JPH0784385B2 - 有用な薬剤クロルフエニラミン供給用剤形 - Google Patents
有用な薬剤クロルフエニラミン供給用剤形Info
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- JPH0784385B2 JPH0784385B2 JP62094277A JP9427787A JPH0784385B2 JP H0784385 B2 JPH0784385 B2 JP H0784385B2 JP 62094277 A JP62094277 A JP 62094277A JP 9427787 A JP9427787 A JP 9427787A JP H0784385 B2 JPH0784385 B2 JP H0784385B2
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はクロルフエニラミン治療に関する。さらに詳し
くは、本発明は、長期間にわたつて治療的に有効な速度
でクロルフエニラミンを供給する剤形に関する。
くは、本発明は、長期間にわたつて治療的に有効な速度
でクロルフエニラミンを供給する剤形に関する。
発明の背景 クロルフエニラミンは、強力な短作用抗ヒスタミン剤で
ある。クロルフエニラミンの抗ヒスタミン剤の薬力学作
用は、実質的に体内のヒスタミンの作用を減少または消
滅させる。クロルフエニラミンは、エフエクター細胞の
受容体部位、主にＨ−１受容体部位を占めてヒスタミン
を排除することによってこれらの結果を達成する。従つ
て、抗ヒスタミン剤クロルフエニラミンはＨ−１受容体
拮抗剤である。
ある。クロルフエニラミンの抗ヒスタミン剤の薬力学作
用は、実質的に体内のヒスタミンの作用を減少または消
滅させる。クロルフエニラミンは、エフエクター細胞の
受容体部位、主にＨ−１受容体部位を占めてヒスタミン
を排除することによってこれらの結果を達成する。従つ
て、抗ヒスタミン剤クロルフエニラミンはＨ−１受容体
拮抗剤である。
クロルフエニラミンは、アレルギー反応の を治療的に示す。クロルフエニラミンは、喘息の軽減、
季節枯草熱の症状の軽減、鼻刺激および放出、蕁麻疹、
皮膚刺激、肛門掻痒症、接触性皮膚炎、虫さされなどの
処置に対して指示されている。
季節枯草熱の症状の軽減、鼻刺激および放出、蕁麻疹、
皮膚刺激、肛門掻痒症、接触性皮膚炎、虫さされなどの
処置に対して指示されている。
クロルフエニラミンは、経口投与後に、十分に吸収され
るので先行技術はクロルフエニラミンを経口投与した。
経口投与に使用される先行技術の剤形の共通の欠点は、
この剤形が剤形によつて制御された速度でクロルフエニ
ラミンを供給しないことである。例えば、クロルフエニ
ラミンは、複合消化可能物質で被覆された微小錠剤か
ら、使用環境に存在する流体の容積によつて決まる速度
において浸出することによつて先行技術剤形から放出さ
れる。この放出の種類は、剤形によつて制御される速度
でない。
るので先行技術はクロルフエニラミンを経口投与した。
経口投与に使用される先行技術の剤形の共通の欠点は、
この剤形が剤形によつて制御された速度でクロルフエニ
ラミンを供給しないことである。例えば、クロルフエニ
ラミンは、複合消化可能物質で被覆された微小錠剤か
ら、使用環境に存在する流体の容積によつて決まる速度
において浸出することによつて先行技術剤形から放出さ
れる。この放出の種類は、剤形によつて制御される速度
でない。
前記の説明を考えて、クロルフエニラミンを剤形によつ
て制御された速度で、供給できる新規な剤形に対してさ
しせまつた必要があることは小分け技術に精通している
者によつて理解される。また、長時間にわたつてクロル
フエニラミンを有用な効果を得るためにクロルフエニラ
ミンを供給できる剤形も必要である。
て制御された速度で、供給できる新規な剤形に対してさ
しせまつた必要があることは小分け技術に精通している
者によつて理解される。また、長時間にわたつてクロル
フエニラミンを有用な効果を得るためにクロルフエニラ
ミンを供給できる剤形も必要である。
発明の目的 従つて、本発明の当面の目的はその治療効果のためにク
ロルフエニラミンの制御された供給用の剤形を供給する
ことであり、この剤形は、先行技術に既知の欠点を克服
することである。
ロルフエニラミンの制御された供給用の剤形を供給する
ことであり、この剤形は、先行技術に既知の欠点を克服
することである。
本発明の他の目的は、クロルフエニラミンを少なくとも
10時間の遅くかつ連続速度で供給できる新規な剤形を提
供することであり、それによつてクロルフエニラミンの
小分けの向上および進歩を提供する。
10時間の遅くかつ連続速度で供給できる新規な剤形を提
供することであり、それによつてクロルフエニラミンの
小分けの向上および進歩を提供する。
本発明の他の目的は、クロルフエニラミンを治療の実質
的に一様な維持速度で供給することによつてクロルフエ
ニラミンを用量の大きな漏出が本質的にない速度で供給
するための新規な剤形を提供することであり、それによ
つてクロルフエニラミン治療の持続性かつ最適の水準を
提供する。
的に一様な維持速度で供給することによつてクロルフエ
ニラミンを用量の大きな漏出が本質的にない速度で供給
するための新規な剤形を提供することであり、それによ
つてクロルフエニラミン治療の持続性かつ最適の水準を
提供する。
本発明の他の目的は、クロルフエニラミンを小分けする
剤形を提供することであり、この剤形は現在入手できる
剤形の高供給点および低供給点の代わりに一層滑らかな
クロルフエニラミンの供給に伴う適当な経口クロルフエ
ニラミン投与を提供する。
剤形を提供することであり、この剤形は現在入手できる
剤形の高供給点および低供給点の代わりに一層滑らかな
クロルフエニラミンの供給に伴う適当な経口クロルフエ
ニラミン投与を提供する。
本発明の他の目的は、単一、経口剤形の投与後、徐放性
抗ヒスタミン剤クロルフエニラミン投薬の少なくとも10
時間を提供するに適し、しかも企図されたその生成治療
効果のために抗ヒスタミン剤クロルフエニラミンを小分
けする剤形を提供することである。
抗ヒスタミン剤クロルフエニラミン投薬の少なくとも10
