ES2232940T3 - Dispositivo de administracion implante con orificio de salida autoregulable. - Google Patents
Dispositivo de administracion implante con orificio de salida autoregulable.Info
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Abstract
La invención se refiere a un dispositivo de liberación provisto de una primera cámara que contiene un agente osmótico, una membrana que forma la pared de la primera cámara, a través de la cual el fluido es embebido por ósmosis, una segunda cámara que contiene un agente beneficioso que se va a liberar y un émbolo móvil que separa las dos cámaras. En comunicación de fluido con la segunda cámara se ha dispuesto un orificio que comprende una válvula de diafragma. En presencia de presión, el agente beneficioso empuja a través del diafragma, abriendo un canal para liberar el agente beneficioso y crear un flujo del mismo. Debido a que el diafragma permanece cerrado en ausencia de flujo (o cuando la presión está por debajo de la presión requerida para abrir el diafragma), se elimina la retrodifusión de fluidos externos cuando la válvula está cerrada, lo cual evita la contaminación del agente beneficioso en la segunda cámara por fluidos externos. Además, se evita la difusión positiva del agente beneficioso hacia el exterior de la cápsula cuando el diafragma está cerrado. La válvula de diafragma se abre únicamente en una extensión mínima requerida para permitir el flujo generado por la velocidad de bombeo osmótico. La válvula de diafragma permite también abrir un recorrido del flujo alrededor de cualquier obstrucción en la válvula de diafragma para evitar atascamientos.
Description
Dispositivo de administración implantable con
orificio de salida autorregulable.
La presente invención se refiere, en general, a
un dispositivo de administración implantable, y más particularmente
a un orificio de salida, tal como un orificio en forma de ranura
para un dispositivo de administración osmótico implantable que
adopta tamaños variables.
La administración controlada de agentes
beneficiosos tales como fármacos en los campos de la medicina y la
veterinaria se ha venido realizando con una diversidad de
procedimientos. Un tipo de procedimiento para la administración de
un agente beneficioso implica el uso de sistemas difusivos
implantables. Por ejemplo, Philip D. Darney en su trabajo
Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 1991,
3:470-476 ha descrito unos implantes subcutáneos
para contracepción. Norplant® que requiere la colocación bajo la
piel de 6 cápsulas silásticas rellenas de levonorgestrel. Con ello
se consigue una protección de la concepción de hasta 5 años. Los
implantes actúan por simple difusión, esto es, el agente activo se
difunde a través de un material polimérico a un régimen que viene
controlado por las características de la formulación del agente
activo y del material polimérico.
Otro procedimiento para la administración
prolongada controlada de un agente beneficioso implica el uso de un
sistema de administración osmótico implantable. Los sistemas de
administración osmóticas son muy fiables para la administración del
agente beneficioso durante un periodo de tiempo prolongado. La
presión osmótica generada por una bomba osmótica también produce un
régimen de administración del agente beneficioso en el interior del
cuerpo que es relativamente constante si se compara con otros tipos
de sistemas de administración.
En general, los sistemas de administración
osmótica actúan mediante la imbibición del fluido extrayéndolo del
ambiente exterior y cediendo las cantidades correspondientes del
agente beneficioso. Los sistemas de administración osmóticos,
referidos comúnmente como "bombas osmóticas", incluyen
generalmente algún tipo de cápsula cuyas paredes permiten el paso
selectivo del agua hacia el interior de la cápsula que contiene un
agente absorbente del agua. La absorción del agua por el agente
absorbente existente en el interior de la cápsula crea una presión
osmótica dentro de la cápsula que produce la salida del agente
beneficioso del interior de la misma. El agente absorbente del agua
puede ser el propio agente beneficioso que se administra al
paciente; sin embargo, en la mayoría de los casos, se trata de un
agente independiente elegido específicamente por su capacidad de
atraer el agua al interior de la
cápsula.
cápsula.
Cuando se utiliza un agente osmótico
independiente, este agente osmótico puede estar separado del agente
beneficioso dentro de la cápsula por un elemento divisor movible o
émbolo. La estructura de la cápsula es tal que no se dilata cuando
el agente osmótico penetra en la misma. Al expandirse el agente
osmótico produce el desplazamiento del elemento divisor movible o
émbolo, el cual determina, a su vez, la descarga del agente
beneficioso a través de un orificio, al mismo régimen que el agua
penetra por ósmosis en el agente osmótico.
El orificio controla la interacción entre el
agente beneficioso y el fluido ambiente exterior. El orificio
desempeña la importante función de aislar el agente benéfico del
fluido ambiental externo, puesto que cualquier contaminación que
pudiera producirse del agente beneficioso por parte del fluido
ambiental podría afectar adversamente la utilidad de dicho agente.
Por ejemplo, la entrada de materiales procedentes del fluido
ambiental por difusión o por ósmosis puede contaminar el interior
de la cápsula, desestabilizando, diluyendo o alterando en cualquier
otra forma la formulación del agente beneficioso. Otra función
importante del orificio es controlar o limitar el flujo de difusión
del agente benéfico a través del mismo en el seno del fluido
ambiental exterior.
En los sistemas de administración conocidos,
estas funciones se han realizado normalmente por medio de
moderadores de flujo. Un moderador de flujo puede consistir en un
paso tubular de sección transversal y longitud determinadas. La
sección transversal y la longitud del moderador de flujo se
selecciona de tal manera que la velocidad lineal media del agente
beneficioso saliente es mayor que el flujo lineal entrante debido a
la difusión o la ósmosis de los materiales existentes en el ambiente
interior, atenuando o moderando con ello la retrodifusión y su
efectos deletéreos de contaminación del interior de la bomba
osmótica.
Además, las dimensiones del moderador de flujo
pueden seleccionarse de tal manera que el flujo de difusión del
agente beneficioso hacia el exterior del orificio sea pequeño en
comparación con el flujo de convección. La Fig. 1 es un gráfico que
muestra la relación entre las dimensiones del orificio y la difusión
del fármaco como porcentaje de la administración bombeada o
conectiva para una serie de regímenes de bombeo y difusividad del
fármaco. Por ejemplo, en la Fig. 1 puede observarse que el flujo de
difusión del agente beneficioso puede mantenerse inferior al 10%
del flujo de convección utilizando un orificio de un diámetro de 5
milésimas de pulgada y una longitud de por lo menos 0,6 cm, o bien
un orificio de 10 milésimas de pulgada y una longitud de por lo
menos 2,4 cm.
Sin embargo, un problema que se presenta con los
moderadores de flujo es que el paso puede obstruirse con partículas
que pueden estar suspendidas en el agente beneficioso o en el
fluido del ambiente exterior. Tal obstrucción puede reducirse o
eliminarse aumentado el diámetro del paso hasta 130 micras (5
milésimas de pulgada) o superior, por ejemplo. Sin embargo, en la
Fig. 1 puede apreciarse que tal incremento da como resultado un
régimen de difusión superior en la salida del agente beneficioso de
la bomba osmótica. También se produce un incremento correspondiente
en la retrodifusión del fluido exterior hacia el interior de la
bomba osmótica el cual puede contaminar el agente beneficioso y
afectar negativamente al régimen de administración deseado del
agente beneficioso. Las tolerancias de fabricación también
determinan con frecuencia que el diámetro del orificio debe ser
superior a unas 5 milésimas de pulgada.
Los sistemas con un moderador de flujo largo y
recto tampoco son prácticos puesto que aumentan notablemente el
tamaño del implante por lo que estos sistemas son de difícil
implantación.
Los moderadores de flujo actuales también
producen la separación de los agentes beneficiosos que contienen
suspensiones de macromoléculas bioactivas (proteínas, genes, etc.).
Cuando tales suspensiones pasan a través de una estricción en los
moduladores de flujo actuales, se separa la suspensión y varía la
concentración de la administración de macromoléculas bioactivas.
El documento
US-A-5 318 558 da a conocer un
dispositivo de administración accionado por ósmosis con un orificio
expansible para producir un efecto de administración pulsante.
Según la presente invención se proporciona un
dispositivo de administración que comprende: una cápsula que
presenta una abertura, conteniendo dicha cápsula un agente
beneficioso y un agente osmótico; siendo, por lo menos una parte de
la cápsula, permeable al fluido procedente del ambiente exterior
para permitir que el fluido pase al interior de la cápsula por
ósmosis para crear una presión osmótica dentro de la cápsula;
medios para la aplicación de la presión osmótica al agente
beneficioso; y un tapón flexible situado al menos parcialmente en
dicha abertura de dicha cápsula, estando por lo menos una parte de
dicho tapón flexible en un estado de compresión por la aplicación
de un esfuerzo compresivo, presentando dicho tapón flexible por lo
menos un orificio en forma de ranura que está cerrado cuando la
presión en el seno del agente beneficioso es inferior a una presión
predeterminada, presentando dicho orificio en forma de ranura una
parte no sujeta a dicho esfuerzo compresivo.
En presencia de un flujo, el agente beneficioso
ejerce un empuje a través de la ranura, abriendo un canal para la
administración del agente beneficioso. Como el orificio en forma de
ranura permanece cerrado en ausencia de flujo, se elimina la
retrodifusión de los fluidos externos cuando la ranura se encuentra
cerrada, lo que impide la contaminación del agente beneficioso por
los fluidos exteriores. También se impide la difusión hacia delante
del agente beneficioso por su salida de la cápsula.
Además, el orificio en forma de ranura permite
que se abra un camino en torno a una obstrucción que pueda existir
en el orificio. En el caso de que una partícula en suspensión
produzca la obstrucción del orificio en forma de ranura, se crea un
nuevo camino de flujo en torno al obstáculo evitando con ello la
obstrucción. El orificio en forma de ranura también es muy compacto
y ajusta fácilmente dentro del dispositivo de administración, lo
cual es ventajoso cuando el dispositivo de administración debe
implantarse en posición subcutánea.
Esta combinación resuelve de forma única las
complejas emisiones que se presentan en los sistemas de
administración de fármacos de alta osmolaridad en flujo
extremadamente lento.
Estas emisiones incluyen la difusión del fármaco
hacia el exterior del orificio, la retrodifusión del líquido desde
el ambiente exterior hacia el interior del orificio, y la
obturación del orificio, especialmente si el orificio es
suficientemente pequeño para eliminar la difusión y la retrodifusión
del fármaco.
