JP2853903B2 - 蒸気透過性コーチングを有する浸透デバイス - Google Patents

蒸気透過性コーチングを有する浸透デバイス

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 半透過性コーチングを基礎とする浸透放出系（osmoti
c delivery system）が文献に記載され（たとえばベー
カー（Baker,R.W.），“Controlled Release of Biolog
ically Active Agents",pp.132−133,1987;スミスおよ
びヘルビッヒ（Smith,K.L.,Herbig,S.M.）“制御放出",
Membrane Handbook中，ホーおよびシルカル（Ho,W.S.
W.,Sirkar,K.K.）編,pp.915−935,1992）、ここ数年、
商業的に製造されている。有用物質（beneficial agen
t）を持続的に、またはボーラスとして（浸透バースト
系；たとえば米国特許第3,247,066、3,952,741、B1 4,0
16,880および4,177,256号明細書）放出する浸透放出系
が開発された。これらの放出系は水の流入を許容し、か
つ有用物質をそれが放出されるまでコア内に収容する半
透過性コーチングに依存する。
一般に半透過性コーチングは、密な、微孔質の、また
は不均整な構造である（たとえば米国特許第3,845,77
0、4,968,507号、および欧州特許出願第89308716.3号、
公開第0357369号明細書）。さらに一般に半透膜は有用
物質の放出を可能にするためには水溶液で濡れなければ
ならない（バット（Batt,B.C.），“高微孔質ポリマー
膜による浸透輸送の実験研究",修士論文，カンサス大
学,1982;米国特許第4,0851,228および4,340,054号明細
書）。また有用物質の持続放出のためには放出口（１ま
たは２以上）が半透過性コーチングに形成されなければ
ならない（たとえば孔を開けることにより、またはコー
チングに細孔を形成することにより）。あるいは有用物
質は、浸透によりコア内に発生する静水圧の結果として
コーチングをバーストさせることにより放出させること
ができる。
デバイス（device）の一部を覆う親水性半透膜と、デ
バイスの他の部分を覆う疎水性多孔質膜の組み合わせを
もつ浸透デバイスが記載されている。それらのデバイス
は、疎水性膜を本来濡らす（すなわち膜の細孔内に連行
される；細孔は一般に100μ未満である）疎水性液体
（たとえば油）を含有する。水は親水性半透膜を通って
デバイス内へ吸収され、生じる静水圧が油を疎水性膜の
細孔から押し出す。こうしてこれらのデバイスは、油ま
たは油に溶解している有用物質の浸透放出を促進する。
これらのデバイスはマーフェルド、ハスラムおよびロー
ク（Merfeld,A.E.,Haslam,J.L.,Rork,G.S.）“リポイド
物質を得るためのインヒドロ放出方法",Inter.Journal
of Pharm.,Vol.69,No.1,pp.63−67,1991;米国特許第4,6
85,918号明細書；および国際特許出願公開第92/05775号
明細書に記載されている。
浸透デバイスに対比して、疎水性“非−半透過性”コ
ーチングの細孔を通した有用物質の拡散放出も文献に記
載されている（たとえばジャンギンガーおよびバーホー
ベン（Junginger,H.E.,J.Verhoven），“微多孔質ポリ
マーによる薬物の制御放出",第11回、生物活性物質の制
御放出に関する国際シンポジウム会報、リンカーンシャ
ー,II.,pp.4−5,1984;クルイスブリンクおよびベール
（Kruisbrink,J.,G.J.Boer）,Journal of Pharm.Sci.,V
ol.73,No.12,pp.1713−1718,1984年12月；ならびに米国
特許第4,871,542、4,756,844、4,002,458号明細書）。
一般にこれらのコーチングは大きな細孔（たとえば＞10
0μ）をもつ。一般に有用物質（または有用物質を含有
する溶液）はコーチングの細孔を濡らさなけれならな
い。大きな細孔は有用物質を含有する水溶液による細孔
の濡れを促進する。従ってこれらの微孔質膜は、使用環
境中への拡散に利用しうる表面積を制御することにより
有用物質の放出を制御する。
ある特定のデバイスが、“支持された液体メンブラン
放出デバイス”と題する同一出願人による米国特許出願
第07/982,815号明細書に記載されており、その記載が本
明細書に参考として含まれるものとする。この出願明細
書には、環境トリガに暴露したのち水性環境へ有用物質
を放出する、支持された液体メンブラン放出デバイスが
示されている。微孔質、疎水性の支持膜が有用物質を含
有する親水性配合物を取り囲む。疎水性液体は微孔質支
持膜内に毛管作用により保持され、この疎水性液体は水
性環境および有用物質を含有する親水性配合物へ実質的
に不透過性である。連行された疎水性液体は環境トリ
ガ、たとえば酵素に暴露された時点で水性環境へ実質的
に透過性となり、次いで有用物質は拡散または浸透輸送
により放出される。
他の技術分野、すなわち化学物質分離の分野において
は、疎水性微孔質膜が一般に得られ、気体輸送／液体バ
リヤー用として用いらる。それらは蒸気を選択的に輸送
し、液体に対するバリヤーとして作用させるために用い
られている。それらの利用の例は血液酸素付加装置、膜
蒸留法および通気性防水布である。蒸気透過性コーチン
グは、センサーまたは収着剤上の選択性および／または
保護コーチングとして用いられている。ガスを検出する
ために用いられるセンサー装置は一般に、電極が濡れる
のを防止するために疎水性微孔質フィルムでコートされ
る。さらにイオン交換樹脂がアンモニアの選択的除去の
ための蒸気透過性コーチングでコートされた。蒸気透過
膜の製造方法およびそれらの用途が幾つかの参考文献に
記載されている（たとえばSynthetic Polymer Membrane
s），ケスティング（R.E.Kesting,1985）。
前記デバイスは放出デバイスの分野に著しい進歩をも
たらしたが、代替となる放出デバイスの探索は続けられ
ている。
発明の概要 本発明は、水蒸気を吸収したのち水性環境へ有用物質
を制御放出する浸透デバイスを目的とする。このデバイ
スは壁に囲まれた有用物質および必要な場合にはオスマ
ゲント（osmagent）を含有する親水性配合物を含む。壁
は少なくとも一部は、約0.1−約30μｍの平均孔径を有
する疎水性半透膜で形成されている。細孔は実質的に気
相で満たされている。疎水膜は蒸気相の水に対して透過
性であり、また疎水膜は約100Pa未満の圧力では水性媒
質に対して不透過性である。有用物質は、デバイスコア
内へ十分な水を吸収した時点で浸透輸送または浸透バー
ストにより放出される。
これらのデバイスは、有用物質と水性媒質中の溶解ま
たは懸濁されたイオン（たとえば水素またはヒドロキシ
ル）その他の物質との不相溶性を最小限に抑える。有用
物質が放出されるまで有用物質と水性媒質の接触が起こ
らないからである。これは、水蒸気に対する半透膜の選
択透過性により生じる。さらに、これらの蒸気透過膜に
付随する高い水の流入（flux）は、溶解度の低い有用物
質の放出および高用量の有用物質の放出を促進する。
本発明の他の目的、特色および利点は、図面および後
記の請求の範囲を合わせて考慮した以下の詳細な記述か
ら、当業者にいっそう明らかになるであろう。
図面の簡単な説明 図１は、本発明のカプセル剤の一例の断面図である。
図２は、本発明の錠剤の一例の断面図である。
図３は、多孔質キナル（kynar）460ポリフッ化ビニリ
デンで作成された蒸気透過膜コーチングカプセルからの
グリピジド放出を示すグラフである。
図４は、蒸気透過膜コーチング錠からのプソイドエフ
ェドリン放出を示すグラフである。
図５は、蒸気透過膜コーチングビーズからのグリピジ
ド放出を示すグラフである。
図６は、蒸気透過膜コーチングカプセルから異なる浸
透圧を有する溶液中へのグリピジドの浸透放出を示すグ
ラフである。
図７は、蒸気透過膜コーチング錠から異なる浸透圧を
有する溶液中へのプソイドエフェドリンの浸透放出を示
すグラフである。
図８は、胃緩衝液（gastric buffer）または蒸留水中
に置かれたポリフッ化ビニリデン−蒸気透過膜コーチン
グカプセル内への水素イオン流入を示すグラフである。
図９は、ポリエチレン−蒸気透過膜コーチングカプセ
ルからのグリピジド放出速度のグラフであり、放出をカ
プセルコア内の表面張力により制御しうることを示す。
発明の詳細な記述 一般に本発明のデバイスにおいて、水蒸気は使用環境
