FI104950B - Menetelmä glipitsidiä sisältävän annosmuodon valmistamiseksi - Google Patents

Description

104950

Menetelmä glipitsidiä sisältävän annosmuodon valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on valmistusmenetelmä annosmuodolle, joka sisältää hypoglykemialääkkeenä annosteltavaa glipitsidiä.

5 Hoidollisesti on tarvetta saada aikaan annosmuoto suun kautta annettavan, veren glukoosia alentavan lääkkeen annostelua varten potilaalle, joka tarvitsee tätä hoitoa. Glipitsidi on suun kautta annettava veren glukoosia alentava lääke ja sen tarkoituksena on valvoa sellaisten potilaiden hyperglykemiaa ja siihen liittyviä oireita potilailla, jotka sairastavat insuliinista riippumatonta diabetes mellitus-tautia. Glipitsidi 10 on hoi-dollisesti hyödyllinen suun kautta annettava hypoglykeeminen lääke, koska se edistää insuliinin eritystä haiman saarekekudosten betasoluista, koska se lisää insuliinin keskittymistä haiman suonistoon ja saa aikaan haiman ulkopuolista toimintaa, kuten kykyä lisätä insuliinireseptorien lukumäärää.

Kemiallisesti glipitsidi tunnetaan nimellä N-[2-[4-[[[(sykloheksyyliamino)karbonyy-15 li]amino]sulfonyyli]fenyyli]etyyli]-5-metyylipyratsiinikarboksamidi. Glipitsidi on valkoinen, hajuton jauhe, jonka pKa on 5,9 ja joka ei liukene veteen tai alkoholiin. Nämä glipitsidin fyysiset ja kemialliset ominaisuudet eivät anna mahdollisuuksia lääkkeen tekemiselle sellaiseen annosmuotoon, jolla voidaan annostella glipitsidiä valvottuina ja tunnettuina annoksina määrättyä aikayksikköä kohden. Glipitsidin 20 ominaisuudet on ilmoitettu julkaisuissa Martindale The Extra Pharmacopoeia, 29. painos, s. 390, (1989); ja AHFS Drug Information, s. 1741-45, (1989).

Edellä esitetyn valossa tämän keksinnön tarkoittaman farmaseuttisen annostelutek-niikan asiantuntijat ovat sitä mieltä, että on olemassa huutava tarve aikakontrolloi-dun annosmuodon aikaansaamiseen, jotta arvokas glipitsidilääke voitaisiin annostel-25 la potilaille, joilla on kliininen tarve saada veren glukoosia alentavaa hoitoa. Huutava puute on myös olemassa suun kautta annosteltavasta lääkkeestä, jotta glipitsidiä voitaisiin annostella valvotulla nopeudella oleellisesti tasaisina annoksina aikayk-r sikköä kohden sen edullisten hoitovaikutusten aikaansaamiseksi ja jotta se olisi jok seenkin riippumaton ruoansulatusjärjestelmän muuttuvasta ympäristöstä. Annostelu-30 tekniikkaa tuntevien piirissä arvostetaan myös, että jos tällainen uusi ja ainutlaatuinen annosmuoto tuodaan saataville siten, että glipitsidiä voi annostella aikakontrol-loituina annoksina pitkän ajan kuluessa ja antaa samanaikaisesti veren glukoosia alentavaa hoitoa, annosmuoto edustaisi edistymistä ja arvokasta panosta lääketieteelle.

2 104950 Näin ollen, ja edellä olevan huomioon ottaen tämän keksinnön välittömänä tavoitteena on saada aikaan annosmuoto glipitsidin annostelemiseksi aikakontrolloituina määrinä ja sellaisina annosmuotoina, jotka poistavat olennaisin osin aikaisempaan menettelyyn liittyneet puutteet ja haitat.

5 Tämän keksinnön toinen tavoite on saada aikaan annosmuoto glipitsidin suun kautta annostelemiseksi aikakontrolloidulla annoksella veren glukoosia alentavaa hoitoa varten.

Vielä yksi keksinnön tavoite on saada aikaan sellainen farmaseuttinen annosmuoto, joka taijoaa käyttöön valvotun ja jatkuvan glipitsidihoidon potilaalle, joka tarvitsee 10 glipitsidihoitoa.

Vielä yksi tämän keksinnön tavoite on saada aikaan uusi annosmuoto, jota valmistetaan osmoosilaitteena glipitsidin jakamiseksi biologiseen reseptorikohteeseen toivottujen glipitsidin farmakologisten vaikutusten aikaansaamiseksi.

