JPH085777B2 - 溶解度制御手段を有する投与用製剤 - Google Patents

溶解度制御手段を有する投与用製剤

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JPH085777B2
JPH085777B2 JP62148886A JP14888687A JPH085777B2 JP H085777 B2 JPH085777 B2 JP H085777B2 JP 62148886 A JP62148886 A JP 62148886A JP 14888687 A JP14888687 A JP 14888687A JP H085777 B2 JPH085777 B2 JP H085777B2
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    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas

Description

【発明の詳細な説明】 ＜発明の技術分野＞ 本発明は、新規かつ有用な投与用製剤に関するもので
ある。一層詳細には本発明は、有用な医薬の如き薬剤
と、この有用な薬剤の溶解度の制御のための使用される
重合体組成物の被覆を施した浸透圧効果を有する溶質を
含有する部材とからなる投与用製剤に関する。
＜発明の背景＞ 浸透圧利用薬剤搬送放出製剤の形に作られた投与用製
剤は、既に製剤技術分野において公知である。すなわ
ち、これは米国特許第3,845,770号および第3,916,899号
明細書（両者共、発明者はフエリツクス、セユーウエス
およびタケル、ヒグチ）に開示されている。これらの米
国特許における投与用製剤は、有用な薬剤（一般に、有
用な医薬）を含む室の周囲に半透性壁部を配置してなる
ものである。
この壁部は、外部の液を透過し得るが有用な医薬を実
質的に透過し得ない材料からなるものである。この投与
用製剤から有用な薬剤を搬送放出するための少なくとも
１つの通路を、壁部を貫いて形成させる。この投与用製
剤は、壁部を通じて連続的に吸い込まれた流体によつて
有用な薬剤を放出し、この放出は、半透性壁部の透過度
およびこの壁部を横切る浸透圧勾配によつて決まる速度
で行われる。この物理化学的作用によつて、前記の有用
な薬剤を含有する溶液が生じ、これが流体力学的にこの
投与用製剤から前記通路を通じて外部に搬送放出され
る。
前記の米国特許に記載の製剤は、低溶解度の有用な薬
剤の搬送放出のためにも有用であり、あるいはまた、製
剤中に吸い込まれる外液に対し高溶解度の有用な薬剤の
ためにも有効である。この投与用製剤は有用な薬剤を、
この有用な薬剤と浸透圧作用を有する溶質〔これは一般
に“オスモ剤”（osmagent）として公知である〕との混
合物の形で搬送放出する。この投与用製剤中のオスモ剤
は実質的な駆動力（motive force）である。なぜならば
これは投与用製剤の壁部を横切る浸透圧勾配を形成し
て、流体を投与用製剤中に吸い込むからである。このオ
スモ剤は、吸い込まれた流体と混和して溶液を形成し、
この溶液は、浸透圧の作用によつてこの投与用製剤から
外部に搬送され、そしてこれに付随して、不溶解状態ま
たは溶解状態の有用な薬剤もまた投与用製剤から外部に
搬送放出される。
前記の米国特許に係る投与用製剤は画期的な発明であ
つて、製剤学分野において技術の進歩に大きく貢献する
ものであり、しかしてこれは、前記の有用な薬剤の搬送
放出のために役立つ理想的な搬送動力学を効果的に利用
したものである。
意外にも今回、投与用製剤からの薬剤搬送放出動力学
に基づいて製剤の効率がさらに一層改善できることが見
出された。従来の技術の欠点について述べると、たとえ
ば、有用な薬剤が低溶解度または高溶解度のものであ
り、そしてこの薬剤を平衡比でオスモ剤と混合した場合
には、このオスモ剤の存在下における前記の有用な薬剤
の溶解度は低く（通常は50mg/ml未満）、または溶解度
が高く（一般に400mg/mlより大）、したがつてこの混合
物は長時間にわたつて、制御された速度で薬剤を放出で
きない。得られた有用な薬剤の溶解度が低い場合には、
