KR19990022177A - 약물 전달의 지연된 활성화 및 완전한 약물 방출 기능을 갖는삼투 장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성 약제 제형의 사용 유체 환경으로의 초기의 지연 전달, 미리 결정된 시간의 길이를 갖는 장치의 개시 또는 활성화에 대한 초기의 지연 기간에 유용한, 유체를 흡수하는 약물 전달 장치에 관한 것이다. 분배 장치로부터의 약제 제형의 전달은, 본질적으로 모든 활성 약제 제형이 활성 약제 전달 챔버내의 팽창제의 팽창의 결과로서 전달될 때까지 계속된다.

Description

약물 전달의 지연된 활성화 및 완전한 약물 방출 기능을 갖는 삼투 장치

치료상 활성 약제의 경구 전달은 편리하고 비용이 효율적인 전달 방법이다. 활성 약제는 구강내에 또는 소화관내의 임의의 곳에 방출될 수 있다. 전달은 거환약으로 행해질 수 있고, 이것은 간헐적일 수 있거나, 또는 이것은 연속적일 수 있다.

치료상 활성 약제의 전달을 위한 삼투 분배 장치는 당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 장치는 팽창 수단을 사용하여 약제를 시간, 일 또는 달의 기간에 걸쳐, 사용 환경으로 전달한다. 팽창 수단은 액체를 흡수하고, 팽창하고, 장치의 내부로부터 유익한 약제 제형을 제어된, 일반적으로 일정한 방식으로 방출하도록 작용한다. 삼투 팽창 수단은 제어 가능하게, 일반적으로 비교적 느리게, 시간의 기간에 걸쳐 약제를 전달하는 데 사용된다.

또한, 초기의 전달 지연을 원할 경우, 하나 이상의 활성 약제의 연장되고 제어된 전달용 삼투 장치가 기재되어 있다. 본 명세서에 참고 문헌으로서 인용하는 미국 특허 제 5,198,229호는 상부 위장관에 대한 활성 약제의 전달을 위한 삼투 장치에 관한 것이다. 이 분배 장치는 서로간에 활주 가능하게 끼워진 배치된, 동심원 하우징을 포함한다. 제1 팽창 수단은 위 환경에 위치될 때 유체를 흡수한다. 이 팽창 수단은 팽창되어 격벽층을 밀어내고, 차례로 활성 약제 제형을 밀어낸다. 활성 약제는 작은 출구를 통하여 제어되고 연속적인 방식으로 위 환경으로 전달된다. 모든 활성 약제가 전달된 후, 하우징은 분리되고, 부양성 챔버가 위장 환경에 노출되고, 장치의 밀도는 증가하고, 장치는 가라앉게 되어 위로부터 빠져나간다.

본 명세서에 참고문헌으로서 인용하는 미국 특허 제 5,312,388호에는 하나 이상의 활성 약제의 전달을 목적하는 경우이거나 또는 한 활성 약제의 개별적인 분배를 목적하는 경우의, 삼투 장치 중의 활주 가능하게 끼워진 동심원 하우징의 사용이 기재되어 있다. 한 특정 실시태양에 있어서는, 특정 활성 약제의 초기의 신속한 전달 후에 활성 약제의 지연된 전달이 후속된다. 활성 약제의 적재 투여량은 장치가 사용 환경에 들어가자마자 분배된다. 지속성 전달은 유체를 흡수하고 팽창하여 동심원 하우징을 분리시키는 팽창 수단의 결과로서 수행된다. 분리시, 하우징내에 함유된 활성 약제가 분배된다.

본 명세서에 참고문헌으로서 인용하는 미국 특허 제 5,312,390호에는 한 활성 약제의 초기에 지연된 전달에 유용한 삼투 장치가 기재되어 있다. 활주 가능하게 끼워진 동심원 하우징들은 하우징을 통한 유체의 흡수 후에 분리된다. 유체 통과 수단은 유체 환경에 노출되고 활성 약제는 유체 통과 수단과 반대쪽의 하우징의 끝에 있는 출구를 통하여 제어되고 연속적인 방식으로 방출된다.

미국 특허 제 5,358,502호에는 pH에 민감하여 주어진 pH에서 용해됨으로써 장치의 함유물을 방출하는 약제와 함께 반투성 막을 사용한 삼투 장치가 기재되어 있다.

상기 참고한 특허에서 관찰할 수 있듯이, 삼투 장치가 활성 약제의 초기의 펄스를 제공하는 것, 활성 약제의 지속성 전달을 제공하는 것, 하나 이상의 활성 약제의 전달을 제공하는 것으로 기재되어 왔다. 그러나, 신뢰성 있고 재현 가능한 방식으로 하나 이상의 활성 약제를 전달하기 위한 개선된 방법 및 계에 대한 요구는 여전히 남아있다.

발명의 요약

본 발명자들은 상기 기재된 바의 장치가 예측 가능한 방식으로 개방될 것이나, 이 장치내에 함유된 약제가 항상 목적하는 지연 기간에 후속하여 사용 환경으로 완전하게 방출되지는 않을 수도 있음을 관찰하였다. 따라서, 본 발명은 유체 흡수 분배 장치 및 약제의 초기에 지연된 전달 기간에 후속하여, 사용 유체 환경으로의 활성 약제의 본질적으로 완전한 전달을 위한 방법에 관한 것이다.

한 일면으로는, 본 발명은 제1 하우징 및 제2 하우징으로 이루어진 유체 흡수 전달 장치에 관한 것이다. 하우징들은 가역적으로 서로간에 활주 가능하게 끼워진 배치로 존재한다. 제1 하우징은 활성 약제 제형 및 제1 팽창제를 갖는 활성 약제 전달 챔버를 함유한다. 활성 약제 제형은 하나 이상의 활성 약제를 포함한다. 제1 하우징의 개방 단부는 활성 약제 제형의 사용 환경으로의 전달을 제공한다. 제2 하우징은 사용 환경에 노출된 후, 장치의 제1 및 제2 하우징을 별도로 분리하기 위한 팽창 챔버를 함유한다. 팽창 챔버는 제2 팽창제를 포함하고, 임의로 피스톤을 포함한다. 제1 하우징내의 제1 팽창제는 활성 약제 제형의 사용 환경으로의 본질적으로 완전한 방출을 확실하게 한다.

또 다른 일면으로는, 본 발명은 제1 하우징 및 하우징에 대한 폐쇄부로 이루어진 유체 흡수 전달 장치에 관한 것이다. 하우징은 활성 약제 제형 및 제1 팽창제를 함유한다. 활성 약제 제형은 하나 이상의 약제를 포함한다. 하우징은 하우징의 내부 및 활성 약제 제형 사이에 흐름 통로를 제공하도록 배치된다. 폐쇄부는 제2 팽창제를 포함한다.

본 발명은 추가로 활성 약제 제형을 초기의 지연 기간에 후속하여, 사용 환경으로 활성 약제 제형을 분배하는 장치에 관한 것으로, 폐쇄된 단부 및 개방 단부를 갖는 하우징을 포함한다. 하우징은 하나 이상의 활성 약제를 포함하는 활성 약제 제형을 함유한다. 하우징은 팽창제를 추가로 함유한다. 장치는 하우징의 개방된 단부를 밀폐하는 마개를 추가로 포함한다. 개선된 본 발명은 하우징의 내부 및 활성 약제 제형 사이에 유체 흐름 통로를 포함한다.

본 발명은 또한 활성 약제 제형을 초기의 지연 기간에 후속하여, 사용 환경으로 분배하는 장치에 관한 것으로서, 제1 불투과성 하우징 및 제2 반투과성 하우징을 포함한다. 제1 및 제2 하우징은 가역적으로 서로간에 활주 가능하게 끼워진 배치로 존재한다. 제1 하우징은 하나 이상의 활성 약제를 포함하는 활성 약제 제형을 함유한다. 제1 하우징은 제1 팽창제를 추가로 함유한다. 제2 하우징은 제2 팽창제를 함유한다. 제1 하우징은 제1 하우징의 내부 및 활성 약제 제형 사이의 흐름 통로를 제공하도록 배치된다.

