JPS62263116A - 改善された薬剤送給能を有する投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈発明の技術分野〉 本発明は、すぐれた送給適性を有する投与用製剤（ｄｏ
ｓａｇｅ　ｒｏｒｎ＋　）に関するものである。この役
！ｊ製剤は、医薬等の薬剤組成物を含有する第一層と、
親水性組成物を含有する第三層と、第・一層と第三層と
の＋５ｔに介在する疎水ｔＩＬ組成物を含有する第二層
とを有する製剤である。しかして第二層は前記の薬剤に
対して低い溶解度を示すｂのである。

第二層は、第一層から第三層に薬剤組成物が移動して第
三層中にＮｉ！留することを実質的に完全に川止し、こ
れによって、この投与用製剤から最大量の薬剤組成物が
確実に体内の所望部位に送給、放出されるのである。

〈発明の背４〉 有用な医薬の如き有用な薬剤を体内の所望適用部位に送
給し放出するように構成された種々の種類の投与用製剤
が米国特許１第３，８４５．７７０号（発明者ノエリツ
クス、シーウェスおよびタケル、ヒグブ）　および第３
，９１６．８９９号（発明者は同じ）の明３１１１書に
開示されていて公知である。これらの米田特許明細出に
記載されている投与用製剤は、有用な薬剤を含有する内
室と、それを包１１ＪＩ　：Ｊ’る壁部からなり、この
壁部は、外液を透過し得るが、有用な薬剤を実質的に透
過しないという性質をイ得るものである。少なくとも１
つの通路が壁部を貞ぬいて設けられているが、これは、
有用な薬剤を投与用製剤から体内の所望部位に送給、放
出するための通路である。外液（す゛なわち体内の流体
）が投与用製剤の内室中に入り込んだときに、この外液
によって薬剤がＩＱυ用製剤から外部に放出され、しか
してこの場合には、壁部の透過瓜および壁部を横切る浸
透ｒ＋勾配によって決定される速度で外部の水性流体が
投与用薬剤の室の中に入り込み、これによって薬剤含有
水溶液が形成され、この液が通路を通って１９与用賀剤
から外部に放出されるのである。この投与用製剤は、こ
の製剤の中に入り込む外液に可溶な薬剤を体内の所望部
位に送給、送出するための非常に効果的な投与用製剤で
ある。この製剤では、壁部を横切って浸透１［勾配が外
液に対して形成される。

この種の投与用製剤の大なる改良が米ＥＮ　Ｍ許第４．
３２７．７２５号明細ｉ口（発明者リッチＡアート、コ
ーディーズおよびノエリツクス、シーウェス）に開示さ
れている。この米国特轟１明細ｐ：に開示されている発
明は、製剤の前記送給に関する動力学的考察に）Ｊいて
完成されたものであって、この投与用製剤は、外部の水
性液中への溶解度が責４ｉる種々の薬剤、Ｊ−なわら従
来は送給が困難であった薬剤を送給、放出し得るように
するために、ヒト１」グルを用いて調製された製剤であ
る。このヒドロゲルは、投与用製剤中に入り込ｌυだ流
体の存在下に膨潤し、すなわら通常の状態から膨潤（膨
張）状態に変わる。これによってヒドロゲルはその体積
を増し、この体積増加によって、内室内の有用な薬剤を
圧してこれを外部に移動させる力が生じ、そのために、
有用な薬剤は通路を介して投与用製剤から外部に放出さ
れる。

−Ｆ記の投与用製剤は上記の用途のために有利に使用で
き、１なわち送給困難な種々の薬剤を送給しｌ’？る特
性を有するものである。しかしながら上記の投与用製剤
は、製剤中に入り込んだ水性媒質の中に高溶解度で溶解
する性質を有する薬剤には、むしろ不適当な製剤である
。ずなわら、この種の易溶性薬剤は、液で膨潤したヒド
ロゲルの中に入り込んでしまって、投与用製剤から外部
への所望通りの送給、放出が行われないのである。した
がって、有用な薬剤の不所望の移動、滞留を実質的に完
全に阻止する手段を投与用製剤中に設けたならば、この
投与用製剤は一層大なる実用的価値を有するものになり
、薬剤投与技術分野に大なる貢献をなし１ηると考えら
れるが、このことは当業者には容易理解され得るであろ
う。

〈発明の目的〉 したがって本発明の主な［目的は、有用な薬剤を制御条
ｆ’ｌに送給でき、薬剤投与技術分野に大なる貢献をな
し得る投与用製剤を提供することである。

本発明の別の［目的は、投与の際の最初の段階の指示だ
けが必要であって、其後の指示は不要であり、良好な結
果を奏する浸透圧利用製剤の形に調製される新規かつ有
用な投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、１日当り通常は１回、或場
合には２回の投与によって、制御された速度で実？１的
な吊の有用な薬剤を１０中にわたって投与用製剤から外
部に（すなわら体内）に送給し得るように構成された投
与用製剤を提供することひある。

