KR20040053291A - 오메가 인터페론을 이용한 질환 치료 방법 - Google Patents

오메가 인터페론을 이용한 질환 치료 방법 Download PDF

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Abstract

온혈동물에서의 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의 치료 방법이 개시된다. 상기 방법은, 동물에서의 치료적 반응 유도에 충분한, 치료하는 질환 상태에 대한 투여량 및 활성으로, 동물에게 오메가 인터페론 (IFN)을 투여하는 것을 포함하며, 치료하는 질환 상태에 대한 상기 투여량 및 활성은, 비-오메가(non-omega) 인터페론 결과를 기준으로 허용되는 것보다 더 높다. 상기 오메가 인터페론 IFN은 단독으로 또는 하나 이상의 보조제의 치료 유효량과 함께 투여된다. 또한, 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의 치료에 유용한 제조품이 개시되며, 상기 제조품은 하기를 포함한다:
(1) 원하는 치료 반응을 유도하기 위하여 치료 유효량의 오메가 IFN을 대상에 투여하기에 적당한 오메가 인터페론
(2) 비-오메가 IFN에 대한 시험 결과를 기초로 예측되는 것보다 더 높은 투여량으로 오메가 IFN을 투여하기 위한 투여 지시사항.

Description

오메가 인터페론을 이용한 질환 치료 방법{METHOD FOR TREATING DISEASES WITH OMEGA INTERFERON}
인터페론은, 다수의 감염성 또는 면역성 질환에 대해 생산된 내재적 펩티드 그룹이다. 내재적 인터페론은, 항바이러스성, 감염 면역조절성 또는 항증식성 활성을 가진다. 알파 및 베타 인터페론은, 타입 I 인터페론으로 알려져 있고, 이른바 α-β 수용체인 통상의 수용체에 결합하는 것으로 보인다. 재조합 알파 (각종 하부타입) 또는 재조합 교감(consensus) 인터페론과 같은 외래 인터페론은, 일례로 바이러스성 C형 간염 및 특정 암의 치료에 유용한 것으로 나타났다. 수개월간 알파 또는 교감 인터페론으로 치료된 환자 중 적은 퍼센트는, C형 간염 바이러스성 리보핵산에 대한 혈액테스트에 있어서 더 이상 양성이 아니다. 특정 암은, 인터페론 치료로 안정화 또는 그 크기가 감소한다.
이러한 치료는, 인터페론의 단독 치료이거나 또는 인터페론이 보조제 (들)과 조합된다. 외래 재조합 베타 인터페론 (각종 하부타입)은, 다중경화증 치료에 있어 단독 치료로 유용한 것으로 알려졌다. 외래 재조합 감마 인터페론은, 만성 육아종성 질환의 치료에서 단독 치료로 유용함이 밝혀졌고, 최근에는, 특정 폐질환 치료에 유용한 것으로 제안되었다. 특정 인터페론은, 폴리에틸렌 중합체의 첨가에 의해 화학적으로 변형되며, 그 결과 항바이러스 활성이 증가되거나 또는 환자 내성이 증가된다.
인터페론과 함께 투여되는 보조제는, 인터페론 사용 치료의 효용성을 증가시킨다. 일례로 리바비린은 비펩티드성 작은 분자로서, 다른 활성 중에서도, 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제를 억제하고, 항바이러스성 및 면역조절 활성을 가진다. 리바비린 (또는 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제의 다른 억제제)를 알파 인터페론에 첨가하면 일례로, C형 간염을 가진 특정 환자의 하부군에서 장기간 반응율을 증가시킨다. 알파 인터페론에 대한 기타 보조제는 또한, 특정 임상 세팅에 유용하다: 인터루킨-2, 인터루킨-2 유사체 및 그 유도체, 히스타민, 히스타민 유사체 또는 유도체, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 또는 이들의 임의의 조합.
현재 사용되는 이들 항바이러스성 또는 면역조절성 치료는 그러나 제한이 있다. 일례로, C형 간염 치료에서 장기간 성공률은 다음과 같다 : 알파 인터페론 단독 (~ 10-15%); 교감 인터페론 단독 (~ 10-15%); 페길화(pegylated) 알파 인터페론 단독 (~ 20-25%); 리바비린과 조합된 알파 인터페론 (~ 30-40%); 및 알파 인터페론과, 히스타민 관련 화합물 (~ 30-40%). 알파 인터페론과 리바비린 또는 히스타민 유사체의 조합을 이용한 치료는, 알파 단독에는 완전히 반응성이지 못한 환자에게서 반응을 유도하는 것을 나타내는 증거가 있다. 특정 투여 수준의 교감인터페론은, 알파 인터페론이 저투여량인 경우, 지속적 결과 달성이 곤란한 환자에게서 반응을 유도하는 것으로 보고되었다.
그러나 대부분의 환자에게서, 다른 시약과의 조합과 관계 없이, 알파 또는 교감 인터페론의 투여에 대해 특별한 반응이 없다 (1차 바이러스 내성). 또한, 초기에는 반응하는 질환을 가지는 환자의 대부분은, 약물 치료가 종결되면, 지속된 반응을 가지지 않는다 (2차 내성). 알파 인터페론에 대해 반응하지 않는 환자 중 대부분은 또한 교감 인터페론을 이용한 연속 치료에서도 반응하지 않는다. 1차 또는 2차 내성의 이유는, 완전히 이해되지 않았으나, 인터페론 혈액 수준의 상당한 변이, 인터페론에 대한 항체의 발달, 인터페론-유래 반응을 제한하는 세포내 변화, 또는 바이러스 또는 환자 또는 이들 모두의 유전적 특성 (또는 변화)과 관계된다.
또한, 보조제와 조합 또는 단독에 관계 없이, 모든 환자가 인터페론 치료를 수용하는 것은 아니며, 이는 부작용 때문이다. 알파, 베타, 교감, 감마, 백혈구 및 타우 인터페론 투여에는 분명한 제한이 있다. 인터페론의 효과는 일례로 투여량에 의존하므로, 부작용에 의한 투여 제한은 추가의 부정적인 임상적 결과를 가져오며, 투여량 제한적인 부작용에 의한 보다 높고 보다 효과적인 투여가 불가능함에 의해 인터페론의 의학 용도가 감소된다.
일례로 알파 인터페론의 부작용은 다음을 포함한다 (알파-2c에 대한 현재의 FDA 라벨링(labelling)에 기재된 대로); 두통, 열, 피로감, 근육통, 백혈구감소증, 뉴트로페니아, 혈소판 감소증, 관절통, 경직성, 짜증감, 현기증, 토기. 부작용의 일부는 저투여량의 인터페론에 의해서도 초래되며, 심각하고, 생명을 위협하거나 치명적일 수 있다. 다른 것 중에서도 이들은 심한 감염, 마비 및 우울을 포함한다. 자살 충동 및 실제의 자살 또한, 현재 시판되는 인터페론의 장기 투여와 관련된 것이다.
이러한 부작용의 발생은 인터페론 투여량의 감소 또는 치료를 완전 중단하게 하는 필요를 종종 일으킨다. 어느 경우에서나, 의학적 용도는 감소 또는 완전 소멸된다. 일례로, 페길화된 인터페론 알파-2a를 페길화되지 않은 인터페론 알파-2a와 531명의 환자에서 비교한 최근의 연구에서, 각 처리군 중 25% 이상의 환자는 투여량의 감소 또는 치료의 중단이 필요하였다 (PEGINTERFERON ALFA-2a IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J 등. New Engl J Med 2000;343:1666-72). 그러나 간염 환자의 특정 비교에서, 보다 나은 약리동력학과 함께, 페길화된 알파 치료의 말기에서의 바이러스성 반응률은 68%이며, 페길화되지 않은 알파는 약 27%였다. 치료 말기에서의 간 효소의 감소 및 바이러스성 반응 모두에 의해 결정된 이러한 반응률은 각각 42% 및 25%로 보다 낮았다.
따라서, 현재의 인터페론 투여가 특정 질환의 치료에 유용한 방법을 제공하나, 내성 및 치료의 전체적 성공에 대해서는 심각한 문제가 남아 있다. 본 발명자들은 이제, 오메가 인터페론이 이들 문제에 대한 해결을 제시함을 발견하였다.
발명의 요약
본 발명의 한 주제는, 온혈동물에서의 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의치료 방법이다. 방법은, 동물에게서 치료적 반응 유도에 충분한 투여량 및 치료하는 질환 상태의 활성으로, 동물에게 오메가 인터페론 (IFN)을 투여하는 것을 포함하며, 투여량 및 치료되는 질환 상태의 활성은, 비-오메가 인터페론의 시험 결과를 기초로 허용되는 것에 비해 더 높은 것이다.
다른 주제는, 그러한 동물에게 오메가 인터페론을 투여하는 방법으로, 임의로 하나 이상의 치료 보조제의 치료유효량과 조합하여 투여하며, 이는, 동물이 오메가 인터페론을 수용하는 기간 내에, 투여 기간 동안의 동물에서의 질환 마커 수준을 모니터링하고, 질환 마커 수준이 바람직하게 변화하는 한 오메가 인터페론의 투여를 계속한다.
본 발명의 다른 주제는, 온혈 동물 대상에서 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의 치료에 유용한 제조 물품에 관한 것으로, 이러한 물품은 (1) 목적 치료 반응 유도를 위해 대상에게 오메가 IFN의 치료유효량을 투여하기에 적절한 형태의 오메가 인터페론 및, (2) 비-오메가 인터페론의 시험 결과를 기초로 허용되는 것에 비해 더 높은 투여량 및 활성으로 치료되는 질환 상태를 위한 오메가 IFN 투여를 위한 지시서를 포함한다.
본 발명의 다른 주제는, 온혈 동물 대상에서 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의 치료에 유용한 오메가 인터페론 기재의 물품을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은, 치료유효량으로 오메가 인터페론을 대상에게 투여하기에 적절한 조성물로 제공하고, 그러한 질환에 대한 오메가 인터페론의 투여를 위한 지시서와 함께가 되도록 오메가 인터페론을 조합함을 포함한다.
본 발명의 다른 주제는, 온혈 동물 대상에서 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의 치료에 유용한 의약을 제조에 있어서 오메가 인터페론 (IFN)의 용도에 관한 것이다. 의약은 치료적 반응을 유도하기에 충분한, 치료 질환에 대한 투여량 및 활성으로 동물에게 투여 되는 것으로, 치료되는 질환 상태에 대한 투여량 및 활성은 비-오메가 인터페론의 시험 결과를 기초로 허용되는 것에 비해 더 높은 것이다.
도면의 설명
도 1: 본 도면은, 오메가 인터페론으로 치료된 유전형 1을 갖는 환자에 있어서 시간에 따른 C형 간염 바이러스 (HCV) 리보핵산 (RNA) 수준 간의 관계 플랏을 나타낸다.
본 발명의 분야는, 바이러스성, 감염성, 면역성 또는 증식성 질환을 오메가 인터페론을 이용해 치료하는 것이다.
정의
'인터페론 알파' (가끔은 '알파'로 불림) 또는 '알파 인터페론' 또는 'α-인터페론'이라는 용어는 당업계 공지의 고유사성 (highly homologous) 종 특이성 단백질 패밀리 (즉, 당단백질)로서, 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 것을 의미한다. 일반적 적절한 알파 인터페론은, Intron-A 인터페론 (Schering Corporation, Kenilworth, NJ)과 같은 재조합 인터페론 알파-2b, Roferon 인터페론 (Hoffmann-La Roche, Nutely, NJ)과 같은 재조합 인터페론 알파-2a, Berofor 알파 2 인터페론 (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical Inc., Ridgefield, Conn)와 같은 재조합 인터페론 알파-2C, Sumiferon (Sumitomo, 일본)과 같은 천연 알파 인터페론의 정제 혼합물, 또는 Wellferon 인터페론인 알파-n1 [INS; Glaxo-Wellcome Ltd., London, 영국], 또는 문헌 [U.S. Pat. Nos. 4,897,471 및 4,695,623]에 공지된 교감 알파 인터페론 및 암젠사의 특정 제품 (Amgen, Inc., Newbury Park, Calif.) 또는 Interferon Sciences 사 제조이며 상품명 Alferon (Purdue Frederick Co., Norwalk, Conn.)으로 시판되는 천연 알파 인터페론 혼합물인 인터페론 알파-n3을 포함한다.