この有用な薬剤を治療上適切な速度で搬送放出すること
は困難である。一方、得られた有用な薬剤の溶解度が高
い場合には、これは所望時期よりも早い時期に投与用製
剤から放出されてしまう。
上記の説明から当業者には明らかなように、搬送放出
に適した溶解度を有しない有用な薬剤の搬送放出のため
の投与用製剤、すなわち従来の技術の欠点を解消した投
与用製剤の開発が切望されていたのである。さらに、当
業者には明らかなように、これらの有用な薬剤の搬送放
出が可能な新規かつ効果的な投与用製剤が開発されたな
らば、この新規投与用製剤は確実に大いなる価値があ
り、製剤技術分野に実質的に大きく貢献するであろう。
＜発明の目的＞ 前記の説明から明らかなように、本発明の第１番目の
目的は、従来の技術の欠点を改善した新規かつ有用な投
与用製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、投与用製剤からの有用な薬剤の
搬送放出のために利用可能なオスモ剤の速度を制御する
ために重合体の被覆を施したオスモ剤を含有する投与用
製剤を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、水性流体中の溶解度が高
いかまたは低い有用な薬剤を含有するが、これに適した
オスモ剤を提供する能力を有するためにこれによつて該
薬剤を、長時間にわたつて制御された速度で搬送放出し
得る投与用製剤を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、浸透圧を利用した薬剤搬
送放出用製剤の形に作られており、制御された速度でオ
スモ剤を提供する手段を有し、したがつて、これに対応
する制御された速度で有用な薬剤を搬送放出し得る投与
用製剤を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、浸透圧を利用した薬剤搬
送放出用製剤の形に作られており、重合体組成物からな
るフイルムを有し、このフイルムはオスモ剤を包囲し、
制御された速度でオスモ剤を搬送するためのものであ
り、この速度は、有用な薬剤を完全な治療薬として所定
の期間にわたつて温血動物の体内に搬送放出するのに適
した速度であり、この製剤の使用時には、この薬剤の服
用のときと、任意的に薬剤医療の終了のときだけしか医
師の介在を必要としない便利な投与用製剤を提供するこ
とである。
本発明により、浸透圧効果を有する溶質を包囲する重
合体組成物が得られ、この溶質は重合体組成物を介して
放出される。これは、有用な薬剤を投与用製剤から長時
間にわたつて搬送放出させるのに役立つものである。
更に、本発明により、投与用製剤中への流体の吸い込
み速度の制御のために、オスモ剤を包囲してこれが制御
された速度で放出されるようにし、これによつて、有用
な薬剤が長時間にわたつて投与用製剤から有効な速度で
搬送放出されるように構成した重合体フイルムが得られ
る。
本発明のさらに別の目的、ならびに構成および効果
は、添付図面および特許請求の範囲との関連下に記載さ
れた下記の詳細な説明から当業者には一層明らかになる
であろう。
＜図面に示された具体例の説明＞ 添付図面は本発明の投与用製剤の若干の具体例を示し
たものである。しかしながら本発明の範囲は決してこれ
らの具体例のみに限定されるものではない。添付図面は
正確な縮尺のものではなく、本発明の投与用製剤の具体
例を判り易く図示したものである。本明細書および添付
図面では、同じ部材は同じ参照番号で示されている。本
明細書および添付図面に記載の若干の用語の説明も、以
下の文節中に記載されている。第１図に記載の具体例に
ついて説明すると、この投与用製剤20の本体部21は壁部
22を有し、この壁部22は室（“内室”とも称する）（第
１図には記載されていない）を包囲する。投与用製剤20
はさらに、少なくとも１つの出口構成手段すなわち通路
23を有するが、これは投与用製剤20の内部と外部との連
通手段である。
第２図は、第１図記載の本体部21および壁部22を有す
る投与用製剤20の断面図であり、すなわち、壁部22を場
所24において切開して投与用製剤20の内部構造を示した