本発明のさらに別の［１的は、水性流体に可溶ないし易
溶の有用な薬剤と、膨張性の親水性ヒドロゲルと、有用
な薬剤が親水性ヒト０ゲル中へと移動するのを実質的に
阻止する手段とを有する室（“内室°′ともいう）を備
えた投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、室の中に水性流体に可溶な
いし易溶の薬剤組成物と、親水性ヒドロゲルを含有する
膨張ｆ’ｌ駆動部材とを有し、この薬剤組成物および親
水性ヒドロゲルの間に疎水性組成物を存りざＵ、このヒ
ドロゲルは、有用な薬剤組成物が占める容積を減少させ
るように膨張し、これによって、この薬剤を投与用製剤
から制御された速度で所望部位に送給、送出するように
構成された投も用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、生体内の適用部位に入るの
に適した形状および寸法を有する浸透圧利用製剤の形に
調製され、この浸透圧利用製剤の薬剤放出期間全体にわ
たって、１なわら所定の時間にわたって有用な薬剤の大
部分を所望部位に送給し得るように構成された投与用製
剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、薬剤組成物の層ど、この層
の隣に存在しそして薬剤組成物を僅かしかまた（よ実質
的に溶解しない疎水性組成物からなる層と、今述べた層
の隣に存在しそして膨張性駆動部材からなる層とを有す
る室を設け、この膨張性駆ｖＪ部材はその容積を連続的
に増大し得るヒドロゲルからなり、このヒドロゲルの容
積増大に対応して、薬剤組成物が最初に占めていた容積
が相対的に減少し、疎水性の層が占める容積は、この浸
透Ｉ［利用製剤の作動期間全体にわたって実質的に変化
しないように構成された浸透圧利用製剤を提供（Ｊるこ
とである。

本発明のさらに別の目的は、送給用のために存在させた
有用な薬剤の実質的に大部分を連続的に相持でき、ただ
し製剤が胃Ｉｌ！管の中で作動するときには製剤から薬
剤が放出されて製剤中には保持されないにうに構成され
た経口用の浸透圧利用製剤として適当な形状および寸法
をａする投与用製剤を１；ｌ供することである。

本発明における別の目的、構成および効果は、添１４図
面参照下に記載された以下の説明および特許請求の範囲
の記載から、薬学分野の当業者には一層明らかになるで
あろう。

〈好ましい具体例の記載〉 添ｆ１図面は本発明の投与用製剤の一員体例を示したｂ
のである。この図面は略式説明図であって、寸法を正し
く画いたものではない。この図面および明細書において
同一部材は同一番号で示されている。本明細ｌｌ中の前
記の各分節に使用された用語の意味は、以下の：Ｔ　Ｉ
Ｉな記載から一層明らかになるであろう。

本発明の若干の具体例について添付図面参照下に詳細に
説明づる。図面に記載された投与用製剤は浸透圧利用製
剤の形に作られたものである。しかしながら本発明の範
囲は、決してこれらの具体例のみに限定されるものでは
ない。

第１図に記載の投与／１）製剤２ｏの本体部２１は壁部
２２を右し、この壁部で包囲されて形成された内°デは
、第１図には示されていない。投与用製剤２０はさらに
、少なくとも１つの通路すなわち排出路２３を有し、こ
の通路は投与用製剤２０と外部の区域、好ましくは生体
内の適用部位との間の連通手段となるものである。

第２図には、投与用製Ｊ’ｌ’ｌ　２０の壁部２２を場
所２４で切り聞いた状態が示されている。第２図に示さ
れているように、投与用製剤２０は本体部２１と、壁部
２２と、この壁部で包囲されて画定される内室２５と、
少なくとも１つの通路２３からなるものである。通路２
３は、投与用製剤２０の内室２５中の内容物を製剤の外
部に送給、放出するために使用される通路である。

