JP4494629B2 - メンブレンプラグを備えた有益な作用剤の供給システム - Google Patents

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、浸透性の拡散制御型の移植可能な供給装置に関し、とりわけ有益な作用剤の供給速度を制御するメンブレンプラグを備えた供給システムに関する。
【０００２】
（関連技術の説明）
医療分野および獣医学分野において、例えば、薬剤などの有益な作用剤を制御しながら供給する技術が、移植可能な浸透供給システムおよび移植可能な拡散制御供給システムなどの移植可能な供給装置を含む、さまざまな手法を用いて確立されてきた。浸透供給システムは、投薬期間と称する所定の長い期間において、有益な作用剤を供給する上で、極めて信頼性が高い。一般に、浸透供給システムは、外部環境から液体を吸収し、対応する量の有益な作用剤を、この供給システムから放出するように動作する。
【０００３】
浸透供給システムは、「浸透性ポンプ」と広く呼ばれており、一般に、いくつかのカプセルの形態を有し、このカプセルは、選択的に水分を取り込むウォールを有し、作用剤を誘引する水分をその内部に内包する。水分を誘引する作用剤を用いて、カプセル貯蔵部内に水分を吸収することで、カプセル内に浸透圧を形成し、これによりカプセル内の有益な作用剤を供給することができる。
【０００４】
別の浸透性作用剤を用いるとき、浸透性作用剤は、移動できる分離部材またはピストンを用いて、カプセル内で有益な作用剤と分離してもよい。カプセルの構造体は、一般に硬いので、浸透性作用剤は水分を取り込み膨らむ一方、カプセルは膨らまない。浸透性作用剤が膨張すると、供給部材またはピストンを動かして、作用剤をカプセルの孔または出口通路から送出する。有益な作用剤は、水分がカプセルの半浸透性ウォールを介して浸透性作用剤に入るのと同じ体積速度で、出口通路から放出される。
【０００５】
有益な作用剤がこの供給装置から放出される速度は、浸透性作用剤の種類、半浸透性メンブレンの浸透性、出口通路の大きさと形状を含む多くの要素に依存する。有益な作用剤の供給速度を制御する１つの方法が、一般に、特定の断面積および長さを有する管状の通路からなるカプセルの出口通路への流れをモニタすることである。
【０００６】
広く知られた浸透性供給システムにおいて、塩などの浸透性タブレットがカプセル内に配置されて、メンブレンプラグがカプセルの開口端に配置される。メンブレンプラグは、外部環境からカプセル内部を封止し、環境から所定の液体分子だけがメンブレンプラグを介してカプセル内に浸透する。メンブレンプラグ浸透性作用剤と有益な作用剤を含むカプセル内の物質に対しては浸透性を有さない。液体がメンブレンプラグを浸透して、カプセルに入り込む速度は、メンブレン材料の種類と、メンブレンプラグの大きさと形状に依存して変化する。液体がメンブレンプラグを介してしみ込む速度は、浸透性作用剤が膨張する速度を制御し、これにより、出口通路を介して有益な作用剤を供給システムから供給する。こうして、メンブレンプラグの浸透性の度合いまたはメンブレンプラグの大きさを変えることにより、有益な作用剤の浸透性供給システムからの供給速度を制御することができる。
【０００７】
有益な試薬を迅速に供給する必要のある浸透型供給システムは、浸透性の度合いの高いメンブレンプラグを用い、有益な試薬をゆっくりと供給する必要のある浸透型供給システムは、浸透性の度合いの低いメンブレンプラグを用いる。こうして、広く知られた浸透型供給システムにおける有益な作用剤の供給速度は、同じ大きさおよび形状を有し、異なる半浸透性材料を有するメンブレンプラグを形成することにより変えることができる。有益な作用剤の異なる供給速度を実現する必要があるとき、各システムに対して異なるメンブレン材料を利用するには、数多くの異なるメンブレン材料を開発、製造し、数多くのメンブレンプラグを製造する必要がある。
【０００８】
いくつかの種類のメンブレンプラグは、水分を含むと膨張し、相当に膨れ上がる。この膨張性により、メンブレンプラグとカプセル壁の間の自己封止機能を実現し、カプセル内にメンブレンプラグを保持させるために接着剤を用いないで済むようにしている。メンブレンプラグが硬いカプセルの開口端に挿入されると、メンブレンプラグに対して膨張して膨れ上がるべき空間は、カプセルの壁により限定され、こうして、メンブレンプラグは、圧迫された状態で機能する場合がある。このメンブレンプラグの圧迫により、長時間に亙って、メンブレン特性における変化がもたらされる。例えば、メンブレンプラグが膨張して、圧迫されると、メンブレン材料のモフォロジーが変化して、突然ずれて（コールド・クリープして：cold creep）、経時的に有益な作用剤の供給速度が変化する。
【０００９】
現在ある浸透型供給システムに付随した上述の問題があるので、同システムを用いて、異なる所定の供給速度で浸透型供給システムから有益な作用剤を投薬することは高価であり、とりわけ困難であった。有益な作用剤を供給する所望の速度に依存して、異なる材料のメンブレンプラグを、各処方に際して選択する必要があった。
【００１０】
（発明の要約）
本発明によれば、有益な作用剤を制御しながら供給する供給システムであって、開口部を有する移植可能なカプセルと、所定の供給速度で有益な作用剤を供給するための、カプセル内に設けた有益な作用剤の容器と、およびカプセルの開口部に受容されるメンブレンプラグを備える。このメンブレンプラグは、カプセル内部とカプセル外部の間に液体浸透性障壁を有する。また、このメンブレンプラグは、カプセルの内側表面と接触する複数の外側リブ部を有し、さらに有益な作用剤を容器から所定の供給速度で供給するように事前設定された、メンブレンプラグの外側表面とカプセルの内側表面の間に設けたクリアランスとを有する。