Los objetivos referidos anteriormente y otros,
las características y ventajas de la presente invención se
comprenderán más claramente con la lectura de la siguiente
descripción detallada conjuntamente con los dibujos, en los
cuales:
la Figura 1 es una representación gráfica de la
difusión del fármaco en función del diámetro y la longitud del
orificio de un dispositivo de administración;
la Figura 2 ilustra un dispositivo de
administración que incluye un orificio en forma de ranura según un
ejemplo de forma de realización de la invención;
la Figura 3 ilustra un dispositivo de
administración que incluye un orificio en forma de ranura y un
catéter según otra forma de realización de la invención;
la Figura 4 es una representación gráfica que
muestra los regímenes de emisión del dispositivo de las Figuras 2 y
3, en función del tiempo;
la Figura 5 ilustra un dispositivo de
administración que incluye un orificio en forma de ranura y un
rebaje cónico según otra forma de realización de la invención;
la Figura 6 es una representación gráfica del
régimen de emisión del dispositivo de administración de la Figura 5
en función del tiempo;
la Figura 7 ilustra un dispositivo de
administración que incluye un orificio en forma de ranura y un
elemento cilíndrico rígido interior según otra forma de realización
de la invención;
la Figura 8 ilustra un dispositivo de
administración que incluye una pluralidad de orificios en forma de
ranura según otra forma de realización de la presente invención;
y
la Figura 9 es una representación gráfica que
ilustra una comparación entre los regímenes de emisión de dos
dispositivos de administración osmóticos que presentan un orificio
según una forma de realización de la presente invención y los
regímenes de administración de dos dispositivos de administración
osmóticos dotados de un moderador de flujo espiral.
El término "agente beneficioso" incluye
cualquier sustancia o sustancias activas desde el punto de vista
fisiológico o farmacológico opcionalmente en combinación con
soportes aceptables desde el punto de vista farmacológico y
opcionalmente ingredientes adicionales tales como antioxidantes,
agentes estabilizadores, intensificadores de la permeabilidad,
etc.
El término "impermeable" se refiere a un
material que es suficientemente impermeable a los fluidos ambientes
así como a los ingredientes contenidos dentro del dispositivo de
administración de tal manera que la migración del tales
ingredientes hacia el interior o hacia el exterior del material
impermeable es tan baja que no produce sustancialmente un impacto
adverso sobre la función del dispositivo.
El término "semipermeable" se refiere a un
material que es permeable a los fluidos exteriores pero es
sustancialmente impermeable a otros ingredientes contenidos dentro
del dispositivo y en el ambiente donde se usa.
Los agentes absorbentes de agua que se utilizan
para accionar el flujo osmótico de un dispositivo de administración
osmótico son referidos en el presente documento como "agentes
osmóticos".
La Figura 2 ilustra un ejemplo de dispositivo de
administración osmótico 10 según un ejemplo de forma de realización
de la presente invención. El dispositivo de administración osmótico
10 incluye generalmente una primera cámara 20, un émbolo 30 y una
segunda cámara o recipiente 40, todos los cuales pueden estar
contenidos dentro de una cápsula alargada sustancialmente
cilíndrica 15. La cápsula alargada 15 está formada de un material
tal como el titanio que es suficientemente rígido para soportar la
expansión de un agente osmótico sin cambiar de tamaño ni de forma.
La cápsula alargada 15 es impermeable a los fluidos y gases
existentes en el ambiente y a los ingredientes contenidos en los
mismos.
La primera cámara 20 contiene un agente osmótico
25 que atrae el agua y que puede presentar la forma de una tableta.
El agente osmótico 25 puede ser, por ejemplo, un agente no volátil
soluble en el agua, un polímero osmótico que se expande en contacto
con el agua, o una mezcla de ambos. La segunda cámara 40 contiene
un agente beneficioso, tal como un fármaco, que debe ser
administrado. La segunda cámara 40 se encuentra separada de la
primera cámara 20 por un émbolo deslizable 30. El émbolo deslizable
30 es un elemento sustancialmente cilíndrico que está configurado
para ajustar en el interior de la cápsula 15 de forma hermética y
deslizable dentro de la cápsula a lo largo de su eje longitudinal.
El émbolo 30 está formado preferiblemente de un material elástico
impermeable que forma una obturación hermética con las paredes de la
cápsula 15.
El dispositivo de administración de fármacos 10
incluye en su extremo de entrada 12 una membrana 60 que forma por
lo menos parte de la pared de la primera cámara 20. La membrana 60
está formada de un material semipermeable que permite al fluido
pasar desde un ambiente fluido exterior hacia el interior de la
primera cámara 20 por ósmosis para producir la expansión del agente
osmótico. La membrana 60 puede adoptar la forma de un tapón
semipermeable que está inserto en un extremo abierto 12 de la
cápsula 15, tal como se ilustra en la Figura 2. La membrana 60 es
impermeable a los materiales existentes dentro de la primera cámara
20 por lo que los mismos no pueden fluir hacia el exterior de la
cápsula 15 a través de la membrana 60. Los materiales a partir de
los cuales se puede realizar la membrana 60 son aquellos materiales
semipermeables que al ser mojados pueden adoptar la forma de la
cápsula 15 y adherirse a la superficie rígida de la cápsula 15.
La membrana 60 se expande al hidratarse, por lo
que se establece un cierre hermético entre la superficie de la
membrana 60 y la cápsula 15. Los materiales de los que se forma la
membrana 60 varían según los regímenes de bombeo deseados y las
exigencias de la configuración del dispositivo e incluyen, sin
limitarse a ellos, materiales celulósicos plastificados, polimetil
metacrilatos reforzados tales como el hidroxietil metacrilato
(HEMA) y materiales elastoméricos, tales como los poliuretanos y
poliamidas, copolímeros poliéter-poliamida,
copolímeros termoplásticos y similares.
En su funcionamiento, cuando el dispositivo de
administración 10 se encuentra situado en un ambiente acuoso, se
absorbe el agua por ósmosis a través de la membrana 60 hacia el
interior de la cámara 20 que contiene el agente osmótico. El agente
osmótico se expande creando una presión osmótica dentro de la
primera cámara 20 que es transmitida a la segunda cámara 40 a través
del émbolo 30. El émbolo se desliza separándose de la membrana 60 y
forzando al agente beneficioso que ocupa la segunda cámara 40 a ser
impulsado a través de por lo menos un orificio 50 existente en la
segunda cámara. La bomba osmótica establece un régimen
relativamente constante de absorción de agua hacia el interior de
la cámara que puede aplicarse a la administración fiable de una
determinada cantidad de agente beneficioso a lo largo del
tiempo.
El orificio 50, según una forma de realización de
la invención, está formado en un tapón 52 de un material elástico o
semielástico tal como silicona, caucho, santopreno, poliuretano, o
un polímero termoplástico elastomérico tal como el
C-FLEX. El tapón 52 es retenido en un extremo de
salida 14 de la cápsula 15. El orificio 50 comprende una ranura 54
practicada a través del tapón elástico o semielástico 52 que puede
estar en comunicación de fluido con un moderador de flujo 56
dispuesto en el tapón 52. La ranura 54 y el moderador de flujo 56
establecen comunicación de fluido entre el interior de la segunda
cámara 40 y el fluido exterior.
Como puede apreciarse en la Figura 2, el tapón 52
puede estar formado por dos secciones. La primera sección 57
presenta un diámetro exterior que es lo suficientemente reducido
para permitir la inserción del tapón 52 dentro del extremo de
salida 14 de la cápsula 15. El moderador de flujo 56 se encuentra
dispuesto en la primera sección 57. La segunda sección 53 contiene
por lo menos una parte de la ranura 54 y se extiende más allá del
extremo de salida 14 de la cápsula 15.
El orificio 50 actúa a modo de una válvula que se
abre bajo la presión del agente beneficioso. La ranura 54 del
orificio 50 puede encontrarse bajo una ligera compresión
procedente, por ejemplo, de esfuerzos compresivos que determinan la
estanqueidad entre la parte exterior del tapón 52 y el interior del
depósito 15, con lo cual en ausencia de flujo, la ranura 54
constituye una válvula cerrada que impide que el fluido fluya en uno
u otro sentido. Alternativamente, los materiales utilizados y las
dimensiones del tapón pueden seleccionarse de tal manera que la
ranura produzca obturación o se cierre sin necesidad de una
compresión exterior. La ranura 54 está formada preferiblemente en
la segunda sección 53 del tapón 52 que se extiende más allá de la
cápsula 15 con lo cual las paredes de la cápsula 15 no ejercen una
fuerza de cierre significativa sobre la ranura 54.
En presencia de un flujo, el agente beneficioso
ejerce un empuje a través de la ranura 54, abriendo un canal para
la administración del agente beneficioso. En ausencia de flujo, la
ranura 54 permanece cerrada. Cuando la ranura está cerrada, se
elimina la retrodifusión de los fluidos exteriores, lo que previene
la contaminación por los fluidos exteriores del agente beneficioso
que se encuentra en la segunda cámara 40. Además, se evita la
difusión hacia delante del agente beneficioso saliendo de la cápsula
15. En los sistemas de administración osmótica de flujo continuo,
la ranura 54 permanecerá generalmente abierta durante toda la
administración del agente beneficioso. Sin embargo en los sistemas
de administración pulsátil o en bolo se producirá generalmente el
cierre de la ranura 54 durante los periodos carentes de
administración.
Cuando la presión osmótica es suficientemente
alta para abrir la ranura 54 del orificio 50, la ranura 54
proporciona un canal de flujo de dimensiones variables. El tapón 52
en el que se encuentra la ranura 54 está formado preferiblemente de
un material elástico o semielástico. La presión osmótica es
suficientemente elevada para superar la elasticidad del tapón 52 y
forzar la apertura de la ranura 54. Sin embargo, al ser elástico el
tapón 52, el canal de flujo que se forma es justamente de la
amplitud suficiente para permitir el paso del agente beneficioso a
través del mismo. El canal de flujo a través de la ranura 54 puede
adoptar una gama de tamaños basada, por ejemplo, en el régimen de
bombeo osmótico y la viscosidad del agente beneficioso.
La ranura 54 se abre generalmente según el
diámetro o apertura mínima requerida para permitir el paso del
agente beneficioso a través de la misma. Así resulta mucho menor de
lo que podría conseguirse con un canal rígido debido a las
limitaciones de las tolerancias de mecanización y/o a la posibilidad
de obstrucción por partículas en un canal rígido reducido.
Como apreciarán los expertos en la materia, las
dimensiones y la composición del tapón 52 y de la ranura 54 pueden
regularse de tal manera que la ranura 54 forme un orificio de un
tamaño deseado cuando se use con un agente beneficioso y una bomba
osmótica en particular. Por ejemplo, al aumentar la longitud de la
ranura 54, el tamaño del orificio creado por la ranura 54 puede
aumentar. Al mismo tiempo, a medida que aumenta el grosor del tapón
52 según la dirección longitudinal de la cápsula 15, el tapón 52 se
hace más resistente para la formación de un orificio a partir de la
ranura 54. La composición del tapón 52 también afecta la tendencia
de abrirse la ranura 54 formando un orificio. Un material más
elástico formará un orificio con mayor facilidad, o puede formar un
orificio más amplio, que un material más rígido. Mediante la
variación de estas propiedades del tapón 52 y de la ranura 54,
puede configurarse el orificio para que se produzca su apertura
hasta un límite deseado dados los parámetros del dispositivo de
administración, p. ej., la viscosidad del agente beneficioso, el
régimen del flujo de la bomba osmótica, y la presión de la bomba
osmótica, Mediante la variación de los parámetros relacionados,
puede obtenerse un orificio que "se abre" ante una presión
interior predeterminada, p. ej., 206 kPa (30 libras
pie/pulgada^{2}).
