JP2002513414A - 自動調節可能な出口ポートを備えた移植可能な供給装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 供給装置は、浸透剤と収容する第１の部屋と、浸透現象により流体を吸込む、第１の部屋の壁を形成する膜と、供給用の有効物質を収容する第２の部屋と、これら２つの部屋を分離する可動式ピストンとを有する。スリットバルブを有するオリフィスが第２の部屋と液体接続する。圧力が存在する場合、有効物質がスリットを押して、有効物質供給用の通路が開き、流れが形成される。流れがない場合（あるいは上記圧力がスリットを開けるのに必要な圧力以下の場合）、スリットは閉鎖状態を保つので、外部流体の逆拡散がなく、したがって、第２の部屋の有効物質が外部流体により汚染されることがない。加えて、スリットが閉鎖された場合、カプセルから有効物質が正拡散することも防止される。スリットバルブは、浸透ポンピングにより発生した流れに必要な最小限の大きさにしか開かない。スリットバルブはまた、スリットバルブ内に障害物があった場合にも、障害物周りに流路を形成させて詰まりを防止する。

Description

【発明の詳細な説明】 自動調節可能な出口ポートを備えた移植可能な供給装置 発明の背景 技術分野 本発明は、一般に移植可能な供給装置に関し、特に、浸透を利用した移植可能 供給装置用の、大ききが可変のスリットオリフィスなどの出口ポートに関する。背景技術 医療及び獣医の分野において、薬剤など有効物質(beneficial agent)の供給の 制御は、種々の方法によりなされてきた。有効物質を供給する１つの方法は、移 植可能な拡散システムの使用を含む。例えば、避妊用の皮下インプラントは、フ ィリップ・ディー・ダーニイにより、「産科学及び婦人科学に関する現在の見解 」（Current Opinion in Obstetrics and Gynecology）(1991,3:470-476)の中で 記載されている。ノルプラント（商標名）は、レボノゲストレル（levonorgestr el）で満たした６つのシラスティックなカプセルを皮膚の下に配置することを要 する。避妊の効果は５年の間続く。インプラントは単純な拡散により作動する。 すなわち活性剤が、活性剤（薬剤）と重合材料の特性により制御される速度で、 重合材料内を拡散する。 有効物質を長期間にわたって制御しながら供給する別の方法は、浸透を利用し た移植可能供給システムの使用を含む。浸透性供給システムは、有効物質を長期 間にわたって供給する際に、非常に信頼性が高い。浸透ポンプにより発生させた 浸透圧はまた、他の供給システムと比べて比較的一定の速度で有効物質を体内に 供給する。 一般に、浸透性供給システムは、外部環境から流体を吸込み、対応する量の有 効物質を排出することにより作動する。浸透性供給システムは普通、「浸透ポン プ」と呼ばれ、一般にある種のカプセルを有する。このカプセルは、水誘引剤を 含んだカプセルの内部に、選択的に水を案内する壁を有する。水誘引剤によって カプセル貯蔵部内に水を吸収することにより、カプセル内に浸透圧が生じ、その 結果、有効物質がカプセルから供給される。水誘引剤は、患者に供給される有効 物質でもよいが、多くの場合、水をカプセル内に誘引する特定目的のため、別の 物質が用いられる。 別の浸透剤(osmotic agent)が用いられる場合、浸透剤は、可動式の分離部材 又はピストンにより、カプセル内で有効物質とは離れて配置される。カプセルの 構造は、浸透剤が水分を取り入れてもカプセルが膨張しないように形成されてい る。浸透剤は膨張するので、可動式の分離部材又はピストンは移動し、続いて、 浸透現象により水が浸透剤内に入るのと同じ体積速度で、有効物質がオリフィス を介して排出される。 オリフィスは、有効物質と外部流体との相互作用を制御する。オリフィスは、 有効物質を外部流体から隔離する重要な役割をする。その理由は、外部流体によ る有効物質のいかなる汚染も有効物質の使用に悪影響を与える可能性があるから である。例えば、拡散又は浸透により外部流体の物質が内側に流入すると、カプ セル内部を汚染したり、有効物質を不安定・希薄化したり、あるいは有効物質の 構成を変える可能性がある。オリフィスの別の重要な機能は、オリフィスを介し た外部流体への有効物質の拡散流れを制御・制限することである。 公知の供給装置において、これらの機能は、一般的にフロー調整器により行わ れてきた。フロー調整器は、特定の断面積及び長さを有する管状の通路を備える 。フロー調整器の断面積及び長さは、排出される有効物質の平均速度が、拡散又 は浸透による外部環境内の物質の内側への流入速度よりも大きくなるように選択 される。その結果、逆拡散が減少し、逆拡散によって浸透ポンプの内部を汚染す る有害な影響が和らげられる。 加えて、フロー調整器の大きさは、有効物質のオリフィスからの拡散量が伝達 量と比較して小さくなるように設定される。図１は、オリフィスの大きさと薬剤 拡散（ポンピング率と薬剤拡散率のワンセットに対するポンプ又は連結器による 供給のパーセントとして表わす。）との関係を示す。例えば、図１に示されるよ うに、直径が５ミル（mil）で長さが少なくとも０．６ｃｍのオリフィス、又は 直径が１０ミルで長さが少なくとも２．４ｃｍのオリフィスを用いた場合、有効 物質の拡散量は、伝達量の１０％以下に保持することができる。 しかしながら、フロー調整器に関する一つの問題は、有効物質の中又は外部環 境からの流体の中に浮遊した粒子により、通路が詰まったり妨害されたりする可 能性があることである。こうした詰まりは、通路の直径を例えば５ミル以上にす ることで減らしたり除去したりできる。しかしながら、図１に示されるように、 直径を大きくすることで、浸透ポンプからの有効物質の拡散率が増加する。これ に対応して外部流体の浸透ポンプ内への逆拡散が増え、その結果、有効物質を汚 染したり、有効物質の所望の供給速度に悪影響を与えたりする可能性がある。製 造中の耐性に関してもまた、オリフィスの直径は約５ミル以上必要であることが 多い。 長く真っ直ぐなフロー調整器を備えたシステムはまた、移植に利用するのは実 際的でない。インプラントが大きくなってシステムを移植することが困難になる からである。 現在のフロー調整器はまた、生体に影響を与える高分子（タンパク質、遺伝子 など）の浮遊物を含んだ有効物質の分離を引き起こす。こうした浮遊物が該フロ ー調整器内を制限を受けながら移動すると、浮遊物が分離して、生体に影響を与 える高分子の供給濃度が変化する。 発明の概要 本発明の一実施形態において、米国特許出願第０８／５９５、７６１号（これ の開示内容全体が本願で参照されている。）などに記載された供給装置は、本発 明のスリットオリフィスを備える。供給装置は、有効物質及び浸透剤を収容する カプセルと、カプセルの壁の一部を形成する膜とを有する。この膜は、カプセル 内に浸透圧を生じさせる浸透現象により、外部環境からの流体がカプセル内に案 内されることを可能にする。供給装置はまた、浸透圧を有効物質に作用させる手 段と、カプセルと液体接続されたスリットオリフィスを設けたフレキシブル部材 とを備える。 流れが存在する場合、有効物質はスリットから押し出され、その結果、有効物 質の供給用通路を開ける。流れが存在しないとスリットは閉鎖された状態を保持 するので、外部流体の逆拡散はスリットが閉鎖された場合に生じず、したがって 、外部流体による有効物質の汚染が防止される。カプセルからの有効物質の正拡 散もあわせて防止される。 加えて、スリットオリフィスは、流路がスリットオリフィス内の障害物の周り に生じることを可能にする。スリットオリフィス内で浮遊粒子がつかえた場合で も、新しい流れが障害物周りに形成され、したがって詰まりが防止される。スリ ットオリフィスはまた、非常にコンパクトで供給装置内に容易にはめ込むことが できる。これは、供給装置を皮下移植する際に特に有利である。 この組み合わせは、例えば米国特許出願第０８／５９５、７６１号に示された 、流れが極めて遅く、浸透圧が高い薬剤供給システムにおいて生じる複雑な問題 に唯一取り組むものである。これらの問題には、オリフィスからの薬剤拡散、使 用環境からの液体のオリフィス内への逆拡散、及び特にオリフィスが薬剤拡散及 び逆拡散を除去するのに十分小さい場合のオリフィスの詰まりが含まれる。 図面の簡単な説明 本発明に関する前述及び別の目的、特徴、利点は、図面とともに以下の詳細な 説明を読むことにより、さらに容易に理解されると考えられる。 図１は、供給装置のオリフィスの直径及び長さを関数とした、薬剤拡散のグラ フである。 図２は、本発明の実施形態に係るスリットオリフィスを有する供給装置を示す 。 図３は、本発明の別の実施形態に係るスリットオリフィス及びカテーテルを有 する供給装置を示す。 図４は、時間を関数とした、図２及び３の供給装置の放出率を示すグラフであ る。 図５は、本発明の別の実施形態に係るスリットオリフィス及び円錐状凹部を有 する供給装置を示す。 図６は、時間を関数とした、図５の供給装置の放出率を示すグラフである。 