銅)과 심방세동(細動)에서 신속한 심실속도를 일시적으로 조절하기 위한 것으로 FDA에 의해서 지시되고 승인된다.
베라파밀은 일반적으로 그의 약학적으로 적용되는 부가염으로서 투여된다. 경구투여된 베라파밀은 위장관에서 흡수된다. 선행기술에서는 정제형태로 지시된 심장혈관 적용용으로 베라파밀을 경구투여한다.
현재는, 베라파밀을 정제로서 하루에 세번이나 네번 경구투여한다. 이러한 통상적인 정제형태는 지시된 치료용으로 사용되는 한편, 정제에 통상있는 기능상의 제한은 약물 투여의 일시성의 형태이다. 즉, 초기에는 최고가 되고 그 후에는 계속 감소되는 변화 속도로 약물을 주위의 조직과 유체에 배출한다. 베라파밀과 같은 치료학적으로 중요한 심장혈관 약물에 대하여는, 필요한 약물은 고율-투여, 저율-투여의 톱니형태로 약물을 조직에 투여하여 약물이 조직이 미치지 못하여 치료가 부적합하게 된다. 또한, 투여간의 간격내에서와 투여간의 긴 간격으로 투여 싸이클의 증폭이 커서 약물이 생체유용도가 불규칙하게 되고 치료도 조절이 되지 못한다.
본 발명의 주제가 관련되는 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진자가 상기 제시내용으로 분명히 알 수 있는 것은, 베라파밀을 처방된 시간동안에 계획된 속도로 투여하기 위한 한 제형의 필요성이 절실하다는 것이다. 이 필요성은 선행기술에 공지된 결점을 실제로 제거하기 위하여 장시간동안 조절된 속도로 베라파밀을 투여하는 제형의 필요성이 있다.
따라서, 상기 제시내용의 견지에서, 본 발명의 당면한 목적은 선행기술에서 알려진 결점을 실제로 극복하는 베라파밀 투여용 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 장시간동안에 베라파밀을 계속적으로 조절하며 투여하기 위한 제형을 제공하는 것이며, 이 제형을 사용에는 치료부위를 개시하기 위한 시간간격만이 필요할 뿐이다.
본 발명의 또다른 목적은 제형을 하루에 한번 그리고 때로는 두번 사용하여 하루종일 제형에서 조절된 속도로 베라파밀을 투여하는 용법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 선행기술에서 소요되었던 투여빈도를 감소시키는 용법으로 베라파밀을 투여하는 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 환자에 편리하게 적용되어 처방된 치료계획을 수행하도록 환자가 순종할 수 있는 신규의 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 제형에 비-평형비율로 존재하는 베라파밀과 만니톨을 포함하는 삼투식 제형을 제공하는 것이며, 이 베라파밀과 만니톨은 상응하는 비율로 제형으로부터 투약된다.
본 발명의 또다른 목적은 베라파밀과 만니톨을 비평형 비율로 포함하는 조성물과 이 조성물의 성분의 비-평형 비율을 유지하기 위한 겔부재를 포함하는 삼투식 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 베라파밀과 만니톨을 포함하는 조성물을 감싸는 제형과 이 제형으로부터 조성물이 비적출(非摘出)로 터지는 것을 필수적으로 방지하는 겔부재를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 제형의 이격된 표면에 최소한 두개의 통로위치를 포함하는 삼투식 제형을 제공하는 것이며, 이 장치는 하나의 통로로부터 제형을 통하여 멀리 있는 상이한 통로로 유체가 전달되는 것을 실제로 방치하기 위한 한 겔부재를 감싼다.
본 발명의 또다른 목적은 최소한 두개의 이격된 통로, 베라파밀 만니톨 및 겔부재를 포함하는 하나의 격실을 포함하는 삼투식 제형을 제공하는 것이며, 이 겔부재는 유체가 통로와 격실을 통하여 흐르는 것을 실제로 방지하여 베라파밀과 만니톨이 제형으로부터 씻겨나가는 것을 실제로 방지한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 첨부도면과 청구범위와 함께 아래의 명세서로부터 본 기술분야의 통상의 지식을 가진자에게는 보다 분명해질 것이다.