Vielä yksi tämän keksinnön tavoite on saada aikaan uusi annosmuoto, jota valmiste-15 taan osmoosiin perustuvana annosmuotona, joka pitää glipitsidiä annosmuodossa, kunnes se vapautetaan annosmuodosta, jolloin se alentaa ja/tai poistaa olennaisessa määrin ruoansulatusjärjestelmän ympäristön käyttöön liittyvät ei-toivotut vaikutukset ja pystyy silti selviytymään valvotusta glipitsidin annostuksesta pitkän ajan kuluessa.

20 Vielä yksi tämän keksinnön tavoite on saada aikaan sellainen annosmuoto, joka pystyy jakamaan veteen liukenevaa glipitsidilääkettä valvottuina ja tehokkaina annoksina pitkän ajan kuluessa.

Vielä yksi tämän keksinnön tavoite on saada aikaan sellainen annosmuoto glipitsidin suun kautta sopivaan annosteluun, joka käsittää annosmuotona ensimmäisen yhdis-25 teen ja siihen koskettavan toisen yhdisteen, jotka toimivat yhdistelmänä valvottua glipitsidin annostelua varten.

Vielä yksi tämän keksinnön tavoite on saada aikaan täydellinen farmaseuttinen gli-pitsidihoitojärjestelmä, joka käsittää yhdisteen, jossa on glipitsidiä, jota voi annostella lääkkeen annostelulaitteesta, jonka käyttö vaatii siihen puuttumista ainoastaan 3 0 aloitettaessa ja mahdollisesti hoitovaihetta lopetettaessa.

3 104950

Vielä yksi keksinnön tavoite on saada aikaan menetelmä hyperglykemian hoitoon annostelemalla suun kautta glipitsidiä aikayksikköä kohden nopeudeltaan valvottuna annoksena lämminveriselle eläimelle, joka tarvitsee hyperglykemiahoitoa.

Muut tämän keksinnön tavoitteet, ominaisuudet ja edut käyvät paremmin ilmi lääk-5 keenannostelutekniikan asiantuntijoille seuraavasta yksityiskohtaisesta selityksestä mukaan lukien piirrokset ja liitteenä oleva patenttivaatimukset.

Piirroksissa, joita ei ole tehty mittakaavaan, mutta joiden tarkoitus on kuvata keksinnön erilaisia toteutusmuotoja, kuvioiden numerot tarkoittavat seuraavaa: kuvio 1 esittää annosmuotoa, joka on suunniteltu ja muotoiltu annostelemaan 10 glipitsidiä lämminverisen eläimen, ihmiset mukaan luettuina, ruoansulatuskanavaan; kuvio 2 esittää kuvion 1 mukaisen annosmuodon avattua näkymää ja kuvaa glipitsidiä sisältävän annosmuodon rakennetta; kuvio 3 esittää kuvion 1 mukaisen kotelon avattua näkymää, kuvaten keksinnön mukaista erilaista sisärakenteen toteutusmuotoa; 15 kuvio 4 esittää kaaviokuvaa, joka kuvaa yhden tämän keksinnön mukaisen annosmuodon toteutusmuodon vapautumiskaaviota; ja kuvio 5 esittää kaaviokuvaa, joka kuvaa tämän keksinnön mukaisen erilaisen annosmuodon toteutusmuodon vapautumiskaaviota.

Piirroksissa ja selityksessä samat osat vastaavissa kuvioissa on merkitty samoilla 20 numeroilla. Selityksessä ja kuvioiden selityksessä sekä näiden toteutusmuodoissa aikaisemmin esiintyviä termejä on selitetty laajemmin muussa yhteydessä.

Siirrymme nyt kuvioiden numeroiden yksityiskohtaiseen tarkasteluun. Nämä kuvioiden numerot tarkoittavat tämän keksinnön mukaisesti saatuja annosmuotoja eikä esimerkkejä tule pitää rajoittavina. Yksi annosmuodon esimerkki on kuvattu kuvios-r .· 25 sa 1 ja sitä on merkitty numerolla 10. Kuviossa 1 annosmuoto 10 käsittää rungon 11 ja tämä runko-osa 11 käsittää seinämän 12, joka ympäröi ja sulkee sisäosan, jota ei ' kuviossa 1 näy. Annosmuoto 10 käsittää ainakin yhden ulospääsyn 13, joka yhdistää annosmuodon 10 sisäosan ulkoiseen käyttöympäristöön.