'인터페론 베타' 또는 '베타 인터페론' 또는 'β- IFN'이라는 용어는, 바이러스성 항원에 대해 내성 유도능을 가진 당업계 공지의 단백질이다 (즉, 당단백질). 이는 문헌 (U.S. Pat. No. 4,820,638 및 5,795,779)에 개시되어 있으며, 이의 균등물 및 유도체를 포함한다.
'인터페론 감마' 또는 '감마 인터페론' 또는 'γ- IFN'이라는 용어는, 바이러스성 항원에 대해 내성 유도능을 가진 당업계 공지의 단백질이다 (즉, 당단백질). 이는 문헌 (U.S. Pat. Nos. 4,727,138; 4,762,791; 4,845,196; 4,929,554; 5,005,689; 5,574,137; 5,602,010; 및 5,690,925)에 개시되어 있으며, 이의 균등물 및 유도체를 포함한다.
'인터페론 타우' 또는 '타우 인터페론' 또는 'τ- IFN'이라는 용어는, 특정 바이러스성 항원에 대해 내성 유도능을 가진 당업계 공지의 단백질이다 (즉, 당단백질). 상기 단백질은 문헌 [U.S. Pat. Nos. 5,939,286 및 6,204,022]에 개시된 것 또는, 이의 균등물 및 유도체이다.
오메가 인터페론 또는 ω-인터페론으로 여기에 사용된 용어는, 종특이성 단백질 (즉, 당단백질)로 문헌 [U.S. Pat. Nos. 5,120,832 및 5,231,176]에 개시되어 있다. 이는, 알파 인터페론이 비효과적이거나 제한적 효과를 가지는 세팅 또는 환자에게서조차, 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절한다. 오메가 인터페론은, 알파 인터페론과는 제한적 유사성을 가지며 (약 65%), 베타 인터페론과의 유사성은 더 낮은(약 35%), 자연 발생 인터페론이다. 따라서, 오메가 인터페론은, 구조적으로 독특하다. 그럼에도 불구하고, 상기한 바와 같이, 오메가 인터페론은 생체외 시험에서 볼 때, 'α-β 수용체'에 결합하는 것으로 보인다. 유전 공학 기술을 사용하여, 재조합 오메가 인터페론을 포유류 세포 내에서 제조한다. 본 발명자들은, 알파 인터페론에 노출된 동물에서 생성되는 항체는 오메가 인터페론과는 교차 반응 하지 않음, 즉 오메가 인터페론은 면역적으로 고유한 것임을 알아내었다.
명세서 및 청구항에서, IFN 및 인터페론은 상호교환적으로 사용된다.
비-오메가성 IFN 은 오메가 IFN이 아니거나 오메가 IFN이 아닌 IFN의 조합인 IFN 을 의미한다. 비-오메가성 IFN 은 알파 IFN, 베타 IFN, 감마 IFN, 타우 IFN, 백혈구-유래 IFN 등을 포함한다.
치료 방법
본 발명의 한 주제는, 오메가 IFN으로, 온혈 동물 대상에서 면역성, 증식성 또는 감염성 질환을 치료하는 방법이다. 오메가 IFN은, 동물에게서 치료적 반응을 유도하기에 충분한 치료되는 질환 상태를 위한 투여량 및 활성으로 투여된다. 놀랍게도, 치료되는 질환 상태를 위한 투여량 및 활성은, 비-오메가성 IFN 결과 기재의 잘 수용되는 경우보다 오메가 IFN에 대하여 더 높다. 일반적으로, 오메가 IFN의 마이크로그램(μg) 당 활성 단위는 비-오메가성 IFN의 마이크로그램 (μg)당 활성 단위에 비해 1 초과 내지 약 3 팩터(factor)만큼,바람직하게는 약 2 팩터 만큼 더 높다.따라서, 동물에게 한달 이상 투여시, 오메가 인터페론 투여의 부작용은 다른 인터페론 제품 사용에서 기대되는 것보다 낮다. 오메가 인터페론의 바람직한 투여량은 1주당 약 135-700 μg 이며, 오메가 IFN의 활성은 약 27-420 밀리언 국제 단위 (MIU)이다.
보다 특별하게, 본 발명은, 내성 및 효능이 모두 더 높도록하는 인터페론-반응성 장애(disorder)를 치료하는 방법으로서, 이에 따라 인터페론 반응성 질환 치료의 치료적 지수를 개선한다. 따라서, 동시에 효과적으로 원치 않는 불리한 부작용을 제한하면서도, 목적하는 치료 반응 도모를 위해 충분한 투여량 및 기간 동안 오메가 인터페론을 투여한다. 오메가 인터페론은 단독 또는 하나 이상의 보조 치료제와 조합되어 투여 된다.
본 발명은 인터페론으로 미리 치료된 바 없는 임의의 온혈 동물에 사용될 수 있고, 또한 다른 인터페론을 사용한 치료에 대해 다음과 같은 잔류적 민감성 또는 내성을 가지는 임의의 온혈 동물 치료에 사용된다: (1) 부작용이 너무 크거나; (2) 치료반응이 너무 낮거나; 또는 (3) (1)과 (2)의 일부 조합의 경우. 동물은 가축, 가정용 애완동물 또는 바람직하게는 인간이다. 따라서 본 방법은 수의학적이면서 또한 인간 의약 용도를 가진다. 본 방법에 의해 치료되는 가축은 말, 소, 돼지, 양, 염소 등을 포함한다. 가정용 애완동물은 고양이, 개, 토끼, 새등을 포함한다. 그러나 바람직하게, 본 발명 방법은 노소를 불문하고 남녀 모두인 인간의 치료에 그 1차적 적용을 가진다.
본 발명의 방법으로 치료 가능한 질환은, 감염성 (예컨대, 바이러스성), 면역성, 또는 개체군의 일부가 인터페론 투여에 의해 치료될 수 있는 증식성 기원의 질환을 포함한다. 감염성 질환은 기생성 또는 바이러스성 유기체의 번식에 의해 야기되며 실제 접촉 또는 비접촉에 의한 감염에 의해 전달될 수 있는 질환이다. 이러한 질환은 C 형 간염, B 형 간염, D 형 간염, G 형 간염, 기타 바이러스성 간염, 첨형콘딜롬, 인간 면역결핍 바이러스, 황열, 에볼라 바이러스, 출혈성 열병의 병인학 등을 포함한다. 바이러스성 기원의 다른 질환은 문헌 [Stedman's Medical Dictionary, 26thEdition] 에 나열된 것과 같은 바이러스에 의해 유발되는 질환이다. 면역성 질환은 환자의 면역 체계가 불균형하거나, 그렇지 않으면 비정상적인 질환이다. 이들 질환은, 예를 들면 다발성 경화증, 중증 근무력증, 계의 홍반성 루푸스, 피부근염, 경피증, CREST 증후근, 하시모또 갑상선염, 가와사끼 병, 맥관염 등을 포함한다. 치료에 적합한 다른 면역학적 질환은 문헌 [The Merck Manualⓒor Harrison's The Principles and Practices of Internal Medicineⓒ] 의 현행 판 (current edition) 에서 나타난다. 증식성 질환은 일반적으로 여러 유형의 악성 종양을 포함하는 질환이며, 상기 종양의 대부분은 주변 조직에 침범하며, 여러 부위로 전이될 수 있다. 이들은 종종 암으로 지칭되며, 예를 들면 모발성 세포 백혈병, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 여포 림프종, 비-호지킨림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 피부 T-세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 기저세포암, 카르시노이드 증후군, 표재성 방광암, 신장 세포암, 대장암, 후두 유두종증, 광선 각화증, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 또는 기타 인터페론-민감성 암을 포함한다. 증식성 질환은 또한 비-암세포가 조직의 과형성 또는 비대를 야기하여 정상 조직의 섬유증 또는 상처 또는 과도한 증식을 초래하는 질환을 포함할 수 있다. 그 중에도, 상기 상태는 임의의 물리적, 화학적, 유전학적, 전염적, 또는 외상적 상해에 대한 반응; 골수, 장, 뇌, 내분비선, 심장, 신장, 간, 폐, 평활근 또는 횡문근, 중추 또는 말초 신경, 피부, 척수와 같은 임의의 기관 또는 조직, 또는 임의의 조직의 맥관 구조 등의 섬유증을 포함할 수 있다. 이들은 균상식육종, 다발성 경화증, 만성 육아종성 질환, 폐 섬유증, 간장 섬유증, 간장 경화증, 또는 결핵을 포함한다.
상기 방법은 이전에 IFN 으로 치료받지 않은 환자, 또는 알파 IFN, 교감 IFN, 타우 IFN, 베타 IFN, 감마 IFN, 백혈구-유래 IFN 등과 같은 다른 비-오메가 인터페론에 약물 내성을 갖는 것으로 나타난 사람을 치료하는데 유용함에 주목한다. 상기 내성은, 예를 들면 비-오메가 인터페론이 단독으로 또는 하나 이상의 치료 보조제와 함께 투여될 때, 상기 보조제(들)이 인터페론 전, 도중 또는 후에 사용되는지 간에, 상기 인터페론의 치료 효과에 대한 "1 차 내성" 일 수 있다. 비-오메가 인터페론은 비페길화, 페길화, 또는 그렇지 않으면, 몇몇 방식 (예컨대, 알부민과 같은 또다른 단백질의 부착 또는 폴리에틸렌 글리콜-지방산 부분의 부착) 으로 화학적으로 변성될 수 있다. 상기 내성은 또한 비-오메가 인터페론이 단독으로 또는 치료 보조제(들)과 함께 투여될 때, 상기 보조제(들)이 인터페론 전, 도중 또는 후에 사용되는지 간에, 상기 인터페론의 치료 간섭에 대한 "2 차" 일 수 있다. 이러한 2 차 내성은 치료 과정중에 발현되며, 예를 들면 항인터페론 항체, 또는 알파 또는 교감 인터페론에 대한 반응을 감소시키는 다른 세포 또는 체액 기전에 기인할 수 있다. 상기 내성은 인터페론 단독 또는 치료 보조제, 즉 인터페론의 활성을 보충 또는 보완하기 위해 인터페론과 함께 제공되는 활성제와의 배합물에 의해서 나타날 수 있다. 상기 "내성" 은 실제로는 단지 치료적 유효 투여량의 인터페론의 투여의 실패 또는 불가능에만 기인할 수 있다. 본 발명은 상기 유형의 "불충분한 투여량 내성" 을 방지 또는 제거하는데 특히 유용하다.
본 발명의 일부로서, 현재 입수 가능한 인터페론은 최대 허용 투여량 (MTD) 이 매우 제한됨을 확인하였다. 예를 들면, 생명을 위협하는 암을 앓고 있는 환자에서, 활동성이 덜한 암을 앓고 있는 환자에서보다 높은 MTD 가 용인된다. 만성 C 형 간염을 앓고 있는 환자에서, MTD 는 낮고, 때때로 현저히 낮다. 본 출원인은 여러가지 상이한 임상적 설정에서 여러 인터페론에 대한 MTD 시험 결과를 분석하였다 (하기 표 1 은 대표적인 연구의 수집을 보여준다).
