JPH07500264A - 疎水性壁材料による浸透圧薬物投与デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 性　゛による゛透圧薬　デバイス 本発明は、制御放出又は持続放出薬物投与系の分野に関する。さらに詳しく＋１ 、本発明は、周囲生理的媒質からのカプセルによる流体の吸収に起因する内圧書 こよってカプセル中のオリフィスから徐々に放出されるカプセル封入薬物である 浸透圧薬物投与系に関する。

発明の背景 一般に“浸透圧ポンプ（ＯＳ■ｏｔｉｃ　ｐｕｍｐ）”と呼ばれる、浸透圧薬物 投与カプセルは、例えば胃腸管のような生物学的環境からカプセル溜め中に水を 選択的に通す壁に基づいて機能する。水のこの吸収はカプセル内部の薬物若しく は吸水剤（ｖａｔｅｒ−ａｔｔｒａｃｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）又は両者の、カプ セル溜め中のこれらの種の位置と該溜めの構造とに依存した、浸透活性（ｏｓ順 ｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）による浸透圧の結果として生ずる。カプセル壁の構 造はカプセルの膨張を許さないので、水が浸透によってカプセルに入る速度と同 じ速度で、薬物は小オリフィスを通ってカプセル内部力１ら出なければならない 。

“浸透有効（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）”又は“浸透活性 （ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ）”なる用語は、浸透流を駆動するカ プセル内の種を特徴づけるために文献で用−兎られる。この種類のある一定の作 用剤は゛オスマゲント（ｏｓ■ａｇｅｎｔ）”と呼ｉｆれ、これはカプセル壁が それに対して透過性ではない水溶性化合物を意味する。薬物自体がこれらの種の １つである。ポリマー種である浸透有効剤は“オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌ ｙ＊ｅｒ）”と呼ばれ、この用語は水膨潤性（ｗａｔｅｒ−ｓｖｅｌｌａｂｌｅ ）ポリマーを意味する。オスマゲントとオスモポリマーは個別にカプセル内に用 ０られる、又（よこれらは両者の混合物として存在することができる。浸透活性 剤力（可動な仕切り又はピストンによって分離されている場合には、浸透活性剤 とそれが存在する区画（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）とは“浸透圧エンジン（ｏｓ ｓｏｔｉｃ　ｅｎｇｉｎｅ）”と呼ｔｆれるＯこの性質の浸透圧ポンプに関する 代表的な文献には、シーベス（Ｔｈｅｅｕｖｅｓ）の米国特許第４．１１１，２ ０１号、シーベスの米国特許第４，１１１，２０２号：シーベスの米国特許第４ ．１１１．２０３号：コルテス（Ｃｏｒｔｅｓｅ）等の米国特許第４，３２７． ７２５号：マグルーダ−（ｌｌａｇｒｕｄｅｒ）等の米国特許第４．　７５１゜ ０７１号：及びウオング（ｌｏｎｇ）等の米国特許第４．７８３．３３７号があ る。

これらの特許の開示によると、一般に、例えばセルロースアセテート、アシレー ト、アルカニレート及びアロイレートのようなセルロース物質から製造された半 透膜（ｓｅ■ｉｐｅｒｍｅａｂｌｅ■ｅｍｂｒａｎｅ）の使用によって、カプセ ル壁の選択的透過性が得られる。上記開示には、壁が完全にこれらのセルロース 物質から形成されたカプセル並びに壁がセルロース層と微孔質層とのラミネート であるカプセルが含まれる。微孔質層は比較的薄く、壊れやすいセルロース層に 構造サポートを与えるためにこれらのラミネートに含まれる。このようなラミネ ートの利点は非常に薄いセルロース層の使用を可能にし、それによって系の他の 要素の通過をなお阻止しながら、高い吸水速度を与えることである。これらの開 示における微孔質層は、ある一定のオスモポリマーとある一定の薬物とを除いて 、微孔質材料の孔度に依存して、系の全ての要素に対して透過性である。

これらの開示に述べられている浸透機構（ＯＳ■ｏｔｉｃ　５ｅｃｂａｎｉｓ麿 ）はカプセル壁の形成に用いることができる材料に対しである種の制限を与える 。

浸透は拡散による水のカプセル壁通過を必要とするので、１つの制限はカプセル 壁を通る連続水性液体拡散路の必要性である。微孔質層を含む壁に関しては、こ のことは微孔質層の孔内面が水によって湿潤可能でなければならず、それ故、微 孔質材料は親水性でなければならないことを意味する。このことは疎水性材料を 除外することによって材料の選択を限定するが、疎水性材料の多くはさもなくば 、それらが単独で有するある一定の性質のために望ましいものである。ある一定 の疎水性材料は、例えば、生分解性である。

他の制限は半透性材料の必要性である。壁の単独成分として又はラミネート壁の １成分として用いるかいずれにしても、このことも材料の選択を制限する。さら に、半透性材料は有効な薬物投与のために充分に高い透水速度を得るほど薄く、 カプセルの移植又は摂取中及び後の両方に経験される圧力と力に耐える充分に強 い構造を与えるほど充分に厚くなければならない。高い浸透圧下でのカプセルの 破裂は薬物の早期破裂を招き、一定期間にわたって薬物を定常速度で若しくは持 続的に放出するカプセルの可能性を損なうことになる。

第３の制限は微孔質層の機能と影響との間のバランスに在る。微孔質層自体が薬 物、オスマゲン又はオスモポリマーの漏出を防止し、それによって半透膜の効果 に寄与する手段として役立つべき場合には、微孔質層の孔は微孔質層がブロック を予定する種の分子サイズよりも小さい直径を有さなければならない。しかし、 この小さい孔を有する微孔質層は水がカプセル中に拡散する速度を減じ、それに よってカプセルが薬物を周囲媒質に放出することができる速度を制限することに なる。他方では、孔度を大きくすることによって吸水速度に対する微孔質層の影 響を避けようとするならば、該層がモレキュラーシーブとして機能するために孔 力吠き過ぎ、カプセル内物質の漏出を阻止する全責任が半透膜に課せられること になる。

上記特許の他に、本発明に可能に関連する他の文献は、シュミット（Ｓｃｂｓｉ ｔｔ）等の米国特許第３．９９１．７６６号：ヨレス、ニス、　（Ｙｏｌｌｅｓ 、Ｓ、）等のＰａｌｙｍｅｒ　Ｎｅｗｓ　１　（４１５）：９−１５　（１９７ １）；クルヵー二、アール、ケイ、　（Ｋｕｌｋａｒｎｉ、　Ｒ，［、）等のＪ 、Ｂｉｏｍｅｄ、Ｍａｔｅｒ、Ｒｅｓ、５：１６９−１８１　（１９７１）；及 びワイズ、ディ、エル、　（ｆｉｓｅ、Ｄ、Ｌ、）のＡｃｔａ　Ｐｈａｒｍ、５ ｕｅｃｉｃａ　１３　（増刊）：３４　（１９７６）である。