본 발명은 활성 약제의 지연 전달에 이어서 활성 약제의 본질적으로 완전한 전달에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 활성 약제를 초기 지연 기간 후에, 생물학적 사용 환경으로 본질적으로 완전히 분배하기 위한 삼투적으로 활성화된 장치에 관한 것이다.

도면을 일정한 비율로 그리지는 않았으나. 본 발명의 다양한 실시태양을 예시하도록 기술한다. 동일 숫자는 동일 구조를 나타낸다.

도 1은 사용 환경에 위치하기 전에 폐쇄된 또는 제조된 형태의, 본 발명의 전달 장치의 한 실시태양의 측횡단면도이다.

도 2는 환경으로 활성 약제 제형의 전달을 시작하기 위한 제1 팽창 수단의 활성화를 허용하도록 분리된 장치의 팽창된 제2 팽창 수단 및 제1 및 제2 하우징을 도시하는, 사용 환경 중에 위치된 후 작동시의 도 1의 장치도이다.

도 3은 팽창된 제1 팽창 수단 및 환경으로 전달되는 활성 약제 제형을 갖는, 그의 유용한 수명의 끝에서 작동시의 도 1의 장치의 제1 하우징도이다.

도 4는 사용 환경에 위치하기 이전의, 폐쇄된 또는 제조된 형태의 본 발명의 전달 장치의 추가의 실시태양의 측횡단면도이다..

도 5는 사용 환경에 위치하기 이전의, 폐쇄된 또는 제조된 형태의 본 발명의 전달 장치의 또 다른 추가의 실시태양의 측횡단면도이다.

도 6은 사용 환경에 위치하기 이전의, 폐쇄된 형태의 본 발명의 장치의 또 다른 실시태양의 측횡단면도이다.

도 7은 사용 환경에 위치하기 이전의, 폐쇄된 형태의 본 발명의 장치의 또 다른 실시태양의 측횡단면도이다.

도 8은 6개 발명 장치의 방출 특성을 도시하는 그래프이다.

본 발명은 활성 약제 제형을 사용 유체 환경으로 전달하는데 유용한 장치를 제공한다. 장치의 개시 또는 활성화에 대해 초기의 지연 기간이 존재하고, 이 지연 기간은 미리 결정된 시간의 길이로 지속된 후, 활성 약제 제형의 사용 환경으로의 본질적으로 완전한 전달이 후속한다.

정의

구 초기의 지연 기간은 약 몇 분의 기간 내지 약 1일의 기간, 바람직하게는 약 1 내지 24시간, 특히 약 2 내지 15시간 및 보편적으로는 약 2 내지 7시간의 범위를 의도한다. 분배 장치로부터의 약제 제형의 전달은 일단 시작되면, 본질적으로 모든 활성 약제 제형이 분배될 때까지 계속된다. 본질적으로 모든 활성 약제 제형은 약 95 % 이상의 활성 약제 제형을 의도하고, 바람직하게는 약 97 % 이상, 보다 보편적으로는 98 % 이상의 활성 약제가 사용 유체 환경으로 전달된다. 활성 약제 제형은 바람직하게는 거환약으로서 투여된다. 즉, 장치 중의 활성 약제의 투여량은 활성 약제 제형의 전달의 개시의 1시간 미만의 단 기간에, 보편적으로는 약 30분 이내에, 바람직하게는 약 15분 이내에 방출된다.

반투과성은 유체에 대해서는 투과성이나 분배 장치 및 사용 환경에 함유된 다른 성분에 대해서는 불투과성인 물질을 의도한다. 불투과성은 분배 장치내에 함유된 다른 성분에 대해서 뿐만 아니라 유체에 대해서도 불투과성인 물질을 의미하는데, 이러한 물질의 장치내로 또는 장치외로의 이동은 전달 기간 동안에 장치의 관능상에 실질적으로 반하는 충격을 갖지 않을 정도로 매우 느리다.

용어 활성 약제 제형은 임의의 제약학상 허용되는 담체 및 추가의 불활성 성분과 조합된 임의의 활성 약제를 의도한다. 이것은 하나 이상의 활성 약제가 본 발명의 장치 중의 활성 약제내로 도입될 수 있다는 것 및 용어 약제 또는 약물의 사용은 둘 이상의 이러한 약제 또는 약물의 사용을 결코 배제하지 않는다는 것으로 이해되어야 한다. 이 약제는 비하전된 분자, 분자상 착물의 성분 또는 염증을 일으키지 않는, 약리학상 허용되는 염 등의 다양한 형태일 수 있다. 또한, 신체 pH, 효소 등에 의해 쉽게 가수분해되는 약제의 단순 유도체 (예를 들면, 에테르류, 에스테르류, 아미드류 등)를 사용할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 활성 약제는 약제, 약물, 화합물, 약간의 생물학적, 종종 유익한 효과를 제공하는 물질 또는 그들의 혼합물의 조성물을 의미한다. 이것은 구충제, 제초제, 살균제, 살생물제, 살조제, 구서제, 살진균제, 살충제, 산화억약제, 식물 생장 촉진제, 식물 생장 억약제, 방부제, 항방부제, 소독제, 멸균제, 촉매, 화학적 반응물, 발효제, 식품, 식품 첨가물, 영양물, 화장품, 약물, 비타민, 성기 소독약, 수정 억약제, 수정 촉진제, 미생물 감쇠제 및 사용 환경을 유익하게 하는 다른 약제들을 포함한다. 본 명세서에 사용한 바와 같이, 이 용어는 항온 포유동물, 인간 및 영장류 동물; 조류; 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지 등의 가축 또는 사육 동물; 마우스, 랫 및 기니 피그 등의 실험 동물; 어류; 파충류; 동물원 동물 및 야생 동물 등을 포함한 동물에서 국소적 또는 전신의 효과 또는 효과들을 나타내는 임의의 생리학상 또는 약리학상 활성 물질을 추가로 포함한다. 전달될 수 있는 활성 약제는 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 골격근, 심장혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시놉시스 부위, 신경효과의 연접 부위, 내분비계 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 오타코이드계, 소화계 및 배설계, 히스타민계 및 중추 신경계 상에 작용하는 약물을 제한없이 포함하여, 무기 및 유기 화합물을 포함한다. 적합한 활성 약제는, 예를 들면 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오티드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지단백질, 폴리펩티드, 스테로이드, 최면제 및 진정제, 정신여기제, 신경안정제, 경련억약제, 근육이완제, 파킨슨병억약제, 진통제, 소염제, 국소 마취제, 근육수축제, 미생물억약제, 말라리아억약제, 피임약, 교감신경흥분제 등의 호르몬제, 생리학적 효과를 도출해낼 수 있는 폴리펩티드 및 단백질, 이뇨제, 지질 제어제, 안드로겐억약제, 기생충억약제, 종양제, 종양억약제, 혈당저하제, 영양제 및 영양보조제, 성장보조제, 지방류, 안약, 장염억약제, 전해액 및 진단시약 중에서 선택될 수 있다. 본 발명의 용도로 유익한 활성 약제의 예로는 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산제일철, 아미노카프론산, 메칵실라민 히드로클로라이드, 프로케인아미드 히드로클로라이드, 암페타민 술페이트, 메타암페타민 히드로클로라이드, 벤즈페타민 히드로클로라이드, 이소프로테로놀 술페이트, 펜메트라진 히드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 히드로클로라이드, 아트로핀 술페이트, 스코폴아민 브로마이드, 이소프로파미드 요오드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 히드로클로라이드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 히드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤자민, 티에틸페라진 말레에이트, 아니신디온, 디페나디온 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글라이코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 술피속사졸, 히드로코르티손, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손 및 베타메타손 등의 그의 유도체, 트리암시놀린, 메틸테스토스테론, 17-β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17-β-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메탁신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클론니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로르프로마진, 메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 락트산 제일철, 빈카민, 페녹시벤자민, 딜티아젬, 밀리논, 캅트로프릴, 만돌, 쿠안벤즈, 히드로클로르티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜, 펜부펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페나믹, 플루페나믹, 디푸니날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시노프릴, 에날라프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 에날라프릴랏, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 아미트립틸린, 및 이미프라민을 들 수 있다. 추가의 예로는 단백질 및 펩타이드 등이 있으며, 인슐린, 콜히친, 글루카곤, 갑상선 자극 호르몬, 부갑상선 호르몬 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프롤락틴, 코르티코트로핀, 갑상선 친화성 호르몬, 여포 자극 호르몬, 융모막의 고나도트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 소의 소마토트로핀, 돼지의 소마트로핀, 옥시토신, 바소프레신, 프롤락틴, 소마토스타틴, 리프레신, 판크레오자이만, 황체형성 호르몬, LHRH, 인터페론, 인터루킨, 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬 등의 성장 호르몬, 프로스타글란딘 등의 수정 억약제, 수정 촉진제, 성장 인자, 및 인간의 췌장호르몬 방출 인자에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된, 용어 치료상 효과량 또는 속도는 목적하는 치료, 종종 유익한 결과에 영향을 미칠 정도로 요구되는 활성 약제의 양 또는 속도를 의미한다.