からコア内へ浸透により膜の細孔を通して吸収される
（液体の水は膜の疎水性により撥水される；液体の水は
膜の細孔を濡らさないであろう）。水蒸気の吸収によ
り、コア内に静水圧が発生する。コア内のこの静水圧に
よりコア内の親水性配合物がコーチングの最大細孔を濡
らすことができ、こうして浸透輸送メカニズムによる持
続的な有用物質の放出を可能にする（こうして静水圧が
疎水膜の疎水性、すなわち表面張力を上回る）。あるい
は、たとえば静水圧は蒸気透過性半透膜をバーストさ
せ、これにより有用物質をボーラスとして放出すること
ができる。
使用条件下で固体であり、水蒸気に対して透過性であ
り、その細孔が実質的に気相で満たされており、かつ使
用環境中の水性媒質で濡れない疎水性半透膜（膜手段）
はいずれも本発明に使用しうる。水性媒質とは、主液体
成分として水を含有する組成物を意味する（たとえば生
理的液体、有機または無機物質、特に電解質の溶液、お
よび水中における物質の混合物、湿潤土壌）。実質的に
気相で満たされているとは、大部分の細孔が細孔をブロ
ックする固体または液体を含まず、気体、たとえば酸
素、窒素または水蒸気を含むことを意味する。一般に疎
水膜は0.1−30μｍ、好ましくは10μｍ未満の平均孔径
の細孔を有し、かつ疎水膜は100Pa未満の圧力では水に
対して不透過性である。
好ましくは疎水膜は、2g−mm/m2−24時間の水蒸気透
過速度、50゜より大きい水との接触角、および５−95％
の全多孔率を有する。好ましくは膜材料自体が（非多孔
質状態で）実質的に有用物質または有用物質含有配合物
に対して不透過性である（すなわち有用物質は認めうる
程度には膜材料を通して拡散しないであろう）。不透過
性とは、膜材料を通して24時間にわたって放出される薬
剤または配合物が１％未満であることを意味する。さら
に、好ましくは膜材料は（非多孔質状態で）水に対して
１×10-6cc（STP）−cm/cm2−sec−cmHg未満の固有透過
率をもつ。膜の厚さは構造安定性を与える任意の寸法で
あってよいが、膜は好ましくは５μｍ−5mmの厚さであ
る。ヒト用としては、膜は好ましくは10μｍ−1mmであ
る。浸透バーストデバイスについては半透膜材料は、コ
ア内に目的とする静水圧がいったん発生すると（デバイ
ス内への水蒸気の拡散による）、膜が破裂し、これによ
り有用物質が放出されるような厚さおよび材料強度の組
み合わせをもつことが好まし。膜の細孔は膜を貫通する
連続通路を少なくとも１つは形成しなければならない。
一般に膜は有用物質を取り囲むが、所望により膜は他の
種類の半透過性または不透過性の壁部分と結合して完全
に有用物質を取り囲んでもよい。好ましくは疎水性半透
膜がデバイス表面の約20−約100％を取り囲む。好まし
くは膜は高分子またはろうであるが、適宜処理された無
機材料、たとえばセラミックス、金属またはガラスも使
用しうる。
下記は本発明の蒸気透過膜を作成するために使用しう
る材料の好ましいリストである。ポリマーの分子量は、
ポリマーが使用温度で固体であり、かつその用途に適切
である（たとえば薬剤学的に受容しうるか、またはEPA
により認められている）大きさでなければならない。
セルロースエステル、たとえば酢酸セルロース、酢酸
アセト酢酸セルロース、酢酸安息香酸セルロース、酢酸
ブチルスルホン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢
酸酪酸硫酸セルロース、酢酸酪酸吉草酸セルロース、酢
酸カプリン酸セルロース、酢酸カプロン酸セルロース、
酢酸カプリル酸セルロース、酢酸カルボキシメトキシプ
ロピオン酸セルロース、酢酸クロロ酢酸セルロース、酢
酸ジメタミノ酢酸セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸
セルロース、酢酸ジメチルスルファミン酸セルロース、
酢酸ジパルミチン酸セルロース、酢酸ジプロピルスルフ
ァミン酸セルロース、酢酸エトキシ酢酸セルロース、酢
酸エチルカルバミン酸セルロース、酢酸エチルカルボン
酸セルロース、酢酸エチルシュウ酸セルロース、酢酸フ
ロン酸セルロース、酢酸ヘプタン酸セルロース、酢酸ヘ
プチル酸セルロース、酢酸イソ酪酸セルロース、酪酸ラ
ウリン酸セルロース、酢酸メタクリル酸セルロース、酢
酸メトキシ酢酸セルロース、酢酸メチルカルバミン酸セ
ルロース、酢酸メチルスルホン酸セルロース、酢酸ミリ
スチン酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、酢酸
パルミチン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロー
ス、酢酸プロピオン酸硫酸セルロース、酢酸プロピオン
酸吉草酸セルロース、酢酸ｐ−トルエンスルホン酸セル
ロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸硫酸セルロー
ス、酢酸トリプロピオン酸セルロース、酢酸吉草酸セル
ロース、安息香酸セルロース、酪酸ナフチル酸セルロー
ス、酪酸セルロース、クロロ安息香酸セルロース、シア
ノ酢酸セルロース、ジカプリル酸セルロース、ジオクタ
ン酸セルロース、ジペンタン酸セルロース、ジペンター
ル酸セルロース、蟻酸セルロース、メタクリル酸セルロ
ース、メトキシ安息香酸セルロース、硝酸セルロース、
ニトロ安息香酸セルロース、リン酸セルロース（ナトリ
ウム塩）、ホスフィン酸セルロース、亜リン酸セルロー
ス、ホスホン酸セルロース、プロピオン酸セルロース、
プロピオン酸クロトン酸セルロース、プロピオン酸イソ
酪酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、ス
テアリン酸セルロース、硫酸セルロース（ナトリウム
塩）、トリ酢酸セルロース、トリカプリル酸セルロー
ス、トリ蟻酸セルロース、トリヘプタン酸セルロース、
トリヘプチル酸セルロース、トリラウリン酸セルロー
ス、トリミリスチン酸セルロース、トリ硝酸セルロー
ス、トリオクタン酸セルロース、トリパルミチン酸セル
ロース、トリプロピオン酸セルロース、トリコハク酸セ
ルロース、トリ吉草酸セルロース、吉草酸パルミチン酸
セルロース。
セルロースエーテル、たとえばエチルセルロース、硫
酸エチルセルロース、ジメチルスルファミン酸エチルセ
ルロース。
ポリスルホン。
ポリエーテルスルホン。
ポリカーボネート。
ポリウレタン。
ポリ酢酸ビニル。
ポリアミド。
ポリシロキサン。
ポリエステル。
ポリアルケン、たとえばポリエチレン、エチレンビニ
ルアルコールコポリマー、ポリプロピレン、ポリ（1,2
−ジメチル−１−ブテニレン）、ポリ（１−ブロモ−１
−ブテニレン）、ポリ（１−ブテン）、ポリ（１−クロ
ロ−１−ブテニレン）、ポリ（１−デシル−１−ブテニ
レン）、ポリ（１−ヘキサン）、ポリ（１−イソプロピ
ル−１−ブテニレン）、ポリ（１−ペンテン）、ポリ
（３−ビニルピレン）、ポリ（４−メトキシ−１−ブテ
ニレン）、ポリ（エチレン−co−メチルスチレン）、ポ
リ塩化ビニル、ポリ（エチレン−co−テトラフルオロエ
チレン）、ポリ（エチレン−テレフタレート）、ポリ
（ドデカフルオロブトキシエチレン）、ポリ（ヘキサフ
ルオロピレン）、ポリ（ヘキシルオキシエチレン）、ポ
リ（イソブテン）、ポリ（イソブテン−co−イソプレ
ン）、ポリ（イソプレン）、ポリブタジエン、ポリ
［（ペンタフルオロエチル）エチレン］、ポリ［２−エ
チルヘキシルオキシ）エチレン］、ポリ（ブチルエチレ
ン）、ポリ（ｔ−ブチルエチレン）、ポリ（シクロヘキ
シルエチレン）、ポリ［（シクロヘキシルメチル）エチ
レン］、ポリ（シクロペンチルエチレン）、ポリ（デシ
ルエチレン）、ポリ（ドデシルエチレン）、ポリ（ネオ
ペンチルエチレン）、ポリ（プロピルエチレン）。
ポリスチレン、たとえばポリ（2,4−ジメチルスチレ
ン）、ポリ（３−メチルスチレン）、ポリ（４−メトキ
シスチレン）、ポリ（４−メトキシスチレン−stat−ス
チレン）、ポリ（４−メチルスチレン）、ポリ（イソペ
ンチルスチレン）、ポリ（イソプロピルスチレン）。
ポリビニルエステルまたはポリビニルエーテル、たと
えばポリ（ベンゾイルエチレン）、ポリ（ブトキシエチ
レン）、ポリ（クロロプレン）、ポリ（シクロヘキシル
オキシエチレン）、ポリ（ドデシルオキシエチレン）、
ポリ（ジクロロエチレン）、ポリ（ジフルオロエチレ
ン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルトリメチルス
チレン）。
ポリアクリル酸誘導体、たとえばポリアクリレート、
ポリメチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）高級ア