これらの資料は、制御放出薬物投与系におけるポリ（乳酸）、ポリ（グリコール 酸）及び乳酸とグリコール酸とのコポリマーの使用を開示する。これらの物質の 可能な関連性は以下の説明から明らかになるであろう。

本発明は、公知の浸透圧薬物投与系の上記その他の制限と欠点に対処する。

発明の概要 先行技術の浸透圧デバイスに形状が類似し、水を選択的に吸収して、連続的にオ リフィスを通して薬物を押出すことによって同様に作用するが、通常の半透膜又 は親水性壁材料のいずれの使用も避ける持続放出薬物投与デバイスを今回、開発 した。本発明によると、半透膜と微孔質親水性材料の両方の代わりに多孔質疎水 性材料を用いる。この多孔質疎水性材料は、単独で、水浸透に関して壁の速度制 限要素及び、生活動物内にカプセルが移植若しくは摂取される前にカプセル封入 物質が外方へ拡散するのを阻止する要素の両方として役立つ。

本発明による壁を有するカプセルの意外な、予想外の特徴の１つは、孔が湿潤し ないにも拘わらず、従って孔中に存在するガスによる、カプセル壁を横切る液体 拡散路の不連続性の存在にも拘わらず、このようなカプセルが外部から水を吸引 することができることである。意外にも、該カプセルは先行技術カプセルと同様 な形式で機能し、カプセル封入薬物を長期間にわたって連続的で、実質的に定常 な形式で押し出す。実際に、本発明は孔の直径と壁の単位外表面積あたりの孔数 との両方を制御することによって、薬物投与速度を直接に制御することを可能に する。

本発明による壁を有するカプセルの意外な、予想外の他の特徴は、通常のセルロ ースに基づく半透膜が存在しないにも拘わらず、通過を阻止すべき種の直径より も小さい直径に孔サイズを制御することを必要とせずに、それらがカプセル内部 からのオスマゲント及びオスモポリマーの通過を阻止することができることであ る。分子サイズが孔の断面積よりも非常に小さい、単純な無機塩のようなオスマ ゲントを用いる場合に、このことは特に予想外である。薬物も多孔質疎水性壁に 接触するようなカプセルでは、壁が同様に薬物の通過を阻止する。

従って、壁構造中の単独物質が幾つかの機能を果たす・（ａ）カプセル内部への 水の通過を連続的に可能にして、定常速度での薬物投与を可能にする； （ｂ）水がカプセル内部に侵入する速度を制御する；及び（Ｃ）カプセル中に存 在する不揮発性物質がカプセル壁を通過することを許さない。

本発明の主要な利点は、生分解性ポリマーからのカプセルの構成を可能にするこ とである。具体的な生分解性ポリマーはｄ、１−乳酸ポリマー、グリコール酸ポ リマー、及び乳酸とグリコール酸とのポリマーであり、これらの全てが疎水性で あり、従って、浸透圧駆動薬物投与デバイスに関する先行技術の教示又はこれら の教示が基づく浸透の機械的作用論のいずれをも凌駕する。これらのポリマーの 連続壁は非常に低い透水性であるが、多孔質壁は本発明によると透過性であり、 特に生理的環境にあるときには、透過性は不揮発性水溶性又は親水性槽に比べて 、このような種の分子サイズにも拘わらず、水に対して選択的である。

図面の簡単な説明 図１は本発明の実施手段の１例を表す浸透圧薬物投与デバイスの断面図である。

図２は図１のデバイスに存在しない特徴を含む、本発明の他の実施手段（ｉ■ｐ ｉｅｆｆｉｅｎｔａｔｉｏｎ）としての第２浸透圧デバイスの断面図である。

図３は本発明のさらに他の実施手段としての第３浸透圧デバイスの断面図である 。

図４は本発明のさらに他の実施手段を表す第４浸透圧デバイスの断面図である。

図５は本発明による投与デバイスからのインビボにおける（ｉｎ　ｖｉｖｏ）試 験槽の放出量の時間の関数としてのプロットである。

図６は本発明によるデバイスを用いたインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）実験の放 出速度対時間のプロットである。

図７は本発明によるデバイスを用いたインビトロ実験の放出速度対時間の他のプ ロットである。

図８は本発明によるデバイスを用いたインビトロ実験の放出速度対時間のさらに 他のプロットである。

図９８は本発明によるデバイスを用いたインビトロ実験のヒドロコルチゾン放出 速度対時間のさらに他のプロットである。

図９ｂは本発明によるデバイスを用いたインビトロ実験の塩化ナトリウム漏出速 度対時間のプロットである。

発明の詳細な説明と好ましい実施態様 本発明によるカプセル壁の材料は、水によって又はカプセルが生物学的環境への 摂取若しくは移植時に遭遇する水性液体によってその表面が濡れない全ての物質 に及ぶ。それ故、カプセルの多孔質壁は接触時に水によって満たされない、又は 水に液体としてカプセル壁を通過させる。これは非湿潤性（ｎｏｎ−ｗｅｔｔｉ ｎｇ）の表面特徴を有する均質物質並びに非湿潤性物質の表面被膜を有する物質 を含む。

本発明の非湿潤性物質は一般に疎水性物質、特に疎水性ポリマーを含む。上述し たように、特に重要な疎水性物質は疎水性生分解性ポリマーである。本発明の実 施に用いるための疎水性生分解性ポリマーの例はポリ−ベーターヒドロキシブチ レート、ポリ−ベーターヒドロキシバレレート、ポリ−ベーターヒドロキシブチ レート−ベーターヒドロキシバレレート、ポリ無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉ ｄｅ）、ポリオルトエステル、及びポリヒドロキシカルボン酸のポリマーとコポ リマーである。

ポリヒドロキシカルボン酸のポリマーとコポリマーの主な例は、ｄ−乳酸、１− 乳酸、ｄ、ｌ−乳酸、グリコール酸及びメチルグリコール酸のポリマー、乳酸と グリコール酸とのコポリマー及びカプロラクトンとゲルコール酸とのコポリマー である。ｄ、Ｉ−乳酸ポリマーと、乳酸とグリコール酸とのコポリマーが好まし い。やはり本発明の実施に用いるための疎水性であるが生分解性ではないポリマ ーの例は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン（テフ ロン（Ｔｅｆｌｏｎ））　、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル 、ポリ（エチレン−テレフタレート）、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、 ポリメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリ アミド（例えば、６−ナイロン、６１０−ナイロン、６１２−ナイロン、１２− ナイロン及び１１−ナイロン）、芳香族ポリアミド及びポリイミドである。

本発明による壁材料は多孔質であり、充分に相互結合し、壁表面において開口し 、蒸気の壁を通る通過を可能にする孔ネットワークを形成する。孔径は決定的で はなく、広く変化しうる。しかし、最適孔度範囲の選択は、壁の厚さと総表面積 、壁を通る所望の吸水速度、並びに壁製造時に遭遇する考慮すべき事柄、特に孔 形成手段と使用材料に依存する。