【００１１】
本発明の別の態様によれば、有益な作用剤の供給装置を形成する方法であって、供給装置のチャンバ内に有益な作用剤を充填するステップと、供給装置カプセルのチャンバから有益な作用剤を供給する速度を選択するステップと、複数の保持リブ部を有するメンブレンプラグと、リブ部間のコア径を選択するステップとを有する。有益な作用剤を供給する供給速度を事前設定するために、メンブレンプラグと供給装置カプセルの内側表面の間のクリアランスが選択される。供給装置カプセルの開口端に選択されたメンブレンプラグがはめ込まれる。
【００１２】
本発明のさらに別の態様によれば、有益な作用剤を供給する浸透型供給装置を形成する方法であって、供給装置本体内の容器に有益な作用剤と浸透性作用剤を充填するステップと、本体内の開口部を封止するためのメンブレンプラグを設けるステップと、メンブレンプラグと本体部の内側の間のクリアランスを変えることにより、メンブレンプラグとして用いられる原材料における変化を補償するステップとを有し、メンブレンプラグは、メンブレンを介して、水性液体を浸透性薬剤に浸透させ、本体部から浸透性薬剤を浸透させないようにする材料で形成される。
【００１３】
本発明のさらに別の態様によれば、有益な作用剤を供給する浸透型供給装置の放出速度を制御する方法であって、有益な作用剤を含む容器、有益な作用剤が放出される有益な作用剤の出口、浸透性の作用剤、および浸透性の作用剤と本体部の外側の間に配置されたメンブレンプラグを供給装置本体部に設けるステップを有し、メンブレンプラグが、水性液体が容器内に浸透して、浸透性の作用剤を膨張させ、メンブレンプラグを介して本体部から液体が浸透させないようにし、メンブレンプラグが、容器の端部に適合するような径を有する。より小さいクリアランスを有する供給装置の放出速度は、より大きいクリアランスを有する供給装置の放出速度よりも小さくなるように、メンブレンプラグと本体部内部の間のクリアランスを選択することにより、本体部からの有益な作用剤の放出速度を制御する。
【００１４】
本発明は、メンブレンプラグを圧迫することなく、有益な作用剤の供給速度をより制御しやすくする利点を有する。
【００１５】
また、本発明は、移植可能なカプセルの形状またはメンブレンプラグの材料を変えることなく、有益な作用剤の供給速度を制御できる利点を有する。
【００１６】
さらに、本発明は、メンブレンの形状または移植可能なカプセルの形状を変えることにより、有益な作用剤の供給速度を制御できる利点を有する。
【００１７】
（好適な実施形態に関する説明）
本発明は、浸透型供給システムに関し、このシステムから有益な作用剤を供給する速度を制御するためのメンブレンプラグ３０を有する浸透型供給システムに関する。図１は、一般に、有益な作用剤を含む第１チャンバ１２と、ピストン１４と、浸透性の作用剤を含む第２チャンバ１６とを備え、これらすべてが、細長い実質的に円筒形カプセル１８内に収容されている。このカプセル１８は、その第１端部に出口経路２０を有し、その第２端部に開口端２２を有する。このカプセル１８は、浸透性の作用剤が膨張しても、大きさや形状が変化することなく、耐えられるよう比較的に頑健な材料で形成される。
【００１８】
図１で示すように、カプセル１８の開口端２２にメンブレンプラグ３０が挿入され、カプセル１８は閉じた状態にある。メンブレンプラグ３０は、浸透性作用剤を内包する第２チャンバ１６の開口端２２を閉じる。浸透性作用剤とは、例えば、水と接触すると膨張する、不揮発性で水溶性のオズムエージェンド（osmagent）、オズモポリマ（osmopolymer）、またはその２つの混合物であってもよい。メンブレンプラグ３０を用いると、カプセル内の組成物をここから流れ出さないようにするとともに、水分をカプセル１８の外部からプラグを介して第２チャンバ１６へ通過させることができる。
【００１９】
有益な作用剤を内包する第１チャンバ１２は、移動可能なピストン１４などの分離部材により、浸透性作用剤を内包する第２チャンバとは分離されている。ピストン１４は、実質的に円筒形の部材であって、カプセルの内径を封止しながら適合し、カプセルの長手方向軸に沿って滑るように構成されている。ピストン１４は、第１チャンバ１２の有益な作用剤と第２チャンバ１６の浸透性のある作用剤の間に、不浸透性の障壁を形成する。
【００２０】
本発明によれば、メンブレンプラグ３０と、カプセル１８の内径との間のクリアランス（clearance）は、供給装置から有益な作用剤を供給する速度が所定速度となるように選択される。メンブレンプラグのクリアランスを変えることにより、カプセルの側壁によって抑圧されるメンブレン部材の量に依存して、メンブレンプラグを浸透する液体の速度を変化させる。抑圧された状態にあるメンブレンプラグについて、以下に詳述する。
【００２１】
メンブレンプラグ３０は、図２に示すように、実質的に円筒形の本体部３２を有し、この本体部は、複数のリブ部３４と、円筒形の本体部の一端部に設けられた肥大化した端部キャップ部３６を有する。リブ部３４は、円筒形本体部３２から延び、メンブレンプラグ３０の外側表面とカプセル１８の内側表面の間を封止（シール）する手段を形成する。リブ部３４は、前方に傾斜した表面３８を有し、これにより、メンブレンプラグ３０をカプセル内に挿入しやすくし、メンブレンプラグ３０が飛び出ないようにしている。リブ部３４は、連続した環状リブとして図示したが、ねじ山、断続的なリブ、またはリッジなどのようなものであってもよい。