ルキルエステル、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ
（ヘキサデシルメタクリレート−co−メチルメタクリレ
ート）、ポリ（メチルアクリレート−co−スチレン）、
ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチル
アクリレート）、ポリ（シクロドデシルアクリレー
ト）、ポリ（ベンジルアクリレート）、ポリ（ブチルア
クリレート）、ポリ（sec−ブチルアクリレート）、ポ
リ（ヘキシルアクリレート）、ポリ（オクチルアクリレ
ート）、ポリ（デシルアクリレート）、ポリ（ドデシル
アクリレート）、ポリ（２−メチルブチルアクリレー
ト）、ポリ（アダマンチルメタクリレート）、ポリ（ベ
ンジルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレー
ト）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポ
リ（オクチルメタクリレート）、アクリル樹脂。
ポリエーテル、たとえばポリ（オクチルオキシエチレ
ン）、ポリ（オキシフェニルエチレン）、ポリ（オキシ
プロピレン）、ポリ（フェニルオキシエチレン）、ポリ
（フェノキシスチレン）、ポリ（sec−ブトキシエチレ
ン）、ポリ（ｔ−ブトキシエチレン）。
膜状の天然および合成ろうの例には下記のものが含ま
れる：昆虫および動物ろう、たとえば虫白ろう、密ろ
う、鯨ろう、脂肪および羊毛ろう；植物ろう、たとえば
竹葉ろう、カンデリラろう、カルナウバろう、木ろう、
オーリクリーろう、ジョジョバろう、ベーベリろう、松
葉ろう、綿ろう、ツルコケモモろう、ケープベリーろう
（cape berry wax）、米ぬかろう、ヒマろう、インディ
アンコーンろう、水素添加植物油（たとえばヒマ、ヤ
シ、綿実、大豆）、モロコシ粒ろう、サルオガセモドキ
（Spanish moss）ろう、トウキビろう、カランダろう、
漂白ろう（bleached wax）、エスパルトろう（Esparto
wax）、亜麻ろう、マダガスカルろう、橙皮ろう、セラ
ックろう、シサル麻ろうおよび米ろう；鉱物ろう、たと
えばモンタンろう、泥炭ろう、石油ろう、石油セレシ
ン、オゾケライトろう、微晶ろうおよびパラフィン；な
らびに合成ろう、たとえばポリエチレンろう、フィッシ
ャー−トロプシュろう、化学的変性炭化水素ろう、およ
びセチルエステルろう。
特に好ましい膜材料には、ポリエチレン、ポリフッ化
ビニリデン、ポリアクリル酸誘導体、セルロース誘導
体、セルロースエステル、なららびに天然および合成ろ
うが含まれる。
半透膜はデバイスコアの少なくとも一部を取り囲む。
デバイスコアは有用物質を内包する。有用物質がオサマ
ゲントでない場合、コアはオスマゲントをも内包しなけ
ればならない。オスマゲントはコアの浸透圧が周囲の使
用環境のものより大きくなるようにコアの浸透圧を高め
る任意の物質であってよい。コア内の浸透圧が高いほ
ど、コア内の静水圧が目的とする浸透輸送または目的と
する膜破裂（バースト）に達しうる。水蒸気がコアに進
入する正味駆動力があるためには、コアは使用環境にお
いて周囲の水性媒質の浸透圧より大きな有効浸透圧（た
とえばヒトの場合700KPa）をもたなければならない。オ
スマゲントは可溶性または膨潤性のいずれであってもよ
い。浸透的に有効な溶質の例は、無機および有機塩類、
ならびに糖類である。浸透的に有効な化合物は単独で、
または組み合わせて用いることができ、これには下記の
ものが含まれる：硫酸マグネシウム、塩化マグネシウ
ム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭
酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化
カリウム、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カル
シウム、酸性リン酸カリウム、乳酸カルシウム、ｄ−マ
ンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウ
ム、酒石酸、水溶性の酸類、アルコール類、界面活性
剤、および糖類（たとえばラフィノース、スクロース、
グルコース、ラクトース、フルクトース、）、糖誘導
体、アルギン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリ
ウム、カラジーナン、フコリダン（fucoridan）、フル
セララン（furcellaran）、ラミナラン、ハイプネア（h
ypnea）、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、ロ
ーカストビーン（locust bean）ゴム、ペクチンならび
にデンプン。薬物をヒトまたは動物に放出するために用
いられる本発明のデバイスについては、それらの溶質は
いずれも薬物学的に受容しうるものでなければならな
い。それらの溶質を含む好ましいデバイスは、15−95％
の浸透的に有効な溶質（たとえばオスマゲントまたはオ
スマゲントである有用物質）を含有する。
一般に浸透バーストにより機能するデバイス（たとえ
ば接着材料でシールされたカプセル剤）については、水
膨潤性成分、たとえばヒドロゲルを用いる。膨潤性賦形
剤は、デバイスコア内へ水蒸気が吸収された結果とし
て、カプセル本体のカプセルキャップを押しはずすか、
またはコーチングをバーストさせるのを補助する。同様
な理由で膨潤性成分を錠剤およびビーズに添加すること
ができる。ヒドロゲルの例には下記のものが含まれる：
ポリアクリル酸誘導体（たとえばポリアクリレート、ポ
リメチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）高級アル
キルエステル、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ
（ヘキサデシルメタクリレート−co−メチルメタクリレ
ート）、ポリ（メチルアクリレート−co−スチレン）、
ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチル
アクリレート）、ポリ（シクロドデシルアクリレー
ト）、ポリ（ベンジルアクリレート）、ポリ（ブチルア
クリレート）、ポリ（sec−ブチルアクリレート）、ポ
リ（ヘキシルアクリレート）、ポリ（オクチルアクリレ
ート）、ポリ（デシルアクリレート）、ポリ（ドデシル
アクリレート）、ポリ（２−メチルブチルアクリレー
ト）、ポリ（アダマンチルメタクリレート）、ポリ（ベ
ンジルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレー
ト）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポ
リ（オクチルメタクリレート）、アクリル樹脂）、ポリ
アクリルアミド、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレー
ト）、ポリビニルアルコール、ポリ（エチレンオキシ
ド）、ポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、天然樹脂、た
とえば多糖類（たとえばデキストラン、水溶性ガム、デ
ンプン、化学的に変性されたデンプン）、セルロース誘
導体（たとえばセルロースエステル、セルロースエーテ
ル、化学的に変性されたセルロース微晶質セルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびメチル
セルロース）。
好ましいヒドロゲルには、エチレンオキシド誘導体、
たとえばポリエチレンオキシド（PEO）が含まれる。水
を吸収して膨潤するためのその容量が比較的大きいこ
と、多様な分子量で商業的量で入手しうること、それが
生物適合性であること、ならびにその安全性および好都
合な毒性のためである。PEOは市販されており、多様な
分子量で入手しうる。他の好ましいヒドロゲルはデンプ
ン、架橋ヒドロゲル、およびカルボキシメチルセルロー
スである。
用いられるヒドロゲルは、たとえば２種以上のポリマ
ーのブレンドであってもよい。たとえば種々の分子量の
PEOポリマーのブレンドからなる種々のヒドロゲルを調
製し、使用することができる。それらのブレンドは、有
用物質につき目的とする放出速度の達成を補助するため
に調整することができる。
特に賦形剤には界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナ
トリウム、レシチン、ポリエチレングリコール、ソルビ
タンエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステ
ル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン油誘導体、ポ
リグリコール化グリセリド、プロピレングリコールエス
テル、グリセリドおよびポリオキサマー（polyoxamer）
が含まれる。界面活性剤はコア内の表面張力を低下さ
せ、かつコア内がいったん十分な静水圧に達すると、細
孔を濡らすのを補助する。
本発明のデバイスに用いられる有用物質には、たとえ
ば哺乳動物（たとえばヒト）を含めた動物において局所
的または全身的作用を生じる、生理学的または薬理学的
に活性な物質が含まれる。
好ましくは有用物質は親水性であるか、または親水性
配合物中に含有される。親水性とは、それが疎水性半透
膜材料を通して拡散しないか、またはその材料（非多孔
質状態の）中において高い溶解度をもたないことを意味
する。あるいは親水性とは、配合物が気体充填膜を通し
てある程度以上は拡散流出しないことを意味する。たと
えば100mgの薬物装填量、3cm2の表面積、および100μｍ
の厚さを有する錠剤から３時間以内に全薬剤の10％未満
が放出される場合、有用物質／親水性配合物の最大流出
は0.01mg−cm/cm2hrである。これは有用物質が疎水膜を
通して使用環境中へ早期漏出するのを阻止する。
有効物質の例には、無機および有機化合物、たとえば
末梢神経に作用する薬物、アドレナリン作用性受容体、
コリン作用性受容体、神経系、骨格筋、心臓血管平滑
筋、血液循環系、シナプス部位、ノイロエフェクター接
合部位、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、オ
ータコイド系、栄養および排泄系、オータコイドの抑制
神経、ならびにヒスタミン系が含まれる。これらの系に
作用されるために放出しうる薬剤には、抗うつ薬、催眠
薬、鎮静薬、心的賦活薬（psychic energizer）、精神
安定薬、鎮痙薬、筋肉弛緩薬、抗分泌薬、抗パーキンソ
ン病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、局所麻酔薬、筋肉収縮薬、
抗生物質、抗菌薬、駆虫薬、抗マラリヤ薬、ホルモン
薬、避妊薬、ヒスタミン、抗ヒスタミン薬、アドレナリ
ン作用薬、利尿薬、抗疥癬薬、駆シラミ薬、駆虫薬、抗
腫瘍薬、低血糖治療薬、電解質、ビタミン、診断薬およ
び心臓血管用薬剤が含まれる。
このような有効物質には、前記薬物のプロドラッグも
含まれる。これらの薬物またはプロドラッグは多様な形
態、たとえばその薬剤学的に受容しうる塩類であっても
よい。
有用物質は使用環境への放出を制御することが望まし
い、および／または有利である他の物質をも包含するも
のとする。それらの物質の例には下記のものが含まれ
る：農業用薬剤、たとえば殺虫剤、除草剤、肥料、殺真
菌薬、フェロモン、殺藻薬、昆虫成長調節剤、植物成長
調節剤、反応触媒、反応供給材料、pH調節剤、酵素、酵
素阻害薬、消毒薬、吸収剤、調味料および香料。
本発明のデバイスの前記成分のほかに、他の一般的な
薬剤賦形剤が存在してもよい。その例には、粘度調節
剤、酸化防止剤、安定剤、pH調節剤、矯味矯臭剤、結合
剤、錠剤崩壊剤、浸透剤、滑沢剤、滑り剤（glidan
t）、吸着剤、不活性希釈剤などが含まれる。代表例は
下記のものである：結合剤、たとえばカルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴ
ム、グアーゴム、微晶質セルロース、デンプン、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、コーンシロ
ップ、スクロース、ラクトース、マンニトール、リン酸
カルシウムおよびエチルセルロース；錠剤崩壊剤、たと
えばデンプン、微晶質セルロース、クレーおよびアルギ
ン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、コーンシロ
ップ、スクロース、ラクトース、マンニトール、リン酸
カルシウムおよびエチルセルロース；錠剤崩壊剤、たと
えばデンプン、微晶質セルロース、クレーおよびアルギ
ン酸ナトリウム；滑沢剤、たとえばタルク、ポリエチレ
ングリコール、コーンスターチ、安息香酸ナトリウムお
よび酢酸ナトリウム；滑り剤、たとえば極微小シリカコ
ーンスターチ、微晶質セルロースおよびタルク；吸着
剤、たとえばシリカおよびデンプン；不活性希釈剤、た
とえばラクトース、テセキストロース、デンプン、微晶
質セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ス
クロース、マンニトール、カオリンおよび硫酸アルミニ
ウムマグネシウム；ならびに浸透剤および緩衝剤、たと
えばクエン酸、リン酸ナトリウム、グルコース、クエン
酸カリウム、ソルビン酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、塩化ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム。
放出持続時間が瞬時（すなわちバースト）から24時間
以上にまで及ぶように放出プロフィールを調節すること
ができる。たとえば膨張して錠剤をバーストさせるよう
に設計された水膨潤性ヒドロゲルを含有するコア配合物
を内包する錠剤は、本質的に有用物質が可能な限り速や
かに溶解する極めて短い放出持続時間をもつ。有用物質
が細孔を通る浸透輸送または拡散により放出される錠剤
は、より長い放出持続時間をもつ。さらに実施例14にお
いて照明されるように、カプセル賦形剤の表面張力を低
下させることにより放出速度を高めることができる。
本発明のデバイスの放出プロフィールは、環境の水蒸
気へのデバイスの暴露と有用物質の放出とのタイムラグ
を変化させることによっても有利に調節することができ
る。たとえば膜細孔、膜組成および膜厚は、目的タイム
ラグ（たとえば薬物をヒトの回腸、結腸、十二指腸また
は空腸へ放出するのに十分なタイムラグ）を得るのに十
分な数、組成およびサイズであることが好ましい。たと
えば一般に、より大きな細孔（前記の制限内で）を備え
た蒸気透過性膜ほど、より小さな細孔を備えた同様な膜
より速やかにコアからの水で濡れる。さらに、より薄い
か、またはより多孔質の膜ほど一般に、より厚いか、ま
たは多孔度の低い膜より速やかにバーストし、および／
またはより速やかに浸透輸送を行うことができる。たと
えばデバイスが摂取直後に水蒸気を吸収し始めると、好
ましくは１−10時間のタイムラグで十二指腸、回腸、空
腸または結腸への放出を行うのに十分である。
好ましいデバイスには、実施例１、９および14ならび
に下記に一般式に記載したもりが含まれる。特に好まし
いデバイスには、有用物質を取り囲むポリエチレンまた
はポリフッ化ビニリデンの半透膜を有するものが含まれ
る。カプセル型のデバイスは、接着剤、たとえば酢酸セ
ルロースで互いにシールされてもよい。親水性配合物が
糖または糖誘導体、たとえばメグルミンであるオスマゲ
ンを含有することが特に好ましい。親水性配合物が約60
−75dyn/cmの表面張力をもつのが特に好ましい。他の好
ましいデバイスにおいては、親水性配合物はメグルミン
およびポリエチレングリコールを含有し、かつ親水性配
合物は約40−60dyn/cmの表面張力をもつ。他の好ましい
デバイスにおいては、親水性配合物はメグルミンおよび
ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、かつ親水性配合物は
約25−40dyn/cmの表面張力をもつ。
有用物質を十分に放出する前記成分の任意の混合物を
使用しうるが、一般に膜はデバイスの約１−約50重量％
である。有用物質の量は目的とする効果（たとえば療法
効果）を達成するのに十分な量である。一般にオスマゲ
ンの量はデバイスの約10−約90重量％である。残りの重
量は任意の配合物成分（前記）および他の添加物で構成
しうる。
本発明のデバイスは水溶性の壁からなるカプセル内に
おいて投与することもできる。たとえばデバイスをゼラ
チンカプセル内に１個または２個以上収容するのに適し
た大きさに作成し、これによりカプセルが溶解したとき
デバイスが使用環境中へ放出されてもよい。カプセルに
収容されるデバイスは多様な形状であってよいが、この
ようなデバイスに好ましい形状は実質的に球状である。
それらのデバイスの厳密な数および大きさは多様な周知
の因子に従って決定することができ、かつ決定されるで
あろう。たとえば使用環境、有用物質、有用物質の量、
および放出速度はすべて、それらのカプセルに収容され