大抵の用途では、平均孔径は約０．ＯＩＥクロン〜約１０００ミクロンの範囲内 である。好ましい範囲は約０．１ミクロン−約５００ミクロン、約３ミフロン〜 約３００ミクロンであり、最も好ましくは約３０ミフロン〜約１００ミクロンで ある。ここで用いる“平均孔径”なる用語は壁材料中の空隙を連結する通路の有 効直径を意味する。

これらのサイズ範囲内の孔を有する壁材料は、多孔質ポリマーと膜の技術分野に 熟練した人々の間で周知の技術によって製造される。予成形した無孔質壁にエツ チング又は核トラッキング（ｎｕｃｌｅａｒ　ｔｒａｃｋｉｎｇ）によって、孔 を形成することができる。代替え方法には、孔が形成されるまでの低温又は高温 におけるポリマーの延伸がある。他の代替え方法として、最初に未硬化ポリマー の溶液を形成し、この溶液をその凍結点未満に冷却して溶媒を結晶化させ、結晶 化溶媒を凍結乾燥させ、ポリマーを硬化させ、溶剤結晶によって占められた領域 に間隙（ｇａｐ）を残すことによって、壁の形成中に孔か形成される。

好ましい孔形成方法は、やはり壁形成中に行われるが、溶媒以外に孔形成剤の使 用を含む方法である。この方法に用いる孔形成剤は固体、半固体又は粘稠な液体 のいずれかであり、有機又は無機のいずれでもよい。ポリマーが硬化前の液状で あるとき又は硬化後であるが溶剤に溶解した液状であるときに、孔形成剤をポリ マー壁材料に配合する。壁の形成中に孔形成剤をポリマー材料中に保持し、硬化 を必要とするポリマーでは、ポリマーを硬化する。次に、孔形成剤を抽出、腐食 又は浸出によって、残留ポリマーに化学変化を与えることなく、壁から除去する 。孔形成剤を除去した後に、ポリマーを完全に真空乾燥させて、全ての痕跡量の 液体を除去して、相互連絡した乾燥空気充填開孔を残す。

この方法に使用できる孔形成剤は広範囲な物質を含む。例は、例えば塩化ナトリ ウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香 酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び硝酸カリウムのような アルカリ金属塩、例えばリン酸カルシウム及び硝酸カルシウムのようなアルカリ 土類金属塩、例えば塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、フッ化マ ンガン及びフルオロケイ酸マンガンのような遷移金属塩である。他の例は、単糖 、オリゴ糖及び多糖、特にスクロース、グルコース、フルクトース、マンノース 、ガラクトース、フコース、ラムノース、アラビノース、キシロース、マルトー ス、セロビオース、イソマルトース、ゲンチオビオース、ラクトース、ラクツロ ース（ｌａｃｔｕｌｏｓｅ）、）レバロース、イントレハロース、ラフィノース 、マルトトリオース、マルトテトラオース、アミロース、セルロース、キチン、 アミロペクチン、グリコーゲン及びイヌリンである。さらに他の例は、例えばマ ンニトールとソルビトールのようなポリアルコール、ジオールと例えばポリ（エ チレングリコール）とポリ（プロピレングリコール）のようなポリオール、例え ばメチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロー スのような水溶性セルロースポリマー、及び例えばポリビニルピロリドンのよう な水溶性ポリマーである。

孔形成剤の粒子又は小滴のサイズは形成されるべき孔の直径に匹敵するものであ り、従って孔形成剤の量は必要な総締孔容積に対応する。この量は容量ベースで ポリマーと孔形成剤との総量の約５％〜約９５％の範囲であるが、好ましくは約 １０％〜約６０％、より好ましくは約１５％〜約４０％の範囲である。

本発明によると、多孔質疎水性材料はカプセル壁を通る流れに対する唯一の制限 である。従って、この多孔質材料に、例えば必要に応じて構造サポートを与える ような目的で、例えばオーブンメツシュ（□ｐｅｎ−ｍｅｓｈ）又はくもの巣状 （ｖｅｂｂｅｄ）構造のように、あらゆる種類の流体の流れに対して開放した、 付加的な層又はサポート構造をラミネートすることができる、又はこの多孔質材 料を付加的な層又はサポート構造によって支えることができる。しかし、好まし くは、この多孔質疎水性材料はカプセル内部を周囲環境から分離する唯一の物質 である。

以下でさらに詳しく説明するように、疎水性材料はカプセル壁の一部又は壁全体 を占めることができ、この選択はカプセル溜めの形態と溜め中の区画の数とに依 存する。カプセル壁の一部のみが多孔質疎水性材料である場合には、この部分は 薬物を放出するオリフィスを含まず、一般にはオリフィスが配置された端部とは カプセルの反対端部に存在する。また、カプセルが薬物の他に浸透活性剤を含み 、この薬物から分離した、カプセル内の領域に配置される場合にも、多孔質疎水 性材料が最初に浸透活性剤を含む領域に隣接するカプセル壁部分の少なくとも一 部、好ましくは全体を占める。この種の形態では、薬物領域に隣接する壁は好ま しくは実質的に無孔質である、又は多孔質である場合には、分離した浸透活性剤 の領域に隣接したをを通るよりも遅い速度で透水が行われるように、非常に小さ い直径及び／又は数の孔を有する。

本発明による浸透圧薬物投与カプセルは種々な方法によって製造することができ 、これらの方法の多くは文献に述べられている。このような方法の１つでは、薬 物を固体又は半固体組成物として製造し、カプセル内部又は、薬物が占めるカプ セル内部の部分若しくは区画の内部サイズに一致するサイズを有するペレット若 しくは錠剤にプレス成形する。固体組成物は薬物とオスマゲント若しくはオスモ ポリマーとの混合物であるか、又は凝集性ペレットを形成する他の固体物質であ る。使用物質の性質（ｎａｔｕｒｅ）に依存して、薬物と他の固体成分とをペレ ット形成の前にボールミル粉砕、カレンダーリング、撹拌又はロールミル粉砕（ ｒｏＨｓｉｌｌｉｎｇ）のような操作によって処理して、微細な粒度とそれによ るがなり均一な混合物を得ることができる。例えば、薬物とオスマゲント若しく はオスモポリマーが分離した区画に含まれる系のような、カプセル内部に２つ以 上の帯を含む系では、個々の帯を別々に製造し、成形し、次に接触させて置き、 通常の多重層錠剤プレス成形方法を用いて、直接に又は仕切りを介して間接的に それらを接着させる形式で結合させる。

ペレットがひと皮形成されたならば、これを予成形したカプセル内に入れる。

カプセルは上述した壁形成材料のいずれがらち型を用いて、型の形態に依存して 型の上に又は型の内部に材料を供給して成形することができる。或いは、製薬産 業において用いられる、カプセル形成分野で知られた、多様な方法のいずれかに よってカプセルを形成することができる。