La posibilidad de variar el tamaño del orificio
50 tiene la ventaja de que la superficie de la sección transversal
del orificio 50 puede hacerse reducida bajo las condiciones de
funcionamiento del dispositivo de administración, lo que reduce la
difusión del agente beneficioso hacia el exterior del dispositivo de
administración, como se ilustra en la Figura 1, y reduce la
retrodifusión de los fluidos exteriores hacia el interior del
dispositivo de administración. En general, el sistema está diseñado
de tal manera que se fuerza la apertura de la ranura 54 con el
grado mínimo posible que permita infiltrar la formulación a través
de la misma.
Además, se eliminan las exigencias de los
dispositivos de administración anteriores, de una dimensión fija
del orificio para que presente un tamaño suficiente para permitir
el paso de microagregados, puesto que la ranura 54 permite que se
abra un camino de flujo en torno a una posible obstrucción del
orificio 50. En el caso de que una partícula en suspensión se
alojase en el orificio 50, se crea un nuevo camino de flujo en torno
al obstáculo, evitando de ese modo la obstrucción. En el
funcionamiento, el canal de flujo activo puede ser notablemente
menor que el que se requiere con un canal de orificio de diámetro
fijo, para evitar la obturación.
Otra ventaja del orificio 50 representado en la
Figura 2 es que el orificio es muy compacto y ajusta fácilmente
dentro del dispositivo de administración 10, si se compara con un
moderador de flujo convencional que puede tener una longitud de 2 a
7 cm, por ejemplo. El menor tamaño del orificio 50 es ventajoso
cuando el dispositivo de administración 10 se aplica en implantación
subcutánea.
El moderador de flujo 56 puede comprender un tubo
formado de un material rígido o semirrígido tal como Teflón, HDPE,
LDPE, o un metal, por ejemplo. El moderador de flujo 56 forma una
abertura semirrígida y permite hacer uso de la presión para formar
un cierre hermético entre la parte exterior del tapón 52 y el
interior del depósito 15 sin ejercer compresión sobre el cierre de
la ranura 54. De este modo, como se ilustra en la Figura 2, la
ranura 54 puede estar situada en la segunda sección 53 del tapón 52
que no está sometida a presión por lo que la ranura no se encuentra
sujeta a los esfuerzos de compresión que establecen la estanqueidad
entre el tapón 52 y la cápsula 15. De igual modo, la ranura 54
puede extenderse hasta el interior de la primera sección 57 de tal
manera que la ranura quede sometida a dichos esfuerzos de
compresión.
De aquí que el moderador de flujo 56 actúa para
mejorar la estanqueidad entre el tapón 52 y la cápsula 15. Como se
ilustra en la Figura 2, el tapón 52 puede presentar varios
salientes de obturación 62 cada uno de los cuales establece la
estanqueidad entre el tapón 52 y la cápsula 15 para aislar
eficazmente el agente beneficioso existente en la segunda cámara 40
del fluido ambiente exterior. Puesto que el moderador de flujo 56
puede estar formado de un material rígido, el mismo puede ejercer
una fuerza radial hacia fuera sobre el tapón 52, que es
preferiblemente menos rígido que el moderador de flujo 56. Esta
fuerza radial hacia fuera aumenta la presión ejercida por los
salientes de obturación 62 contra la parte interior de la cápsula
15, lo que mejora la estanqueidad entre el tapón 52 y la cápsula 15.
Además, la fuerza radial hacia fuera aumenta la resistencia del
tapón 52 a ser expulsado de la cápsula 15 por la presión osmótica
generada por la bomba osmótica. En otras formas de realización de
la presente invención, la fuerza radial hacia fuera puede regular
también el flujo del agente beneficioso e impedir la retrodifusión
de los fluidos exteriores hacia el interior de la cápsula 15.
Según un ejemplo de forma de realización de la
presente invención, la ranura 54 ilustrada en la Figura 2 se forma
insertando un aguja hipodérmica, púa o cuchilla a través de las
secciones primera y segunda 57, 53 del tapón 52. Por ejemplo, se
inserta una aguja hipodérmica de un diámetro predeterminado a través
del cuerpo del orificio 20 a lo largo del eje central del orificio
(paralelamente al eje longitudinal de la cápsula 15). A continuación
se extrae la aguja del orificio 50. Una vez formada la ranura 54 en
el orificio 50, se inserta el moderador de flujo 56 dentro de la
primera sección 57 del tapón 52. Según sea el material del que está
constituido el tapón 52, y las dimensiones de la ranura 54 y del
moderador de flujo 56, puede ser necesario taladrar, perforar,
punzonar o moldear un rebaje cilíndrico en la primera sección 57
para recibir el moderador de flujo. En cualquier caso, el moderador
de flujo 56 se sitúa preferiblemente dentro de la primera sección 57
y se fija en la primera sección 57 mediante un ajuste de
interferencia, si bien para fijar el moderador de flujo a la
primera sección del tapón 52 pueden utilizarse adhesivos, uniones
roscadas u otros medios. Un extremo del moderador de flujo 56 puede
sobresalir de la primera sección 57, puede quedar situado dentro de
la primera sección, o puede estar insertado dentro de la primera
sección rasante con la misma.
La ranura 54 también puede formarse después de la
inserción del moderador de flujo 56 dentro de la primera sección 57
del tapón 52. Según este procedimiento, el moderador de flujo 56 se
inserta en primer lugar en la primera sección 57 del tapón 52. Se
inserta a continuación una aguja o dispositivo para la formación de
la ranura 54 por completo a través del canal cilíndrico del
moderador de flujo tubular 56 y a través de la segunda sección 53
del tapón 52 para formar la ranura.
Por ejemplo, puede formarse un orificio 50, tal
como se ilustra en la Figura 2 insertando en primer lugar una
porción de 1,5 mm de longitud de un aguja hipodérmica de calibre 21
(diámetro 0,8 mm aproximadamente) dentro de la primera sección 57
de un tapón 52 de un copolímero en bloque de estireno etileno
butadieno (C-FLEX LS 55A, de la CONSOLIDATED POLYMER
TECHNOLOGIES, existente en el mercado). La porción de 1,5 mm de
longitud de la aguja hipodérmica de calibre 21 es preferiblemente
por lo menos la mitad de la longitud final de la ranura 54 que se
desea formar. Para este ejemplo también son preferidas la siguientes
dimensiones del tapón 52 y de la cápsula 15: (1) el tapón 52 de
C-FLEX es de una longitud de 3,85 mm
aproximadamente (medida según un eje paralelo al eje longitudinal de
la cápsula en cuyo interior debe establecerse el orificio 50), si
bien, una vez establecido el orificio 50, solamente se introduce
dentro de la cápsula 15 una porción de 3,13 mm del tapón; (2) el
tapón 52 incluye cuatro salientes de obturación 62 uniformemente
espaciados, cada uno de los cuales presenta un diámetro exterior de
3,24 mm aproximadamente y un espesor de 0,26 mm aproximadamente
(medido según un eje paralelo al eje longitudinal de la cápsula en
la cual debe establecerse el orificio 50); (3) el diámetro del
cuerpo cilíndrico del tapón 52 en la base de los salientes de
obturación 62 es de aproximadamente 2,98 mm; y (4) el diámetro
interior de la cápsula 15 que recibe el tapón 52 es de 3,00 mm,
aproximadamente.
Una vez introducida una porción de 1,5 mm de
longitud de la aguja hipodérmica de calibre 21 dentro de la primera
sección 57 del tapón 52, se inserta una segunda aguja hipodérmica
de menor diámetro que la porción de la aguja hipodérmica de calibre
21 dentro de esta porción y se hace pasar completamente a través de
las secciones primera y segunda 57, 53 del tapón 52. Esta etapa
conforma la ranura 54, y también elimina cualquier material que
pudiera estar obstruyendo la porción de la aguja hipodérmica de
calibre 21 para formar el moderador de flujo 56. Si la segunda
aguja hipodérmica es de un tamaño tal que ajusta fuertemente en el
moderador de flujo 56 de calibre 21, la ranura resultante 54
presentará una anchura aproximada de 0,4 mm medida en dirección
perpendicular al eje central del orificio 50. Un orificio 50 que
presente las dimensiones indicadas anteriormente se supone
particularmente útil para la administración de formulaciones de alta
viscosidad del agentes beneficioso, tal como una solución acuosa de
carboximetil celulosa sódica al 3%.
La Figura 9 es una representación gráfica del
régimen de administración del agente beneficioso a lo largo del
tiempo y compara dos sistemas de administración osmóticos dotados
de un moderador de flujo espiral con dos sistemas de administración
osmóticos 10 dotados de un orificio 50 según formas de realización
de la presente invención, como la que se ilustra en la Figura 2. El
sistema de administración osmótico 10 sometido a prueba en la
Figura 9 incluía la cápsula 15 y el orificio 50 dimensionado y
descrito según se indica anteriormente con un tapón 52 de
C-FLEX LS 55A que presentaba la ranura 54 de 0,4 mm
y el moderador de flujo 56 del calibre 21.
Como se ilustra en la Figura 9, se sometieron a
prueba los dos sistemas de administración osmóticos dotados de
moderador de flujo espiral y los dos sistemas de administración
osmóticos 10 dotados del orificio 50 según formas de realización de
la presente invención. Los respectivos sistemas fueron configurados
para administrar un agente beneficioso, en este caso agua con un
colorante azul en periodos de un mes y un año.
El sistema de administración osmótico 10 según la
presente invención que fue configurado para administrar el agente
beneficioso durante un periodo de un año administraba
aproximadamente 0,4 \mul/día de agente beneficioso.
Comparativamente, el sistema de administración osmótico que
incorpora el moderador de flujo en espiral y configurado para
administrar el agente beneficioso en el periodo de un año también
administró aproximadamente 0,4 \mul/día de agente beneficioso.
Así, la Figura 9 ilustra que el sistema de administración osmótico
10 que incorpora el orificio 50 y configurado para administrar el
agente beneficioso durante un periodo de un año se comportó igual
de bien que el sistema de administración osmótico dotado de
moderador de flujo en espiral.
El sistema de administración osmótico 10 según la
presente invención que se configuró para administrar el agente
osmótico durante un periodo de un mes administró aproximadamente
1,3 \mul/día de agente beneficioso. Comparativamente, el sistema
de administración osmótico que incorporaba el moderador de flujo en
espiral y estaba configurado para administrar el agente beneficioso
durante un periodo de un mes administró también 1,3 \mul/día de
agente beneficioso aproximadamente. Así, la Figura 9 ilustra que el
sistema de administración 10 que incorporaba el orificio 50 y estaba
configurado para administrar el agente beneficioso durante un
periodo de un mes se comportó igual de bien que el sistema de
administración osmótico que incorporaba el modulador de flujo en
espiral. En resumen, los resultados representados en la Figura 9
ilustraron que los orificios 50 sometidos a prueba fueron tan
eficaces como los moderadores de flujo en espiral para la
administración de un agente beneficioso a regímenes diferentes de
emisión.