図７は、本発明の別の実施形態に係るスリットオリフィス及び硬質シリンダ部 材を有する供給装置を示す。 図８は、本発明の別の実施形態に係る複数のスリットオリフィスを有する供給 装置を示す。 図９は、本発明の一実施形態に係るオリフィスを有する２つの浸透性供給装置 の放出率を、螺旋状のフロー調整器を有する２つの浸透性供給装置の放出率と比 較したグラフである。 好適な実施形態の説明 定義 「有効物質」は、生理的又は薬理的活性物質、あるいは薬事的に許容できるキ ャリヤと選択的に組み合わせた上記活性物質、及び例えば酸化防止剤、安定剤、 浸透性強化剤など選択的に加えられた成分と組み合わせた上記活性物質を含む。 「不浸透性」とは、外部流体と投与装置内に含まれる成分とに対し十分な不浸 透性がある材料であって、上記流体及び成分が不浸透性材料を介して装置内外に 移動する量が、装置の機能に悪影響をほとんど及ぼさないほど小さいものを示す 。 「半浸透性」とは、外部流体は浸透できるが、投与装置及び使用環境内に含ま れる別の成分に対してほとんど透過しない材料を示す。 浸透性供給装置の浸透流れを引き起こす水誘引剤は、本願において「浸透剤」 と呼ぶ。 図２は、本発明の実施形態に係る浸透性供給装置１０の一例を示す。浸透性供 給装置１０は一般に、第１の部屋２０、ピストン３０、第２の部屋すなわち貯蔵 部４０を有し、これらの全てが細長い略円筒状のカプセル１５内に閉じ込められ ている。細長いカプセル１５は、その大きさや形状を変えることなく浸透剤の膨 張に耐えるほど十分な剛性を持った、チタンなどの材料から形成される。カプセ ル１５は、外部の液体や気体、及びカプセルに含まれた成分に対し不浸透である 。 第１の部屋２０は、水を誘引する浸透剤２５を有し、この物質２５はタブレッ ト形状を有してもよい。浸透剤２５は、例えば不揮発性で水溶性のオスムエージ ェント(osmagent)や、水に接触すると膨らむオスモポリマ(osmopolymer)、ある いはこれら２つの混合物でもよい。第２の部屋４０は、薬剤など供給すべき有効 物質を収容する。第２の部屋４０は、可動式のピストン３０により第１の部屋２ ０から分離されている。可動式のピストン３０は略円筒状の部材であり、その形 状は、カプセル１５内に隙間なくはめ込まれ且つカプセル内で長軸方向に沿って スライドするように設定されている。ピストン３０は、カプセル１５の壁と密閉 するような不浸透性の弾性材料から形成されるのが好適である。 薬剤供給装置１０は、その入口端部１２において、第１の部屋の壁の少なくと も一部を形成する膜６０を有する。膜６０は、浸透現象により流体が外部環境か ら第１の部屋２０に流れ、これにより、浸透剤が膨張するような半浸透性の材料 から形成されている。膜６０は、図２に示すようにカプセル１５の開口端部１２ 内に挿入されるような栓（プラグ）形状の半浸透材料であってもよい。膜６０は 、第１の部屋２０内の物質に対しては不浸透性であって、その結果、該物質がカ プセル１５から膜６０を介して流れないようになっている。 膜６０を形成する材料は、半浸透性であって、カプセル１５の堅い表面に対し 濡れた状態で固着する際にカプセル１５の形状に従うことのできるものである。 膜６０は水和すると膨張し、その結果、膜６０の表面とカプセル１５との間に密 閉状態が形成される。膜６０を形成する材料は、所望のポンピング率及び装置の 構成要件に応じて変わり、これらには、可塑性セルロース材、ヒドロキシエチル メタクリレート（ＨＥＭＡ）などの強化ポリメチルメタクリレート、ポリウレタ ン、ポリアミド、ポリエーテルーポリアミド共重合体、熱可塑性共ポリエステル などのエラストマー材などが含まれるが、これらの材料に限定されない。 動作中、供給装置１０が水性環境内に配置されると、浸透現象により膜６０を 介して、水が浸透剤を収容する第１の部屋２０に流れ込む。浸透剤は膨張し、第 １の部屋２０内に浸透圧が生じ、これがピストン３０を介して第２の部屋４０に 作用する。ピストンは膜６０から離れる方向にスライドし、その結果、第２の部 屋４０内の有効物質が押されて、第２の部屋の少なくとも１つのオリフィス５０ を介して供給される。浸透ポンプは、比較的一定の割合で水を吸い込み、長時間 にわたって所望の量の有効物質を信頼性を持って供給するのに用いることができ る。 本発明の一実施形態に係るオリフィス５０は、シリコン、ゴム、サントプレー ン(santoprene)、ポリウレタン、エラストマー性の熱可塑性ポリマー（例えばＣ −ＦＬＥＸ）などの弾性又は半弾性の材料からなり、栓５２状に形成されている 。栓５２は、カプセル１５の出口端部１４内に保持されている。オリフィス５０ は、弾性又は半弾性の栓５２を貫通するスリット５４を有し、このスリット５４ は、栓５２内に配置されたフロー調節器５６に液体接続されてもよい。スリット ５４とフロー調節器５６は、第２の部屋４０の内部を外部流体と液体接続する。 図２に示すように、栓５２は２つのセクションを有してもよい。第１のセクシ ョン５７は、その外径が十分に小さく、これにより、栓５２をカプセル１５の出 口端部１４内に挿入できるようになっている。フロー調整器５６は、第１のセク ション５７内に配置されている。第２のセクション５３は、スリット５４の少な くとも一部を有し、カプセル１５の出口端部１４を超えて伸びている。 オリフィス５０は、有効物質の圧力を受けて開放するバルブとして作動する。 オリフィス５０のスリット５４は、例えば栓５２の外側と貯蔵部１５の内側との 間を密閉する圧縮力からの僅かの圧縮を受け、その結果、流れがないときにスリ ット５４が閉鎖バルブを形成しいずれの方向にも流体が流れないようになってい る。代わりに、使用される物質及び栓の大きさを、外的圧縮がなくてもスリット が密閉すなわち閉鎖するように選択してもよい。スリット５４は、カプセル１５ を超えて伸びた、栓５２の第２のセクション５３に形成され、この結果、カプセ ル１５の壁がスリット５４に対し大きな閉鎖力を作用しないようにするのが好ま しい。 流れが存在する場合、有効物質がスリット５４から押し出されることで、有効 物質供給用の通路が開く。流れがない場合、スリット５４は閉鎖された状態を維 持する。スリットが閉鎖された場合、外部流体の逆拡散がなくなり、これにより 、第２の部屋４０内の有効物質が外部流体により汚染されるのが防止される。加 えて、カプセル１５からの有効物質の正拡散が防止される。連続流れの浸透性供 給システムにおいては、有効物質の供給中スリット５４は実質的に開放されたま まである。一方、パルサチルアンドボーラス(pulsatile and bolus)型供給シス テムは、非供給時間中スリット５４を実質的に閉鎖する。 浸透圧がオリフィス５０内のスリット５４を開けるのに十分高い場合、スリッ ト５４は、大きさが可変の流路を提供する。スリット５４が設けられた栓５２は 、弾性材料か半弾性材料からなるのが好適である。浸透圧は、栓５２の弾性に打 ち勝つとともに、スリット５４を押し開けるのに十分なほど大きい。しかしなが ら、栓５２は弾性があるので、形成される流路の大きさは、有効物質が通過でき るのにちょうどよい程度が好ましい。スリット５４を介する流路は、例えば浸透 ポンピング率や有効物質の粘性に基づいて一定範囲の大きさをとる。 スリット５４は一般的に、有効物質が通過できるのに必要な最小の直径すなわ ち開口径まで開放される。これは、機械加工や耐性限界及び／又は粒子の詰まり といった制限のために硬質の小さな通路で可能な大きさよりずっと小さい。 当業者により理解されるように、栓５２及びスリット５４の大きさ・組成は調 整可能であり、その結果、スリット５４は、特定の有効物質と浸透ポンプととも に使用される際に、所望の大きさのオリフィスを形成する。例えば、スリット５ ４を長くするにしたがって、スリット５４により形成されるオリフィスも大きく なる。また、カプセル１５の長手方向に関する栓５２の厚さを大きくするにした がって、栓５２は、スリット５４からオリフィスを形成する際の耐性がより大き くなる。栓５２の組成もまた、スリット５４がオリフィス内で開く度合いに影響 を与える。より弾性が大きな材料であるほど、堅い材料より、オリフィスを形成 するのが容易であったり、あるいはより幅の広いオリフィスを形成することがで きる。栓５２及びスリット５４のこうした特性を変えることにより、オリフィス を、供給装置のパラメータ（例えば、有効物質の粘性、浸透ポンプの流量、浸透 ポンプの圧力）に応じて所望の割合まで開放されるように形成することができる 。上で挙げたパラメータを変えることにより、予め決められた内圧（例えば３０ １ｂｆ／ｉｎ²）で「開放」するオリフィスを得ることができる。 オリフィス５０の大きさが変更できることは、オリフィス５０の断面積を供給 装置の作動条件に応じて小さくできる利点を有し、その結果、図１に示すように 、供給装置からの有効物質の拡散が減少するとともに、外部流体が供給装置内に 逆拡散する量が減少する。一般に、システムは、スリット５４が押されて可能な 限り最も小さい程度まで開き、製剤がスリット５４の開口部を介してしみ出るよ うに設計されている。 