図面である。壁部22は内室25を包囲しかつ画定する。投
与用製剤20の壁部22の少なくとも一部または全部は、投
与用製剤20の適用部位に存在する外液を透過し得る組成
物からなる。ただし壁部22は、室25の中に存在する有用
な薬剤すなわち医薬、および他の成分を実質的に透過し
得ないものである。壁部22は重合体組成物からなり、そ
して投与用製剤20の使用期間中その物理化学的一体性を
保つている。用語“その物理化学的一体性を保つてい
る”は、当業界でよく使用される用語であつて、投与用
製剤20の使用期間中壁部22はその構造を失わず、かつ変
化しないことを意味する。壁部22を構成する材料の例に
は、浸透圧重合体および逆浸透圧重合体として当業界に
知られている選択的半透性を有する重合体があげられ
る。この重合体組成物は、三酢酸セルロースのようなセ
ルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースエ
ステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロース
ジアシレート、セルローストリアシレートからなる群か
ら選択された成分を含有する。好ましい具体例について
述べれば、壁部22は、アセチル含量32％の酢酸セルロー
ス、アセチル含量39.8％のセルロースアシレート、アセ
チル含量43.3％のセルロースアシレートを含有する組成
物からなる。
内室25は、投与される有用な薬剤好ましくは医薬（薬
剤組成物とも称する）26を収容した室である。薬剤26は
図面中に黒い点で示されている。用語“医薬”（または
医薬組成物）は、広義には、投与用製剤20から搬送放出
されて所望の良好な治療効果を奏し得る化合物、組成
物、混合物を包含して意味する用語である。しかして一
層具体的にいえば用語“医薬”は、動物、鳥類、魚類、
は虫類等の局所的または全身的に作用する物質を意味す
る。用語“動物”は霊長類、人類、家庭の動物、競技動
物、農場や養殖場の動物、動物園の動物等を包含して意
味する用語である。本発明の投与用製剤によつて搬送放
出し得る医薬の例には、種々の有機および無機医薬があ
げられる。この投与用製剤20によつて搬送放出し得る活
性医薬の例には鎮痛剤、パーキンソン病治療剤、消炎
剤、麻酔剤、殺菌剤、マラリヤ治療剤、駆虫剤、鎮けい
剤、中枢神経系に作用する医薬、抑制剤、利尿剤、催眠
剤、鎮静剤、精神賦活剤、トランキライザー、筋肉弛緩
剤、筋肉収縮剤、ホルモン剤、妊娠調節剤、交感神経興
奮剤、坑腫瘍剤、低血糖症治療剤、眼の治療剤、電解
質、心臓血管の治療剤等があげられる。
投与用製剤20中の医薬26の存在量は、患者に投与され
る医薬の治療作用および服用量に左右されて種々変わる
であろう。投与用製剤20は一般に0.1ないし1.250gまた
はそれ以上含有し、たとえば個々の場合の投与用製剤は
5mg、25mg、50mg、125mg、275mg、500mgまたはそれ以外
の量含有し得る。投与用製剤20中の医薬は粒状粉末状、
結晶状等の種々の形のものであつてよい。有用な医薬、
その治療効果および溶解度は薬学分野において公知であ
つて、レミントン著「薬科学」（Pharmaceutical Scie
nces）、第15版、1975年、マツク出版社（米国ペンシル
バニア州イーストン）発行；およびメリー、G.グリフイ
ス編USAN及びUSP医薬品名辞典（USAN and the USP Dict
ionary of Drug Names）、1985年、USPコンベンシヨン
社（米国メリーランド州ロツクビル）発行、に記載され
ている。
内室25はさらに、半透性壁部22を通じてこの室25に吸
い込まれた流体中への医薬26の溶解度を制御する手段27
を有する。この手段27は実質的に、オスモ剤29を包囲す
るフイルム28からなる。そしてフイルム28はオスモ剤29
の放出速度を制御する機能を有するフイルムである。本
発明の目的に適した放出速度制御フイルム28の例には、
オレフイン系およびビニル系重合体、縮合物型重合体、
付加物型重合体、有機珪素重合体等からなる群から選択
された重合体のフイルムがあげられる。一層具体的に述
べれば、本発明の目的に適した重合体組成物の好ましい
