PT1736145E - Sistema de entrega de agente benéfico com obturador de membrana - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 736 145/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Sistema de entrega de agente benéfico com obturador de membrana"
Antecedentes do invento
Campo do invento 0 presente invento refere-se a dispositivos de entrega implantáveis controlados por osmose e difusão e, mais particularmente, a um sistema de entrega com um obturador de membrana que controla a velocidade de entrega de um agente benéfico a partir do sistema de entrega.
Descrição do estado da técnica relacionado A entrega controlada de agentes benéficos, tais como drogas, nas áreas médicas e veterinárias, tem sido realizada por vários métodos, incluindo dispositivos de entrega implantáveis tais como sistemas implantáveis de entrega osmótica e sistemas implantáveis de entrega controlada por difusão. Os sistemas de entrega osmótica são muito fiáveis na entrega de um agente benéfico ao longo de um período de tempo prolongado designado por período de administração. Em geral, os sistemas de entrega osmótica operam por absorção de um fluido a partir de um ambiente exterior e libertação de quantidades correspondentes de um agente benéfico a partir do sistema de entrega.
Os sistemas de entrega osmótica, vulgarmente designados por "bombas osmóticas", incluem geralmente algum tipo de cápsula possuindo paredes que deixam passar selectivamente água para o interior da cápsula contendo um agente de atracção de água. A absorção de água pelo agente de atracção de água dentro do reservatório da cápsula cria uma pressão osmótica dentro da cápsula que faz com que um agente benéfico dentro da cápsula seja entregue. 0 agente de atracção de água pode ser o agente benéfico que está a ser entregue ao paciente, no entanto, na maioria dos casos, utiliza-se um agente separado especificamente pela sua capacidade para atrair água para o interior da cápsula.
Quando se utiliza um agente osmótico separado, o agente osmótico pode estar separado do agente benéfico dentro da 2 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ cápsula por um membro divisório movivel ou pistão. A estrutura da cápsula é geralmente rigida, de tal modo que à medida que o agente osmótico absorve água e se expande, a cápsula não se expande. À medida que o agente osmótico se expande, o agente faz com que o membro de entrega movivel ou pistão se mova descarregando o agente benéfico através de um orifício ou passagem de saída da cápsula. 0 agente benéfico é descarregado através da passagem de saída à mesma velocidade volumétrica que a água entra no agente osmótico através das paredes semipermeáveis da cápsula. A velocidade a que o agente benéfico é descarregado a partir do dispositivo de entrega é determinada por muitos factores, incluindo o tipo de agente osmótico, a permeabilidade das paredes de membrana semipermeáveis, e o tamanho e forma da passagem de saída. Um modo de controlar a velocidade de entrega do agente benéfico é por monitores de fluxo formando a passagem de saída da cápsula que consiste geralmente em uma passagem tubular possuindo uma área transversal e um comprimento particulares.
Nos sistemas de entrega osmótica conhecidos, um comprimido osmótico tal como um sal é colocado no interior da cápsula e um obturador de membrana é colocado numa extremidade aberta da cápsula. 0 obturador de membrana veda o interior da cápsula do ambiente exterior, permitindo que apenas certas moléculas de líquido a partir do ambiente permeiem através do obturador de membrana para o interior da cápsula. 0 obturador de membrana é impermeável a itens dentro da cápsula incluindo o agente osmótico e o agente benéfico. A velocidade a que o líquido permeia o obturador de membrana e entra na cápsula varia, dependendo do tipo de material de membrana e do tamanho e forma do obturador de membrana. A velocidade a que o líquido passa através do obturador de membrana controla a velocidade a que o agente osmótico se expande, conduzindo o agente benéfico a partir do sistema de entrega através da passagem de saída. Em conformidade, a velocidade de entrega do agente benéfico a partir do sistema de entrega osmótica é controlável variando o coeficiente de permeabilidade do obturador de membrana ou o tamanho do obturador de membrana.
Os sistemas de entrega osmótica que requerem uma velocidade de entrega de agente benéfico elevada utilizam 3 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ tipicamente obturadores de membrana possuindo coeficientes de permeabilidade elevados, enquanto que sistemas requerendo uma velocidade de entreqa de agente benéfico baixa utilizam obturadores de membrana com um coeficiente de permeabilidade baixo. Assim, pode-se fazer variar a velocidade de entrega do agente benéfico num sistema de entrega osmótica conhecido formando obturadores de membrana com o mesmo tamanho e forma a partir de materiais semipermeáveis diferentes. A utilização de um material de membrana diferente para cada sistema, no qual se deseja uma velocidade de entrega de agente benéfico diferente, requer o desenvolvimento e o fabrico de muitos materiais de membrana diferentes e o fabrico de muitos obturadores de membrana diferentes.
Alguns tipos de obturadores de membrana podem dilatar-se e expandir-se significativamente quando molhados. Esta capacidade para dilatar proporciona uma função autovedante entre o obturador de membrana e as paredes da cápsula, e evita a necessidade de uma cola para manter o obturador de membrana dentro da cápsula. Quando o obturador de membrana é inserido numa extremidade aberta de uma cápsula rígida, o espaço para o obturador de membrana se dilatar e expandir está limitado pelas paredes da cápsula e, assim, o obturador de membrana estará por vezes a actuar numa condição constringida. Esta constrição do obturador de membrana causa uma alteração no desempenho da membrana ao longo do tempo. Por exemplo, à medida que o obturador de membrana fica constringido devido à dilatação, a morfologia do material de membrana altera-se como resultado da deformação a frio e a velocidade de entrega de agente benéfico alterar-se-á ao longo do tempo.