時間を提供するに適し、しかも企図されたその生成治療
効果のために抗ヒスタミン剤クロルフエニラミンを小分
けする剤形を提供することである。
本発明の他の目的は、長期間にわたつて、クロルフエニ
ラミンの制御された徐放小分けを具体化する経口浸透供
給製剤（device）として製造された新規な剤形を提供す
ることであり、それによつてクロルフエニラミンに関す
る短い持続期間を実質的に克服する。
ラミンの制御された徐放小分けを具体化する経口浸透供
給製剤（device）として製造された新規な剤形を提供す
ることであり、それによつてクロルフエニラミンに関す
る短い持続期間を実質的に克服する。
本発明の他の目的は、クロルフエニラミンを含む外層か
ら先ずクロルフエニラミンを小分けし、次いで第二にク
ロルフエニラミンを含む区画から小分けし、それによつ
て受容体に対するクロルフエニラミン投与の医薬プログ
ラムを提供することである。
ら先ずクロルフエニラミンを小分けし、次いで第二にク
ロルフエニラミンを含む区画から小分けし、それによつ
て受容体に対するクロルフエニラミン投与の医薬プログ
ラムを提供することである。
本発明の他の目的、特徴および利点は、図面および特許
請求の範囲と共に下記の詳細な記載を読むことによりク
ロルフエニラミン技術に精通した者に一層明らかとなろ
う。
請求の範囲と共に下記の詳細な記載を読むことによりク
ロルフエニラミン技術に精通した者に一層明らかとなろ
う。
図面の簡単な説明 縮尺を示さず、本発明の種々の態様を具体的に例示する
ために示す図面において、図面は下記のように図示す
る。
ために示す図面において、図面は下記のように図示す
る。
第１図は、クロルフエニラミンを温血動物の胃腸管に経
口投与するために企図され、かつ形成された剤形の側面
図である。
口投与するために企図され、かつ形成された剤形の側面
図である。
第２図は、剤形の製造を図示するための第１図の剤形の
開放図である。
開放図である。
第３図は、クロルフエニラミンを直ちにしかも短時間に
受容者に投与するために、クロルフエニラミンの用量を
その外面上に含む、剤形の側面図であり、かつ 第４図は、クロルフエニラミンを直ちにしかも短時間
に、剤形の外部から投与し、次いでクロルフエニラミン
を剤形の内部から長期間にわたつて投与するための浸透
供給製剤として製造された第３図の剤形の開放図であ
る。
受容者に投与するために、クロルフエニラミンの用量を
その外面上に含む、剤形の側面図であり、かつ 第４図は、クロルフエニラミンを直ちにしかも短時間
に、剤形の外部から投与し、次いでクロルフエニラミン
を剤形の内部から長期間にわたつて投与するための浸透
供給製剤として製造された第３図の剤形の開放図であ
る。
図面および明細書において、関連図の同様の部分は、同
様の番号によつて同定される。明細書および図面の説明
およびその態様において早く現れる用語は、さらに開示
において別に記載される。
様の番号によつて同定される。明細書および図面の説明
およびその態様において早く現れる用語は、さらに開示
において別に記載される。
図面の詳細な説明 本発明によつて与えられる剤形の例である（この例に限
定するとは解釈されるべきでない）図面で、剤形の１例
を第１図に図示し、そしてそれを数字20によつて示す。
第１図において、剤形20は、第１図に見られない内部区
画を囲みかつ形成する壁を含む本体部材21を含む。剤形
20は、剤形20の内部を使用の外部環境と接続するための
少なくとも１個の出口手段23または１個より多くの出口
手段24をさらに含む。
定するとは解釈されるべきでない）図面で、剤形の１例
を第１図に図示し、そしてそれを数字20によつて示す。
第１図において、剤形20は、第１図に見られない内部区
画を囲みかつ形成する壁を含む本体部材21を含む。剤形
20は、剤形20の内部を使用の外部環境と接続するための
少なくとも１個の出口手段23または１個より多くの出口
手段24をさらに含む。
第２図は、剤形20の内部構造を図示するために25におい
て切取つた壁22を有する開放断面に見られる第１図の剤
形20の図である。第２図において、剤形20は、本体部材
21、内部区画26を囲み、かつ規定する壁22、区画26を剤
形20の外部と接続する出口手段23および出口手段24を含
む。
て切取つた壁22を有する開放断面に見られる第１図の剤
形20の図である。第２図において、剤形20は、本体部材
21、内部区画26を囲み、かつ規定する壁22、区画26を剤
形20の外部と接続する出口手段23および出口手段24を含
む。
剤形20の壁22は、少なくとも１部分に、使用の環境に存
在する外部流体の通過を透過し得、しかもクロルフエニ
ラミンの通過に実質的に透過不可能の組成物を含む。剤
形20の壁22は、実質的に不活性であり、しかもこの壁22
は剤形20のクロルフエニラミン小分け寿命の間に物理的
および化学的結着性を維持する。「その物理的および化
学的結着性を維持する」という用語は、壁22がその構造
を失わず、しかも剤形20の用量の小分け寿命の間に変化
しないことを意味する。現在好ましい態様における壁22
は三酢酸セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロー
スを含む組成物から形成される。壁形成組成物は、全重
量％を100に等しいとして、三酢酸セルロース70重量％
〜85重量％およびヒドロキシプロピルセルロース15重量
％〜30重量％を含む。１つの現在好ましい製品における
壁22は、三酢酸セルロース75重量％およびヒドロキシプ
ロピルセルロース25重量％を含む。他の好ましい態様に
おいては、壁22は三酢酸セルロース80重量％およびヒド
ロキシプロピルセルロース20重量％を含む。三酢酸セル
ロースのアセチル含量は39.8％〜約43.5％であり得る。
使用の流体環境における操作の壁22は、壁22に存在する
ヒドロキシプロピルセルロースの流体水和によつて、時
間にわたり流体の通過に対する大きい透過性を示す。剤
形20と相まつて作用する壁22のこの独特の性質によつ
て、剤形は少なくとも12時間またはそれ以上の長期間に
わたつてそのクロルフエニラミンの90％〜95％より多量
を供給できる。
在する外部流体の通過を透過し得、しかもクロルフエニ