도면에서는 척도는 표시되어 있지 않고 다만 본 발명의 각종 실시예를 설명하는 목적으로 제시된 것이다.
도면과 명세서에서 동일한 부품은 동일부호로 표시하였다. 명세서의 앞부분과 도면의 설명부분은 물론 이들의 실시예에서 사용되는 용어는 별도로 기술되어 있다.
본 발명에 따라 제공되며 범위제한의 뜻으로 간주될 수 없는 하나의 실시예인, 상세도면을 참조하면, 제 1 도 및 제 2 도에서 부호(20)으로 지칭되어 설명된 것 같은 삼투식 장치로서 제작된 제형이 한실시예가 된다. 제 1 도에서, 삼투식 제형(20)은 제 1 도에 표시는 안되어 있는 하나의 내축격실을 둘러싸서 이를 형성하는 벽을 포함하는 몸체부재(21)을 포함한다. 제형(20)은 최소한 하나의 출구통로(23), 더욱 바람직하게는 사용시에 생물학적 환경이 되는 외축과 제형(20)의 내측을 연결하기 위한 최소한 두개의 통로(24)를 포함한다.
제 2 도에서, 삼투식 제형(20)은 (25)에서 분할된 벽(22)로 열린 상태로 보인다. 제 2 도에서, 제형(20)은 몸체(21), 내부격실(26)은 둘러싸서 한정하는 벽(22), 그리고 제형(20)으로부터 격실(26)의 함유물을 투약하기 위한 제1통로(23)과 제2통로(24)를 포함한다. 제형(20)의 벽(22)는 사용시의 환경에서 존재하는 외축 유체의 통과에는 투과 가능하고, 또한 격실(26)에 존재하는 베라파밀 및 다른 성분의 통과에는 실제로 비투과성인 조성물을 전부 또는 최소한 부분적으로 포함한다. 장치(20)의 반투과성벽(22)는 실제로 비활성이며, 말하자면 제형(20)의 투약기간중에 물리적 및 화학적으로 완전하게 보전된다. 용어 "물리적 및 화학적으로 완전하게 보전된다"는 것은 벽(22)가 그의 구조를 상실치 않고 제형(20)의 투약기간중에 변하지 않는 다른 것을 의미한다. 벽(22)는 39.8%의 아세틸을 함유하는 아세트산셀룰로오스, 32%의 아세틸을 함유하는 아세트산 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 폴리에틸렌 글리콜 3350을 포함하는 조성물을 형성된다.
하나의 바람직한 실시예에서, 39.8%의 아세틸을 함유하는 아세트산셀룰로오스를 50 내지 55중량%, 32%의 아세틸을 함유하는 아세트산셀룰로오스를 15 내지 20중량% 히드록시프로필셀룰로오스 22 내지 27중량%, 폴리에틸렌 글리콜 3350을 3 내지 8중량%, 나머지는 막을 형성하는 벽으로서 총량 100중량%가 되도록 포함하는 조성물을 형성된다. 보다 특이한 벽으로 조성되는 39.8%의 아세틸을 함유하는 아세트산셀룰로오스 52.5중량%, 32%의 아세틸을 함유하는 아세트산셀룰로오스 17.5중량% 히드록시프로필셀룰로오스 25중량%, 및 폴리에틸렌 글리콜 5중량%를 포함한다. 또다른 바람직한 실시예에서 벽(22)는 39.8%의 아세틸을 함유하는 아세트산셀룰로오스 33 내지 38중량%, 32%의 아세틸을 함유하는 아세트산셀룰로오스 33 내지 38중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 22 내지 28중량%, 폴리에틸렌 글리콜 3350을 3 내지 8중량%, 그리고 100중량%의 나머지는 벽을 형성하는 막을 포함한다. 보다 특이한 벽을 형성하는 조성물은 39.8%의 아세틸을 함유하는 아세트산셀룰로오스 35중량%, 32%의 아세틸을 함유하는 아세트산셀룰로오스 35중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 25중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 5중량%를 포함한다.