加えて、大きな塊を通過させるのに十分な大きさで且つ固定された大きさを有 するオリフィスを備えた従来の供給装置において必要とされることが取り除かれ る。その理由は、スリット５４は、オリフィス５０にある障害物の周りに流路を 形成するからである。浮遊粒子がオリフィス５０内でつかえた場合でも、新しい 流路が障害物周りに形成され、これにより詰まりが防止される。作動中において 、動作中の流路は、詰まりを防止するため所定の大きさの直径を有するオリフィ スの流路よりかなり小さい。 図２に示すオリフィス５０の別の利点は、例えば２〜７ｃｍの長さを有する公 知のフロー調整器と比較して、オリフィスが非常にコンパクトで且つ供給装置１ ０内に容易にはめ込まれることである。オリフィス５０が小さいことは、供給装 置１０を皮下移植する際に有利である。 フロー調整器５６は、例えばテフロン、ＨＤＰＥ、ＬＤＰＥ、金属など硬質又 は半硬質の材料から形成されるチューブである。フロー調整器５６は半硬質の開 口部を形成し、また、フロー調整器５６は、スリット５４を圧縮して閉鎖するこ となく、栓５２の外側と貯蔵部１５の内側との間に密閉を形成するために圧縮力 を利用することを可能にする。したがって、図２に示されるように、スリット５ ４は、栓５２の圧縮されない第２のセクション５３に配置され、これにより、ス リットが栓５２とカプセル１５の間の密閉を形成する圧縮力を受けないようにし てもよい。同様に、スリット５４が第１のセクション５７内にまで伸び、これに よりスリットが上記圧縮力を受けるようにしてもよい。 このように、フロー調整器５６は、栓５２とカプセル１５の間の密閉を向上さ せる機能を有する。図２に示すように、栓５２は複数の密閉用リッジ（隆起部） ６２を有し、各リッジ６２は、第２の部屋４０の有効物質を外部流体と効果的に 隔離するために、栓５２とカプセル１５の間の密閉を形成してもよい。フロー調 整器５６は、硬質材料から形成されるので、好適にはフロー調整器５６より剛性 の小さな栓５２に対し、半径方向外側に力を作用する。この半径方向外側に向か う力は、カプセル１５内側に対し密閉用リッジ６２によって作用する圧力を増加 させ、この結果、栓５２とカプセル１５の間の密閉を向上させる。加えて、半径 方向外側に向かう力は、浸透ポンプにより発生させた浸透圧によりカプセル１５ から栓５２が押し出されようとする際の抵抗を増加させる。本発明の別の実施形 態では、半径方向外側の力はまた、有効物質の流れを調整するとともに、外部の 流体がカプセル１５内に逆拡散するのを防止する。 本発明の一実施形態においては、図２に示すスリット５４は、皮下注射用の針 、ピン、ブレードを、栓５２の第１及び第２のセクション５７、５３を介して挿 入することにより形成される。例えば、予め決められた直径を有する皮下注射針 を、オリフィスの中心軸（カプセル１５の長軸と平行）に沿ってオリフィス２０ の本体に挿入する。その後、針をオリフィス５０から取り除く。オリフィス５０ にスリット５４を形成した後、フロー調整器５６を栓５２の第１のセクション５ ７内に挿入する。栓５２の材料、及びスリット５４・フロー調整器５６の大きさ に応じて、フロー調整器を収容できるように、第１のセクション５７の円筒状の 凹部に対し、孔をあけた削ったりパンチ孔をあけたり形作ったりする。いずれの 場合も、接着剤、細線(thread)、その他の手段を用いて、フロー調整器を栓５２ の第１のセクション５７に固定してもよいが、フロー調整器５６は、第１のセク ション５７内に配置されるとともに、干渉はめ合い(interference fit)を介して 第１のセクション５７に固定されるのが好適である。フロー調整器５６の端部は 、第１のセクション５７から突き出してもよいし、第１のセクション内に配置し てもよいし、あるいは第１のセクションと同一の高さになるように第１のセクシ ョ ンに挿入されてもよい。 スリット５４はまた、フロー調整器５６を栓５２の第１のセクション５７内に 挿入した後に形成されてもよい。この方法では、フロー調整器５６をまず栓５２ の第１のセクション５７内に挿入する。その後、管状フロー調整器５６の円筒状 通路及び栓５２の第２のセクション５３を介して、針あるいはスリット５４を形 成するための装置を完全に挿入し、スリットを形成する。 例えば、図２に示すようなオリフィス５０を形成するために、まず１．５ｍｍ の長さ部分を有する２１径（直径が略０．８ｍｍ）皮下注射針を、スチレン−エ チレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（コンソリデーティッド・ポリ マー・テクノロジー社から市販されたＣ−ＦＬＥＸ ＬＳ ５５Ａ）でできた栓 ５２の第１のセクション５７内に挿入する。好適には、１．５ｍｍ長さ部分を有 する２１径皮下注射針は、最終的に形成されるスリット５４の長さの少なくとも 半分である。この場合、栓５２及びカプセル１５の大きさに関しては以下の値が 好適である。（１）Ｃ−ＦＬＥＸでできた栓５２は、（オリフィス５０が挿入さ れるカプセルの長軸と平行な軸上で測定して）長さが略３．８５ｍｍである。た だし、オリフィス５０が製作された後は、栓の３．１３ｍｍ部分だけがカプセル １５内に挿入される。（２）栓５２は、等間隔に配置された４つの密閉用リッジ ６２を有し、各リッジ６２は、（オリフィス５０が挿入されるカプセルの長軸と 平行な軸上で測定して）外径が略３．２４ｍｍで厚さが０．２６ｍｍである。（ ３）栓５２の円筒本体部の直径は、密閉用リッジ６２の基部において略２．９８ ｍｍである。（４）栓５２を収容するカプセル１５の内径は略３．００ｍｍであ る。 １．５ｍｍ長さ部分を有する２１径皮下注射針を栓５２の第１のセクション５ ７に挿入した後、２１径皮下注射針の長さ部分より直径の小さな第２の皮下注射 針を、２１径皮下注射針の長さ部分内に挿入するとともに、栓５２の第１及び第 ２のセクション５７、５３を貫通させる。この手順によりスリット５４を形成し 、また２１径皮下注射針の長さ部分の中の栓材料を取り除いてフロー調整器５６ を形成する。第２の皮下注射針の大きさを２１径フロー調整器５６を介してぴっ た りはめ込まれるように設定する場合、形成されたスリット５４は、オリフィス５ ０の中心軸に垂直に計って幅０．４ｍｍを有する。上述の大きさを有するオリフ ィス５０は、高粘性の有効物質製剤（３％のナトリウムカルボキシメチルセルロ ースを含む水）を供給する際に特に有用であるように考えられている。 図９は、長時間にわたって行う有効物質の放出率のグラフであるとともに、螺 旋状のフロー調整器を有する２つの浸透性供給装置を、図２に示すような本発明 の実施形態に係るオリフィス５０を有する２つの浸透性供給装置と比較している 。図９でテストされた浸透性供給装置１０は、上で記載した大きさを有するカプ セル１５とオリフィス５０であって、Ｃ−ＦＬＥＸ ＬＳ ５５Ａでできた栓５ ２と、０．４ｍｍのスリット５４と２１径フロー調整器５６を備えたものを有す る。 図９に示すように、螺旋状のフロー調整器を有する２つの浸透性供給システム と、本発明の実施形態に係るオリフィス５０を有する２つの浸透性供給システム （装置）１０をテストした。各システムは、有効物質、今回は青色染料を加えた 水を、１ヶ月及び１年にわたって供給するように設計した。 有効物質を１年にわたって供給する本発明に係る浸透性供給システム１０は、 略０．４ｕＬ／日の割合で有効物質を供給するように設計した。比較のために、 螺旋状のフロー調整器を備えた浸透性供給システムもまた、有効物質を１年にわ たって略０．４ｕＬ／日の割合で供給するように設計した。このようにして、図 ９に示すように、オリフィス５０を備え、１年にわたって有効物質を供給するよ うに設計された浸透性供給システム１０は、螺旋状のフロー調整器を備えた浸透 性供給システムと同じような性能を有した。 有効物質を１ヶ月にわたって供給する本発明に係る浸透性供給システム１０は 、略１．３ｕＬ／日の割合で有効物質を供給するように設計した。比較のために 、螺旋状のフロー調整器を備えた浸透性供給システムもまた、有効物質を１ヶ月 にわたって略１．３ｕＬ／日の割合で供給するように設計した。このようにして 、図９に示すように、オリフィス５０を備え、１ヶ月にわたって有効物質を供給 するように設計された浸透性供給システム１０は、螺旋状のフロー調整器を備え た浸透性供給システムと同じような性能を有した。まとめると、図９に示される よ うに、異なる放出率で有効物質を供給する場合、テストされたオリフィス５０は 、螺旋状のフロー調整器と同様の効果を有することがわかった。 図３は、本発明の別の実施形態を示し、ここでは、スリット１５４とカプセル １１５との間を液体接続するようにカテーテル１５６が設けてある。図３に示さ れるように、供給装置１１０は、栓状に形成された拡散用の膜１６０、浸透剤１ ２５を収容する第１の部屋１２０、有効物質を収容する第２の部屋１４０、及び 第１の部屋１２０を第２の部屋１４０から分離する可動式ピストン１３０を有す る。第１及び第２の部屋、ピストン、及び膜を有する浸透ピストンは、図２のピ ストンと同様に機能する。 