La Figura 3 ilustra otra forma de realización de
la invención en la cual se encuentra un catéter 156 en comunicación
de fluido entre la ranura 154 y la cápsula 115. Como puede
apreciarse en dicha Figura 3, el dispositivo de administración 110
incluye una membrana 160 que puede adoptar la forma de un tapón
difusor, una primera cámara 120 que contiene un agente osmótico 125,
una segunda cámara 140 que contiene un agente beneficioso, y un
émbolo deslizante 130 que separa la primera cámara 120 de la segunda
cámara 140. La bomba osmótica, que incluye las cámaras primera y
segunda, el émbolo y la membrana funciona de idéntica manera que la
bomba de la Figura 2.
Como se representa en la Figura 3, el dispositivo
de administración 110 incluye un tapón 142 que presenta un catéter
156 fijo al mismo. El tapón 142 ajusta dentro del extremo de salida
114 de la cápsula 115 y puede incluir una pluralidad de salientes
162 para establecer la obturación del tapón 142 con la cápsula 115.
El tapón 142 puede tener una primera parte 147 que ajusta en el
interior de las paredes de la cápsula 115 y una segunda parte 143
que se extiende más allá del extremo de salida 114 de la cápsula
115. El tapón 142 puede estar formado por un material elástico o
semielástico tal como silicona, caucho, santopreno, poliuretano,
etc.
El catéter 156 está situado en el tapón 142 y se
encuentra en comunicación de fluido con el agente beneficioso
existente en la segunda cámara 140. El catéter 156 está formado
preferiblemente por un material rígido o semirrígido tal como el
Teflón, HDPE, LDPE, o un metal, de tal manera que ejerza un esfuerzo
hacia fuera en dirección radial sobre el tapón 142 para incrementar
la presión de los salientes 162 sobre la pared interior de la
cápsula 115. El incremento de la presión mejora la estanqueidad
entre el tapón 142 y la cápsula 115 y aumenta la resistencia del
tapón 142 contra su expulsión de la cápsula 115 por la acción de la
presión osmótica generada por la bomba osmótica.
El catéter 156 también está en comunicación de
fluido con una ranura 154 formada en un elemento flexible 152. El
elemento flexible 152 comprende preferiblemente un material
elástico o semielástico tal como silicona, caucho, santopreno,
poliuretano, etc. El elemento flexible 152 puede estar formado por
dos secciones, una primera sección 157 en la que se encuentra
situado el extremo del catéter 156 y una segunda sección 153 en la
cual está situada la ranura 154. La ranura 154 funciona en gran
manera de la misma forma que la ranura 54 de la Figura 2. Sin
embargo, la ranura 154 no está sujeta a los esfuerzos de compresión
creados por el ajuste entre el tapón 142 y la cápsula 115.
La ranura 154 está diseñada de tal manera que, en
ausencia de flujo, la ranura 154 forma una válvula cerrada que
impide el paso del fluido en uno y otro sentido. En presencia de
flujo, el agente beneficioso ejerce un empuje a través de la ranura
154, abriendo un canal para la administración del agente
beneficioso. Las dimensiones y la composición del elemento flexible
152 y de la ranura 154 pueden seleccionarse de tal manera que la
ranura 154 forme un orificio del tamaño deseado bajo los parámetros
de funcionamiento del dispositivo de administración, p. ej., la
viscosidad del agente beneficioso, el régimen de flujo de la bomba
osmótica, y la presión de la misma.
Puesto que el elemento flexible 152 es elástico,
el canal de flujo que se forma es preferiblemente de longitud
suficiente para permitir el paso del agente beneficioso a través
del mismo. La variabilidad del tamaño del orificio tiene la ventaja
de que la superficie de la sección transversal del orificio es
pequeña (p. ej., notablemente inferior a un moderador de flujo de
diámetro fijo), lo que reduce la difusión del agente beneficioso
hacia fuera del dispositivo de administración, como se indica en la
Figura 1, y reduce también la difusión del fluido exterior hacia el
interior del dispositivo de administración. La ranura 154 también
permite la apertura de un camino de flujo en torno a una posible
obstrucción de la ranura 154.
El catéter 156 puede presentar unas dimensiones
tales que actúe como moderador de flujo, si se desea, para reducir
más la difusión del agente beneficioso hacia fuera de la ranura 154
y la retrodifusión de los fluidos exteriores hacia el interior de
la segunda cámara 140.
El catéter 156 también es útil cuando el punto de
administración deseado del agente beneficioso es de difícil acceso.
Por ejemplo, puede ser ventajoso desde el punto de vista
terapéutico administrar el agente beneficioso en un punto en el que
no se puede situar o tolerar la cápsula 115. En tales condiciones,
la cápsula 115 puede implantarse en una situación más aceptable
mientras que el catéter 156 transporta el agente beneficioso hasta
la ranura 154 en el punto de administración. Esta forma de
realización también puede utilizarse para hacer la cápsula 115 más
accesible al facultativo que realiza el tratamiento en lugar de ser
implantada en una posición que requiere un proceso invasor. Por
ejemplo, la cápsula 115 puede implantarse próxima a la superficie
dérmica mientras que el catéter 156 administra el agente beneficioso
en una posición más remota. La mejora del comportamiento de los
ejemplos de dispositivos de las Figuras 2 y 3 se representa en la
Figura 4. Esta Figura 4 es una representación gráfica del régimen de
administración en microlitros al día a lo largo del tiempo de los
dispositivos de administración de las Figuras 2 y 3. La Figura 4
también muestra el régimen de emisión de un dispositivo de
administración dotado de un orificio moderador de flujo tubular en
forma de espiral. Los datos representados en la Figura 4 se
obtuvieron colocando cada uno de los dispositivos administradores
en un baño de régimen de emisión. Los dispositivos de administración
se llenaron con una solución al 1% de un tinte azul en agua
desionizada. A intervalos de tiempo fijos, se midió la
concentración del tinte azul en el baño de régimen de emisión. El
experimento fue realizado cinco veces, y las barras de error
representadas en la Figura 4 representan la desviación típica de
las mediciones.
El procedimiento y los materiales utilizados en
la obtención de los datos recogidos en la Figura 4 son los
siguientes:
| Textura | 0,117'' cara plana |
| Granulación: | 80,0% NaCl, 5% NaCMC 7H4F, 14,25% povidona, 0,75% estearato magnésico. |
| Peso de la tableta | 0,0841 g. |
| Altura de la tableta | 6,27 mm (0,247 pulgadas) |
| Compresión | 500 libras |
| nº de tableta | Peso de la Tableta (g) | Altura de la Tableta mm (pulgadas) |
| 1 | 0,0955 | 7,85 (0,309) |
| 2 | 0,0877 | 7,21 (0,284) |
| 3 | 0,0848 | 6,93 (0,273) |
| 4 | 0,0914 | 7,48 (0,294) |
| 5 | 0,0825 | 6,73 (0,265) |
| Promedio | 0,0884 | 9,78 (0,385) |
- 1.
- Lubricación del émbolo con grandes chaflanes con fluido medicinal 100cs CÓDIGO 80036 CONTROL 258887
- 2.
- Cebado de la cápsula (extremo de la membrana).
- 3.
- Inserción del émbolo con grandes chaflanes dentro de una cápsula Hoechst Celanese usando el émbolo lubricado.
- 4.
- Impulsión del émbolo hacia arriba y hacia abajo utilizando una varilla.
- 5.
- Inserción de la tableta osmótica de ensayo dentro de la cápsula desde el extremo de la membrana e impulsión de la tableta hacia abajo.
- 6.
- Inserción del tapón membrana a mitad del recorrido.
- 7.
- Adición de dos gotas de cola a cada lado del tapón membrana
- 8.
- Ejercer presión sobre la membrana hasta abajo y enjugar los residuos de cola con una toalla de papel.
- 9.
- Adición del agente beneficioso dentro de la cápsula llenándola casi completamente.
- 10.
- Inserción del orificio.
- 11.
- Inserción del orificio a mitad se su recorrido y adición de dos gotas de cola a cada lado del tapón del orificio (todos los orificios fueron encolados excepto en los sistemas 26-30).
| Formulación nº 1: | 1% de tinte azul en agua desionizada |
| Membrana: | Fast "K" 100% hytrel 8171 |
| Tableta de ensayo: | 80,0% NaCl, 5% NaCMC 7H4F, 14,25% povidona, 0,75% estearato magnésico. |
| Émbolo: | Santopreno muy achaflanado |
| Orificio: | 1-5 en hélice |
| Orificio: | 11-15 moderador de flujo exterior (Figura 3) |
| Orificio: | 21-25 interior de 1 mm en pico de pato (Figura 2) |
Como se representa en la Figura 4, el régimen de
emisión de los dispositivos de administración de las Figuras 2 y 3
dotados de orificios en forma de ranura, es notablemente más
constante que el régimen de emisión dotado de moderador de flujo en
forma de espiral. Esta característica es, por supuesto, muy
importante cuando el dispositivo de administración se utiliza para
administrar fármacos a las personas durante un extenso periodo de
tiempo. El orificio en forma de ranura puede utilizarse para variar
el perfil del inicio de administración del agente beneficioso
mediante el cambio de la presión a la cual se abre el orificio y/o
reduciendo el impulso difusor inicial del modulador de flujo.
En el montaje del dispositivo de administración
de la presente invención, el agente beneficioso puede añadirse
también con la cápsula después de que el orificio se haya insertado
dentro de la misma. En un montaje tal, se introduce una aguja a
través del orificio hasta el interior de la cápsula y se administra
el agente beneficioso a través de la aguja. Esta técnica es
ventajosa puesto que el orificio en forma de ranura permite que el
aire escape de la cápsula mientras se procede al llenado de la
cápsula con el agente beneficioso. De este modo, después de que el
dispositivo de administración es insertado es dentro del ambiente
de aplicación, el agente osmótico no precisa comprimir burbuja de
aire alguna en el agente beneficioso lo que normalmente retrasaría
el inicio de la administración del agente beneficioso.
La Figura 5 ilustra otra forma de realización de
la invención que incluye un mecanismo para la variación de la
presión requerida para la apertura del orificio. Como puede
apreciarse en esta Figura 5, el orificio 250 se encuentra situado
en el extremo de salida 214 de la cápsula 215. El dispositivo de
administración 210 también incluye una membrana 260, una primera
cámara 220 que contiene un agente osmótico, una segunda cámara 240
que contiene un agente beneficioso, y un émbolo deslizante 230 que
separa la primera cámara 220 de la segunda cámara 240. La membrana
260, el agente osmótico 230 y la segunda cámara 240 constituyen una
bomba osmótica que funciona en la misma forma que se ha descrito
anteriormente con respecto a las Figuras 2 y 3.