Devido ao problema anteriormente identificado associado com os actuais sistemas de entrega osmótica, é dispendioso e particularmente difícil, a partir de um sistema de entrega osmótica, administrar agentes benéficos com velocidades de entrega desejadas diferentes, com o mesmo sistema. Tem de ser seleccionado um material de obturador de membrana diferente para cada aplicação, dependendo da desejada velocidade de entrega de agente benéfico.
Em WO 9727840 AI descreve-se um dispositivo para a entrega de uma formulação de agente activo durante um período de administração predeterminado. Um reservatório impermeável 4 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ está dividido numa câmara de agente dilatável com água e uma câmara de formulação de agente activo. 0 fluido proveniente do meio é absorvido através de um obturador semi-permeável para a câmara de agente dilatável com água e a formulação de agente activo é libertada através de uma saída reguladora de retro-difusão. Podem ser conseguidos períodos de entrega de até 2 anos.
Em WO 9904767 A2 descrevem-se montagens de corpo semipermeáveis para utilização em sistemas de entrega osmótica que controlam a velocidade de entrega de um agente benéfico a partir do sistema de entrega osmótico. A montagem de corpo semipermeável ou obturador inclui um corpo semipermeável que é posicionável na abertura de um sistema de entrega osmótico. O corpo semipermeável possui uma porção interior oca que possui um tamanho seleccionado para obter uma velocidade de permeação de líquido predeterminada através do corpo semipermeável. Como o agente benéfico no sistema de entrega osmótico é entregue substancialmente à mesma velocidade com que o agente osmótico absorve a água que permeou através do obturador a partir de um meio ambiente circundante, a velocidade de permeação de líquido através do obturador controla a velocidade de entrega do agente benéfico a partir do sistema de entrega osmótico. A velocidade de permeação de líquido através do corpo semipermeável pode ser variada para controlar a velocidade de entrega do agente benéfico a partir de um agente de entrega osmótico fazendo variar a espessura do corpo semipermeável ou alterando uma quantidade de área superficial do corpo semipermeável que está exposta ao líquido quando o sistema de entrega osmótico está localizado num ambiente de utilização líquido.
Sumário do invento
De acordo com o presente invento, um sistema de entrega para a entrega controlada de um agente benéfico inclui uma cápsula implantável que possui uma abertura, um reservatório de agente benéfico dentro da cápsula para entrega do agente benéfico a uma velocidade de entrega predeterminada, e um obturador de membrana recebido na abertura da cápsula, tal como divulgado nas reivindicações. O obturador de membrana proporciona uma barreira permeável a fluido entre o interior e o exterior da cápsula. O obturador de membrana possui uma pluralidade de nervuras externas para ligação a uma 5 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ superfície interna da cápsula e uma folga entre as superfícies exteriores do obturador de membrana e as superfícies internas da cápsula é pré-seleccionada para conseguir a velocidade de entrega predeterminada a que o agente benéfico é entregue a partir do reservatório.
Um método para formar um dispositivo de entrega de agente benéfico inclui os passos de enchimento de uma câmara de uma cápsula de dispositivo de entrega com um agente benéfico, selecção de uma velocidade de entrega para entrega do agente benéfico a partir da câmara da cápsula de dispositivo de entrega, e a selecção de um obturador de membrana possuindo uma pluralidade de nervuras de retenção e um diâmetro de núcleo entre as nervuras. Uma folga entre o obturador de membrana e uma superfície interna da cápsula de dispositivo de entrega é seleccionada para conseguir a velocidade de entrega predeterminada para entrega do agente benéfico. A extremidade aberta da câmara é ligada com o obturador de membrana seleccionado.
Além disso, um método de fabrico de um dispositivo de entrega osmótico para a entrega de agentes benéficos inclui os passos de enchimento de um reservatório num corpo com um agente benéfico e um agente osmótico, fornecimento de um obturador de membrana para selagem de uma abertura no corpo, sendo o obturador de membrana formado num material que permite que fluidos aquosos passem através da membrana para o agente osmótico e que impede o agente osmótico de passar para fora do corpo, e compensação das variações nas matérias-primas utilizadas para o obturador de membrana através da variação da folga entre o obturador de membrana e o interior do corpo.
Adicionalmente, um método para controlar a velocidade de entrega de um dispositivo de entrega osmótica para a entrega de agentes benéficos inclui o fornecimento de um corpo de dispositivo de entrega com um reservatório contendo um agente benéfico, uma saída de entrega de agente benéfico através da qual o agente benéfico é libertado, um agente osmótico, e um obturador de membrana posicionado entre o agente osmótico e o exterior do corpo, em que o obturador de membrana permite que fluido aquoso passe para o reservatório para dilatar o agente osmótico enquanto evita que o fluido passe para fora do corpo através do obturador de membrana, tendo o obturador de 6 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ membrana um diâmetro que se adapta à extremidade do reservatório. A velocidade de libertação do agente benéfico a partir do corpo é controlada pela selecção de uma folga entre o obturador de membrana e o interior do corpo, de tal modo que a velocidade de libertação de um dispositivo de entrega com uma folga menor é inferior à velocidade de libertação de um dispositivo de entrega com uma maior folga. 0 presente invento proporciona a vantagem de uma velocidade de entrega de agente benéfico mais controlável, evitando a constrição de um obturador de membrana. 0 presente invento proporciona também a vantagem de permitir o controlo da velocidade de entrega de um agente benéfico sem alterar uma forma de uma cápsula de implante ou um material de um obturador de membrana.
Adicionalmente, o presente invento permite o controlo da velocidade de entrega de um agente benéfico por alteração de uma forma de membrana ou a forma de uma cápsula de implante.