図３に示すように、供給装置１１０は栓１４２を有し、この栓１４２内にカテ ーテル１５６が固定されている。栓１４２は、カプセル１１５の出口端部１１４ にはめ込まれ、また栓１４２をカプセル１１５に対し密閉するために複数のリッ ジ１６２を有してもよい。栓１４２は、カプセル１１５の壁の内部にはめ込まれ る第１の部分１４７と、カプセル１１５の出口端部１１４を超えて伸びた第２の 部分１４３を有する。栓１４２は、シリコン、ゴム、サントプレーン、ポリウレ タンなどの弾性又は半弾性材料から形成される。 カテーテル１５６は、栓１４２の中に配置されるとともに、第２の部屋１４０ の有効物質と液体接続される。カテーテルは、好適には、例えばテフロン、ＨＤ ＰＥ、ＬＤＰＥ、金属など硬質又は半硬質の材料から形成され、その結果、栓１ ４２に対し半径方向外側に作用し、カプセル１１５の内壁上のリッジ１６２の圧 力を増加させる。圧力が増加すると、栓１４２とカプセル１１５の間の密閉が向 上するとともに、浸透ポンプにより発生させた浸透圧によりカプセル１１５から 栓１４２が押し出されようとする際の抵抗を増加させる。 カテーテル１５６はまた、フレキシブル部材１５２内に形成されるスリット１ ５４と液体接続される。フレキシブル部材１５２は、シリコン、ゴム、サントプ レーン、ポリウレタンなどの弾性又は半弾性材料から形成される。フレキシブル 部材１５２は、２つのセクション、すなわちカテーテル１５６の端部が配置され る第１のセクション１５７と、スリット１５４が配置される第２のセクション１ ５３とを有する。スリット１５４は、図２のスリット５４と同様に機能する。し かしながら、スリット１５４は、栓１４２とカプセル１１５の間の密閉により発 生する圧縮力を受けない。 スリット１５４は、流れがない場合、閉鎖バルブを形成しいずれの方向にも流 体が流れないように設計されている。流れがある場合、有効物質がスリット１５ ４を介して押され、有効物質の供給用通路を開くようになっている。フレキシブ ル部材１５２及びスリット１５４の大きさ・組成は、供給装置の作動パラメータ （例えば、有効物質の粘性、浸透ポンプの流量、浸透ポンプの圧力）のもとで、 スリット１５４が所望の大きさのオリフィスを形成するように選択することがで きる。 フレキシブル部材１５２は弾性力があるので、形成される流路は、有効物質が ちょうど通過できる程度の大きさを有するようになっている。オリフィスの大き さが可変であることは、オリフィスの断面積を小さく（例えば所定の直径を有す るフロー調整器よりもかなり小さく）できる利点を有し、その結果、図１に示す ように、供給装置からの有効物質の拡散が減少するとともに、外部流体が供給装 置内に拡散する量が減少する。スリット１５４はまた、スリット１５４内の障害 物の周りに流路を形成することを可能にする。 カテーテル１５６は、もし望めば、有効物質のスリット１５４からの拡散及び 第２の部屋１４０内への外部流体の逆拡散を減少させるために、フロー調整器と して機能するように大きさを設定してもよい。 カテーテル１５６はまた、有効物質を所望のポイントまで供給するのが困難な 場合有効である。例えば、カプセル１１５を受け入れることができなかったりカ プセル１１５に対する耐性がない位置まで有効物質を供給する際に、治療上有利 である。この場合、カプセル１１５をより受け入れ易い位置に移植し、一方、カ テーテル１５６により、供給領域において有効物質がスリット１５４まで輸送さ れる。本実施形態を用いて、カプセル１１５を、健康な組織を侵す手順を要する 位置に移植するよりもむしろ、治療中の医師がよりアクセスできるような位置に 配置してもよい。例えば、カプセル１１５を皮膚の表面近くに移植し、カテーテ ルにより有効物質をより離れた位置に供給させてもよい。 図２及び３の供給装置の優れた性能が図４に示されている。図４は、図２及び ３の供給装置に関して、一定期間にわたる放出率を１日当たりのマイクロリット ルで表わしたグラフである。図４はまた、螺旋状に形成された管状フロー調整器 を有する供給装置の放出率を示す。図４で使用されたデータは、各供給装置を放 出率容器(release rate bath)内に配置することにより得られた。供給装置は、 １％の青色染料を含み且つイオンを除去した水溶液で満たした。所定のいくつか の時間において、放出率容器内の青色染料を測定した。実験は５回行われた。図 ４に示すエラー棒は、測定の標準誤差を表わす。 図４に示すデータを得るために使用された手順及び材料は以下の通りである。 顆粒タブレットコンプレッション タウリング（TOWLING） ０．１１７”平面 顆粒 NaCl 80.0%，NaCMC 7H4F 5.0%，ポビドン 14.25%，マグネシウムステアリン酸塩 0.75% タブレット重量 ０．０８４１グラム タブレット高さ ０．２４７ｉｎ． コンプレッション ５００ｌｂ． 手順 １．内側に大きくふくらんだピストンを、医療用流体１００ｃｓ ＣＯＤＥ ８ ００３６ ＣＯＮＴＲＯＬ ２５８８８７で塗る。 ２．カプセル（端部が膜状）を用意する。 ３．挿入されたビストンを用いて、ヘキストセラニーズカプセル内に内側に大き くふくらんだピストンを挿入する。 ４．ロッドを用いてピストンを上下に押す。 ５．浸透性エンジンタブレットを膜状端部からカプセル内に挿入し、エンジンタ ブレットを下に押す。 ６．膜状の栓を半分挿入する。 ７．膜状の栓の両側に接着剤を２滴加える。 ８．膜状の栓を下まで押して、残った接着剤をペーパータオルで拭き取る。 ９．有効物質をほぼ上までカプセル内に加える。 １０．オリフィスを挿入する。 １１．オリフィスを半分まで挿入し、オリフィス栓の両側に接着剤を２滴加える （システム２６〜３０を除いて全てのオリフィスに接着剤を加える。）。 構成 薬剤＃１ １％の青色染料を含む、イオン除去された水 膜 「Ｋ」１００％ヒトレル（hytrel）８１７１ エンジンタブレット NaCl 80.0%，NaCMC 7H4F 5.0%，ポビドン 14.25%，マグネシウムステアリン酸塩 0.75% ピストン 内側に大きくふくらんだサントプレーン オリフィス １〜５の螺旋 オリフィス １１〜１５の外部フロー調整器（図３） オリフィス ２１〜２５の１ｍｍの内部ひさし（duckbill） （図２） 図４に示すように、スリットオリフィスを有する図２及び３の供給装置の放出 率は、螺旋状のフロー調整器を有する供給装置よりも、かなり一定している。こ の特性はもちろん、供給装置を用いて薬剤を人間に長期間にわたって供給する際 に非常に重要である。このスリットオリフィスを用いて、オリフィスが開く圧力 を変えたり、フロー調整器からの最初に拡散が一気に行われるのを減少させるこ とにより、最初の有効物質供給経歴を変えてもよい。 本発明の供給装置を組み立てる際に、オリフィスをカプセルに挿入した後で、 有効物質をカプセルに加えてもよい。こうした組立ての際、有効物質が針を介し てカプセル内に供給されるように、針はオリフィスを貫通してカプセル内に挿入 される。この技術は、有効物質がカプセルを満たすにしたがって、スリットオリ フィスによって空気がカプセルから逃げることができるので有利である。したが って、供給装置を使用環境内に挿入した後で、浸透剤は、通常は有効物質供給の 開始を遅らせてしまう、有効物質内の空気泡を圧縮する必要がない。 図５は、オリフィスを開放するのに必要な圧力を変えるための機構を有する、 本発明の別の実施形態を示す。図５に示されるように、オリフィス２５０は、カ プセル２１５の出口端部２１４に配置される。供給装置２１０はまた、膜２６０ 、浸透剤を収容する第１の部屋２２０、有効物質を収容する第２の部屋２４０、 第１の部屋２２０を第２の部屋２４０から分離する可動式ピストン２３０を有す る。膜２６０、浸透剤、ピストン２３０、及び第２の部屋２４０は、図２及び３ に関して上述したように機能する浸透ピストンを形成する。 オリフィス２５０は、本実施形態において、３つのセクションを有する。第１ の部分２５７は、スリット２５４と第２の部屋２４０との間に配置されるととも に、これら両部材と液体接続される。第２の部分２５３はスリット２５４を有す る。第３の部分２５９は、第１及び第２の部分とカプセル２１５の内壁との間の 環状隙間を占める。 スリット２５４は、第２の部分２５３内に設けてある。第２の部分は、略円筒 形状で、シリコン、ゴム、サントプレーン、ポリウレタンなどの弾性又は半弾性 材料から形成されるのが好適である。第２の部分２５３の弾性により、スリット ２５４は有効物質からの圧力を受けて開くことができる。 スリット２５４及び第２の部分２５３の上流側に、第１の部分２５７が配置さ れる。第１の部分２５７も略円筒形状で、内側に凹部２５２を有する。第１の部 分２５７の外径は、第２の部分２５３の外径より大きく、これにより第１及び第 ２の部分を供給装置２１０に固定するための肩部２５１が形成される。第１及び 第２の部分は、１つの部材として一体化して形成されていもよい。 好適な実施形態では、第１の部分２５７の凹部２５２は、有効物質の流れる方 向２５５に対して鋭角をなす少なくとも１つの壁２５８を有する。