【００２２】
カプセル１８の開口端２２にメンブレンプラグ３０を挿入するとき、端部キャップ部３６は、カプセルの後端と接触し、カプセル内のメンブレンプラグの再現可能な位置を決めるストップ部材（止め具部材）として機能する。端部キャップ部３６は、さらに、封止する機能も有する。メンブレンプラグ３０は、カプセル１８に対して挿入する距離を一定にするための表面を有するような端部キャップ部３６を含むように図示されている。択一的には、このプラグは、端部キャップ部を含まず、カプセル１８の開口端２２内に完全に挿入されるものであってもよい。
【００２３】
上述したように、メンブレンプラグ３０は、半浸透性材料からなり、液体、特に水分を外部環境からカプセル１８内に浸透させることができるので、第２チャンバ１６内の浸透性作用剤を膨張させることができる。メンブレンプラグ３０を構成する半浸透性材料は、カプセル１８内に含まれた物質に対して、極めて大きい浸透性を呈する。メンブレンプラグ３０に適した半浸透性物質は、当業者には広く知られており、これらの例が、米国特許第４，８７４，３８８号に開示されており、その開示内容は、ここに一体のものとして統合される。
【００２４】
メンブレンプラグ３０の半浸透性材料は、一旦、カプセル１８の開口端に挿入されると、メンブレン材料に依存するが、水分を含むと相当に膨張する。圧迫されないメンブレンプラグは、メンブレン材料に依存するが、水分を含むと、５ないし５０パーセント膨張する。メンブレンプラグ３０が、水分を含んで、このように膨張すると、メンブレンプラグのリブ部３４とカプセルの内壁の間の封止機能を高めることになる。ただし、カプセル１８が硬い場合、メンブレンプラグ３０が膨張するための膨張空間は限定的なものとなる。この限定的な膨張により、いわゆるメンブレンプラグの圧迫状態を生じる。圧迫状態で長時間放置すると、メンブレンプラグ材料が突然スリップ（コールド・クリープ：cold creep）する。突然スリップ（コールド・クリープ：cold creep）すると、メンブレンプラグ３０のモフォロジー（組織）が変化して、経時的に水の浸透速度が変化する。メンブレンプラグ３０の浸透性が経時的に変化すると、これに対応して、浸透型供給システムから有益な薬剤が放出される速度が変化する。
【００２５】
メンブレンプラグ３０の水分の浸透速度が経時的に変化することに対して、メンブレンプラグとカプセルの壁の間のクリアランスを、所定の供給速度を実現するように選択する必要がある。クリアランスを変えるには、メンブレンプラグの形状またはカプセルの形状を変化させることにより実現することができる。以下で詳述するが、一般に、カプセルの形状を変えるのではなく、メンブレンの形状を変える方がより簡便である。というのも、メンブレンプラグを変化させても、例えば、ピストン１４などの供給装置１０の他の構成部品を変える必要がないからである。
【００２６】
図２は、リブ部３４間のコア径Ｃとリブ部のリブ径Ｒを有するメンブレンプラグ３０を図示している。各リブ部３４は、リブ高さＨと、１つのリブ部から隣のリブ部の間の空間およびリブ部を含むリブ領域高さＳとを有する。所定のカプセル内径に対して、コア径Ｃ、リブ径Ｒ、またはリブ高さＨといったメンブレンの独立する寸法を変えることにより、クリアランスを変化させることができる。メンブレンプラグのコア径Ｃは、カプセルの内径に対して０．５ないし１５パーセント、より小さいことが好ましい。しかし、メンブレンプラグの上述の任意の寸法が変わると、クリアランスに影響を与え、有益な作用剤の供給速度が変化する。
【００２７】
本発明の１つの実施形態では、供給カプセル１８の物理的な形態、またはメンブレンプラグの材料を変えることなく、浸透型供給装置に対する所望の供給速度を実現することができる。１）リブ径Ｒを同じにし、コア径Ｃを異なるようにするか、２）コア径Ｃを同じにし、リブ径Ｒを異なるようにするか、または３）リブ領域高さＳを同じにし、リブ高さＨを異なるようにすることにより、複数のメンブレンプラグ３０を提供することができる。クリアランスに依存して所望の供給速度を得るように、利用できる異なる複数のプラグから１つのメンブレンプラグを選択する。メンブレンプラグの形状を変えることにより、複数の異なる薬剤供給速度を有する浸透型供給装置を実現するこの手法によれば、カプセル１８の形状またはメンブレンプラグ３０の材料を変えることなく、異なる供給速度を実現することができる。
【００２８】
図３は、リブ部３４を受容するための複数の溝部５２を有するカプセル５０の別の実施形態を示す。図４は、Ａの詳細拡大図において、溝部５２は溝深度Ｄを有する。メンブレンプラグの所定の形状に対して、溝深度Ｄを変化させることにより、クリアランスを変えて、供給速度を変えることができる。また、メンブレンプラグの所定の形状に対して、カプセルの内径Ｉを変化させることにより、クリアランスを変えて、供給速度を変えることができる。
【００２９】
上述のように、メンブレンプラグ３０またはカプセル１８のいずれか一方の寸法を変えることにより、メンブレンプラグとカプセルの間のクリアランスまたは空間を変えることができる。上述の寸法は、単なる一例に過ぎない。例えば、リブ部の傾斜表面３８の角度など、その他の寸法を変えてクリアランスを変化させることができる。
【００３０】