オリフィスも文献に述べられた通常の方法によって形成する。これらの方法には 、機械的孔あけ、レーザ一孔あ広及びオリフィス形成剤を用いる液体方法（例え ば、用いるオリフィス形成剤の性質に依存して、腐食、抽出、溶解、バースティ ング又は浸出）がある。カプセルはこのようなオリフィスを少なくとも１つ含み 、大抵の形態では１つのオリフィスで充分である。直径と長さの両方に関するオ リフィスのサイズは、浸透圧吸収によって生ずるカプセル中身の量的膨張に起因 する圧力差に反応して薬物が放出される速度に影響を与える。特定のカプセル又 は薬物のためのオリフィスの最適サイズの決定に関係する考慮すべき問題は先行 技術のカプセルのオリフィスに関するものと同じであり、適当なサイズの選択は 当該技術分野に熟練した人々に容易に明らがであろう。

カプセルの機能的成分には、カプセルが持続的に投与しようと予定する薬物又は 他の有効剤と、上述したように種々な形式のいずれかをとりうる浸透活性化合物 とがある。

オスマゲントのカテゴリーに入る種、すなわち水に溶解して、水の浸透圧流入を 駆動する浸透圧勾配を生ずる不揮発性種は、広範囲に変化する。例は、硫酸マグ ネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトＩＪウ ム、硫酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ｄ−マンニトール、ソ ルビトール、イノシトール、尿素、コノ＼り酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノ ース、及び種々な単糖、オリゴ糖及び多糖（例えば、スクロース、グルコース、 ラクトース、フルクトース、及びデキストラン）並びにこれらの種々な種の０ず れかの混合物である。

オスモポリマーのカテゴリーに入る種は水との接触時に膨潤する親水性ボ１ツマ −であり、これらも広範囲に変化する。オスモポリマーは植物起源若しく番ヨ動 物起源、又は合成物のいずれでもよい。例は、分子＠３０．０００〜５．　００ ０゜０００のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、分子量１０，０００ 〜３６０．０００のポリ（ビニルピロリドン）、アニオン及びカチオンヒドロゲ ル、ポリ電解質錯体、低アセテート残基を有し、グリオキサル、ホルムアルデヒ ドもしくはグルタルアルデヒドによって任意に架橋し、２００〜３Ｑ、０００の 重合度を有するポリ（ビニルアルコール）、メチルセルロースと架橋寒天とカル ボキシメチルセルロースとの混合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとナ トリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物、Ｎ−ビニルラクタムのポリマ ー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル、ポリオキシブチレンーボ １ノエチレンブロックコポリマーゲル、キサロブガム（ｃａｒｏｂ　ｇｕｍ）、 ポリアクリルゲルｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ　ｇｅｌ）、ポリエステルゲル、ポリ尿 素ゲル、ポリエーテルゲルミドゲル、ポリイミドゲル、ポリペプチドゲル、ポリ アミノ酸ゲル、ボーノセルロースゲル、分子量４５０，０００〜４，０００．０ ００を有するカルボボーｌしくＣａｒｂｏｐｏｌ）　（登録商４５Ｉ）酸性カル ボキシポリマー、シナマー　（Ｃｙａｎａｍｅｒ）　（登録商標）ポリアクリル アミド、架橋した水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー、分子量８０．０ ００　〜２００．０００のグツドライト（Ｇｏｏｄ−Ｒｉｔｅ）　（登録商標） ポリアクリル酸、分子量ｉｏｏ．ｏｏｏ〜５．　０００、０００を有するポリオ ックス（Ｐｏｌｙｏス）（登録商標）ポリエチレンオキシドポリマー、澱粉グラ フトコポリマー、及びアクアーキーブス（Ａｑｕａ（ｅｅｐｓ）　（登録商標） アクリレートポリマー多糖類である。

薬物と浸透圧エンジンとの別々の領域を含むカプセルでは、薬物領域自体が薬物 の他に体積膨張を強化するために、例えばオスモポリマー又はオスモゲントのよ うな浸透活性剤を含む。これが有用な結果を生ずるカプセルは、薬物領域は水の 浸透圧流入を許さないが領域間の界面を横切って水の自由な通過が生ずるカプセ ル並びに、界面が領域間の水の移動を許すか否かに関係なく、両方の領域が水の 浸透圧流入を許すようなカプセルである。薬物領域中の浸透活性剤が薬物と共に 放出され、水の吸収時に浸透剤が膨潤する速度が時間と共に変化するので、浸透 活性剤の種類又は量は、薬物放出速度の変化を制御する又は最小にする手段とし て、２領域の間で異なる。これらのような考慮すべき問題は同様に当該技術分野 に熟練した人々に周知であり、従って、浸透活性剤を適当に選択することができ る。

上述したように、本発明は完全に生分解性材料の浸透圧薬物投与系、特に、カプ セル壁が例えばｄ−乳酸、ｌ−乳酸、ｄ．　Ｉ−乳酸、グリコール酸及びメチル エチルグリコール酸のポリマー、乳酸とグリコール酸とのコポリマー、ポリ（オ ルトエステル）及びカプロラクトンとゲルコール酸とのコポリマーのような、疎 水性生分解性ポリマーである浸透圧薬物投与系を提供する手段として、特に重要 である。従って、生分解性系に用いるために適当な、浸透活性剤と水膨潤性ポリ マーは生体適合性、生分解性又は排泄可能である作用剤である。この説明を満た す物質は当該技術分野に熟練した人々に容易に明らかであろう。例は、塩化ナト リウム、デキストラン、ポリ　（ビニルピロリドン）、及びヒドロキシプロピル メチルセルロースである。ホスト系（ｈｏｓｔ’　ｓ　ｓｙｓｔｅｍ）における 薬物の性質又はその分布を強化するために薬物組成物中に含まれる物質も同様に 生体適合性、生分解性又は排泄可能である。例は、例えばポリ（エチレングリコ ール）、ゼラチン、寒天、カルボキシセルロース、ポリ（ビニルアルコール）及 びポリ（ビニルピロリドン）のような結合剤と、例えばレシチン、その他のリン 脂質、ゴマ油及び他の植物油のような滑沢剤と、ステアリン酸とステアリン酸塩 （例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリ ン酸亜鉛）、並びにこれらのグループの２つ以上からの種の組合せである。

“薬物”なる用語はこの明細書を通して広範囲に用いられるが、この用語の使用 は主として筒便さのためであった。本発明は、局所効果又は全身効果を生ずる生 理的又は薬理的に活性な物質を含めた有効剤の投与に一般に適用される。本発明 によって投与することができる作用剤は、ポリマーマトリックス及び必要な賦形 剤と適合するものである。この説明を満たす作用剤の種類には、殺生物剤、殺菌 消毒剤、栄養剤（ｆｏｃｘｌ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、栄養素、ビタミン、避 妊薬（ｓｅｘ　ｓｔｅｒｉｌａｎ【）、受精抑制剤（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ　ｉｎ ｈｉｂｉｔｏｒ）及び受精促進剤がある。作用剤は、末梢神経、アドレナリン作 動性レセプタ、コリン作動性レセプタ、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系 、シップチック部位（ｓｙｎｏｐｔｉｃ　ｓｉｔｅ）、ノイロエフエクタ−（ｎ ｅｕｒｏｅｆｆｅｃｔｏｒ）結合部位、内分泌系とホルモン系、免疫系、生殖系 、骨格系、オータコイド系、消化系と排泄系、ヒスタミン系及び中枢神経系に作 用する薬物を含む。適当な作用剤は、例えばタンパク質、酵素、ホルモン、ポリ ヌクレオチド、核タンパク質、多糖類、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペ プチド、ステロイド、鎮痛薬、局部麻酔薬、抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　 ａｇｅｎｔ）、抗炎症性コルチコステロイド、目薬、及びこれらの種の合成類似 品から選択される。