投与用製剤２０の壁部２２の少なくとも一部または全部
は、製剤の適用部位に存在する流体（外部流体と称する
）を透過し得る組成物から構成される。ただし壁部２２
は、内室に存在する有用な薬剤および他の任意成分を実
質的に透過しないものでな【ノればならない。この早道
性壁部２２は実質的に不活性であり、すなわちこれは、
投与用製剤２０から有用な薬剤が送給、放出される１ｇ
Ｊ間全体にわたってその物理、化学的一体性を保ち得る
・ｂのである。用語″“物理、化学的一体性を保つ１よ
、投与用製剤２０の薬剤放出の全期間にねたつて、壁部
２２はその構造を失わず、かつ、この構造は実質的に変
化しないことを意味する。好ましい具体例について述べ
ると、壁部２２の全部またはその少なくとも一部はセル
ロースアシレート、ヒルロースジアジレート、セルロー
ス１−ジアジレート、ヒルロースアセテート、セルロー
ストリアセテ−１〜等からなる群から選択された物質か
ら形成される。壁部２２を構成する組成物はさらに、（
ロ）ヒドロキシヒル［１−ス、または（ｂ）ヒト、ロキ
シプロピルヒル「」−スおよびポリ１チレングリコール
を含有し４［する。好ましい壁部２２の一例について述
べると、これはセルロースアシレート、ジアジレートま
たはトリアシレー１−１００　＝Ｉ＞　ｔｌｉ％からな
る。別の具体例によれば、壁部２２はセルロースアシレ
ート、ジアジレートまたはトリアシレーＩ・７０−８０
１ｐｌｆｉ％と、ヒト０キシブＬ１ピルレルＯ−ス２０
−３０Φ品％とからなる（これらの壁部形成用材料の全
部は１００重５１％である）。さらに別の具体］り１ぐ
は、壁部２２はセルロースアシレート、ジアジレートま
たはトリアシレート８５−９５重量％と、ポリエチレン
グリコール５−１５１％とからなる（これらの壁部形成
成分の仝ｒｄは１００弔聞％である）。さらに別の好ま
しい具体例では、壁部２２はセルロースアシレート、ジ
アジレートまたはトリアシレート５５−７０！ＴＪＭ１
％と、とドロ４ニジプロピルセル［１−ス２０−３０重
Ｍ％と、ポリニブレンゲリコール５−１５重量％とから
なる（これらの壁部形成成分の全量は１００弔聞％であ
る）。

投与用製剤２０の内室２５には次の層が存在し、刀なわ
ら、図面中に点で示された送給ｉ１能な薬剤組成物２６
からｌｚる第一層と、この第一層に接して設番ノられた
非膨張性の疎水性組成物からなる第二層（ツなわら中間
層）と、この中間の第二層に接して説番ノられた親水性
組成物からなる第三Ｆｊ　２８が存αする［第三層２８
１．Ｌ第一層から離れた位Ｙに存在する］。

水用４１１１　ｉ！ｉ中に使用された用語゛有用な薬剤
２６′。

は、良い効果を発揮させるために製剤から放出され得る
あらゆる有用な薬剤（組成物）または化合物を全部包合
して意味する用語である。用語“桑、剤°′は医薬を包
合して意味する用語であり、用語゛医薬”は、初物の体
内で局所的または全身的に作用する生理学的または薬理
学的活性物質を意味づる用３Ｆｉである。ここに゛動物
゛′は、人類、瀉血動物、意艮類、アベイン類（ａｖａ
ｉｎｓ）　、愛玩動物、農場や動物園の動物哲を包含し
て意味する用語である。

水に可溶ないし易溶であり本発明の投与用製剤によって
所望部位に送給し得る薬剤の例にはブ０クロルペラジン
、硫酸第一鉄、塩化カリウム、ｊ＝酸プロ力インアミド
、硫酸アンフェタミン、ＭＡＭオキシブレノロール、酒
石酸メトプロ１コール等があげられる。

投与用製剤２０の作動中に生体内から壁部２２を透過し
て室２６に入り込む流体２９の如き水性液中への薬剤の
溶解度は、種々の公知方法のいずれかによって測定でき
る。その一方法について説明する。測定ずべき医薬の溶
液を作り、所定量の流体（たとえば生体内の液の如き水
性液）中に存在する医薬の吊を分析によって求める。こ
の目的に適した簡単な装置について説明する。或一定の
温度に保たれた浴に、中程度の寸法の試験管を真直ぐに
立てて固定する。流体および医薬を試験管に入れてかく
はんり“る。所定時間かくはんした後に、所定部の溶液
を採取して分析する。かくはんをざらに或時間続ける。

第２ＷＩ目のかくはん時間の経過後に再び分析を行い、
その結果が医薬の溶存１ｉの増加を示さなかった場合に
は、すなわち第１回目の分析結果と同じである場合には
、この結果を、省該水性媒質中にＪ３ける医薬の溶解度
を示すものとみなすことができる。一般に、２５℃にお
いて水性媒質５−２５部（Φ；ｄ単６２　）に医薬が１
部溶解した場合には、この医薬は゛可溶ＩＩ　であると
みなすことができる、、種々の種類の溶解度測定法の詳
細は米【４勤生試験所発行の［スデーツ、パブリック、
ヘルス、リーービス、ブレヂン」第６７号：［エンナイ
クロベディア、オブ、サイエンス、アンド、テクノロジ
−１第１２巻第５４２頁−第５５６頁（マツフグローヒ
ル出版社１９７１年発行）：および「エンサイク０ペデ
イツク、ディクショナリ、オブ、フィジックス」第６巻
第５４５頁−第５５７頁（バーガモン出版社１９６２年
発行）に記載されている。