C 형 간염 치료에서의 사용이 승인된 인터페론의 최대 허용 투여량 규제
# 인터페론 징후 MTD 규제 참조문
1 알파-2a C 형 간염 6 MIU TIW sc FDA Summary Basis of Approval (PLA 94-0782, 29 Oct 1996)
2 알파-2b C 형 간염 3-5 MIU TIW sc FDA 승인 제품 라벨
3 PEG 알파-2b C 형 간염 105 ㎍*QW sc(21 MIU QW sc) FDA 승인 제품 라벨
4 PEG 알파-2c C 형 간염 180 ㎍ QW sc(36 MIU QW sc) 제품 라벨
5 알파-2a 암 30 MIU/wk(+에트레트리네이트) Roth et al. Acta Oncol 1999;38(5):613-7
6 알파-2a 암 7 주에 걸쳐15.5 MIU/wk Rajkumar SV et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 Jan 15;40(2):297-302
7 알파-2a 암 6 MIU TIW sc (이다루비신, 덱사메타손) Hubel K et al. Leukemia 1997 Dec;11 Suppl 5:547-51
8 알파-2a 암 5 MIU TIW sc(전부 트랜스 레틴산) Adamson PC et al. J Clin Oncol 1997 Nov;15(11):3330-
9 알파-2a 암 3 MIU QD×7d×4 wks(+IL2) Gause BL et al. J Clin Oncol 1996 Aug;14(8):2234-41
10 알파-2a 암 3.4 MIU TIW(5-FU+시스플라틴) Trudeau M et al. Cancer Chemother Pharmacol 1995;35(6):496-500
11 알파-2a 암 3.4 MIU QD×5d 4 주마다 1 (+RT, +시스플라티늄, +히드록시우레아) Vokes EE et al. Cancer Chemother Pharmacol 1995;35(4):304-12
12 알파-2a 암 3 MIU TIW(+시스플라티늄) Gosland MP et al. Cancer Chemother Pharmacol 1995;37(1-2):39-46
13 알파-2b 암 3.6 MIU QD sc Dorr RT et al J Interferon Res 1988;8:717-25
14 알파-2b 암 24 MIU/㎡ QD iv7 일로 제한;2 주에 걸쳐 최대12 MIU/㎡ QD (1 환자) Iacobelli S et al Am J Clin Oncol 1995;18:27-33
15 알파-2b 암 5 MIU/㎡ TIW sc Kirkwood JM et al J Clin Oncol 1996;14:7-17
16 PEG 알파-2b 암 7.5 ㎍/㎏ QW(35 MIU/wk) Talpaz M et al, Blood 2001;98:1708-13
17 교감 C 형 간염 3-9 ㎍**TIW sc(3-9 MIU TIW sc) FDA 승인 제품 라벨 (http://www.fda.gov/cber/sba/ifnamg100697S.pdf)
주: * 는 페길화된 IFN 이 페길화되지 않은 것만큼 ㎍ 당 효능 ㎍이 있는 것으로 추정; ** 는 교감이 알파-2a 또는 -2b 의 효능의 약 5 배인 것으로 추정
상기와 동일한 연구 지시를 사용하여, 각 투여량 규제에 대해, MIU 에서 계산된 월당 최대 허용 투여량을 하기에 나타낸다. 투여량을 표준화하기 위해 체중 또는 신체 표면적을 조정하였다.
표 1 에서 MIU 는 항바이러스 활성의 국제 단위의 106을 나타내며, 몇몇 경우에는 ㎍-당량이 있음에 유의한다. 그러나, 인터페론의 상대적 효능도 고려하는 것이 필요하다. 예를 들면, 페길화된 알파 인터페론의 임상적 활성 프로파일이 몇몇 경우에는 페길화되지 않은 알파 인터페론보다 양호한 경향이 있지만 (페길화는, 예를 들면 분자를 순환에서 더욱 오래 유지시킴으로써 약물동력학을 향상시키기 때문임), 페길화된 인터페론을 페길화되지 않은 알파 인터페론과 직접 비교할 때, ㎍ 에 대한 ㎍를 기준으로 항바이러스 활성에 손실이 있다. 페길화는 (생체 밖에서) 항바이러스 활성을 희생시켜 약물동력학을 향상시킨다. 일반적으로, 본 출원인은 모든 페길화된 또는 모든 페길화되지 않은 인터페론에 대해, 항바이러스 활성의 MIU 가 또한 부작용의 우수한 대용물 또는 예보물인 것을 관찰하였다. MIU 가 높을수록, 부작용의 비율 및 심각성이 높아지고, MTD 가 낮아지며, 달성할 수 있는 효능이 낮아진다.
4 주에 걸친 최대 허용 인터페론 투여량
# 인터페론 징후 최대 허용 4 주 투여량 (MIU)
1 알파-2a C 형 간염 72
2 알파-2b C 형 간염 60
3 PEG 알파-2b C 형 간염 34 또는 84*
4 PEG 알파-2a C 형 간염 36 또는 144*
5 알파-2a 암 120
6 알파-2a 암 62
7 알파-2a 암 72
8 알파-2a 암 20
9 알파-2a 암 84
10 알파-2a 암 41
11 알파-2a 암 68
12 알파-2a 암 36
13 알파-2b 암 100
14 알파-2b 암 290
15 알파-2b 암 60
16 PEG 알파-2b 암 140
17 교감 C 형 간염 36-108
* 는 본원에서 상기 기술한 바와 같은, MIU/㎍ 의 추정 또는 계산된 비율에 의존함.
FDA 승인 제품 라벨에서 얻은 MTD 는 각각의 지정 인터페론에 대해 다중상 I, II 및/또는 III 임상 시험을 포함하였다. 다른 참조문은 단일 연구를 나타낸다.
본 출원인은 특히 상(phase) I 연구에서 소형 샘플 또는 코호트 크기에 기초하여 MTD 를 과대 평가하는 것은 일반적 오류임을 관찰하였다. 양호한 샘플은 페길화된 인터페론 알파-2a 에 의한 최근의 경험이다. 투여군당 3-6 환자의 27 환자 연구는 450 ㎍ 이 적합한 1 주 투여량인 것으로 초기에 결론지었다 [Motzer RJ et al J Clin Oncol 2001;19:1312-9 참조]. 그러나, 페길화되지 않은 인터페론의 7 % 만의 평가된 항바이러스 활성으로, 450 ㎍ 페길화된 알파-2a 는 생체밖 분석에 의해 측정된 45 ㎍ 정규 알파-2a 의 항바이러스 활성의 70 % 만을 제공하였다 [Bailon p et al Bioconjug Chem 2001;12:195-202 참조]. 이들 낙관적인 평가에도 불구하고, 이후의 대규모 연구는 일반적으로 주당 180 ㎍ 이하의 투여량으로 제한되었다 [PEGINTERFERON ALFA-2a IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J et al. New Engl J Med 2000;343:1666-72].
그러나, 표 2 에서 알 수 있는 바와 같이, 간염 치료에 승인된 임의의 인터페론에 대한 최대 허용 투여량은 4 주에 걸쳐 180 MIU 이하이다. 이 최대치는, 투여된 인터페론의 ㎍ 당 항바이러스성 MIU 의 수에 관한 가장 유리한 가설로도 균일하게 유지된다. 알파-2a, 알파-2b, 및 교감 인터페론에 대해서, 지시된 최대치를 초과하는 투여량은 수용 불가능한, 심한, 때때로 변경할 수 없는 임상적 독성을 산출하거나, 환자의 치료의 중단을 야기하였다.
이미 확인된 여러 인터페론의 효능을 상이한 분석 시스템으로 측정하였으며, 여러가지 MIU/㎍ 비를 산출하였다. 그 결과, 소정의 인터페론의 추정 MIU/㎍ 에 기초한 여러 인터페론에 대한 누적 및 평균 ±SU MIU 값은 상이하였다. 이러한 가설치를 하기 (표 3) 에 나타낸 계산에 제공한다.
간염 및 암에 대한 평균 4 주 투여량
시나리오 징후 연구수 효능 추정(MIU/㎍ 의 비율) 최대 평균 허용 4 주 투여량 (MIU)평균 ±SD
1 간염 1-4 동일 MIU/㎍ 의 알파-2a 및 알파-2b, 페길화된 또는 페길화되지 않은 인터페론에 대해3 MIU15 ㎍ 90 ±37
2 간염 1-4 페길화된 인터페론페길화되지 않은 인터페론과 같은 효능의 40 %, 생체밖에서 ㎍ 당 ㎍ 51 ±19
3 간염 1-4, 17 1 및 교감 인터페론 효능과 동일5×효능 알파-2a 또는 알파-2b 108 ±52
4 간염 1-4, 17 2 및 교감 인터페론 효능과 동일1 MIU/㎍ 48 ±17
5 암 5-16 3 MIU15 ㎍ 94 ±33
6
4 주 이상에 걸친 "최상의 허용" 평균 MIU 연속 MIU 노출은 상기 시나리오 3 에 제시한 계산으로 나타나는 것으로 보이며, 이는 교감 인터페론의 연구에 대한 MIU 대 ㎍ 의 매우 높은 비를 나타낸다. 평균 ±SD = 108 ±52 인 반면, 평균 ±SEM 은 108 ±26 일 것이다. 따라서, 평균 + 3 SEM 또는 186 을 초과하는 임의의 MIU/4 주 값은 함께 고려되는 모든 인터페론에 대해서 예상되지 않을 것이다. 페길화된 인터페론의 ㎍/㎍ 효능이 걸맞는 페길화되지 않은 인터페론과 동일하다고 가정하더라도, 언급된 규제의 어느것도 상기 시험을 충족시키지 못한다. 일반적으로, 생체밖 시험은 상기 가정을 실증하지 못한다 [상기 참조문 Bailon P 참조].
상기 시험 결과가 이러한 유형으로 존재한다면, 보다 유리한 효과/부과적 효과 프로파일을 갖는 인터페론이 중요하게 요구되는 것이 명백하다. 상기 인터페론을 더 많은 투여량으로 투여하여, 여전히 허용가능한 임상적 내성(tolerability) 과 함께 더 많은 항바이러스성 효과를 성취하는 것이 바람직하다.
C형 간염 또는 암의 치료에 있어서, 일부 부수적 효과가 리바비린(간염), 인터루킨-2(암), 또는 현재 사용 또는 진행 하에 있는 기타 보조 치료제 (예컨대, 티로신 키나아제 억제제와 같은 암 경로 차단 물질) 를 첨가함으로써 악화될 수 있다.
또한 환자 고유의 생물학적 가변성에 의한 인터페론의 매우 가변적 농도 때문에 간염, 암 또는 기타 인터페론 반응성 장애의 부적절한 치료가 발생할 수 있다. 그러나, 아마도 더욱 중요하게는, 혈중의 짧은 반감기 때문에 알파, 교감(consensus) 및 전위적 타우(tau) 와 같은 인테페론을 위한 혈중 인터페론 농도는 상당히 가변적이다. 이러한 혈중 농도의 가변성은 알파 인터페론을 예컨대, 매일 (QD), 하루 걸러 (QOD), 주 3 회 (TIW), 또는 주 1 회 (QW) 투여하는 경우, 중요하다. 혈중 농도의 중요한 가변성은 페길화(pegylated) 알파 인터페론과 같은 개질 인터페론을 QW 로 투여하는 경우에서조차 발생한다. 이러한 가변성은 예컨대 만성 C형 간염의 환자에서의 부수적 역효과의 발생 및 그의 예측할 수 없는 특성에 영향을 미칠 수 있다.