Kuviossa 2 annosmuoto 10 on esitetty avoimena näkymänä. Kuviossa 2 annosmuoto 30 10 käsittää runko-osan 11, johon kuuluu seinämä 12, joka ympäröi ja rajaa sisäosan 14. Seinämä 12 käsittää ainakin yhden ulospääsyn 13, joka yhdistää sisäosan 14 an- 4 104950 nosmuodon 10 ulkopuolelle. Annosmuotoon 10 voi kuulua useampiakin kuin yksi ulospääsy 13. Annosmuodon 10 seinämässä 12 on yhteensä, tai ainakin yhdessä osassa, yhdistettä, joka läpäisee ympäristössä olevaa ulkoista nestettä, ja seinämä 12 on oleellisesti läpäisemätön osassa 14 olevalle glipitsidille ja muille siinä oleville 5 aineosille. Seinämän 12 käsittävä yhdiste on puoliläpäisevä, se on oleellisesti inertti, ja seinämä 12 säilyttää fyysisen ja kemiallisen koostumuksensa sinä aikana, jolloin glipitsidiä annostellaan annosmuodosta 10. Ilmaisu "fyysisen ja kemiallisen koostumuksen säilyttämisestä" tarkoittaa, ettei seinämä 12 menetä rakennettaan eikä se muutu kemiallisesti sinä aikana, jonka annosmuodon 10 glipitsidin jakeluikä kestää.

10 Tässä yhteydessä parhaana pidetyssä toteutusmuodossa seinämässä 12 on 80-100 painoprosenttia (p-%) selluloosapolymeeriä sisältävää yhdistettä. Selluloosapoly-meeri käsittää osan, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää selluloosaesterin, sellu-loosaeetterin, selluloosaesterieetterin, selluloosa-asylaatin, selluloosadiasylaatin, selluloosatriasylaatin, selluloosa-asetaatin, selluloosadiasetaatin ja selluloosatriase-15 taatin. Toisessa parhaana pidetyssä tuotteessa seinämässä 12 on 0-25 painoprosenttia ainesosaa, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää hydroksypropyyliselluloosan ja hydroksypropyylimetyyliselluloosan, ja 0-20 painoprosenttia polyeteeniglykolia, kaikkien seinämän 12 muodostavien osien ollessa yhteensä 100 painoprosenttia.

Sisäosa 14 käsittää sisäisen glipitsidilamellin 15 ja tästä glipitsidilamellista voi 20 vaihtoehtoisesti käyttää nimitystä glipitsidiyhdiste 15. Sisäosa 14 käsittää myös sisäisen siirtolamellin 16 ja tästä siirtolamellista voi vaihtoehtoisesti käyttää nimitystä siirtoyhdiste 16. Glipitsidilamelli 15 ja siirtolamelli 16 ovat aluksi lamellimaisessa , . järjestyksessä ja ne toimivat yhdessä ja annosmuodon 10 kanssa glipitsidin tehok kaaksi annostelemiseksi annosmuodosta 10.

25 Tässä parhaana pidetyssä toteutusmuodossa glipitsidiyhdiste 15 käsittää, kuten kuvio 2 esittää, noin 2,0-50 mg glipitsidiä, joka on merkitty pisteillä 9; 100-320 mg polyeteenioksidia, jonka molekyylipaino on 80 000-350 000 ja joka on merkitty viivoilla 17; 5-50 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 9 • -* 200-22 000 ja joka on merkitty pystyviivoilla 18; ja 0-7,5 mg jotain voiteluainetta, 30 kuten steaarihappoa, magnesiumstearaattia tai vastaavaa.

Kuten kuviosta 2 käy ilmi, siirtolamellissa 16 on 70-125 mg polyeteenioksidia, jonka molekyylipaino on 4 000 000-8 000 000, merkittynä viivoilla 19; 20-50 mg os-moosiainetta valittuna ryhmästä, joka käsittää natriumkloridin ja kaliumkloridin, merkittynä aaltoviivalla 20; ja 5-15 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka 35 molekyylipaino on 9 000-25 000, merkittynä pystyvinoviivoilla 21. Siirtolamelli 16 5 104950 käsittää vaihtoehtoisesti 0,1-5 mg rautaoksidia ja 0,01-5 mg magnesiumstearaatin tai steaarihapon kaltaista voiteluainetta.

Kuvio 3 esittää toista, tämän keksinnön mukaisesti saatua osmoosiannosmuotoa 10 avattuna leikkauskuvana. Kuviossa 3 annosmuoto 10 käsittää rungon 11, seinämän 5 12, joka seinämä 12 ympäröi sisäosaa 14, jossa on ulostuloväylä 13 seinämässä 12.