例には、ポリ（メトメタクリルアクリレート）、ポリ
（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチレン）、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体、ポリ（ジメチルシロキサ
ン）、ポリ（ウレタン）等を含むものがあげられる。こ
の速度制御フイルムはオスモ剤を放出し、しかしてこの
オスモ剤の存在によつて低溶解度の医薬の溶解度が増大
する。あるいはこの速度制御フイルムは、室25の中に吸
い込まれた流体に高溶解度の医薬の溶解度を低下させる
効果をその存在下にあらわすオスモ剤を放出する。
放出速度制御フイルム28を介してのオスモ剤29の放出
速度は、標準適な測定方法によつて測定できる。すなわ
ち透過度の測定のために、透過（transmission）法、収
着法等の種々の方法が利用できる。そのうちの１つの方
法について説明する。前記の重合体物質からなる厚み１
−30ミル（0.025−0.76mm）を、キヤスチング操作また
はホツトプレス操作によつて作成する。高速かくはん
（たとえば150rpm）されるオスモ剤の飽和溶液と、高速
かくはんされる溶媒の浴との間に、前記のフイルムをバ
リヤーとして設置する。これらの液は両者共一定の温度
（一般に37℃）に保つ。溶媒の浴から定期的に試料を採
取し、分析してオスモ剤濃度を求める。次いでグラフ用
紙に、溶媒浴中のオスモ剤29の濃度と、時間との関係を
示すグラフを画く。このフイルムの透過度定数Ｐは、拡
散に関するフイツクの第１法則によつて次式から求めら
れる。
ここにQ1はt1における溶媒中のオスモ剤29の蓄積量
（ミクログラム）である。Q2は、t2における溶媒中のオ
スモ剤の蓄積量（ミクログラム）である。t1は第１サン
プル（Q1）の採取時までの経過時間である。t2は、第２
サンプル（Q2）採取時までの経過時間である。Ａはフイ
ルムの面積（cm2）である。Ｃはオスモ剤29の初期濃度
である。Ｈはフイルムの厚み（cm）である。画かれたグ
ラフの勾配を測定し、既知数または測定値であるＡ、Ｃ
およびＨの値を前記の式に代入して計算を行うことによ
つて、所定のオスモ剤を使用したときの試験フイルムの
透過度の定数Ｐ（cm2/時間）が算出でき、この値が本発
明のために利用できる。
室25の中に吸い込まれる流体中への医薬の溶解度は種
々の公知測定方法によつて測定できる。そのうちの１つ
の方法について述べれば、飽和溶液（たとえば流体と医
薬の混合物）を作成し、分析して所定量の流体中に存在
する医薬の量を求める。この目的に適した簡単な装置
は、一定の温度および圧力のもとでたとえば37.5℃、１
気圧に保たれた水浴に中程度の寸法の試験管を直立させ
てなるものである。流体および医薬を試験管の中に入
れ、モーターによつてガラス製渦巻管を回転させてかく
はんする。所定時間かくはんした後に、一定量（重量）
の流体を採取して分析し、そして流体中に過剰量の固体
物質を存在させて、さらに或時間にわたつてかくはんを
続ける。この長い時間にわたるかくはんの後に、溶存物
質の量がもはや増加しないことが分析によつて確認され
たならば、この溶液は飽和しており、このときの分析結
果を流体中の該固体物質の溶解度とみなすことができ
る。他の種々の測定方法もまた、流体中の固体物質の溶
解度の測定のために利用できる。溶解度の測定のために
使用される代表的な方法は化学分析、および密度、屈折
率、電気伝導度等の測定である。
本発明の目的の達成のために次の操作が実施できる。
外液（たとえば水の如き水性流体）中の医薬の溶解度が
75mg/mlより低い場合には、オスモ剤はこの医薬の溶解
度の増加のために使用される。水性流体中の医薬の溶解
度が400mg/mlより高い場合には、オスモ剤はこの医薬の
溶解度の低下のために使用される。種々の溶解度測定方
法の詳細は次の文献に記載されており、すなわち、「米
国衛生試験所公報」（United States Public Health Se
rvice Bulletin）、第67号、米国衛生試験所発行；「科