クリアランスという文言は、メンブレンプラグ３０とカプセル１８の間に空間ある場合の正のクリアランスという意味と、メンブレンプラグ３０とカプセル１８の間に抵触（インターフェアレンス）がある場合の負のクリアランスという意味の両方がある。リブ部３４と対応する溝部５２の間のリブ抵触は、溝部の内径の−１％から８％の範囲にあることが好ましい。つまり、リブ部の径は、好適には、カプセル溝部の内径に対して、約１％小さい場合から約８％大きい場合を含む。
【００３１】
クリアランスを変化させることにより、供給速度を変えることに加えて、本発明によれば、メンブレンプラグ３０の原材料の生産ロット間に対して補正することができる。とりわけ、異なる原材料生産ロットから、同一のまたは実質的に同一の液体浸透率を有するメンブレン原材料を得ることは困難である。したがって、メンブレンプラグとカプセルの間のクリアランスを変えることにより、補正されたメンブレン材料ロットでほとんど差異をもたない、極めて均質な薬剤供給速度を有する複数の浸透型供給装置を製造することが可能となる。
【００３２】
図５は、メンブレンプラグのコア径Ｃにおける微小変化が、２５２日間の投薬期間に亙って、液体を放出する放出速度に与える影響を示すグラフである。この例では、異なるコア径Ｃ（１．３％，２．７％，７．０％，および８．０％クリアランス）と、一定のリブ径Ｒを有する４つのメンブレンプラグが、各々、カプセルに挿入され、このカプセルは、供給装置の浸透性作用剤およびピストンを有し、有益な作用剤として所定位置に染料を含む。４つのメンブレンプラグは、ポリウレタンのテコフィリック（Tecophilic：ＨＰ−６０Ｄ−２０）で形成されている。メンブレンコア径Ｃは、パーセント・クリアランスで表現され、例えば、１．３％クリアランスのメンブレンプラグとは、カプセルの内径に対して１．３％のコア径を有し、２．７％クリアランスのメンブレンプラグとは、カプセルの内径に対して２．７％のコア径を有する。
【００３３】
図５で示すように、１．３％クリアランスを有するメンブレンプラグを用いた供給システムに関する放出速度が、メンブレンプラグ材料の圧迫された状態およびプラグの変化するモフォロジーに起因して、２５２日間の投薬期間に亙って、約０．０５μｌ／日だけ減少した。対称的に、２．７％，７．０％，および８．０％のクリアランスを有するメンブレンプラグを含む注入装置は、当初の開始期間後の投薬期間において、良好にしてより高い、実質的に一定の放出速度を実現する。
【００３４】
図６および図７は、異なるメンブレン材料を用いたこと以外は図５と同様の実験結果を示すグラフである。図６および図７で示す実験で用いられたメンブレンは、各々、テコフィリック（Tecophilic：ＨＰ−６０Ｄ−３５）とテコフィリック（Tecophilic：ＨＰ−６０Ｄ−６０）である。これらの装置の放出速度は、当初の開始期間後の投薬期間において、最小限の変化しか確認されない。しかし、これらのタイプのメンブレン材料は、メンブレンプラグのコア径Ｃに依存して、実質的に異なる放出速度を与える。したがって、注入システムを変えずに、メンブレンプラグのコア径Ｃを変えることにより、メンブレン材料を用いて、異なる放出速度を実現することができる。テコフィリック（Tecophilic：ＨＰ−６０Ｄ−６０）を用いた場合、１．３％クリアランスと２．７％クリアランスの間で、放出速度がほとんど変化しないことに注目されたい。これは、この材料に関して、放出速度を変えるためには、より大きいクリアランスが必要であることを示唆している。
【００３５】
図８は、メンブレンプラグのコア径Ｃが、注入カプセルの内径よりも１．５％，４．５％，７．５％，および１０．５％小さいときのメンブレンの水の吸上げと、放出速度の相関関係を示す図である。図８のメンブレン材料は、図７の材料と同じ（ＨＰ−６０Ｄ−６０）ものを使用する。図８で示すように、放出速度は、メンブレンの水吸上げ速度と比例しており、クリアランスがより大きければ、水吸上げ速度、および有益な作用剤の放出速度は、より大きくなる。
【００３６】
図５ないし図８において、メンブレンプラグ３０とカプセル１８の寸法をそのまま一定にしておいて、メンブレンプラグのコア径Ｃを変えて、クリアランスを変える。理解されるように、クリアランスを変えるために、カプセルの内径Ｉを変えることにより、あるいは、リブ径Ｒまたはリブ高さＨを変えることにより、放出速度に対する同様の効果が得られる。
【００３７】
図９は、メンブレンのコア径Ｃとリブ径Ｒの両方が代わった場合の放出速度の変化を示す図である。図９の例で用いられるメンブレン材料は、図５の例で用いられたものと同じ材料（ＨＰ−６０Ｄ−２０）である。ただし、図９では、リブ径Ｒを１．０％クリアランスから−１．５％クリアランス（１．５％インターフェアレンス：抵触）まで変化させた。７．０％のコア部クリアランス、１．５％リブ部インターフェアレンスにおいて、リブ径Ｒが増加すると、７．０％のコア部クリアランス曲線が５．５％のコア部クリアランス曲線よりも下方にあるという事実から明らかなように、全体的なクリアランスが少なくなるため、放出速度が小さくなる。したがって、供給システムの１つまたは２つの寸法を変えることにより、クリアランスが変化すると説明したが、クリアランスに影響を与える１つまたはそれ以上の寸法を変えることにより、クリアランスを変えてもよい。
【００３８】