본 발명의 분배 장치는, 예를 들면 인간 또는 다른 동물에서의 사용을 제공한다. 사용 환경은 유체 환경이고, 위, 장관, 또는 복강 또는 질 등의 체강을 들 수 있다. 하나의 분배 장치 또는 몇 개의 분배 장치를 치료 프로그램 동안 환자에게 투여할 수 있다.

도 1은 측횡단면도로서, 본 발명에 따른 전달 장치의 한 실시태양을 나타내고 있다. 장치는 사용 환경에 위치하기 이전의, 폐쇄된 또는 조제된 형태로 도시되어 있다. 분배 장치 1은 하우징 (8) 및 폐쇄부 (10)을 포함한다. 이 특정 실시태양 중의 하우징 (8) 및 폐쇄부 (10)은 제1 불투과성 하우징 (12) 및 제2 반투과성 하우징 (14)로 도시되는 것이다. 제1 하우징 (12) 및 제2 하우징 (14)는 서로간에 활주 가능하게 끼워진 배치로 존재한다. 제1 하우징 (12)는 활성 약제 전달 챔버 (16)을 둘러싸서 규정하고, 제1 팽창제 (20) 및 활성 약제 제형 (22)를 함유한다.

제2 하우징 (14)는 팽창 챔버 (18)을 둘러싸고, 제2 팽창제 (30) 및 이동 가능한 불투과성 격벽 (32)를 함유한다. 격벽 (32)는 제2 팽창제 (30) 및 환경에 노출될 때 활성 약제 제형의 사용 환경으로의 전달을 허용하는, 제1 하우징 (12)의 개방 단부 (36) 사이에 위치된다.

제1 하우징 (12) 및 제2 하우징 (14)는 그들의 단부가 크기가 비슷하여 마찰 적응이 하우징들 사이에 형성된다. 발생된 마찰은 제2 팽창제 (30)의 활성화 이전에 두 하우징을 함께 유지시키기에 충분하지만, 일단 팽창 구동력이 발휘되면 두 하우징이 활주하여 분리되는 것을 막을 정도로 크지는 않다. 제1 하우징 (12)의 단부는 제2 하우징 (14)내에 맞게되어 있다. 제1 하우징 (12)의 단부의 가장자리 (34)는 두 하우징을 분리시키는 제2 팽창제의 구동력을 수용하는 격벽 (32) 접경에 대한 플랫폼 또는 융기를 제공한다.

작동에 있어서, 분배 장치 (1)은 사용 유체 환경 중에 위치되고, 제2 팽창제 (30)은 유체를 환경으로부터 제2 하우징 (14)를 통하여 흡수하기 시작한다. 제2 팽창제 (30)은 제1 하우징 (12)의 가장자리 (34) 및 제형 (22)의 단부에 대한 격벽 (32)를 경유하여 구동력을 발휘하면서 팽창하여, 제1 하우징 (12)를 제2 하우징 (14)와 활주 가능하게 분리시키기 시작한다. 제1 하우징 (12) 및 제2 하우징 (14)의 분리 후, 유체는 사용 환경으로부터 제1 하우징 (12)의 개방 단부 (36)으로 들어가서, 제1 팽창제 (20)이 유체를 흡수하도록 야기시킨다. 제1 팽창제 (20)이 유체를 흡수함에 따라, 이것은 팽창하고 활성 약제 제형 (22)를 밀어낸다. 약제 제형 (22)는 그 결과 활성 약제 전달 챔버 (16)으로부터 사용 환경 중으로 배출된다. 팽창제 (20)은 팽창제 (20)이 제1 하우징 (12)의 개방 단부 (36)에 도달할 때까지 활성 약제를 계속해서 팽창시키고 전달한다. 두 하우징의 분리 후 1시간 이내, 바람직하게는 약 30분 이내, 보편적으로 약 15분 이내의 시점에서, 본질적으로 모든 활성 약제 제형 (22)가 전달된다.

도 2는 장치의 두 하우징의 분리 후 작동에 있어서의 도1의 분배 장치를 도시한다. 제1 하우징 (12)는 제2 팽창제 (30)을 팽창시키는 구동력에 의해 제2 하우징 (14)로부터 분리되는데, 이것은 환경으로부터 유체를 흡수한 결과와 같은 크기로 확장시킨다. 제1 하우징 (12)의 개방 단부 (36)은 활성 약제가 전달될 수 있도록 환경으로 노출된다.

도 3은 본질적으로 모든 활성 약제가 환경으로 전달된 후의 제1 하우징 (12) 및 도 1의 분배 장치 (1)의 활성 약제 전달 챔버 (16)을 도시한다. 제1 팽창제 (20)은 제1 하우징 (12)의 개방 단부 (36)으로부터 유체를 흡수한 결과로서 크기가 팽창되어 제1 하우징 (12)로부터 활성 약제 제형 (22)를 밀어낸다.

도 4는 본 발명에 따른 전달 장치의 추가의 실시태양을 측횡단면도로 도시한다. 이 실시태양에 있어서, 도 1 내지 3에 도시된 격벽 (32)는 제거되고, 팽창제 (30)은 활성 약제 제형에 대해 직접 밀어내어 하우징 (12) 및 (14)의 분리를 성취시킨다.

도 5는 본 발명에 따른 전달 장치의 또 다른 실시태양을 측횡단면도로 도시한다. 이 실시태양은 상기 기술한 장치와 유사하다. 제1 구획 (42) 및 제2 구획 (44)로 이루어진 제3 하우징 (40)은 제2 활성 약제 전달 챔버 (46)을 규정한다. 전달 챔버 (46) 내에 함유된 활성 약제 제형 (48)은 활성 약제 제형 (22)와 동일하거나, 또는 상이해도 좋다. 활성 약제 자신은 동일하거나, 또는 상이해도 좋다. 하우징이 유체 환경 중으로 도입될 때 하우징 (40)이 용해될 수 있고 활성 약제 제형 (48)이 적재 투여량으로서 방출될 수 있도록, 하우징은 젤라틴 캡슐 등의 용해되는 물질로 이루어져도 좋다. 이어서, 유체는 하우징 (14)를 통하여 흡수되어 도 1에 관하여 상기 기술한 바와 같이 하우징 (12) 및 하우징 (14)의 분리 및 활성 약제 제형 (22)의 전달에 영향을 미친다.

도 6은 본 발명에 따른 전달 장치의 추가의 실시태양을 도시한다. 이 장치는 이것이 제1 불투과성 하우징 (12), 및 제2 반투과성 하우징 (14)를 포함한다는 점에서 도 1의 장치와 유사하다. 제1 하우징은 제1 팽창제 (20) 및 활성 약제 제형 (22)를 함유한다. 이 실시태양에 있어서, 팽창제 (20) 및 활성 약제 제형 (22)는 제1 하우징 (12)를 완전히 충진시키지는 않는다. 하우징 (12)는 하우징 (12)의 내벽 및 활성 약제 제형 (22) 사이에 유체 흐름 통로 (24)를 제공하도록 배치되어, 하우징의 분리 및 팽창제 (20)의 신속한 팽창 후의 하우징 (12)로의 신속한 유체의 도입, 및 활성 약제 제형 (22)의 전달을 촉진시킨다. 도 6은 하우징 (12)의 내벽 및 활성 약제 제형 (22) 및 제1 팽창제 (20) 둘 모두 사이의 흐름 통로를 도시하지만, 흐름 통로는 활성 약제 제형 (22) 및 하우징 (12) 사이의 영역으로 제한할 수 있다.