るデバイスの大きさ、形状および数、ならびにカプセル
の組成を決定する際に考慮される因子である。
分配デバイス（dispensing device）の形状および寸
法は個々の用途（たとえば錠剤、ビーズまたはカプセル
剤）に基づいて変更することができる。一般的な形状の
例は球状、円筒形、錠剤状およびカプセル状である。分
配デバイスの寸法は、目的とする用途（たとえばウシ用
錠剤、ヒト用錠剤）に応じて変更することができる。形
状および大きさを用途に応じて変更して、たとえば錠剤
を用途に基づいて変更しうる有用物質放出の量および速
度に適したものとすることができる。好ましくは、ヒト
および動物用としては、錠剤は直径５−20mmであり、ビ
ーズは直径0.1−5mmである。しかし一般的なカプセル剤
の寸法は、ヒトの保健用としては長さ約１−約2.5cm、
および直径約0.3−約1cmである。動物用、たとえばウシ
への反芻放出用としては、長さ約５−約10cm、および直
径約１−約3cmである。他の用途、たとえば農業用薬
剤、化学反応、調味料および香料用としては、形状およ
び寸法は使用方法らより定められ、前記のものと異なっ
てもよい。
本発明のデバイスのより明確な理解は図１および２を
参照することにより得られる。図１において、有用物質
３および他の賦形剤（たとえばオスマゲン５、ヒドロゲ
ル７）は蒸気透過性半透膜９のカプセルの半分により取
り囲まれている。半透膜９のカプセルの半分を連結して
いるのは接着剤のバンドである。デバイス１の外は水性
媒質を含む使用環境15である。図２において、有用物質
20および他の賦形剤（たとえばオスマゲン21）は蒸気透
過性半透膜23により取り囲まれている。デバイス30の外
は使用環境33である。
本発明のデバイスは前記材料を用いて下記の方法およ
び他の常法により製造することができる。
微孔質コーチングは多様な方法、たとえば転相法、シ
ンタリング、浸出法および照射法により形成することが
できる。幾つかの異なる転相法、たとえば蒸気急冷法、
乾式法、液体急冷法および熱的方法を用いて微孔質コー
チングを形成することができる。さらに本発明には市販
の微孔質フィルムまたは微孔質中空繊維を用いることが
できる。
蒸気急冷法においては、膜の形成はポリマーに対する
沈殿剤を蒸気相から溶液フィルムに貫通させることによ
り行うことができ、蒸気相は用いられる溶剤で飽和され
ていてもよい。スキン層が無く、細孔が膜の厚さ全体に
均一に分布した多孔膜が製造される。
乾式法においては、ポリマーを溶剤と貧溶剤の混合物
に溶解する。それらのうち溶剤の方がより揮発性であ
る。ポリマーは、混合物が揮発に際して非溶剤含量の方
が高い組成に移行したとき沈殿する。スキン層を備え
た、またはスキン層の無い微孔膜が得られる。
液体急冷法においては、フィルムもしくは皮膜または
ポリマー溶液を非溶剤浴に浸漬することによりフィルム
の形成が行われる。ポリマーは溶剤喪失および非溶剤浸
透の結果として沈殿する（溶剤と非溶剤の交換）。スキ
ン層を備えた、またはスキン層の無い膜が得られる。
熱的方法においては、潜溶剤中のポリマー溶液を冷却
工程により相分離する。溶剤の蒸発を阻止しない場合、
膜は一般に多孔質であろう。
微孔質コーチングはコーチング配合物に浸出性成分を
含有させることによっても製造しうる。たとえば目的と
する孔径に等しい糖類、塩類または水溶性物質の小粒子
をコーチング溶液に懸濁または溶解することができる。
コーチングが付与されると、水溶性物質は水中への浸漬
により浸出して、微孔質構造を形成する。あるいは小粒
子は揮発性固体、たとえばメントール、酢酸アンモニウ
ムまたは炭酸アンモニウムからなっていてもよい。
微孔質疎水性フィルムは、疎水性ポリマーまたはセラ
ミックスまたは金属を熱および圧力下で互いにシンタリ
ングすることによっても製造しうる。微孔質疎水性フィ
ルムは一般に照射によっても製造される。フィルムを照
射により硬化（沈殿）させて、微孔質構造を形成するこ
とがでる。さらに成核トラックエッチング（nucleation
track−etched）法によって密なフィルムに細孔を形成
することができる。疎水生微孔質フィルムを形成するた
めのこれらの方法はすべて、特に分離膜として使用する
ことにつき文献に記載されている（Sythetic Polymer M
embranes，ケスティング（R.E.Kesting）著；ジョン・
ワイリー・アンド・サイズ,1985）。
多孔質コーチングを製造するための前記方法は、以下
の節において錠剤および顆粒剤上に蒸気透過性カプセル
およびコーチングを形成するために適用される。
蒸気透過膜カプセル壁を備えたカプセルは、下記の記
載に従って製造することができる。目的とするポリマー
を潜溶剤と共に溶融して溶液となし、次いでカプセルマ
ンドレルをこの加熱ポリマー溶液中で浸漬被覆すること
ができる（たとえば図１および２）。冷却とするとポリ
マーが凝固し、次いでカプセルをトリミングし、マンド
レルから取り出すことができる。この浸漬被覆法は本質
的に一般に用いられるゼラチンカプセルの製造方法と同
じである。カプセルを蒸気透過性にするには、潜溶剤を
除去するためにさらに処理工程が必要である。潜溶剤は
カプセルを真空乾燥することにより、またはカプセルを
より揮発性であり、かつ潜溶剤と混和性である液体中に
装入し、こうして潜溶剤をカプセルから抽出することに
より除去しうる。次いでカプセルを風乾して抽出用液体
を除去する。次いでこれらのカプセルに有用物質および
他の目的とする賦形剤を標準的なカプセル充填法により
充填する。充填後にカプセルの半分ずつをそれが使用中
に早期に分離しないように適所に固定しなければならな
い。カプセルの半分ずつを接着剤により互いにシールす
るか、またはそれが互いにスナップ嵌めするように形成
するか、またはカプセルキャップがカプセル本体に固定
されるように刻みをつけてもよい。カプセルが早期に分
離した場合はそれは目的とする様式で機能しない可能性
であるので、水不溶性接着剤を用いることが好ましい。
反芻動物用としてはキャップと本体部分の間に不透過性
壁部分を結合させてもよい。
蒸気透過膜コートしたカプセルは、乾式法または液体
急冷法により微孔質コーチングを形成するコーチング溶
液にマンドレルを浸漬コーチングすることによっても製
造しうる。乾式法で製造したカプセルはカプセルのトリ
ミングおよび取り出しの前にマンドレル上でコーチング
溶液を乾燥させる必要がある。液体急冷法により製造さ
れるカプセルは、浸漬コーチングされたマンドレルを液
体急冷浴に浸漬して（dipped/immersed）カプセルを凝
固させる必要がある。カプセルは湿潤状態で取り出す
か、または乾燥させ、次いでマンドレルから取り出すこ
とができる。
カプセルは焼結ポリマーのキャップと本体を形成する
ことによっても製造しうる。一般に目的ポリマーを目的
とする多孔質形状に成形し、焼結する。有用物質および
他の任意成分を混合物として、または順に型に装入す
る。次いでゼラチンカプセルに用いられる常法によりカ
プセルを組み立て、結合させる。
錠剤は常法、ならびに通常の錠剤製造および錠剤コー
チング装置を用いて製造することができる。錠剤はたと
えば有用物質および他の添加物のブレンド（通常の錠剤
製造法を使用）を圧縮して錠剤コアを形成することによ
り製造しうる。
有用物質および他の賦形剤の顆粒剤（ビーズまたは多
粒子剤（multiparticulates））は、通常の押出し／球
状化法（spheronization）または流動床顆粒化法により
製造することができる。
前記の錠剤、カプセル剤または顆粒剤に、通常のコー
チング装置、たとえば流動床コーターおよびパンコータ
ーを用いて蒸気透過性コーチングを施すことができる。
蒸気透過性コーチングは前記ならびに実施例３および５
に記載したように、通常の装置を用いて、転相乾式法ま
たは熱的方法により微孔質コーチングを形成する吹き付
けコーチング溶液により施すことができる。さらに浸出
性成分を含有するコーチング溶液を通常の装置および一
般的方法により施し、次いでコートされた時点で浸出性
成分をコーチングから抽出することができる。浸出性成
分は液体により抽出する（実施例４および６に記載）
か、または蒸発（たとえば真空乾燥）により抽出するこ
とができる。
蒸気透過性コーチングを錠剤またはカプセル剤に浸漬
コーチング法により施すこともできる。錠剤またはカプ
セル剤は、錠剤またはカプセル剤の半分をコーチング溶
液に浸漬し、そしてコーチングが形成された時点で錠剤
またはカプセル剤の他方の半分をコーチング溶液に浸漬
することにより浸漬コーチングしうる（現在市販されて
いる薬剤につき実施されているように）。浸漬コーチン
グにより施された蒸気透過性コーチングは、前記の熱的