Tässä annosmuodossa sisäosa 14 käsittää sisäisen glipitsidilamellin 15 ja tämä gli-pitsidilamelli 15 koostuu 2-25 mg vesiliukoisesta lääkeglipitsidistä, merkittynä pisteillä 9; 100-150 mg hydroksipropyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 40 000-80 000, merkittynä kulmalla 22; ja 40-70 mg polyvinyylipyrrolidonia, jonka mole-10 kyylipaino on 30 000-70 000, merkittynä puoliympyrällä 23. Sisäosa 14 käsittää siirtolamellin 16, jossa on 30-150 mg natriumkarboksimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 200 000-1 000 000, merkittynä aaltoviivoilla 24; 20-70 mg os-moosiainetta, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat natriumkloridi ja kaliumklo-ridi, merkittynä ympyrällä 25; ja 0,5-10 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 15 jonka molekyylipaino on 9 200-22 000, merkittynä neliöillä 26. Siirtolamelli 16 koostuu vaihtoehtoisesti 0-5 mg:stä rautaoksidia ja vaihtoehtoisesti 0-7 mg.stä voiteluainetta.

Tässä yhteydessä käytetty ilmaisu "ulostulo 13" käsittää kaikki sellaiset välineet ja menetelmät, jotka sopivat glipitsidin 9 hallitusti mitattavaan vapauttamiseen annos-20 muodon 10 osasta 14. Ulostulo 13 käsittää ainakin yhden väylän, aukon tai vastaavan seinämän 12 läpi osassa 14 olevan glipitsidin yhteyteen pääsemiseksi. Ilmaisu "ainakin yksi väylä" käsittää aukon, suun, porauksen, huokosen tai huokoisen osan, jonka läpi glipitsidi on vapautettavissa, tai onton kuidun, kapillaariputken, huokoisen pinnoitteen, huokoisen sisäkkeen tai vastaavan. Ilmaisu käsittää myös materiaa-25 Iin, joka murenee tai uuttuu nesteen mukana seinämästä 12 käyttöympäristön nesteeseen ja tuottaa ainakin yhden hallitusta vapautumisnopeudesta huolehtivan huo-kosväylän seinämään 12. Edustavia materiaaleja ainakin yhden tällaisen väylän tai useamman väylän muodostamiseksi ovat mureneva polyglykolihappo tai polylakti-nen happoaines seinämässä 12, hyytelömäinen kuituaine, polyvinyylialkoholi, uut-• 30 tuvat materiaalit, kuten huokosia muodostava polysakkaridi, suola, oksidi, polyoli tai vastaava, josta neste on poistettavissa. Väylän tai useita väyliä voi muodostaa uuttamalla sellaista ainetta, kuten sorbitolia, laktoosia tai vastaavaa, seinämästä 12. Väylän muoto voi olla esimerkiksi pyöreä, kolmiomainen, neliömäinen, soikea tai vastaava, jotta se auttaisi glipitsidin 9 mitattua vapautumista annosmuodosta 10. 35 Annosmuoto 10 on rakennettavissa siten, että siinä on yksi tai useampia väyliä toisistaan erillään tai useampi kuin yksi väylä annosmuodon 10 yhdellä pinnalla. Väy- 6 104950 Iät ja laitteet väylien muodostamiseksi on selitetty US-patenteissa 3 845 770, 11/74 Theeuwes et ai; 3 916 899, annettu 11/75 Theeuwes et ai; 4 016 880, 4/77 Theeu-wes et ai; 4 063 064, 12/77 Saunders et ai; 4 088 864, 5/78 Theeuwes et ai; ja uuttamalla muodostetut väylät on selitetty US-patenteissa 4 200 098, 4/80 Ayer et ai; 5 4 235 236, 11/80 Theeuwes; ja 4 285 987, Ayer et ai.