ラミンの通過に実質的に透過不可能の組成物を含む。剤
形20の壁22は、実質的に不活性であり、しかもこの壁22
は剤形20のクロルフエニラミン小分け寿命の間に物理的
および化学的結着性を維持する。「その物理的および化
学的結着性を維持する」という用語は、壁22がその構造
を失わず、しかも剤形20の用量の小分け寿命の間に変化
しないことを意味する。現在好ましい態様における壁22
は三酢酸セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロー
スを含む組成物から形成される。壁形成組成物は、全重
量％を100に等しいとして、三酢酸セルロース70重量％
〜85重量％およびヒドロキシプロピルセルロース15重量
％〜30重量％を含む。１つの現在好ましい製品における
壁22は、三酢酸セルロース75重量％およびヒドロキシプ
ロピルセルロース25重量％を含む。他の好ましい態様に
おいては、壁22は三酢酸セルロース80重量％およびヒド
ロキシプロピルセルロース20重量％を含む。三酢酸セル
ロースのアセチル含量は39.8％〜約43.5％であり得る。
使用の流体環境における操作の壁22は、壁22に存在する
ヒドロキシプロピルセルロースの流体水和によつて、時
間にわたり流体の通過に対する大きい透過性を示す。剤
形20と相まつて作用する壁22のこの独特の性質によつ
て、剤形は少なくとも12時間またはそれ以上の長期間に
わたつてそのクロルフエニラミンの90％〜95％より多量
を供給できる。
内部区画26は点によつて確認される有用な薬剤クロルフ
エニラミン27を含む小分け可能の治療組成物およびダツ
シユによつて確認されるマンニトール、ポリ（ビニルピ
ロリドン）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
および微結晶セルロースを含む他の組成物成形部材28を
収容する。薬剤クロルフエニラミン27は、医薬的に許容
し得るマレエートとして現在好ましい態様で存在する。
クロルフエニラミンマレエートは、37℃において溶解度
514mg/mlを示す。クロルフエニラミンマレエートの飽和
溶液の浸透圧は、蒸気圧浸透圧法によつて測定して、37
℃において11.3atmである。クロルフエニラミンマレエ
ートの、低浸透圧および生物学的流体を初め水性流体に
おける高い溶解度のこれらの性質は、クロルフエニラミ
ンの浸透剤形からの供給に許容できない。すなわち、こ
れらの性質は、浸透で制御された供給に適合しない。な
ぜならば、クロルフエニラミンマレエートは８時間未満
の時間で余りに早く放出され、しかもまた減少する放出
速度で放出するからである。本発明は、クロルフエニラ
ミンマレエートを、クロルフエニラミン小分け補助剤と
してのソルビトールと配合することによつてクロルフエ
ニラミンマレエートの供給性を向上させることが追及さ
れる。残念ながら、クロルフエニラミンマレエートとソ
ルビトールの両者を含む剤形は、許容できない放出パタ
ーンを示した。ソルビトールを含む剤形は、６時間目〜
10時間目の間に薬剤クロルフエニラミンマレエートの50
％より多量を放出した。人工胃液中では、剤形は平均放
出速度0.89mg/hrを有し、しかも人工腸液中において、
剤形は同じ時間の間に平均放出速度2.53mg/hrを有し
た。本発明は、構造的に同様なマンニトールがクロルフ
エニラミン用小分け補助剤としてうまく使用できること
を思いがけなくも今や発見した。クロルフエニラミンマ
レエートおよびマンニトールを含む剤形はクロルフエニ
ラミンを16時間より長期間にわたつて制御された速度で
供給し、しかも人工胃液中において、相当する時間の間
に、平均放出速度1.0mg/hrを示し、また人工腸液中にお
いては、剤形はクロルフエニラミンマレエートの平均放
出速度1.01mg/hrを有した。本発明は、さらにマンニト
ール濃度を、浸透剤形におけるクロルフエニラミンの濃
度の1.5〜６倍に保つことによつて、剤形の操作性およ
び有効性の両者を増進する。
エニラミン27を含む小分け可能の治療組成物およびダツ
シユによつて確認されるマンニトール、ポリ（ビニルピ
ロリドン）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
および微結晶セルロースを含む他の組成物成形部材28を
収容する。薬剤クロルフエニラミン27は、医薬的に許容
し得るマレエートとして現在好ましい態様で存在する。
クロルフエニラミンマレエートは、37℃において溶解度
514mg/mlを示す。クロルフエニラミンマレエートの飽和
溶液の浸透圧は、蒸気圧浸透圧法によつて測定して、37
℃において11.3atmである。クロルフエニラミンマレエ
ートの、低浸透圧および生物学的流体を初め水性流体に
おける高い溶解度のこれらの性質は、クロルフエニラミ
ンの浸透剤形からの供給に許容できない。すなわち、こ
れらの性質は、浸透で制御された供給に適合しない。な
ぜならば、クロルフエニラミンマレエートは８時間未満
の時間で余りに早く放出され、しかもまた減少する放出
速度で放出するからである。本発明は、クロルフエニラ
ミンマレエートを、クロルフエニラミン小分け補助剤と
してのソルビトールと配合することによつてクロルフエ
ニラミンマレエートの供給性を向上させることが追及さ
れる。残念ながら、クロルフエニラミンマレエートとソ
ルビトールの両者を含む剤形は、許容できない放出パタ
ーンを示した。ソルビトールを含む剤形は、６時間目〜
10時間目の間に薬剤クロルフエニラミンマレエートの50
％より多量を放出した。人工胃液中では、剤形は平均放
出速度0.89mg/hrを有し、しかも人工腸液中において、
剤形は同じ時間の間に平均放出速度2.53mg/hrを有し
た。本発明は、構造的に同様なマンニトールがクロルフ
エニラミン用小分け補助剤としてうまく使用できること
を思いがけなくも今や発見した。クロルフエニラミンマ
レエートおよびマンニトールを含む剤形はクロルフエニ
ラミンを16時間より長期間にわたつて制御された速度で
供給し、しかも人工胃液中において、相当する時間の間
に、平均放出速度1.0mg/hrを示し、また人工腸液中にお
いては、剤形はクロルフエニラミンマレエートの平均放