제형(20)의 내축격실(26)은 점선으로 표시된 유익한 약물 베라파밀(27)을 포함하며 투약 가능한 조성물과 만니콜 산화폴리에틸렌, 폴리비닐피롤리돈(poly-vinylpyrrolidone) 및 스테아린산이나 스테아린산 마그네슘을 포함하는 막을 형성하는 다른 조성물을 감싼다. 약물 베라파밀(27)은 베라파밀 염화수소와 같은 그의 제약학적으로 허용되는 부가염으로 본 발명의 바람직한 실시예에 존재한다. 베라파밀 염화수소는 37℃에서 527㎎/㎖의 용해도를 나타낸다. 37℃에서 베라파밀 염화수소의 포화수용액의 삼투압은 증기압삼투압제(osmometry)로 측정하여 11기압이 된다. 그의 낮은 삼투압과 생물학적 유체를 포함하는 수용액중에서의 높은 용해도와 같은 베라파밀의 이러한 성질은 삼투식 제형으로부터 투여하는 베라파밀용으로는 부적합하다. 본 발명은 베라파밀을 그의 평형비율로서 삼투용매로 제제형으로 하여 베라파밀의 투여성질을 의외로 증가시키는 것을 발견하였다. 이 제제형의 데이타로서 유기산과 같은 삼투용질이 부적합하게 높은 용해도를 나타내는 한편, 이노시톨과 같은 삼투용질은 장시간에 걸쳐 배출된 베라파밀의 양이 불충분하게 누적되는 결과를 초래하였다. 이 제제형의 결과는 첨부된 표에 제시한다. 이 표에서 SD는 베라파밀의 용해도이고, SO는 삼투용질의 용해도이고, ST는 통상의 수용액에 함유된 SD와 SO의 총용해도이며, π는 SD와 SO의 혼합물의 삼투압이다. 이 표에 기록된 제제형의 측정치는 베라파밀의 높은 용해도가 만니톨의 존재하에서는 의외로 억제되고 동시에 베라파밀의 삼투압은 만니톨의 존재에서 증가된다는 것을 나타낸다.
더욱이, 본 발명은 베라파밀에 대한 만니톨의 비평형 비율을 0.9 내지 1.1로 하고, 바람직하게는 제형의 치수에 의외의 부수적 감소로 1.0으로 하여, 삼투 제형의 조작성을 증가시킨다.
본 발명의 이전에는, 약물과 그의 삼투제(osmagent)가 삼투식 제형속에서 평형비율로 존재한다. 평형비율이란 삼투제의 포화 수용액의 ㎎/㎖로 된 농도를 통상 용액에 존재하는 두 성분을 가진 약물의 포화용액의 ㎎/㎖로 된 농도로 나눈 비율로서 정의된다.
약물과 삼투제는 제형의 기능수명 기간을 통하여 약물의 투여중에, 제형으로된 특히 약물의 두 성분의 삼투압과 농도를 일정하게 보증하기 위하여 평형비율로 존재한다. 삼투제와 약물이 비-평형비율로 되어도 가용성 성분은 아직도 평형비율로 투여되며, 약물이나 삼투제중에서 가장 용해가 잘되는 것은 바람직하게 추출되어 제형으로 부터 투여된다. 이 물리적-화학적 작용에 의해서 제형으로부터의 약물의 배출형태가 강하하고 예측을 어렵게 한다. 비-평형 격실을 포함하는 이러한 제형은 그 자체가 적용 가능한 의료치료에 사용되지 못한다. 비-평형비율은 평형비율보다 실제로 높거나 낮게된 약물농도에 대한 삼투제의 비율이 된다.
[표]
Figure kpo00001
삼투제형속에 존재하는 베라파밀의 양과 1±0.1의 비-평형비율을 가지는 삼투제형에 존재하는 만니톨의 양은 50㎎ 내지 600㎎가 된다. 더욱 바람직하게는 베라파밀은 110 내지 250㎎이고, 만니톨은 110 내지 250㎎가 된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 제형은 120㎎의 베라파밀과 120㎎의 만니톨을 포함하거나 또는 또다른 실시예에서는 240㎎의 베라파밀과 240㎎의 만니톨을 포함한다. 제형이 120㎎의 베라파밀과 120㎎의 만니톨을 포함하는 경우의 실시예에서, 제형은 2 내지 4㎎의 산화폴리에틸렌, 스테아린산이나 스테아린산 마그네슘을 포함하는 그룹으로부터 선택된 부분을 4 내지 6㎎ 및 4 내지 6㎎의 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 제형이 240㎎의 베라파밀과 240㎎의 만니톨을 포함하는 경우의 실시예에서는 제형은 4 내지 6㎎의 산화폴리에틸렌, 9 내지 12㎎의 폴리비닐피롤리돈 및 스테아린산 및 스테아린산 마그네슘을 포함하는 그룹으로부터 선택된 부분은 9 내지 12㎎을 포함한다. 비-평형비율로 존재하는 이 조성물은 그의 비-평형비율로된 통로를 통하여 사용처리로 투여된다.