本発明が用いることができる有効剤の例は、プロクロルペラシンエジシレート、 硫酸第一鉄、アミンカプロン酸、塩酸メカミルアミン、塩酸プロカインアミド、 硫酸アンフェタミン、塩酸メタアンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イ ソプロテレノール、塩酸フエンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコＩＪ ン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロビン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロ／ 々ミド、塩化トリジヘキシエチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチルセルロース 、テオフィリンコリネート、塩酸セファレキシン、ジフエニドール、塩酸メタリ シン、プロクロルペラジンマレート、フェノキシベンズアミン、チェチルペラジ ンマレート、アニシンシオン、ジフエナジオンエリスリチルテトラニトレート、 ジゴキシン、インフルロフェート、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ペ ンドロフルメチアシド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、 ツェナグリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスピリン、メトトレキサ ート、アセチルスルフィンキサゾール、エリスロマイシン、ヒドロコルチゾン、 酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、デキサメタシンとその誘導体（ 例えば、ベータメタシン）、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７− β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール 　３−メチルエーテル、プレドニソロン、１７−β−ヒドロキシプロゲステロン アセテート、１９−ツループロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン 、ノルエチステロン、ノルエチステロン、プロゲステロン、ノルゲストレル、ノ ルエチステロン、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェ ン、スリンダ乞インドプロフェン、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレー ト、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチ ジン、クロニジン、イミブラミン、レボドーパ、クロルプロマジン、メチルドー ／ぐ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、 ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペ リドール、ゾメビラク、乳酸第１鉄、ヴインカミン、ジアゼパム、フェノキシベ ンズアミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトプリル、マンドール、ファンベ ンズ、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフエスフエンブフエン 、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフエナク、メフエナミク、フルフエナ ミク、ジフニナール、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピ ン、フエロジビン、リドフラシン、チアパミル、ガロパミル、アムロジピン、ミ オフラジン、リシノブリル、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、エント ラブリアト（ｅｎｄｌａｐｒｉａｔ）、ファモチジン、ニザチジン、スクラルフ ェート、エチンチジン、テトラトロール、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド 、コルチゾン、ジアザ＜ム、アミトリブチリン、及びイミブラミンである。他の 例はタンパク質とペプチドであり、これらは、限定する訳ではなく、インシュリ ン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、上皮小鉢ホルモンと下垂体ホルモン、カ ルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロフィン、甲状腺刺激ホルモン 、濾胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウ シ　ソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン、バソプレッシン、プ ロラクチン、ソマトスタチン、リブレッシン、バンクレオチミン、黄体ホルモン 、ＬＨＲＨ，インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモン（例えば、ヒ ト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン及びブタ成長ホルモン）、受精抑制剤（例え ば、プロスタグランジン）、受精促進剤、成長因子、及び膵臓ホルモン放出因子 である。

本発明において活性剤は広範囲な化学的及び物理的形態、例えば無荷電分子、分 子錯体、薬剤学的に受容される酸付加塩及び塩基付加塩（例えば、塩酸塩、臭化 水素酸塩、硫酸塩、ラウリル酸塩、オレイン酸塩及びサリチル酸塩）として存在 することができる。酸性化合物としては、金属、アミン又は有機カチオンの塩を 用いることができる。例えばエステル、エーテル及びアミドのような誘導体を用 いることができる。活性剤は単独で用いることができる、又は他の活性剤と混合 することができる。

上記活性剤のリストは、本発明の実施に用いるために適した活性剤の種類を説明 するためにのみ提供するものであり、網羅することを意図するものではない。

投与デバイスにおける活性剤使用量は活性剤の治療有効量を投与して、投与部位 において所望の結果を得るために必要な量である。実際に、これは特定の活性剤 、状態の重症度及び所望の効果、並びに放出の所望の速度と期間に依存して変化 する。

本発明の系を用いて薬物を投与することができる動物には、ヒトとその他の哺乳 動物、並びに一般に温血動物、鳥類、爬虫類及び魚類がある。家庭内勤物、スポ ーツ用動物、養殖場動物、実験室動物及び動物園動物が含まれる。本発明はヒト と、家庭内、スポーツ用及び養殖場動物、特に哺乳動物に適用するために特に重 要である。ヒト以外の主要な例は羊、山羊、牛、馬及び豚である。

図面の簡単な説明 この明細書に添付する図面は、本発明によって構成される浸透圧投与系（すなわ ち、″浸透圧ポンプ”）の３種類の形態を示す。

図１は、これらの３種類の中で最も簡単な設計である基本的浸透圧ポンプである 。このポンプは一般に円筒形カプセル１１の形状であり、このカプセルの囲い（ ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）はカプセルの側壁と１端部を形成するカプセル壁１２と、 カプセルの残りの端部を閉鎖するキャップ１３とから成る。キャップ１３は単一 オリフィス１４を含み、カプセルは単一の内部溜め１５を有する。この溜めには 、薬物と、例えば塩化ナトリウムのようなオスマゲントと、任意にオスモポリマ ーをも含む組成物が含まれる。カプセル壁１１は例えばポリ（ｄ、１−乳酸）又 はｄ、１−乳酸とグリコール酸とのコポリマーのような多孔質疎水性材料から形 成され、端部キャップは同じ材料（但し無孔質）から形成される。カプセル壁１ ２を通して水が吸収されると、その結果、薬物、オスマゲント及びオスモポリマ ー（含まれる場合）がオリフィス１４から押し出される。

図２は“ブツシュ−プル（ｐｕｓｈ−ｐｕｌｌ）”浸透圧ポンプと呼ばれるポン プを示す。

カプセル１１は図１の基本的浸透圧ポンプのカプセルと同じであり、多孔質疎水 性材料の単一連続壁１２と、単一オリフィス１４を含む無孔質形の同じ材料の端 部キャップ１３とを有する。薬物をオスマゲント又はオスモポリマーと混合し、 この混合相１７が上部相１８から分離して、層の粘度が異なることによって、界 面１９において分離し続けるようにする。薬物相１７は浸透によって水中に引き 入れられ、液化する又は半固体若しくは液体の薬物組成物を形成する。相１７は 親水性である。薬物なしに浸透活性化合物を含む上部相１８は水の浸透圧流入の 結果として膨張し、界面１９を矢印２０の方向に上方に駆動し、上部相１７中の 薬物をオリフィス１４の外へ押し出す。