出速度1.01mg/hrを有した。本発明は、さらにマンニト
ール濃度を、浸透剤形におけるクロルフエニラミンの濃
度の1.5〜６倍に保つことによつて、剤形の操作性およ
び有効性の両者を増進する。
浸透剤形20の区画26に存在するクロルフエニラミンの量
は、クロルフエニラミンおよびその医薬的に許容し得る
付加塩からなる群から選ばれた部材2mg/24mgであり、マ
ンニトール35mg〜100mg、ポリビニルピロリドン0mg〜5m
g、ステアリン酸マグネシウム0mg〜5mg、ステアリン酸0
mg〜5mgおよび微結晶セルロース0mg〜20mgである。現在
一層好ましい製品においては、区画26は、クロルフエニ
ラミンマレエート46mg〜8mg、マンニトール40mg〜50m
g、ポリ（ビニルピロリドン）1mg〜3mgおよびステアリ
ン酸マグネシウム0.2mg〜2mgを含む。他の現在好ましい
製品においては、区画26はクロルフエニラミン10mg〜15
mg、マンニトール45mg〜75mg、ポリ（ビニルピロリド
ン）1mg〜4mgおよびステアリン酸マグネシウム0.3mg〜2
mgを含む。好ましい実施態様の何れかにおいては、区画
26は、さらに微結晶セルロース4.5mg〜9mgなどを含有し
てもよい。
は、クロルフエニラミンおよびその医薬的に許容し得る
付加塩からなる群から選ばれた部材2mg/24mgであり、マ
ンニトール35mg〜100mg、ポリビニルピロリドン0mg〜5m
g、ステアリン酸マグネシウム0mg〜5mg、ステアリン酸0
mg〜5mgおよび微結晶セルロース0mg〜20mgである。現在
一層好ましい製品においては、区画26は、クロルフエニ
ラミンマレエート46mg〜8mg、マンニトール40mg〜50m
g、ポリ（ビニルピロリドン）1mg〜3mgおよびステアリ
ン酸マグネシウム0.2mg〜2mgを含む。他の現在好ましい
製品においては、区画26はクロルフエニラミン10mg〜15
mg、マンニトール45mg〜75mg、ポリ（ビニルピロリド
ン）1mg〜4mgおよびステアリン酸マグネシウム0.3mg〜2
mgを含む。好ましい実施態様の何れかにおいては、区画
26は、さらに微結晶セルロース4.5mg〜9mgなどを含有し
てもよい。
第３図は、本発明によつて与えられる他の剤形20を具体
的に説明する。剤形20は、クロルフエニラミンの即供給
を可能にする。第４図の剤形20は剤形20の本体21の外壁
22を少なくとも１部分において囲む外部クロルフエニラ
ミン薬剤被覆29を含む。外部クロルフエニラミン被覆29
は、クロルフエニラミンを剤形20の外壁22に放出可能に
被覆するに適した医薬的に許容し得る担体ヒドロキシプ
ロピルセルロースを含む。外部被覆におけるクロルフエ
ニラミンの量は、一般に1mg〜15mgであり、かつヒドロ
キシプロピルセルロースの量は0.5mg〜10mgである。本
クロルフエニラミン−ヒドロキシプロピルセルロース被
覆は、クロルフエニラミンを使用の流体環境に直ちにお
よび30分のクロルフエニラミン供給時間に放出する。
的に説明する。剤形20は、クロルフエニラミンの即供給
を可能にする。第４図の剤形20は剤形20の本体21の外壁
22を少なくとも１部分において囲む外部クロルフエニラ
ミン薬剤被覆29を含む。外部クロルフエニラミン被覆29
は、クロルフエニラミンを剤形20の外壁22に放出可能に
被覆するに適した医薬的に許容し得る担体ヒドロキシプ
ロピルセルロースを含む。外部被覆におけるクロルフエ
ニラミンの量は、一般に1mg〜15mgであり、かつヒドロ
キシプロピルセルロースの量は0.5mg〜10mgである。本
クロルフエニラミン−ヒドロキシプロピルセルロース被
覆は、クロルフエニラミンを使用の流体環境に直ちにお
よび30分のクロルフエニラミン供給時間に放出する。
第４図は、本発明によつて与えられる他の剤形20を図示
する。第４図においては、剤形20は外部被覆29からクロ
ルフエニラミンを投与し、そして剤形20はクロルフエニ
ラミンを内部区画26から供給する。剤形20は、本体21、
壁22、区画26、クロルフエニラミン27、マンニトールお
よび組成物形成部材28、クロルフエニラミンを組む外部
被覆29および出口手段23および24を含む。
する。第４図においては、剤形20は外部被覆29からクロ
ルフエニラミンを投与し、そして剤形20はクロルフエニ
ラミンを内部区画26から供給する。剤形20は、本体21、
壁22、区画26、クロルフエニラミン27、マンニトールお
よび組成物形成部材28、クロルフエニラミンを組む外部
被覆29および出口手段23および24を含む。
本明細書において使用される語句「出口手段」はクロル
フエニラミン27を区画26から少なくとも１個の出口手段
23および24を介して放出するに適している。この語句
は、区画26と連通するために壁22を通過する少なくとも
１個の通路またはオリフイスを含む。「少なくと１個」
の語句は、薬剤が通過できる通路、開口部、穴、多孔要
素、中空繊維、毛管、管などがある。この語句には、使
用の流体環境において壁22を浸食するかまたは壁22から
浸出されて、剤形20に少なくとも１個の通路を生成する
材料がある。少なくとも１個の出口通路または多数の通
路を形成するに適した代表的材料としては、壁内の浸食
可能のポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸部材、
ゲル状フイラメント、流体除去可能細孔形成塩、酸化
物、多糖類などの浸出可能材料がある。通路または多数
の通路は、ソルビトールのような材料を壁から浸出し
て、制御された放出細孔通路を得ることによつて形成で
きる。この通路は円形、三角形、正方形、楕円などの任
意の形状を有し得る。剤形は、間隔を置いた関係の１個
またはそれ以上の通路をもつて、剤形の単一表面上に構
成できる。通路および通路形成用装置は、米国特許第3,
916,899号、第4,063,064号および第4,088,864号明細書
に開示されている。浸出によつて形成された制御された
細孔通路は、米国特許第4,200,098号明細書に開示され
ている。
フエニラミン27を区画26から少なくとも１個の出口手段
23および24を介して放出するに適している。この語句