投与用製剤２０の層２７は、医薬含有層２６と疎水性ヒ
ドロゲル含有Ｆｙ４２８との間に介在する層であって、
これは、医薬２６に対してガ溶牲である疎水性組成物か
らなるものである。医薬２６はＨ２７中に難溶であるか
ら、これは層２７中に移行せず、かつまた、Ｊｉ１１２
７中に滞留することもない。ＦＪ２７を形成するために
使用できる４４料の例にはポリオレフィン、たとえばポ
リ１チレン、ボリア［１ピレン、ポリテトラフルオロエ
チレン、ポリスチレン、ポリビニルホルマール、ポリビ
ニルブチラール、ポリビニリデンクロライド、ポリアミ
ド、ポリエヂレンテレフタレー１〜、ポリアミノトリア
ゾール、ガラス等があげられる。この４４別はシートの
形で使用でき、このシートをプレス操作によって層２８
に積層できる。あるいは、この材料を結晶質物質の形で
使用することも可能である。後者の形の場合には、重合
体を粉砕して平均粒子径１−１５ミクロンの結品質重合
体の粉末を作り、これを層２８の上に買いてプレス操作
を行って厚み１−７履の層を作ることができる。

上記材料中への医薬の移動率は、当業界で周知の標準的
な方法によって容易に測定できる。この方法では、層２
７の形成のために、任意の材料を選定して使用できる。

重合体中への所定の医薬の移行率または小合体の反撥率
の測定のために、透過法、吸名−説着法等の種々の方法
が利用できる。

利用できる方法の１つについて述べると、Ｉ　ｎに成形
操作を行ってＰ２み２・−２０ミル（０，０５−０、５
１２１ＩＩＭ）のフィルムを作り、これを、医薬の飽和
溶液（この溶液はたとえば１５０ｒｐｍの速度で高速か
くはんを行う）と溶媒含有浴との間の障壁として使用し
、或一定の渇麿たとえば３７℃に保つ。次いで試料を定
期的に溶媒含有浴から取出し、その薬剤温度を分析によ
って求める。重合体中への医薬の移行ｉｄが少ない用台
に１よ、すなわち、当該重合体が医薬を透過しないもの
である場合には、この重合体は本発明の目的に適したも
のとみなずことができる。たとえば肢検医薬がプロゲス
ゾロンであり、被験フィルムがポリエチレン成形フィル
ムである場合には、このフィルムの透過定数は１．４Ｘ
１０−５ｃｍ２／時であった。被験フィルムがポリジメ
チルシロキサンからなるものぐある場合には、このフィ
ルムの透過定数は８、　ＯＸ　１０−２ｃｍ”　／時で
あった。かように、上記の特定の場合にはポリエチレン
が層２７の形成材料として使用ぐきるのである。透過定
数の値が０ないし１×１０−５である材料が本発明の目
的に適している。フィルムの反撥率の測定方法は、［Ｊ
、　ｐＨａｒｌ１１．　Ｊ第５２）第１１４５頁−第１
１４９頁（１９６３年）＝ｒＯ１誌第５３巻第７９８頁
−第８０２頁；同誌第５５巻筒８４０Ｑ−第８４３頁お
よび第１２２４頁−第１２３９頁（１９６６年）　；　
ｌ”［ｎｃｙｌ、　Ｐｏｌｙｍｅｒ、　Ｓｃｉ、　Ｔｅ
ｃｈｎｏｌ、　Ｊ第５巻第６３頁−第８２頁および第７
９４頁−第８０７頁（１９６８ｎＥ　）およびその中に
引用されている文献に２械されている。