Según este ejemplo de forma de realización, el
orificio 250, comprende tres secciones. Una primera parte 257 está
situada entre la ranura 254 y la segunda cámara 240 y se encuentra
en comunicación de fluido con ambas. Una segunda parte 253 contiene
la ranura 254. Una tercera parte 259 ocupa el espacio anular
existente entre las partes primera y segunda y la pared interior de
la cápsula 215.
La ranura 254 está situada en la segunda parte
253. la segunda parte es, generalmente, de forma cilíndrica y está
formada preferiblemente de un material elástico o semielástico tal
como silicona, caucho, santopreno, poliuretano, etc. La elasticidad
de la segunda parte 253, permite la apertura de la ranura 254 bajo
la presión del agente beneficioso.
La primera parte 257 se encuentra corriente
arriba de la ranura 254 y de la segunda parte 253. La primera parte
257 también es de forma cilíndrica, en general, y presenta un
rebaje interior 252. El radio exterior de la primera parte 257
puede ser superior al radio exterior de la segunda parte 253 por lo
que se forma un reborde 251 que fija las partes primera y segunda en
el dispositivo de administración 210. Las partes primera y segunda
pueden estar formada de material de una sola pieza.
Según una forma preferida de realización, el
rebaje interior 252 de la primera parte 257 presenta por lo menos
una pared 258 que forma un ángulo agudo con respecto a la dirección
del flujo 255 del agente beneficioso. Preferiblemente, el rebaje
interior 252 es de forma cónica con lo cual toda la pared 258 forma
un ángulo agudo con respecto a la dirección del flujo del agente
beneficioso 255. A media que el agente beneficioso es forzado hacia
el interior del rebaje 252, dicho agente beneficioso ejerce una
fuerza sobre la pared 258 del rebaje interior 252 que tiene una
componente en dirección radial. La fuerza radial actúa de tal
manera que abre la ranura 254 existente en la segunda parte 253 del
orificio. Como las partes primera y segunda están formadas de un
material elástico o semielástico, la fuerza que ejerce el agente
beneficioso abre la ranura 254 justamente lo necesario para la
administración del agente beneficioso con muy poca o sin ninguna
difusión hacia delante del agente beneficioso o retrodifusión de los
fluidos exteriores hacia el interior de la segunda cámara 240.
La forma y composición de las partes primera y
segunda 257 y 253 y de la ranura 254 pueden adaptarse para su
acomodación a agentes beneficiosos de diferentes viscosidades o
para la regulación de la presión requerida para la apertura de la
ranura 254. Por ejemplo, un agente beneficioso de viscosidad
relativamente baja fluirá más fácilmente a través de una apertura
menor de la ranura 254 que un agente beneficioso de alta
viscosidad. Para compatibilizar esta discrepancia, el ángulo entre
la pared 258 y la dirección del flujo 255 puede regularse de
acuerdo con la viscosidad del agente beneficioso para que se abra
la ranura con mayor facilidad. También puede regularse el ángulo
entre la pared 258 y la dirección del flujo 255 para variar la
presión bajo la cual se produce la apertura y el cierre de la ranura
para un agente beneficioso de una viscosidad determinada. Además,
pueden regularse las dimensiones y la composición de la segunda
parte 253 de tal manera que la ranura 254 forme un orificio de un
tamaño deseado bajo los parámetros de funcionamiento del
dispositivo de administración, p. ej., la viscosidad del agente
beneficioso, el régimen de flujo de la bomba osmótica, y la presión
de la bomba osmótica.
La tercera parte 259 ocupa el espacio anular
entre las partes primera y segunda y la pared interior de la
cápsula 215. Esta tercera parte 259 puede presentar unas ranuras
272 que ajustan con unos saliente correspondientes 274 que
sobresalen de la pared interior de la cápsula 215. Las ranuras 272 y
los salientes 274 pueden ser circulares o pueden adoptar la forma
de filetes de rosca de tal manera que la tercera parte 259 puede
enroscarse dentro del extremo de salida de la cápsula 215. Los
salientes y las ranuras están dispuestos para asegurar la tercera
parte 259 dentro del extremo de la cápsula 215 a pesar de la
presión osmótica generada por la bomba osmótica.
La tercera parte 259 incluye también una pestaña
276 que se extiende hacia dentro y que hace contacto con el reborde
251 formado entre las partes primera y segunda 257 y 253. La
pestaña 276 hace contacto con el reborde 251 para retener las
partes primera y segunda en la cápsula 215. La pestaña 276 puede
actuar también para aplicar una ligera presión radial hacia dentro
sobre la segunda parte 253 de tal manera que la ranura 254
permanece cerrada en ausencia de flujo.
El orificio 250 tiene la ventaja de que el canal
de flujo puede ser notablemente menor de lo que se precisa si se
trata de un orificio de diámetro fijo, puesto que el canal de flujo
se abre con la amplitud justa necesaria para la administración del
agente beneficioso. Además, en el caso de que una partícula en
suspensión se aloje en el orificio 250, se crea un nuevo camino de
flujo en torno al obstáculo. El orificio 250 también resulta muy
compacto como se ilustra en la Figura 5.
El comportamiento mejorado del dispositivo de
administración del ejemplo de la Figura 5 se expone en la Figura 6.
Esta Figura 6 es una representación gráfica del régimen de emisión
en microlitros por día a lo largo del tiempo del dispositivo de
administración de la Figura 5. También se representa en la Figura 6
el régimen de emisión de un dispositivo de administración dotado de
un orificio moderador de flujo en espiral. Los datos utilizados en
la Figura 6 se obtuvieron situando cada uno de los dispositivos de
administración en un baño de régimen emisión. Los dispositivos de
administración se llenaron con una solución de tinte azul en agua
desionizada al 1%. En momentos determinados, se tomó la
concentración de tinte azul en el baño de régimen de emisión.
Como puede verse en la Figura 6, el régimen de
emisión del dispositivo de emisión de la Figura 5 que presenta el
orificio en ranura es notablemente más constante que el régimen de
emisión del dispositivo de administración con moderador de flujo en
forma de espiral.
La Figura 7 ilustra otra forma de realización de
un orificio que comprende un rebaje interior 352 y un elemento
cilíndrico interior 359. Como se ilustra en la Figura 7, el
orificio 350 está situado en el extremo de salida 314 de la cápsula
315. El dispositivo de administración 310 también incluye una
membrana 360, una primera cámara 320 que contiene un agente
osmótico, una segunda cámara 340 que contiene un agente beneficioso,
y un émbolo deslizante 330 que separa la primera cámara 320 de la
segunda cámara 340. La membrana 360, el agente osmótico, el émbolo
330 y la segunda cámara 340 constituyen una bomba osmótica que
actúa en la misma forma que se ha descrito anteriormente con
respecto a las Figuras 2 y 3.
El orificio 350, según este ejemplo de forma de
realización, comprende tres componentes. Una primera parte 357 se
encuentra situada entre la ranura 354 y la segunda cámara 340 y
está en comunicación de fluido con ambas. Una segunda parte 353
contiene la ranura 354. Una tercera parte 359 está alojada en el
espacio anular existente entre las partes primera y segunda y la
pared interior de la cápsula 315.
La ranura 314 está alojada en la segunda parte
353. La segunda parte es de forma cilíndrica, en general, y está
formada preferiblemente de un material elástico o semielástico, tal
como silicona, caucho, santopreno, poliuretano o un polímero
termoplástico elastomérico tal como el C-FLEX. La
elasticidad de la segunda parte 353 permite que la ranura 354 se
abra bajo la presión ejercida por el agente beneficioso.
Corriente arriba de la ranura 354 y de la segunda
parte 353 se encuentra la primera parte 357. Esta primera parte 357
también presenta una forma cilíndrica, en general, y tiene un
rebaje interior 352. El radio exterior de la primera parte 357
puede ser mayor que el radio exterior de la segunda parte 353 de
tal manera que se forma un reborde 351 para la fijación de las
partes primera y segunda en el dispositivo de administración 310.
Las partes primera y segunda pueden estar formadas de una sola
pieza de material.
Según una forma de realización preferida, el
rebaje interior 352 de la primera parte 357 presenta por lo menos
una pared 358 que forma un ángulo agudo con respecto a la dirección
del flujo 355 del agente beneficioso. Preferiblemente, el rebaje
interior 352 es de forma cónica de manera que toda la pared 358
forma un ángulo agudo con respecto a la dirección del flujo 355 del
agente beneficioso. Cuando el agente beneficioso es forzado a
introducirse en el interior de rebaje 352, ejerce una fuerza sobre
la pared 358 del mismo que incluye una componente radial. La
componente radial actúa para la apertura de la ranura 354 existente
en la segunda parte 353 del orificio. Como las partes primera y
segunda están formadas de un material elástico o semielástico, la
fuerza del agente beneficioso produce la apertura de la ranura 354
con la amplitud justa para permitir la administración del agente
beneficioso con poca o ninguna difusión hacia delante del agente
beneficioso ni difusión hacia detrás de los fluidos exteriores hacia
el interior de la segunda cámara 340. La forma del rebaje interior
352 (es decir, el ángulo de la pared 358) puede adaptarse para
acomodarse a las diferentes viscosidades del agente beneficioso o
para ajustarse a la presión necesaria para la apertura de la ranura
354. Además, las dimensiones y la composición de la segunda parte
353 pueden seleccionarse de tal manera que la ranura 354 forme un
orificio del tamaño deseado bajo los parámetros de funcionamiento
del dispositivo de administración, p. ej., la viscosidad del agente
beneficioso, el régimen de flujo de la bomba osmótica y la presión
de la misma.
La tercera parte 359 está alojada en el espacio
anular existente entre las partes primera y segunda y la pared
interior de la cápsula 315. La tercera parte 359 está formada
preferiblemente de un material rígido tal como el titanio. La
tercera parte puede presentar, en general, la forma de un elemento
cilíndrico interior o "vaso" con un orificio 380 en su fondo.
La tercera parte 359 está formada preferiblemente de tal manera que
presenta un diámetro exterior lo suficientemente reducido como para
que la tercera parte 359 pueda ser introducida a presión dentro del
extremo de salida 314 de la cápsula 315. Sin embargo el diámetro
exterior de la tercera parte 359, presenta preferentemente una
anchura suficiente de modo que la tercera posición 359 queda
retenida por rozamiento en el extremo de salida 314 de la cápsula
315 en presencia de la presión osmótica generada por la bomba
osmótica. Cuando se encuentra debidamente dimensionada, la fuerza
de rozamiento entre la tercera parte 359 y la cápsula 315 es
suficiente para retener permanentemente la tercera parte 359 dentro
de la cápsula 315.
La tercera parte 359 también incluye una pestaña
376 que se extiende hacia dentro y entra en contacto con el reborde
351 formado entre las partes primera y segunda 357 y 353. La
pestaña 376 está en contacto con el reborde 351 para la retención
de las partes primera y segunda de la cápsula 315. Preferiblemente,
dicha pestaña 376 no se extiende totalmente hacia dentro hasta la
segunda parte 353 por lo que existe una holgura 390 entre la
segunda parte que contiende la ranura 354 y la pestaña 376. La
holgura 390 está dispuesta de forma que la pestaña 376 no ejerce
presión alguna sobre la ranura 354.
