KR930008953B1

KR930008953B1 - 산에 민감한 유익한 약제의 투여용 제형(劑形)

Info

Publication number: KR930008953B1
Application number: KR1019870008801A
Authority: KR
Inventors: 래인 바아투 마르크; 에스. 엘. 옹 패트릭; 티우웨스 훼릭스; 바클레이 브리안
Original assignee: 알자 코포레이숀; 에드워드 엘. 멘델
Priority date: 1986-08-11
Filing date: 1987-08-11
Publication date: 1993-09-17
Also published as: JPS6344516A; CA1277883C; ES2023904B3; EP0257786B1; EP0257786A3; AU588202B2; KR880002502A; JPH075455B2; DE3772489D1; US4743248A; EP0257786A2; NZ221223A; AU7567587A

Abstract

내용 없음.

Description

산에 민감한 유익한 약제의 투여용 제형(劑形)

제 1 도는 위장관을 통하여 유익한 약물을 분배하기 위한 삼투장치로서 제조된 제형의 일반도.

제 2 도는 제 1도의 제형의 내측구조를 설명하기 위해 개방된 것을 나타내는 도면.

제 3 도는 제형의 다른 배출수단을 설명하기 위해 개방된 부분으로 나타낸 제 1 도의 제형의 또다른 구체예를 나타내는 도면.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

20 : 제형 21 : 몸체부재

22 : 벽 23 : 출구수단

24 : 외측벽 25 : 내측벽

26 : 격실 27 : 약물

28 : 팽창층

본 발명은 신규의 그리고 독특한 제형(dosage form)에 관한 것이다. 이 제형은 내측벽, 외측벽 그리고 용액에서 7이하의 pH를 나타내는 유익한 약제(agent)를 포함하는 격실을 포함한다. 작동시 유익한 약제는 제형으로부터 계속적으로 배출되고 배출기간의 끝에서는 사용환경에 존재하는 알칼리 용액이 제형속으로 들어가서, 내측벽의 구조의 완전성을 변화시키고 변형시켜서, 제형이 붕괴되고 사용 환경으로부터의 제형의 배출이 쉽도록 한다.

고대로부터, 약학과 의학에서는 유익한 약물(drug)의 투여를 조절하는 제형을 갖고 있다. 첫번째의 제형에 대해 기록된 참고물은 서기 기원전 약 1552년에 기록된 Eber Papyrus에 있다. 이 Eber Papyrus는 항문좌약, 질내폐사티, 연고, 경구용 알약 제제형 그리고 기타 제형제품과 같은 제형이 거론되어 있다. 아랍인 의사인 Rhazes(863-925 A.D.)가 피복한 알약을 발명할 때까지 제형의 개발에서 어떤 발전이 없이 약 2500년이 경과하였다. 약 1세기 후에 페르샤인인 Avicenna(980-1037 A.D.)가 환자의 적응성을 증가시키고 약물의 효능을 증대시키기 위하여 금이나 은으로 알약을 피복하였다. 또한, 이즈음에, 최고의 정제(tabelt)가 Al-Zahrawi(936-1009 A.D.)에 의해서 아라비아의 원고에 기술되어 있다. 이 원고에서는 두개의 일치된-면을 가지는 정제성형형태로 된 공동의 형혈(型穴)로부터 형성된 정제를 기술하였다. 약학과 의학은 1833년 Mothes가 약물을 투여하기 위한 유연한 겔라틴 캡슐을 발명할 때까지의 제형에서 다음의 기술혁신까지 약 800년을 기다렸다. 이로부터 15년 후인, 1848년에 Murdock는 두-조각으로된 단단한 겔라틴 캡슐을 발명하였다. 야자유 발삼(tolu)의 알약의 피복은 약 1866년에 처음으로 제안되었으며, 1884년 Unna는 겔라틴으로 피복한 장의 알약을 발명하였다.

지효성 배출제형의 기술적 가치는 1938년 약물을 생체에 서서히 그리고 지속적으로 공급해야 하는 필요성을 Lipowski에 의해서 인지되었다. Lipowski의 특허는 여러가지 두께로 피복이 되고, 약물이 서서히 그리고 지속적으로 섭취되는데 이용되는, 다수의 작은 약물주상(珠狀)으로 된 경구용 제제를 처음으로 기술하였다. 1952년에 Blythe은 피복이 가능하고 pH에 관계없이 배출을 재생성과 장기간의 약물배출이 가능한 다중의 작은 펠릿의 사용을 착상하였다. Blythe은 단일의 캡슐에서 지효성 물질을 다양한 두께로 피복하는 것을 사용하였다.