항바이러스성, 면역증강 및/또는 증식저해 특성을 갖는, 더 안정적, 보다 내성적, 보다 효과적인 인터페론이 의학적으로 요구되는 것이 명백하다. 특히, C형 간염의 치료에 있어서, 더 높은 투여량으로 투여하여, 더 높은 내성, 부수적 역효과의 더 낮은 발생율 및 더 낮은 심각도(severity)를 가질 수 있는 인터페론, 즉, 우수한 치료 지표를 갖는 인터페론이 요구된다.
간염의 치료 분야에서는, 예컨대 단독요법 또는 조합적 요법의 일부로 작용하는, 개선된 약동학(pharmacokinetic)적 프로파일을 갖는 인터페론이 요구되는데, 알파 인터페론 단독 또는 예컨대 리바비린과의 조합은 특히, 하나 이상의 C형 간염 바이러스 또는 바이러스성 아유형(subtype)(들)에 감염된 환자, 예컨대 알파 또는 교감 인터페론의 치료에 부분적 또는 전체적으로 저항적인 하나 이상의 C형 간염 바이러스 또는 바이러스성 아유형(들)에 감염된 환자에게 부적절한 치료로 평가된다.
더욱이, 바이러스 복제를, 완전히 소멸될 수 없다면, 수 개월 또는 수 년동안 허용될 수 있는 수준까지 안전하고 내성적으로 억제할 수 있는 효과적이고 안전한 인터페론 치료가 요구된다.
놀랍게도, 오메가 인터페론이 만성적 바이러스, 예컨대 C형 간염바이러스에 감염된 환자를 치료하는데 효과적일 뿐만아니라, 특히 매우 내성적임을 발견하였다. 또한, 오메가 인터페론은, 예컨대 알파 또는 교감 인터페론과 같은 다른 인터페론과 함께 안전하게 사용될 수 있는 투여량 보다 더 높은 μg- 및 MIU-투여량에서 내성적이다. 이러한 임상적 내성은 알파 인터페론 및 교감 인터페론 역시 연결하는 상기 수용체로의 오메가 인터페론 연결을 통해서도 얻는다. 더욱이, 오메가 인터페론을 통한 이러한 놀라운 효과 및 내성은 알파 인터페론에 비해 매우 큰 유효성 (MIU/μg)을 가지며, 이로써 높은 투여량에서 유용하지 못함이 예측된다.
따라서, 치료되는 질환 상태에 있어서, 오메가 IFN의 상기 투여량 및 활성은비(non)-오메가 IFN를 사용하는 그러한 치료의 예측되는 저조한 내성 없이 동물에서의 목적하는 치료적 반응을 유도하는데 충분함을 발견하였다. 예컨대, C형 간염의 치료에 있어서, 간염 간경변에 요구되는 비교적 낮은 투여량에 비해, 오메가 IFN 의 더 높은 투여량이 요구될 수 있다. 그러나, 또 다른 경우, 당업자가 비-오메가 INF 의 최근 시험 결과로부터 예측하는 것보다 더 높고 더 효과적이고 더욱 내성화된 오메가 IFN의 투여량이 사용될 수 있다.
안전 및 내성 프로파일의 유리한 임상적 결과 중 하나로서, 오메가 인터페론이 대부분의 항인터페론 바이러스성 아유형, 소위 HCV 유전자형 1 에서 C형 간염 바이러스 복제를 억제할 수 있음이 증명되었다. 또한, 적절히 선택된 투여량 수준에서, 비페길화된(unpegylated) 오메가 인터페론 단독으로, 다른 이용될 수 있는 치료법 보다 효과적으로 유전자형 1에서 C형 간염 바이러스 복제를 억제하는 것을 발견하였다. 이러한 비페길화된 오메가 인터페론의 우수성은 오메가 인터페론에 의한 최근 임상적 결과를 하기 연구로부터의 과거의 임상적 시험 결과와 비교할 때 명백하다:
1. 단독 투여된 다른 비페길화된 인터페론;
2. 단독 투여된 페길화된 인터페론; 및, 가장 놀랍게는
3. 알파 인터페론과 리바비린를 합한, 고가이며 유독한 2개의 약제 처방.
또한, 시험관 내, 알파 및 오메가 인터페론에 의해 유도된 유전자 신호 형태가 상이한, 즉 상기 오메가 인터페론이 기능적으로 구별되는 면역결여 바이러스에 감염된 세포 내에서 입증되었다. 알파 인터페론에 대한 반응이 일시적인 경우,오메가 인터페론은 보다 지속적인 항-HIV 유전자 반응을 유도하는 것이 가능하다. 이제, 다른 인터페론이 불가능할 때, 오메가 인터페론이 유일하게 예컨대, 황열(yellow fever) 바이러스의 바이러스성 복제를 실질적으로 억제할 수 있음이 입증되었다.
본 발명의 방법에 있어서, 오메가 IFN 은 단독 또는 보조 치료제, 즉 오메가 IFN의 활성을 보완 또는 보충하는 생리학적으로 또는 약학적으로 활성인 물질과 결합하여 투여될 수 있다. 간염과 같은 질환의 치료와 관련하여, 리바비린 또는 리바비린 유사체와 같은 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나아제 억제제 (IMPDI) 가 가끔 사용된다. 기타 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나아제 억제제는 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀산 나트륨, 아미노티아디아졸, 티아펜푸린, 티아조푸린, 비라미딘(viramidine), VX-148, VX-497 및 VX-944를 포함한다. 다른 비(non)IMPDI 제는 인터루킨-2 또는 인터루킨-2 유도체, 히스타민, 히스타민 유도체, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 또는 C형 간염 바이러스 복제의 소분자 저해제를 포함한다. 이러한 항체의 특정예는 HBV-Ab(XTL)-17 및 -19를 포함한다.
리바비린은 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드로서 화학적으로 공지되어 있으며, ICN Pharmaceuticals Inc. 사 (Costa Mesa, California) 로부터 입수 가능하다. 이는 Merck Index, 제 11 판, 8199 에 기재되어 있다. 그의 제조 및 제형은 미국 특허 제 4,211,771 호에 기재되어 있다.
VX-497 은 (S)-N-3[3-(3-메톡시-4-옥사졸-5-일-페닐)-우레이도]-벤질-카르반산 테트라히드로푸란-3-일 에스테르로서 화학적으로 공지되어 있으며, Vetex Pharmaceuticals Inc. 사 (Cambridge, Massachusetts) 로부터 입수 가능하다. 이는 또한 Pharmaproject로, 미국특허 제 5,807,876 호에 기재되어 있다.
미코페놀산은 6-(1,3-디히드로-4-히드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-5-이소벤질플루라닐)-4-메틸-4-헥산산으로서 화학적으로 공지되어 있으며, 페니실린 브레비-콤펙텀 (Penicillium brevi-compactum), P-스톨론페럼 (P-stoloneferum) 및 관련된 종(spp.) 에 의해 제조된다. 이는 또한 Merck Index, 제 11 판, 6238 에 기재되어 있다.
미코페놀산 나트륨은 미코페놀산의 나트륨염이고, Novartis Corp.사 (Basel, Switzerland) 로부터 입수 가능하다.
미코페놀레이트 모페틸은 미코페놀산의 2-모르폴리노에틸 에스테르이고, Roche Laboratories, Inc. 사 (Nutley, New Jersey) 로부터 CellCept로서 입수 가능하다. 이는 또한 Physicians Desk Reference, 제 53 판, p. 2657 에 기재되어 있다.
아미노티아디아졸은 1,3,4-타이디오졸-1-아민이고, CAS Registry 제 4005-51-0 호를 갖는다. 분자량은 101.004755 이고, 분자식은 C2H3N35 이다. 추가적 정보는 서비스 Pharmaprojects, Accession 제 5433 호로부터 입수가능하다.
티아펜푸린 및 티아조푸린은 쥐(mice)에서 생체 내 활성을 갖는 화합물이다 [J. Med. Chem., 1995, 38, 3829 및 Pharmaprojects 참조]
비라미딘은 C형 간염에 대해 단독치료 또는 IFN 과 조합하여 사용될 리바비린 유도체이다. 상기 화합물은 ICN Pharmaceuticals 사에서 제조된다. 또한, Pharmaprojects 참조.
VX-148 및 VX-944 는 Vertex Pharmaceuticals 사에 의해 개발되고 있다. 추가적 정보를 위하여는 Pharmaprojects 참조.
CDN-4007 은 Oncor, Inc 사에서 개시된 화합물이다. 추가적 정보는 Pharmaprojects, Accession 제 25549 호에서 알 수 있다.
XTL-17 및 XTL-19 는 C형 간염에 대한 모노클론성 항체이다.
인터페론 민감성 장애가 의심되는 환자가 일단 확인되면, 치료의 부수적 역효과를 저감시키면서, 그 환자에게 오메가 인터페론을 단독 또는 보조 치료제화 함께 치료적 반응에 효과를 나타내기에 충분한 시간동안 투여하여 치료한다. 오메가 인터페론의 함량은 예컨대, 나이, 체중 및 체질, 성별, 수반되는 약물 장애, 수반되는 약물, 공지되거나 의심되는 유전적 프로파일 등과 같은 요소에 따라, 환자 별 투여량으로 투여하는 의사에 의해 결정될 것이다.
치료적 반응을 향상시키기 위해, 바람직하게는 다른 인터페론을 사용한 양 (적절한 무게 또는 효능으로 판단된) 보다 많은 오메가 인터페론의 양을 사용할 것이다.
다른 인터페론에 의한 종래 치료법에 저항하는 질환 또는 상태를 갖는 환자가 확인되면, 유사한 과정을 동반한다.
바람직한 구현예에 있어서, 오메가 인터페론을 인터페론-반응성 장애를 갖는인간 환자에게 약 135∼700㎍/주 또는 약 19∼420MIU/주의 투여량으로 비경구적으로 투여한다 (즉, 내장, 예컨대 근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하가 아닌 곳에 주사함). 상기 투여는 소량, 예컨대 15∼100㎍/투여의 단일 주사로 투여될 수 있다. 상기의 양은 연속적으로, 1일 수회, QD, QOD, TIW 또는 QW 로 투여될 수 있다. 또한 상기의 양 이상, 예컨대 270∼10,000㎍ 이 저장(depot) 또는 지속 방출성 제형에 의해 투여될 수 있다. 그러한 저장 투여 또는 지속 방출성 형태는 주 1 회 보다 덜 빈번하게 주어지며, 적어도 2주 이상 동안 또는 1달 초과까지 체내에 남도록 한다. 예컨대, 175㎍/주 (약 35∼105 MIU/주로 나타냄) 의 비교적 일정한 속도로 조절된 방출량에 의한 12 주 투여량은 약 2100㎍ 의 오메가 IFN 이며(12 ×175), 한편 24 주 투여량은 약 4200㎍ (24 ×175) 등이다. 모든 적절한 투여량 및 투여 경로가 이용될 수 있다.
상기 방법은 특히 만성 C형 간염 인간 환자의 치료에 유용하다.
다른 구현예에 의하면, 오메가 인터페론은 장, 특히 구강으로 투여된다. 그러한 투여는 단독 투여 또는 주 수회 투여로 수행될 수 있다. 오메가 인터페론은 본질적으로 순수 형태 또는 하나 이상의 첨가제와의 혼합하여 투여될 수 있으며, 화학적 또는 물리적으로 개질되어 생체 이용율을 향상시킬 수 있다.
예컨대, 비경구 투여 (예컨대, 정맥내, 근육내, 복강내) 에 더하여, 오메가 인터페론은 국소적 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 오메가 인터페론의 효과적인 투여는 내인성의 오메가 인터페론, 또는 그의 단편을 증가시키고, 특정 또는 비특정 유도인자의 사용하거나, 또는 유전적 물질 (오메가 인터페론을 발현하는데필요한 유전 물질의 전체 또는 일부를 암호화하는 핵산(들)과 같은)을 투여함으로써 성취될 수 있다.