層２８の形成のために適した親水性組成物は、膨潤性の
親水性・０合体である。層２８の形成のだ。

めに好ましい４４Ｆ１は、水分の存在下に膨潤、膨張し
そしてかなりの噛の水分をヒドロゲル構造の中に保持し
１！ｌるヒドロゲルである。このヒドロゲルは無架橋の
らのであってもよく、あるいは、少し架橋されたｂので
あってもよい。この重合体型ヒドロゲルは水性流体の存
在下に高度に膨潤、膨張し、一般に２−５０侶の容積に
膨張するものである。この膨張によって層２７および層
２６は圧ぼられ、その結果として、医薬は通路２３を通
じて外部に送りＪｌされるのである。１本発明の［１的
に適した新水性の小合体組成物は、ポリ（ヒト［１キシ
アル−１−ルメタクリレーＩ・）：ポリ（Ｎ−ビニル−
２−ピロリドン）：アニオン系ヒドロゲル：カヂオン系
ヒドロゲル；ポリ°、ｔｆ　）／１！　’αヒト［１グ
ル錯体；グリ第４二奮ナール、ホルムアルデヒドルアル
デヒドで架橋されたポリ（ビニルフルコール）：照ホマ
レイン酸とブチレン、エヂレン、プロピレン、ブチレン
またはイソブチレンとからなる微粉状共重合体を成形ツ
ることによって作られた共重合体；Ｎ−ビニルラクタム
の単合体；酸性カルボキシ重合体［たとえば市販重合体
“カルボボール°゛（登録商標）］；］インデンー無水
ンレイン耐系架橋で架橋されたポリアクリルアミド［た
とえば市販品“シアナマー゛′　（登録商標）１ポリア
クリル酸［たとえば市販品゛グツドーライ１−”（登録
商標）］ニアクリレート小会合体たとえば市販千合体゛
アクアーキーブス″（登録商標）］；ジジススプル橋τ
！ポリグルカン：ポリ１チレンＡ１リイド；Ｎ−ビニル
ラクタムとＮ−ビニルビ］」リドン；Ｎ−ビニルカブ［
１ラクタムおよびＮ−ビニルピペリドンとの其重合体類
；でん粉グラフト！１すのポリ（ヨードアクリレート−
＝１−アクリルアミド）等を含むｂのであってよい。膨
張率は、水中膨張フィルムの１．　ｆｆｉから乾燥フィ
ルムの重１ｄを差引さ・、その１直を乾燥フィルムの・
βＩＩで割り、その商を１００１１’ｉすることによっ
て口出できる。

本明細店中に使用された用語゛通路′°（または“排出
丁目”＞２３は、有用な医１２６を、通路２３を経て投
与用製剤２０から外部に送り出すために適した手段およ
び方法をも包含して意味する用．、１１″Ｃある。この
手段の例には、医薬含有層２６から一Ｖ部を貞ぬいて投
与用製剤２０の外側に通ずる少なくとも１つの通路また
はオリスイスがあげられる。用語“少なくとも１つの通
路”は、医薬２６が通過できる開口、オリフィス、孔、
空隙、多孔性部材、中空繊維、毛管等を包含して意味す
る用語である。この用語はまた、製剤の適用部位の流体
によって壁部２２から崩落するかまたは洗い出される材
料を６意味し、この崩落または溶出によって少なくとも
１つの通路が形成され、すなわら、制御された放出を行
い得る程度の寸法の通路が投り用製剤中に形成されるの
である。上記の用＋ｉｎ“°通路′°はまた微孔質部材
をも包含し、すなわら微孔７１部材は、前もって形成さ
れた通路、ま　・た各１投与用製剤の適用部位に存ｒｆ
ｆＪる流体によって形成される通路を構成し得る部ｌで
ある。少なくとｂｌつの通路または２つの通路を形成ケ
るのに適した材料の例には、壁部中に存在させた被侵蝕
性のポリ（グリ：１−ル酸）部材やポリ（酪Ｍ）部材、
ゼラチン系単繊維、ポリ（ビニルアルコール）、溶出性
材料たとえばポリ１Ｊツカライド、塩類、酸化物等（Ｆ
Ｒ出性材料は、溶出復に孔を形成し得る材料である）が
あげられる。たとえばソルビトールの如き材料を壁部か
ら洗い出すことによって１またはイれ以上の通路が形成
できる。この投与用製剤は、その表面のＩ　Ｌ’ｌ上の
場所に、互いに離れた位置関係で１またはそれ以上の通
路を有する製剤の形に形成できる。この通路や通路形成
用器具にＩｌｌ″ｔＪ−る説明は米国特許第３，９１６
．８８９号、第ｉ　０６３．０６４号および第４，０８
８．８６／１号明細９Ｈに記載されている。所定の寸法
の孔を形成さ「るために溶出を制御条件下に行うことを
包含する通路形成方法によって形成された通路は、米国
特許第４．２００．０９８号明細内に開示されている。

浸透圧利用型投与用製剤２０の壁部２２は、周知の気流
懸濁技術を用いる形成方法によって形成できる。この形
成方法について述べると、前記の３　ｈｌを圧縮して作
成した積層体を、空気中に壁部形成用組成物を含有して
なる気流中に懸架回転させ、この″＃！ｉ覆操作全操作
剤含有゛デの周囲に壁部が形成させる連続【ノるのであ
る。この気流懸濁法は、壁部形成工程を独立１稈として
実施する場合に非常に適した方法である。気流懸濁法は
米国特許第２．７９９．２４１号明！ＩＩ占：　”Ｊ、
　Ａｍ、　Ｐｈａｒｌｌｌ。