발명가 Theeuwes와 Higuchi에 의한 삼투식 투여장치의 발명으로 1972년에 제형의 그후의 양자학적 심오한 발전이 이루어졌다. 이 독특한 삼투식 제형은 경구용의 한 구체예로 제조되며, 이 구체예에서 최소한 하나의 문맥(門脈)을 가지는 정제의 출현을 맞이하게 된다. 투여문맥은 제형의 작동중에 다공형성체를 걸러내어서 실시하거나 형성시킨다. 이것이 첫번째 경구용 제형이며 이것은 전체 위장관을 통하여 조절된 투여율로서 단위 시간당의 일정량을 투여한다. 경구용 삼투식 장치는 위장관의 전체길이로 이동하는 장시간 동안에 그의 물리적 및 화학적 완전성을 유지한다.

상기한 삼투식 제형은 약물투여의 기술과 과학분야에서 현저하고 개척자적인 발전을 나타낸다. 금번 사용의 환경, 주로 위장관으로부터 제형을 배출하기 위해 투여기간의 끝에 그의 물리적 및 화학적 완전성을 상실하는 투여 시스템에 대한 필요성이 존재한다는 것을 발견하였다. 그의 구조적 완전성을 상실하는 제형에 대한, 다시 말하면 위장관내에서 텅빈 제형의 가능한 체류를 피하기 위하여 압축성 및/또는 자체-파괴되는 제형에 대한 필요성이 존재한다.

따라서, 위에 열거한 견지에서, 본 발명의 당면한 목적은 선행기술과 관련한 결정적인 필요성을 만족시키는 신규의 유용한 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 제형으로부터 유익한 약제의 실질적으로 전부 배출한 다음에 위장관을 용이하게 통과하기 위해 제형의 붕괴되는 신규의 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 위장관을 통하여 유익한 약물을 조절하며 지속적으로 투여할 수 있도록 된 형태, 크기, 구조 및 적용되는 삼투식 장치로서 제조되고, 위장관으로부터의 배출을 용이하게 하기 위하여 투여기간의 끝난 뒤에는 그의 구조의 완전성을 상실하는 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 사용환경으로부터 제형의 연동성 배출을 증대시키기 위해 투여기간이 끝난 뒤에 부서지는 내측벽을 포함하는 배출시간 조절식 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 위장과 장기를 포함하는 위장관에서 약물의 조절되고 지속적인 배출의 결과로서 체내의 지속적인 혈증농도가 되게 계속적으로 약물을 투여하는 제형으로서 이 제형은 장기의 알칼리 환경의 영향으로 장기로부터의 연동성 배출을 증대시키기 위해 그의 구조를 변화시키고 변경시키는 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 위장과 장기내에서 약물의 분배중에는 그의 물리적 및 화학적을 유지하고 분배기간 후에는 그의 물리적 및 화학적 완전성을 상실하며, 위장과 장기내에서 필수적으로 그의 모든 약물을 조절된 율로 투여하기 위한 경구용 삼투식 제형으로서, 이 제형이 제조경비가 비교적 경제적이고 의사에게 신빙성을 제공하며, 실제적 및 적용성 있게 환자가 사용하기에 잘 적용되도록 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 위장과 장기내에서 조절된 율로 약물을 분배하고 다음에 장기의 생물학적 환경에 응답하여 동물 몸체에서 용이하게 배출되는 구조에 적합한, 경구용의 삼투식 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 독특하고 유익한 또다른 목적은 첨부도면과 청구범위에 관련하여 취한 상세 설명으로부터 본 분배장치 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 보다 분명해질 것이다.

이제 본 발명에 의해서 제공되는 제형의 실시예이며 본 발명을 제한하는 것으로 간주되는 것은 아닌 도면을 상세히 참조하면, 제 1 도에는 제형의 한 실시예가 설명되어 있고 부호(20)으로 지칭되어 있다, 제 1 도에서 제형(20)은 제 1 도에 표시되지는 않았지만 한 내측격실을 에워싸고 형성하는 벽(22)을 포함하는 몸체부재(21)를 포함한다. 더우기 제형(20)은 이의 내측을 사용자의 외측환경과 연결시키는 최소한 하나의 출구수단(23)을 포함한다.

제 2 도는 몸체(21), 벽(22) 및 출구수단(23)을 포함하는 제 1 도의 제형(20)을 설명한다. 벽(22)은 외측벽(24)과 내측벽(25)을 포함한다. 외측벽(24)과 내측벽(25)을 포함하는 벽(22)은 내측격실(26)을 둘러싸서 한정한다. 최소한 부분적으로, 또는 전체적으로 외측벽(24)과 내측벽(25)을 포함하는, 혼성벽(22)은 사용여건에서 존재하는 외측유체의 통과에 투과성인 조성물을 포함한다. 외측벽(24)은 제형(20)의 투약 수명시간중에 비활성으로서 그의 물리적 및 화학적 완전성을 유지하는 고분자 조성물을 포함한다. 이 용어 "물리적 및 화학적 완정성(intergrity)"은 외측벽(24)이 제형(20)의 투약 수명중에 그의 구조를 상실치 않고 변하지 않는 다는 것을 의미한다. 외측벽(24)를 형성하는 대표적인 물질은 삼투 및 역삼투 고분자로서 알려진 선택성의 반삼투성 고분자를 포함한다.