오메가 인터페론을 함유하는 약학적 제형은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 상기 담체로는 안정제 (장기간 저장을 촉진), 유화제, 결합제, 증점제, 염, 보존제, 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균 및 항진균 제제, 등장제 및 흡수 지연제 등과 같은 첨가제를 들 수 있다. 약학적 작용을 위한 상기 매질 및 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 전통적 매질 또는 제제가 오메가 인터페론과 비혼화적인 경우를 제외하고는, 치료 조성물 및 조제품에 사용되는 것이 고려된다. 대안적으로, 오메가 인터페론을 발현하는 세포가, 다른 인터페론과 비교하여 부수적 역효과을 실질적으로 증가시키지 않고, 바람직하게는 효과를 증가시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 또한, 오메가 인터페론은 리포좀과 같은 비세포 전달계에 의해 투여될 수 있다.
증식성, 면역성 또는 감염성 질환의 치료가 일반적으로 장시간에 걸쳐 수행되므로, 그러한 경우에는, 치료 대상에 대해 생체적합성(biocompatible)이고, IFN을 경시적으로 조절된 방식으로 방출하는, 즉 방출제어 제형인 오메가 IFN의 제형을 갖는 물품을 이식하거나 주사하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 제형은 생분해성(bioerodible) (예를 들면, 젤, 비(non)-젤 중합체 또는 펠릿)이거나, 비-생분해성 (예를 들면, 펌프와 같은 기계적 장치)일 수 있다. 펌프는 또한 실제 신체에 대해 외부에 위치하여, 카테터 또는 튜브 등만이 피부를 통해 피하 또는 근육내 공간으로 삽입될 수 있다.
적당한 비-생분해성 제형 또는 장치의 한 예는 DUROS시스템 (ALZA Corporation)을 사용하는 것으로서, 현재에는 주로 티탄으로 제조되는 소형 약물 투여용 펌프이고, 성냥개비만큼 작을 수 있는 것이다.
DUROS펌프는 약물 저장소 내에 약물이 채워진 소형 주사기와 같이 작동한다. 삼투성을 통해, 기관 구획 내에 잔존하는 염 또는 기타 적당한 삼투적으로 활성인 물질에 의해 신체로부터 물이 펌프 내로 반투과성 막을 통해 서서히 끌린다. 이 물은 삼투성 물질에 의해 흡수되고, 이는 그 후 팽윤하여, 서서히 그리고 지속적으로 피스톤을 밀어, 정확한 양의 약물이 약물 저장소에서 나와 신체 내로 투여되게 한다. 삼투성 엔진은 작동을 위해 전지, 스위치 또는 기타 전자기계적 부품을 필요로 하지 않는다. 시스템에 의해 전달된 약물의 양은, 예를 들면 제조에 사용된 물질, 펌프로 들어오는 물의 양에 대한 막의 조절, 삽투제의 강도, 피스톤의 이동에 대한 마찰 내성, 저장소의 크기 및 모양, 약물(들)이 펌프를 통해 빠져나가는 구멍(들)의 크기, 모양 및 길이, 약물의 제형 및 종류, 및 제형이 액체, 현탁액 또는 젤인지의 여부, 및 약물(들)을 배출하기 위해 장치 내에 생성되는 압력 또는 그러한 배출에 저항하여 조직 내에 생성되는 상대-압력을 포함한 여러 요소에 의해 조절된다.
기타 유용한 장기적 전달 제형은 ALZA Corporation 사에 의해 개발된 ALZET기술을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 제형은 외부적으로 전달될 수 있다. ALZET 기술의 상세 내용은 www.alzet.com에서 찾을 수 있다.
본 발명의 방법 및 키트에 유용할 수 있는 장기적 전달 장치의 제조에 유용한 지침을 제공하는 특허문헌에는 Alkermes 사에 양도된 것들이 포함된다. 기타 특허문헌, 특히 "DUROS" 기술에 관한 것에는 ALZA Corporation 사 (현재 Johnson and Johnson, Inc. 사의 계열사)에 양도된 것들이 포함된다. 본 발명의 다양한 측면에 유용한 대표적 특허문헌에는 하기의 미국 특허가 포함된다: 5,529,914; 5,858,746; 6,113,938; 6,129,761; 5,985,305; 5,728,396; 5,660,847; 5,112,614; 5,543,156; 5,443,459; 5,413,572; 5,368,863; 5,324,280; 5,318,558; 5,221,278; 4,976,966; 4,917,895; 및 4,915,954. 모두는 본원에 참고문헌으로서 인용되었다.
리바비린(ribavirin) (또는 기타 IMPDI)과 같은 보조 치료제가 투여되는 경우, 리바비린은 오메가 인터페론과 함께 환자에 투여되며, 즉 리바비린 투여량은 환자가 오메가 인터페론을 투여받는 시간과 일부 또는 전체적으로 동일한 기간 중에 투여된다. 대부분의 인터페론 제형은, 상술한 바와 같이 화학적으로 변형되거나, 일부 다른 방식으로 장관 내 단백질 분해효소에 의한 분해로부터 보호된 경우를 제외하고는, 경구(enterally) 투여되었을 때 효과적이지 않다. 따라서, 오메가 인터페론의 바람직한투여 방법은 비경구, 바람직하게는 피하, 정맥 내 또는 근육 내 주사에 의한 것이다. 보다 바람직한 것은, 펌프와 같은 장치를 사용하거나 사용하지 않는 저장소(depot) 형태의 투여, 또는 오메가 인터페론의 수 주간 또는 수 개월에 걸친 연속적 또는 지속적 전달에 적합한 또다른 장기적 투여 형태의 투여일 것이다. 펌프는, 고정 또는 가변적 삼투성, 전기적, 기계적, 유압적, 기체동력적 전달 및 피부 밑에 삽입되거나 외부에 착용되는 것과 같은 임의의 적당한 디자인일 수 있다.
IMPDI, 예를 들면 리바비린은 오메가 인터페론의 투여와 함께 캡슐 또는 정제 형태로 경구 투여될 수 있다. 물론, 두 약제 모두를 투여하기에 가능해진 다른 투여 형태는, 예컨대 비강 분무, 피부투과, 좌약, 투여 형태의 지연된 방출 등이 고려된다. 적절한 투여량이 활성성분을 파괴하지 않고 전달되는 한 아무 투여 형태나 괜찮을 것이며, 다양한 투여량 수준에서의 조합의 개인적 흡수, 분포, 대사작용 및 배설을 적절히 고려해야 한다.
리바비린은 일반적으로 Physicians Desk Reference에 의해 권장되는 비율로 투여되나, 약 400 내지 약 1200 ㎎/일 의 비율로 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 면은, 오메가 인터페론이, 치료 유효량의 하나 이상의 보조 치료제와 함께, 이를 필요로 하는 대상에게, 동물이 오메가 인터페론을 견뎌낼 수 있을 만큼의 시간 동안, 투여 중에 동물에서 질환표지인자(disease marker)의 수준을 관찰하면서, 그리고 상기 질환표지인자의 수준이 계속해서 감소되는 만큼 동안 오메가 인터페론의 투여가 계속되도록 투여되는 방법으로 볼 수 있다.
그리고는, 질환의 진행 및, 만약 있다면, 부작용은 환자를 돌보는 의사에 의해 관찰된다. 이는 질환의 징후 및 증상을 평가하거나, 상기와 같은 질환표지인자의 존재에 대해 환자의 체액 (예를 들면 혈액, 혈청, 소변)을 관찰함으로써 행해질 수 있다. 예를 들면, 만성 C형 간염 바이러스("HCV") 감염으로 고생하는 사람은 하기 징후 또는 증상 중 하나 이상을 나타낼 수 있다:
(a) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ("ALT")의 상승
(b) 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 ("AST")의 상승
(c) 빌리루빈의 상승
(d) 항-HCV 항체에 대한 양성 시험 결과
(e) 질환표지인자 HCV-RNA에 대한 양성 시험 결과에 의해 입증되는 HCV의 존재,
(f) 비정상적인 간 크기, 복수증(ascites) 또는 식도 정맥류와 같은 만성 간 질환의 임상적 증후, 및
(g) 조직병리학, 실험실 또는 방사선 사진술적 수단에 의해 나타내어지는 간세포 손상 또는 기능장애
(h) 간세포 악성종양.
심각하게 HCV 감염된 환자에 있어서, 환자의 혈장의 ㎖ 당 HCV-RNA 카피(copy)의 수는 2 ×106카피를 초과할 수 있다. 본 발명의 방법에 의한 성공적인 치료에 의해, HCV-RNA 카피의 수는 거의 검출되지 않는 수준, 즉 정량적, 복수 싸이클의 역전사효소 PCR 방법에 의해 측정하여, 환자의 혈장의 ㎖ 당 약 100-1000 개의 HCV-RNA 카피 미만인 수준으로 감소될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 주제는, 온혈 동물에서의 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 오메가 인터페론 (IFN)의 용도로 볼 수 있다는 것을 볼 수 있다. 상기 약제는 전술한 교시 내용에 따른 동물로의투여, 즉 동물에게서 치료적 반응을 유도하기에 충분하며, 치료된 질환 상태에 대한 투여량 및 활성이 비-오메가 IFN에 대한 시험 결과를 기준으로 혀용되는 것보다 더 높은, 치료된 질환에 대한 투여량 및 활성에서의 투여를 위한 것이다. 치료 방법의 바람직한 관점은 본 발명의 이러한 "용도"측면에도 적용될 것이다.
제조품
본 발명의 또다른 주제는 온혈 동물 대상에서의 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의 치료에 유용한 제조품이다. 상기 물품은, 치료 유효량의 오메가 IFN을 대상에 투여하기에 적당한 오메가 인터페론을, 비-오메가 IFN에 대한 시험 결과를 기초로 예측되는 것보다 더 높은 투여량으로 오메가 IFN을 투여하기 위한 투여 지시사항과 함께 포함하며, 여기서 투여량은 바람직하게는 동물에게 한 달 이상 동안 주어지며, 오메가 인터페론 투여로 인한 부작용은 다른 인터페론 제품의 사용으로 인해 기대되는 것보다 적다. 상기 물품은 상술한 바와 같이 장용, 비경구용, 흡입 또는 국소 적용에 적합하다. 바람직하게는, 상기 물품은 대상으로의 주사를 위해, 특히 피하 주사를 위해 고안된 것이다. 물품은 특히 오메가 IFN을 대상에게 제어된 방출 방식으로, 예를 들면 주 당 약 135-700 ㎍의 비율로 (주 당 약 27-280 MIU에 상당함) 투여되도록 유용하게 고안되었다. 제어된 비율이 한 달 이상으로 연장된 것이 바람직하다. 물론, 오메가 IFN이 주사제로 제형된 경우, 멸균 수성 조성물인 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 주제는, 경시적으로 비교적 일정한 양의 약물의 전달에 유용한 키트로 볼 수 있는데, 여기서 환자 개인에게 전달되는 약물의 양은 약 135-700 ㎍/주 이다. 상기 키트는 약물을 경시적으로 비교적 일정한 비율로, 일반적으로 한 달 이상, 바람직하게는 3-12 개월 동안 전달하도록 고안된 장기적 전달 제형을 포함한다. 키트는 또한 제형의 투여에 유용한 기타 장치 또는 약제를 포함한다. 의사 또는 다른 보건 종사자는 환자에 대한 경시적인 투여 비율을, 연령, 성별, 신체 치수, 건강 상태 등과 같은 환자의 특징 및 질환의 심각도 및 종류에 따라 차별화할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 또다른 주제는 상술한 내용, 즉 온혈 동물 대상에서의 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의 치료에 유용한 오메가-IFN 기재 제조품의 제조 방법으로부터 유래한다. 상기 방법은, 오메가 IFN을 치료 유효량으로 대상에게 투여하기에 적당한 조성물로서 제공하고, 오메가 IFN을 상기와 같은 질환에 대해 투여함에 있어, 오메가 IFN의 투여로 인한 부작용이 다른 인터페론 제품의 사용으로 인해 기대되는 것보다는 적고, 비-오메가 IFN에 대한 시험 결과를 기초로 예측되는 것보다 더 높은 투여량으로 투여하기 위한 지시사항을 오메가 IFN과 함께 제공하는 것을 포함한다. 상기와 같은 방법은 오메가 IFN을 장용, 비경구 또는 국소 적용, 바람직하게는 대상으로의 주사에 적합하게 할 것이다. 오메가 IFN을 피하 주사에 적합하도록, 특히 오메가 IFN을 대상에게 주 당 약 135-700 ㎍ (27-280 MIU)의 비율로 제어 방출하도록 하는 방법이 바람직하다. 방출의 제어된 비율은 한 달 이상 연장될 수 있다. 상기 방법이 오메가 IFN이 주사용 조성물로서 제형되도록 고안된 것인 경우에는, 상기 조성물이 멸균, 바람직하게는 멸균 수용액인 것이 중요하다.