Breve descrição dos desenhos 0 invento será descrito em maior detalhe por referência aos desenhos anexos nos quais elementos idênticos têm os mesmos números de referência, e onde: A FIG. 1 é uma vista explodida em corte de um dispositivo de entrega osmótica de droga; A FIG. 2 é uma vista em alçado lateral de um obturador de membrana de acordo com uma concretização do presente invento; A FIG. 3 é uma vista lateral em corte de uma porção de uma cápsula de implante de acordo com uma segunda concretização do invento; A FIG. 4 é uma perspectiva ampliada do detalhe A da FIG. 3; A FIG. 5 é um gráfico do efeito de pequenas alterações no diâmetro da parte central do obturador de membrana sobre a velocidade de libertação de entrega de um fluido para um primeiro material de membrana; 7 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ A FIG. 6 é um gráfico do efeito de pequenas alterações no diâmetro da parte central do obturador de membrana sobre a velocidade de libertação de entrega de um fluido para um segundo material de membrana; A FIG. 7 é um gráfico do efeito de pequenas alterações no diâmetro da parte central do obturador de membrana sobre a velocidade de libertação de entrega de um fluido para um terceiro material de membrana; A FIG. 8 é um gráfico do efeito de pequenas alterações no diâmetro da parte central do obturador de membrana sobre a velocidade de libertação e a velocidade de absorção de água; e A FIG. 9 é um gráfico do efeito de pequenas alterações no diâmetro da parte central e no diâmetro das nervuras sobre a velocidade de libertação de entrega de um fluido para o primeiro material de membrana.
Descrição das concretizações preferidas 0 presente invento refere-se a um sistema de entrega osmótica que possui um obturador de membrana 30 seleccionado para controlar a velocidade de entrega de um agente benéfico a partir do sistema de entrega osmótica. A FIG. 1 mostra o dispositivo de entrega osmótica 10 incluindo geralmente uma primeira câmara 12 contendo um agente benéfico, um pistão 14 e uma segunda câmara 16 contendo um agente osmótico, que estão todos encerrados dentro de uma cápsula alongada substancialmente cilíndrica 18. A cápsula 18 tem uma passagem de saída 20 numa primeira extremidade da cápsula e uma extremidade aberta 22 na segunda extremidade da cápsula. A cápsula 18 é preferivelmente formada de um material relativamente rígido que suporta a expansão do agente osmótico sem se alterar em tamanho ou forma. A extremidade aberta 22 na cápsula 18 é fechada pelo obturador de membrana 30 que está ilustrado na FIG. 1 numa orientação tal em que é inserido na abertura. O obturador de membrana 30 fecha a extremidade aberta 22 da segunda câmara 16 contendo o agente osmótico. O agente osmótico pode ser, por exemplo, um osmagente não volátil solúvel em água, um osmopolímero que se dilata em contacto com água, ou uma 8 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ mistura dos dois. 0 obturador de membrana 30 permite que a água passe através do obturador a partir de exterior da cápsula 18 para o interior da segunda câmara 16, impedindo ao mesmo tempo que as composições no interior da cápsula passem para fora da cápsula através do obturador de membrana. A primeira câmara 12 contendo o agente benéfico está separada da segunda câmara 16 contendo o agente osmótico por um membro de separação, tal como o pistão movivel 14. O pistão 14 é um membro substancialmente cilíndrico que está configurado para se ajustar dentro do diâmetro interior da cápsula 18 de um modo vedante e para deslizar ao longo de um eixo longitudinal da cápsula. O pistão 14 proporciona uma barreira impermeável entre o agente benéfico da primeira câmara 12 e o agente osmótico da segunda câmara 16.
De acordo com o presente invento, é seleccionada uma folga entre o obturador de membrana 30 e o diâmetro interior da cápsula 18 para conseguir uma velocidade de entrega predeterminada do agente benéfico a partir do dispositivo de entrega. Alterando a folga do obturador de membrana, altera-se a velocidade a que um líquido permeia o obturador de membrana com base numa quantidade do material de membrana que é constringida pelas paredes laterais da cápsula. A condição constringida do obturador de membrana será descrita com maior detalhe em seguida. 0 obturador de membrana 30, como se mostra na FIG. 2, inclui um corpo substancialmente cilíndrico 32, possuindo uma pluralidade de nervuras 34 e uma tampa de extremidade alargada 36 posicionada numa extremidade do corpo cilíndrico. As nervuras 34 prolongam-se a partir do corpo cilíndrico 32 e proporcionam meios para vedação entre a superfície exterior do obturador de membrana 30 e as paredes internas da cápsula 18. As nervuras 34 têm uma superfície para a frente em ângulo 38 o que ajuda a inserção do obturador de membrana 30 na cápsula e impede a expulsão do obturador de membrana. Ainda que as nervuras 34 tenham sido ilustradas como nervuras anulares contínuas, as nervuras podem também ser formadas noutras formas tais como roscas, nervuras interrompidas, estrias, ou similares.
Quando se insere o obturador de membrana 30 na extremidade aberta 22 da cápsula 18, a tampa de extremidade 9 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ 3 6 actua como um membro de batente que se encaixa numa extremidade da cápsula e consegue-se uma posição repetivel do obturador de membrana dentro da cápsula. A tampa de extremidade 36 proporciona também uma vedação adicional. 0 obturador de membrana 30 é ilustrado incluindo uma tampa de extremidade 36 que proporciona uma superfície de batente para proporcionar uma distância de inserção uniforme do obturador de membrana dentro cápsula 18. Alternativamente, o obturador pode ser fornecido sem uma tampa de extremidade e o obturador pode ser inserido totalmente dentro da extremidade aberta 22 da cápsula 18.
