MXPA05001184A - Formulaciones y formas de dosificacion para administracion controlada de topiramato. - Google Patents
Formulaciones y formas de dosificacion para administracion controlada de topiramato.Info
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Abstract
Se describieron formas de dosificacion y dispositivos para mejorar la administracion controlada de agentes activos bajamente solubles que incluyen topiramato mediante el uso de una composicion de nucleo del farmaco que incrementa la solubilidad del agente farmaceutico; la presente invencion proporciona una composicion de nucleo de farmaco para administrar dosis altas de topiramato bajamente soluble en sistemas de administracion de farmaco oral solido que son convenientes para tragarse, para la administracion una vez al dia; la composicion de nucleo de farmaco contiene topiramato, un agente tensioactivo y un transportador en porciones para solubilidad y administracion optimas.
Description
FORMULACIONES Y FORMAS DE DOSIFICACION PARA ADMINISTRACION CONTROLADA DE TOPIRAMATO
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención, pertenece a la administración controlada de agentes farmacéuticos y métodos, las formas de dosificación y dispositivos de los mismos. En particular, la presente invención está dirigida a formulaciones, formas de dosificación y dispositivos para mejorar la administración controlada de topiramato mediante el uso de una composición que incrementa la solubilidad del agente farmacéutico. La presente invención proporciona medios para la administración de altas dosis de fármacos bajamente solubles que incluyen topiramato en sistemas de formas de dosificación sólidos que son convenientes para tragarse.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La técnica está repleta con descripciones de formas de dosificación para la liberación controlada de agentes farmacéuticos. Aunque se puede conocer una variedad de formas de dosificación de liberación sostenida para la administración de ciertos fármacos, no todos los fármacos pueden ser administrados de manera adecuada desde esas formas de dosificación debido a la solubilidad, los procesos metabólicos, la absorción y
otros parámetros físicos, químicos y fisiológicos que pueden ser únicos para el fármaco y el modo de administración. De manera similar, las formas de dosificación que incorporan fármaco bajamente soluble, que incluyen cargas altas de fármaco para la forma de dosificación, proporcionan un desafío mayor para tecnología de administración de liberación controlada. Es decir, los sistemas tienden a ser de tamaño tan grande, que los pacientes no están dispuestos o no tienen la capacidad de tragarlos. El topiramato está indicado como un fármaco anti-epiléptico. El topiramato es un polvo cristalino blanco, el cual es soluble en soluciones alcalinas que contienen hidróxido de sodio o fosfato de sodio, dimetiisulfóxido y etanol solubles en acetona. Sin embargo, la solubilidad en agua es únicamente de aproximadamente 9.8 mg/ml. El topiramato no es metabolizado de manera extensiva y es excretado en gran medida a través de la orina. Physicians' desk reference, Thompson Healthcare, 56ava edición, páginas 2590 a 2591 (2002). El topiramato actualmente es comercializado como Topomax® por Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, Nueva Jersey, y está descrito de manera más amplia en la Patente de E.U.A. No. 4,513,006. La farmacocinética del topiramato produce de manera lineal un incremento de dosis proporcional en niveles de concentración de plasma en sangre y no existe evidencia de tolerancia. El Topomax® tradicionalmente se administra en dosis de 400 mg/día con dos dosis divididas. Sin embargo, las