凹部２５２が 円錐形で、これにより、壁２５８全体が有効物質の流れる方向２５５に対して鋭 角をなすのが好ましい。有効物質が凹部２５２内に押される際に、有効物質は、 凹部２５２の壁２５８に対し力を作用するが、この力は半径方向の成分を有する 。半径方向の力が作用すると、オリフィスの第２の部分２５３におけるスリット ２５４が開放される。第１及び第２の部分は、弾性又は半弾性材料から形成され るので、有効物質の力によりスリット２５４が有効物質を供給するのにちょうど よい大きさにしか開かず、有効物質の正拡散及び外部流体の第２の部屋２４０へ の逆拡散はあったとしてもほんのわずかである。 第１及び第２の部分２５７、２５３及びスリット２５４の形状・組成を調整し て、有効物質の粘度に適応させたり、スリット２５４を開くのに必要な圧力を調 整したりしてもよい。例えば、比較的粘度の低い有効物質は、高粘度の有効物質 と比べて、より小さな開口部のスリット２５をより容易に通過できる。この不均 衡を是正するために、壁２５８と流れ方向２５５との間の角度を粘着性の有効物 質にあわせて調整し、これにより、スリットがより容易に開くようにすることが できる。壁２５８と流れ方向２５５との間の角度を調整することによってまた、 所定の粘度を有する有効物質に対しスリットが開閉する圧力を変えることができ る。加えて、第２の部分２５３の大きさ・組成を調整することにより、スリット ２５４は、供給装置の作動パラメータ（例えば、有効物質の粘性、浸透ポンプの 流量、浸透ポンプの圧力）のもとで、所望の大きさのオリフィスを形成すること ができる。 第３の部分２５９は、第１及び第２の部分とカプセル２１５の内壁との間の環 状隙間を占める。第３の部分２５９は、カプセル２１５の内壁から突き出たリッ ジ２７４と係合する溝２７２を有してもよい。溝２７２とリッジ２７４は、円状 であってもよいし、あるいは第３の部分２５９がカプセル２１５の出口端部にね じ込まれるようなねじ山形状であってもよい。リッジ及び溝を設けることにより 、浸透ポンプによる浸透圧を受けても第３の部分２５９がカプセル２１５の端部 に固定される。 第３の部分２５９はまた、第１及び第２の部分２５７、２５３間に形成された 肩部２５１と接触する、内側に伸びたフランジ２７６を有する。フランジ２７６ は肩部２５１と接触することで、第１及び第２の部分をカプセル２１５内に保持 する。フランジ２７６はまた、流れが存在しない場合にスリット２５４が閉鎖状 態に保たれるように、第２の部分２５３に対し半径方向内側に向いた僅かの圧力 を作用するように機能してもよい。 オリフィス２５０は、所定の直径を有するオリフィスと比べて流路がかなり小 さいという利点を有する。その理由は、流路が有効物質を供給するのにちょうど よい大きさに開くからである。加えて、オリフィス２５０内に浮遊粒子がつかえ た場合、障害物周りに新たな流路が形成される。オリフィス２５０はまた、図５ に示されるように非常にコンパクトである。 図５の供給装置の優れた性能が図６に示されている。図６は、図５の供給装置 による一定期間にわたる放出率を１日当たりのマイクロリットルで示したグラフ である。図６はまた、螺旋状のフロー調整器を有するオリフィスを備えた供給装 置の放出率も示す。図６で用いられたデータは、各供給装置を放出率容器内に配 置することにより得られた。供給装置を１％の青色染料を含み且つイオン除去さ れた水溶液で満たした。所定のいくつかの時点で、放出率容器内の青色染料の濃 度を測定した。 図６に示すように、スリットオリフィスを有する図５の供給装置の放出率は、 螺旋状のフロー調整器を有する供給装置よりも、かなり一定している。 図７はオリフィスの別の実施形態を示し、このオリフィスは、内側に凹部３５ ２及び円筒部材３５９を有する。図７に示されるように、オリフィス３５０は、 カプセル３１５の出口端部３１４に配置される。供給装置３１０はまた、膜３６ ０、浸透剤を収容する第１の部屋３２０、有効物質を収容する第２の部屋３４０ 、 第１の部屋３２０を第２の部屋３４０から分離する可動式ピストン３３０を有す る。膜３６０、浸透剤、ピストン３３０、及び第２の部屋３４０は、図２及び３ に関して上述したように機能する浸透ピストンを形成する。 オリフィス３５０は、本実施形態において、３つの部材を有する。第１の部分 ３５７は、スリット３５４と第２の部屋３４０との間に配置されるとともに、こ れら両部材と液体接続される。第２の部分３５３はスリット３５４を有する。第 ３の部分３５９は、第１及び第２の部分とカプセル３１５の内壁との間の環状隙 間を占める。 スリット３５４は、第２の部分３５３内に設けてある。第２の部分は、略円筒 形状で、シリコン、ゴム、サントプレーン、ポリウレタンなどの弾性又は半弾性 材料、あるいはＣ−ＦＬＥＸなどのエラストマー性の熱可塑性ポリマーから形成 されるのが好適である。第２の部分３５３の弾性により、スリット３５４は有効 物質からの圧力を受けて開くことができる。 スリット３５４及び第２の部分３５３の上流側に、第１の部分３５７が配置さ れる。第１の部分３５７も略円筒形状で、内側に凹部３５２を有する。第１の部 分３５７の外径は、第２の部分３５３の外径より大きく、これにより第１及び第 ２の部分を供給装置３１０に固定するための肩部３５１が形成される。第１及び 第２の部分は、１つの部材として一体化して形成されていもよい。 好適な実施形態では、第１の部分３５７の凹部３５２は、有効物質の流れる方 向３５５に対して鋭角をなす少なくとも１つの壁３５８を有する。凹部３５２が 円錐形で、これにより、壁３５８全体が有効物質の流れる方向３５５に対して鋭 角をなすのが好ましい。有効物質が凹部３５２内に押される際に、有効物質は、 凹部３５２の壁３５８に対し力を作用するが、この力は半径方向の成分を有する 。半径方向の力が作用すると、オリフィスの第２の部分３５３におけるスリット ３５４が開放される。第１及び第２の部分は、弾性又は半弾性材料から形成され るので、有効物質の力によりスリット３５４が有効物質を供給するのにちょうど よい大きさにしか開かず、有効物質の正拡散及び外部流体の第２の部屋３４０へ の逆拡散はあったとしてもほんのわずかである。凹部３５２の形状（例えば壁３ ５ ８の角度）を調整して、有効物質の粘度に適応させたり、スリット３５４を開く のに必要な圧力を調整したりしてもよい。加えて、第２の部分３５３の大きさ・ 組成を調整することにより、スリット３５４は、供給装置の作動パラメータ（例 えば、有効物質の粘性、浸透ポンプの流量、浸透ポンプの圧力）のもとで、所望 の大きさのオリフィスを形成することができる。 第３の部分３５９は、第１及び第２の部分とカプセル３１５の内壁との間の環 状隙間を占める。第３の部分３５９は、チタンなどの硬質の材料から形成される のが好適である。第３の部分は、内側において、底部に孔３８０を有する円筒部 材すなわち「カップ」状に形成されてもよい。第３の部分３５９は、第３の部分 ３５９がカプセル３１５の出口端部３１４に押し込まれる程度に小さな外径を有 するように形成されるのが好適である。他方、第３の部分２５９の外径は、浸透 ポンプによって発生した浸透圧が存在する場合に、カプセル３１５の出口端部３ １４で摩擦によって保持される程度に大きな外径を有するのが好適である。適切 に大きさが設定されると、第３の部分３５９とカプセル３１５との間の摩擦は、 カプセル３１５内に第３の部分３５９を永久に保持するのに十分な大きさとなる 。 第３の部分３５９はまた、第１及び第２の部分３５７、３５３間に形成された 肩部３５１と接触する、内側に伸びたフランジ３７６を有する。フランジ３７６ は、肩部３５１と接触することで、第１及び第２の部分をカプセル３１５内に保 持する。フランジ３７６は、スリット３５４を設けた第２の部分とフランジ３７ ６との間に隙間３９０が形成されるように、第２の部分３５３までは内側に向か って伸びてないのが好適である。隙間３９０を設けたのは、フランジ３７６によ ってスリット３５４に対し圧力が作用しないようにするためである。 オリフィス３５０は、所定の直径を有するオリフィスと比べて、有効物質から の圧力を受けて開く流路がかなり小さいという利点を有する。その理由は、流路 が有効物質を供給するのにちょうどよい大きさに開くからである。加えて、オリ フィス３５０内で浮遊粒子がつかえた場合、障害物周りに新たな流路が形成され る。硬質の第３の部分３５９はまた、浸透圧に抗してオリフィス３５０をカプセ ル内に保持する際に非常に効果的である。オリフィスはまた非常にコンパクトで あり、これは皮下移植に有利となる。 図８はオリフィスの別の実施形態を示し、このオリフィス４５０は複数のスリ ットオリフィス４５４を有する。図８に示されるように、オリフィス４５０は、 カプセル４１５の出口端部に配置される。供給装置４００はまた、膜４６０、浸 透剤を収容する第１の部屋４２０、有効物質を収容する第２の部屋４４０、第１ の部屋４２０を第２の部屋４４０から分離する可動式ピストン４３０を有する。 膜４６０、浸透剤、ピストン４３０、及び第２の部屋４４０は、図２及び３に関 して上述したように機能する浸透ピストンを形成する。 