이러한 고분자 조성물은 셀룰로오스 에스테르, 설룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르-에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세이트 및 셀룰로오스 트리아세테이트를 포함한다. 다른 반투과성 고분자 조성물은 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 아세테이트 에틸 카바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 디메틸-아미노아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 클로로아세테이트, 셀룰로오스 디팔메이트, 셀룰로오스 디목탄오에이트, 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트 및 그 유사품을 포함한다. 이 바람직한 구체예에서 외측벽(24)은 0.01㎜ 내지 3㎜의 두께를 포함한다. 반투과성 고분자는 미국특허 제 3, 845, 770 ; 3, 916, 899 ; 4, 160, 020 및 4, 250, 108호의 투약 기술분야에 공지되어 있다.

내측벽(25)은 pH의 변화에 민감한 고분자 제제형(formulation)을 포함한다. 벽(25)은 제형(20)으로 들어가는 유체로서 4이하의 pH를 가지는 산성용액을 형성하는 유익한 산성 약재의 존재하에 그의 물리적 및 화학적 완전성을 보유한다. 내측벽(25)은 제형(20)으로부터 유익한 약제의 투약을 통하여 그의 완전성을 유지한다. 바람직한 실시예에서, 내측벽(25)은 5이상의 pH를 가지는 용액이 사용여건에 존재하에서 제형속으로 들어가 내측벽(25)이 그의 완전성을 잃게 할 때에 그의 완전성을 상실한다. 내측벽(25)의 완전성 상실은 외측벽(24)의 붕괴를 수반하여 사용여건으로 부터 그의 배출을 증가시킨다. 내측벽(25)을 형성하는 대표적인 물질은 제형(20) 내측에 있는 알칼리 용액이나 알칼리 환경에 노출되면 용해되거나 허물어진다. 또한 이 용액은 위장관의 장의 완충용액을 포함한다. 내측벽(25)을 형성하는 물질은 주로 이온화 가능한 카르복시 그룹이나 그 유사체를 가진 긴-사슬의 고분자인, 이온화 가능한 폴리산을 포함한다. 내측벽(25)을 형성하는 물질은 케라틴, 산다릭-톨루(sandarac-tolu)에 걸친 케라틴, B-나프틸 안식향산염 및 아세토닌, 페루의 발삼, 쉘락(shellac), 고무수지 및 살롤-쉘락(salol-shellac)으로 제형이 된 겔라틴, 미리스틴산-수소화한 아주가리기름, 쉘락 n-부틸 스테아린산염, 셀룰로오스 카르복시산 프탈레이트, 셀룰로오스 에틸프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 전분 아세테이트 프탈레이트, 아밀로스, 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 헥사히드로프탈레이트, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 공-에스테르, 및 그 유사품을 포함한다.

내측벽(25)은 바람직하게는 1㎜ 내지 5㎜ 두께가 된다. 알칼리 여건에서의 물질의 허물어지는 속도와 시간을 측정하기 위한 시험과 내시험이 Pharmaceutical Technology, by Cahmbliss, Sept. 1983에 보고되어 있다. pH에 민감한 물질은 Remington's Pharmaceurical Scicences, 14th Ed., pp604 to 605, 1965 ; and in Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, lst ed., pp 158 to 165, 1971에 보고되어 있다.

내측격실(26)은 이 바람직한 구체예에서 유익한 약물이 되는, 유익한 약물(27)로 포함한다. 격실(26)속에 하우징될 수 있는 이 약물은 동물에서 국부적 또는 전체적인 효과를 나타내는 생리학적 또는 약학적으로 활성의 약물을 포함한다. 용어 동물에는 온혈포유동물, 인간, 영장류, 가축, 운동, 농장 및 동물원 동물이 포함된다. 투여될 수 있는 활성약물은 무제한의 무기 및 유기약물, 중추신경시스템에 작용하는 약물, 억제제, 최면약, 진정제, 정신촉진제, 정신안정제, 진정제, 근육이완제, 항-파킨스 증후군, 소염제, 국부마취약, 근육수축제, 살균제, 항-말라리아제, 호르몬제, 임신조절제, 이뇨제, 교감신경흥분제, 구충약, 신생종양증제, 저혈당증제, 안결막염증제, 진단학제, 심장혈관약물 및 그 유사체를 포함한다. 본 발명의 목적에 사용되는 유익한 약물은 약물 또는 약물과 산성 오스마겐트 또는 약물과 용액에서 산성 pH를 타나내는 산성 완층액을 포함한다. 유익한 약물은 본 발명의 바람직한 구체예에서 산부가 약물이 된다. 독성이 없고, 약학적으로 적합한 산부가염은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 구연산, 옥살산, 말레이산 및 그 유사품이 된다. 4 이하의 pH를 나타내는 산성약물의 보다 특별한 실시예는 시클리진 염화수소, 티에틸페라진 말레인산염, 디페녹실레에이트 브롬화수소, 펜톨아민 메실레이트(phentolamine mesylate), 시클로펜톨레이트 염화수소, 브롬화 메펜졸레이트(mepenzolate), 시클로메리카인 설페이트(cyclomethycaine sulfate), 트리펠렌아민 시트레이트(tripelennamine citrate), 트리메프라진 타르트레이트(timeprazine tartrate) 및 그 유사체를 포함하는 그룹에서 선택한 부분을 포함한다.