Tämän keksinnön mukainen annosmuoto valmistetaan vakiotekniikkaa käyttäen. Esimerkiksi eräässä tuotteessa lääkeglipitsidi sekoitetaan toisten yhdisteen aineosien kanssa ja sekoitus puristetaan sen jälkeen kiinteäksi lamelliksi, jonka mitat vastaavat väylän lähellä olevan tilan sisämittoja. Toisessa toteutusmuodossa vaikuttava lää-10 keglipitsidi ja muut yhdisteen aineosat sekä liuotin sekoitetaan kiinteäksi tai puoli-kiinteäksi aineeksi tavanomaisin menetelmin, kuten kuulamyllyllä, kalanteroimalla, vatkaamalla tai valssaamalla ja puristetaan sen jälkeen ennalta valittuun lamellin muotoon. Seuraavaksi osmopolymeerin ja osmoosiaineen käsittävä yhdiste sijoitetaan vaikuttavan lääkeglipitsidin sisältävän lamellin yhteyteen ja nämä kaksi lami-15 naatin käsittävää lamellia ympäröidään puoliläpäisevällä seinällä. Glipitsidiyhdis-teen ja osmopolymeerisiirtoyhdisteen laminointi on tehtävissä käyttämällä kaksiker-rostabletin puristustekniikkaa. Seinämää voi käsitellä muovaamalla, ruiskuttamalla tai upottamalla puristetut osat seinämän muodostaviin yhdisteisiin. Toinen hyvä seinämän käsittelytekniikka on ilmaliuospinnoitusmenetelmä. Tämä menetelmä käsit-20 tää kaksikerroksisen laminaatin ripustamisen ilmavirtaan, kunnes seinämän muodostama yhdiste ympäröi koko laminaatin. Ilmaripustusmenetelmää on selitetty US-patentissa 2 799 241; julkaisussa J. Pharm. Assoc.. Sei. Ed.. Voi. 48, s. 451-59 (1959); ja ibid. Voi. 49, s. 82-84, (1960). Muita vakiovalmistusmenetelmiä on selitetty teoksessa Modem Plastics Encyclopedia, Voi. 46, s. 62-70, (1969); ja Phar-25 maceutical Sciences, Remington, 14. painos, s. 1626-1978, (1970), julkaisija Mack Publishing Co., Easton, PA.

Sopivia liuotinaineita seinämän, laminaatin ja lamellien valmistamiseksi ovat esimerkiksi inertit epäorgaaniset ja orgaaniset liuottimet, jotka eivät saa aikaan mitään haitallista vaikutusta lopulliseen seinämään eivätkä lopullisiin laminaatteihin. Liu- 30 ottimiin kuuluu laajasti ottaen jokin jäsen valittuna ryhmästä, joka käsittää vesiliuot-timet, alkoholit, ketonit, esterit* eetterit, alifaattiset hiilivedyt, halogenoidut liuottimet, sykloalifaatit, aromaatit, heterosykliset liuottimet ja näiden sekoitukset. Tyypillisiä liuottimia ovat asetoni, diasetoni, alkoholi, metanoli, etanoli, isopropyylialko-holi, butyylialkoholi, metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti, n-butyy-35 liasetaatti, metyyli-isobutyyliketoni, metyylipropyyliketoni, n-heksaani, n-heptaani, eteeniglykolimonoetyylieetteri, eteeniglykolimonoetyyliasetaatti, metyleenidikloridi, 7 104950 eteenidikloridi, propyleenidikloridi, asetoni ja vesi, asetoni ja metanoli, asetoni ja etyylialkoholi, metyleenidikloridi ja metanoli, eteenidikloridi ja metanoli sekä muut vastaavat.

Seuraavat esimerkit ovat ainoastaan tätä keksintöä valaisevia eikä niitä tule pitää 5 mitenkään tämän keksinnön aluetta rajoittavina, koska nämä esimerkit ja muut niitä vastaavat käyvät selviksi alan tunteville tämän selityksen, piirrosten ja liitteenä olevien patenttivaatimusten valossa.

Esimerkki 1

Suun kautta tapahtuvaan annosteluun tarkoitettu annosmuoto, joka on sovitettu, 10 suunniteltuja muotoiltu lääkeaineen osmoosijakelujärjestelmäksi glipitsidiä tarvitsevan potilaan ruoansulatuskanavaan tapahtuvaa annostelua varten, on valmistettu seuraavasti: ensin 369 g farmaseuttisesti hyväksyttävää hydroksipropyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on keskimäärin 60 000, ajetaan 20-siivilän (0,841 mm) läpi ja sen jälkeen 40-siivilän (0,425 mm) läpi ajetaan 162 g farmaseuttisesti hyväksyttävää 15 polyvinyylipyrrolidonia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 40 000. Seuraa-vaksi nämä kaksi siivilöityä aineosaa sekoitetaan 66 g:n kanssa glipitsidiä homogeenisen sekoituksen muodostamiseksi. Sekoitus liuotetaan nesteytettyyn pohjaan ja suihkutetaan etanolia ja vettä (70:30-tilavuussuhde) käsittävänä suihkeliuoksena, kunnes kolmeen aineosaan alkaa muodostua rakeita. Tuoreet rakeet ajetaan sen jäl-20 keen 20-siivilän (0,841 mm) läpi. Lopuksi siivilöityihin rakeisiin sekoitetaan 3 g magnesiumstearaattia valssimyllyllä 5 minuutin ajan.