方法、乾式法、液体急冷法または浸出性成分の抽出法に
より形成することができる。
さらに、フラットシート微孔質フィルムを互いにシー
ルして、有用物質を収容するパウチを形成することがで
きる。フラットシート微孔質フィルムを不透過性容器の
開口上にシールすることもできる。あるいは微孔質壁を
有する中空繊維をそれらの末端をシールして使用し、繊
維の内腔に有用物質を封入することができる。
本発明のデバイスの使用方法には、適宜なデバイスを
動物に経口投与により投与すること、または適宜なデバ
イスを動物の体腔に挿入することによるものが含まれ
る。本発明のデバイスは水泳プール、池、魚槽、土壌、
作物、ならびに化学および／または酵素反応系などの使
用環境に物質を放出するためにも使用しうる。それらの
場合、デバイスは目的とする使用環境内に装入される。
本発明のデバイスは、それらの使用環境が水性である
か、またはデバイスと水もしくは他の水性媒質との接触
をもたらすことが必要である。
本発明は本明細書に提示および記載した特定の態様に
限定されず、後記の請求の範囲に定めるこの新規な概念
の精神および範囲から逸脱せずに多様な変更および修正
をなしうると解すべきである。
実施例１ 蒸気透過膜カプセルの形成 蒸気透過（VP）膜の壁を備えたカプセルを製造した。
17重量％のテナイト（Tenite）808Aポリエチレンおよび
0.085重量％のタルクを160℃のオリーブ油に溶解したポ
リマー溶液を用いてカプセルを作成した。この溶液は調
製後、直ちに使用された。
カプセルはアルミニウム製マンドレルをポリマー溶液
で浸漬コーチングし、次いで溶液を急冷してポリマーを
析出させることにより形成された。マンドレルは145℃
の油浴中で予熱された。加熱されたマンドレルをコーチ
ング溶液に浸漬し、徐々に取り出し（完全にマンドレル
を取り出すのに約３秒）、次いで液体窒素中で５秒間急
冷した。次いでそれらをアセトンに30−40分間浸漬して
カプセル壁の細孔から油を除去した。次いでカプレスを
室温で乾燥させた。乾燥した時点でカプセルをマンドレ
ルから取り外し、長手を切断した。カプセルのキャップ
と本体を、アセトンに溶解した15重量％のCA398−10酢
酸セルロース、28重量％のエタノールおよび0.1重量％
のクマシーブルーＧ−250色素からなるシーリング溶液
でシールした。カプセルは、カプセルを回転させ、細い
シーリング剤流をカプセルのキャップと本体の接合部の
周りに付与することにより（注射針から）シールされ
た。シーラントを室温で風乾させた。
前記方法で形成されたカプセルは全厚約300μｍの微
孔質構造を備えていた。気孔率は約80％であり、孔径は
一般に直径１μｍ未満であった。
実施例２ 蒸気透過膜カプセルの形成 VP膜の壁を備えたカプセルを製造した。15重量％のキ
ナル460ポリフッ化ビニリデンを室温のジメチルホルム
アミドに溶解したポリマー溶液を用いてカプセルを作成
した。
カプセルはアルミニウム製マンドレルをポリマー溶液
で浸漬コーチングし、次いで溶液をエタノール中で急冷
してポリマーを析出させることにより形成された。マン
ドレルはフルオログライドフルオロポリマーエーロゾル
スプレー潤滑剤を吹き付けたキムワイプ（Kimwipe）テ
ィッシューで拭われた。マンドレルをコーチング溶液に
浸漬し、徐々に取り出した（完全にマンドレルを取り出
すのに約10秒）。次いでそれらを７秒間風乾したのちエ
タノールに40秒間浸漬することにより急冷し、次いで２
回目のエタノール急冷を15秒間行った。次いでコートさ
れたマンドレルを脱イオン（DI）水ですすぎ、周囲条件
で乾燥させた。カプセルをマンドレルから取り外し、長
手を切断した。
前記方法で形成されたカプセルは全厚約130μｍの微
孔質構造を備えていた。気孔率は約80％であり、孔径は
一般に直径１μｍ未満であった。
実施例３ 吹き付けコーチングにより付与された蒸気透過膜錠剤コ
ーチングの形成 方法１により調製された溶液は、キナルポリフッ化ビ
ニリデンを溶剤の半量に50−55℃で溶解することにより
調製された。細孔形成剤を残りのアセトンに分散させ、
温度を50−55℃に保持しながら徐々にキナル溶液に添加
した。より多孔質の膜構造を得るためには、キナルおよ
び水の配合物を別法である方法２により調製した。方法
２においては、キナルおよび水を70℃で激しく撹拌しな
がら泡立ったコンシステンシーになるまで予備混合し
た。次いでアセトンを添加し、キナル溶液を溶解した。
これらの溶液（いずれかの方法で調製されたもの）を混
合後、直ちに使用した。
プソイドエフェドリンの錠剤を標準的な直接圧縮法に
より製造した。錠剤は180.00mgのプソイドエフェドリン
HCl;69.15mgのラクトース;112.20mgの無水リン酸二カル
シウム;40.80mgのエトセル（Ethocel）S100エチルセル
ロース;20.40mgのポビドン（Povidon）Ｃ−15ポリビニ
ルピロリドン;45.00mgのイソプロパノール;45.00mgのエ
タノール;25.20mgの塩化ナトリウム；および2.25mgのス
テアリン酸マグネシウム、合計重量450.00mgからなって
いた。イソプロパノールおよびエタノールは揮発性であ
り、それらの重量は合計重量に含まれない。
錠剤を、脱イオン水に溶解した５重量％スクロースお
よび５重量％メトセルE6プレミアム（Methocel E6 Prem
ium）ヒドロキシプロピルメチルセルロースでSTREA−１
（アエロマチック）流動床吹き付けコーターにより吹き
付けコーチングすることによりプレコートした。プレコ
ートした錠剤を次いでSTREA−１により前記配合物から
のキナル溶液で吹き付けコーチングした。
装置:STREA−1:プレコート用プレキシグラス製ボウル、
および蒸気透過性コート用ステンレス鋼製ウルスター
（Wurster）ボウル（パイプ支柱なし）、1.0mmノズル、
蠕動ポンプ、天秤、および90psi室内空気供給を備えて
いる。
前記方法で形成されたコーチングは多孔質であり、厚
さはコーチング時間により制御された。
実施例４ 吹き付けコーチング後の抽出により付与された蒸気透過
膜錠剤コーチングの形成 実施例３の方法１として記載された方法に従って、ア
セトンに溶解した細孔形成剤としての５重量％グリセリ
ンおよび15重量％ｎ−プロパノールを含む３重量％キナ
ル711ポリフッ化ビニルデンからVPコーチング溶液を調
製した。溶液を混合後、直ちに使用した。
実施例３の記載に従って標準的な直接圧縮法により製
造したプソイドエフェドリン錠剤を、脱イオン水に溶解
した５重量％スクロースおよび５重量％メトセルE6プレ
ミアムヒドロキシプロピルメチルセルロースでSTREA−
１（アエロマチック）流動床吹き付けコーターにより吹
き付けコーチングすることによりプレコートした。プレ
コートした錠剤を次いでSTREA−１により前記ポリフッ
化ビニリデン溶液で吹き付けコーチングした。
次いで膜錠剤コーチングに含有されるグリセリンをエ
タノールで抽出することにより除去した。コーチング錠
をエタノールに10分間浸漬してグリセリンを抽出し、次
いで周囲温度で風乾した。
実施例５ 吹き付けコーチングにより付与された蒸気透過膜ビーズ
コーチングの形成 コーチング溶液を実施例３（方法２）の記載に従って
調製した。これらのコーチング溶液を混合後、直ちに使
用した。
ダウエックスMSC−１イオン交換樹脂ビーズを、脱イ
オン水に浸漬し、次いでSTREA−１吹き付けコーター内
で流動化した。次いでビーズを前記溶液で下記条件によ
りコートした。
前記方法で形成されたコーチングは多孔質であり、厚
さは吹き付けコーチング時間により20−80μｍに制御さ
れた。
実施例６ 吹き付けコーチング後の抽出により付与された蒸気透過
膜ビーズコーチングの形成 アセトンに溶解した細孔形成剤５重量％グリセリンお
よび15重量％ｎ−プロパノールを含む３重量％キナル71
1ポリフッ化ビニリデンから、実施例３（方法１）に記
載の方法に従って蒸気透過性コーチング溶液を調製し
た。溶液を混合後、直ちに使用した。
ダウエックスMSC−１イオン交換樹脂ビーズを、脱イ
オン水に浸漬し、次いでSTREA−１吹き付けコーター内
で流動化した。次いでビーズを前記溶液で下記条件によ
りコートした。
次いで膜錠剤コーチングに含有されるグリセリンをエ
タノールで抽出することにより除去した。コーチングビ
ーズをエタノールに５分間浸漬してグリセリンを抽出
し、次いで周囲温度で風乾した。
実施例７ 蒸気透過膜カプセルからのグリピジド放出の証明 蒸気透過膜壁を備えたカプセルを製造した。17％キナ
ル460ポリフッ化ビニリデンのポリマー溶液−−120℃の
炭酸プロピレン中に希釈および溶融−−を用いてカプセ
ルを製造した。溶液を混合液、直ちに使用した。