図２は、薬物相１７が半液体組成物であり、相１８と不混和性であるブツシュ− メルト（ｐｕｓｈ−ｍｅｌｔ）系をも示すことができる。

図３はブツシュ−プル又はブツシュ−メルトポンプの第２型（ｖｅｒｓｉｏｎ） を示す。

しかし、この型では、カプセル内部はピストン２１を含み、これが内部スペース を２区画２２と２３に分割する。ピストンは２区画の間に流体の通過を許さない バリヤーであるが、矢印２４によって示す方向にカプセルの上方に移動すること ができる。この場合にも図２と同様に、オリフィス１４に最も近も１区画Ｃよ薬 物区画２２であり、オリフィスから最も離れた区画は浸透圧エンジン区画２３で ある。

後者は浸透活性化合物を含み、浸透圧エンジン区画２３中への水の浸透圧流入に 起因する膨張がピストン２１を上方に駆動し、薬物区画２２内の薬物をオリフィ ス１４から外へ押し出す。

２区画を囲む壁は同じ多孔質材料であるので、薬物区画も水の浸透圧流入を受け る可能性が非常に大きい。しカル、これは、薬物区画中で生ずる膨張を抑制する 又はこの膨張を促進させるように、薬物組成物の組成を調節することによって制 御することができる。

図４に示すポンプは本発明のポンプ又は投与デｌくイスの他の実施態様である。

この場合には、カプセル壁は２つの部分３１．３２に分かれ、１部分はオＩＪフ イス１４に最も近く、薬物区画３３を囲み、他方の部分はオリフィス１４力・ら 最も離れ、浸透圧エンジン区画３４を囲む。ピストン３５が該２区画を図３のピ ストン２１と同じ形式で分離する。

該２壁部分の間の区別は、浸透圧エンジン区画部分の壁３２のみが多孔質であり 、薬物区画部分の壁３１は不透性であることである。該２壁部分は他の点で【よ 同じ物質から成るか又は異なる物質から成るのいずれでもよし蔦。これによって 、浸透圧流入は浸透圧エンジン区画３４に限定される。同様に、オリフィス１４ を通る以外にカプセルから薬物が漏出する可能性は排除される。この構成Ｃｔ、 疎水性材料の多孔質壁を通過するか又は水性環境に暴露されたとき１こ不安定で ある薬物に特に有用である。

薬物投与のためにポンプを移植又は摂取する前のピストンの最初の位置＜１、図 面に示すように、無孔質壁部分３１の下端部である。浸透圧エンジン区画３４中 への水の浸透圧流入が進行するにつれて、この区画の中身の膨張力（生じて、ピ ストン３５を矢印３６の方向に移動させて、薬物区画３３中の薬物をオリフィス １４の外へ押し出す。

下記実施例は例証のために提供するものであり、本発明の制限又は画定を決して 意図しないものである。

実流２口。

この実施例は本発明による投与系の製造を説明する、この系は半透膜、駆動系及 び流出口を含む。

最初に、グルコースをｎｏ、２３０サイズメツシユスクリーンに微粉砕する。

微粉砕（ｍｉｌｌｅｄ）グルコース（１５ｇ）に次に、ポリ（ｄ、１−ラクチド ）（３５ｇ、平均分子量２００．０００）を混合し、混合物を約１時間微粉砕す る。微粉砕ブレンドを次に磨砕ミル（ｇｒｉｎｄｉｎｇ■１ｌｌ）に通す。得ら れた粒子の一定量（１゜１５ｇ）をトランスファー成形用型に入れ、粒子を開放 端部を有する膜カップ（層ｅ■ｂｒａｎｅ　ｃｕｐ）の形状に成形する。膜カッ プのサイズは長さ１．０１５〜１．０２ｉｎ　（２，５７８〜２．５９１ｃｍ） 、内径１８０ｍ１　Ｉ　（０，４５７ｃｍ）及び壁厚さ２５２５−３Ｏ＋　（０ ，０６３５−０，０７６２ｃｍ）である。この膜カップを同様に製造した他の膜 カップと共に水中に入れ、３７℃において撹拌した。水を３日、７日及び１０日 後に交換する。膜カップを１４日後に取り出し、７０％エタノール／３０％水に よって洗浄した後に、水によって洗浄する。次に、該膜カップを最大２００ミリ トルにおいて真空室に４８時間入れる。この結果は乾燥空気充填孔を有する生侵 食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）半透膜カップである。

次に、塩化ナトリウムをｎｏ、２３０サイズメツシユスクリーンに微粉砕する。

微粉砕塩化ナトリウム（１９，８ｇ）に次に、ステアリン酸マグネシウム（０゜ ２ｇ）を加え、混合物を１０分間ブレンドして、均質な膨張性駆動組成物（ｅｘ ｐａｎｄａｂｌｅ　ｄｒｉｖｉｎｇ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を製造する。形 成されたならば、この組成物を錠剤プレス内で１０００　ｌｂの圧力において浸 透活性錠剤にプレス成形して、平坦な１端部と凸状の１端部とを有し、膜カップ の内部形状に順応するように直径約１８０ｍ１ｌを有する、６５０ｍｇの円筒形 で浸透活性な膨張性錠剤を形成する。

次に、デバイスの流出口キャップを形成する。これは、ポリ（ｄ、１−ラクチド ）（Ｉｇ）をトランスファー成形用型に入れ、流出口キャップの形状に成形する ことによって実施する。次に、０．０１０ｉｎ　（０，０２５４ｃｍ）直径のオ リフィスをこのキャップに開ける。

ポリ（ｄ、１−ラクチド）（６５０ｍｇ）とアセトン（５ｍｌ）とを混合するこ とによって、ポリ（ｄ、Ｉ−ラクチド）接着剤を製造する。

半透膜カップ中に浸透活性錠剤を挿入した後に、流出口キャップの接着面にポリ （ｄ、ｌ−ラクチド）接着剤を塗布し、次に該キャップを膜カップの開放端部中 に完全に挿入し、最後に該接着剤による画部分の完全な接触を保証するために該 キャップをねじることによって、投与系を組ろ立てる。

実施例１ この実施例は、本発明による、ヒドロコルチゾンを投与するための投与系の製造 を説明する。

ポリ（ｄ、ｌ−ラクチド）半透膜カップ、ポリ（ｄ、１−ラクチド）接着剤、及 び流出口キャップを実施例１に述べたように製造する。

塩化ナトリウムをｎｏ、２３０サイズメツシユスクリーンに微粉砕する。微粉砕 塩化ナトリウム（１７，８ｇ）に次に、カルボキシメチルセルロース（０，２ｇ ）とヒドロコルチゾン（２，０ｇ）を加え、混合物を１ｏ分間ブレンドして、均 質な、薬物を含む膨張性駆動組成物を製造する。この組成物を錠剤プレス内で１ ０００　ｌｂの圧力において、薬物を含む浸透活性錠剤にプレス成形して、膜カ ップの内部形状に順応する、平坦な１端部と凸状の１端部とを有する、６５０ｍ ｇの円筒形錠剤を形成する。半透膜、流出口キャップ及び薬物を含む浸透活性錠 剤を実施例１と同様に接合する。