メンブレンプラグ３０の半浸透性材料の一例として、これらに限定するわけではないが、ポリウレタン、ポリエーテルブロカミド（ＰＥＢＡＸ、エルフアトケム社（Elf Atochem, Inc）から市販されている。）などの、エチレンビニルアルコール（ＥＶＡ）などの親水基を有する注入成形可能な熱可塑性ポリマや、水酸基エチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）などの親水性アクリレートが挙げられる。一般に、メンブレンプラグ３０は、水吸上げの範囲が１％から８０％、好適には５０％以下である半浸透性材料から形成される。半浸透性メンブレンプラグ３０の組成は、水や生体体液などの外部の液体を浸透させる一方、有益なオズモポリマ（osmopolymer）やオズムエージェンド（osmagent）などを実質的に浸透させない。
【００３９】
メンブレンプラグ３０に関するその他の材料は、ハイトレル（hytrel）ポリエステルエラストマ（デュポン社）、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースエステルエーテル、水溶性エチレンビニルアセテート共重合体、水溶性低分子重量化合物に強固な重合体を混ぜて形成した半浸透性メンブレン、および当業者に広く知られた半浸透性材料が挙げられる。上述のセルロースでできたポリマは、無水グルコースに対する０から３以下の置換度を有する。「置換度」または「ＤＳ」は、置換基により置換されるセルロースポリマを含む無水グルコースに対する当初からあった水酸基の平均値を示す。代表的な材料として、これに限定するものではないが、セルロースアクリレート、セルロースジアクリレート、セルローストリアクリレート、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、モノ−，ジ−トリセルロースアルカニレート、およびトリセルロースアロイレートなどがのグループから選択されたものの１つである。具体的に、セルロースからできたポリマは、置換度が１未満で、アセチル基含有率が２１％未満のセルロースアセテート、置換度が１ないし２で、アセチル基含有率が２１％ないし３５％のセルロースアセテート、置換度が２ないし３で、アセチル基含有率が３５％ないし４４．８％のセルロースアセテートなどを含む。より具体的なセルロースからできたポリマは、置換度が１．８で、プロピニオル基含有率が３９．２％ないし４５％で、水酸基含有率が２．８％から５．４％であるセルロースプロピネート；置換度が１．８で、アセチル基含有率が１３％ないし１５％で、ブチリル基含有率が３４％から３９％であるセルロースアセテート；アセチル基含有率が２％ないし２９％で、ブチリル基含有率が１７％から５３％であるセルロースアセテート；置換度が１．８で、アセチル基含有率が４％の平均重量％で、ブチリル基含有率が５１％であるセルロースアセテートブチレート；置換度が２．９ないし３で、例えば、セルローストリバラレート、セルローストリローレイト、セルローストリパルミテート、セルローストリサッカネイト、セルローストリオクタネイト、などのセルローストリアクリレート；置換度が２．２ないし２．６で、例えば、セルロースジサッカネイト、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタネイト、セルロースジペンテート、などのセルロースジアクリレート；例えば、セルロースアセテートブチレート、セルロース，セルロースアセテートプロピネートなどのコーエステル（coesters）である。
【００４０】
カプセル１８として用いられる材料は、注入時に生じる応力または動作時に生じる圧力による応力により、カプセルが漏れたり、ひび割れたり、壊れたり、変形したりしないような十分強固なものである必要がある。このカプセルは、化学的に不活性で、生物学的適合性があり、自然界にあるもの、または当業者に広く知られた合成材料で形成してもよい。カプセルの材料は、使用後患者の体内に残る、チタニウムなどの非生体浸食性のものであることが好ましい。しかし、カプセルの材料は、択一的には、有益な作用剤を注入した後、環境内に生体浸食される生体浸食性材料であってもよい。一般に、好適なカプセル材料は、人間に移植できるようなものである。
【００４１】
本発明によれば、カプセルを形成するのに適した通常の材料は、一般に、非反応性ポリマまたは生物学的適合性のある金属または合金である。ポリマとして、例えば、アクリロニトリルブタジエンスチレンポリマなどのアクリロニトリルポリマ；ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、コーポリマテトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレンなどのハロゲン化ポリマ；ポリイミド；ポリスルホン；ポリカーボネイト；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリビニルクロライドアクリルコーポリマ；ポリカーボネイトアクリロニトリルブタジエンスチレン；ポリスチレンなどが挙げられる。
カプセルに有益な金属製材料は、ステンレススチール、チタニウム、プラチナ、タンタル、金、およびそれらの合金、金めっき第１鉄合金、プラチナめっき第１鉄合金、コバルトクロム合金、窒化チタニウム被膜ステンレススチールが挙げられる。
【００４２】