Conforme anteriormente mencionado, o obturador de membrana 30 é feito num material semipermeável que permite que líquidos, especialmente água, passem a partir de um ambiente exterior para o interior da cápsula 18 para causar a dilatação do agente osmótico dentro da segunda câmara 16. O material semipermeável do obturador de membrana 30 é grandemente impermeável aos materiais contidos dentro de uma cápsula 18. São conhecidas no estado da técnica composições semipermeáveis adequadas para o obturador de membrana 30, cujos exemplos são divulgados na Patente U.S. N° 4874388.
Uma vez inserido na extremidade aberta da cápsula 18, o material semipermeável do obturador de membrana 30 expandir-se-á significativamente quando molhado, dependendo do material de membrana. Um obturador de membrana não constringido expande-se entre 5 e 50 por cento quando molhado, dependendo do material de membrana. Esta expansão do obturador de membrana 30 quando molhado melhora as características de vedação entre as nervuras do obturador de membrana 34 e as paredes internas da cápsula. No entanto, com uma cápsula rígida 18, o espaço de expansão para o obturador de membrana 30 se dilatar está limitado pelas paredes da cápsula. Esta expansão limitada provoca uma condição assim designada de constringida do obturador de membrana. Com o tempo, a condição constringida causa deformação a frio do material do obturador de membrana. A deformação a frio faz com que o obturador de membrana 30 mude de morfologia conduzindo a uma alteração na velocidade de permeação de água ao longo do tempo. A alteração na permeabilidade do obturador de membrana 30 ao longo do tempo resulta numa alteração correspondente na velocidade de libertação do agente benéfico a partir do sistema de entrega osmótica. 10 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ
De modo a abordar a alteração da velocidade de permeação de água do obturador de membrana 3 0 ao longo do tempo, é seleccionada uma folga entre o obturador de membrana e as paredes da cápsula para conseguir a velocidade de entrega desejada. A alteração na folga pode ser conseguida alterando uma configuração do obturador de membrana ou uma configuração da cápsula. Como será a seguir descrito em maior detalhe, é geralmente mais fácil alterar a forma da membrana em vez de alterar a cápsula, porque o obturador de membrana pode ser mudado sem requerer alterações de outros componentes do dispositivo de entrega 10, tais como o pistão 14. A FIG. 2 ilustra um obturador de membrana 30 possuindo um diâmetro da parte central C entre as nervuras 34 e um diâmetro R das nervuras. Cada uma das nervuras 34 tem uma altura de nervura H e uma altura de segmento de nervura S que abrange tanto a nervura como o espaço entre uma nervura e a seguinte. Para um diâmetro interior de cápsula predeterminado, a folga é alterada alterando diferentes dimensões da membrana tais como o diâmetro da parte central C, o diâmetro da nervura R, ou a altura da nervura Η. O diâmetro da parte central C do obturador de membrana é preferivelmente entre 0,5 e 15 por cento inferior ao diâmetro interior da cápsula. No entanto, uma alteração em qualquer uma das dimensões do obturador de membrana anteriormente descrita afecta a folga e, assim, altera a velocidade de entrega do agente benéfico.
De acordo com o presente invento, a velocidade de entrega desejada para um dispositivo de entrega osmótica pode ser conseguida sem variar a configuração física da cápsula de entrega 18 ou o material do obturador de membrana 30. Pode ser fornecida uma pluralidade de obturadores de membrana 30 cada um possuindo 1) o mesmo diâmetro de nervura e um diâmetro da parte central diferente; 2) o mesmo diâmetro da parte central e diâmetros de nervura diferentes; ou 3) alturas da nervura diferentes para uma altura de segmento de nervura S constante. Um obturador de membrana é seleccionado a partir da pluralidade de diferentes obturadores que estão disponíveis para conseguir a velocidade de entrega desejada com base na folga. Este procedimento de proporcionar sistemas de entrega osmótica com uma pluralidade de diferentes velocidades de entrega de droga alterando a configuração do 11 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ obturador de membrana irá permitir atingir diferentes velocidades de entrega sem alterar a configuração da cápsula 18 ou o material do obturador de membrana 30. A FIG. 3 mostra uma concretização alternativa de uma cápsula 50 possuindo uma pluralidade de ranhuras 52 para recepção das nervuras 34. Na FIG. 4 mostra-se uma perspectiva ampliada do detalhe A, no qual uma ranhura 52 tem uma profundidade de ranhura D. A variação da profundidade de ranhura D para uma configuração de obturador de membrana predeterminada alterará a folga, e assim a velocidade de entrega. Para além disso, a variação do diâmetro interior da cápsula I, para uma configuração de obturador de membrana predeterminada, alterará também a folga e a velocidade de entrega.
Conforme anteriormente descrito, a folga ou o espaço entre o obturador de membrana e a cápsula pode ser modificada alterando diferentes dimensões do obturador de membrana 30 ou da cápsula 18. As dimensões anteriormente discutidas são meros exemplos. Deverá ser entendido que para alterar a folga podem também ser alteradas outras dimensões tais como o ângulo das superfícies inclinadas 38 das nervuras. O termo folga pretende incluir tanto as folgas positivas, onde existe um espaço entre o obturador de membrana 30 e a cápsula 18, como as folgas negativas, ou interferências, entre o obturador de membrana e a cápsula. A interferência entre qualquer nervura 34 e a ranhura correspondente 52 varia de -1% a 8% do diâmetro interior da ranhura, i.e., a nervura tem preferivelmente um diâmetro de cerca de 1% inferior até cerca de 8% superior ao diâmetro interno da ranhura da cápsula.