도 7은 본 발명에 따른 전달 장치의 또 다른 실시태양을 도시한다. 이 실시태양에 있어서, 하우징 (50)은 팽창제 (54) 및 활성 약제 제형 (56)을 함유한다. 도 6의 장치와 유사하게, 팽창제 (54) 및 활성 약제 제형 (56)은 하우징 (50)을 완전히 충진시키지는 않는다. 대신에, 하우징 (50)으로의 유체 도입 및 활성 약제 제형 (56)의 전달을 촉진시키는 유체 흐름 통로 (58)은 하우징 (50)의 내부 및 활성 약제 제형 (56) 및 팽창제 (54) 둘 모두의 사이로 규정된다. 도 7은 하우징 (50) 및 활성 약제 제형 (56) 및 팽창제 (54) 모두의 사이의 흐름 통로 (58)을 도시하지만, 흐름 통로는 활성 약제 제형 (56) 및 하우징 (50) 사이의 영역으로 제한할 수도 있다. 마개 (60)의 형태의 제2 팽창제는 하우징 (50)의 개방 단부 (62)를 밀폐하는 폐쇄부이다. 사용 유체 환경으로 삽입되자마자, 마개 (60)은 부풀고, 하우징 (50)으로부터 분리되어, 유체의 챔버내로의 도입을 허용한다.

제1 팽창제 (20) 및 (54)는 각각 하우징 (12) 및 (50)의 개방 단부 (36) 및 (62)를 경유하여 유체 흐름 통로 (24) 및 (58)로 들어가는 유체를 흡수함으로써 작동하기 때문에, 제1 하우징 (12) 및 (50)의 벽은 바람직하게는 제1 팽창제 (20) 및 (54)와 접촉하고 있는 하우징의 최소한 일부가 불투과성 물질로 이루어진다. 이런식으로, 제1 팽창제 (20) 및 (54)는 조급하게 활성화되지 않는다. 활성 약제 또는 활성 약제 분배 형태가 사용 환경에 존재하는 외부의 유체로부터의 유체에 민감할 때, 실질적으로 외부의 유체의 도입에 대해 완전히 불투과성이어야 하는 제1 하우징 (12) 및 (50)은 제1 팽창제 (20) 및 (54) 뿐만 아니라 활성 약제 제형 (22) 및 (56)을 실질적으로 보호하는 수단으로서 작용하는 것이 바람직하다.

제2 팽창제 (30)은 하우징 (12) 및 (14)가 끼워져 연결되어 유지되는 동안에 외부의 유체를 흡수함으로써 작동하기 때문에, 최소한 제2 팽창제 (30)에 인접한 제2 하우징 (14)의 벽의 최소한 일부는 반투과성이어야 한다.

하우징 (12), (14) 및 (50)의 벽은, 예를 들면 가소제 등의 추가의 성분을 임의로 포함한다. 적합한 첨가제 뿐만 아니라 하우징 (12), (14), 및 (50)에 사용되는 적합한 불투과성 및 반투과성 조성물은 당 기술 분야에 공지되어 있고, 이것의 예는 본 명세서에 참고 문헌으로서 인용하는 미국 특허 제 4,874,388호에 개시되어 있다.

본 발명의 전달 장치는 신체 조직에 대해 비독성, 생물학상 불활성, 비알레르기유발성 및 비염증성이고, 그들의 물리적 및 화학적 성질을 유지한다; 즉, 이 장치는 분배 기간 동안에 사용 환경에서 부식되거나 또는 분해되지 않는다. 본 발명의 범위내에서, 장치는 단지 의도하는 사용의 기간 동안에만 불용성이어야 하고, 이후에는 사용 환경에 용해되어 나올 수 있다. 그러므로, 분배 장치는 사용 위치에서 그의 환경, 용해도 방식에 의해 영향받지 않는 것 또는 별도로, 의도하는 사용의 기간 동안에 단지 약간 용해되는 것으로 생각되는데, 일단 그의 활성 약제 함량이 제거된 다음에는 용해되거나 또는 부식될 것이다.

제1 및 제2 팽창제 (20), (30), (56) 및 (60)은 비독성, 비알레르기유발성 및 생물학상 불활성이다. 각 장치 중의 제1 및 제2 팽창제는 동일하거나 또는 상이해도 좋다. 한 실시태양에 있어서, 팽창제는 삼투중합체를 포함한다. 삼투중합체는 물 및 생물학적 액체와 상호작용하고, 평형 상태로 부풀거나 또는 팽창한다. 삼투중합체는 유체 중에서 부푸는 능력 및 중합체 구조내에 흡수된 유체의 유의적인 일부를 보유하는 능력을 나타낸다. 또 다른 실시태양의 팽창제는 삼투 약제를 포함한다. 삼투 약제는 또한 삼투적으로 유효한 용질 및 화합물로서 공지되어 있다. 본 발명의 목적을 위해 사용할 수 있는 삼투약제는 반투과성 벽, 즉 유체 투과성 벽을 가로질러 삼투압 성분을 나타내는 무기 및 유기 화합물을 포함한다. 또 다른 실시태양의 팽창제는 삼투중합체내에 분산된 삼투 약제를 포함한다. 팽창제는 정제 또는 층상 형태로 존재할 수 있거나, 또는 복수의 정제들 또는 층들로 존재할 수 있다. 삼투약제 또는 삼투중합체는 입자, 결정체, 펠렛, 과립, 다공성 히드로겔, 엘라스틴 중합체성 스폰지 등의 임의의 적합한 형태로 존재할 수 있다. 삼투약제 및 삼투중합체는 당 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 본 명세서에 참고 문헌으로서 인용하는 미국 특허 제 3,865,108호, 제 4,002,173호, 제 4,207,893호, 제 4,327,725호 및 4,612,008호에 기재되어 있다.

격벽 (32)는 유체의 통과에 대해 실질적으로 불투과성이고 팽창제 중의 당 유체의 제1 하우징으로의 통과를 제한하는 조성물을 포함한다. 이것은 작동하여 본질적으로 활성 약제 제형 (22)의 삽입 및 팽창층을 유지시킨다. 추가로, 격벽 (32)는 제2 팽창제 (30)에 의해 발생된 팽창 구동력이 제1 하우징 (12)에 대해 직접 적용되어 제1 및 제2 하우징을 분리시키는 것을 확실시한다. 그러므로, 격벽 (32)는 제1 하우징 (12)에 대한 구동력을 전달할 정도로 충분한 강도, 두께 및 강성률이어야 한다. 피스톤 (32)로서 유용한 대표적 불투과성 물질은 당 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 본 명세서에 참고 문헌으로서 인용하는 미국 특허 제 4,874,388호에 기재되어 있다.

활성 약제 제형은 전달되어야 하는 활성 약제를 액체, 고체, 반고체 또는 열민감성 조성물로서, 일반적으로는 담체 물질 중에 추가의 불활성 성분의 존재 또는 부재하에 포함한다. 활성 약제 제형은 분배 장치 내에서 하우징화되는 동안 그들의 물리적 배치 및 화학적 삽입을 유지하는 것이 가능한 활성 약제를 포함하는 분배 형태를 추가로 포함해도 좋다. 이들은 밀도 요소의 존재 또는 부재 정제; 주형 정제; 구체; 펠렛 및 긴 정제; 캡슐; 기본적인 삼투 펌프, 예를 들면 미국 특허 제 3,845,770호에 기재된 것들; 소형 삼투 펌프, 예를 들면 미국 특허 제 3,995,631호, 제 4,034,756호 및 제 4,111,202호에 기재된 것들; 및 푸시풀 (push-pull) 방식 및 푸시 멜트 (push-melt) 방식의 삼투 펌프로서 언급되는 다중 챔버 삼투계, 예를 들면 미국 특허 제 4,320,759호 및 제 4,449,983호에 기재된 것들을 제한없이 포함하고, 이 특허들은 본 명세서에 참고 문헌으로서 인용되어 있다.