ピストンとして適当な材料は、一般に、先にリストした非反応性ポリマを含むエラストマ性材料とともに、例えば、一般に、ポリウレタンやポリアミドなどのエラストマ、塩素処理したゴム、スチレンブタジエンゴム、クロロプレンゴムが挙げられる。浸透性タブレットは、浸透性作用剤であって、有益な作用剤の流れを制御するために用いられる液体誘導作用剤である。浸透性作用剤は、オズムエージェンド（osmagent）、オズモポリマ（osmopolymer）、またはその２つの混合物であってもよい。オズムエージェンド（osmagent）のカテゴリに入る種は、すなわち、水に溶け、水の浸透性流入率を決める浸透性勾配を形成する不揮発性の種であって、多岐に亙る。当業界では広く知られた例として、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸カリウム、ｄ−マンニトール、ソルビトール、イノシトール、尿素、琥珀酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、さまざまな単糖類、オリゴ糖類、および、例えば、スクロース、グルコース、ラクトース、フルクトース、デキストラン、およびこれの任意の混合物からなる多糖類が挙げられる。
【００４３】
オズモポリマ（osmopolymer）のカテゴリに入る種は、水と接触して膨張する親水性ポリマであって、同様に多岐に亙る。オズモポリマ（osmopolymer）は、植物性、動物性、または人工的なものであって、オズモポリマ（osmopolymer）の具体例は広く知られている。その例として、分子量が30,000ないし5,000,000のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、分子量が10,000ないし360,000のポリ（ビニルピロリドン）、陽イオンおよび陰イオンのヒドロゲル、ポリ電解質複合体、残余アセテートが少なく、グリオキサルと選択的に架橋したポリ（ビニルアルコール）、重合度が200ないし30,000のホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒド、メチルセルロースと架橋寒天とカルボキシルメチルセルロースの混合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシルメチルナトリウムの混合物、Ｎ−ビニルラクタムポリマ、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル、ポリオキシブチレン−ポリオキシエチレンブロックコーポリマゲル、カラブゴム、ポリアクリルゲル、ポリエステルゲル、ポリ尿素ゲル、ポリエーテルゲル、ポリアミドゲル、ポリペプチドゲル、ポリアミノ酸ゲル、分子量が250,000ないし4,000,000のカルボポル酸カルボキシポリマ、シアナマー（Cyanmer）ポリアクリルアミド、架橋インデンマレイン酸、分子量が80,000ないし200,000のグッドリット（Goog-Rite）ポリアクリル酸、分子量が100,000ないし5,000,000のポリオックス（Polyox）ポリエチレンオキサイドポリマ、スターチグラフトコーポリマ、およびアクア−キープス（Aqua-Keeps）アクリレートポリマポリ糖類などが挙げられる。
【００４４】
本発明について、これまで、浸透性の作用剤および有益な作用剤を有する浸透性装置に関して説明したが、理解されるように、浸透性作用剤が有益な作用剤を含んでいてもよい。加えて、本発明によるメンブレンプラグは、拡散式の注入供給装置にも利用でき、この場合、浸透性作用剤は、完全に省略される。
【００４５】
本発明の１つの実施形態で、第１チャンバ１２に含まれた有益な作用剤は、液体、懸濁液、スラリー、ペースト、粉末、などの流体成分であって、浸透性作用剤とピストンが挿入された後、カプセル内に注入される。択一的には、こうした流体成分を供給ポートプラグに設けたスリットを介して注射針を用いて注入してもよい。こうすると、空気泡が入らないようにすることができる。さらに他の択一例は、薬品業界で用いられるカプセルの形成技術分野で広く知られたさまざまな技術を用いることができる。
【００４６】
本発明の装置を用いて投薬できる対象は、人間と動物である。本発明が特に有効に適用されるのは、人間と、家庭で飼育する動物、スポーツのための動物、農場にいる動物、特に哺乳類動物である。有益な作用剤を動物に投薬するために、本発明の装置を、皮下に、腹膜組織内に移植することができる。あるいは、浸透性エンジンを活性化するために、水性の体液が利用できる生物学的環境にあるその他の部位に移植することができる。
【００４７】
本発明の装置は、生理学的な環境、または水性の環境の外側の環境においても有用である。例えば、（ＩＶポンプかバッグ、またはＩＶボトル付きの）静脈注射装置を用いて、動物、主に人間に有益な作用剤を供給することができる。例えば、血中酸素供給装置、腎臓透析および泳動に用いることができる。さらに、本発明による装置は、細胞培養基に栄養素または成長制御物質を供給するなどして、生物工学の分野で利用することができる。
【００４８】
本発明は、生理学的に、または薬理学的に活性な物質を一般に含む有益な作用剤を投薬する上で適用することができる。有益な作用剤は、人間または動物の体に供給される作用剤として広く知られた任意のものであって、例えば、薬剤物質、薬剤、ビタミン、栄養素である。有益な作用剤は、その他のタイプの水性環境に供給する作用剤であってもよく、例えば、プール、タンク、容器などである。この処方に適合する作用剤のタイプは、殺生物剤、滅菌剤、栄養素、ビタミン、食品添加剤、性消毒剤、生殖能力抑制剤、生殖能力促進剤などが挙げられる。
【００４９】