Para além de permitir a modificação da velocidade de entrega por alteração da folga, o presente invento permite compensar a variação de lote para lote nas matérias-primas do obturador de membrana 30. Em particular, é difícil obter matérias-primas de membrana possuindo velocidades de permeação de líquido idênticas ou substancialmente idênticas, entre diferentes lotes de material. Por conseguinte, é possível fabricar uma pluralidade de sistemas de entrega osmótica possuindo velocidades de entrega de droga muito consistentes, com a ligeira variação entre lotes de material 12 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ de membrana compensada fazendo variar a folga entre o obturador de membrana e a cápsula. A FIG. 5 é um gráfico ilustrando o efeito de pequenas alterações no diâmetro da parte central C do obturador de membrana na velocidade de libertação de um fluido ao longo de um período de administração de 252 dias. Para este exemplo, inseriram-se quatro membranas possuindo diferentes diâmetros da parte central C (folga de 1,3%, 2,7%, 7,0% e 8,0%) e um diâmetro de nervura R constante, em cápsulas de dispositivo de entrega contendo agentes osmóticos e pistões e um corante em vez do agente benéfico. Os quatro obturadores de membrana eram formados de poliuretano Tecophilic (HP-60D-20). 0 diâmetro da parte central C da membrana é representado por uma folga percentual, tal que um obturador de membrana com uma folga de 1,3% tem um diâmetro da parte central que é 1,3% inferior a um diâmetro interno da cápsula e um obturador de membrana com uma folga de 2,7% tem um diâmetro da parte central que é 2,7% inferior ao diâmetro interno da cápsula.
Como se mostra na FIG. 5, a velocidade de libertação para o sistema de entrega com um obturador de membrana com uma folga de 1,3% diminuiu ao longo do período de administração de 252 dias, em cerca de 0,05 μΐ/dia, devido à condição constringida do material de obturador de membrana e à alteração da morfologia do obturador. Em contraste, os sistemas de implante possuindo obturadores de membrana com folgas de 2,7%, 7,0% e 8,0% atingiram velocidades de libertação sucessivamente mais elevadas e substancialmente constantes ao longo do período de administração, após o período de arranque inicial.
As FIGS. 6 e 7 ilustram os resultados de uma experiência similar à da FIG. 5 com a excepção de se ter utilizado um material de membrana diferente. As membranas utilizadas nas experiências registadas nas FIGS. 6 e 7 são formadas de Tecophilic (HP-60D-35) e de Tecophilic (HP-60D-60), respectivamente. As velocidades de libertação destes sistemas experimentaram uma alteração mínima ao longo do período de administração, após um período de arranque inicial. No entanto, estes tipos de materiais de membrana atingiram substancialmente diferentes velocidades de entrega, dependendo do diâmetro da parte central C do obturador de membrana. Em conformidade, o material de membrana pode ser 13 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ utilizado para conseguir diferentes velocidades de entrega, alterando o diâmetro da parte central C do obturador de membrana sem alterar de qualquer outro modo o sistema de implante. É de notar que o Tecophilic (HP-60D-60) teve pouca alteração na velocidade de libertação para uma folga entre 1,3% e 2,7%, indicando que para este material são necessárias folgas maiores para conseguir uma alteração na velocidade de libertação. A FIG. 8 ilustra a correlação da velocidade de libertação com a absorção de água pela membrana, para obturadores de membrana possuindo um diâmetro da parte central C do obturador de membrana que é 1,5%, 4,5%, 7,5% e 10,5% inferior ao diâmetro interno da cápsula de implante. O material de membrana da FIG. 8 é o mesmo material (HP-60D-60) que o material da FIG. 7. Como se mostra na FIG. 8, a velocidade de libertação é proporcional à velocidade de absorção de água pela membrana, com maiores folgas proporcionando tanto uma absorção de água mais elevada como uma velocidade de libertação de agente benéfico mais elevada.
Nas FIGS. 5-8 o diâmetro da parte central C do obturador de membrana é alterado para alterar a folga, enquanto que as outras dimensões do obturador de membrana 30 e da cápsula 18 permanecem constantes. Deverá ser entendido que se pode conseguir um efeito similar sobre a velocidade de libertação, alterando o diâmetro interno I da cápsula para alterar a folga ou alterando o diâmetro da nervura R ou a altura da nervura H. A FIG. 9 ilustra a alteração na velocidade de libertação quando são alterados tanto o diâmetro da parte central C como o diâmetro da nervura R do obturador de membrana. O material de membrana utilizado no exemplo da FIG. 9 é o mesmo material utilizado no exemplo da FIG. 5 (HP-60D-20) . No entanto, na FIG. 9, o diâmetro da nervura R foi variado de uma folga de 1,0% para uma folga de -1,5% (1,5% interferência). Quando se aumentou o diâmetro da nervura R na folga da parte central de 7,0%, 1,5% de interferência de nervura de membrana, isto fez com que a folga total diminuísse resultando numa diminuição na velocidade de libertação, como se mostra pelo facto de a linha de folga da parte central de 7,0% estar abaixo da linha de folga da parte central de 5,5%. Em conformidade, ainda que a alteração na folga tenha sido ilustrada por alteração de 14 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ uma ou de duas dimensões do sistema de entrega, a folga pode ser alterada fazendo variar uma ou mais das dimensões que afectam a folga.
Exemplos de materiais semipermeáveis para o obturador de membrana 30 incluem, mas não estão limitadas a, poliuretano, amida de blocos de poliéter (PEBAX, disponível comercialmente na ELF ATOCHEM, Inc.), polímeros termoplásticos moldáveis por injecção com alguma hidrofilia tais como polímeros de etileno-álcool vinílico (EVA), e polímeros de acrilato hidrófilos tais como metacrilato de hidroxietilo (HEMA). Em geral, o obturador de membrana 30 é feito de materiais semipermeáveis com uma absorção de água de 1% a 80%, e preferivelmente inferior a 50%. A composição do obturador de membrana semipermeável 30 é permeável à passagem de líquidos externos, tais como água e líquidos biológicos, e é substancialmente impermeável à passagem de agentes benéficos, osmopolímeros, osmagentes, e similares.