dosis por encima de 400 mg/día (por ejemplo, 600 mg/día, 800 mg/dia y 1000 mg/día) han sido probadas, aunque no han mostrado respuestas significativamente mejoradas. Las dosis menores de 400 mg/día (por ejemplo, 200 mg/día) demostraron efectos inconsistentes. Sin embargo, las dosis más pequeñas pueden ser adecuadas para uso pediátrico. Physicians' Desk Reference. Thompson Healthcare, 56ava edición, páginas 2590 a 2595 (2002). Los dispositivos en los cuales una composición de fármaco es administrada como una pasta, suspensión o solución desde un orificio de salida pequeño mediante la acción de una capa que se puede expandir, están descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,633,011 ; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931 ,285; 5,006,346; 5,024,842; y 5,160,743. Los dispositivos típicos incluyen una tableta que comprende una capa de empuje que se puede expandir y una capa de fármaco, cuya tableta está rodeada por una membrana semipermeable que tiene un orificio de administración. En ciertos casos, la tableta se proporciona con una sub-recubrimiento para demorar la liberación de la composición de fármaco para el ambiente de uso. Los dispositivos en los cuales una composición de fármaco es administrada en un estado seco desde un orificio de salida grande mediante la acción de una capa que se puede expandir, están descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,892,778; 4,915,949; y 4,940,465 y 5,023,088. Esas referencias describen un dosíficador para administrar un agente benéfico para un ambiente de uso que incluye una pared semipermeable que contiene una
capa de material que se puede expandir que empuja una composición de capa de fármaco seca fuera del compartimiento formado por la pared. El orificio de salida en el dispositivo es substancialmente del mismo diámetro que el diámetro interior del compartimiento formado por la pared. En dichos dispositivos, un área sustancial de la composición de capa de fármaco es expuesta al ambiente de uso que conduce al desempeño de liberación que se puede sujetar a las condiciones de agitación en dicho ambiente. Otros dispositivos similares han administrado fármaco mediante la expulsión de tabletas que contienen el fármaco discreto a un índice controlado durante el tiempo. Las Patentes de E.U.A. Nos. 5,938,654; 4,957,494; 5,023,088; 5,110,597; 5,340,590; 4,824,675; y 5,391 ,381. Otros dispositivos intentan administrar fármacos de baja solubilidad incorporando formulaciones de fármaco liquidas que son liberadas a un índice controlado durante el tiempo. Estos dispositivos están descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,111 ,201 ; 5,324,280; 5,413,672; y 6,174,547. Sin embargo, dichos sistemas de administración osmótica de líquidos están limitados en la concentración del fármaco en la formulación líquida, y por lo tanto, la carga de fármaco disponible, destacando a los sistemas de administración que pueden ser de un tamaño inaceptablemente grande o un número de propósitos terapéuticos. Aún otros sistemas de administración utilizan un transportador líquido para administrar pildoras pequeñas de tiempo suspendidas dentro del transportador líquido. Dichos dispositivos están descritos en las Patentes de
E.U.A. Nos. 4,853,229 y 4,961 ,932. Estas suspensiones requieren que la dosis terapéutica del agente farmacéutico sea administrada por volumen con dispositivos de medición tales como cilindros graduados o cucharones de medición, un procedimiento de dosificación que puede ser confuso e inconveniente para ser administrado por el paciente. Aunque las formas de dosificación que administran la composición de fármaco al ambiente de uso en el estado seco a través de un orificio de administración grande, pueden proporcionar liberación adecuada del fármaco durante un período de tiempo prolongado, la exposición de la capa del fármaco al ambiente de fluido turbulento de manera variable de uso, tal como el tracto gastrointestinal superior, puede dar como resultado la liberación dependiente de agitación del fármaco que en algunas circunstancias es difícil de controlar. Adicionalmente, dicha administración de formas de dosificación en el estado seco dentro de un ambiente semi-sólido, carece de volúmenes suficientes de masa de agua, tal como en el ambiente del colon inferior del tracto gastrointestinal puede tener dificultades para liberar la composición de fármaco dosificado dentro del ambiente, conforme la composición de contenido de sólidos alta tiende a adherirse a la forma de dosificación en el sitio del orificio grande. Por consiguiente, puede ser ventajoso liberar el fármaco como una pasta o suspensión bien hidratadas que pueden ser medidas mediante el control de índice de expansión de la capa de empuje y en combinación con el tamaño más pequeño del orificio de salida en la forma de dosificación para minimizar los efectos de condiciones de