カプセルはマンドレルをポリマー溶液で浸漬コーチン
グし、次いで溶液を急冷してポリマーを沈殿させること
により形成された。マンドレルは実施例１の記載に従っ
て調製された。マンドレルをコーチング溶液に浸漬し、
徐々に取り出し、次いで液体窒素中で５秒間急冷した。
次いでそれらをエタノールの交換浴に少なくとも45分間
装入した。カプセルを乾燥させ、次いでエタノールで再
潤滑させてマンドレルからの取り出しを用意にした。カ
プセルを長手で切断した。10重量％グリピジドおよび90
重量％メグルミン、合計200mgからなるコアをカプセル
本体に装填し、次いでカプセルを実施例１に記載のシー
リング溶液でシールした。
放出速度試験を模擬腸緩衝液（pH7.5、一塩基性リン
酸カリウムおよび水酸化ナトリウムを含有、浸透圧700K
Pa）中37℃で連続撹拌しながら実施した。グリピジドの
溶解度は模擬腸緩衝液中において約0.34mg/mlである。
カプセルをそれぞれ１リットルの模擬腸緩衝液中に24時
間装入した。図３はVP膜カプセルから模擬腸緩衝液中へ
のグリピジドの放出を示す。図３においては全グリピジ
ドの％としてのグリピジド放出（Ｙ）を時間（時）
（Ｘ）に対してグラフを示す。
実施例８ 蒸気透過膜コーチング錠からのプソイドエフェドリン放
出の証明 標準的な直接圧縮法により製造したプソイドエフェド
リン錠剤は合計重量350mgを有し、41重量％ラクトー
ス、40重量％アビセル（Avicel）PH101微晶質セルロー
スおよび５重量％AcDiSolカルボキシメチルセルロース
ナトリウムからなっていた。これらの錠剤を３重量％キ
ナル461ポリフッ化ビニリデン、35重量％ｎ−プロパノ
ールおよび62重量％アセトンよりなる溶液からVP膜コー
チングでコートした。このコーチング溶液は実施例３
（方法１）にの記載に従って調製され、実施例３に記載
したと同じ吹き付けコーチング法により付与された。
放出速度試験を模擬腸緩衝液中37℃において150rpmで
連続撹拌しながら実施した。模擬腸緩衝液は実施例７に
記載のものである。プソイドエフェドリン溶解度はこの
緩衝液中において500mg/ml以上である。錠剤を500mlの
緩衝液に装入した。錠剤はプソイドエフェドリンを20時
間にわたって定常的に放出し、錠剤に含有されたプソイ
ドエフェドリンを実質的にすべて放出した。図４はVP膜
でコートされたこれらの錠剤からのプソイドエフェドリ
ンの放出を示す。図４においてはプソイドエフェドリン
放出％（Ｙ）を時間（時）（Ｘ）に対してグラフで示
す。
実施例９ 蒸気透過膜コーチングビーズからのグリピジド放出の証
明 11.3重量％グリピジド、82.7重量％メグルミンおよび
６％クルーセル（Klucel）ヒドロキシプロピルセルロー
スを含有するビーズを実施例５に記載の方法により蒸気
透過膜でコートした。コーチング溶液は、アセトンに溶
解した３重量％キナル711ポリフッ化ビニリデンおよび
9.5重量％脱イオン水からなっていた。
放出速度試験を模擬腸緩衝液（実施例７に記載）中37
℃で連続撹拌しながら実施した。グリピジドの溶解度は
この緩衝液中において約0.34mg/mlである。薬物放出速
度を測定するために、約500mgのコーチングビーズを0.5
リットルの模擬腸緩衝液中に20時間装入した。VPコーチ
ングは薬物を８時間にわたって一定の速度で放出した。
放出速度グラフを図５に示す。図５においてはグリピジ
ド放出％（Ｙ）を時間（時）（Ｘ）に対してグラフで示
す。
実施例10 蒸気透過膜カプセルからの浸透放出 蒸気透過膜カプセルを実施例１に記載したと同様な方
法で製造した。これらのカプセルの製造に使用したポリ
マー溶液は、120℃の炭酸プロピレンに溶解した17重量
％キナル460ポリフッ化ビニリデンからなっていた。こ
の場合、マンドレルを高温のポリマー溶液に20分間装入
したのち、マンドレルをポリマー溶液から徐々に取り出
した。コートされたマンドレルを液体窒素中で５秒間急
冷し、次いでエタノールの交換浴に45分間装入した。カ
プセルを乾燥させ、マンドレルからの取り出しのために
エタノールで湿潤させ、次いで長手で切断した。
カプセルに2000mgの粉末薬物混合物を装填した。薬物
混合物は10重量％グリピジドおよび90重量％メグルミン
からなっていた。粉末をカプセル本体に装填し、次いで
カプセルのキャップを本体に乗せ、実施例１の記載に従
って細いシーリング剤流を接合部の周りに完全に付与し
た。シーラントを室温で風乾したのち、カプセルを試験
した。
カプセルを種々の浸透圧の溶液に装入した。受容溶液
（水性環境）は浸透圧が約600、1300および2800KPaの種
々の濃度のデキストロース溶液であった。デキストロー
ス溶液は水酸化ナトリウムの添加によりpH7.5に調整さ
れた。カプセル内部のグリピジドおよびメグルミン溶液
は約10,000KPaの浸透圧をもっていた。
これらのカプセルからのグリピジドの放出速度は、図
６に示すように浸透圧の低い溶液中ほど高かった。図６
においてはグリピジド放出速度mg/時（Ｙ）を環境の浸
透圧（Ｘ）に対してグラフで示す。カプセル内部の溶液
とカプセル外部の受容溶液との浸透圧の差が浸透駆動力
である。結果として浸透放出速度は浸透駆動力を比例し
ていた。これらのデータはVPカプセルが薬物の浸透放出
系として機能しうることを証明する。
実施例11 蒸気透過膜錠剤からの浸透放出 実施例３の記載に従って標準的な直接圧縮法により製
造したプソイドエフェドリン錠剤を、脱イオン水に溶解
した５重量％スクロースおよび５重量％メトセルE6プレ
ミアムヒドロキシプロピルメチルセルロースでSTREA−
１（アエロマチック）流動床吹き付けコーターにより吹
き付けコーチングすることによりプレコートした。プレ
コートした錠剤を次いでSTREA−１により、アセトンに
溶解した３重量％のキナル711ポリフッ化ビニリデン、1
5重量％の氷酢酸および８重量％の水からなる溶液で吹
き付けコーチングした。
放出速度試験を模擬腸緩衝液中および20重量％CaCl2
中で実施した。模擬腸緩衝液は実施例７に記載のもので
ある。緩衝液の浸透圧は約700KPaであり、20重量％CaCl
2の浸透圧は約25,000KPaである。これらの錠剤からのプ
ソイドエフェドリンの放出速度は、図７に示すように浸
透圧の低い溶液中ほど高かった。図７においては全プソ
イドエフェドリンの％としての放出プソイドエフェドリ
ン（Ｙ）を時間（時）（Ｘ）に対して、模擬腸緩衝液
（中実四角で示す）および20重量％CaCl2溶液（中空四
角で示す）につきグラフで示す。錠剤内部の溶液と錠剤
外部の受容溶液との浸透圧の差が浸透駆動力である。結
果として浸透放出速度は浸透駆動力に比例していた。
実施例12 蒸気透過膜カプセルがイオン流入の制限に極めて有効で
あることの証明 蒸気透過膜カプセルを実施例７に記載したと同じ方法
で製造した。カプセルに200mgのテキストロース粉末を
装填した。粉末をカプセル本体に装填し、カプセルのキ
ャップを本体に乗せ、実施例１の記載に従って細いシー
リング剤流を接合部の周りに完全に付与した。
カプセルを脱イオン水および模擬胃緩衝液（pH1.2、
塩化ナトリウムおよび塩酸からなり、浸透圧700KPaをも
つ）に装入し、コアのpHを監視して、受容溶液の作用を
判定した。カプセルの一部を１リットルの模擬胃緩衝液
に37℃で連続撹拌しながら装入した。胃緩衝液中におい
て目的時間後にカプセルを取り出し、すすぎ、水気をと
り、切り開き、10mlの脱イオン水を添加した。得られた
溶液のpHはカプセルコア内部の水素イオン濃度を示し
た。コア溶液のpHを記録し、グラフで示した。pHは経時
的に変化せず、これは実質的に水素イオンがカプセルコ
ア内へ進入しなかったことを示す。対照として、同一バ
ッチからのカプセルを脱イオン水に装入し、前記に従っ
てコアのpHを監視した。結果を図８に示す。図８におい
てはカプセル内部のpH（Ｙ）を時間（時）（Ｘ）に対し
て、胃緩衝液（中実三角で示す）および蒸留水溶液（中
実四角で示す）につきグラフで示す。コアのpHは受容溶
液に関係なく同じである。従ってVPカプセル壁を通して
イオンは輸送されず、水蒸気のみが輸送された。
実施例13 ビーズ上の蒸気透過膜コーチングがイオン流入を制限す
る一方で蒸気輸送を許容することの証明 ダウエックスMSC−１イオン交換樹脂ビーズを実施例
６の記載に従ってVP膜コーチングでコートした。
ビーズ500mgを100mlの0.5M塩化ナトリウム溶液に装入
し、溶液のpHを監視することによりビーズを漏出試験し
た。ビーズ内への液状の水の流入を許容する漏出がある
場合、ナトリウムイオンもビーズに進入し、ビーズ内部
の樹脂上の水素イオンと交換するであろう。水素イオン