Seuraavaksi valmistetaan hydrogeeligranulaatti seuraavasti: ensin 389 g farmaseuttisesti hyväksyttävää natriumkarboksymetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 700 000, 174 g natriumkloridia, 30 g farmaseuttisesti hyväksyttävää hydroksipro-25 pyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 11 200, ja 6 g rautaoksidia siivilöidään erikseen 40-siivilän (0,425 mm) läpi. Sen jälkeen kaikki siivilöidyt aineosat sekoitetaan homogeeniseksi sekoitukseksi. Seuraavaksi sekoitukseen lisätään hitaas-- ' ti 300 ml. denaturoitua vedetöntä etanolia sekoittamalla sitä jatkuvasti 5 minuutin ajan. Juuri valmistettu märkä granulaatti siivilöidään 20-siivilän (0,841 mm) läpi, 30 annetaan kuivua huoneen lämmössä 16 tuntia ja ajetaan uudelleen 20-siivilän (0,842 mm) läpi. Siivilöityyn granulaattiin sekoitetaan 1,5 g magnesiumstearaattia valssimyllyssä noin 5 minuutin ajan.

Seuraavaksi glipitsidigranulaatti ja hydrogeeligranulaatti puristetaan bilaminaatti-tabletiksi. Ensin lisätään 200 mg glipitsidiyhdistettä 9,5 mm (0,375") reikään ja se 8 104950 survotaan siihen, sen jälkeen reikään lisätään 140 g hydrogeeligranulaattia ja molemmat laminaattiosat puristetaan kiinteäksi kontaktiosaksi.

Seuraavaksi bilaminaatti päällystetään puoliläpäisevällä seinällä. Puoliläpäisevä sei-näyhdiste käsittää 93 % selluloosa-asetaattia, joka sisältää 39,8 % asetyyliä ja 7 % 5 polyeteeniglykolia, jonka molekyylipaino on 3350. Seinäyhdiste liuotetaan asetonia ja vettä (painosuhteessa 90:10) sisältävään liuottimeen, 4 % kiinteää ainetta käsittävän liuoksen tekemiseksi. Seinäyhdistettä suihkutetaan bilaminaatin päälle ja ympärille AeromaticR Air Suspension Coater -laitteessa.

Sen jälkeen porataan 0,635 mm:n ulostuloaukko mekaanisesti osmoosiannosmuodon 10 glipitsidin puoleiselle sivulle. Jäljellejäävä liuotin poistetaan kuivaamalla osmoosi-järjestelmää 48 tunnin ajan 50 °C:n lämpötilassa ja 50 %:n kosteudessa. Osmoosijär-jestelmiä kuivataan 1 tunnin ajan 50 °C:n lämpötilassa liiallisen kosteuden poistamiseksi. Oheisessa piirroskuviossa 4 on valmiin osmoosijärjestelmän glipitsidin vapau-tumisasteprofiili in vitro, tislattuun veteen vapautettuna. Virheviivat edustavat vaki-15 opoikkeamaa lisättynä ja vähennettynä viiden osmoosijakelujärjestelmän keskiarvos ta. Tämän keksinnön mukainen osmoosiannosmuoto käsittää 11 paino-% glipitsidiä, 61,50 paino-% hydroksipropyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 60 000, 27.0 paino-% polyvinyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on 40 000, 0,5 % magnesiumstearaattia glipitsidiyhdisteessä; 64,8 paino-% natriumkarboksimetyyli- 20 selluloosaa, jonka molekyylipaino on 700 000, 29 paino-% natriumkloridia, 5 paino-% hydroksypropyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 11 200, ja 1.0 paino-% rautaoksidia, 0,2 % magnesiumstearaattia hydrogeeliyhdisteessä; ja . . 93,0 paino-% selluloosaasetaattia, joka sisältää 39,8 % asetyyliä, ja 7,0 paino-% polyeteeniglykolia, jonka molekyylipaino on 3350, puoliläpäisevässä seinämäyhdis-25 teessä.