유익한 약물은 다음의 기술에 공지되어 있다 : Pharmaceutical Sciences, by Remington, 14th Ed., 1979 published by Mack Publishing Co., Easton, Pa. ; The Drug, The Nurse, The Patient, Including curent Drug Handbook, 1974-76, by Falconer et al., published by Saunders Co., Philadephia, Pa. ; and Physician's Desk Reference, 40th Ed., 1986, published by Medical Economics Co., Ordell, NJ.

여기서 사용하는 용어 "pH"는 그 산성도와 알칼리도를 기술하는 숫자로서의 수용액의 pH값을 나타낸다. 이 pH값은 Encyclopedia Of Chemistry, 2nd Ed., pages 799 to 800, 1966, published by Van Nostrand-Reinhold Co., New York, NY.에 보고된 것같은 전자 pH미터를 사용하여, 산-염기 적정으로 측정한다. 산성용액 또는 알칼리성 용액과 직접 접촉되는 pH민감 물질의 완정성에 대한 이들 용액의 영향은 아래에 기술된 방법으로 확인한다 : J. Amer. Pharm. Assoc. Vol. 27, pp 379 to 384, 1938 ; and The Pharmacopeia Of The United States Of America, 18th Ed., pp 932 to 934, 1970.

제 3 도는 본 발명이 제공하는 또다른 조제제형(20)의 개방도이다. 제 3 도에서, 제형(20)은 몸체(21) 및 이중벽(22)을 포함한다. 이중벽(22)은 유체를 제형(20)의 속과 알칼리-민감성 재질로 형성된 내측벽(25)속으로 통과시키는 외측벽(24)을 포함한다. 내측벽(25)은 약물이 제형(20)으로부터 분배된 후에 그리고 약물의 분배후 제형(20)속으로 들어가는 내장과 결장에서의 생물학적 유체의 존재하에 그 완전성을 상실한다. 이중벽(22)은 최소한 하나의 출구수단(23)을 포함하는 내측격실(26)을 에워싼다.

여기의 바람직한 구체예인, 제 3 도의 내측격실(26)은 점으로 표시된 유익한 약물을 포함하는 제 1 층(27)과 대시로 표현된 팽창층(28)을 포함한다. 약물 제제형(27)은 위에 제 2 도에서 기술하였다. 팽창층(28)은 유체를 흡수 및/또는 빨아들이는 성질을 나타내는 친수성의 히드로겔 제제형을 포함한다. 층(28)을 형성하는 친수성 물질은 물과 수용성 생물학적 유체와 상호작용하여 평형상태까지 팽윤하거나 팽창할 수 있는 친수성의 고분자 제제형을 포함한다. 작동시, 제 1 층(27)과 제 2 층(28)은 협력하여 제형(20)으로부터 약물 제제형을 배출하고, 제 2 층 흡수유체는 팽창하여 제 1 층(27)에 대항하는 압력을 발휘한다. 제 1 층(27)은 임의로 유체를 흡수하여 분배가능한 제제형을 형성하며 제 2 층(28)과의 합동작용에 의해서 제 2 층(27)에 대항하여 팽창하고 격실(26)로부터 이것을 누른다. 이 방법으로, 약물 제제형은 출구수단(23)을 통하여 사용환경으로 배출된다.