본 발명의 또다른 주제는 경시적으로 제어된 방식으로 오메가 IFN을 전달하기 위한 전달 시스템의 제조 방법이다. 상기 방법은 오메가 IFN을 경시적으로 비교적 일정한 비율로 전달하도록 고안된 장기적 전달 장치를 제조하는 것을 포함하며, 상기 비율은 환자의 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 투여량이 한 환자에 대해 약 135-700 ㎍/주 인 것으로 결정된다. 일단 상기 시스템이 제조되면, 여기에는 상술한 바와 같이, 이를 필요로 하는 대상으로의 투여를 위해 적절히 기재된 지시 사항이 첨부된다. 상기 시스템에는 시스템의 투여 또는 전달에 유용한 다른 장치 또는 약제가 첨부될 수도 있다. 투여 지시사항의 기재는 용기에 직접적으로 적용될 수 있다 (예컨대, 담체 또는 부형제의 존재 또는 부재 하에 인터페론을 함유하는 바이알에 직접 라벨을 붙임으로써). 대안적으로는, 인터페론이 담긴 용기-밀폐 시스템은 상자와 같은 제 2 용기에 넣어질 수 있으며, 기재 사항은 포장 삽입물의 형태로 인터페론이 담긴 제 1 용기-밀폐 시스템과 함께 제 2 용기에 넣어질 수 있다. 지시사항의 기재는 오메가 인터페론을 단독치료법으로서 또는 보조 치료제와 함께 병용치료법의 일부로서 처방하는 지시사항을 설명할 수 있다. 그러한 지시사항은 인터페론-반응 장애 (예를 들면, 바이러스성 C형 간염)를 포함할 것이다. 기재 사항은 바람직하게는, 미국 식약청과 같은, 상기의 인터페론의 마케팅에 대한 승인에 관한 관할권을 갖는 규제 담당청에 의해 요구되는 형태로, 처방 약물에 대한 포장 삽입물의 형태로 제공될 것이다. 상기 기재 사항은 바람직하게는, 인터페론이 감염성, 증식성 또는 면역성 질환을 갖는 환자에서의 사용에대해 처방될 것이란 것을 표시할 것이다. 상기 기재 사항은 바람직하게는 약물 투여 기법, 예를 들면 주사 또는 제형의 이식에 대해 기술할 것이다. 상기 기재 사항은 또한 키트 내에 함유된 기타 장치 또는 약제의 사용에 대한 지시사항을 포함할 것이다. 한 바람직한 구현예에서, 기재 사항은 오메가 인터페론이 바이러스성 간염, 특히 바이러스성 C형 간염, 또는 임의 장기, 특히 상기와 같은 경화 또는 섬유증이 바이러스성 C형 간염에 의해 유발되는 것인 경우에는 간의 경화 또는 섬유증의 치료를 위함임을 표시할 것이다. 상기 기재 사항은 인터페론이 1차 또는 2차 치료법으로서, 또는 다른 치료법과 조합으로서 유용함을 표시할 것이다. 또한, 인터페론이 바이러스성 C형 간염을 앓는 환자의 감염된 간에 대해, 인터페론이 치료 효과가 없거나 좋지 못한 부작용을 유발할 수 있는 다른 조직에 도달할 수도 있는 효과를 갖는다는 것에 대해 기재할 것이다.
주요 독성이 또한 적절한 경우 기재될 수 있으며, 예로는 두통, 독감-유사 증상, 통증, 열, 무기력증, 오한, 감염, 복통, 흉통, 주사부위 반응 (적절한 경우), 불안감, 과민감성 반응, 졸도, 혈관 확장, 저혈압, 구토, 변비, 설사, 소화불량, 식욕감퇴, 빈혈, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 기타 혈액 이상(blood dyscrasias), 근육통, 관절통, 불면증, 어지럼증, 자살 충동, 우울증, 정신 집중력의 손상, 기억상실증, 정신착란, 흥분, 불안, 신경과민, 성욕 감퇴, 두드러기, 탈모증 및 기타를 포함할 수 있다.
상기 기재 사항에는, 열, 오한 또는 독감-유사 증후와 같은 증상이 관찰되는 경우, Tylenol, Benadryl과 같은 항히스타민제로써 치료될 수 있고, 저혈압이액체 또는 혈압상승제의 투여에 반응할 수 있으며, 증상 또는 징후가 충분히 심각한 경우, 투여량이 감소되거나 치료가 중단되어야 함이 기재될 수 있다.
기재 사항에는 또한 단기 투여를 목적으로 하는 인터페론 제형의 전달이 주사, 주입, 흡입, 경구 또는 피부투과 투여에 의한 것임이 기재될 수 있다. 바람직한 구현예는 주사 또는 주입에 의한 것이며, 가장 바람직한 것은 주사에 의한 것이다. 경고, 주의사항 및 금기사항 등이 기재되어야 한다.
본 발명의 제조 및 용도의 또 다른 지침을 제공하기 위해 하기 실시예를 제공한다. 실시예에서, 만성 C형 간염 의 세팅에서의 항바이러스 효능의 주요한 측정은 C형 간염 바이러스 RNA (HCV RNA) 가 표준 측정인 바이러스 부하의 측정이다. 이 측정은 오메가 인터페론의 2개의 임상 연구에서 이용되었다.
간염의 치료 세팅에서, 하기에서의 변화를 측정하는 것이 유용하다:
(a) 증가된 ALT
(b) 증가된 AST
(c) 증가된 비릴루빈
(d) HBsAg, 항-HBc 항체, 항-HBe 항체에 대한 양성 테스트
(e) 만성 간질환의 임상 스티그마타 (stigmata)
(f) 조직병리학, 실험실 또는 방사선촬영 장치에 의해 보여진 간세포 손상 또는 기능장애
(g) 간세포 암종
신장 세포 암종을 치료하기 위한 인터루킨-2 에 의한 조합 치료의 세팅에서, 하기에 의해 전이 질환의 확장 및 변화를 측정하는 것이 유용하다:
(a) 양성 컴퓨터 단층촬영 또는 자기 공명 이미지 스캐닝
(b) 양성 뼈 스캔
(c) 촉진성 집체(mass)의 존재와 같은 물리적인 실험에 대한 양성 신호
(d) 혈액에 대한 양성 비뇨 테스트
신장 세포 암종을 치료하기 위한 인터루킨-2 에 의한 조합 치료의 세팅에서, 하기에 의한 전이 질환의 확장 및 변화를 측정하는데 유용하다:
(a) 양성 컴퓨터 단층촬영 또는 자기 공명 이미지 스캐닝
(b) 양성 뼈 스캔
(c) 촉진성 집체의 존재와 같은 물리적인 실험에 대한 양성 신호
실시예 1
오메가 인터페론의 안정성, 내성 및 항바이러스 효과를, 유전자형 1, 2, 3 또는 4 의 C형 간염 바이러스로 만성적으로 감염된 90명의 이전에 치료되지 않은 환자에 대해 연구했다. 간 기능장애의 다른 원인은 배제된다. 허용되는 최소 HCV RNA 수준은 상승된 ALT 수준과 관련되어 >100,000 U/mL 였다.
상기 연구의 목적은 HCV RNA 수준, 알라닌 아미노전이효소 (ALT) 수준에 대한 오메가 인터페론의 상이한 복용량의 효과를 평가하기 위한 것이었다. 또 다른 목적은 물리적인 시험, 부작용 및 실험실 시험에 의해 판단되는 바와 같이 오메가 인터페론의 복용량을 견디는 내성 및 안전성을 평가하는 것이었다.
상기 연구는 다중 센터, 개방 수준, 및 1주에 3회 피하로 투여된 각각 15 이상의 표적 대상의 5 그룹: 15, 30, 45, 60 및 90 ㎍의 상승 복용량으로서 계획되었다. 따라서, 5 그룹에서의 오메가 인터페론의 1주당 복용량은 45, 90, 135, 180 및 270 ㎍ 였다. 오메가 인터페론의 동일한 복용량의 누적 1주당 항바이러스 활성은 각각 18, 36, 54, 72, 108 및 144 MIU 였다. 오메가 인터페론의 동일한 복용량의 누적 4주당 항바이러스 활성은 각각 72, 144, 216, 288 및 432 MIU 였다. [항바이러스 활성은 뇌심근염 바이러스에 의해 감염된 인간 A549 세포에서의 알파-2c 의 활성과 비교하여 오메가 인터페론의 항증식 효과를 측정함으로써 결정되었다. 이러한 검정계에서, 오메가 인터페론의 항바이러스 활성은 알파-2a 에 대해 2 ×108U/mg 와 비교하여 약 4 ×108U/mg 였다].
복용량은, 복용량이 적당하게 투여되고, 혈액 테스트는 적당하게 수행되고 부작용이 확인되고, 기록되고 신속하게 보고되는 것을 보장하기 위해 방문하는 간호사 또는 다른 의사에 의해 투여되었다.
오메가 인터페론은 안정화되고 동결건조된 분말로서 제조된 다음, 주사용 멸균수에 용해되었다. 15 ㎍의 복용량 은 초기에 3 - 12개월의 표적 복용 기간으로 1주당 3회의 스케줄로 상기 제제로부터 피하로 투여되었다. 그 후, 오메가인터페론의 복용량을 상승시켰다.
C형 간염 바이러스 RNA 수준 (HCV RNA)는 정량적인 다중-사이클 역전사효소 중합효소 사슬 반응 기술에 의해 측정되었다 (상표명 Amplicor, Hoffmann La Roche). HCV RNA 수준은 치료 시작 훨씬 전에 2주 이상에서 및 치료 1 - 5일에서 그리고 치료 2, 4, 8, 12 및 16주째에 3회 측정되었다. 환자가 치료에 반응한다면, 치료는 동일한 복용 수준에서 계속되고, 그후 HCV RNA 수준은 연 4회로 측정되었다. ALT의 수준은, 그 후에 치료가 계속된다면, 연 4회로 치료 전, 0 일 그리고 치료 2, 4, 8, 12 및 16주째에 표준 실험 기술에 의해 측정되었다.
안정성은 규칙적인 물리 시험, 부작용에 관한 환자에 대한 규칙적인 질문, 및 혈액학, 화학, 간 기능 테스트 등을 포함하는 표준 실험실 테스트를 통해 측정되었다.