여기서 사용되는 표현 "출구수단"은 투여장치(dispensing device)로부터 유익한 약물 베라파밀을 투여하기에 적합한 수단과 방법을 포함한다. 이 수단은 벽(22)를 통하여 격실(26)에 들어있는 베라파밀(27)이 제형(20)과 통하게 하는 통로나 오리피스를 최소한 하나를 포함한다. "최소한 하나"라는 표현에는 베라파밀이 유주할 수 있는 개구부, 오리피스, 보어내경, 세공, 다공성기소, 중공섬유, 모세관 및 그 유사품을 포함한다. 또한 이 표현에는 장치내에서 배출량을 조절하는 최소한 하나의 통로를 형성하기 위하여 사용 여건하에서 벽(22)로부터 침식되거나 침출되는 물질을 포함한다. 최소한 하나의 통로 또는 두개의 통로를 형성하는데 적합한 대표적인 물질에는 벽에 함유된 침식성 폴리(글리콜) 또는 폴리(유산), 겔라틴성 필라멘트, 유체제거가 가능한 다공형성의 다당류와 같은 침출물, 염 또는 산화물 및 그 유사체가 포함된다. 하나의 통로나 또는 다수의 통로는 벽으로부터 소르비톨과 같은 물질을 침출시켜 형성시킬 수 있다. 통로는 원형, 삼각형, 사각형, 불규칙형태 및 그 유사체와 같은 어떤 형태로 될 수 있다. 이 장치는 제형의 하나의 긴 표면이 아닌 하나 이상의 이격된 관계로된 하나 이상의 통로로 구성될 수 있다. 투여형태를 구성하는 통로 및 장치는 미국특허 제3,916,889호; 제4,063,064호; 및 제4,088,864호에 기술되어 있다. 조절된 침출에 의해 사전-조절된 크기의 세공을 만드는 대표적인 통로가 미국특허 제4,200,098호에 기술되어 있다.
본 발명의 삼투식 제형은 표준제조 기술로 제조한다.
예를들면, 성분을 형성하는 격실은 입자화유체로서 변성한 알코올과 같은 유기용매나 조용제(助溶劑)를 사용하는 습식제립기술에 의해서 제제형으로 만든다. 베라파밀 염화수소, 만니톨 및 산화폴리에틸렌을 포함하는 한 제품속으로 격실을 형성하는 성분은 40메쉬 채를 통하여 개별적으로 통과한 다음에 혼합기에서 완전히 혼합된다. 다음에, 이 혼합물을 계속 교반하면서 폴리비닐피롤리돈 용액을 건조 분말에 서서히 첨가한다. 이 혼합물이 완전히 습한 상태로 될 때까지 제립유체를 첨가하는데, 일반적으로 혼합물 ㎏당 제립유체를 약 400㏄ 첨가한다. 그리고 이 습기있는 혼합물 덩어리를 20메쉬 채로 강제로 통과시켜 오븐접시에 받아서 50℃에서 18 내지 24시간동안 건조시킨다. 그리고 건조한 입자를 20메쉬 채로 분류한다. 다음에, 스테아린산을 80메쉬 채로 통과시켜 건조된 상태의 채질한 혼합물 입자에 첨가한다. 그리고 이 입자를 분쇄항아리에 넣고 10 내지 15분간 혼합된다.