は、区画26と連通するために壁22を通過する少なくとも
１個の通路またはオリフイスを含む。「少なくと１個」
の語句は、薬剤が通過できる通路、開口部、穴、多孔要
素、中空繊維、毛管、管などがある。この語句には、使
用の流体環境において壁22を浸食するかまたは壁22から
浸出されて、剤形20に少なくとも１個の通路を生成する
材料がある。少なくとも１個の出口通路または多数の通
路を形成するに適した代表的材料としては、壁内の浸食
可能のポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸部材、
ゲル状フイラメント、流体除去可能細孔形成塩、酸化
物、多糖類などの浸出可能材料がある。通路または多数
の通路は、ソルビトールのような材料を壁から浸出し
て、制御された放出細孔通路を得ることによつて形成で
きる。この通路は円形、三角形、正方形、楕円などの任
意の形状を有し得る。剤形は、間隔を置いた関係の１個
またはそれ以上の通路をもつて、剤形の単一表面上に構
成できる。通路および通路形成用装置は、米国特許第3,
916,899号、第4,063,064号および第4,088,864号明細書
に開示されている。浸出によつて形成された制御された
細孔通路は、米国特許第4,200,098号明細書に開示され
ている。
浸透剤形の壁および外部被覆は、空気懸濁操作を用いる
１つの技術において形成できる。この操作は、単位塊に
あらかじめプレスされたクロルフエニラミンおよび他の
区画形成部材を空気および壁形成または外部被覆形成組
成物の流れの中で、何れかの操作において壁または外部
被覆がプレスされた組成物に適用されるまで、懸濁およ
びタンブリングすることにある。空気懸濁操作は、壁ま
たは被覆を独立に形成するに十分適している。空気懸濁
操作は米国特許第2,799,241号明細書、ジヤーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・フアーマスーテイカル・アソシエ
ーシヨン（J.Am.Pharm.Assoc.）、第48巻、第451〜459
頁、1959および同誌第49巻、第82〜84頁、1960に記載さ
れている。浸透剤形は、壁または最外部被覆を、ヴルス
ター（Wurster ）空気懸濁コーターをもつて、例えば
二塩化メチレン−メタノール共溶媒を用いて壁形成また
は被覆形成組成物をもつて被覆できる。エーロマテイツ
ク（Aeromatic ）空気懸濁コーターは、また共溶媒を
用いても使用できる。パン被覆のような他の壁または被
覆適用技術を用いて剤形を提供できる。パン被覆系にお
いては、壁または被覆形成組成物は、回転パン内でタン
ブリングすることによる組成物の逐次噴霧によつて付着
される。パンコーターを用いて、一層厚い壁または被覆
を生成する。メタノールのような溶媒の一層大容積を共
溶媒中において用いて、一層薄い壁または被覆を生成で
きる。最後に、壁または被覆された区画を50℃において
強制空気炉において１週間乾燥して剤形から溶媒を除
く。一般に、これらの技術によつて形成された壁は、厚
さ２ミル〜20ミルを有し、現在好ましい厚さは４ミル〜
10ミルである。外部被覆クロルフエニラミンは、は一般
に厚さ0.5ミル〜15ミル、通常0.5ミル〜６ミルである。
１つの技術において形成できる。この操作は、単位塊に
あらかじめプレスされたクロルフエニラミンおよび他の
区画形成部材を空気および壁形成または外部被覆形成組
成物の流れの中で、何れかの操作において壁または外部
被覆がプレスされた組成物に適用されるまで、懸濁およ
びタンブリングすることにある。空気懸濁操作は、壁ま
たは被覆を独立に形成するに十分適している。空気懸濁
操作は米国特許第2,799,241号明細書、ジヤーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・フアーマスーテイカル・アソシエ
ーシヨン（J.Am.Pharm.Assoc.）、第48巻、第451〜459
頁、1959および同誌第49巻、第82〜84頁、1960に記載さ
れている。浸透剤形は、壁または最外部被覆を、ヴルス
ター（Wurster ）空気懸濁コーターをもつて、例えば
二塩化メチレン−メタノール共溶媒を用いて壁形成また
は被覆形成組成物をもつて被覆できる。エーロマテイツ
ク（Aeromatic ）空気懸濁コーターは、また共溶媒を
用いても使用できる。パン被覆のような他の壁または被
覆適用技術を用いて剤形を提供できる。パン被覆系にお
いては、壁または被覆形成組成物は、回転パン内でタン
ブリングすることによる組成物の逐次噴霧によつて付着
される。パンコーターを用いて、一層厚い壁または被覆
を生成する。メタノールのような溶媒の一層大容積を共
溶媒中において用いて、一層薄い壁または被覆を生成で
きる。最後に、壁または被覆された区画を50℃において
強制空気炉において１週間乾燥して剤形から溶媒を除
く。一般に、これらの技術によつて形成された壁は、厚
さ２ミル〜20ミルを有し、現在好ましい厚さは４ミル〜
10ミルである。外部被覆クロルフエニラミンは、は一般
に厚さ0.5ミル〜15ミル、通常0.5ミル〜６ミルである。
壁または外部被覆製造に適した典型的溶媒としては、
壁、被覆または最終系を不利に害しない不活性無機また
は有機溶媒がある。溶媒としては、広くアルコール、ケ
トン、エステル、エーテル、脂肪族、炭化水素、ハロゲ
ン化脂環式、芳香族、複素環式、水性などからなる群か
ら選ばれた構成員がある。
壁、被覆または最終系を不利に害しない不活性無機また
は有機溶媒がある。溶媒としては、広くアルコール、ケ
トン、エステル、エーテル、脂肪族、炭化水素、ハロゲ
ン化脂環式、芳香族、複素環式、水性などからなる群か
ら選ばれた構成員がある。
本発明の浸透剤形は、標準製造技術によつて製造され
る。例えば、区画形成成分は、有機溶媒または共溶媒を
造粒流体として用いる湿式造粒によつて配合される。１
つの製品において区画を形成する成分は、個々に40メツ
シユの篩を通過し、次いでミキサー中で十分にブレンド
される。次に、結合剤を造粒流体の１部に溶解し、次に
この溶液を造粒塔において連続混合しながら乾燥粉末上
に噴霧する。次に、湿ブレンドを200メツシユの篩を通