学技術辞典」（Encyclopedia of Science and Technolo
gy）、第12巻、第542頁−第556頁、1971年、マクグロウ
−ヒル社発行；および「物理学辞典」（Encyclopedic D
ictionary of Physics）、第６巻、第545頁−第577頁、
1962年、パーガモン出版社発行、に記載されている。
有用な医薬と、その溶解度の制御のために使用できる
オスモ剤の例には、アルカリ性溶液を形成するオスモ剤
の存在下に溶解度が増加するベンフロジルヘミサクシネ
ート（強心剤）；アルカリ性の環境下に充分に高い溶解
度を示すベンズチアジド（利尿剤）；アルカリ性環境下
で充分に高い溶解度を示すエモジン（下剤）；アルカリ
性pHのもとで使用されるｐ−ヒドロキシ−エフエドリン
（アドレナリン作働剤）；アルカリ性環境下に使用され
るフエノピラゾン（鎮痛剤）；アルカリ性pH8.4におい
て高い溶解度を示すテオフイリンナトリウムグリシネー
ド（利尿剤）;pH6.9において可溶性であるカフエミノー
ル（充血除去剤）;pH5.8−6.3において使用されるクロ
ルグアニド（坑マラリア剤）；緩衝剤の存在下にpH4.5
において使用されるクロロキン（坑マラリア剤）；酢酸
エチル中でpH7.4において溶解し得るデヒドロコリン酸
（利胆剤）；酢酸エチルに溶解し得るｐ−ブロモアセト
アニリド（鎮痛剤）；酸性のpHにおいて可溶であるイノ
シトールニアシネート（血管拡張剤）；酢酸エチルの存
在下に使用されるケトプロフエン（鎮痛剤）；炭酸ナト
リウムの存在下に使用されるリゼルギン酸（向精神
剤）；炭酸ナトリウム中の緩衝作用下に使用されるメタ
ラタール（制吐剤）；中性pHにおいて使用される塩酸ピ
ポキソラン（筋弛緩剤）等があげられる。
放出速度制御フイルム28で包囲された形で使用できる
オスモ剤（これはまた、“浸透圧的効果を有する溶質”
なる名称で知られている）は、たとえば硫酸マグネシウ
ム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、酸性燐酸カリ
ウム、尿素、酢酸ナトリウム、酢酸エチル等からなる群
から選択された物質を包含する。このオスモ剤は、粒状
物、粉末等の種々の形のものであつてよい。オスモ剤の
飽和溶液のpHはpHのメーターで測定できる。オスモ剤の
溶液のpHは公知であつて、「化学及び物理ハンドブッ
ク」（Handbook of Chemistry and Physics）、第56
版、CRC出版社発行、に記載されている。
第３図は本発明の別の具体例に従つて作られた投与用
製剤20を示した図面であつて、この投与用製剤20は本体
部21、壁部22および室25を有し、室25は有用な薬剤26お
よび手段27を有する。手段27は、オスモ剤29を包囲する
放出速度制御フイルム28からなるものである。第３には
また出口構成手段23も示されている。用語“出口構成手
段"23は、室25からの医薬26の放出のために適した種々
の手段および方法を包含するものである。したがつてこ
の用語は、第１図記載の如き少なくとも１つの通路を意
味し、もしくは２つまたはそれ以上の通路を投与用製剤
20の各面に１つづつ設けることを包含して意味するもの
である。この通路は壁部22を介して室25と通じている。
用語“通路”は開口、オリフイス、孔、孔隙、薬剤が透
過移動できる多孔性要素、中空繊維、毛管等を包含して
意味する。この用語はまた、壁部22に、適用部位の流体
が接触したときにこの壁部を侵蝕するかたまはそこから
流体内に溶出して、投与用製剤内に１つ以上の通路を形
成し得る物質をも意味する。少なくとも１つの通路を投
与用製剤20内に形成させるのに適した物質の例には、壁
部中の侵食性のポリ（グリコール酸）またはポリ（乳
酸）である成分、ゼラチン系単繊維、溶出性物質（たと
えば除去されたときに孔隙を形成し得るポリサツカライ
ド、塩類、酸化物等）があげられる。１つまたはそれ以
上の通路は、壁部からソルビトールの如き物質を溶出さ
せることによって形成でき、すなわち、制御された放出
を行い得る孔隙通路が形成できる。この通路は、第３図
に記載の如き微孔質部材から構成されたものであり得
る。この微孔質部材からなる微孔質通路は予め形成して