実施例１ この実施例は、本発明による、ベタメタシンを投与するための投与系の製造を説 明する。

ポリ（ｄ、１−ラクチド）半透膜カップ、ポリ（ｄ、Ｉ−ラクチド）接着剤、及 び流出口キャップを実施例１に述べたように製造する。

ベタメタシンリン酸（１，５２ｇ）と、ベタメタシンリン酸二ナトリウム（１゜ ３７ｇ）と、ステアリン酸マグネシウム（２９ｍｇ）との混合物を１０分間ブレ ンドして、均質な、薬物を含む膨張性駆動組成物を製造する。形成されたならば 、この組成物を錠剤プレス内で１０００　ｌｂの圧力において、薬物を含む浸透 活性錠剤にプレス成形して、膜カップの内部形状に適合するように成形された、 平坦な１端部と凸状の１端部とを有する、５００ｍｇの円筒形錠剤を形成する。

半透膜カニ・プ、流出口キャップ及び薬物を含む浸透活性錠剤を実施例１メ同様 に接合する。

実施例Ａ この実施例は、ヒドロコルチゾンを投与するための、本発明による他の投与系の 製造を説明する。

ポリ（ｄ、１−ラクチド）半透膜カップとポリ（ｄ、１−ラクチド）接着剤とを 実施例１に述べたように製造する。この膜カップは長さ２．２ｃｍ、内径１９０ ｍ１　Ｉ　（０，４８３ｃｍ）及び壁厚さ３０ｍ１ｌを有する。

塩化ナトリウムをｎｏ、２３０サイズメツシユスクリーンに微粉砕する。、ＷＩ 粉砕塩化ナトリウム（６ｇ）に次に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ ４ｇ）を加え、混合物を１０分間ブレンドして、均質な膨張性駆動組成物を製造 する。形成されたならば、この組成物を錠剤プレス内で１０００　ｌｂの圧力に おいて浸透活性錠剤にプレス成形して、膜カップの内部形状に適合するように成 形された、平坦な１端部と凸状の１端部とを有する、１００ｍｇの円筒形錠剤を 形成する。

次に、上記操作を用いて、ポリ（ｄ、Ｉ−ラクチＦ）（Ｉｇ）を０．０３０ｉｎ 　（０，０７６ｃｍ）のオリフィスを有する流出口キャップに成形する。

ウレタン（０，５ｇ）とヴイナセン（ｖｙｎａｔｂｅｎｅ）　（０，５ｇ）とを 組合せ、この組合せを１０分間混合し、混合物を、直径約１９０ｍ１ｌと厚さ約 ２００ｍ１ｌ　（０，５０９ｃｍ）を有するピストンを形成する形状のトランス ファー成形用型に入れることによって、不活性スペーサー又はピストンを形成す る。

次に、グリセロール（１０ｇＬヒドロコルチゾン（１４，２５ｇ）及びレシチン （２５，７５ｇ）を混合し、この混合物を約２０分間微粉砕することによって、 薬物組成物を形成する。

最初に半透膜カップ中に浸透活性錠剤を挿入し、次にこの錠剤上に不活性スペー サーを挿入することによって、デバイスを組み立てる。この後に、薬物組成物（ １８０ｍｇ）を半透膜カップ中に注射器によって注入する。次に、流出ロキャッ ブの接着面にポリ（ｄ、Ｉ−ラクチド）接着剤を加えて、該キャップを膜カップ の開放端部中に完全に挿入し、確実な接触を保証するためにねしる。

実施例５ この実施例は、本発明によるデバイスからの塩化ナトリウムのインビトロ放出速 度の測定を説明する。

実施例１の説明に従って製造した４デバイスを個別に容器に入れて、３７℃の蒸 留水中に沈めた。この水を一定の時間間隔で取り換え、取り出した水をその塩化 ナトリウム含量に関して分析した。この分析は、最初の始動期間後に、デバイス の全てが塩化ナトリウムを０．３ｍｇ／時〜０．４ｍｇ／時の連続速度で４００ 時間放出することを示した。

実施雌旦 この実施例は、本発明によるデバイスからの塩化ナトリウムのインビボ放出速度 の測定を説明する。

実施例１の説明に従って製造したデバイスをラットに皮下移植し、１４日間、２ ８日間、４２日間又は５６日間放置した。各期間に対して追試（ｒｅｐｌｉｃａ ｔｅ）を実施した。各期間の終了時に、デバイスをラットから取り出した。次に 、デバイスを空にして、残留物質を取り出し、この物質を導電率（ｃｏｎｄｕｃ ｔｉｖｉｔｙ）によって示される塩化ナトリウム含量に関して分析して、デバイ スからラットへの塩化ナトリウム放出量を測定した。結果は図５に示す、この図 からＮａＣｌが実質的に定常な速度で（ｍｇ対日数を表す実質的に定常な勾配の ラインによって実証されるように）全試験期間にわたって放出されることが明ら かである。

実施例ユ この実施例は、本発明によるデバイスからのヒドロコルチゾンのインビトロ放出 速度の測定を説明する。

実施例２に従ってデバイスを製造した、全てのデバイスの薬物組成物は１０重量 ％のヒドロコルチゾンと、０．２５重量％〜１．２５重量％の範囲内の檀々な量 のナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）とを含有した。実施例 ５の操作に従い、デバイスを４８時間毎に新鮮な媒質に移した。媒質をＵＶ吸光 度によってヒドロコルチゾン含量に関して分析した。放出速度（μｇ／時）対時 間（日）に関して表現した結果を図６に示す、この図はあらゆるＮａＣＭＣ濃度 における実質的に定常な放出速度を実証する。

実施例１ この実施例は、本発明によるデバイスからのヒドロコルチゾンのインビトロ放出 速度の測定を説明する。

ヒドロコルチゾン２４．１重量％と、レシチン５６．４重量％と、グリセロール １９．５重量％との薬物組成物を用いて、実施例４に従ってデバイスを製造した 。ピストンはシリコーンゴムから製造した。実施例５の操作に従って、デバイス を４８時間毎に新鮮な媒質に移した。媒質をＵＶ吸光度によってヒドロコルチゾ ン含量に関して分析した。放出速度（μｇ／時）対時間（時）に関して表現した 結果を図７に示す、この図は実質的に定常な放出速度を実証する。

実施例旦 この実施例は、本発明によるデバイスからのベタメタシンのインビトロ放出速度 の測定を説明する。

実施例３に従ってデバイスを製造した。実施例５の操作に従って、デバイスを４ ８時間毎に新鮮な媒質に移した。媒質をＵＶ吸光度によってベタメタシン含量に 関して分析した。放出速度対時間（時）に関して表現した結果を図８に示す。