して炉トレー上に進め、次いで50℃において18時間〜24
時間乾燥する。乾燥された粒剤をつぎに20メツシユの篩
をもつて分粒する。次に滑沢剤を、80メツシユの篩を通
し、次に造粒に加える。造粒は微粉砕ジヤーに入れ、次
にジヤーミル上で15分混合する。
る。例えば、区画形成成分は、有機溶媒または共溶媒を
造粒流体として用いる湿式造粒によつて配合される。１
つの製品において区画を形成する成分は、個々に40メツ
シユの篩を通過し、次いでミキサー中で十分にブレンド
される。次に、結合剤を造粒流体の１部に溶解し、次に
この溶液を造粒塔において連続混合しながら乾燥粉末上
に噴霧する。次に、湿ブレンドを200メツシユの篩を通
して炉トレー上に進め、次いで50℃において18時間〜24
時間乾燥する。乾燥された粒剤をつぎに20メツシユの篩
をもつて分粒する。次に滑沢剤を、80メツシユの篩を通
し、次に造粒に加える。造粒は微粉砕ジヤーに入れ、次
にジヤーミル上で15分混合する。
組成物形成ブレンドを、次いでマネステイ（Manest
y ）錠剤成形機を用いて圧縮する。１つの製品におい
ては、４−ステーシヨンプレスを使用できる。プレスの
速度は、例えば30rpmに設定し、しかも最高負荷は１ト
ン〜２トンに設定される。剤形は、標準凹ポンチ、標準
丸ポンチなどを用いて打錠される。
y ）錠剤成形機を用いて圧縮する。１つの製品におい
ては、４−ステーシヨンプレスを使用できる。プレスの
速度は、例えば30rpmに設定し、しかも最高負荷は１ト
ン〜２トンに設定される。剤形は、標準凹ポンチ、標準
丸ポンチなどを用いて打錠される。
本発明の剤形は、また他の標準技術によつても製造でき
る。例えば、１つの製造においては、区画を構成する有
用な薬剤および他の成分をブレンドし、次いで固体塊に
プレスする。固体塊は、剤形において塊が占める領域の
内部寸法に相当する寸法を有する。薬剤および他成分
は、また溶媒とブレンドし次いでボールミル粉砕、カレ
ンダー掛け、撹拌またはロール練りのような従来の方法
によつて固体または半固体に混合し、次いであらかじめ
選ばれた形状にプレスできる。次いでプレスされた形状
を、外壁をもつて囲み、次に最外被覆をもつて囲む。
る。例えば、１つの製造においては、区画を構成する有
用な薬剤および他の成分をブレンドし、次いで固体塊に
プレスする。固体塊は、剤形において塊が占める領域の
内部寸法に相当する寸法を有する。薬剤および他成分
は、また溶媒とブレンドし次いでボールミル粉砕、カレ
ンダー掛け、撹拌またはロール練りのような従来の方法
によつて固体または半固体に混合し、次いであらかじめ
選ばれた形状にプレスできる。次いでプレスされた形状
を、外壁をもつて囲み、次に最外被覆をもつて囲む。
区画形成組成物を提供するために使用できる他の製造方
法は、流動床造粒機において粉末成分のブレンドを含
む。粉末成分を、造粒機中にドライブレンドして後、造
粒流体、例えば水中結合剤を粉末に噴霧する。この方法
は、造粒流体を添加しながら内部に存在する全成分を造
粒する。次いで被覆された粉末を造粒機において乾燥す
る。粒剤を乾燥した後、滑沢剤を造粒機に加える。次い
で、造粒を前記の方式でプレスする。
法は、流動床造粒機において粉末成分のブレンドを含
む。粉末成分を、造粒機中にドライブレンドして後、造
粒流体、例えば水中結合剤を粉末に噴霧する。この方法
は、造粒流体を添加しながら内部に存在する全成分を造
粒する。次いで被覆された粉末を造粒機において乾燥す
る。粒剤を乾燥した後、滑沢剤を造粒機に加える。次い
で、造粒を前記の方式でプレスする。
クロルフエニラミンの小分け用の多数の剤形は、下記の
操作に従つて製造した。まず、クロルフエニラミンマレ
エート12mgおよびマンニトール51.3mgを個々に40メツシ
ユの篩を通し、次いでブレンダー中で約15分混合した。
次いで、ポビドン（Povidone ）ポリ（ビニルピロリド
ン）2.7mgを蒸溜水に溶解し、次いで混合ブレンダーに
加え、次に成分を約15分ブレンドして十分なブレンドを
確保する。ポリ（ビニル−ピロリドン）溶液を、得られ
た湿造粒によつて証明されるように造粒が得られるま
で、徐々に加えてブレンドした。湿を１夜乾燥し、次い
で、10メツシユの篩を通して分粒した。乾燥粒剤を、あ
らかじめ80メツシユの篩を通して篩分けしたステアリン
酸マグネシウム0.8mgと混合し、次いで全成分を５分ブ
レンドして、均質なブレンドを得た。
操作に従つて製造した。まず、クロルフエニラミンマレ
エート12mgおよびマンニトール51.3mgを個々に40メツシ
ユの篩を通し、次いでブレンダー中で約15分混合した。
次いで、ポビドン（Povidone ）ポリ（ビニルピロリド
ン）2.7mgを蒸溜水に溶解し、次いで混合ブレンダーに
加え、次に成分を約15分ブレンドして十分なブレンドを
確保する。ポリ（ビニル−ピロリドン）溶液を、得られ
た湿造粒によつて証明されるように造粒が得られるま
で、徐々に加えてブレンドした。湿を１夜乾燥し、次い
で、10メツシユの篩を通して分粒した。乾燥粒剤を、あ
らかじめ80メツシユの篩を通して篩分けしたステアリン
酸マグネシウム0.8mgと混合し、次いで全成分を５分ブ
レンドして、均質なブレンドを得た。
次に、前記の調製されたクロルフエニラミンマレエート
ブレンドをマネステイ（Manesty ）プレスに加え、次
いで7/32インチのポンチおよびダイを用いてブレンドを
圧力１トン下にプレスした。プレスした成分は、重量67
mgあつた。
ブレンドをマネステイ（Manesty ）プレスに加え、次
いで7/32インチのポンチおよびダイを用いてブレンドを
圧力１トン下にプレスした。プレスした成分は、重量67
mgあつた。
次いで、圧縮されたクロルフエニラミン圧縮組成物を壁
で囲んだ。壁は、塩化メチレン80％およびメタノール20
％を含む共溶媒中のアセチル含量43.5％を有する三酢酸
セルロース75重量％、ヒドロキシプロピルセルロース25
重量％を含む組成物から形成されて、固形分３％を含む
壁形成組成物を得た。壁形成組成物は、２種の溶媒を混
合し、次いで、全固形分が共溶媒に溶解するまで三酢酸
セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを徐々