八５ｓｏｃ、　”第４８巻第４５１頁−第４５９頁（１
９５９年）；および同誌第４９巻筒８２−８４貞（１９
６０年）に記載されている。

浸透圧利用型投与用製剤の製造の場合には、ワルスター
（登録商標）の気流懸濁型コーターにおいて、壁部形成
用組成物と、二塩化メチレン／メタノール共溶剤（混合
比８０／２０、ｖ／ｖ）を用い、固形分比率を２．５−
４％として被′Ｋｉ操作を行うことによって壁部を形成
させることも可能である。また、エアロマチイック（登
録商標）の気流懸濁へ“！コーターにおいて、二塩化メ
チレン／メタノール共溶剤（混合比８７／１３、ｖ／ｖ
）を用いて壁部を形成させることもできる。他の壁部形
成技術たとえばパンコーティング技術を用いて壁部を形
成させ、投与用製剤を製造することもできる。パンコー
ティング技術について説明すると、回転式のパンを用い
てそこに前記の３層型の室を入れ、回転しながら壁部形
成用組成物を連続的に噴霧することによって被覆を施す
のである。

パンコーターは厚みの大ぎい壁部の形成のために使用さ
れる。比較的」い壁部の形成の場合には、共溶剤に一層
多吊のメタノールを配合して使用することができる。壁
部を形成させた後に、前記の室を強υ１通風炉に入れて
５０℃に４３いて１週問乾燥し、投与用製剤から溶剤を
除去する。一般に、これらの技術によって形成された壁
部の片みは２−２０ミル、好ましくは４−１０ミルであ
る。

−本発明の投与用製剤２０は、標準的な製造技術を用い
て製造できる。たとえば製造工場において、排出用通路
を有する第一層を形成するために、有用な医薬および曲
の成分を混合し、圧縮して固体の層を作る。この層は、
投与用製剤中で該層が占めるべき区域の寸法に対応する
寸法を右り°る。この寸法はまた、第二層の寸法に対応
する値であって、これらの層を相ｔｊ接触状態で所望通
りに配列できるＪ：うにする。また、医’Ｊおよび他の
成分を溶剤と混合し、固体または半固体の形の混合物を
作り、この混合操作は常法に従つ−（ボールミル、カレ
ンダー装置、かくはん機またはにＩ−ルミルー等を用い
て行い、次いでプレス操作を行って所望の形の層を形成
することも可能である。この第一層の上に中間Ｆ４（第
二層）をプレス操作ににつて積ｈηさせる。この層はフ
ィルムの形でプレス操作によって第一層の上に積層でき
、たとえば結晶′ヒ；（の疎水性組成物の層をプレス操
作によって第一層のＦに積層できる。次に、この疎水性
中間層にヒドロゲル層を積層さＵる。前記の医薬含有層
、中間層Ｊ５　Ｊ：びヒドロゲル層は常用プレス操作に
Ｊ：って形成″ｃさ、そして積層できる。この３層から
なる部材すなわら前記の室形成部材の周囲に、波頂操作
によってｊ％？部を形成さＵる。この壁部をｖｌぬいて
通路を形成ざけるが、これはレーザー光線を用いる穿孔
操作によって形成できる。この通路は薬剤含有層と投与
用製剤の外部との間の連通手段である。この投与用製剤
の表面上の所定の位置に通路を形成させるために、この
製剤をレーザー光線穿孔装置内に、所定の方向に向１ノ
て載買して穿孔操作を行うのであるが、この操作は自動
釣に行うことができる。

別の製法について述べると、投与用製剤は湿式造粒方法
１なわ＃５湿式製錠方法によって製造できる。湿式造粒
方法では、第一層を構成する医薬および曲の成分を造粒
用流体の存在下に８２合する。

造粒川流体の例にはイソプロピルアルコール／二塩化メ
チレン混液（混合比８０／２０、Ｖ／Ｖ）の如き有機溶
剤があげられる。変性アルコール（純度１００％）の如
き他種の造粒用流体もまた、この目的のために使用でき
る。第一層を構成Ｊる成分を別々に４０メツシユのふる
いを通し、次いで混合器においてこれらの成分を充分に
混合する。

次いで、第一層を構成する他種成分を既述の共溶剤の如
きｊｂ粒出用流体一部に溶解りる。これによって１５１
られた湿式混合物を前記の医薬含有混合物に、混合器に
おいて連続的混合操作を行いながら徐々に添加する。湿
ｒＪ　ｆｌｕ合物が生ずる迄造粒用流体を添加し、次い
でこの湿潤混合物を、２０メツシ：ｌのふるいを強制的
に通過させた後に炉のトレーに入れる。この混合物を炉
内で５０℃において１　Ｂ　−２４１ｋｉ間乾燥する。

得られた乾燥粒子を、２０メツシユのふるいを通して寸
法をそろえる。

次いでステアリン酸マグネシウムを８０メツシユのふる
いを通過ざ「、これを上記の粒状混合物（ふるいを通し
たもの）に添加する。この粒状物をジ１フーミルに入れ
、１０−１５分間混合する。

１！１られた組成物にプレス操作を行って層を形成さＵ
るが、この操作はたとえばマネスデイ（登録商標）の層
形成用プレスを用いて実施でさる。中間層おにび第三層
す類似の方法によって形成できる。