층(28)을 포함하는 친수성 히드로겔 조성물은 통상적으로 결정수가 없은 상태로부터 용적이 2 내지 50배로 증가하는 것을 나타내는, 매우 높은 정도로 팽윤하거나 팽창한다. 대표적인 친수성 히드로겔은 15,000 내지 5,000,000의 분자량을 가지는 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트) ; 약 10,000 내지 360,000의 분자량을 가지는 폴리(비닐 피롤리돈) ; 낮은 아세테이트 함량을 가지며 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알레히드로 가볍게 가교결합되고 200 내지 30,000의 중합도를 가지는 폴리(비닐알코올) ; 10,000 내지 6,000,000의 분자량을 가지는 폴리(산화 에틸렌) ; 10,000 내지 2,000,000의 분자량을 가지는 카르복시 메틸 셀룰로오스의 나트륨염 ; 나트륨 산성 카르복시비닐히드로겔 및 칼륨 산성 카르복시비틸 히드로겔을 포함하며, 200,000 내지 6,000,000의 분자량을 가지는 산성 카르복시 폴리머, Carbopol

의 상표로 시판되고 폴리알킬 수크로스와 가볍게 가교결합된 아크릴산을 포함하는 카르복시비닐 고분자 및 카르복시 폴리메틸렌으로서 알려진 산성 카르복시 고분자 ; Cyanamer

폴리아크릴아미드 ; 및 그 유사체를 포함하는 그룹에서 선택된 부분으로 구성된다. 대표적인 고분자는 다음에서 알려져 있다. Handbook Of Common Polymers, by Scott and Roff, published by the Chemical Company, Cleveland, OH. ; ACS Symposium Series, No. 31, by Ratner and Hoffman, pp 1 to 36, 1976, published by the American Chemical Society ; and in Recent Advances In Drug Delivery Systems, by Schacht, pp 259 to 278, published by Plenum Press, NY.

제 4 도는 본 발명이 제공하는 또다른 투여 제형(20)의 개방부분을 나타낸다. 제 4 도의 제형(20)은 몸체부재(21), 외벽(24)과, 내벽(25)을 포함하는 벽(22), 약제제형(27)을 포함하는 격실(26) 및 출구수단(23)을 포함한다. 여기서 사용하는 표현인 출구수단은 결실(26)로부터 약재제형(27)을 배출하는데 적합한 수단과 방법을 포함한다. "최소한 하나의 통로"라는 표현은 약물이 유주하는 개구부, 오리피스, 보어, 작은 구멍(pore), 가공성 기소, 공동인 섬유, 모관튜브 및 그 유사품을 포함한다. 이 표면은 또한 사용시의 유체환경에서 벽(22)으로 부터 마모하거나 걸러져 제형에서 최소한 하나의 통로를 만드는 물질을 포함한다. 최소한 하나의 통로 또는 다중통로를 형성하는데 적합한 대표적인 물질은 벽속의 마모성 폴리(락틱) 또는 폴리(글리콜) 산부분, 겔라틴 필라멘트, 유체를 제거하는 다공을 형성하는 다당류, 염, 산화물 또는 염알코올 그리고 그 유사품과 같은 걸러내는 물질을 포함한다. 하나의 통로나 다수의 통로나 다수의 통로는 벽으로부터 소르비톨과 같은 물질을 걸러내어 하나의 조절되는 배출통로를 형성함으로서 외측 및 내측벽을 통해 형성될 수 있다. 제형(20)은 제형의 하나나 그 이상의 표면에서 이격된 관계로 되게 하나나 그 이상의 통로로 구성될 수 있다. 이 통로는 벽속에서 삽입된 미세 다공부재가 될 수 있으며, 이 미세 다공성 부재는 제형의 작용중에서 수행되거나 형성된다. 통로를 형성하기 위한 통로나 장치는 미국특허 제 3,916,899 ; 4,063,064호 및 4,088,864호에 개시되어 있다. 소르비톨과 같은 다공형성을 걸러서 형성된 삼투계의 조절된 칫수의 통로는 미국특허 제 4,202,098호에 개시되어 있다.

제형속에 들어 있는 약물의 양은 일반적으로 치료학적 프로그램을 수행하는데 충분한 양이 된다. 일반적으로, 분배하는 제형은 예를들면 25㎎, 1㎎, 25㎎, 50㎎, 125㎎, 250㎎, 750㎎ 및 그 유사량과 같은 양을 포함하는 개개의 제형을 가진 0.05㎎ 내지 1500㎎ 또는 그 이상을 포함한다. 이 제형은 하루에 한번, 두번 또는 그 정도로서 하루 내지 일년간 또는 그 이상의 오랜 기간동안 투여할 수 있다. 본 발명의 목적으로 사용하는 용어 약물 제제형(drug formulation)은 격실 니트(neat)속에 있거나 정제(tablet)를 형성하는 부형제(excipients)와 함께 존재하는 약물을 나타낸다.