に加えることによつて製造された。圧縮された組成物
を、エーロマテイツク（Aeromatic ）コーターに入
れ、次いで厚さ約3.4ミル（0.08mm）の半透壁によつて
囲まれるまで40℃において被覆した。壁は重量約7.4mg
であつた。剤形を50℃、相対湿度50％において強制空気
炉中で２日間乾燥し、次いで50℃の強制空気炉に５日間
移した。乾燥剤形を、離れた２表面上で穿孔して、各表
面上に10ミル（0.256mm）の通路を生成した。剤形は、1
2時間〜14時間の放出時間にわたつて平均放出速度1mg/h
rを有した。
で囲んだ。壁は、塩化メチレン80％およびメタノール20
％を含む共溶媒中のアセチル含量43.5％を有する三酢酸
セルロース75重量％、ヒドロキシプロピルセルロース25
重量％を含む組成物から形成されて、固形分３％を含む
壁形成組成物を得た。壁形成組成物は、２種の溶媒を混
合し、次いで、全固形分が共溶媒に溶解するまで三酢酸
セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを徐々
に加えることによつて製造された。圧縮された組成物
を、エーロマテイツク（Aeromatic ）コーターに入
れ、次いで厚さ約3.4ミル（0.08mm）の半透壁によつて
囲まれるまで40℃において被覆した。壁は重量約7.4mg
であつた。剤形を50℃、相対湿度50％において強制空気
炉中で２日間乾燥し、次いで50℃の強制空気炉に５日間
移した。乾燥剤形を、離れた２表面上で穿孔して、各表
面上に10ミル（0.256mm）の通路を生成した。剤形は、1
2時間〜14時間の放出時間にわたつて平均放出速度1mg/h
rを有した。
他の剤形は、この例の剤形がクロルフエニラミンマレエ
ート最外保護膜を含む以外は、前記の全条件をもつて直
前に記載の方式で製造された。保護膜はクロルフエニラ
ミンマレエート80重量％およびヒドロキシプロピルセル
ロース20重量％を含んだ。保護膜は、クロルフエニラミ
ンマレエートを水に溶解し、次いで、全固形分が水溶液
に溶解するまで、ヒドロキシプロピルセルロースを加え
ることによつて形成された。この保護膜は、エーロマチ
ツク（Aeromatic ）ハイコーター（Hi−Coater）にお
いて壁の外面に塗布された。被覆された剤形を炉中にお
いて50℃で４日間乾燥した。乾燥された保護膜組成物
は、クロルフエニラミンマレエート4mgを含んだ。
ート最外保護膜を含む以外は、前記の全条件をもつて直
前に記載の方式で製造された。保護膜はクロルフエニラ
ミンマレエート80重量％およびヒドロキシプロピルセル
ロース20重量％を含んだ。保護膜は、クロルフエニラミ
ンマレエートを水に溶解し、次いで、全固形分が水溶液
に溶解するまで、ヒドロキシプロピルセルロースを加え
ることによつて形成された。この保護膜は、エーロマチ
ツク（Aeromatic ）ハイコーター（Hi−Coater）にお
いて壁の外面に塗布された。被覆された剤形を炉中にお
いて50℃で４日間乾燥した。乾燥された保護膜組成物
は、クロルフエニラミンマレエート4mgを含んだ。
下記の追加剤形は、直前に記載の態様および様式に従つ
て製造した。（ａ）クロルフエニラミンマレエート12m
g、マンニトール65.5mg、ポリビニルピロリドン1.6mg、
ステアリン酸マグネシウム0.8mgおよび微結晶セルロー
ス9mgを含み、壁はアセチル含量43.5％を有する三酢酸
セルロース75重量％、およびヒドロキシプロピルセルロ
ース25重量％を含み、10ミルの通路の穴を有す剤形、
（ｂ）その区画にクロルフエニラミンマレエート8mg、
マンニトール43.7mg、（ポリビニルピロリドン）1.1mg
およびステアリン酸マグネシウム0.5mgを含み、壁はア
セチル含量43.5％を有する三酢酸セルロース75重量％お
よびヒドロキシプロピルセルロース25重量％を含む、区
画を囲む壁、10ミルの通路の穴およびクロルフエニラミ
ンマレエート2.0mgを含む外層を有する剤形、（ｃ）外
層がクロルフエニラミンマレエート4mgを含む以外は
（ｂ）に記載の剤形、および（ｄ）または微結晶セルロ
ース4.5mgをも含有する区画を有する（ｂ）または
（ｃ）に記載の剤形。
て製造した。（ａ）クロルフエニラミンマレエート12m
g、マンニトール65.5mg、ポリビニルピロリドン1.6mg、
ステアリン酸マグネシウム0.8mgおよび微結晶セルロー
ス9mgを含み、壁はアセチル含量43.5％を有する三酢酸
セルロース75重量％、およびヒドロキシプロピルセルロ
ース25重量％を含み、10ミルの通路の穴を有す剤形、
（ｂ）その区画にクロルフエニラミンマレエート8mg、
マンニトール43.7mg、（ポリビニルピロリドン）1.1mg
およびステアリン酸マグネシウム0.5mgを含み、壁はア
セチル含量43.5％を有する三酢酸セルロース75重量％お
よびヒドロキシプロピルセルロース25重量％を含む、区
画を囲む壁、10ミルの通路の穴およびクロルフエニラミ
ンマレエート2.0mgを含む外層を有する剤形、（ｃ）外
層がクロルフエニラミンマレエート4mgを含む以外は
（ｂ）に記載の剤形、および（ｄ）または微結晶セルロ
ース4.5mgをも含有する区画を有する（ｂ）または
（ｃ）に記載の剤形。
要するに、本発明は、実用性を有する自明でない剤形に
よつて供給技術に寄与することが分かる。本発明は、そ
の操作実施態様に関して詳細に記載および指摘された
が、当業者は、本発明の精神から逸脱することなく、種
々の変化、修正、置換および省略をなし得ることを認め
ることが分かる。従つて、本発明は、下記の特許請求の
範囲内のこれらの同等物を含むことを意図している。
よつて供給技術に寄与することが分かる。本発明は、そ
の操作実施態様に関して詳細に記載および指摘された
が、当業者は、本発明の精神から逸脱することなく、種
々の変化、修正、置換および省略をなし得ることを認め
ることが分かる。従つて、本発明は、下記の特許請求の
範囲内のこれらの同等物を含むことを意図している。
縮尺を示さず、本発明の種々の実施態様を具体的に説明
するために示す図面は下記のように図示する。 第１図は、クロルフエニラミンを温血動物の胃腸管に経