Outros materiais para o obturador de membrana 30 são elastómeros de poliéster Hytrel (DuPont) , ésteres de celulose, éteres de celulose e éster-éteres de celulose, copolímeros de etileno-acetato de vinilo de fluxo de água aumentado, membranas semipermeáveis preparadas por mistura de um polímero rigido com compostos de peso molecular baixo solúveis em água, e outros materiais semipermeáveis bem conhecidos no estado da técnica. Os polímeros celulósicos anteriores têm um grau de substituição, D.S., na unidade anidroglucose, de maior que 0 até 3 inclusive. "Grau de substituição" ou "D.S." significa o número médio de grupos hidroxilo, presentes originalmente na unidade anidroglucose que constitui o polímero de celulose, que são substituídos por um grupo substituinte. Materiais representativos incluem, mas não estão limitados a, um material seleccionado de entre o grupo consistindo de acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, mono-, di-, e tri-alcanilatos de celulose, mono-, di-, e tri-aroilatos de celulose, e similares. Exemplos de polímeros celulósicos incluem acetato de celulose com um D.S. até 1 e um teor em acetilo até 21%; acetato de celulose com um D.S. de 1 a 2 e um teor em acetilo de 21% a 35%; acetato de celulose com um D.S. de 2 a 3 e um teor em acetilo de 35% a 44,8%, e similares. Polímeros celulósicos mais específicos incluem 15 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ propionato de celulose com um D.S. de 1,8 e um teor de propionilo de 39,2% a 45% e um teor de hidroxilo de 2,8% a 5,4%; acetato-butirato de celulose com um D.S. de 1,8 e um teor em acetilo de 13% a 15% e um teor de butirilo de 34% a 39%; acetato-butirato de celulose com um teor de acetilo de 2% a 29%, um teor de butirilo de 17% a 53% e um teor de hidroxilo de 0,5% a 4,7%; acetato-butirato de celulose com um D.S. de 1,8 e um teor de acetilo de 4% percentagem em peso média e um teor de butirilo de 51%; triacilatos de celulose com um D.S. de 2,9 a 3 tais como trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, tri-succinato de celulose, e trioctanoato de celulose; diacilatos de celulose com um D.S. de 2,2 a 2,6 tais como di-succinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, dipentato de celulose; co-ésteres de celulose tais como acetato-butirato de celulose e celulose, acetato-propionato de celulose, e similares.
Materiais que podem ser utilizados para a cápsula 18 deverão ser suficientemente fortes para assegurar que a cápsula não se irá rachar, fracturar, quebrar ou distorcer sob tensões às quais será submetida durante a implantação ou sob tensões devidas a pressões geradas durante a operação. A cápsula pode ser formada de materiais naturais ou sintéticos, quimicamente inertes e biocompativeis, que são conhecidos no estado da técnica. O material da cápsula é preferivelmente um material não bioerodivel que permanece no paciente após utilização, tal como titânio. Contudo, o material da cápsula pode ser alternativamente um material bioerodivel que é sujeito a bioerosão no ambiente após entrega do agente benéfico. Geralmente, materiais preferidos para a cápsula são os aceitáveis para implantes em humanos.
Em geral, materiais de construção típicos, adequados para a cápsula utilizada no presente invento, incluem polímeros não reactivos ou metais ou ligas biocompativeis. Os polímeros incluem polímeros de acrilonitrilo tais como terpolímero de acrilonitrilo-butadieno-estireno, e similares; polímeros halogenados tais como politetrafluoroetileno, policlorotrifluoroetileno, co-polímero de tetrafluoroetileno e hexafluoropropileno; poli-imida; polissulfona; policarbonato; polietileno; polipropileno; copolímero de poli(cloreto de vinilo-acrílico); policarbonato-acrilonitrilo-butadieno-estireno; poliestireno; e similares. 16 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ
Materiais metálicos para a cápsula incluem aço inoxidável, titânio, platina, tântalo, ouro, e suas ligas, bem como ligas ferrosas revestidas a ouro, ligas ferrosas revestidas a platina, ligas de crómio-cobalto e aço inoxidável revestido a nitreto de titânio.
Em geral, materiais adequados para utilização no pistão são materiais elastoméricos incluindo os polímeros não reactivos anteriormente listados, bem como elastómeros em geral, tais como poliuretanos e poliamidas, borrachas cloradas, borrachas de estireno-butadieno e borrachas de cloropreno. 0 comprimido osmótico é um agente osmótico que é um agente de atracção de fluidos utilizado para dirigir o fluxo do agente benéfico. 0 agente osmótico pode ser um osmagente, um osmopolímero, ou uma mistura dos dois. As espécies que caem dentro da categoria de osmagente, i.e., as espécies não voláteis que são solúveis em água e criam o gradiente osmótico que dirige o afluxo osmótico de água, variam amplamente. Exemplos são bem conhecidos no estado da técnica e incluem sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, sulfato de potássio, cloreto de sódio, sulfato de sódio, sulfato de lítio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, d-manitol, sorbitol, inositol, ureia, succinato de magnésio, ácido tartárico, rafinose, e vários monossacáridos, oligossacáridos e polissacáridos, tais como sacarose, glucose, lactose, frutose e dextrano, bem como misturas de quaisquer destas várias espécies.