Esimerkki 2

Annosmuoto, joka on sovitettu, suunniteltu ja muotoiltu lääkeaineen osmoosijakelu-järjestelmäksi, valmistetaan seuraavasti: ensin tehdään glipitsidiyhdiste sekoittamalla yhteen homogeeniseksi seokseksi 478 g farmaseuttisesti hyväksyttävää poly-30 eteenioksidia, jonka molekyylipaino on 200 000, 66 g glipitsidiä ja 54 g farmaseuttisesti hyväksyttävää hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 11 200. Sen jälkeen tähän lisätään 425 g denaturoitua vedetöntä etanolia hitaasti ja jatkuvasti 5 minuutin ajan sekoittaen. Juuri valmistunut märkä granulaatti siivilöidään 20-siivilän (0,841 mm) läpi, kuivataan huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan ja 9 104950 siivilöidään jälleen 20-siivilän (0,841 mm) läpi. Lopuksi siivilöity granulaatti sekoitetaan 1,5 g magnesiumstearaattiin valssimyllyssä 5 minuutin ajan.

Sen jälkeen valmistetaan hydrogeeliyhdiste seuraavasti: ensin 412,5 g farmaseuttisesti hyväksyttävää polyeteenioksidia, jonka molekyylipaino on 7 500 000, 150 g 5 natriumkloridia ja 6 g rautaoksidia siivilöidään erikseen 40-siivilän (0,425 mm) läpi. Sen jälkeen kaikki siivilöidyt aineosat sekoitetaan 30 g hydroksypropyylimetyy-liselluloosan, jonka molekyylipaino on 11 200, kanssa homogeenisen seoksen aikaansaamiseksi. Seuraavaksi 300 mg denaturoitua vedetöntä alkoholia lisätään hitaasti seokseen sekoittaen sitä jatkuvasti 5 minuutin ajan. Juuri valmistunut märkä 10 granulaatti ajetaan 20-siivilän läpi, annetaan kuivua huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan ja ajetaan uudelleen 20-siivilän (0,841 mm) läpi. Siivilöity granulaatti sekoitetaan 1,5 g magnesiumstearaattiin valssimyllyssä 5 minuutin ajan.

Seuraavaksi glipitsidiyhdiste ja hydrogeeliyhdiste puristetaan bilaminaattitableteiksi. Ensin 200 mg glipitsidiä lisätään 9,5 mm reikään ja survotaan, sen jälkeen lisätään 15 140 mg hydrogeeliyhdistettä ja lamellit puristetaan 2 tonnin paineen alaisena kon- taktilaminaatiksi.

Tämän jälkeen bilaminaatit päällystetään puoliläpäisevällä seinämällä. Seinämän muodostama yhdiste käsittää 93 % selluloosa-asetaattia, joka sisältää 39,8 % ase-tyyliä ja 7 % polyeteeniglykolia, jonka molekyylipaino on 3350. Seinämän muodos-20 tava yhdiste liuotetaan asetonin ja veden (painosuhteessa 90:10) muodostamaan liuokseen, 4 % kiinteitä osia sisältäväksi liuokseksi. Seinämän muodostama yhdiste suihkutetaan bilaminaatin päälle ja ympärille Aeromatic® Air Suspension Coater -laitteessa.

Seuraavaksi puoliläpäisevän seinän läpi porataan mekaanisesti 0,635 mm:n ulostu-25 loväylä, jonka kautta glipitsidilääkelamelli saadaan annostelujärjestelmän ulkopuoliseen yhteyteen. Jäljelle jäävä liuotin poistetaan kuivaamalla 48 tunnin ajan 50 °C:n lämpötilassa ja 50 %:n kosteudessa. Seuraavaksi osmoosijärjestelmiä kuivataan 1 - *. tunnin ajan 50 °C:n lämpötilassa liikakosteuden poistamiseksi. Tällä valmistustaval- la tuotettu annosmuoto saa aikaan glipitsidiyhdisteen, jossa on 11 paino-% glipitsi-30 diä, 79,7 paino-% polyeteenioksidia, jonka molekyylipaino on 200 000, 9 paino-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka molekyylipaino on 11 200, ja 0,3 paino-% magnesiumstearaattia; hydrogeeliyhdisteen, jossa on 68,8 paino-% polyeteenioksidia, jonka molekyylipaino on 7 500 000, 25 paino-% natriumkloridia, 5 paino-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 1,0 paino-% rautaoksidia ja 0,2 paino-% mag-35 nesiumstearaattia; sekä puoliläpäisevän seinämän, joka käsittää 93 paino-% sellu- ,0 104950 loosa-asetaattia, jonka asetyylisisältö on 39,8 %, ja 7,0 paino-% polyeteeniglykolia, jonka molekyylipaino on 3350.