agitación localizados en el desempeño de la administración, de acuerdo con la presente invención. Las formas de dosificación descritas anteriormente administran agentes terapéuticos a un índice de liberación del orden de aproximadamente cero. Actualmente, las formas de dosificación han sido descritas para la administración de ciertos fármacos en índices aproximadamente ascendientes de liberación, tales como el producto de metilfenidato de ALZA Corporation's Concerta®. Las solicitudes PCT publicadas Nos. US 99/11920 (WO 9/62496); US 97/13816 (WO 98/06380); y US 97/16599 (WO 98/14168). Dichas formas de dosificación descritas involucran el uso de capas de fármacos múltiples con incremento en las concentraciones de manera secuencial del fármaco en cada capa de fármaco para producir el índice de administración creciente de fármaco durante el tiempo. Aunque dichas construcciones de tableta de capas múltiples representan un avance significativo para la materia, estos dispositivos también han limitado la capacidad de administrar agentes farmacéuticos bajamente solubles, particularmente aquellos asociados con dosis relativamente grandes de dichos agentes, en un tamaño que es aceptable para que los pacientes las puedan tragar. Por lo tanto, permanece una necesidad crítica de medios para la administración de dosis altas de topiramato en diversos patrones de administración en formas de dosificación que son factibles y convenientes para ser tragadas por los pacientes. La necesidad incluye los métodos de dosificación efectivos, las formas de dosificación y dispositivos que permitirán
la liberación controlada de topiramato durante un período de tiempo prolongado, con el objeto de incrementar el tiempo entre la dosificación, preferentemente de dos veces al día y más preferentemente para obtener un régimen de dosificación una vez al día. Dichas formas de dosificación deberían preferentemente tener la opción de administración a un índice de liberación del orden de aproximadamente cero, que ascienden u otro patrón de índice de administración híbrido adecuado para el agente terapéutico que está siendo administrado.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención, proporciona de manera inesperada una composición de fármaco para, tanto una forma de dosificación como un método para la administración controlada de dosis altas de topiramato durante un período de tiempo extendido, proporcionando preferentemente una administración una vez al día. Esto se logra a través del uso de tres componentes principales en la composición del fármaco; topiramato, un transportador de polímero estructural y un agente tensioactivo que disuelve el fármaco. Adicionalmente, la presente invención está caracterizada por proporciones particulares de los tres componentes principales en el núcleo de fármaco para producir una composición de núcleo del fármaco que se puede administrar a partir de una forma de dosificación osmótica.
La presente invención está dirigida a una composición de núcleo del fármaco novedosa para una forma de dosificación osmótica para proporcionar una administración una vez al día con efectos terapéuticos durante 24 horas utilizando una forma de dosificación oral sólida conveniente única. La forma de dosificación libera topiramato durante hasta aproximadamente 24 horas para la administración una vez al día utilizando una composición de núcleo de fármaco que libera el fármaco a un índice controlado. La presente invención proporciona de manera inesperada una forma de dosificación que contiene composiciones de núcleo de fármaco para administración controlada de dosis altas de compuestos del fármaco bajamente solubles durante un periodo de tiempo extendido, proporcionando preferentemente la administración una vez al día. Esto se logra a través del uso de una tableta comprimida en forma longitudinal que contiene capas múltiples que tienen diversas concentraciones de fármaco que son liberadas en forma secuencial para proporcionar índices de liberación variables del agente activo. Cada capa de composición comprende tres componentes principales: un agente terapéutico, un transportador de polímero estructural y un agente tensioactivo que disuelve el fármaco. La presente invención está dirigida a una membrana semipermeable que envuelve un núcleo de dos capas o capas múltiples que contiene por lo menos una primera capa de composición de núcleo del fármaco, que contiene un agente terapéutico y excipientes, y una segunda