각종 구체예에서 외측벽(24)와 내측벽(25)를 포함하고, 약물 제제형(27)을 에워싸거나 또는 약품 제제형(27)과 팽창부재(28)를 에워싸는 벽(22)은 공기 현탁방법을 써서 형성할 수 있다. 이 방법은 공기의 흐름하에서 격실형성부재와 벽형성 조성물을 현탁 및 엎어뜨리고 내측벽 그리고 다음에 외측벽이 격실형성부재에 도포될 때가지 벽형성 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 공기 현탁 방법은 아래에 기술되어 있다 : U. S. Patent No. 2, 799, 240 ; in J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp 451 to 459, 1959 ; and ibid, Voll. 49, 82 to 84, 1960. 벽-형성 조성물은 Wurster

공기 현탁 피복기 또는 Aeromatic

공기 현탁 피복기로 도포할 수 있다. 팬피복과 같은 다른 벽-형성기술도 제형을 제공하는데 사용될 수가 있다. 팬피복 시스템에서, 벽형성 조성물은 조성물을 분무하고 다음에 회전팬에서 엎지르면서 연속적으로 석출시킨다. 팬피복기는 더 두꺼운 벽의 생성에 사용한다. 끝으로, 벽으로 피복된 제형을 50℃에서 1주일간, 50℃ 및 50℃ CR. H.의 온도와 습도에서 24기간 동안 강제 송풍 오븐에서 건조한다.

벽을 제조하기 위한 대표적인 용매는 벽과 최종적인 제형에 역으로 해가 되지 않는 비활성의 유기 및 무기용매를 포함한다. 이러한 용매는 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 및 할로겐화한, 시클로 지방족, 방향족, 헤테로 고리의 , 수용액 용매 및 그 유사품을 포함하는 그룹으로부터 선택한 부재를 광범위하게 포함한다.

약물 그리고 다른 성분을 포함하는 부재를 형성하는 격실은 유동산 제립기에 분말의 약물과 다른 코아형성성분을 혼합하는 한 공정에서 제조한다. 분말의 성분을 제립기에서 건조혼합한 후, 예를들면, 물에 든 폴리비닐 피롤리돈과 같은 제립유체를 분말의 부분위에 분무한다. 이 피복된 분말을 제립기에서 건조한다. 건조 후 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활유를 제립기에 첨가한다. 그리고 입자를 압착하고 벽을 벽형성 조성물로 피복한다.

본 발명의 제형을 다른 제조기술로서 제조할 수 있다. 예를들면, 한 제조시에 유익한 약물과 다른 격실형성 물질은 혼합하고 고체층으로 압착한다. 이 층은 제형이 차지하는 면의 내측 칫수에 상응하는 칫수를 가진다. 임의로, 약물 제제형은 볼밀, 캘린더, 교반 또는 로울밀링과 같은 통상적인 방법으로 용매와 혼합하고 다음에 사전 선택한 형태로 압착한다. 그리고 이 압축한 격실형성물질을 내측 및 외측벽으로 피복한다. 벽형성 조성물을 압착피복, 성형, 분무, 담금, 또는 공기 현탁 방법으로 적용할 수 있다. 이 공기 현탁 및 공기 뒤집음 방법은 각각의 벽으로서 에워쌀 때까지 압착한 조성물을 현탁하고 뒤집는 것을 포함한다. 제형은 접촉되는 배치에서 약물 제제형층을 포함하고 내측 및 외측벽으로 피복된다. 또다른 제조에서, 제형은 습윤제립기술로 만든다. 습윤제조기술에서, 약물은 제립유체로서 80/20 v/v(용적/용적)의 이소프로필 알코올-염화메틸렌과 같은 유기 공용매(consolvent)를 사용하여 다른 격실형성 성분과 혼합된다. 이 성분은 40메쉬 체를 통과하고 혼합기에서 혼합한다. 그리고 이 혼합물을 강제 송풍 오븐에서 42℃로 내지 18 내지 24시간동안 건조한다. 다음에, 이 건조 혼합물에 윤활유를 첨가하고 새로 형성된 혼합물을 분쇄단지에 넣고 5 내지 15분간 혼합한다. 이 조성물을 Manesty

층 압착기로 2톤의 최대 하중으로 압착하여 층으로 만든다. 이 압착된 물질은 Kilian

건조 코타(cota) 압착기에 주입하고 외측벽으로 피복한다.

[본 발명의 실시예의 기술]

아래의 실시예는 단지 본 발명을 설명하는 것이지 어떤 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 아니되는데, 그 이유는 이러한 실시예와 이들의 다른 동가물들이 본 발명의 명세서, 도면 및 청구범위의 견지에서 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진자에게 더욱 분명해지기 때문이다.

[실시예 1]

제형을 아래와 같은 유익한 약물을 투여하도록 제조한다 : 첫째, 95% 에탄올과 5% 증유수된 공용매 30㎖에 폴리비닐 피롤리돈 4g을 용해시켜 격실형성 조성물을 제조하고 다음에 이 습기있는 폴리비닐 피롤리돈을 앞서 40메쉬 스테인리스 강 채에 통과시킨 475g의 시메티딘 염산과 10g의 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 조성물과 혼합시켜 균질의 혼합물을 수득한다. 다음에, 추가로 에탄올과 증유수를 포함하는 공용매 70㎖를 이 시메티딘 염산 혼합물에 첨가하여 습윤의 입자를 형성한다. 이 습윤의 입자를 10메쉬 스테인리스 강 채에 통과시키고 다음에 50℃로 18 내지 20시간 동안 건조한다. 다음에 이 건조한 입자에 5g의 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 이것을 20메쉬 스테인리스 강 채에 통과시킨다. 최종혼합물을 742.2㎎의 평균 코아 중량과 12-18kp의 경도를 가지는 약물의 다수의 코아속으로 압축시켜 넣는다.