オリフィス４５０は、本実施形態において、図２、５及び７を参照して上述し たのと類似した複数のスリットオリフィスを有する。図８に示されるように、円 筒部材４５９がカプセル４１５において膜４６０とは反対側の端部に配置されて いる。本実施形態では、複数のスリットオリフィス４５４及び凹部４５２を設け たフレキシブル部材４５６が、円筒部材４５９内に前以って配置されている。図 ５に示した実施形態と同様に、円筒部材４５９は、カプセル４１５とオリフィス ４５０との間の密閉保持を補助する材料で形成されてもよい。例えば、円筒部材 ４５９は、複数のスリット４５４を設けたフレキシブル部材４５６よりも弾性の 小さな材料から形成されてもよい。本発明の別の実施形態（図示しない）では、 円筒部材４５９を設けずに、フレキシブル部材４５６を、カプセル４１５との密 閉を形成するように、調整したり形状を設定したりしてもよい。 図８に示されるように、オリフィス４５０は複数のスリットオリフィス４５４ 及び凹部４５２を有し、これらは、生体に影響を与える高分子（タンパク質や遺 伝子など）浮遊物を有する有効物質を供給するのに特に有益である。公知の供給 装置においては、製薬は、使用環境内に排出される前に螺旋状オリフィスなどの 小さな部屋の中に移動するので、上記浮遊製薬は分離される可能性がある。複数 のスリットオリフィス４５４を備えた本発明の実施形態では、上記浮遊薬剤は比 較的制限を受けずに移動するので、供給装置４００を出る前に分離される量を最 小にすることができる。これに関して、複数の凹部４５２と複数のスリットオリ フィス４５４により、略一定量の有効物質（生体に影響を与える高分子を有する 浮遊物など）が最初に供給装置４０から排出されるので、外部流体の供給装置へ の逆拡散を最小にすることができる。さらに、図８に示された本発明の実施形態 は、図１〜７を参照して上述した多くの利点を有する。 供給装置４００では、スリットオリフィス４５４の１つ又はいくつかが高分子 あるいは粒子により詰まった場合でも、詰まっていない他のスリットオリフィス から有効物質を排出し続ける。したがって、複数のスリット４５４及び凹部４５ ２は、有効物質が連続して供給されるのを保証する安全装置として機能する。 カプセルに用いられる材料は、移植中に発生すると考えられるストレスを受け た場合や作動中に発生する圧力によるストレスを受けた場合でも、カプセルに漏 れ、亀裂、破断、湾曲が絶対に生じないほど十分な強さを有する必要がある。カ プセルは、当該分野で公知の、化学的に不活性で且つ生体適合性を有する天然又 は合成材料から形成すればよい。好適には、カプセルの材料は、使用後も患者の 中に留まる、チタンなどの非生体侵食性材料である。しかしながら、代わりに、 有効物質の投与が終了した後に環境内で生体侵食される生体侵食材料でもよい。 一般に、カプセル用の好適な材料は、人間用インプラントに対し許容できるもの である。 一般に、本発明に従ったカプセルの構造に適当な典型的な材料は、非反応性ポ リマーまたは生体適合性金属または合金である。ポリマーは、アクリロニトリル −ブタジエン−スチレンターポリマー等のアクリロニトリルポリマー；ポリテト ラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、テトラフルオロエチレ ンとヘキサフルオロプロピレンのコポリマーのようなハロゲン化ポリマー；ポリ イミド；ポリスルホン；ポリカーボネート；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポ リビニルクロリド−アクリル酸コポリマー；ポリカーボネート−アクリロニトリ ル−ブタジエン−スチレン；ポリスチレン；等を含む。カプセルに有用な金属性 物質は、ステンレススチール、チタン、プラチナ、タンタル、金およびそれらの 合金、ならびに金メッキ第一鉄合金、プラチナメッキ第一鉄合金、コバルト−ク ロム合金および窒化チタン被覆ステンレススチールを含む。 一般に、ピストンへの使用に適した物質は、上記の非反応性ポリマーを含むエ ラストマー性物質、ならびにポリウレタンおよびポリアミド、塩素化ゴム、スチ レン−ブタジエンゴムおよびクロロプレンゴムのような一般のエラストマーであ る。 オスモティックタブレット(osmotic tablet)は、有効物質の流れを引き起こす 液誘引剤である浸透剤である。浸透剤は、オスモエージェント、オスモポリマー またはこれら二つの混合物であってもよい。オスモエージェントの範疇に入る種 、即ち、水に水溶性であり、水の浸透性流入を動かす浸透勾配を作る非揮発性種 は、種々のものが考えられる。例えば、当分野で既知であり、硫酸マグネシウム 、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リ チウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ｄ−マンニトール、ソルビトール 、イノシトール、尿素、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、および スクロース、グルコース、ラクトース、フルクトースおよびデキストランのよう な種々のモノサッカライド、オリゴサッカライドおよびポリサッカライドならび にこれらの種々の主の混合物を含む。 オスモポリマーの範疇に入る種は、水との接触で膨張する親水性ポリマーであ り、これらも同様に種々のものが考えられる。オスモポリマーは、植物または動 物起源、または合成物であってもよく、オスモポリマーの例は当分野で既知であ る。例は：分子量３０,０００から５,０００,０００のポリ(ヒドロキシ−アルキ ルメタクリレート)、分子量１０,０００から３６０,０００のポリ(ビニルピロリ ドン)、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、多価電解質複合体、低酢酸残 基の、所望によりグリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタールアルデヒ ドと架橋し、２００から３０,０００の重合度を有するポリ(ビニルアルコール) 、メチルセルロース、架橋寒天およびカルボキシメチルセルロースの混合物、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロー スの混合物、Ｎ−ビニルラクタムのポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシ プロピレンゲル、ポリオキシブチレン−ポリエチレンブロックコポリマーゲル、 イナゴマメゴム、ポリアクリルゲル、ポリエステルゲル、ポリウレアゲル、ポリ エーテルゲル、ポリアミドゲル、ポリペプチドゲル、ポリアミノ酸ゲル、ポリセ ル ロースゲル、分子量２５０,０００から４,０００,０００のカルボポール酸性カ ルボキシポリマー、シアナマーポリアクリルアミド、架橋インデン−マレイン酸 無水物ポリマー、分子量８０,０００から２００,０００のグッド−ライトポリア クリル酸、分子量１００,０００から５,０００,０００のポリオックスポリエチ レンオキサイドポリマー、澱粉グラフトポリマーおよびアクア−キープスアクリ レートポリマーポリサッカライドを含む。 有効物質の供給に用いられる本発明に係る供給カプセルは、種々の技術により 製造でき、これらの多くは当該分野で公知である。 本発明の一実施形態において、第２の部屋に収容される有効物質は、液体、浮 遊物、スラリーなどの流動性物質であり、浸透剤及びピストンが挿入された後で カプセル内に注入される。代わりに、針を利用して上記流動性物質を栓のスリッ トを介して注入し、これにより空気泡を形成せずに充填することができる。さら にまた代わりに、製薬産業に用いられるカプセルを形成するのに、当該分野で公 知の多岐にわたる技術のいずれかを用いてもよい。 本発明のシステムを用いて薬剤が投与される動物は、人間及びその他の動物を 含む。本発明は、人間、家庭、スポーツ、農場の動物、特に哺乳類への応用に特 に重要である。有効物質を動物に投与するために、本発明の装置を移植する位置 は、皮下又は腹膜内であってもよいし、あるいは浸透エンジンを起動するのに水 が主体の流体が利用できる生体環境内ならどの場所であってもよい。 本発明の装置はまた、生理的又は水性環境の外側の環境においても有益である 。装置を（例えばＩＶポンプやバッグ又はＩＶボトルなどに取付けられた）静脈 システムに用いて、有効物質を動物、主に人間に供給してもよい。例えば血中酸 素発生器、腎臓の透析、電気泳動に上記装置を用いてもよい。加えて、バイオ技 術分野に本発明の装置を用いて、培地に対し栄養素又は成長調整化合物を供給し てもよい。 本発明は、一般に有効物質（これには全ての生理的又は薬理的活性物質が含ま れる。）の投与に適用される。有効物質は、例えば薬剤、薬物、ビタミン、栄養 剤など人間又は動物の体に供給される公知の物質のいずれでもよい。有効物質は 、 プール、タンク、貯蔵器などの別のタイプの水性環境に供給されてもよい。これ らに適した物質には、殺生物剤、殺菌剤、栄養剤、ビタミン、栄養補給物、不妊 剤、受精抑止剤、受精促進剤が含まれる。 