本発明により供給される薬剤物質は、抹消神経、アドレナリン作動受容体、コリン作動受容体、骨格筋肉、心血管系、平滑筋、血液循環系、通観的部位、神経奏効体連結部位、内分泌腺ホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、摂食排泄系、ヒスタミン系、中枢神経系、に作用する薬剤であってもよい。適当な薬剤は、例えば、たんぱく質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、ヌクレプロテイン、多糖類、グリコプロテイン、リポプロテイン、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛薬、局所麻酔薬、抗生剤、抗炎症剤、皮膚コルチコイド、目薬、およびこれら種の人工合成物が挙げられる。
【００５０】
本発明の装置により供給される薬剤の一例は、これに限定されるわけではないが、プロクロルペラジンエジシレート、硫酸第１鉄、アミノカプロン酸、塩酸メカミルアミン、塩酸プロカインアミド、塩酸アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸ベンザムフェタミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸フェンメトラジン、塩化ベンザンコール、塩化メタコライン、塩酸ピロカルピン、硫化アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンフォルミン、塩酸メチルフェニデート、塩化テオフィリン、塩酸セファレキシン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸サイエチルペルジン、アニシンドン、四硝酸ジフェナジオンイリスリジル、ジゴキシン、イソフルロフェイト、アセタゾルアミド、メタゾルアミド、ベンドロフルメチアジド、クロロプロマイド、トラズアミド、クロルマジノンアセテート、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスピリン、メトトレキサート、アセチルスルフィソクサゾール、エリトロマイシン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチコステローネアセテート、コルチゾーネアセテート、デクサメタゾーン、およびその副生物である、ベタメタゾン、トリアミノローネ、メチルテストステロン、１７−Ｓ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール−３メチルエーテル、１７−αヒドロキシプロゲステロンアセテート、１９−ノルプロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチステロン、ノルエチデロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロクサン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、プロパノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、イミプラミン、エルドーパ、クロールプロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリトロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック、乳酸第１鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプロプリル、マンドール、クァンベンツ、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェヌフェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナック、メフェナミック、フルフェナミック、ジフューナル、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン、リシノルプリル、エナラプリル、エナラプリラート、カプトプリル、ラミプリル、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチニジン、テトラトロール、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン、およびイミプラミンなどが挙げられる。さらなる例として、たんぱく質やペプチドがあって、これに限定するわけではないが、インシュリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、甲状腺下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロピン、チロトロピックホルモン、濾胞刺激ホルモン、絨毛膜刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン、ＧＲＦ、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオチミン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬、ロープロライド、インターフェロン、インターロイキン、人間成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、およびブタ成長ホルモンなどの成長ホルモン、プロスタグラディンなどの受精阻止剤、受精促進剤、成長因子、凝固因子、人間すい臓ホルモン放出因子、およびこれらの化合物の類似物および誘導剤、およびこれらの化合物の薬理学的許容できる塩、または類似物および誘導剤が挙げられる。