연구의 결과는 하기에 나타나 있다. 기준 특성은 모든 복용 그룹에서 유사하였다. 대다수의 환자는 남성이고, 대부분 20 - 50세였다. 대부분의 환자는 HCV RNA 에 의해 측정된 바와 같이 아주 높은 기준 바이러스 부하(load)를 갖는 유전자형 1 감염을 가졌다. 간의 염증은 약 3 × 통상의 값인 상승된 ALT 수준에 의해 판단되는 바와 같이 존재하였다.
기준 특성
복용량/1주(㎍) 성별M/F (%) 연령(평균 ±SD) HCV유전자형 HCV RNA카피/mL ×106(평균 ±SD) ALT ×통상적인 것의상한(평균 ±SD)
1(%) 2,3,4( %)
45 100/0 35 ±8 72 28 8.7 ±11.6 3.0 ±1.8
90 72/28 40 ±10 61 39 10.1 ±16.7 2.9 ±2.7
135 78/22 35 ±7 50 50 7.1 ±11.1 2.4 ±1.0
180 72/28 39 ±10 56 44 5.8 ±6.1 2.8 ±1.5
270 100/0 31 ±10 34 66 9.8 ±13.0 2.6 ±1.4
총 84/16 36 ±9 55 45 8.0 ±11.1 2.8 ±1.7
오메가 인터페론에 의한 치료는 놀랍게도 효과적이고 아주 내성이 있다. 치료 그룹 1 - 5 에서의 바이러스 유전자형 1 의 HCV RNA 수준의 변화는 하기에 나타나 있다. 45, 60 및 90 ㎍ TIW (135, 180, 270 ㎍/1주) 에서, 치료 12주째에 명확한 복용량 반응이 있다 (도1). 치료에 대한 탁월한 바이러스학적 반응 및 명확한 복용량 반응성이 있었다 (표5). 아주 놀랍게도, 유전자형 1 에서 완전한 바이러스 해소 (HCV RNA 검정에 대한 감지성의 한계 미만) 는 2개의 최고 복용량 그룹에 대해 80% 초과였다. 유전자형 2, 3 및 4 에서의 반응은 아주 높았다. ALT 수준에서의 변화의 생화학적 반응에 의해 판단되는 바와 같은 간 염증 변화의 해결은 또한 유전자형 1 바이러스로 감염된 환자에서도 나타났다 (표6).
12주째에 유전자형 1 에 대한 바이러스학적 반응성
복용량(㎍/1주) 항바이러스 활성(MIU/주) 감지할 수 없는 HCV RNA 를 갖는 환자(%)
45 18 20
90 36 20
135 54 60
180 72 82
270 108 100
유전자형 2, 3 및 4 는 유전자형 1 이 이미 최대 100% 를 달성한 270 ㎍/1주 그룹을 제외하고 아주 더 높은 총비율로 반응한다.
12주째에 유전자형 1 에 대한 생화학적 반응성
복용량 (㎍/1주) 통상적인 ALT 을 갖는 환자 (%)
45 50
90 50
135 60
180 57
270 100
유전자형(genotype) 2, 3, 및 4 는 더욱 높은 전체 비율로 반응하였다(물론, 반응 비율이 이미 최대 100 % 인 270㎍/주(week) 군 제외).
미약하고 일시적이거나 가역적인 부수적 역효과가 있었다 (표 7). 단 1명의 환자가 역작용으로 인해 복용을 중단하였다.
복용에 의한 부수적 역효과의 발생률
역작용 주단위 복용에 의한 환자의 백분율(%)
45 ㎍ 90 ㎍ 135 ㎍ 180 ㎍ 270 ㎍
인플루엔자 의사환자 33 63 67 80 100
백혈구감소증 53 63 42 27 50
두통 67 13 33 40 0
피로 47 25 8 13 0
관절통 53 13 0 13 0
발한 증가 33 13 17 13 0
주사 자리 반응 40 0 0 13 0
근육통 33 0 8 0 17
불면증 20 13 17 20 0
발열 27 13 17 7 0
등통 7 25 17 0 17
간질 20 0 0 13 0
오한 13 13 0 13 0
식욕 감퇴 20 0 0 13 0
현기증 20 13 0 7 0
우울증 0 13 0 27 0
코멘트. 역사적으로, 알파 인터페론 단독으로 C 형 간염의 환자의 치료에 이용되어 왔다. 장기간 치료로, 치료에 반응하기 위한 기회가 상승하는 것이 일반적으로 인식된다. 알파 인터페론 + 구강 리바비린(oral ribavirin)의 병용 개발이 반응 비율을 증가시켰다. Peg화 알파 인터페론은 단일요법으로서 비(非)Peg화 알파 인터페론을 넘어서는 이점을 제공할 수 있다. 그러나, peg화 알파 인터페론 + 리바비린이 병용 요법의 이익을 능가하는 부수적 역효과를 증가시키지 않는지는 불명확하다.
최근 완성된 연구에서, 알파 인터페론 단독의 결과가 peg화 알파 인터페론의 결과 또는 알파 인터페론 + 구강 리바비린의 병용과 비교되어 왔다. 이들 결과를 아래 나타낸다(표 8).
비-오메가 인터페론 처방에 대한 바이러스학적 및 생화학적 반응성
연구 알파 인터페론(6 MIU TIW) 페길화 알파 인터페론(180 ㎍/주) 알파 인터페론 알파 인터페론+리바비린
VR(%) BR(%) VR(%) BR(%) VR(%) BR(%) VR(%) BR(%)
Zeuzem S 등 28 39 69 46 - - - -
HeathcoteEJ 등 12 19 38 34 - - - -
McHutchisonJG 등 - - - - 29 24 53 58
VR = 바이러스학적 반응성; BR = 생화학적 반응성; "-" = 비적용
참고문헌:
1. Zeuzem S, New Engl J Med 2000;343:1666-72... a study of non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C
2. Heathcote EJ, New Engl J Med 2000;343:1673-80... a study of cirrhotic patients with chronic hepatitis C
3. McHutchison J, New Engl J Med 1998;339:1485-92... a study of non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C.
Zeuzem 등에서, 복용량의 감소 또는 역효과로 인한 중단이 각각 알파-2a 치료 환자에서 10 % 및 18 % 로 발생하였다. 페길화 알파-2a 에 대해 해당 비율은 7 % 및 19 % 이었다. Heathcote 등에서 알파-2a 에 대한 비율은 8% 및 14% 이고 페길화 알파-2a 에 대해 각각 13% 및 10% 이었다. McHutchison 등에서 비율은 알파-2a 단독에 대해 9% 및 12% 인 반면 알파-2a 와 리바비린과의 병용에 대해 비율은 21% 및 26% 이었다.
실시예 1 의 연구에서 오메가 인터페론 복용의 중요성(기타 인터페론으로 양호하게 내성을 갖는 용량보다 훨씬 높음), 오메가 인터페론의 치료 기간(검출되는 시간 의존성의 심각한 역작용에 충분한), 바이러스학적 반응성 비율(알파 인터페론 + 리바비린의 다중약제 요법과 비교시조차 놀랍도록 높음)을 제공하면, 바이러스학적 반응성 비율, 생화학적 반응성 비율, 및 내구성, 오메가 인터페론의 내성 프로파일이 모두 놀랍도록 양호함이 명확하다.
그러므로, 오메가 인터페론의 단일요법은 간염의 치료를 단순화시킬 수 있다: 유효성 증가, 부수적 역효과 감소, 진단 관련된 비용 감소 및 부수적 효과의 치료, 및 요법 전체 비용 감소. 예를 들어, 리바비린 및 오메가 인터페론의 과용량과의 병용 요법은 심지어 더 큰 치료적 결과를 제공할 것이다.
실시예 2
오메가 인터페론은 황열 바이러스에 대해 유일하게 활성이다. 치명적인 염료(dye) 흡수를 이용한 CPE (바이러스 유도 세포병원성 효과)-억제 분석 과정을 사용하여, 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포주인 베로(Vero) 세포내 황색 열 바이러스주 17/D에 대항하는 항바이러스성 활성 화합물을 평가하였다. 항바이러스성 분석은 공격 바이러스, 이 경우 황색 열 바이러스(YFV)에 대항하여 3배로 각 화합물의 6 개 농축물을 시험하도록 고안되었다. 배지만을 함유하는 세포 대조군, 배지 및 바이러스를 함유하는 바이러스 감염된 세포 대조군, 배지 및 각 약제 농축물을 함유하는 약제 세포파괴 대조군, 배양 배지만을 함유하는 시약 대조군(세포 없음), 및 약제 및 배지를 함유하는 약제 비색계 대조군(세포 없음)을 시험 샘플과 동시에 운용한다.
최대 CPE 가 미처리 바이러스 대조군 배양액에서 관찰될 때까지(6일째) 5 % CO2를 함유하는 습한 대기중 37 ℃에서 항온배양시킨다. 화합물에 의한 CPE 억제는 Cell Titer 96AQueous One Solution Cell Proliferation assay 로 측정된다. 분석은 생존 가능한 세포의 수를 측정하기 위한 색도계 방법이다. 시약은 신규한 테트라졸륨 화합물, MTS [(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메토지페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨, 내부염)], 및 전자 커플링제, PMS [페나진 메토술페이트] 를 함유한다. 조합되는 경우 MTS 및 PMS 는 안정한 용액을형성한다. 그 다음 MTS 테트라졸륨 화합물은 물질 대사성 활성 세포에서 데히드로게나아제(dehydrogenase)에 의해 생산되는 NADPH 또는 NADH 에 의한 포르마잔 생성물로 생물학적환원된다. 평가되는 포르마잔 생성물의 양은 배양액내 살아있는 세포의 수에 직접 비례한다.
전형적인 세포 배열, 다양한 농도의 약제, 및 표준 8x12, 96-웰 플레이트용 대조군을 표 9A 및 9B 에 나타낸다. 각 표는 표준 96-웰 플레이트의 1/2 를 나타낸다. 표들은 상기 PCT 출원용 요구조건의 포맷팅을 충족시키기 위해서만 상기 방식으로 나타낸다. 완전한 표준 96-웰 플레이트는 페이지를 가로질러 12 개의 세로줄 및 페이지 밑으로 8 개의 가로줄이도록 표 9A 를 표 9B 의 왼쪽으로 배치시킴으로써 가시화시킬 수 있다. 웰의 함량을 표내의 다양한 박스에서 나타낸다. 표에서, 다양한 용어는 하기 의미를 갖는다.