Espécies que caem dentro da categoria de osmopolímero são os polímeros hidrófilos que incham no contacto com água, e estes variam também amplamente. Os osmopolímeros podem ser de origem vegetal ou animal, ou sintéticos, e exemplos de osmopolímeros são bem conhecidos no estado da técnica. Exemplos incluem: poli(metacrilatos de hidroxialquilo) com peso molecular de 30000 a 5000000, poli(vinilpirrolidona) com peso molecular de 10000 a 360000, hidrogéis aniónicos e catiónicos, complexos de polielectrólito, poli (álcool vinílico) possuindo acetato residual baixo, opcionalmente reticulado com glioxal, formaldeído ou glutaraldeído e com um grau de polimerização de 200 a 30000, uma mistura de metilcelulose, ágar reticulado e carboximetilcelulose, uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose 17 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ sódica, polímeros de N-vinil-lactamas, géis de polioxietileno-polioxipropileno, géis de copolímero de bloco de polioxibutileno-polietileno, goma de alfarroba, géis de poliacrílico, géis de poliéster, géis de poliureia, géis de poliéter, géis de poliamida, géis de polipéptido, géis de poliaminoácido, géis policelulósicos, polímeros de carboxiácidos Carbopol com pesos moleculares de 250000 a 4000000, poliacrilamidas Cyanamer, polímeros reticulados de indeno-anidrido maleico, ácidos poliacrílicos Good-Rite com pesos moleculares de 80000 a 200000, polímeros de poli(óxido de etileno) Poliox com pesos moleculares de 100000 a 5000000, co-polímeros de enxerto de amido, e polissacáridos de polímero de acrilato Aqua-Keeps.
Embora o presente invento tenha sido descrito em relação a um sistema osmótico possuindo um agente osmótico e um agente benéfico, deve ser entendido que o agente osmótico pode ser incorporado no agente benéfico. Além disso, o obturador de membrana, de acordo com o presente invento, pode ser também utilizado para sistemas de entrega implantáveis difusionais, caso em que o agente osmótico é totalmente eliminado.
Numa concretização do invento, os agentes benéficos contidos na primeira câmara 12 são composições fluidas tais como líquidos, suspensões, lamas, pastas ou pós, e são vertidas dentro da cápsula após o agente osmótico e o pistão 14 terem sido inseridos. Alternativamente, estas composições fluidas podem ser injectadas com uma agulha através de uma abertura num obturador de uma saída para entrega, o que permite o enchimento sem bolhas de ar. Ainda outras alternativas podem incluir qualquer uma da ampla variedade de técnicas conhecidas no estado da técnica para a formação de cápsulas utilizadas na indústria farmacêutica.
Os animais a quem as drogas podem ser administradas utilizando sistemas deste invento incluem humanos e outros animais. O invento é de particular interesse para aplicação a humanos e a animais domésticos, de desporto e de criação, particularmente mamíferos. Para a administração de agentes benéficos a animais, os dispositivos do presente invento podem ser implantados subcutânea ou intraperitonealmente, ou em qualquer outra localização num ambiente biológico, onde estão disponíveis fluidos corporais aquosos para activar o motor osmótico. 18 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ
Os dispositivos fabricados de acordo com este invento são também úteis em ambientes fora de ambientes fisiológicos ou aquosos. Por exemplo, os dispositivos podem ser utilizados em sistemas intravenosos (ligados a uma bomba ou saco iv ou a um frasco iv, por exemplo) para entrega de agentes benéficos a animais, principalmente a humanos. Estes podem também ser utilizados em oxigenadores de sangue, diálise de rim e electroforese, por exemplo. Adicionalmente, os dispositivos do presente invento podem ser utilizados na área da biotecnologia, tal como para entregar nutrientes ou compostos de regulação do crescimento a culturas de células. 0 presente invento aplica-se à administração de agentes benéficos em geral, que incluem qualquer substância fisiologicamente ou farmacologicamente activa. 0 agente benéfico pode ser qualquer um dos agentes conhecidos por serem susceptiveis de entrega ao corpo de um humano ou animal tais como agentes de drogas, medicamentos, vitaminas, nutrientes, ou similares. 0 agente benéfico pode também ser um agente que é entregue a outros tipos de ambientes aquosos tais como piscinas, tanques, reservatórios, e similares. Entre os tipos de agentes que correspondem a esta descrição incluem-se biocidas, agentes de esterilização, nutrientes, vitaminas, suplementos alimentares, esterilizantes sexuais, inibidores da fertilidade e promotores de fertilidade. receptores o sistema circulatório junção de o sistema
Agentes de drogas que podem ser entregues pelo presente invento incluem drogas que actuam sobre os nervos periféricos, receptores adrenérgicos, colinérgicos, os músculos esqueléticos, cardiovascular, músculos lisos, o sistema sanguíneo, sítios sinópticos, sítios de neuroefector, sistemas endócrinos e hormonais, imunológico, o sistema reprodutivo, o sistema esquelético, sistemas autacóides, os sistemas alimentares e excretores, o sistema de histamina, e o sistema nervoso central. Agentes adequados podem ser seleccionados de entre, por exemplo, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polissacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteróides, analgésicos, anestésicos locais, agentes antibióticos, corticosteróides anti-inflamatórios, drogas oculares, e análogos sintéticos destas espécies. 19 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ
Exemplos de drogas que podem ser entregues pelos dispositivos de acordo com este invento incluem, mas não estão limitados a, edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso, ácido aminocapróico, cloridrato de mecamilamina, cloridrato de procainamida, sulfato de anfetamina, cloridrato de metanfetamina, cloridrato de benzanfetamina, sulfato de isoproterenol, cloridrato de fenmetrazina, cloreto de betanecol, cloreto de metacolina, cloridrato de pilocarpina, sulfato de atropina, brometo de escopolamina, iodeto de isopropamida, cloreto de tridi-hexetilo, cloridrato de fenformina, cloridrato de metilfenidato, colinato de teofilina, cloridrato de cefalexina, difenidol, cloridrato de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisindona, difenadiona, tetranitrato de eritritilo, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, cloropromaida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina de alumínio, metotrexato, acetil-sulfisoxazole, eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona e seus derivados tais como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-S-estradiol, etinilestradiol, etinilestradiol-3-metiléter, prednisolona, acetato de 17-a-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, indometacina, indoprofeno, propranolol, clonidina, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, naproxeno, fenoprofeno, sulindac, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa, di-hidroxi-fenilalanina, teofilina, gluconato de cálcio, cetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, capropril, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofeno, fenufeno, fluprofeno, tolmetina, alclofenac, mefenâmico, flufenâmico, difuinal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflazina, lisinolpril, enalapril, enalaprilato, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clordiazepoxido, diazepam, amitriptilina, e imipramina. Outros exemplos são proteínas e péptidos que incluem, mas não estão limitados a, insulina, 20 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ colquicina, glucagon, hormona estimulante da tiróide, hormonas paratiróide e pituitária, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona estimulante de foliculo, gonadotropina coriónica, hormona de libertação de gonadotropina, somatotropina de bovino, somatotropina de suíno, oxitocina, vasopressina, GRF, prolactina, somatostatina, lipressina, pancreozimina, hormona luteinizante, LHRH, agonistas e antagonistas de LHRH, leuprolida, interferões, interleucinas, hormonas de crescimento tais como hormona de crescimento de humano, hormona de crescimento de bovino e hormona de crescimento de suíno, inibidores de fertilidade tais como as prostaglandinas, promotores de fertilidade, factores de crescimento, factores de coagulação, factor de libertação de hormona do pâncreas de humano, análogos e derivados destes compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, ou seus análogos ou derivados. 0 agente benéfico pode estar presente neste invento numa ampla variedade de formas físicas e guímicas, tais como sólidos, líguidos e lamas. Ao nível molecular, as várias formas podem incluir moléculas não carregadas, complexos moleculares, e sais de adição de ácido e de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, laurato, oleato e salicilato. Para compostos ácidos, podem utilizar-se sais de metais, aminas ou catiões orgânicos. Podem-se também utilizar derivados tais como ésteres, éteres e amidas. Um agente activo pode ser utilizado sozinho ou misturado com outros agentes activos.
De acordo com outras concretizações do presente invento, o dispositivo de entrega pode tomar formas diferentes. Por exemplo, o pistão pode ser substituído por um membro flexível tal como um diafragma, divisória, almofada, folha plana, esferóide, ou liga metálica rígida, e pode ser feito de gualguer um de vários materiais inertes. Para além disso, o dispositivo osmótico pode funcionar sem o pistão, possuindo simplesmente uma interface entre o agente osmótico/aditivo fluido e o agente benéfico ou com o agente osmótico incorporado no agente benéfico.
Os exemplos de concretizações anteriormente descritas pretendem ser ilustrativos em todos os aspectos, e não limitativos, do presente invento. Assim, o presente invento é 21 ΕΡ 1 736 145/ΡΤ susceptível de muitas variações, em termos de implementação detalhada, que podem ser derivados da descrição aqui contida por um perito na especialidade.
Lisboa, 2012-03-02
Claims (7)
- ΕΡ 1 736 145/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Sistema de entrega para a entrega controlada de um agente benéfico, que compreende: uma cápsula implantável compreendendo uma superfície interior e uma abertura; um reservatório de agente benéfico dentro da cápsula, para entrega do agente benéfico a uma velocidade de entrega predeterminada; um obturador de membrana recebido na abertura da cápsula e proporcionando uma barreira permeável a fluido entre um interior e um exterior da cápsula, possuindo o obturador de membrana uma pluralidade de nervuras externas para ligação a uma superfície interior da cápsula; em que (a) a cápsula possui uma pluralidade de ranhuras na sua superfície interior para receber as correspondentes nervuras externas do obturador de membrana, e cada nervura externa possui um diâmetro desde 1% inferior a 8% superior ao diâmetro interior da correspondente ranhura da cápsula; e/ou (b) o diâmetro da parte central do obturador de membrana entre as nervuras externas é entre 0,5 e 15% inferior ao do diâmetro interior da cápsula; em que o diâmetro da nervura externa e/ou diâmetro da parte central do obturador de membrana entre as nervuras externas é pré-seleccionado para conseguir uma velocidade de entrega predeterminada, à qual o agente benéfico é entregue a partir do reservatório.
- 2. Sistema de entrega de acordo com a reivindicação 1, em que um maior diâmetro da pluralidade das nervuras externas é superior a um diâmetro interior da abertura cilíndrica da cápsula.
- 3. Sistema de entrega de acordo com a reivindicação 1, em que uma parte central do obturador de membrana entre a pluralidade de nervuras é geralmente de forma cilíndrica. ΕΡ 1 736 145/ΡΤ 2/2
- 4. Sistema de entrega de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente um pistão movivel posicionado dentro da cápsula de implante e separando o reservatório de agente benéfico de um reservatório de agente osmótico.
- 5. Sistema de entrega de acordo com a reivindicação 4, em que a cápsula compreende uma passagem de saida adjacente ao reservatório de agente benéfico.
- 6. Sistema de entrega de acordo com a reivindicação 1, em que o diâmetro exterior do obturador de membrana entre as nervuras externas é 7,0% inferior ao diâmetro interior da cápsula.
- 7. Sistema de entrega de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o material do obturador de membrana é poliuretano. Lisboa, 2012-03-02
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