El orificio 350 ofrece las ventajas de que el
canal de flujo que se abre bajo la presión del agente beneficioso
puede ser notablemente menor de lo que se precisa si se trata de un
orificio de diámetro fijo, puesto que el canal de flujo se abre
justamente lo suficiente para la administración del agente
beneficioso. Además, en el caso de que una partícula en suspensión
se alojase en el orificio 350, se crea un nuevo camino de flujo en
torno al obstáculo. La tercera parte rígida 359 también es muy
eficaz en el mantenimiento del orificio 350 en la cápsula en contra
de la presión osmótica. El orificio es también muy compacto, lo que
supone una ventaja para la implantación subcutánea.
La Figura 8 ilustra otra forma de realización de
un orificio 450 que incluye una pluralidad de orificios de ranura
454. Como se representa en dicha Figura 8, el orificio 450 se
encuentra situado en el extremo de salida de la cápsula 415. El
dispositivo de administración 400 incluye también una membrana 460,
una primera cámara 420 que contiene un agente osmótico, una segunda
cámara 440 que contiene un agente beneficioso, y un émbolo
deslizante 430 que separa la primera cámara 420 de la segunda
cámara 440. La membrana 460, el agente osmótico, el émbolo 430 y la
segunda cámara 440 constituyen una bomba osmótica que funciona en
la misma forma que se ha descrito anteriormente con respecto a las
Figuras 2 y 3.
El orificio 450, según un ejemplo de forma de
realización incluye una pluralidad de orificios en forma de ranura
similares a los descritos anteriormente con respecto a las Figuras
2, 5 y 7. Como se representa en la Figura 8, en el extremo de la
cápsula 415 opuesto a la membrana 460 se encuentra situado un
elemento cilíndrico interior 459. En esta forma de realización se
han situado previamente en el elemento cilíndrico interior 459, un
elemento flexible 456, que contiene la pluralidad de orificios en
forma de ranura 454 y rebajes interiores 452. De manera similar a
la forma de realización representada en la Figura 5, el elemento
cilíndrico interior 459 puede estar formado de un material que
contribuye al mantenimiento de la hermeticidad entre la cápsula 415
y el orificio 450. Por ejemplo, el elemento cilíndrico interior 459
puede estar formado de un material menos elástico que el elemento
flexible 456 que contiene la pluralidad de ranuras 454. En otra
forma de realización de la presente invención, no representada, no
está incluido el elemento cilíndrico interior 459, y el elemento
flexible 456 está adaptado y configurado para formar un cierre
hermético con la cápsula 415.
Como se ilustra en la Figura 8, el orificio 450
incluye una pluralidad de orificios en forma de ranura 454 y
rebajes interiores 452, que son particularmente útiles para la
administración de agentes beneficiosos que presenten suspensiones
de macromoléculas bioactivas y genes. Los orificios de
administración conocidos pueden determinar que la formación de tales
suspensiones se separen cuando la formulación se desplaza al
interior de una cámara pequeña tal como un orificio helicoidal antes
de ser emitida al ambiente de aplicación. La forma de realización
de la presente invención que incorpora una pluralidad de orificios
en forma de ranura 454 permite que tales formulaciones en
suspensión se desplacen relativamente sin restricción, minimizando
la importancia de la separación antes de su salida del dispositivo
de administración 400. A este respecto, la pluralidad de orificios
en forma de ranura 454 en combinación con la pluralidad de rebajes
interiores 452 permiten la emisión de un frente casi constante de
agente beneficioso, tal como las suspensiones conteniendo
macromoléculas bioactivas del dispositivo de administración 400,
minimizando al mismo tiempo la retrodifusión de fluidos exteriores
hacia el interior del dispositivo de administración. Además, la
forma de realización de la presente invención que se ilustra en la
Figura 8 proporciona también las numerosas ventajas descritas
anteriormente con referencia a las Figuras 1 a 7.
En el caso de que uno o varios de los orificios
en forma de ranura 454 queden obstruidas con macromoléculas o
partículas, los restantes orificios no obstruidos del dispositivo
de administración 400 continuarán emitiendo agente beneficioso. De
este modo, la pluralidad de ranuras 454 y rebajes 452 actúan como
elementos de seguridad, asegurando la continuidad de administración
del agente beneficioso.
Los materiales que pueden utilizarse para la
cápsula deben ser lo suficientemente fuertes para asegurar que la
misma no presentará pérdidas, grietas, roturas o deformaciones bajo
las tensiones a las cuales será sometida durante su implantación o
por las tensiones debidas a las presiones generadas durante el
funcionamiento. La cápsula puede estar formada de materiales
naturales o sintéticos químicamente inertes y biocompatibles, que
son conocidos en la técnica. El material de la cápsula es
preferiblemente un material no biodegradable que permanece en el
paciente después del uso, tal como el titanio. Sin embargo,
alternativamente el material de la cápsula puede ser biodegradable
que se degrada en el ambiente después de la dispensación del agente
beneficioso. Generalmente, los materiales preferidos para la
cápsula son los mismos que se aceptan para implantes en
humanos.
En general, los materiales típicos de
construcción apropiados para la cápsula según la presente invención
incluyen polímeros no reactivos o metales o aleaciones
biocompatibles. Los polímeros incluyen polímeros de acrilonitrilo
tales como el terpolímero
acrilonitrilo-butadieno-estireno, y
similares; polímeros halogenados tales como politetrafluoroetileno,
policlorotrifluoroetileno, copolímero de tetrafluoroetileno y
hexafluropropileno; poliimida; polisulfona; policarbonato;
polietileno; polipropileno; copolímero de cloruro
polivinil-acrílico;
policarbonato-acrilonitrilo-butadieno-estireno;
poliestireno; y similares. Los materiales metálicos utilizables
para la formación de la cápsula incluyen acero inoxidable, titanio,
platino, tántalo, oro, y sus aleaciones, así como aleaciones
ferrosas chapadas en oro, aleaciones ferrosas chapadas en platino,
aleaciones de cromo-cobalto y acero inoxidable
recubierto de nitruro de titanio.
En general, materiales apropiados para la
formación del émbolo son materiales elastómericos que incluyen los
polímeros no reactivos relacionados anteriormente, así como
elastómeros en general, tales como los poliuretanos y las
poliamidas, cauchos clorados, cauchos de
estireno-butadieno, y caucho de cloropreno.
La tableta osmótica es un agente osmótico
absorbente de fluidos utilizado para arrastrar el flujo del agente
beneficioso. El agente osmótico puede ser un osmoagente,
osmopolímero, o una mezcla de ambos. Especies que entran dentro de
la categoría de osmoagentes, esto es, las especies no volátiles que
son solubles en agua y crean el gradiente osmótico que arrastra el
flujo osmótico de agua, varían extensamente. Existen ejemplos bien
conocidos en la técnica e incluyen el sulfato magnésico, cloruro
magnésico, sulfato potásico, cloruro sódico, sulfato de litio,
fosfato sódico, fosfato potásico, d-manitol,
sorbitol, inositol, urea, succinato magnésico, ácido tartárico,
rafinosa, y varios monosacáridos, oligosacáridos y polisacáridos
tales como sacarosa, glucosa, lactosa, fructosa, y dextrina, así
como mezcla de cualesquiera de estas diversas especies.
Especies que entran dentro de la categoría de
osmopolímeros son polímeros hidrófílos que se dilatan en contacto
con el agua, y éstas varían también ampliamente. Los osmopolímeros
pueden ser de origen vegetal o animal, o bien sintéticos, y
ejemplos de los mismos son bien conocidos en la técnica. Estos
ejemplos incluyen:
poli(hidroxi-alquil-metacrilatos)
de peso molecular de 30.000 a 5.000.000,
poli(vinilpirrolidona) de peso molecular 10.000 a 360.000,
hidrogeles aniónicos y catódicos, complejos polielectrolitos,
poli(vinil acohol) con bajo acetato residual, opcionalmente
entrecruzado con glioxal, formaldehído o glutaraldehido y con un
grado de polimerización de 200 a 30.000, una mezcla de
metilcelulosa, agar y carboximetil celulosa entrecruzados, una
mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica,
polímeros de N-vinilactanos, geles de
polioxietileno-polioxipropileno, geles de
copolímero en bloque de polibutileno-polietileno,
goma garrofín, geles poliacrílicos, geles de poliéster, geles de
poliurea, geles de poliéter, geles de poliamida, geles de
polipeptida, geles de poliaminoácido, geles policelulósicos,
carboxipolímeros de carbopol ácido de pesos moleculares de 250.000
a 4.000.000, poliacrilaminas cianamericas, polímeros anhídridos
indenomaleicos entrecruzados, ácidos poliacrílicos
Good-Rite de pesos moleculares de 80.000 a 200.000,
polímeros de óxido de polietileno Poliox, de pesos moleculares de
100.000 a 5.000.000, copolímeros de injerto de almidón, y
polisacáridos de polímero de acrilato
Aqua-Keeps.
Las cápsulas de administración según la presente
invención, para la administración de agentes beneficiosos, pueden
fabricarse según una diversidad de procedimientos, muchos de los
cuales son conocidos en la técnica.
En una de las formas de realización de la
presente invención, los agentes beneficiosos contenidos en la
segunda cámara son composiciones en forma fluida tales como
líquidos, suspensiones, o suspensiones acuosas espesas, y se inducen
dentro de la cápsula una vez introducidos el agente osmótico y el
émbolo. Alternativamente, tales composiciones en forma fluida
pueden introducirse con una aguja a través de una ranura del tapón,
lo que permite el llenado con ausencia de burbujas de aire. Todavía
otras alternativas pueden incluir cualquiera de entre una amplia
variedad de procedimientos conocidos en la técnica para la
formación de cápsulas utilizadas en la industria farmacéutica.
Los individuos a los que se puede administrar
fármacos mediante la utilización de los sistemas de la invención
incluyen los seres humanos y los animales. La invención es de
particular interés para su aplicación sobre los humanos y los
animales domésticos, los de deporte y de granja, particularmente
los mamíferos. Para la administración de los agentes beneficiosos a
los animales, los dispositivos de la presente invención pueden ser
implantados en posición subcutánea o intraperitoneal o en cualquier
otra posición en el ambiente biológico en el cual se encuentren
disponibles fluidos acuosos del cuerpo que puedan activar la
máquina osmótica.
Los dispositivos de la presente invención también
pueden utilizarse fuera de ambientes fisiológicos o acuosos. Por
ejemplo, dichos sistemas pueden utilizarse en sistemas intravenosos
(fijo a una bomba IV o una bolsa o botella IV, por ejemplo) para la
administración de agentes beneficiosos a animales, principalmente a
los humanos). También pueden ser utilizados en oxigenadores de la
sangre, diálisis del riñón y electroforesis, por ejemplo.