제약학상 허용되는 담체는 당 기술 분야에 공지된 바와 같이, 하나 이상의 성분, 예를 들면 완충액, 점도 제어 매개물, 계면활성제, 염료, 투과 증진제, 단백질 분해효소 억약제, 또는 다른 제형 성분 및 첨가제를 포함해도 좋다. 담체는 하나 이상의 활성 약제를 함유해도 좋다. 활성 약제 제형은 부식되거나 또는 분해될 수 있고, 예를 들면 왁스 제형, 고체 모형 또는 정제의 형태로 존재할 수 있다. 제형은 유체에 노출되자마자 즉시 용해될 수 있거나 또는 이것은 부식을 제어하는 부형제의 존재 또는 부재하에 천천히 부식되어도 좋다.

활성 약제 제형은 특정 약물 전달 프로필을 제공하기 위해 다수의 방식으로 설계할 수 있다. 한 실시태양은 환경의 유체 중에 천천히 분산될 수 있는 생물학상 허용되는 고체 계면활성제를 함유하는 제형을 포함해도 좋다. 또 다른 실시태양에 있어서, 제형이 환경에서 부식에 영향을 받기 쉽도록, 제형은 유체 불용성 왁스 및 계면활성제를 함유해도 좋다. 또 다른 실시태양에 있어서는, 제형은 비등성이어도 좋고, 미세하게 분산된 형태로 약물 전달을 제공해도 좋다. 이것은 사용 환경에서 산의 존재하에 이산화탄소를 방출할 수 있는 고체 염기성 화합물의 첨가에 의해 성취된다. 적합한 염기성 화합물은 본 명세서에 참고 문헌으로서 인용하는 미국 특허 제 4,265,874호에 기재되어 있다. 추가의 실시태양에 있어서는, 제형은 삼투 약제 또는 용질, 예를 들면 팽창 수단에 대한 참고 문헌으로 상기 기재된 것들을 포함할 수 있어서, 제형이 환경의 유체와 접촉할 때 이것은 즉시 용해된다. 또 다른 실시태양에 있어서, 약제 제형은 약제 및 열 민감성 조성물로 이루어질 수 있다. 이 방식에 있어서는, 제형은 21 ℃의 실온 및 이의 몇도 이내에서 고체같은 특성을 나타낼 것이고, 포유동물의 체온 37 ℃ 및 이의 몇도 이내에 근접한 융점을 가질 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 열 민감성은 31 ℃ 이하의 온도에서 고체, 또는 고체같은 특성을 나타내고, 31 ℃ 이상의 온도, 보편적으로는 31 ℃ 내지 45 ℃의 범위로 가열함으로써 교란될 때 유체, 반고체 또는 점성물이 되는, 약제 담체 조성물의 물리화학적 특성을 의미한다. 활성 약제 담체 및 부형제로서 사용하기에 적합한 물질은 당 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 본 명세서에 참고 문헌으로서 인용하는 미국 특허 제 4,595,583 및 제 4,874,388호에 기재되어 있다.

전달 장치에 사용된 활성 약제의 양은 전달 부위에서 목적하는 결과를 성취시키는 약제의 치료상 유효량을 전달하는데 필요한 양일 것이다. 실제로, 이것은 특정 약제, 전달 부위, 질병의 심도, 및 목적하는 치료 효과에 따라서 매우 다양하겠지만, 0.01 ng 내지 500 ㎎ 일 것이다

활성 약제의 적절한 전달을 위해, 몇몇 경우에 있어서는 분배 장치가 활성 약제를 특정 사용 환경으로 전달하는 것이 바람직할 수도 있다. 그러므로, 장치가 약제 제형이 전달되는 그러한 때까지 특정 환경에 잔존하거나, 또는 별법으로 장치가 약제 제형을 전달하기 전에 하나의 특정 환경을 통하여 또 다른 환경으로 통과하는 것이 필요할 수도 있다. 이러한 경우에 있어서는, 추가의 요소는 장치 중에 포함되거나, 또는 장치는 이러한 특정 전달을 제공하는 그러한 방식으로 설계된다. 예를 들면, 사용 환경이 반추 동물의 전위일 때, 장치는 무게를 실어 분배 기간 동안 전위내에 잔존하도록, 밀도 요소를 분배 장치 중에 포함시켜도 좋다. 밀도 요소는 당 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 본 명세서에 참고 문헌으로서 인용하는 미국 특허 제 4,874,388호에 기재되어 있다. 사용 환경이 인간의 위일 때, 장치는 예를 들면, 약제 제형도 역시 함유하는 장치의 내부의 구획의 일부에 낮은 초기 밀도를 갖거나, 또는 공기를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 이 방식에 있어서는, 장치는 위 내용물의 표면 상에 부유하고 장치가 개방되어 제형을 방출할 때까지 위내에 잔존할 것이다. 다른 한편으로, 여기에서, 예를 들면 위 내용물에 의해 불활성화되거나 또는 위의 점막을 자극함으로써 구역질 또는 출혈을 초래할 수도 있는 활성 약제의 방출을 지연시키는 것이 바람직하여 위 내의 전달을 목적하지 않고, 장용피는 반투과성 막으로 이루어지는 분배 장치의 하우징의 최소한 일부에 걸쳐 적용될 수 있다. 장용피는 위 내에서 손상되지 않은 채로 잔존하겠지만, 일단 그들이 소장에 도착하면, 신속히 용해될 것이고, 그후에 유체가 흡수되도록 허용하여 분배 장치를 활성화시킬 것이다. 장용피는 당 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 논의하고 있다.

분배 장치의 두 하우징의 분리에 선행하는 총 지연 시간 및 활성 약제 제형의 총 전달 시간은 다수의 수단에 의해 제어되어 정확히 특정 시간에 예리한 전달의 개시를 제공할 수 있다. 예를 들면, 각각의 팽창제 중으로의 유체 흡수의 속도, 및 수단의 팽창의 속도는 반투과성 막 또는 다공성 스크린의 특정 선택에 의해 제어될 수 있다. 팽창제의 팽창의 속도는 또한 팽창제의 조성물의 선택에 의해 제어될 수 있다. 제1 및 제2 하우징의 끼워지는 부분들 사이에 겹쳐지는 거리로부터 두 하우징이 분리되는데 요구되는 시간의 기간을 결정할 수 있다. 이러한 제어 수단의 조합이 사용되어도 좋다. 이러한 제어 수단은 당 기술 분야에 공지되어 있고, 과도한 실험법 부재하에 결정할 수 있다.

유체 흐름 통로 (24) 또는 (58)은 활성 약제 제형 (22), 및 하우징 (12) 또는 (50) 사이에 형성되고, 제1 팽창제 (20) 및 (54), 및 하우징 (12) 및 (50) 사이의 영역까지 확장될 수 있다. 유체 흐름 통로에 의해 점유된 공간은 하우징의 내부의 횡단면적의 5 % 이상이고, 일반적으로는 내부의 횡단면적의 약 5 % 내지 75 %이고, 종종 내부의 횡단면적의 20 % 내지 60 %이다.

본 발명의 전달 장치는 표준 제조 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 장치의 제조에 있어서, 제1 하우징 (12) (용기) 및 제2 하우징 (14) (뚜껑)는 각각 목적하는 모양으로 주형되거나 또는 압출 성형해도 좋다. 제조될 수 있는 제2 하우징 (14)로부터의 가능한 반투과성 물질은 예를 들면, 하이트렐 (Hytrel, 등록상표) 폴리에스테르 엘라스토머 (Du Pont), 셀룰로스 에스테르, 수환류 증진된 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 단단한 중합체를 수용성 저분자량 화합물과 혼합함으로써 만들어진 반투과성 막, 및 당 기술 분야에 공지된 다른 반투과성 막을 포함한다. 제조될 수 있는 좋은 제1 하우징 (12)로부터의 불투과성 물질은 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 하이트렐 (Hytrel, 등록상표) 폴리에스테르 엘라스토머 (Du Pont) 및 당 기술 분야에 공지되어 있는 다른 불투과성 물질을 포함한다. 별법으로, 두 부분의 단단한 젤라틴 캡슐은 한 부분은 불투과성 물질을 사용하고, 다른 부분은 셀룰로스 에스테르 기재 중합체 혼합물 등의 반투과성 물질을 사용하여 피복해도 좋다. 본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 폐쇄된 배열로 조립된 장치는 대략 사이즈 3 내지 사이즈 OO 단단한 젤라틴 캡슐의 크기 및 용적이다.