이 혼합물로된 조성물을 정제 압착기를 사용하여 압착한다. 한 제품에는 4-위치(station) 압착기를 사용할 수 있다. 이 압착기의 속도는 18rpm으로 고정하고, 최대부하는 2.8톤으로 한다. 이 압착기를 사용하여 두개의 제형을 정제화하는데 하나는 13/32인치(10.32㎜)원형, 표준오목 압발구를 사용하고 다른 하나는 5/16인치(7.94㎜)원형표준 오목압발구를 사용한다.
삼투식 제형의 벽은 공기현탁 방법을 사용하는 한가지 기술로 형성시킬 수 있다. 이 방법에는 공기의 흐름속에서 약물로 형성되는 격실의 현탁 및 전마(傳摩)와 이 약물형성 격실에 벽이 붙을 때까지 조성물로 벽을 형성시키는 것이 포함된다. 이 공기현탁방법은 미국특허 제2,799,241호 J.Am.Pharm.Asoc., Vol.48, P.451-459, 1959; 및 ibid, Vol.49, P.82-84, 1960에 기술되어 있다. 또한 삼투식 제형은 염화메틸렌/메탄올 조용제, 80/20w/w라 2.5 내지 4% 고체를 사용하는 공기현탁 피복제 Wurster
Figure kpo00002
에 함유된 벽-형성조성물로 피복할 수 있다. 염화메틸렌/메탄올 87/13w/w의 조용제를 사용하는 Aeromatic
Figure kpo00003
공기현탁 피복도 벽형성에 사용할 수 있다. 팬피복과 같은 다른 벽형성 기술도 제형제조에 사용할 수 있다. 팬피복기에서, 벽형성 또는 적층형성 조성물은 회전팬에서 전마를 수반하면서 베라파밀에 조성물을 연속적으로 분무하여 석출시킨다. 팬피복기는 두꺼운 벽을 만드는데 사용한다. 메탄올의 양을 더 많이 쓰면 더 얇은 벽을 만드는 조용제를 사용된다. 최종적으로, 벽으로 피복한 격실을 강제송풍되는 오븐에서 50℃로 수시간 동안 건조하여 제형의 용매를 제거한다. 일반적으로, 이러한 기술로 형성되는 벽은 2 내지 20mil이 되고, 본 발명의 바람직한 두께는 4 내지 10mil이 된다.
벽제조용으로 적합한 대표적인 용매에는 베라파밀인 벽과 최종제형에 역효과를 내지 않는 비활성의 무기 및 유기용매가 포함된다. 용매에는 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화한 용매, 시클로지방족용매, 방향족, 헤테로고리계, 수용액 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 부분(members)을 광범위하게 포함한다.
본 발명의 방법에 따라서, 약물 베라파밀을 투약하는 다수의 제형을 제조하였다. 이 제형은 아래와 같이 제조하였다 : 첫째, 격실형성 성분 2,850g의 베라파밀 염화수소, 2,850g의 만니톨 분말 및 분자량이 5,000,000인 폴리에틸렌옥시드 60g을 각각 40메쉬 채로 체질한다. 다음에, 세개의 채질한 성분을 통상의 혼합기에 넣고 5분간 균질로 혼합하였다. 다음에 120g의 폴리비닐피리롤리돈과 1,930㎖의 변성한 에틸알코올을 혼합용기에 첨가하고 모든 고체가 에틸 알코올에 용해될 때까지 12분간 혼합하였다. 이 액체 혼합물을 입자를 얻을 때까지 세기의 건조성분을 포함하는 혼합물에 통상적인 방법으로 20분간 혼합하며서 서서히 첨가한다. 이 습한 입자를 10메쉬 채로 체질하고, 입자를 오븐접시에 넓게 펴고 오븐에서 50℃로 18시간 동안 둔다. 이 건조된 입자를 10메쉬 채로 체질하고 앞의 40메쉬 채에 강제로 통과시키면서 115g의 스테아린산을 건조입자에 첨가하고 모든 입자가 V-혼합기에서 8시간 동안 혼합시킨다.
다음에 방금 제조한 입자 1,965g을 프레스로 정제화하고 다수의 격실형성 조성물을 5/16인치의 둥근-형태의 펀치와 다이로서 제조하였다. 이 프레스는 4-스테이션(station)을 가지며, 압축속도는 18rpm이고 압축부하는 2.8톤이었다. 이 압축된 격실을 형성하는 코어는 120㎎의 베라파밀 염화수소를 포함하여 평균중량이 257.2㎎이 되고 평균경도는 9.7kp이었다.