口投与するために企画され、かつ形成された剤形の側面
図である。 第２図は、剤形の構造を図示するための第１図の剤形の
開放図である。 第３図は、クロルフエニラミンを直ちにしかも短時間に
受容者に投与するために、クロルフエニラミンの投与量
をその外面上に含む剤形の側面図であり、かつ、 第４図は、クロルフエニラミンを直ちにしかも短時間に
剤形の外部から投与し、次いでクロルフエニラミンを剤
形の内部から長期間にわたつて投与するための浸透供給
製剤として製造された第３図の剤形の開放図である。 20:剤形 21:本体部材 22:壁 23:出口手段 24:出口手段 25:切取 26:内部区画 27:薬剤クロルフエニラミン 28:組成物形成部材 29:外部被覆
するために示す図面は下記のように図示する。 第１図は、クロルフエニラミンを温血動物の胃腸管に経
口投与するために企画され、かつ形成された剤形の側面
図である。 第２図は、剤形の構造を図示するための第１図の剤形の
開放図である。 第３図は、クロルフエニラミンを直ちにしかも短時間に
受容者に投与するために、クロルフエニラミンの投与量
をその外面上に含む剤形の側面図であり、かつ、 第４図は、クロルフエニラミンを直ちにしかも短時間に
剤形の外部から投与し、次いでクロルフエニラミンを剤
形の内部から長期間にわたつて投与するための浸透供給
製剤として製造された第３図の剤形の開放図である。 20:剤形 21:本体部材 22:壁 23:出口手段 24:出口手段 25:切取 26:内部区画 27:薬剤クロルフエニラミン 28:組成物形成部材 29:外部被覆
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリック エス．−エル．ウォング アメリカ合衆国カリフォルニア州ヘイワー ド，ザビアー アベニュー 1371 (56)参考文献 特開 昭61−280418（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−167512（ＪＰ，Ａ)
Claims (9)
- 【請求項１】（ａ） 少なくとも１部にセルロースアシ
レートを含む組成物からなり、外部流体の通過に透過可
能であり、クロルフエニラミンの通過に実質的に透過不
可能であり、下記の組成物を囲み、そして下記の区画及
び通路を形成する壁、 （ｂ） 区画、 （ｃ） 区画内の、クロルフエニラミンおよびマンニト
ールの投与単位量を含み、そしてマンニトールの量が、
クロルフエニラミンの量の少なくとも1.5倍〜６倍であ
る組成物、および （ｄ） クロルフエニラミンを使用の環境に 時間にわ
たつて小分けするために区画を剤形の外部に接続する壁
内の少なくとも１個の通路、 を含むことを特徴とする有用な薬剤クロルフエニラミン
を使用の生物学的環境に供給する剤形。 - 【請求項２】クロルフエニラミンが医薬的に許容し得る
塩として存在する、特許請求の範囲第１項に記載のクロ
ルフエニラミン供給用剤形。 - 【請求項３】組成物が、医薬的に許容し得る塩として存
在するクロルフエニラミンおよびマンニトールを含み、
但しマンニトールの量がクロルフエニラミン付加塩の量
の少なくとも1.5倍〜６倍である、特許請求の範囲第１
項に記載のクロルフエニラミン供給用剤形。 - 【請求項４】クロルフエニラミンがクロルフエニラミン
マレエートとして存在する、特許請求の範囲第１項に記
載のクロルフエニラミン供給用剤形。 - 【請求項５】セルロースアシレートが三酢酸セルロース
である、特許請求の範囲第１項に記載のクロルフエニラ
ミン供給用剤形。 - 【請求項６】区画がクロルフエニラミン2mg〜24mgを含
む、特許請求の範囲第１項に記載のクロルフエニラミン
供給用剤形。 - 【請求項７】剤形がクロルフエニラミンを含む最外層を
含む、特許請求の範囲第１項に記載のクロルフエニラミ
ン供給用剤形。 - 【請求項８】剤形がクロルフエニラミン1mg〜15mgを含
む最外層を含む、特許請求の範囲第１項に記載のクロル
フエニラミン供給用剤形。 - 【請求項９】使用環境が胃腸管であり、しかも剤形が前
記使用環境に対する経口投与に適した、特許請求の範囲
第１項に記載のクロルフエニラミン供給用剤形。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85310986A | 1986-04-17 | 1986-04-17 | |
| US853109 | 1986-04-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62249924A JPS62249924A (ja) | 1987-10-30 |
| JPH0784385B2 true JPH0784385B2 (ja) | 1995-09-13 |
Family
ID=25315081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62094277A Expired - Fee Related JPH0784385B2 (ja) | 1986-04-17 | 1987-04-16 | 有用な薬剤クロルフエニラミン供給用剤形 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0247709B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0784385B2 (ja) |
| KR (1) | KR890004683B1 (ja) |
| AT (1) | ATE59550T1 (ja) |
| AU (1) | AU597952B2 (ja) |
| CA (1) | CA1285484C (ja) |
| DE (1) | DE3766885D1 (ja) |
| ES (1) | ES2019634B3 (ja) |
| GR (1) | GR3001277T3 (ja) |
| ZA (1) | ZA872128B (ja) |
Families Citing this family (8)
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