팽창제 (20)은 삼투 물질로부터 제조되고, 용기 (12) 내에 꼭 맞게 될 모양으로 형성시킨다. 층은 회전 두층 정제 압착기 상에서 정제로 압착한다. 팽창제 (30)은 삼투 물질로부터 제조하고, 격벽 (32)는 불투과성 물질로부터 제조한다. 둘 모두는 뚜껑 (14) 내에 꼭 맞게 될 모양으로 형성시키고, 회전 두층의 정제 압착기 상에서 압착한다.

도 1을 참고로 설명하자면, 장치는 하기한 바와같이 조립한다. 팽창제 (20)은 그의 개방 단부 (36)과 반대쪽 그의 단부에서 용기 (12) 중으로 삽입한다. 이어서, 활성 약제 제형 (22)를 팽창제 (20)의 상단에 위치시킨다. 제형은 예를 들면, 액체, 고체, 반고체, 분말, 또는 모양지워진 정제 또는 정제들의 형태이어도 좋다. 격벽 (32)가 충진된 용기 (12)의 개방 단부에 근접하게 위치하도록, 팽창제 (30) 및 격벽 (32)는 뚜껑 (14) 내에 위치시키고, 뚜껑 부품은 충진된 용기 (12)의 단부에 걸쳐 위치시킨다.

하기 실시예를 들어 본 발명을 예시한다. 그들은 본 발명의 범위의 제한으로서 구성되어야 하는 것은 아니다. 이들 실시예의 변이물 및 등가물은 당업자에게 본 발명의 개시, 도 및 본 명세서의 청구의 범위로서 명백할 것이다.

실시예 1

호르몬 대체 치료를 위해 프로게스테론을 결장내로 전달하기 위한 본 발명에 따른 전달 장치를 하기한 바와 같이 제조하였다:

크로스포비돈 XL-10 (Crosspovidone XL-10, International Specialty Products, Wayne NJ) 분말 100 ㎎을 회전 압착기에서 원통모양의 정제로 압착하여 장치의 제1 팽창층 부분을 형성시켰다. 정제의 한면은 볼록하게 하여 장치의 모양에 합치되도록 하였고, 반면에 다른 면은 평평하다.

장치의 제2 팽창층 부분은 삼투층 및 장벽층으로부터 형성시켰다. 삼투 층은 하기한 바와 같이 형성시켰다. 염화나트륨 (NaCl)을 21 메쉬 스크린을 갖는 콰르도 (Quardo) 분쇄기를 사용하여 최고 속력으로, 크기에 따라 분류하고 스크리닝하였다. 이 무수 성분을 하기 비율로 다른 무수 성분과 함께 글라트 (Glatt) 유체 베드 조립기 볼에 첨가하였다: 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (NaCMC) 58.75 중량%, (상기한 바와 같이 제조한) NaCl 30 중량%, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 E-5 (Aqualon) 5.0 중량%, 적산화철 및 1.0 중량%. 무수 성분들을 10분 동안 완전히 혼합하였다. 5.0 중량% HPC-EF (Aqualon, Wilmington, DE)를 정제수에 용해시키고, 성분들이 과립 형태가 될 때까지 무수 성분들 상에 분무하였다. 마그네슘 스테아레이트 (0.25 중량%)를 과립에 첨가하고, 과립을 5분 동안 완전히 혼합하였다.

장치의 제2 팽창층 일부의 장벽층 부분을 하기한 바와 같이 형성시켰다. 히드록시프로필메틸 셀룰로스 E-5 (Aqualon) 95 중량% 및 스테아르산 5.0 중량%를 40 메쉬 스크린을 사용하여 크기에 따라 분류하고 스크리닝하였다. 스크리닝한 물질을 호바르트 (Hobart) 혼합기의 혼합 용기에 첨가하고 10분 동안 혼합하였다. 이어서, 혼합하는 동안 습윤 덩어리가 형성될 때까지 에탄올을 첨가하였다. 이어서, 습윤 덩어리를 20 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝하였고, 습윤 과립을 12시간 동안 공기로 건조시켰다. 건조시킨 후, 과립을 마찬가지로 20 메쉬 스크린을 통하여 통과시켰다.

장치의 제2 팽창층 일부를 형성시키기 위해, 삼투층 과립 200 ㎎ 및 장벽층 과립 50 ㎎을 회전 압착기에서 볼록한 삼투층 면 및 평평한 장벽층 면을 갖는 원통형의 두층 정제로 함께 압착하였다. 정제화에 의해 두 층 사이에 분명하고 뚜렷한 경계면이 생성되었다.

장치의 약물층 부분은 프로게스테론 80 중량%, 크로스포비돈 XL-10 (International Specialty Products, Wayne NJ) 10 중량% 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트 (ICI America International, Wilmington, DE) 9.5 중량%를 함유하였다. 제조 동안, 각각의 성분은 40 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝하였고, 크기에 따라 분류된 성분을 혼합 용기에 적절한 비율로 첨가하였다. 무수 성분은 습윤 덩어리가 형성될 때까지 완전히 혼합하였다. 이어서, 습윤 덩어리를 20 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝하였고, 과립을 40 ℃에서 24시간 동안 오븐 건조시켰다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트 (0.5 중량%)를 과립에 첨가하였고, 과립을 5분 동안 완전히 혼합하였다. 프로게스테론 100 ㎎을 포함하는 약물층 과립 125 ㎎을 회전 압착기에서 평평한 상단 면 및 하단 면을 갖는 원통형 두층 정제로 함께 압착하였다.

하나의 폐쇄 단부 및 하나의 개방 단부를 갖는, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (9 중량% 비닐 아세테이트)로 이루어진 제1 하우징 (약물 용기)은 펠렛화된 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (EVA)를 130 ℃의 통 온도를 갖는 배출기내에 위치시키고 물질을 용기용 주형내로 배출시킴으로써 제조하였다. EVA를 주형내에서 냉각시켰고, 후에 완성된 용기를 분리하였다.

투명한, 사이즈 O 젤라틴 캡슐을 장치의 제2 하우징 (엔진 부품)을 형성시키는데 사용하였다. 장치의 제2 팽창층 일부를 캡슐의 짧은 구획내로 위치시켰고, 정제의 볼록한 단부가 캡슐의 폐쇄 단부내로 향하게 하였다. 폴리비닐피롤리돈 (PVP k29-32, International Specialty Products)를 메탄올 중에 용해시켰고, 캡슐 상에 2 ㎎ 아피복으로서 분무하였다. 75 중량% 셀룰로스 아세테이트 398-10 (Eastman Chemical, Kingsport, NJ) 및 25 중량% 폴리에틸렌 글리콜 3350 (Union Carbide, Danbury, CT)을 아세톤/메탄올 (80/20 중량/중량) 용액 중에 용해시켜 4 중량% 고체 용액으로 만들었다. 이 용액을 아피복 상에 분무하여 반투과성 막 70 ㎎을 형성시켰다. 제2 하우징을 50 ℃ 및 50 %RH에서 72시간 동안, 다음에 50 ℃ 및 주위 RH에서 24시간 동안 건조시켜서, 피복을 어닐링시키고 잔류 용매를 제거하였다.

전달 장치를 조립하기 위해, 장치의 제1 팽창층 부분을, 하우징의 폐쇄 단부내로 향하고 있는 정제의 볼록한 면을 갖는 제1 하우징내로 위치시켰다. 이어서, 약물층을 제1 팽창층의 상단에 위치시켰다. 제1 하우징의 개방 단부를 제2 하우징의 개방 단부내로 맞추고, 제1 하우징, 제2 팽창층 일부 및 제2 하우징이 서로 꼭 맞을 때까지 두 하우징을 압착하였다.

장치의 개방 시간을 도 8에 나타내었다. 이 계를 인조의 위의 유체 (pH 4) 중에 2시간 동안, 그 다음에 인조의 소장의 유체 중에 22시간 동안 위치시켰다. 개방 시간은 삼투 뚜껑이 약물 함유 용기로부터 분리될 때의 시간 간격인 것으로 결정하였다. 프로게스테론 농도는 에탄올을 사용하여 용해시킨 후 HPLC에 의해 측정하였다. 도 8은 6개 장치의 프로게스테론 방출 프로필을 나타내는 것으로, 개방 시간이 11 내지 14시간이고, 전달이 개방 시간의 1시간 이내에 완료되는 것으로 나타났다.