実施例１川 この実施例は、ヒドロコルチゾンの許容できる放出速度を与える、インビトロで の本発明のデバイスの浸透圧エンジンからの塩化ナトリウムに対する本発明の生 侵食性膜の不透性の測定を説明する。

実施例４に従って、約２．５０ｃｍの膜カップを用いて、ヒドロコルチゾン２８ ．４１重量％と、レシチン５１．５０重量％と、グリセロール２０．０９重量％ との薬物組成物（０，１８ｇ）を含むデバイスを製造した。ピストンはシリコー ンゴムから製造した。実施例５の操作に従って、デバイスを４８時間毎に新鮮な 媒質に移した。媒質をＵＶ吸光度によるヒドロコルチゾン含量と塩化ナトリウム の存在とに関して分析した。結果は図９８と９ｂに示す。ヒドロクチシン放出速 度（μｇ／時）対時間（時）を図９ａに示す、この図はヒドロコルチゾンの実質 的に定常な放出速度を実証する。塩化ナトリウム漏出速度（ｍｇ／時）対時間（ 時）を図９ｂに示す、これは８００時間の期間にわたってデバイスから塩化ナト リウムの漏出が実質的にないことを示す。

上記は主として説明のために提供するものである。系の材料、サイズ、製造操作 、その他のパラメータが本発明の要旨及び範囲から逸脱せずに種々に変更又はＷ １換されうろことは、当該技術分野に熟練した人々に容易に明らかであろう。

ＦＩＧ、　５ 時間（日） ＦＩＧ、　７ 時間（時） ＦＩＧ、　９ａ 時間（時） 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　６年　４月１１覧ハ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有効剤と、水溶性物質及び水膨潤性物質から成る群から選択される１種以上 の要素を含む浸透活性物質とを含む囲いを含み、前記囲いが前記有効剤を漏出さ せるための少なくとも１つのオリフィスを有する壁を含む、動物の体内の水性環 境内に留置して、前記動物に前記有効剤を制御投与するための浸透圧駆動デバイ スであって、前記壁の少なくとも一部分が乾燥空気充填孔を有する多孔質疎水性 材料を含み、前記多孔質疎水性材料が前記部分を横切る不揮発性物質の通過に対 する唯一の制限として機能するように配置されることを特徴とする前記デバイス 。 ２．前記多孔質疎水性材料が約０．０１ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲の 孔径の孔を含む請求項１記載の浸透圧駆動デバイス。 ３．前記多孔質疎水性材料が生分解性物質である請求項１記載の浸透圧駆動デバ イス。 ４．前記多孔質疎水性材料が生分解性ポリマーである請求項１記載の浸透圧駆動 デバイス。 ５．前記多孔質疎水性材料がポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）及び乳酸とグ リコール酸とのコポリマーから成る群から選択される要素である請求項１記載の 浸透圧駆動デバイス。 ６．前記多孔質疎水性材料がポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）及び乳酸とグ リコール酸とのコポリマーから成る群から選択される要素であり、約３ミクロン 〜約３００ミクロンの範囲の孔径の孔を含む請求項１記載の浸透圧駆動デバイス 。 ７．前記浸透活性物質が水膨潤性親水性ポリマーであるか、又は水溶性塩及び糖 類から成る群から選択されるか、又は水膨潤性親水性ポリマーと、水溶性塩及び 糖類から成る群から選択される要素との組合せである請求項１記載の浸透圧駆動 デバイス。 ８．前記有効剤と前記浸透活性物質とが前記囲い内の単一混合物に配合される請 求項１記載の浸透圧駆動デバイス。 ９．多孔質疎水性材料を含む前記壁の前記部分が前記多孔質疎水性材料のみから 成る請求項１記載の浸透圧駆動デバイス。 １０．前記囲い内に可動なバリヤーをさらに含み、前記可動なバリヤーがデバイ スを動物体内に留置する前に前記囲い内の初期位置を占め、前記初期位置が前記 壁の第１セグメントによって囲まれた前記囲い内の第１区画と、前記壁の第２セ グメントによって囲まれた前記囲い内の第２区画とを画定し、前記第２区画が前 記オリフィスを通して前記デバイスの外部と連絡し、前記浸透活性物質が前記第 １区画内に存在し、前記有効剤が前記第２区画内に存在し、多孔質疎水性材料を 含む前記壁の前記部分の少なくとも一部が前記壁の前記第１セグメントに含まれ る請求項１記載の浸透圧駆動デバイス。 １１．前記壁の前記第１セグメントと第２セグメントの両方が、前記セグメント を横切る物質の通過に対する唯一の制限として前記多孔質疎水性材料を含む請求 項１０記載の浸透圧駆動デバイス。 １２．前記壁の前記第１セグメントが、前記セグメントを横切る物質の通過に対 する唯一の制限として前記多孔質疎水性材料を含み、前記壁の前記第２セグメン トが、実質的に流体不透性材料を含む請求項１０記載の浸透圧駆動デバイス。 １３．前記壁の前記第１セグメントと第２セグメントとがポリ（乳酸）、ポリ（ グリコール酸）及び乳酸とグリコール酸とのコポリマーから成る群から選択され るポリマーから成り、前記第１セグメントが約３ミクロン〜約３００ミクロンの 範囲の孔径の孔を有する多孔質であり、前記壁の前記第２セグメントが実質的に 無孔質である請求項１２記載の浸透圧駆動デバイス。 １４．相互連絡した空気充填開孔を含むこと及び不揮発性物質の通過に対して不 透性であることを特徴とする多孔質疎水性膜。 １５．次の工程： （１）溶媒以外の孔形成剤に疎水性ポリマー物質を、前記ポリマー物質が液状で あるときに配合する工程と； （２）ポリマー膜を形成するときに、前記ポリマー物質中に前記孔形成剤を維持 し、硬化を必要とするポリマーに対しては、ポリマーを硬化させる工程と；（３ ）前記ポリマー膜から前記孔形成剤を、ポリマーに化学変化を与えずに除去する 工程と； （４）前記ポリマー膜を乾燥させて、痕跡量の液体を全て除去して、相互連絡し た空気充填開孔を残す工程と によって製造される、請求項１４記載の多孔質疎水性膜。 １６．前記孔が前記不揮発性物質の直径よりも小さいから同直径よりも大きいま での範囲である直径を有する請求項１４記載の多孔質疎水性膜。 １７．約０．０１ミクロンから約１０００ミクロンまでの範囲の孔径の孔を含む 請求項１４記載の多孔質疎水性膜。 １８．前記多孔質疎水性材料が生分解性ポリマーである請求項１４記載の多孔質 疎水性膜。 １９．前記多孔質疎水性材料がポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）及び乳酸と グリコール酸とのコポリマーから成る群から選択される要素である請求項１４記 載の多孔質疎水性膜。 ２０．前記多孔質疎水性材料がポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）及び乳酸と グリコール酸とのコポリマーから成る群から選択される要素であり、疎水性膜が 約３０ミクロン〜約１００ミクロンの範囲の孔径の孔を含む請求項１４記載の多 孔質疎水性膜。