おいてもよく、または、投与用製剤の製造時に形成でき
る。この通路は円形、楕円形等の任意の形態のものであ
つてよい。この通路およびその形成用装置は米国特許第
3,916,899号、第4,063,064号および第4,088,864号明細
書に開示されている。浸透圧系の中で溶出によつて形成
され、制御された寸法を有する通路は、米国特許第4,20
9,098号明細書に開示されている。
投与用製剤20の壁部22およびフイルム28は、公知の気
流懸濁法を用いて形成できる。この方法は壁部形成用組
成物を含む気流中で圧縮錠剤の形の医薬26またはオスモ
剤29を懸濁、転動させることからなるものである。この
操作を、圧縮錠剤の形の医薬の周囲に壁部22が形成され
る迄続け、またはオスモ剤29の周囲にフイルムが形成さ
れる迄続ける。気流懸濁法は壁部またはフイルムの形成
のために非常に適した方法である。気流懸濁法は米国特
許第2,799,241号明細書；“J.Am.Pham.Assoc."第48巻、
第451頁−459頁、1959年；および同誌、第49巻、第82頁
−第84頁、1960年に記載されている。
壁部またはフイルムを形成し得る組成物は、ワルスタ
ー（登録商標）気流懸濁式コーターを用いて壁部または
フイルムに加工でき、あるいはエアロマチツク（登録商
標）気流懸濁式コーターを用いて壁部またはフイルムに
加工できる。他の技術たとえばパンコーテング技術を用
いてこの投与用製剤を作ることも可能である。パンコー
テング技術について述べると、回転パン上で前記の錠剤
を転動させながらこれに壁部形成用組成物を連続的に噴
霧することによつて被覆すなわち壁部を形成するのであ
る。パンコーターは比較的厚い壁部またはフイルムの形
成のために使用される。被覆操作によつて壁部を形成さ
せた後の投与用製剤またはフイルムを被覆したオスモ剤
を、強制通風炉で50℃において１週間乾燥し、または温
度、湿度制御式の炉において温度50℃、相対湿度（R.
H.）50％において24時間乾燥する。これらの技術を用い
て形成された壁部またはフイルムの厚みは、一般に１−
20ミル（0.025−0.5mm）、好ましくは２−10ミル（0.05
−0.25mm）である。
壁部またはフイルムの形成のときに使用される溶媒の
例には、壁部、フイルムまたは最終生成物である投与用
製剤に悪影響を与えない不活性な無機および有機用媒が
あげられる。この用媒の具体例には、アルコール、ケト
ン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化
溶媒、環式脂肪族溶媒、芳香族溶媒、複素環式溶媒、水
性溶媒、およびその混合物からなる群から選択された種
々の溶媒があげられる。
この投与用製剤は標準的な技術を用いて製造できる。
たとえば或１つの製法では、有用な医薬およびフイルム
被覆オスモ剤を混合し、プレスして固体層を作る。この
層は、投与用製剤の内部の寸法に対応する寸法を有す
る。任意的に、前記の医薬およびフイルム被覆オスモ剤
は常法に従つて溶媒の存在下に混合でき、しかして混合
方法の例にはボールミル混合、カレンダー混合、かくは
ん混合、ロールミル混合方法等があげられる。この混合
の後に、プレス操作を行つて所定の形に成形する。この
圧縮成形物（すなわち室を構成するもの）に被覆を施し
て外壁部を形成させる。この段階において、壁部形成用
組成物を、プレスコーテイグ、モールデイング、スプレ
ーイング、浸漬または気流懸濁法によつて前記の圧縮成
形物に被覆することができる。気流懸濁法や気流内転動
法は、前記の組成物の圧縮成形物を気流内に懸濁、転動
させ、そしてこの操作を、周囲に壁部が形成される迄続
けることからなるものである。
別の製法について説明する。この場合には投与用製剤
は湿式粒状化技術を用いて製造される。すなわち湿式粒
状化技術に従つて、イソプロピルアルコール−塩化メチ
レン混合液（混合比80/20,v/v）の如き有機共溶媒を用
いて医薬を他の室形成用成分と混合する。これらの成分
は40メツシユのふるいを通過させ、ミキサーで混合す
る。次いでミキサーにフイルム被覆オスモ剤を添加し、
混合を続ける。混合物を強制通風炉で40−45℃において