실시예 2

프로게스테론 100 ㎎을 함유하는 정제를 #2 사이즈 젤라틴 캡슐에 넣고, 실시예 1에 따른 장치를 사용하여 분배하였다. 캡슐은 투여하는 즉시 분해되고 초기의 프로게스테론 100 ㎎을 전달할 것이고, 잔류하는 100 ㎎은 13시간 이후에 분배될 것이다.

실시예 3

인간 성장 호르몬을 결장내로 전달하는, 본 발명에 따른 전달 장치를 하기한 바와 같이 제조하였다:

크로스포비돈 XL-10 (International Specialty Products) 분말 90 ㎎을 회전 압착기에서 원통모양의 정제로 압착하여 장치의 제1 팽창층 일부를 형성시켰다. 정제의 한면은 볼록하게 하여 장치의 모양에 합치하도록 하였고, 반면에 다른 면은 평평하다.

장치의 제2 팽창층 일부를 삼투층 및 장벽층으로부터 형성시켰다. 삼투 층을 하기한 바와 같이 형성시켰다. 염화나트륨 (NaCl)을 21 메쉬 스크린을 갖는 콰르도 (Quardo) 분쇄기를 사용하여 최고 속력에서, 크기에 따라 분류하였고 스크리닝하였다. 이 무수 성분을 하기 비율로 다른 무수 성분과 함께 글라트 (Glatt) 유체 베드 조립기 볼에 첨가하였다: 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (NaCMC) 58.75 중량%, (상기한 바와 같이 제조한) NaCl 30 중량%, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 E-5 (Aqualon) 5.0 중량%, 및 적산화철 1.0 중량%. 무수 성분들을 10분 동안 완전히 혼합하였다. 5.0 중량% HPC-EF (Aqualon)를 정제수에 용해시켰고, 성분들이 과립 형태가 될 때까지 무수 성분들 상에 분무하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레아트 (0.25 중량%)를 과립에 첨가하였고, 과립을 5분 동안 완전하게 혼합하였다.

장치의 제2 팽창층 일부의 장벽층 부분을 하기한 바와 같이 형성시켰다. 히드록시프로필메틸 셀룰로스 E-5 (Aqualon) 95 중량% 및 스테아르산 5.0 중량%을 40 메쉬 스크린을 사용하여 크기에 따라 분류하였고 스크리닝하였다. 스크리닝한 물질을 호바르트 (Hobart) 혼합기의 혼합 용기에 첨가하였고, 10분 동안 혼합하였다. 이어서, 에탄올을, 습윤 덩어리가 형성될 때까지 혼합하는 동안 천천히 첨가하였다. 이어서, 습윤 덩어리를 20 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝하고, 습윤 과립을 12시간 동안 공기로 건조시켰다. 건조시킨 후, 과립을 마찬가지로 20 메쉬 스크린을 통하여 통과시켰다.

장치의 제2 팽창층 일부를 형성시키기 위해, 삼투층 과립 250 ㎎ 및 장벽층 과립 50 ㎎을 회전 압착기에서 볼록한 삼투층 면 및 평평한 장벽층 면을 갖는 원통형의 두층 정제로 함께 압착하였다. 정제화에 의해 두 층들 사이에 분명하고 뚜렷한 경계면이 생성되었다.

장치의 약물층 일부는 재조합 인간 성장 호르몬 (HGH) (ARES-Serono, Norwell, MA) 6.67 중량%, 소듐 살리실레이트 (Bryant Lab, Berkeley, CA) 78.33 중량% 및 옥수수유 (Spectrum Chemical, Gardena, CA) 15 중량%를 함유한다. 제조 동안, 소듐 살리실레이트 및 HGH를 80 메쉬 스크린을 통하여 각각 스크리닝하였다. 크기에 따라 분류된 성분을 15분간 공기 혼합하였다. 옥수수유를 적가하였고, 균질하게 될 때까지 혼합하였다. 이어서, 유상의 덩어리는 40 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝되어 과립이 되었다. 이어서, 약물층 과립 216 ㎎을 회전 압착기에서 평평한 상단 면 및 하단 면을 갖는 원통형 정제로 압착하였다.

하나의 폐쇄 단부 및 하나의 개방 단부를 갖는, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (9 중량% 비닐 아세테이트)로 이루어진 제1 하우징 (약물 용기)은 펠렛화된 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (EVA)를 130 ℃의 통 온도를 갖는 배출기내에 위치시키고 물질을 용기용 주형내로 배출시킴으로써 제조하였다. EVA를 주형내에서 냉각시켰고, 완성된 용기를 분리하였다.

투명한, 사이즈 O 젤라틴 캡슐을 장치의 제2 하우징 (엔진 부품)을 형성시키는데 사용하였다. 장치의 제2 팽창층 일부를 캡슐의 짧은 구획내로 위치시켰고, 정제의 볼록한 단부가 캡슐의 폐쇄 단부내로 향하게 하였다. 셀룰로스 아세테이트 398-10 (Eastman Chemical, Kingsport, NJ) 90 중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 3350 (Union Carbide, Danbury, CT) 10 중량%를 아세톤/메탄올 (80/20 중량/중량) 용액 중에 용해시켜 4 중량% 고체 용액으로 만들었다. 이 용액을 아피복 상에 분무하여 반투과성 막 29 ㎎을 형성시켰다. 제2 하우징을 50 ℃ 및 50 %RH에서 72시간 동안, 다음에 50 ℃ 및 주위 RH에서 24시간 동안 건조시켜서, 피복을 어닐링시키고 잔류 용매를 제거하였다.

전달 장치를 조립하기 위해, 장치의 제1 팽창층 일부를, 하우징의 폐쇄 단부내로 향하고 있는 정제의 볼록한 면을 갖는 제1 하우징내로 위치시켰다. 이어서, 약물층을 제1 팽창층의 상단에 위치시켰다. 이 제1 하우징의 개방 단부를 제2 하우징의 개방 단부내로 맞추었고, 제1 하우징, 제2 팽창층 일부 및 제2 하우징이 서로 꼭 맞을 때까지 두 하우징을 함께 압착하였다. 계의 개방 시간은 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정하였고, 약 6시간으로 밝혀졌다. 개 전달 연구는 장치를 개에게 공급하여 수행하였다. 배설물로부터 회수한 계를 HGH 제형에 대해 분석하였다. 이 연구의 결과에서, 평균 86 %의 HGH 제형이 제1 팽창층 부분의 부재하에 계에 대해 62 %에 필적하게 전달된다는 것이 입증되었다.

실시예 4

본 발명에 따른 호르몬 대체 치료를 위해 프로게스테론 제형 125 ㎎을 결장내로 전달하는 전달 장치를 하기한 바와 같이 제조하였다:

하나의 폐쇄 단부 및 하나의 개방 단부를 갖는, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (EVA, 9 중량% 비닐 아세테이트)로 이루어진 제1 하우징 (약물 용기)은 펠렛화된 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (EVA)를 130 ℃의 통 온도를 갖는 배출기내에 위치시킴으로써 제조하여 0.762 ㎝의 ID 및 0.876 ㎝의 OD를 갖는 용기로 형성시켰다. 이어서, 팽창제 정제를 제1 하우징내에 위치시켰다. 정제는 크로스포비돈 XL-10 (International Specialty Products, Wayne NJ) 분말 125 ㎎을 회전 압착기에서 압착하여 0.556 ㎝의 직경 및 0.206 ㎝의 길이로 제조하였다. 정제 및 하우징의 내벽 사이의 유체 흐름 통로는 0.206 ㎝로 측정되었다. 활성 약제 제형 정제를 팽창제 정제의 상단에 위치시켰다. 활성 약제 제형 정제 125 ㎎은 프로게스테론 80 중량%, 크로스포비돈 XL-10 (International Specialty Products, Wayne NJ) 10 중량% 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트 (ICI America International, Wilmington, DE) 10 중량%를 함유하였다. 제형은 40 메쉬 스크린을 통하여 성분을 스크리닝하고, 습윤 덩어리를 형성하도록 에탄올과 혼합하고, 20 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝하고, 40 ℃에서 24시간 동안 오븐 건조시킴으로써 제조하였다. 마그네슘 스테아레이트 (0.5 중량%)를 첨가하였다. 생성된 활성 약제 제형을 회전 압착기에서 0.556 ㎝의 직경 및 0.556 ㎝의 길이를 갖는 원통 모양의 정제로 압착하였다. 정제는 0.206 ㎝의 활성 약제 제형 정제 및 제1 하우징의 내벽 사이의 유체 흐름 통로를 남겨두면서, 제1 하우징내에 위치시켰다. 흐름 통로는 하우징의 내부의 횡단면적의 46 %를 점유하였다.