다음에, 3,954g의 베라파밀 염화수소 입자를 이 프레스에 추가하고 240㎎의 베라파밀 염화수소를 포함하는 다수의 격실형성 조성물을 13/32인치의 둥근-형태의 펀치와 다이를 사용하여 제조하였다. 이 조성물을 2.25톤의 압축부하로 압축하였다. 이 최종조성물은 평균중량이 509.6㎎이었고 평균경도는 8.9kp이었다.
그리고, 120㎎의 베라파밀 염화수소를 포함하는 이 압축조성물을 벽으로 둘러싼다. 이 벽은, 1,755㎖의 염화메틸렌, 735㎖의 메탄올, 아세틸 함량이 39.8%인 47.25g의 아세트산셀룰로오스, 아세틸함량이 32%인 15.75g의 아세트산셀룰로오스, 22.5g의 히드록시 프로필셀룰로오스 및 4.5g의 폴리에틸렌글리콜 3350을 포함하는 조성물로 형성되며, 스테인레스강용기에서 모든 고체가 용해될 때까지 모든 성분을 혼합하여 제조한다. 이 압축조성물을 Aeromatic
Figure kpo00004
피복기에 넣고 각 계에 평균 15.6㎎의 벽이 형성될 때까지 20㎖ /분의 속도로 피복용액을 펌프질하였다. 다음에, 피복된 계를 오븐접시에 담아서 상대습도(R.H.) 챔버에 넣고 50℃에서 -50%의 상대습도로 45 내지 50시간 유지한다.
그리고 이 계를 강제송풍식 오븐으로 옮겨서 50℃로 20 내지 25시간 건조한다. 이 최종계는 평균중량이 272.7㎎이었고, 건조벽의 평균중량은 14.9㎎이었다. 240㎎의 베라파밀을 포함하는 이 압축조성물을 같은 방법으로 벽으로 감싼다. 이 벽을 형성하는 조성물은 3%의 고체를 포함하고, 또한 이 조성물은 2,340㎖의 염화메틸렌, 980㎖의 메탄올, 아세틸함량이 39.8%인 42.0g의 아세트산셀룰로오스, 30g의 히드록시프로필셀룰로스 및 6g의 폴리에틸렌글리콜 3350을 포함한다.
이 압축조성물을 Hi-Goater
Figure kpo00005
피복기에서 각 조성물이 28㎎벽으로 감사일때 까지 35㎖/분의 유속으로 피복용액을 펌프질하여 피복한다. 이 계를 50℃, 50% R.H.의 상대습도 챔버에서 50시간동안 건조한 다음에 상제송품 오븐에서 50℃로 50시간동안 건조하였다. 건조된 제형의 평균중량은 25.2㎎의 건조 평균량을 가지는 벽을 포함하여 535.7㎎이었다.
상기한 두 제조물에서, 두곳의 먼 표면에 구멍을 뚫어서 벽을 통하여 10mil의 통로를 각 표면에 만든다. 첫번째는 제조된 제형용의 최종 조성물은 다음과 같다 : 베라파밀 염화수소 47.5중량%(112.5㎎); 만니톨 47.5중량%(122.5㎎); 폴리에틸렌옥사이드 응집제 1중량%(2.6㎎); 폴리비닐피롤리돈 2중량%(5.2㎎); 아세틸함량이 39.8%인 벽을 형성하는 아세트산셀룰로오스 52.5중량%(8.2㎎); 아세틸함량이 32%인 아세트산 셀룰로오스 17.5중량%(2.7㎎); 히드록시프로필셀룰로오스 25중량%(3.9㎎) 및 폴리에틸렌글리콜 3350, 5중량%(0.8㎎). 이 투여형태의 평균 배출율은 인조위액(artificial gastric fluid)과 인조장액에서 15 내지 17시간의 배출시간동안에 7.1 내지 7.7㎎/시간이 있다.