Adicionalmente los dispositivos de la presente invención pueden
utilizarse en el campo de la biotecnología, tal como la
administración de nutrientes o compuestos reguladores del
crecimiento en el cultivo de células.
La presente invención se aplica a la
administración de agentes beneficiosos en general, lo que incluye
cualquier sustancia activa desde el punto fisiológico o
farmacológico. El agente beneficioso puede ser cualquiera de los
agentes conocidos para ser administrados al cuerpo humano o de los
animales tales como fármacos, medicamentos, vitaminas, nutrientes,
o similares. El agente beneficioso también puede ser un agente que
se administra a otros tipos de ambientes acuosos, tales como
piscinas, tanques, depósitos, y similares. Se incluyen entre los
tipos de agentes que responden a esta descripción los biocidas,
agentes esterilizantes, nutrientes, vitaminas, suplementos
alimentarios, esterilizantes sexuales, inhibidores de la fertilidad,
y promotores de la fertilidad.
Los fármacos que pueden ser administrados por la
presente invención, incluyen fármacos que actúan sobre los nervios
periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos,
músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, músculos lisos,
sistema circulatorio de la sangre, puntos sinópticos, puntos de
unión neuroefectores, sistemas endocrino y hormonal, el sistema
inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético,
sistemas autacoides, sistemas de nutrición y excretor, el sistema
de histamina y el sistema nervioso central. Los agentes apropiados
pueden seleccionarse de entre, por ejemplo, proteínas, enzimas,
hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos,
glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides,
analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos,
corticoesteroides antiinflamatorios, fármacos oculares y especies
sintéticas análogos a las citadas.
Ejemplos de fármacos que pueden ser administrados
por dispositivos según la presente invención incluyen, aunque sin
limitarse a ellos, edisilato de proclorpercina, sulfato férrico,
ácido aminocaproico, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de
procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de metanfetamina,
clorhidrato de benzanfetamina, sulfato de isoproterenol,
clorhidrato de fenmetracina, cloruro de betanecol, cloruro de
metacolina, clorhidrato de policarpina, sulfato de atropina, bromuro
de escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo,
clorhidrato de fenformina, clorhidrato de metilfenidato, colinato
de teofilina, clohidrato de cefalexina, difenidol, clohidrato de
meclicina, maleato de proclorperacina, fenoxibenzamina, maleato de
trietilpercina, anisindona, tetranitrato de eritril difenadiona,
digoxina, isofluorofato, acetazolamida, metazolamida,
bendroflumetiacida, cloropromaida, tolazamida, acetato de
clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aluminoaspirina,
metotrexato, acetil sulfisoxazola, eritromicina, hidrocortisona,
acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y
sus derivados tales como betametasona, triamcinolona,
metiltestosterona, 17-S-estradiol,
etinil estradiol, etinil estradiol 3-metil éter,
prednisolona, acetato de
17\alpha-hidroxiprogesterona,
19-nor-progesterona, norgestrel,
noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona,
norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxén,
fenoprofén, sulindac, indoprofén, nitroglicerina, dinitrato de
isosorbida, propanolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina,
clonidina, imipramina, levodopa, cloropromacina, metildopa,
dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato cálcico, ketoprofén,
ibuprofén, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato
férrico, vincamina, diacepán, fenoxibenzamina, diltiazem,
milrinona, capropril, mandol, quanbenz, hidroclorotiacida,
ranitidina, flurbiprofén, fenufén, fluprofén, tolmetina,
alclofenac, mefenamic, flufenamic, difuinal, nimodipina,
nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflacina,
tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflacina, lisinolpril,
enalapril, enalaprilat, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina,
sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clorodiacepoxida,
diacepam, amitriptilina, e imipramina. Otros ejemplos son las
proteínas y péptidos que incluyen, sin limitarse a ellos, insulina,
colquicina, glucagón, hormona estimulante de tiroides, hormonas
paratiroidea y pituitaria, calcitonina, renina, prolactina,
corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona folículo estimulante,
gonadotropina coriónica, hormona relaxina gonadotrópica,
somatotropina bovina, somatotoprina porcina, oxitocina, vasopresina,
GRF, prolactina, somatostatina, lipresín, pancreocimina, hormona
luteinizante, LHRH, LHRH agonistas y antagonistas, leuprolida,
interferonas, interleukinas, hormonas del crecimiento, tales como
la hormona del crecimiento humano, hormona del crecimiento bovino y
hormona del crecimiento porcino, inhibidores de la fertilidad tales
como las prostaglandinas, promotores de la fertilidad, factores de
crecimiento, factores de coagulación, factor relajante de la hormona
pancreática humana, compuestos análogos y derivados de éstos, y las
sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de estos
compuestos, o sus análogos y derivados.
El agente beneficioso puede hallarse presente en
esta invención en una amplia variedad de formas químicas y físicas,
tales como sólidos, líquidos y suspensiones acuosas espesas. A
nivel molecular, las diferentes formas pueden incluir moléculas
neutras, complejos moleculares, y sales de adición ácidas y básicas
aceptables desde el punto de vista farmacológico tales como los
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, laurilatos, oleatos y
salicilatos. Como compuestos ácidos pueden usarse sales metálicas,
aminas o cationes orgánicos. También pueden usarse los derivados
tales como ésteres, éteres y amidas. Un agente activo puede
utilizarse aislado o mezclado con otros agentes activos.
Según otras formas de realización de la presente
invención, el dispositivo de administración puede adoptar diversas
formas. Por ejemplo, el émbolo puede sustituirse por un elemento
tal como un diafragma, una división, un soporte elástico, una
lámina plana, un esferoide, o una aleación metálica rígida, y puede
realizarse en cualquier material inerte. Además, el dispositivo
osmótico puede funcionar sin el émbolo, existiendo simplemente una
interfase entre el agente osmótico/aditivo fluido y el agente
beneficioso.
Claims (12)
1. Dispositivo de administración que
comprende:
una cápsula que presenta una abertura,
conteniendo dicha cápsula un agente beneficioso y un agente
osmótico;
siendo por lo menos una parte de la cápsula
permeable al fluido procedente de un ambiente exterior para permitir
que el fluido pase al interior de la cápsula por ósmosis para crear
una presión osmótica en la cápsula;
medios para la aplicación de la presión osmótica
al agente beneficioso; y
un tapón flexible situado por lo menos
parcialmente en dicha abertura de dicha cápsula, estando por lo
menos una parte de dicho tapón flexible situado en dicha abertura en
un estado de compresión por la aplicación de un esfuerzo compresivo,
presentando en su cuerpo dicho tapón flexible por lo menos un
orificio en forma de ranura que se encuentra en comunicación de
fluido con la cápsula, hallándose cerrado el orificio en forma de
ranura, cuando la presión del agente beneficioso es inferior a una
presión predeterminada, presentado dicho orificio en forma de ranura
una parte no sujeta a dicho esfuerzo compresivo.
2. Dispositivo de administración según la
reivindicación 1, en el que la cápsula aplica dicho esfuerzo
compresivo a dicha parte de dicho tapón flexible para producir dicho
estado de compresión.
3. Dispositivo de administración según la
reivindicación 1, en el que el tapón flexible incluye una parte
exterior que se extiende fuera de dicha abertura, presentando dicha
parte exterior por lo menos una parte de dicho orificio en forma de
ranura.
4. Dispositivo de administración según la
reivindicación 1, que comprende además un elemento tubular situado
por lo menos parcialmente en dicha cápsula, aplicando dicho elemento
tubular dicho esfuerzo compresivo a dicha parte de dicho tapón
flexible para producir dicho estado de compresión.
5. Dispositivo de administración según la
reivindicación 1, en el que el orificio en forma de ranura se
encuentra situado externamente a dicha cápsula.
6. Dispositivo de administración según la
reivindicación 1, en el que el orificio en forma de ranura se
encuentra situado dentro de dicha cápsula.
7. Dispositivo de administración según la
reivindicación 1, en el que el tapón flexible incluye una abertura
que recibe un tubo, forzando el tubo al tapón en dirección radial
hacia fuera para establecer un cierre hermético entre el tapón y la
cápsula.
8. Dispositivo de administración según la
reivindicación 1, en el que la parte de cápsula permeable al fluido
incluye una membrana.
9. Dispositivo de administración según la
reivindicación 1, en el que dicha parte de dicho tapón flexible
situada por lo menos parcialmente en dicha abertura incluye un
rebaje, presentando dicho rebaje una pared que forma un ángulo agudo
con respecto a la dirección del flujo del agente beneficioso de tal
manera que el agente beneficioso ejerce un esfuerzo radial hacia
fuera sobre el elemento flexible.
10. Dispositivo de administración según la
reivindicación 9, en el que la pared del rebaje adopta forma cónica
con el orificio en forma de ranura cortando el vértice del cono.
11. Dispositivo de administración según la
reivindicación 1, en el que el tapón flexible incluye una pluralidad
de orificios en forma de ranura.