前記の室を形成するための組成物のさらに別の製法は、
粉末状成分を流動床造粒機にＪｉいて混合することを包
含する製法である。この造粒機において粉末状成分を乾
式混合した後に、この粉末に、ポリ（ビニル−ご０リド
ン）の水溶液の如き造粒用流体を噴霧する。これによっ
て得られた被覆粉末を造粒機の中で乾燥する。この方法
では、造粒用流体を添加しながら、存在するすべての成
分を粒状化するのぐある。この粒状物の乾燥後に、造粒
機にステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムの如
き滑剤を添加Ｊ°る。次いで、この粒状物にプレス操ｆ
１を、既述の方法に従って行う。

本発明に係る新規な投与用製剤の製法の具体例を以下に
記載する。最初に、粒状マニトール７５．５％（１バッ
チ３００ｇを基準とする）を／１０メツシュのふるいを
通し、次いで６０メツシユのふるいを通す。６０メツシ
コのふるいを通過したすべてのマニｉ〜−ルを、この投
与用製剤の製造のために使用する。次いで、マレイン酸
クロルフェニラミン１４％、微品質ヒルロース５％およ
びポリごニルピロリドンをそれぞれ別に４０メツシユの
ふるいを通過さけ１次いで、ふるいを通したこれらの成
分をＪｉ１内で前記マニト−ルと約２０分間混合して均
質な混合物を生成させる。兵役に二酸化珪素０．５％を
８０メツシユのふるいを通過させ、ステアリン酸マグネ
シウム１％を８０メツシユのふるいを通過させる。ふる
いを通過した二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウ
ムを、前２のマニトール、クロルフェニラミン、微品質
セルロースおよびポリビニルピロリドンからなる混合物
に添加し、５分間混合する。

次いで、分子量約５．０００．０００のフェニレンオキ
サイド９３％、ヒト４：シブロビルメブルセルロース５
％およ０耐化第二鉄１％を、エチルアルコールを造粒川
流体として用いて湿式法に従って造粒する。１！１られ
た湿潤粒状物を１６メツシユのふるいを通し、トレーに
入れ、炉内で５０℃にＪｊいて一晩乾燥する。乾燥した
粒状物を１６メツシユのふるいを通過させる。兵役にス
テアリン酸マグネシウム１％を８０メツシユのふるいを
通し、次いで前記の乾燥粒状物に添加する。最後に、成
分全体を５分間混合し、均質な混合物を形成させる。

第一層（医薬含有層）、疎水性中間層および親水性第三
層からなる投与用製剤を、カルバ−（σ録商標）のプレ
スに４３いて１／４インブーの標準凹面状ダイを用いて
形成させる方法について述べる。

最初に、医薬であるクロルフェニラミンを含有する組成
物８６■を前記のダイの上に置き、プレス操作を行って
この粒状物を圧縮して層を形成させる。次いで、この医
薬含有層の上に、中間層形成用のカルナウバロウのフレ
ーク２０■の如き成分を置き、プレス操作を行って′Ｊ
ｌｌ続状中間層を形成させる。兵役に、第三層形成用成
分であるフェニレンオキナイド系の親水性重合体を前記
中間層の上に置き、２．５トンの力をかけてプレス操作
を行って第三層を形成させる。

この３層型積層物をエアロマチイック（０録商標）のコ
ーターに入れ、壁部形成操作を行う。壁部形成用組成物
は、アセチル含ｆｆ１４３．５％のセルロースアセテー
ト５１９、とドロキシプロピルセルロース９ｇおよび共
溶剤（ＪＲ化メチレン１１７Ｃ）ｄおよびメタノール４
９０−からなるもの）を含有するものである。壁部形成
工程においては、３ｈ′４型積層物である投与用製剤の
各々に１２．３■の壁部を形成させるために、壁部形成
用溶液が９６０ｄ使用される。次いで投与用製剤を炉内
で５０℃にＪ３いて一晩乾燥させて、投与用製剤１個当
り１０．４１！ｇの乾燥壁部を形成り−る。

投与用製剤の外部と第一層との間の連通手段である孔径
１５ミル（０，３２５ＩＩ＋ｍ）の１本の通路を、壁部
を口ぬく穿孔操伯によって形成させる。

この第一層の位置は肉眼で確認する。自動式のレーザー
穿孔技術を用いる場合には、医薬含有層の位ｎは、レー
ＩＪ’−装置内の光線探査装置によって確認できる。こ
の投与用製剤は２４時間以内にマレイン酸クロルフェニ
ラミンを９８．６％所望部位に送給、放出する（放出ｕ
１の累積１１ａの測定法により測定）。この送給期間の
終期における投与用製剤の状態は、第３図に記載の通り
であって、第一層中の医薬が投与用薬剤から外部に実質
的に仝吊込り出されてしまい、第一層は薄くなっている
。