제2 하우징은 투명한, 사이즈 O 젤라틴 캡슐로부터 형성시켰다. 장치의 제2 팽창층은 하기 무수 성분들로부터 형성시켰다: 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (NaCMC) 58.75 중량%, NaCl 30 중량%, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 E-5 (Aqualon, Wilmington, DE) 5.0 중량%, 및 적산화철 1.0 중량%. 10분 동안 혼합한 후, 정제수 중에 용해시킨 5.0 중량% HPC-EF (Aqualon, Wilmington, DE)를 무수 성분들 상에 분무하여 과립을 제조하였다. 마그네슘 스테아레아트 (0.25 중량%)를 첨가하였고, 제2 팽창층 과립을 5분 동안 완전히 혼합하였다. 불투과성 격벽은 40 메쉬 스크린을 사용하여 히드록시프로필메틸 셀룰로스 E-5 (Aqualon) 95 중량% 및 스테아르산 5.0 중량%을 스크리닝함으로써 형성시켰다. 스크리닝한 물질을 호바르트 혼합기에 첨가하였고, 10분 동안 혼합하였다. 에탄올을 습윤 덩어리가 형성될 때까지 첨가하였다. 습윤 덩어리를 20 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝하였고, 12시간 동안 공기 건조시켰다. 이어서, 과립을 20 메쉬 스크린을 통하여 통과시켰다. 팽창층 과립 200 ㎎ 및 격벽층 과립 50 ㎎을 회전 압착기에서 두층 정제로 함께 압착하였다. 정제는 팽창층면이 아래로 가도록 하면서, 젤라틴 캡슐내로 위치시켰다. 폴리비닐피롤리돈 (PVP k29-32, International Specialty Products)를 메탄올 중에 용해시켰고, 캡슐 상에 2 ㎎ 아피복으로서 분무하였다. 셀룰로스 아세테이트 398-10 (Eastman Chemical, Kingsport, NJ) 75 중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 3350 (Union Carbide, Danbury, CT) 25 중량%를 아세톤/메탄올 (80/20 중량/중량) 용액 중에 용해시켰다. 이 4 중량% 고체 용액을 아피복 상에 분무하여 반투과성 막 70 ㎎을 형성시켰다. 제2 하우징을 50 ℃ 및 50 %RH에서 72시간 동안, 이어서, 50 ℃ 및 주위 RH에서 24시간 동안 건조시켰다. 제2 하우징의 개방 단부를 제1 하우징의 개방 단부 위로 맞추었고, 두 하우징을 함께 압착하였다.

실시예 5

8개 장치를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이 계는 굶긴 개가 이 계를 손상시키지 않고 삼킬 수 있도록 개의 구강 인두로 깊숙히 계를 위치시킴으로써 경구 투여하였다. 투여 후 즉시 물을 먹여서 이 계의 위내로의 이동을 확실하게 하였다.

개를 정상적인 생활 동안 규칙적인 간격으로 모니터하였다. 각 관찰시에, 우리에서 발견된 임의의 배설물에서 계의 존재를 주의깊게 조사하였다. 계를 회수한 시간을 장치의 전달 시간을 추정하는데에 사용하였다. 표 1은 이들 8개 장치로부터 전달 시간 및 회수된 양을 나타낸다.

계 #	운반 시간 (시간)	프로제스테론 잔류 %
1	24.5-24.7	0.9
2	24.5-24.7	0.3
3	24.5-24.7	3.9
4	48.8-50.5	0.0
5	회수되지 않았음	N/A
6	26.7-28.2	0.0
7	26.7-28.2	0.7
8	26.7-28.2	0.1

표 1에서 볼 수 있듯이, 비록 전달 시간이 각각의 개에서 다양하지만, 장치는 예측 가능한 방식으로 활성 약제 제형의 95 % 이상을 전달하였다. 유사한 장치가 하우징 및 활성 약제 제형 사이에 유체 흐름 통로 부재로 만들어 졌을 때, 장치 중에 잔류하는 활성 약제 제형의 양이 0 내지 82 %로 다양했으므로 전달은 예측될 수 없었다.

상기 기술은 단지 쉽게 이해하도록 나타낸 것이다. 변형이 당업자들에게 명백할 것이므로, 불필요한 제한이 그들로부터 이해될 필요는 없다.

Claims (14)

1. (a) 제1 및 제2 하우징이 서로간에 가역적으로 활주 가능하게 끼워진 배치이고, 제2 하우징은 반투과성 막인 제1 하우징 및 제2 하우징을 포함하고;

   (b) 상기 제1 하우징은 하나 이상의 활성 약제를 포함하는 활성 약제 제형 및 제1 팽창제를 함유하고;

   (c) 상기 제2 하우징은 제2 팽창제를 함유하는,

   초기의, 미리 제어된 전달 개시의 지연 후, 활성 약제 제형을 사용 유체 환경으로 분배하기 위한 유체 흡수 전달 장치.
2. 제1항에 있어서, 제1 하우징의 내부 및 활성 약제 제형 사이에 유체 흐름 통로를 추가로 포함하는 장치.
3. 하우징 및 이 하우징에 대한 폐쇄부를 포함하고, 상기 하우징은 하나 이상의 활성 약제를 포함하는 활성 약제 제형 및 제1 팽창제를 포함하고, 하우징의 내부 및 활성 약제 제형 사이에 유체 흐름 통로를 제공하도록 배열되고, 상기 폐쇄부는 2 팽창제를 포함하는,

   초기의, 미리 제어된 전달 개시의 지연 후, 활성 약제 제형을 사용 유체 환경으로 분배하기 위한 유체 흡수 전달 장치.
4. 폐쇄 단부 및 개방 단부를 갖고, 하나 이상의 활성 약제 및 팽창제를 포함하는 활성 약제 제형을 함유하는 하우징, 및 하우징의 개방 단부를 밀폐하는 마개를 포함하는, 초기의, 미리 제어된 전달 개시의 지연 후, 활성 약제 제형을 사용 유체 환경으로 분배하기 위한 유체 흡수 전달 장치에 있어서,

   활성 약제 제형 및 하우징의 내부 사이에 유체 흐름 통로를 포함하는 것이 개선된 장치.
5. 제4항에 있어서, 마개가 제2 팽창제를 포함하는 장치.
6. 제1항, 제2항, 제3항, 또는 제4항에 있어서, 제1 하우징이 불투과성인 장치.
7. 제1항, 제2항, 제3항, 또는 제5항에 있어서, 제1 및 제2 팽창제가 삼투약제, 삼투중합체 및 그의 혼합물들로 구성된 군 중에서 선택되는 장치.
8. 제1항, 제2항, 제3항에 있어서, 상기 제2 팽창제 및 상기 활성 약제 제형 사이에 배치되는 격벽을 포함하는 장치.
9. 제1항, 제2항, 제3항, 또는 제4항에 있어서, 활성 약제 제형이 프로게스테론을 포함하는 장치.
10. 제1항, 제2항, 제3항, 또는 제4항에 있어서, 활성 약제 제형이 인간 성장 호르몬을 포함하는 장치.
11. 제1항, 제2항, 제3항, 또는 제4항에 있어서, 활성 약제 제형이 액체, 고체, 반고체, 열 민감성 제형, 및 그의 혼합물들로 구성되는 군 중에서 선택되는 장치.
12. 제1항, 제2항, 또는 제3항에 있어서, 상기 제1 및 제2 하우징을 둘러싸는 제3 하우징을 추가로 포함하는 장치.
13. 제12항에 있어서, 상기 제3 하우징이 제2 활성 약제 전달 챔버를 규정하는 장치.
14. 제1항, 제2항, 제3항, 또는 제4항에 있어서, 장용피를 추가로 포함하는 장치.