本発明により供給し得る薬剤には、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受 容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シノプティック部位(synopti c site)、神経効果器接合部、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格 系、オータコイド系、消化および排泄系、ヒスタミン系および中枢神経系に作用 する薬剤が含まれる。適当な薬剤は、例えば、タンパク質、酵素、ホルモン、ポ リヌクレオチド、核タンパク質、ポリサッカライド、糖タンパク質、リポタンパ ク質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛剤、局所麻酔薬、抗生物質、抗炎症性コ ルチコステロイド、眼の薬およびこれらの種の合成アナログから選択される。 本発明に係る装置により供給し得る薬剤の例には、プロクロルペラジンエジシ レート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、メカミルアミン塩酸塩、プロカインア ミド塩酸塩、アンフェタミン硫酸塩、メタンフェタミン塩酸塩、ベンズアンフェ タミン塩酸塩、イソプロテレノール硫酸塩、フェンメトラジン塩酸塩、塩化ベタ ニコール、塩化メタコリン、ピロカルピン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、臭化スコ ポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキシエチル、フェンホルミン塩 酸塩、メチルフェニデート塩酸塩、テオフィリンコリン酸塩、セファレキシン塩 酸塩、ジフェニドール、メクリジン塩酸塩、プロクロルペラジンマレイン酸塩、 フェノキシベンザミン、チエチルペリジンマレイン酸塩、アニシンドン、ジフェ ナジオンエリスリチル四硝酸塩、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセトアゾ ールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメチアジド、クロロプロマイド、 トラザミド、クロルマジノン酢酸塩、フェナグリコドール、アロプリノール、ア ルミニウムアスピリン、メトトレキサート、アセチルスルフィソキサゾール、エ リスロマイシン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸塩、コルチゾン酢酸 塩、デキサメタゾンおよびベタメタゾンのようなその誘導体、トリアムシノロン 、メチルテストステロン、１７−Ｓ−エストラジオール、エチニルエストラジオ ー ル、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、１７α− ヒドロキシプロゲステロン酢酸塩、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲステレ ル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン、プロゲステロン 、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキ セン、フェノプロフェン、スリンダック、インドプロフェン、ニトログリセリン 、イソソルビッド二硝酸塩、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、ア ルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、クロル プロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、グ ルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリ スロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック、乳酸第一鉄、ビンカミン、ジア ゼパム、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプロプリル、マ ンドール、カンベンズ、ヒドロコルチアジド、ラニチジン、フルロビプロフェン 、フェヌフェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナック、メフェナ ミック、フルフェナミック、ジフイナール、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソ ルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チパミル、ガロパミル 、アムロジピン、ミオフラジン、リシノールプリル、エナラプリル、エナラプリ ラート、カプトプリル、ラミプリル、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファ ート、エチンチジン、テトラトロール、ミノキシジル、クロロジアゼポキシド、 ジアゼパム、アミトリプチリンおよびイミプラミンが含まれるが、これらに限定 されない。さらなる例は、インシュリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激 ホルモン、副甲状腺および下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチ ン、コルチコトロフィン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナ ドトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマト トロピン、オキシトシン、バソプレッシン、ＧＲＦ、プロラクチン、ソマトスタ チン、リプレッシン、パンクレオジミン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲ Ｈアゴニストおよびアンタゴニスト、レウプロリド、インターフェロン、インタ ーロイキン、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモンおよびブタ成長ホルモンのよ うな成長ホルモン、プロスタグランジンのような受精抑止剤、受精促進剤、成長 因子、 凝固因子、ヒト膵臓ホルモン放出因子、これらの化合物のアナログおよび誘導体 、およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩、またはそのアナログまたは類 似体を含むが、これらに限定されないタンパク質およびペプチドである。 有効物質は、本発明において、固体、液体およびスラリーのような種々の広範 囲な化学的および物理的形態で存在できる。分子レベルで、種々の形は、非電荷 分子、分子錯体、および塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリル酸塩、オレイ ン酸塩、およびサリチル酸塩のような薬事的に許容される酸付加および塩基付加 塩を含み得る。酸性化合物に関して、金属、アミンまたは有機カチオンの塩を使 用し得る。エステル、エーテルおよびアミドのような誘導体も使用できる。活性 剤は、単独でまたは他の活性剤と混合して使用できる。 本発明の別の実施形態では、供給装置は別の形態をとってもよい。例えば、ピ ストンの代わりに、ダイヤフラム、隔壁、パッド、平らなシート、スフェロイド 、又は硬質の金属合金等を用いてもよいし、ピストンを不活性の材料を任意に組 み合わせて形成してもよい。さらに、浸透装置をピストンなしで、浸透剤／流体 添加剤(fluid additive)と有効物質との間を単につないでもよい。 これまでに説明した実施形態は、あらゆる点において例として用いただけであ り、本発明を限定するものではない。したがって、本明細書で説明された記載か ら、当業者は、本発明の種々の変形を導き出すことができる。しかしながら、こ うした変形や修正はすべて、以下の請求項により定義された、本発明の精神及び 範囲内にあると考えられる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年４月２３日（１９９９．４．２３） 【補正内容】 請求の範囲 １． 開口部を有し、有効物質と浸透剤を収容するカプセルと、 外部環境からの流体に対し透過性を有し、これにより、カプセル内に浸透圧を 発生させる浸透現象により上記流体をカプセル内に案内する、カプセルの少なく とも一部分と、 浸透圧を有効物質に作用する手段と、 上記カプセルの上記開口部内に少なくとも部分的に配置されたフレキシブルな 栓とを有する供給装置であって、 上記開口部内に配置された上記栓の少なくとも一部分は、圧縮力を受けて圧縮 状態におかれ、上記栓は、カプセルと液体接続される少なくとも１つのスリット オリフィスを備え、該スリットオリフィスは、有効物質の圧力が所定の圧力以下 になると閉鎖され、上記スリットオリフィスは、上記圧縮力を受けない部分を有 することを特徴とする供給装置。 ２． 上記カプセルは、上記圧縮力を上記栓の上記部分に作用し、これにより、 上記圧縮状態が形成されることを特徴とする請求項１の供給装置。 ３． 上記栓は、上記開口部の外側に伸び且つ上記スリットオリフィスの少なく とも一部を備えた外側部分を有することを特徴とする請求項１の供給装置。 ４． 上記カプセル内に少なくとも部分的に配置された管状部材をさらに有し、 上記管状部材は、上記圧縮力を上記栓の上記部分に対して作用することにより上 記圧縮状態が形成されることを特徴とする請求項１の供給装置。 ５． 上記スリットオリフィスが上記カプセルの外側に配置されることを特徴と する請求項１の供給装置。 ６． 上記スリットオリフィスが上記カプセルの内部に配置されることを特徴と する請求項１の供給装置。 ７． 上記フレキシブルな栓はチューブを収容する開口部を有し、上記チューブ が栓を半径方向外側に押すことを特徴とする請求項１の供給装置。 ８． 流体に対して透過性のある上記カプセル部分が膜であることを特徴とする 請求項１の供給装置。 ９． 上記開口部内に少なくとも部分的に配置された、上記フレキシブルな栓の 上記部分は、有効物質の流れ方向に対して鋭角をなす壁を有する凹部を備え、こ れにより、有効物質の流れが上記フレキシブル部材に対し半径方向外側に力を作 用することを特徴とする請求項１の供給装置。 １０． 上記凹部の壁が円錐状をなし、円錐の頂点がスリットオリフィスと交差 することを特徴とする請求項９の供給装置。 １１． 上記フレキシブルな栓が複数のスリットオリフィスを有することを特徴 とする請求項１の供給装置。 １２． 有効物質と浸透剤を収容するカプセルと、 外部環境からの流体に対し透過性を有し、これにより、カプセル内に浸透圧を 発生させる浸透現象により上記流体をカプセル内に案内する、カプセルの一部分 と、 浸透圧を有効物質に作用する手段と、 上記カプセル内に少なくとも部分的に配置され、上記カプセルの外側に少なく とも部分的に配置された少なくとも１つのオリフィスを設けたフレキシブル部材 と、を有することを特徴とする供給装置。 １３． 供給用の有効物質を収容する部屋と、 上記部屋の内部と液体接続されるスリットオリフィスを設けたフレキシブル部 材と、を有する供給装置であって、上記フレキシブル部材が、 スリットオリフィスの上流側に配置されるとともに、円錐状の凹部を設けた第 １の部分と、 スリットオリフィスが配置された第２の部分と、 有効物質に対し圧力を作用し、これにより有効物質を凹部及びスリットオリフ ィスから押し出す手段と有することを特徴とする供給装置。 １４． 上記カプセルが円筒状の壁を有するとともに、供給装置がさらにカプセ ルの円筒壁の内部に固定された円筒部材を有し、 上記円筒部材は、該円筒部材内に上記フレキシブル部材を保持するために、半 径方向内側に伸びたフランジを有することを特徴とする請求項１３の供給装置。 １５． 上記円筒部材が金属であることを特徴とする請求項１４の供給装置。 １６． カプセルの外壁から内側に伸びたフランジをさらに有する供給装置にお いて、 上記フランジが中央に開口部を形成し、この中央開口部は、上記フレキシブル 部材の第１の部分の断面積よりも小さく且つ上記フレキシブル部材の第２の部分 の断面積よりも大きな第１の断面積を有することを特徴とする請求項１３の供給 装置。 １７． 供給装置を作成する方法であって、 供給装置の部屋を、既知の粘度を有する有効物質で満たす工程と、 有効物質の流れ方向に対して所定の角度をなす壁を有する第１の部分と、該第 １の部分の下流側に設けたスリットオリフィスとを備えた、有効物質を供給する ための出口用通路を形成する工程と、 有効物質の流れ方向に対する上記壁のなす角度を、有効物質の上記粘度に基づ いて選択する工程とを含む方法。 １８． 上記出口用通路の第１の部分を、スリットオリフィスと交差する頂点を 有する円錐状に形成する工程をさらに含む請求項１６の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ブラウン，ジェイムズ・イー アメリカ合衆国95032カリフォルニア州ロ ス・ガトス、ブルーベリー・ヒル・ドライ ブ126番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 有効物質と浸透剤を収容するカプセルと、 外部環境からの流体に対し透過性を有し、カプセル内に浸透圧を発生させる浸 透現象により上記流体をカプセル内に案内する、カプセルの壁の少なくとも一部 分と、 浸透圧を有効物質に作用する手段と、 カプセルと液体接続される少なくとも１つのスリットオリフィスを設けたフレ キシブル部材であって、有効物質の圧力が所定の圧力以下になると上記スリット オリフィスが閉鎖されるものと、 を有することを特徴とする供給装置。 ２． 上記カプセルが開口端部を有すること、及びフレキシブル部材がカプセル の上記開口端部にはめ込まれる栓であることを特徴とする請求項１の供給装置。 ３． 上記栓は、 カプセル内に配置される内側部分と、 カプセルの端部を超えて伸びるとともに、スリットオリフィスが配置された外 側部分と、 を有する請求項２の供給装置。 ４． 上記栓の内側部分に配置されるとともに、スリットオリフィスとカプセル の内側とに液体接続された硬質のチューブをさらに有する請求項１の供給装置。 ５． 上記フレキシブル部材とカプセルの間に連結されるとともに、スリットオ リフィスとカプセルとに液体接続されたチューブをさらに有する請求項１の供給 装置。 ６． 上記チューブは、有効物質の流れを通すカテーテルであることを特徴とす る請求項５の供給装置。 ７． カプセルの開口端部にはめ込まれるとともに、上記チューブを収容する開 口部を有する栓をさらに有し、 上記チューブが上記栓を半径方向外側に押すことにより、上記栓とカプセルと の間に密閉を形成することを特徴とする請求項５の供給装置。 ８． 流体に対し透過性を有する上記壁の一部が膜であることを特徴とする請求 項１の供給装置。 ９． 上記フレキシブル部材は、 スリットオリフィスの上流側に配置され、凹部を有する第１の部分と、スリッ トオリフィスが配置された第２の部分とを有し、 上記凹部が有効物質の流れ方向に対して鋭角をなす壁を有し、これにより、有 効物質の流れが上記フレキシブル部材に対し半径方向外側に力を作用することを 特徴とする請求項１の供給装置。 １０． 上記凹部の壁が円錐状をなし、円錐の頂点がスリットオリフィスと交差 することを特徴とする請求項９の供給装置。 １１． 上記フレキシブル部材が複数のスリットオリフィスを有することを特徴 とする請求項１の供給装置。 １２． 有効物質と浸透剤を収容するカプセルと、 外部環境からの流体に対し透過性を有し、カプセル内に浸透圧を発生させる浸 透現象により上記流体をカプセル内に案内する、カプセルの壁の少なくとも一部 分と、 浸透圧を有効物質に作用する手段と、 断面積が変更可能な少なくとも１つのオリフィスを設けたフレキシブル部材と 、を有することを特徴とする供給装置。 １３． 供給用の有効物質を収容する部屋と、 上記部屋の内部と液体接続されるスリットオリフィスを設けたフレキシブル部 材と、を有する供給装置であって、上記フレキシブル部材が、 スリットオリフィスの上流側に配置され、有効物質の流れ方向に対して鋭角を なす壁を有する凹部を設けた第１の部分と、 スリットオリフィスが配置された第２の部分と、 有効物質に対し圧力を作用し、これにより有効物質を凹部及びスリットオリフ ィスから押し出す手段と有することを特徴とする供給装置。 １４． 上記カプセルが円筒状の壁を有するとともに、供給装置がさらにカプセ ルの円筒壁の内部に固定された円筒部材を有し、 上記円筒部材は、該円筒部材内に上記フレキシブル部材を保持するために、半 径方向内側に伸びたフランジを有することを特徴とする請求項１３の供給装置。 １５． 上記円筒部材が金属であることを特徴とする請求項１４の供給装置。 １６． カプセルの外壁から内側に伸びたフランジをさらに有する供給装置にお いて、 上記フランジが中央に開口部を形成し、この中央開口部は、上記フレキシブル 部材の第１の部分の断面積よりも小さく且つ上記フレキシブル部材の第２の部分 の断面積よりも大きな第１の断面積を有することを特徴とする請求項１３の供給 装置。 １７． 供給装置を作成する方法であって、 供給装置の部屋を、既知の粘度を有する有効物質で満たす工程と、 有効物質の流れ方向に対して所定の角度をなす壁を有する第１の部分と、該第 １の部分の下流側に設けたスリットオリフィスとを備えた、有効物質を供給する ための出口用通路を形成する工程と、 有効物質の流れ方向に対する上記壁のなす角度を、有効物質の上記粘度に基づ いて選択する工程とを含む方法。 １８． 上記出口用通路の第１の部分を、スリットオリフィスと交差する頂点を 有する円錐状に形成する工程をさらに含む請求項１６の方法。