12. Dispositivo de administración que
comprende:
una cápsula que contiene un agente beneficioso y
una agente osmótico;
siendo una parte de la cápsula permeable al
fluido procedente de un ambiente exterior para permitir que el
fluido pase al interior de la cápsula por ósmosis para crear una
presión osmótica dentro de la cápsula;
medios para la aplicación de la presión osmótica
al agente beneficioso; y
un tapón flexible situado por lo menos
parcialmente en dicha cápsula y que presenta en su cuerpo por lo
menos un orificio en forma de ranura con una superficie de sección
transversal variable, estando dicho orificio en forma de ranura
situado por lo menos parcialmente en el exterior de dicha
cápsula.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY125870A (en) * | 1997-07-25 | 2006-08-30 | Alza Corp | Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method |
| AU771132B2 (en) * | 1998-12-31 | 2004-03-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery system having space efficient piston |
| US7919109B2 (en) * | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
| US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| DE60023361T2 (de) * | 1999-12-21 | 2006-04-27 | Alza Corp., Mountain View | Ventil für osmotische vorrichtungen |
| CA2395362A1 (en) * | 1999-12-27 | 2001-07-05 | Alza Corporation | Osmotic beneficial agent delivery system |
| US6464688B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-10-15 | Microsolutions, Inc. | Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment |
| US6454759B2 (en) * | 2000-02-28 | 2002-09-24 | The Regents Of The University Of California | Microfabricated injectable drug delivery system |
| US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
| US6796972B1 (en) | 2000-07-14 | 2004-09-28 | Edwards Lifesciences Llc | Catheter anchoring balloon structure with irrigation |
| US6464662B1 (en) | 2000-07-26 | 2002-10-15 | Image-Guided Neurologics, Inc. | Drug delivery and catheter systems, apparatus and processes |
| US6561479B1 (en) * | 2000-08-23 | 2003-05-13 | Micron Technology, Inc. | Small scale actuators and methods for their formation and use |
| US6605055B1 (en) | 2000-09-13 | 2003-08-12 | Cardiofocus, Inc. | Balloon catheter with irrigation sheath |
| AU2007202144B2 (en) * | 2000-11-29 | 2009-04-23 | Durect Corporation | Devices and methods for controlled delivery from a drug delivery device |
| CA2429945A1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Durect Corporation | Devices and methods for controlled delivery from a drug delivery device |
| EP1345588A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-09-24 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained release drug delivery devices |
| JP4184082B2 (ja) | 2001-01-03 | 2008-11-19 | ボシュ・アンド・ロム・インコーポレイテッド | 複数の薬剤を備えた徐放薬剤送達装置 |
| WO2002053130A2 (en) * | 2001-01-03 | 2002-07-11 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained release drug delivery devices with coated drug cores |
| US6805207B2 (en) * | 2001-01-23 | 2004-10-19 | Black & Decker Inc. | Housing with functional overmold |
| US6632217B2 (en) | 2001-04-19 | 2003-10-14 | Microsolutions, Inc. | Implantable osmotic pump |
| GB2374905B (en) * | 2001-04-27 | 2004-09-15 | Reckitt Benckiser Uk Ltd | Aerosol delivery system |
| US7163688B2 (en) * | 2001-06-22 | 2007-01-16 | Alza Corporation | Osmotic implant with membrane and membrane retention means |
| WO2003024503A2 (en) * | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Durect Corporation | Device and method for accurate delivery of an active agent |
| US8871241B2 (en) | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
| JP2005533782A (ja) * | 2002-06-17 | 2005-11-10 | アルザ コーポレイション | 流体ビヒクル中に分散した浸透剤を含む、押出し力が早く零次になる機関を有する浸透送出システム |
| BR0312429A (pt) * | 2002-06-26 | 2005-04-19 | Alza Corp | Pistão de deformidade mìnima e de volume eficiente para sistemas de distribuição de drogas por osmose |
| US20060009739A1 (en) * | 2002-09-06 | 2006-01-12 | Durect Corporation | Implantable flow regulator with failsafe mode and reserve drug supply |
| US7014636B2 (en) * | 2002-11-21 | 2006-03-21 | Alza Corporation | Osmotic delivery device having a two-way valve and a dynamically self-adjusting flow channel |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| BR0317421A (pt) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Alza Corp | Géis de fase única não-aquosa estável e formulações destes para liberação a partir de um dispositivo implantável |
| JP2006521898A (ja) * | 2003-03-31 | 2006-09-28 | アルザ・コーポレーション | 浸透送り出しシステム及び浸透送り出しシステムの始動時間を短縮する方法 |
| CN100548411C (zh) * | 2003-03-31 | 2009-10-14 | 精达制药公司 | 设置有内部压力释放部件的渗透泵 |
| WO2004089335A2 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-21 | Alza Corporation | Non-aqueous single phase vehicles and formulations utilizing such vehicles |
| US8109922B2 (en) | 2003-06-12 | 2012-02-07 | Cordis Corporation | Orifice device having multiple channels and multiple layers for drug delivery |
| US7108762B2 (en) | 2003-06-12 | 2006-09-19 | Cordis Corporation | Method for manufacturing an orifice mechanism capable of low fluid flow rates |
| US8491571B2 (en) | 2003-06-12 | 2013-07-23 | Cordis Corporation | Orifice device having multiple channels with varying flow rates for drug delivery |
| US7211076B2 (en) | 2003-06-12 | 2007-05-01 | Cordis Corporation | Medical device for fluid delivery having low fluid flow rate |
| US6976983B2 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-20 | Cordis Corporation | Implantable device for delivering drugs using orifice mechanism capable of low fluid flow rates |
| US7678103B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-03-16 | Cordis Corporation | Orifice device for delivering drugs at low fluid flow rates |
| AU2004277980A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Alza Corporation | Osmotically driven active agent delivery device providing an ascending release profile |
| MXPA06003065A (es) * | 2003-11-06 | 2006-05-31 | Alza Corp | Reductor de velocidad de imbibicion modular para uso con bomba osmotica implantable. |
| US20050175701A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-11 | Alza Corporation | Capillary moderator for osmotic delivery system |
| US20050266087A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Gunjan Junnarkar | Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium |
| US7731715B2 (en) | 2004-12-10 | 2010-06-08 | Edwards Lifesciences Corporation | Ablative treatment of atrial fibrillation via the coronary sinus |
| JP2008528698A (ja) * | 2005-02-03 | 2008-07-31 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | 埋め込み可能なインターフェロン含有デバイス |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US7959938B2 (en) * | 2005-03-15 | 2011-06-14 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| CN101351148B (zh) * | 2005-12-28 | 2010-09-08 | 奥林巴斯医疗株式会社 | 被检体内观察系统 |
| KR101106510B1 (ko) | 2006-05-30 | 2012-01-20 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기 |
| DK2049081T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-02-25 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer |
| US8617143B2 (en) * | 2006-12-07 | 2013-12-31 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic agent delivery systems and devices |
| ES2402172T3 (es) | 2007-04-23 | 2013-04-29 | Intarcia Therapeutics, Inc | Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos |
| EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| US20090259112A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Sensors |
| US20090259217A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems associated with delivery of one or more agents to an individual |
| US8028743B2 (en) * | 2008-04-17 | 2011-10-04 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Passive cooling in response to ambient environmental properties |
| WO2010029095A2 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Sandoz Ag | Capsule with soluble blocking element |
| NZ592113A (en) * | 2008-10-15 | 2012-04-27 | Intarcia Therapeutics Inc | Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof |
| CN107638562B (zh) | 2009-09-28 | 2022-12-02 | 精达制药公司 | 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止 |
| US8038650B2 (en) * | 2010-02-22 | 2011-10-18 | Microsert Ltd. | Slow release liquid drug delivery device |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US8979887B2 (en) | 2012-02-24 | 2015-03-17 | Elwha Llc | Devices, systems, and methods to control stomach volume |
| CN104001261A (zh) * | 2013-02-27 | 2014-08-27 | 重庆市北碚区精神卫生中心 | 一种皮下给药装置 |
| US10137287B2 (en) | 2013-03-05 | 2018-11-27 | Taris Biomedical Llc | Drug delivery devices and methods for controlled drug release through device orifice |
| AU2014227914B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-05-10 | Taris Biomedical Llc | Drug delivery devices and methods for drug delivery |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| US10925639B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
| CA3003747A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | The General Hospital Corporation | Intrathecal delivery of nucleic acid sequences encoding abcd1 for treatment of adrenomyeloneuropathy |
| BR112018073511A2 (pt) | 2016-05-16 | 2019-03-26 | Intarcia Therapeutics, Inc. | polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| US10406336B2 (en) | 2016-08-03 | 2019-09-10 | Neil S. Davey | Adjustable rate drug delivery implantable device |
| EP3528836A1 (en) | 2016-10-20 | 2019-08-28 | Peptron, Inc. | Methods of delivering a neuroprotective polypeptide to the central nervous system |
| MX2019008006A (es) | 2017-01-03 | 2019-08-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco. |
| EP3432970B1 (en) * | 2017-02-01 | 2021-03-24 | TARIS Biomedical LLC | In vivo drug delivery devices |
| CN110545838A (zh) | 2017-03-08 | 2019-12-06 | 因塔西亚制药公司 | 用于从药物递送装置施用致恶心化合物的设备和方法 |
| JP7165683B2 (ja) * | 2017-05-29 | 2022-11-04 | バイオナット ラブス リミテッド | 小型化デバイスからのペイロード放出の超音波共鳴トリガー |
| CN108339189A (zh) * | 2018-02-08 | 2018-07-31 | 孙玉荣 | 一种口腔给药治疗装置 |
| USD933219S1 (en) | 2018-07-13 | 2021-10-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool and assembly |
| JP2022504596A (ja) | 2018-10-11 | 2022-01-13 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | ヒトアミリンアナログペプチド及び使用方法 |
| SG11202103220VA (en) * | 2018-10-30 | 2021-05-28 | Hoffmann La Roche | Implantation needle and kit |
| CN110613872A (zh) * | 2019-10-31 | 2019-12-27 | 厦门大学嘉庚学院 | 一种防止血液凝固的留置针辅助装置及其工作方法 |
| CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
| CN112370645A (zh) * | 2020-11-25 | 2021-02-19 | 珠海市人民医院 | 一种皮肤涂药瓶及使用方法 |
| WO2023181996A1 (ja) * | 2022-03-25 | 2023-09-28 | テルモ株式会社 | 投与装置 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3732865A (en) * | 1971-01-13 | 1973-05-15 | Alza Corp | Osmotic dispenser |
| US3987790A (en) * | 1975-10-01 | 1976-10-26 | Alza Corporation | Osmotically driven fluid dispenser |
| GB2048710B (en) * | 1979-05-07 | 1983-03-09 | Alza Corp | Osmotically driven fluid dispenser |
| US4455143A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Osmotic device for dispensing two different medications |
| US4781714A (en) * | 1983-11-02 | 1988-11-01 | Alza Corporation | Dispenser for delivering thermo-responsive composition |
| US5034229A (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-23 | Alza Corporation | Dispenser for increasing feed conversion of hog |
| NZ250183A (en) * | 1990-01-24 | 1995-09-26 | Alza Corp | Process of prehydrating a dispenser so that it provides substantially instantaneous release of beneficial agent, typically within stomach of animal |
| US5122128A (en) * | 1990-03-15 | 1992-06-16 | Alza Corporation | Orifice insert for a ruminal bolus |
| US5861166A (en) * | 1991-03-12 | 1999-01-19 | Alza Corporation | Delivery device providing beneficial agent stability |
| PT100944B (pt) * | 1991-10-10 | 2000-02-29 | Alza Corp | Dispositivo para o fornecimento osmotico de farmacos com paredes de materiais hidrofobicos |
| US5456679A (en) * | 1992-02-18 | 1995-10-10 | Alza Corporation | Delivery devices with pulsatile effect |
| US5308348A (en) * | 1992-02-18 | 1994-05-03 | Alza Corporation | Delivery devices with pulsatile effect |
| US5221278A (en) * | 1992-03-12 | 1993-06-22 | Alza Corporation | Osmotically driven delivery device with expandable orifice for pulsatile delivery effect |
| US5639477A (en) * | 1993-06-23 | 1997-06-17 | Alza Corporation | Ruminal drug delivery device |
| PT1238659E (pt) * | 1996-02-02 | 2005-01-31 | Alza Corp | Libertacao sustentada de um agente activo utilizando um sistema implantavel |
-
1998
- 1998-02-26 ZA ZA9801610A patent/ZA981610B/xx unknown
- 1998-03-10 AU AU65472/98A patent/AU738417B2/en not_active Ceased
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1999
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| Publication number | Publication date |
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| PT969820E (pt) | 2005-02-28 |
| IL132041A0 (en) | 2001-03-19 |
| US6217906B1 (en) | 2001-04-17 |
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