【００５１】
本発明に係る有益な作用剤は、固体、液体、およびスラリなど、非常に多岐に亙る化学形態や物理形態として存在し得る。分子レベルでは、チャージされていない分子、分子複合体、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリレート、オレイン酸塩、サリチル酸塩などの薬理学的に受容可能な酸付加物および塩基付加物などのさまざまな形態を取ることができる。酸性化合物に関して、金属塩、アミンまたは有機体カチオンを用いることができる。エステル、エーテルおよびアミドなどの誘導体も同様に用いることができる。活性のある作用剤を単独で用いてもよいし、その他の活性のある作用剤とともに用いてもよい。
【００５２】
本発明のその他の実施形態によれば、供給装置は別の形態を有していてもよい。例えば、ピストンの代わりに、難易の数の不活性な材料を用いて、ダイヤフラム、パーティション（仕切り）、パッド、フラットシート、スフェロイド、または頑健な金属合金を形成してもよい。さらに、浸透性装置は、ピストン動作することなく、浸透性の作用剤／液体添加物と有益な作用剤を単に接触させるか、浸透性作用剤を有益な作用剤内に取り込んで、機能するようにしてもよい。
【００５３】
上述の例示的な実施形態は、本発明をすべての点において例示したものであって、限定するものではない。したがって、本発明は、ここに詳述された説明から数多くの変形例を、当業者ならば思いつくことができる。次のクレームが限定する本発明の範疇と精神の範囲において、すべての変形例および変更例が可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、浸透性薬剤供給装置の断面図である。
【図２】 図２は、本発明に係る第１の実施形態のメンブレンプラグの側面図である。
【図３】 図３は、本発明に係る第２の実施形態の注入カプセルの一部側面断面図である。
【図４】 図４は、図３の詳細を示す一部拡大図である。
【図５】 図５は、第１のメンブレン材料に関する供給流体放出速度に対する、メンブレンプラグコア径の微小変化の影響を示すグラフである。
【図６】 図６は、第２のメンブレン材料に関する供給流体放出速度に対する、メンブレンプラグコア径の微小変化の影響を示すグラフである。
【図７】 図７は、第３のメンブレン材料に関する供給流体放出速度に対する、メンブレンプラグコア径の微小変化の影響を示すグラフである。
【図８】 図８は、放出速度および見ず吸い上げ速度に対する、メンブレンプラグコア径の微小変化の影響を示すグラフである。
【図９】 図９は、第１のメンブレン材料に関する供給流体放出速度に対するコア径およびリブ径の微小変化の影響を示すグラフである。
【符号の説明】
１２ 第１チャンバ、１４ ピストン、１６ 第２チャンバ、１８ カプセル、２２ 開口端、３０ メンブレンプラグ、３２ 本体部、３４ リブ部、３６ キャップ部、５２ 溝部。

Claims (8)

1. 有益な作用剤を制御しながら供給する供給システムであって、
   内側表面と開口部を備えた移植可能なカプセルと、
   所定の供給速度で有益な作用剤を供給するための、カプセル内に設けた有益な作用剤の容器と、
   カプセルの内側表面と接触する複数の外側リブ部を有し、カプセル内部とカプセル外部の間に液体浸透性障壁を有する、カプセルの開口部に受容されるメンブレンプラグとを備えたことを特徴とする供給システムであって、
   ここで、ａ）外側リブ部は、カプセルの内側表面の対応する溝部に位置するように配置され、溝部への挿入前の各リブ部の径は、対応するカプセルの溝部の内径よりも、対応するカプセル溝部の内径の−１％から８％大きく、及び／又は、ｂ）メンブレンプラグがカプセルに挿入されると、リブ部間のメンブレンプラグの外径とカプセルの内径との間にプラグクリアランスが存在し、ここで、リブ部間におけるメンブレンプラグの外径は、カプセルの内径よりも０．５ないし１５パーセント小さく；
   ａ）のリブ径及び／又はｂ）のプラグクリアランスは、有益な作用剤を容器から所定の供給速度で放出するように事前設定されている供給システム。
2. 請求項１の供給システムであって、
   複数のリブ部の最大径は、カプセルの円筒形開口部の内径よりも大きいことを特徴とする供給システム。
3. 請求項１の供給システムであって、
   複数のリブ部は、メンブレンプラグの挿入方向の先頭端が傾斜した環状リブ部であることを特徴とする供給システム。
4. 請求項１の供給システムであって、
   複数のリブ部間のメンブレンプラグのコア部は、一般に、円筒形形状を有することを特徴とする供給システム。
5. 請求項１の供給システムであって、
   有益な作用剤を浸透性作用剤容器から分離する、移植可能なカプセル内に配置された移動可能なピストンを、さらに備えたことを特徴とする供給システム。
6. 請求項４の供給システムであって、
   カプセルは、有益な作用剤の容器に隣接した出口経路を含むことを特徴とする供給システム。
7. 請求項１の供給システムであって、
   リブ間のメンブレンプラグの外径は、カプセルの内径よりも７．０％小さいことを特徴とする供給システム。
8. 請求項１〜７のいずれか１項の供給システムであって、
   メンブレンプラグの材料がポリウレタンであることを特徴とする供給システム。

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