18−24時間乾燥する。次に、この乾燥混合物に滑剤を添
加し、このようにして新たに形成された混合物をジヤー
ミルに入れ、ここで５−15分間混合操作を行う。得られ
た組成物をマネスチー（登録商標）レーヤープレスにお
いて最高荷重を２トンとしてプレス操作を行つて成形物
を得る。このプレス成形物をコーター（パンコーターま
たは気流懸濁式コーター）に入れて被覆操作を行つて外
壁部を形成させる。
室形成用組成物を製造するための別法について述べ
る。流動床グラニユレーターにおいて粉末医薬および他
の成分を混合する。粉末成分をこのグラニユレーターに
おいて乾式混合した後に、粒状化用流体（たとえばポリ
ビニルプロリドンの水中懸濁液）およびフイルム被覆オ
スモ剤を添加するが、この粒状化用流体は粉末成分およ
びオスモ剤に噴霧する。これによつて被覆された粉末等
の成分をグラニユレーター内で乾燥する。乾燥後に、ス
テアリン酸マグネシウムの如き滑剤をグラニユレーター
に添加し、粒状化操作を行う。得られた粒状物に、前記
の方法に従つてプレス操作を行う。
実施例 以下に記載の実施例は本発明の単なる例示であつて、
本発明の範囲は決して実施例記載の範囲内に限定される
と考えられるべきでない。なぜならば製剤分野の当業者
には明らかなように、本発明は本明細書中の記載、添付
図面および特許請求の範囲の記載に基づいて種々多様の
態様で実施できるものであるからである。
例 １ 有用な医薬を生体内の所望適用部位に搬送放出し得る
投与用製剤を、次の方法によつて製造した。最初に、ア
スピリン粉末（50メツシユ）をエアロマチツク（登録商
標）−流動床グラニユレーターに入れて粒状化した。粒
状化用流体は、塩化メチレン760gおよびメタノール190g
に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース50gか
らなるものであつた。得られた粒状物を強制通風炉で50
℃において４時間乾燥した。
次に、この流動床グラニユレーターにおいて無水酢酸
ナトリウム結晶粉末850gを粒状化した。粒状化用流体は
次のものからなり、すなわち、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース6g、アセチル含量39.8％の酢酸セルロース
9gの両者を塩化メチレン228gおよびメタノール57gに溶
解してなるものであつた。得られた粒状物を強制通風炉
で50℃において10時間乾燥した。
其後に、Ｖ−ブレンダーにおいてアスピリン粒状物60
0gおよび酢酸ナトリウム粒状物400gをステアリン酸マグ
ネシウム15gと共に７分間混合した。これによつて得ら
れた混合粒状物をマネスチ（登録商標）−製錠用プレス
（すなわち製錠機）に移した。このプレスは、7/10イン
チ（17.8mm）の卵形ダイと、それに適合するパンチとか
らなるものであつた。このプレスによつて932mgの卵形
錠剤を多数製造した。各錠剤のアスピリン含量は約500m
gであつた。
次に、下記の成分を塩化メチレンおよびメタノールか
らなる溶媒系の存在下に混合した。すなわちアセチル含
量39.8％の酢酸セルロース50重量％と、アセチル含量32
％の酢酸セルロース50重量％と、塩化メチレン85重量％
と、メタノール15重量％とを混合した。これをコーテン
グ液としてワルスター（登録商標）−コーターにおいて
使用した。このコーターによつて前記の圧縮錠剤の周囲
に重量50mgの壁部を形成させた。得られた投与用製剤を
強制通風炉で45℃において２日間乾燥して被覆用溶媒を
除去した。
次に、投与用製剤からアスピリンを放出させるための
直径0.51mmの排出通路を、壁部を貫くせん孔操作によつ
て形成させた。この投与用製剤からのアスピリンの放出
率を測定したが、その結果を第４図に示す。なお、第５
図は、この投与用製剤の製法の各工程を示すフローシー
トである。
例 ２ 例１に記載の操作と大体同様な操作を行つたが、今回
は次の点が異なつていた。無水結晶質粉末状酢酸ナトリ
ウムおよびアスピリンをアクリル重合体で被覆した。得
られた投与用製剤の壁部はアセチル含量32％の酢酸セル
ロース50重量％と、アセチル含量39.8％の酢酸セルロー