Oheinen piirroskuvio 5 kuvaa neljän annosmuodon lopullisen annosmuodon glipit-sidin vapautumisasteen profiilia in vitro. Virheviivat edustavat vakio-poikkeamaa li-5 sättynä ja vähennettynä annosmuodon keskiarvosta.

Tämän keksinnön yksi toteutusmuoto liittyy annosmuodon käyttöön menetelmässä, jonka avulla vaikuttavaa glipitsidilääkettä annostellaan suun kautta aikakontrolloi-tuina erinä glipitsidihoitoa kaipaaville lämminverisille eläimille, tämän annosmuodon käytön käsittäessä tämän menetelmän mukaan seuraavat vaiheet: (A) annos-10 muodon sijoittaminen lämminveriseen eläimeen, sen käsittäessä seuraavat osat: (1) sisäosaa ympäröivä seinämä, joka käsittää ainakin osaksi puoliläpäisevän polymee-riyhdisteen, joka avaa läpäisyn nesteelle ja on jokseenkin glipitsidiä läpäisemätön; (2) farmaseuttisesti hyväksyttävä sisäosan yhdiste, joka sisältää noin 2,5-50 mg hy-poglykeemistä glipitsidiä diabetestä parantavan hoidon toteuttamiseksi; (3) sisäosas-15 sa oleva hydrogeeliyhdiste, johon kuuluu valittu osa ryhmästä, joka käsittää poly-eteenioksidin, jonka molekyylipaino on 4 000 000-7 500 000, ja natriumkarboksime-tyyliselluloosan, jonka molekyylipaino on 200 000-1 000 000, nesteen imeyttämi-seksi ja absorboimiseksi glipitsidiyhdisteen työntämiseksi ulos annosmuodosta; ja (4) ainakin yksi seinämän väylä glipitsidin vapauttamiseksi; (B) nesteen imeyttämi-20 nen puoliläpäisevän seinämän läpi puoliläpäisevän seinämän läpäisevyyden ja hyd-rogeeliyhdisteen laajenemisen ja paisumisen puoliläpäisevän seinämän poikki aiheuttaman osmoosipainegradientin määrittämällä nopeudella; ja (C) vaikuttavan glipitsidin annostelu annosmuodosta ulostuloväylän kautta lämminveriseen eläimeen pitkän ajan kuluessa, halutun hypoglykeemisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.

t

Claims (2)

1. Menetelmä glipitsidiä sisältävän annosmuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: (a) aikaansaadaan ensimmäinen yhdiste, joka käsittää noin 2,0-50 mg sekä veteen 5 että alkoholiin liukenematonta glipitsidiä sekä 100-220 mg polyeteenioksidia, jonka molekyylipaino on 80 000 - 350 000; (b) aikaansaadaan toinen yhdiste, jossa on 70-125 mg polyeteenioksidia, jonka molekyylipaino on 4 000 000 - 8 000 000; (c) puristetaan ensimmäinen yhdiste ja toinen yhdiste toisiinsa liittyviksi ensim-10 maiseksi ja toiseksi kerrokseksi puristetun sydämen aikaansaamiseksi; (d) pinnoitetaan puristettu sydän puoliläpäisevän seinämän muodostavalla koostumuksella; ja (e) porataan reikä seinämään sellaisen väylän aikaansaamiseksi, joka yhdistää ulkopuolisen ympäristön annosmuodon sisäosaan glipitsidin vapauttamiseksi. 15

1. Förfarande för framställning av en doseringsform innehällande glipizid, kan-netecknat av att forfarandet innefattar foljande steg: 20 (a) framställning av en forsta förening innehällande ca 2,0-50 mg glipizid som är olösligt säväl i vatten som alkohol samt 100-220 mg polyetenoxid med en molekyl-vikt mellan 80 000 och 350 000; (b) framställning av en andra förening innehällande 70-125 mg polyetenoxid med en molekylvikt mellan 4 000 000 och 8 000 000; 25 (c) sammanpressning av den första föreningen och den andra föreningen för att bilda ett forsta och ett andra sammanfogat skikt i syfte att ästadkomma en pressad käma; (d) ytbeläggning av den pressade käman med en sammansättning som bildar en semipermeabel vägg; och .- V 30 (e) uppborming av ett häl i väggen för att att ästadkomma en kanal som forbinder en doseringsform i den yttre miljön med innerdelen för att frigöra glipizid.