두번째 제형의 최종 조성물은 아래와 같다 : 베라파밀 염화수소 47.5중량%(242.5㎎); 만니톨 47.5중량%(242.5㎎); 폴리에틸렌옥시드 1중량%(5.1㎎) 폴리비닐피롤리돈 2중량%(10.2㎎) 및 스테아린산 2중량%(10.2㎎); 그리고 아세틸함량이 39.8%인 벽형성 아세트산셀룰로오스 25중량%(9.9㎎); 아세틸함량이 32%인 아세트산셀룰로오스 35중량%(9.9㎎); 히드록시프로필셀룰로오스 25중량%(7.1㎎); 및 폴리에틸렌 글리콜 3350, 5중량%(1.4㎎), 이 제형은 인조위액가 인조장액에서 17.8 내지 20.2시간의 전체 배출시간동안에 13.1 내지 13.6㎎/시간의 평균 배출율을 나타내었다.
요약하면, 본 발명은 실제로 유용성이 있는 불명확한 제형의 투약기술분야에 기여한다는 것을 알 수 있다.
본 발명이 이들의 조작실시예를 참조하면서 상세하게 기술되고 지칭된 한편, 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진다는 본 기술범위에서 이탈하지 않으면서 각종 변경, 개조, 대체 및 삭제가 가능하다는 것을 알 수 있을 것이다. 그러므로 본 발명은 다음의 청구범위와 동등한 것들과 포용하도록 의도한다.

Claims (12)

  1. 생물학적 사용환경에 유용한 약물인 베라파밀(verapamil)을 투여하는 제형(dosage form)에 있어서, (a) 아실화 셀룰로오스를 포함하는 최소한 일부분의 조성물을 포함하는 벽을 포함하며, 이 벽은 유체예는 투과성이고, 베라파밀에는 불투과성이며, 제형을 감싸고 형성하며; (b) 격실을 포함하며; (c) 전술한 베라파밀이 격실에서 만니톨과 함께 0.9 내지 1.1의 비평형비율로 존재하는 조건으로 베라파밀의 투여량을 격실속에 포함하며; (d) 베라파밀을 장시간 사용환경으로 투여하기 위해 격실과 제형의 외측을 연결하는 최소한 하나의 통로를 벽속에 포함하는 제형.
  2. 제 1 항에 있어서, 베라파밀이 치료학적으로 적합한 부가염으로서 존재하게 된 유용한 약물 베라파밀을 투여하는 제형.
  3. 제 1 항에 있어서, 베라파밀이 베라파밀 염화수소로서 제형속에 존재하게된, 유용한 약물 베라파밀을 투여하는 제형.
  4. 제 1 항에 있어서, 아실화 셀룰로오스가 아세틸 함량이 39.8%인 아세트산 셀룰로오스로 된, 유용한 약물 베라파밀을 투여하는 제형.
  5. 제 1 항에 있어서, 아실화 셀룰로오스가 아세틸 함량이 32%인 아세트산 셀룰로오스로된, 유용한 약물 베라파밀을 투여하는 제형.
  6. 제 1 항에 있어서, 벽조성물이 아세틸 항량이 39.8%인 아실화 셀룰로오스와 아세틸 함량이 32%인 아실화 셀룰로오스를 포함하게 된, 유용약물 베라파밀을 투여하는 제형.
  7. 제 1 항에 있어서, 비평형비율이 1이 되는, 유용약물 베라파밀을 투여하는 제형.
  8. 제 1 항에 있어서, 제형이 50 내지 600㎎의 베라파밀을 포함하는 유용약물 베라파밀을 투여하는 제형.
  9. 제 1 항에 있어서, 제형이 115 내지 125㎎의 약학적으로 적합한 염인 베라파밀을 포함하게된 유용약물 베라파밀을 투여하는 제형.
  10. 제 1 항에 있어서, 제형이 235 내지 245의 약학적으로 적합한 염인 베라파밀을 포함하게 된, 유용약물 베라파밀을 투여하는 제형.
  11. 제 1 항에 있어서, 위장관에 사용하는 환경에서, 이 제형이 사용환경속으로 경구되어 하기에 적합한 유용약물 베라파밀을 투여하는 방법.
  12. 0.9부분의 베라파밀 대 1.1부분의 만니톨의 비율로된 베라파밀과 만니톨을 포함하는 물질의 조성물.
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