ス50重量％とからなり、この壁部に包囲された室は、ポ
リアクリルで被覆されたアスピリン48.5重量％と、ポリ
アクリルで被覆された酢酸ナトリウム45重量％と、ステ
アリン酸マグネシウム6.5重量％とからなるものであつ
た。この投与用製剤は径0.51mmの通路を１本有してい
た。
前記の記載から明らかなように、本発明は、広い実用
的用途を有する新規な医薬投与用製剤を提供し当該技術
分野に貢献するものといえよう。本明細書には本発明の
若干の具体例について詳細に記載されているけれども、
当業者には容易に理解されるように本発明はその要旨を
逸脱することなく種々多様の態様で実施できるものであ
る。すなわち本発明は、特許請求の範囲に記載の技術的
範囲内で均等な種々の態様をも包含するものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の一具体例に従つて作られた投与用製
剤の斜視図である。この製剤は、有用な医薬の経口投与
に適した任意の形状であつてよい。 第２図は、第１図の投与用製剤の内部構造を示す一部切
開斜視図である。 第３図は、微孔質の薬剤放出面を有する投与用製剤の一
部切開斜視図である。 第４図は、本発明の投与用製剤における服用後の経過時
間と薬剤放出量との関係を示すグラフである。 第５図は、本発明の投与用製剤の製造方法の一例の各工
程を示したフローシートである。 20……投与用製剤;21……本体部;22……壁部;23……出
口構成手段（通路を包含する）;25……室;26……有用な
医薬の如き薬剤;28……フイルム;29……オスモ剤。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】有用な医薬を生体内の所望適用部位に搬送
    放出し得る投与用製剤において、 （ａ） 流体を透過し得るが医薬を透過しない半透性の
    壁部、 （ｂ） 前記の壁部の包囲によって画定された室が存在
    し、 （ｃ） 前記の室の中に投与量の有用な医薬が存在し、 （ｄ） 前記の室の中に吸い込まれた流体の存在下に前
    記医薬の溶解度を制御し得る手段を有し、しかしてこの
    手段は放出速度制御用フィルムを有し、このフィルムは
    オスモ剤を包囲し、このオスモ剤は前記フィルムを介し
    て放出されて前記医薬の溶解度を制御し、 （ｅ） この投与用製剤の壁部に出口を構成する手段を
    有し、この出口構成手段を介して前記の室とこの投与用
    製剤の外部とが連通し、これによって、前記医薬がこの
    投与用製剤から搬送放出されるように構成したことを特
    徴とする投与用製剤。
  2. 【請求項２】この投与用製剤が適用部位の環境下に置か
    れたときに、流体の溶出作用による前記壁部からの溶出
    性化合物の溶出によって出口構成手段が形成されるよう
    に構成したことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の有用な医薬を所望適用部位に搬送放出し得る投与用
    製剤。
  3. 【請求項３】出口構成手段が、この投与用製剤からの医
    薬の搬送放出のための、制御された孔隙率を有する１以
    上の孔からなるものであることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項に記載の有用な医薬を所望適用部位に搬送放
    出し得る投与用製剤。
  4. 【請求項４】出口構成手段が複数の微孔からなるもので
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の有
    用な医薬を所望適用部位に搬送放出し得る投与用製剤。
  5. 【請求項５】生体内の適用部位が胃腸管であり、この胃
    腸管への投与に適するものであることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項に記載の有用な医薬を所望適用部位に
    搬送放出し得る投与用製剤。
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