別の具体例について述べる。この場合にも、前記の操作
を前記の条件下に行うが、ただし今回の投与用製剤の中
間層は微結晶ポリオレフィンであるポリエチレンからな
るらのである。この微品質ポリエチレンの平均粒径は３
ミクロンである。

本発明に係る投与用製剤は、酸性環境の胃およびアルカ
リ竹環境の腸を包含する冑Ｉ！管に、有用な医薬を放出
し１りるものである。業者には明らかなように、本発明
は実用的価値の人なる新規な投与用製剤に１又得るもの
であって、薬剤投与技術に大ぎく貢献すると信じられる
。水用ＩＩＩ書には本発明の若干のし１体例が詳細に記
載されているが、当業者には明らかなように、本発明は
イの要旨を逸脱することなく種々の態様で実施できるも
のである。すなわち本発明は、￥１訂請求の範囲に記載
の技術的範囲内で神々の態様を包含するものである。

【図面の簡単な説明】 第１図は、有用な医薬を温面動物の胃腸管に長期間にわ
たって送給するのに適した形状および寸法を有する杆【
：１投与用の浸透圧利用製剤の略式説明図である。 第２図は、第１図記載の投与用製剤の構造を示すために
、外側の壁部の一部を切１ｍ　シてその内部を示した略
式一部切開図である。 第３図は、医薬送給期間の終ＪＩＩＪに近い峙朋におけ
る、第２図記載の投与用製剤の状態を示す一部切開図で
ある。 ２０・・・投与用製剤＝２１・・・本体部；２２・・・
壁部：２３・・・排出用通路：２４・・・図面に示され
た壁部の切開１場所；２５・・・室（内室とも称する）
；２６・・・医薬を含有する第一層：２７・・・第二Ｆ
ｆｌｔなわら中間層：２８・・・第三層；２９・・・取
り込まれた流体。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）有用な薬剤をその適用部位の流体中へと送給し得
   る投与用製剤において、 （ａ）外部流体を透過し得るが、有用な薬剤を実質的に
   透過し得ない半透性組成物を少なくとも一部に有する壁
   部を備え、 （ｂ）前記の壁部によつて包囲された形で形成された室
   を有し、 （ｃ）前記の室の中に、有用な薬剤を含有してなる第一
   層が存在し、 （ｄ）前記の室の中に第三層が存在し、この第三層は流
   体の存在下に膨張して空間を占有し得る手段を有し、 （ｅ）前記の室の中の第一層と第三層との間に第二層が
   介在し、この第二層は、有用な薬剤が第一層から第三層
   に移動するのを実質的に阻止する手段であり、そして （ｆ）この投与用製剤の外部と内側の前記の室との間の
   連通手段を有することを特徴とする、投与用製剤。
2. （２）この投与用製剤の外部と内側の室との間の連通手
   段が、少なくとも１つの通路からなるものであることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の有用な薬剤を
   その適用部位の流体中に送給し得る投与用製剤。
3. （３）有用な薬剤が、局所作用性医薬および全身作用性
   医薬からなる群から選択されたものであることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項に記載の有用な薬剤をその適
   用部位の流体中に送給し得る投与用製剤。
4. （４）使用される有用な薬剤が、第二層を構成する手段
   に難溶性のものであることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項に記載の有用な薬剤をその適用部位の流体中に送
   給し得る投与用製剤。
5. （５）第二層を構成する手段が疎水性重合体組成物から
   なるものであることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   に記載の有用な薬剤をその適用部位の流体中に送給し得
   る投与用製剤。
6. （６）使用される有用な薬剤が、疎水性重合体組成物か
   らなる第二層構成手段に難溶性のものであることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項に記載の有用な薬剤をその
   適用部位の流体中に送給し得る投与用製剤。
7. （７）第二層が第一層および第三層に接しており、この
   第二層が、第一層と第三層との接触を実質的に阻止する
   ように構成したことを特徴とする特許請求の範囲第１項
   に記載の有用な薬剤をその適用部位の流体中に送給し得
   る投与用製剤。
8. （８）第三層が、水性流体の存在下に膨張し得る親水性
   ヒドロゲルからなるものであることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項に記載の有用な薬剤をその適用部位の流
   体中に送給し得る投与用製剤。
9. （９）適用部位が胃腸管であり、この投与用製剤が、経
   口投与によつて胃腸管に入るのに適した形状および寸法
   を有するものであることを特徴とする特許請求の範囲第
   １項に記載の有用な薬剤をその適用部位の流体中に送給
   し得る投与用製剤。
10. （１０）使用される有用な薬剤がクロルフエニラミンで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の有
    用な薬剤をその適用部位の流体中に送給し得る投与用製
    剤。
11. （１１）投与用製剤の外部と内側の室との間の連通手段
    が微孔質部材からなるものであることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項に記載の有用な薬剤をその適用部位の
    流体中に送給し得る投与用製剤。