개개의 코아를 내측벽을 형성하며 30%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 39.8%의 아세틸함량을 가지는 아세트산 셀룰로오스 15%, 45%의 소르비톨 그리고 10%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 조성물로 피복하였다. 이 벽형성 피복 용액은 80/20(v/v)의 아세톤/물 혼합물을 포함한다. 전체 고체함량은 3%이고, 혼합은 Cole-Parmer

교반기로 실시하였다. 벽형성 조성물로 공기 현탁 기계에서 코아 주위에 피복한다. 처음으로 도포한 내측벽은 약 4mil의 두께이다. 다음에, 외측벽은 첫째로 형성된 내측벽 위에 접촉되는 배치로 도포된 32%의 아세틸 함량을 가지는 아세트산 셀룰로오스를 포함하며 약 0.5mil의 두께가 된다. 제 2의 제형 외측 반투과성 벽은 전체 고체함량이 2%이고, 염화메틸렌/메탄올 80/20(v/v)을 포함하는 공용매를 사용하여 도포한다. 이 벽형성 반투과성 조성물은 Colo-Parmer

혼합기로 혼합하고 Aeromatic

공기 현탁 피복기로 도포한다. 이 최종 제형은 한쌍의 이격된 0.38㎜직경의 통로를 가진다. 이 제형은 그 약물을 증유수의 환경속으로 분배한 후에는 인공적인 장기 유체환경으로 이동된다. 인공적인 장기 유기체속에서, 내측벽은 이 제형으로 들어오는 인공장기 유체로부터의 수산기 이온에 의해서 용해하기 때문에, 내측벽은 유체속으로 용해되어서 제형이 붕괴된다.

[실시예 2]

이 실시예에서 외측의 반투과성 벽이 36%의 아세틸 함량을 가지는 아세트산 셀룰로오스 또는 39.8%의 아세틸 함량을 가지는 아세트산 셀룰로오스로 구성되는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술한 방법을 모든 조건을 앞에서 정한 것과 같이, 반복한다. 실시예 1의 내측벽 주위에 피복된 36% 아세트산 셀룰로오스 및 39.8% 아세트산 셀룰로오스의 최초 붕괴압력은 각각 150㎜Hg와 150㎜Hg가 된다. 이 벽은 60㎜Hg의 붕괴압력을 나타내고 인공장기 유체에 노출되었을 때에는 60㎜Hg가 되어서 내측벽이 용해되어서 pH가 4이상인 인공내장 유체의 존재하에서 그 구조의 완정성과 계속성은 상실케 된다는 것을 나타낸다. 내장 용액에서의 벽의 용해는 위장관으로부터 항문직장을 통하여 제형의 구제(expulsion)의 용이성을 증대시킨다.

[실시예 3]

산성 기능을 가지는 유익한 약물을 분배하기 위한 제형은 아래와 같이 제조한다 : 첫째, 600g의 인도메타신, 200, 000의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 옥사이드 2220g 그리고 150g의 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스를 혼합하고 40메쉬 채로 채질하고 다음에 혼합 사발에 첨가하고 15 내지 20분간 건조혼합하였다. 다음에, 2000㎖의 무수의, 변성한 에탄올을 서서히 첨가하고 15 내지 20분간 또는 그 이상 혼합을 계속하였다. 그리고 , 습윤물질을 16메쉬 채에 통과시키고 백색종이에 밤새껏 펴고 실온에서 건조하였다. 다음에, 건조물질을 16메쉬 채에 통과시키고 30g의 스테아린산 마그네슘 30g을 첨가하고 이것으로 5분간 혼합하여 코아-형성 조성물을 포함하는 약물을 수득하였다.

다음에, 약 5, 000, 000의 분자량을 가지는 4480g의 폴리에틸렌 옥사이드를 40메쉬 채에 통과시킨다. 그리고, 2030g의 염화나트륨, 350g의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 15 내지 20분간 혼합하였다. 다음에, 6㎖의 무수 에탄올과 100㎖의 메탄올을 포함하는 제립용매를 혼합성분에 서서히 첨가하고 5 내지 10분간 습윤입자 혼합하였다. 이 습윤입자를 혼합기에서 제거하고 다음에 16매쉬 채를 통과시켜 종이를 입힌 오븐 접시에 담는다. 이 접시를 30-35℃의 오븐속에 넣고 24시간 방치하여 건조하였다. 건조후 이 건조입자를 16메쉬 스테인리스 강 채에 통과시키고 여기에 30g의 스테아린산 마그네슘을 첨가한다. 그리고, 모든 성분을 15분간 혼합하면 균일하고, 균질의 친수성, 히드로겔 조성물을 제공한다.