Media = 세포만 없는 시약 대조군
Cell control = 세포 및 배지
Virus control = 바이러스의 존재 및 약제의 부재하에 성장된 베로
Conc = 농축물
1 2 3 4 5 6
1 Media Media Media Media Media Media
2 Cells +Drug 1conc 1 CellControl Cell + Virus+ Drug 1conc 1, 3 개 Cells +Drug 1conc 1
3 Cells +Drug 1conc 2 CellControl Cell + Virus+ Drug 1conc 2, 3 개 Cells +Drug 1conc 2
4 Cells +Drug 1conc 3 CellControl Cell + Virus+ Drug 1conc 3, 3 개 Cells +Drug 1conc 3
5 Cells +Drug 1conc 4 VirusControl Cell + Virus+ Drug 1conc 4, 3 개 Cells +Drug 1conc 4
6 Cells +Drug 1conc 5 VirusControl Cell + Virus+ Drug 1conc 5, 3 개 Cells +Drug 1conc 5
7 Cells +Drug 1conc 6 VirusControl Cell + Virus+ Drug 1conc 6, 3 개 Cells +Drug 1conc 6
8 Drug 1conc 6+ Media Drug 1conc 5+ Media Drug 1conc 4+ Media Drug 1conc 3+ Media Drug 1conc 2+ Media Drug 1conc 1+ Media
7 8 9 10 11 12
1 Blank Blank Blank Blank Blank Blank
2 Cells +Drug 2conc 1 Cell + Virus+ Drug 2conc 1, 3 개 CellControl Cells +Drug 1conc 1
3 Cells +Drug 2conc 2 Cell + Virus+ Drug 2conc 2, 3 개 CellControl Cells +Drug 1conc 2
4 Cells +Drug 2conc 3 Cell + Virus+ Drug 2conc 3, 3 개 CellControl Cells +Drug 1conc 3
5 Cells +Drug 2conc 4 Cell + Virus+ Drug 2conc 4, 3 개 VirusControl Cells +Drug 1conc 4
6 Cells +Drug 2conc 5 Cell + Virus+ Drug 2conc 5, 3 개 VirusControl Cells +Drug 1conc 5
7 Cells +Drug 2conc 6 Cell + Virus+ Drug 2conc 6, 3 개 VirusControl Cells +Drug 1conc 6
8 Drug 2conc 6+ Media Drug 2conc 5+ Media Drug 2conc 4+ Media Drug 2conc 3+ Media Drug 2conc 2+ Media Drug 2conc 1+ Media
바이러스 감염된 웰의 CPE 감소 백분율 및 미감염 약제 대조군 웰의 세포 생존 백분율을 계산한다. CPE 를 50% 만큼 감소시키는 최소 억제성 약제 농도 (IC50) 및 생존 세포를 50% 만큼 감소시키는 최소 독성 약제 농도 (TC50) 는 세미로그(semilog) 곡선 작성용 회귀 분석 프로그램을 이용하여 계산된다. 각 활성 화합물용 요법 지수 (TI50) 는 TC50/IC50 으로 측정될 수 있다.
알파 인터페론(알파-2b) 대 오메가 인터페론의 비교 연구 결과는 아래 나타낸다(표 10).
황색 열 바이러스의 오메가 인터페론 홀트(Halt) 복제
약제 IC50(IU/mL) TC50(IU/mL) TI(TC50/IC50)
알파-2b인터페론 미 도달 ＞200 NA
오메가인터페론 0.8 ＞5000 ＞6300
알파 인터페론은 황색 열 바이러스에 대항하여 완전히 비효과적이었다. 측정가능한 항바이러스성 효과가 있는 농축물은 없었다. 200 IU/mL 의 농축물은 상당한 알파-2b-유도된 직접 세포성 손상을 일으켰다. 결과로서 요법 지수를 산출할 수 없었다. 대조로, 오메가 인터페론은 약제 유도 세포 파괴의 부재하에 상당한 항바이러스성 효과를 일으키고 6300 초과의 TI50 을 가졌다.
본 발명의 다수의 변형 및 변종이 이의 정신 및 범위의 벗어남 없이 종래 기술의 당업자에 명백하게 만들어질 수 있다. 본 발명에 기재된 특정 구현예는 단지 예로써 제공되고, 본 발명은, 하기 청구범위를 주장하는 등가물의 전체 범위에 따라, 첨부 청구범위의 용어 및 상세한 설명의 전체 기술에 의해서만 제한된다.
본 발명에서 인용되는 전체 문헌 특허 및 기타 정보는 참조로 전체 목적을위해 포함된다.

Claims (55)

  1. 온혈동물에서의 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의 치료 방법으로서, 동물에서의 치료적 반응을 유도하기에 충분한, 치료되는 질환 상태에 대한 투여량 및 활성으로 동물에게 오메가 인터페론 (IFN)을 투여하는 것을 포함하며, 치료되는 질환 상태에 대한 상기 투여량 및 활성이, 비-오메가(non-omega) IFN의 시험 결과를 기준으로 허용되는 것보다 더 높은 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 오메가 IFN의 마이크로그램 당(μg) 활성 단위가 비-오메가 IFN의 마이크로그램 (μg)당 활성 단위에 비해 1 초과 내지 약 3 팩터(factor)만큼 더 높은 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 오메가 IFN의 μg 당 활성 단위는 알파 IFN의 μg 당 활성 단위에 비해 2 팩터 만큼 높은 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 오메가 IFN의 투여량은 약 135-700 μg/주 이고, 오메가 IFN의 활성은 약 27-420 밀리언(million) 국제 단위(MIU)인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 질환은 바이러스성 질환이고 동물은 인간인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 바이러스성 질환은 간염을 유발시키는 것인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 간염은 B, C, D, 또는 G형 간염인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 질환은 경화증 또는 간섬유증이고 동물은 인간인 방법.
  9. 제 5 항에 있어서, 상기 바이러스성 질환은 황열인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 대상이 비-오메가 IFN을 이용한 치료에 대하여 1차 또는 2차 내성을 나타내는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 오메가 IFN이 보조 치료제와 함께 투여되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 보조 치료제는 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제, 인터루킨-2, 인터루킨-2 유도체, 히스타민, 히스타민 유도체, 모노클로날 항체, C형 간염 바이러스 복제에 대한 소분자 억제제, 또는 폴리클로날 항체인 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제는리바비린 또는 리바비린 유사체인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제는 리바비린이고, 1일 당 약 400 내지 약 1,200mg으로 인간 대상에게 투여되는 방법.
  15. 제 12 항에 있어서, 상기 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제는, 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀산 소듐, 아미노티아디아졸, 티오펜푸린, 티아조푸린, 비라미딘, VX-148, VX-497 및 VX-944로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제는 1일 당 약 200 내지 약 4,800mg으로 다양할 수 있는 치료적 유효량으로 인간 대상에게 투여되는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 오메가 인터페론의 투여량이 비경구적, 경구적(enterally), 또는 국소적으로 투여되는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 오메가 인터페론의 투여량이 비경구적으로 투여되는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 오메가 인터페론의 투여량이 피하로 투여되는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 오메가 인터페론이 경시적인 조절 속도로 피하로 투여되는 방법.
  21. 제 17 항에 있어서, 상기 오메가 인터페론의 투여량이 장치를 이용하여 투여되는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 장치가 펌프인 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 상기 장치가 젤인 방법.
  24. 제 21 항에 있어서, 상기 장치가 비-젤(non-gel) 중합체인 방법.
  25. 제 19 항에 있어서, 상기 오메가 인터페론이 매주 3회씩 피하로 투여되는 방법.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 질환이 증식성 질환인 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 질환은 모발성 세포 백혈병, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 여포 림프종, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 피부 T-세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 기저세포암, 카르시노이드 증후군, 표재성 방광암, 신장 세포암, 대장암, 후두 유두종증, 광선 각화증, 또는 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 또는 기타 인터페론-민감성 암인 방법.
  28. 제 26 항에 있어서, 상기 질환은 균상 식육종, 다발성 경화증, 만성 육아종 질환, 폐 섬유증, 간 섬유증, 기타 장기 또는 조직의 섬유증, 간경변, 또는 결핵인 방법.
  29. 제 1 항에 있어서, 상기 대상이, 보조 치료제를 사용하거나 사용하지 않은, 알파 IFN, 베타 IFN, 교감 IFN, 감마 IFN, 백혈구-유래 IFN, 또는 타우 IFN의 투여에 대하여 1차 내성을 나타내는 방법.
  30. 제 1 항에 있어서, 상기 대상이, 알파 IFN, 베타 IFN, 교감 IFN, 감마 IFN, 백혈구-유래 IFN, 또는 타우 IFN에 대하여 2차 내성을 나타내는 C형 간염 감염 인간인 방법.
  31. 제 1 항에 있어서, 상기 동물에게 오메가 인터페론을 투여하는 방법으로서, 선택적으로 치료유효량의 하나 이상의 보조 치료제와 조합되며, 상기 동물이 오메가 인터페론에 내성을 갖는 기간 내내, 투여 과정 동안 동물에서의 질환 마커(marker) 수준을 모니터링하고, 질환 마커 수준이 감소되는 한 오메가 인터페론의 투여를 계속하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 질환은 B, C, 또는 D 형 간염이고 동물은 인간인 방법.
  33. 제 31 항에 있어서, 상기 질환은 간염을 유발하지 않는 바이러스성 질환이고 동물은 인간인 방법.
  34. 제 31 항에 있어서, 상기 질환이 황열인 방법.
  35. 제 31 항에 있어서, 오메가 인터페론이 보조 치료제와 함께 투여되는 방법.
  36. 제 31 항에 있어서, 상기 질환이 증식성 질환인 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 질환은 모발성 세포 백혈병, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 여포 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 기저세포암, 카르시노이드 증후군, 표재성 방광암, 신장 세포암, 대장암, 후두 유두종증, 광선 각화증, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  38. 제 36 항에 있어서, 상기 질환이 균상 식육종, 다발성 경화증, 만성 육아종 질환, 폐 섬유증, 간 섬유증, 기타 장기 또는 조직의 섬유증, 간경변, 또는 결핵인 방법.
  39. 제 31 항에 있어서, 상기 질환이 면역성 질환인 방법.
  40. 온혈 동물 대상에서의 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의 치료에 유용한 제조품으로서, 치료 유효량의 오메가 IFN을 대상에 투여하기에 적당한 오메가 인터페론을, 비-오메가 IFN에 대한 시험 결과를 기초로 허용되는 것보다 더 높은 투여량으로 오메가 IFN을 투여하기 위한 투여 지시사항과 함께 포함하는 제조품.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 제조품은 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적합한 제조품.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 제조품은 대상 내로의 주사에 적합한 제조품.
  43. 제 42 항에 있어서, 상기 제조품은 오메가 IFN의 피하 주사에 적합한 제조품.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 오메가 IFN은, 주(week) 당 약 135-700㎍의 속도로 상기 대상 내로 상기 오메가 IFN의 조절된 방출을 위한 피하 주사에 적합한 제조품.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 조절된 방출 속도가 1 개월 이상 동안 연장되는 제조품.
  46. 제 42 항에 있어서, 상기 오메가 IFN이 주사용 멸균 수성 조성물로서 제형되는 제조품.
  47. 온혈 동물 대상에서의 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의 치료에 유용한 오메가 인터페론(IFN)- 기재 제조품의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    오메가 IFN을 치료 유효 투여량으로 대상에게 투여하기에 적당한 조성물로서 제공하고,
    상기 오메가 IFN을, 비-오메가 IFN에 대한 시험 결과를 기초로 허용되는 것보다 더 높은, 치료될 질환에 대한 투여량 및 활성으로 상기와 같은 질환에 대해 투여하기 위한 지시사항을 오메가 IFN과 함께 조합함.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 오메가 IFN은 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적합한 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 오메가 IFN은 대상 내로의 비경구 투여에 적합한 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 오메가 IFN는 피하 투여에 적합한 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 오메가 IFN는 주 당 약 135-700㎍의 속도로 상기 대상 내로 상기 오메가 IFN의 조절된 방출을 위한 피하 투여에 적합한 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 조절된 방출 속도가 1 개월 이상 동안 연장되는 방법.
  53. 제 51 항에 있어서, 상기 오메가 IFN이 주사 또는 임플랜트용 멸균 수성 조성물로서 제형되는 방법.
  54. 제 51 항에 있어서, 상기 오메가 IFN은 대상 내로의 주사에 적합한 것인 방법.
  55. 온혈 동물에서의 면역성, 증식성 또는 감염성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 오메가 인터페론 (IFN)의 용도로서, 상기 약제가 동물에게서 치료적 반응을 유도하기에 충분하며, 치료되는 질환 상태에 대한 투여량 및 활성이 비-오메가 IFN에 대한 시험 결과를 기준으로 허용되는 것보다 더 높은, 치료된 질환에 대한 투여량 및 활성으로 동물에게 투여되는 것인 용도.
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