がビーズから出て、受容溶液の明瞭なpH低下を引き起こ
すであろう。
次いで無漏出ビーズ（すなわちこのナトリウム−水素
イオン交換を許容しないコーチングビーズ、20時間の
間、塩化ナトリウム溶液中でpHの変化を示さなかった）
をアンモニア吸収試験により蒸気輸送につき試験した。
ビーズを予め湿潤させ、水酸化ナトリウムでpH11に調整
した10.0mM塩化アンモニウムからなる緩衝液を入れた密
閉容器に装入した。緩衝液のアンモニア濃度を測定し、
経時的に記録した。４時間にわたって、緩衝液のアンモ
ニア濃度は大幅に低下し、ビーズコーチングがアンモニ
ア蒸気に対して透過性であることを示した。この例は、
ビーズ上のVP膜コーチングがイオン輸送を阻止する一方
で蒸気輸送を許容することを証明する。
実施例14 放出速度をコア内の表面張力により制御しうることの証
明 実施例１に記載したと同じ方法で蒸気透過膜カプセル
を製造した。
カプセルに異なる表面張力をもつ３種の異なる粉末薬
物混合物を装填した。第１組のカプセルは10重量％グリ
ピジドおよび90重量％のメグルミンからなる薬物混合物
200mgを内包していた。溶液中でこの混合物のおおよそ
の表面張力は68dyn/cmであった。第２組のカプセルは８
重量％グリピジド、42重量％のメグルミンおよび50重量
％のポリエチレングリコールからなる薬物混合物を内包
し、溶液中でおおよその表面張力48dyn/cmを有してい
た。第３組のカプセルは10重量％グリピジド、75重量％
のメグルミンおよび15重量％のラウリル硫酸ナトリウム
からなる薬物混合物200mgを内包し、溶液中でおおよそ
の表面張力35dyn/cmを有していた。
実施例７の記載に従って放出試験を実施した。VPカプ
セルからのグリピジドの放出速度は、図９に示すように
カプセル賦形剤の表面張力の低下に伴って増大した。図
９においてはグリピジドの放出（mg）（Ｙ）を時間
（時）（Ｘ）に対して、前記３種の異なるコア賦形剤混
合物につきグラフで示す：メグルミン（中空円で示
す）；メグルミン／ポリエチレングリコール（中空三角
で示す）；メグルミン／ラウリル硫酸ナトリウム（中実
四角で示す）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴァン・エイクレン，ポール アメリカ合衆国マサチューセッツ州 01742，コンコード，コンコード・グリ ーン 11―４ (56)参考文献 特開 昭61−103821（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−500264（ＪＰ，Ａ) 米国特許3832252（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/00

Claims (28)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】有用物質を水性環境へ制御放出するための a.有用物質およびオスマゲントを含む親水性配合物； b.親水性配合物を囲む壁であって、壁の少なくとも一部
    は平均孔径約0.1−約30μｍの細孔を有する疎水性半透
    膜で形成され、細孔は実質的に気相で満たされ、疎水膜
    は蒸気相の水に対して透過性であり、かつ疎水膜は約10
    0Pa未満の圧力では液状の水に対して不透過性であるも
    の を含む浸透デバイス。
  2. 【請求項２】有用物質の放出が実質的に浸透輸送による
    ものである、請求項１に記載の浸透デバイス。
  3. 【請求項３】疎水性半透膜が、2g−mm/m2−24時間より
    高い水蒸気透過速度、50゜より大きい水接触角、５−95
    ％の気孔率、および約５μｍ−5mmの厚さを有し、かつ
    非多孔質状態の疎水性半透膜が実質的に有用物質に対し
    て不透過性であり、水に対して１×10-6cc（STP）−cm/
    cm2−sec−cmHg未満の固有透過率を有する、請求項２に
    記載の透過デバイス。
  4. 【請求項４】親水性配合物が水膨潤性物質を含有する、
    請求項３に記載の浸透デバイス。
  5. 【請求項５】疎水性半透膜材料がポリエチレン、ポリフ
    ッ化ビニリデン、ポリアクリル酸誘導体、セルロースエ
    ステル、セルロースエーテル、天然ろうまたは合成ろう
    である、請求鏡４に記載の浸透デバイス。
  6. 【請求項６】膜材料がポリエチレンまたはポリフッ化ビ
    ニリデンである、請求項５に記載の浸透デバイス。
  7. 【請求項７】膜材料がポリフッ化ビニリデンである、請
    求項６に記載の浸透デバイス。
  8. 【請求項８】オスマゲントが糖である、請求項７に記載
    の浸透デバイス。
  9. 【請求項９】親水性配合物が約60−75dyn/cmの表面張力
    を有する、請求項８に記載の浸透デバイス。
  10. 【請求項１０】親水性配合物がポリエチレングリコール
    を含有し、かつ親水性配合物が約40−60dyn/cmの表面張
    力を有する、請求項８に記載の浸透デバイス。
  11. 【請求項１１】親水性配合物がラウリル硫酸ナトリウム
    を含有し、かつ親水性配合物が約25−40dyn/cmの表面張
    力を有する、請求項８に記載の浸透デバイス。
  12. 【請求項１２】有用物質の放出が実質的に浸透バースト
    によるものである、請求項１に記載の浸透デバイス。
  13. 【請求項１３】疎水性半透膜が、2g−mm/m2−24時間よ
    り高い水蒸気透過速度、50゜より大きい水接触角、５−
    95％の気孔率、および約５μｍ−5mmの厚さを有し、か
    つ疎水性半透膜が非多孔質状態で実質的に有用物質に対
    して不透過性であり、水に対して１×10-6cc（STP）−c
    m/cm2−sec−cmHg未満の固有透過率を有する、請求項12
    に記載の浸透デバイス。
  14. 【請求項１４】親水性配合物が水膨潤性物質を含有す
    る、請求項13に記載の浸透デバイス。
  15. 【請求項１５】疎水性半透膜材料がポリエチレン、ポリ
    フッ化ビニリデン、ポリアクリル酸誘導体、セルロース
    エステル、セルロースエーテル、天然ろうまたは合成ろ
    うである、請求項14に記載の浸透デバイス。
  16. 【請求項１６】膜材料がポリエチレンまたはポリフッ化
    ビニリデンである、請求項15に記載の浸透デバイス。
  17. 【請求項１７】膜材料がポリフッ化ビニリデンである、
    請求項16に記載の浸透デバイス。
  18. 【請求項１８】オスマゲントが糖である、請求項17に記
    載の浸透デバイス。
  19. 【請求項１９】親水性配合物が約60−75dyn/cmの表面張
    力を有する、請求項18に記載の浸透デバイス。
  20. 【請求項２０】親水性配合物がポリエチレングリコール
    を含有し、かつ親水性配合物が約40−60dyn/cmの表面張
    力を有する、請求項18に記載の浸透デバイス。
  21. 【請求項２１】親水性配合物がラウリル硫酸ナトリウム
    を含有し、かつ親水性配合物が約25−40dyn/cmの表面張
    力を有する、請求項18に記載の浸透デバイス。
  22. 【請求項２２】有用物質が医薬または動物用医薬であ
    る、請求項１に記載の浸透デバイス。
  23. 【請求項２３】デバイスがカプセル剤である、請求項22
    に記載の浸透デバイス。
  24. 【請求項２４】デバイスが錠剤である、請求項22に記載
    の浸透デバイス。
  25. 【請求項２５】デバイスがビーズである、請求項22に記
    載の浸透デバイス。
  26. 【請求項２６】請求項１に記載のデバイスを水性の使用
    環境内に装入することを含む、有用物質を人体以外の水
    性環境へ制御放出するための方法。
  27. 【請求項２７】有用物質を水性環境へ制御放出するため
    の a.オスマゲントでもある有用物質を含む親水性配合物； b.親水性配合物を囲む壁であって、壁の少なくとも一部
    は平均孔径約0.1−約30μｍの細孔を有する疎水性半透
    膜で形成され、細孔は実質的に気相で満たされ、疎水膜
    は蒸気相の水に対して透過性であり、かつ疎水膜は約10
    0Pa未満の圧力では液状の水に対して不透過性であるも
    の を含む浸透デバイス。
  28. 【請求項２８】請求項27に記載のデバイスを水性の使用
    環境内に装入することを含む、有用物質を人体以外の水
    性環境へ制御放出するための方法。
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