다음에, 무게가 60㎎가 되는 다수의 약물 코아를 층으로 압착하고 240㎎의 친수성, 히드로겔 조성물 층을 가진 접촉 배치속으로 넣는다. 이 제 1 및 제 2 층을 22.5% 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 스탈레이트, 25% 히드록시프로메틸 세룰로오스, 25% 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 25% 폴리에틸렌 글리콜, 39.8%아세틸 함량과 5%의 아디핀산을 가지는 22.5% 아세트산 셀룰로오스를 포함하는 벽형성 조성물로 에워싼다. 이 벽을 형성하는 성분을 Cole-Parmer

교반기로 혼합하고 Aermatic

공기 현탁기 피복기로 도포하였다.

다음에, 반투광성 벽을 내측벽 주위에 피복한다. 외측벽 셀룰로오스는 39.8%의 아세틸 함량을 가진다. 이 반투과성 막을 고체함량이 2%이며, 90/10(v/v)의 염화 메틸렌/메탄올을 포함하는 공용매로 도포한다. 이 벽형성 성분은 Cole-Parmer

교반기로 혼합하고 Aeromatic

공기 현탁기 피복기로 피복한다. 이 제형은 0.38㎜ 오리피스를 가지고, 그 약물층을 분배한 후에는 인공장기 유체에서 내측벽이 터진 틈을 나타내고 위장관내에서 제형의 가능한 축적을 감소시키기 위해 붕괴한다.

[실시예 4]

이 실시예에서 외측벽이 에틸셀룰로오스를 포함하는 것 이외에는, 상기 실시예 3의 방법에서 정해진 모든 조건으로 반복한다.

요약하면, 본 발명으로 광범위하게 실제의 용도를 가지는 약물 투여장치로서 제조되는 불분명한 제형의 기술분야에 기여하게 된다는 것을 쉽게 알 수 있다. 본 발명을 이들의 작용 실시예를 참조하면서 상세하게 기술하고 제시하는 동안, 본 발명의 요지에서 벗어나지 않고서도 각종 변화, 변경 대체 및 삭제를 할 수 있다는 것을 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 알 수 있다는 것이 이해된다. 그로므로, 의도하는 본 발명이 아래의 청구범위내에서 이러한 등가물로 포함되어야 한다는 것이다.

Claims

사용부위에 약제 제제형(agent formulation)을 투여하는 제형(dosage form)의 구성에 있어서, (a) 제 1벽은 유체가 통과할 수 있고, pH가 5 이하인 제 1 유체에서 벽구조의 완정성을 유지하고, pH가 5 이상인 제 2 유체에서 벽구조의 완전성은 상실되는 특징을 가지며 ; (b) 제 2 벽은 유체가 통과할 수 있고, pH가 5 이하인 제 1 유체에서 벽구조의 완전성을 유지하고, pH가 5 이상인 제 2 유체에서 벽구조의 완전성은 상실되는 특징을 가지며 ; (c) 격실은 제 1 벽과 제 2 벽으로 둘러싸여 형성된 것으로써, 이때 제 1 벽의 내측이 격실과 면하도록 격실을 에워싸고, 제 2 벽은 제 1 벽을 에워싸고 사용부위와 면하도록 형성되며 ; (d) 약제 제제형은 격실내에 포함되며, 이때 약제 제제형은 격실로 들어가는 유체로 형성되어 격실내의 pH를 5이하로 만들고 ; 그리고 (e) 제형 사용기간동안에 제형으로부터 사용부위로 약제의 제제형을 분배하기 위해 벽을 통과하는 최소한 하나의 통로를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 제제형을 분배하는 제형(dosage form).
제 1 항에 있어서, 제 2 벽의 제 1 벽과 접하는 약제의 제제형을 분배하는 제형.
제 1 항에 있어서, 약제(agent)가 제약학적으로 사용가능한 산성약물(drug)인 약제의 제제형을 분배하는 제형.
제 1 항에 있어서, 약제가 제약학적으로 적합한 산부가염을 포함하는 약물인 약제의 제제형을 분배하는 제형.
제 1 항에 있어서, 제 1 벽이 초기에는 제 2 벽보다 두꺼운 것을 특징으로 하는 약제의 제제형을 분배하는 제형.
제 1 항에 있어서, 격실이 제형으로부터 약제의 제제형의 분배에 도움을 주는 친수성 히드로겔 제제형을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분배하는 제형.