capa que se puede extender denominada como capa de empuje que contiene agentes osmóticos y no contiene agente terapéutico. Un orificio es perforado a través de la membrana sobre la capa de fármaco final de la tableta para permitir la liberación del agente activo al ambiente. En el ambiente acuoso del tracto gastrointestinal (Gl), el agua es absorbida a través de la membrana a un índice controlado. Esto produce que la capa de empuje se dilate y la(s) capa(s) de composición de núcleo del fármaco se hidraten y de forma viscosa, pero que se puede deformar, se concentre. La capa de empuje se expande contra la capa de fármaco, la cual es empujada a través del orificio. La composición de la capa de fármaco sale del sistema a través del orificio en la membrana durante períodos de tiempo prolongados, conforme el agua del tracto gastrointestinal es absorbida dentro del sistema de administración. Al término de la liberación del fármaco, los componentes biológicamente inertes del sistema de administración son eliminados como una cubierta de tableta. Se ha descubierto de manera sorprendente que los polímeros estructurales de Polyox® N80; Polyox® N10; Maltrin M100; polivinilpirrolidona (PVP) 12PF; PVP K2932; Klucel EF; y Kollidon VA64, proporcionan la funcionalidad óptima para administración controlada prolongada de altas dosis de topiramato de un sistema de administración osmótico, y más preferentemente es el Polyox® N80. Se ha descubierto de manera sorprendente que los agentes tensioactivos disolvente de fármaco de polietilénglicol (PEG) 3350; PEG 8K;
Kol!idon K90; Pluronic F 68, F87, F127, F108; Myrj 52S; y PVP 2939 proporcionan la funcionalidad óptima para administración controlada prolongada de dosis altas de topiramato desde un sistema de administración osmótica y más preferentemente Myrj 52S. Se ha descubierto adicionalmente de manera sorprendente que el transportador y agente tensioactivo deben estar en cantidades determinadas para el desempeño óptimo. Se ha descubierto que para la disolución y suspensión óptimas, el transportador debe ser menor de aproximadamente 26.5% de la composición de la capa de fármaco y el agente tensioactivo debe ser mayor del 15% de la composición de capa de fármaco. Más preferentemente, se ha descubierto que aproximadamente el 11.5% del transportador Polyox® N80 y el 30% del agente tensioactivo Myrj 52S con el 55% de topiramato en la capa de fármaco proporcionaron la disolución e hidratación preferidas. Adicionalmente, se ha descubierto que debido a que el PVP
K2932 parece tener la capacidad de operar, tanto como un transportador estructural como también como un agente tensioactivo, éste se puede utilizar como el excipiente único en la composición de la capa del fármaco. La presente invención, tiene la capacidad de ser adaptada para liberarse a índices que se encuentran dentro de la escala desde el orden de cero para ascender, y otros híbridos, dependiendo del tipo y concentración del fármaco y a partir del tipo y concentración del agente tensioactivo disolvente.
La composición de fármaco de la presente invención puede permitir adicionalmente la disponibilidad biológica del agente terapéutico sea mejorado a través de la absorción mejorada de topiramato en el tracto gastrointestinal, especialmente en la región del colon, que de lo contrario no podrían ser absorbidos debido a la falta de un volumen de agua suficiente para disolver de manera suficiente el fármaco. La composición del núcleo de fármaco puede proporcionar adicionalmente mejoramiento de permeabilidad del fármaco a través del revestimiento de mucosa del tracto gastrointestinal mediante la acción del agente tensioactivo en esas membranas biológicas. La presente invención, es preferentemente incorporada dentro de una forma de dosificación osmótica que incorpora una membrana semipermeable que envuelve un núcleo de dos capas o capas múltiples que contiene por lo menos una primera capa de composición de fármaco, que contiene un agente terapéutico y excipientes, y una segunda capa que se puede expandir denominada como capa de empuje que contiene agentes osmóticos y ningún agente terapéutico. Por lo menos un orificio es perforado a través de la membrana en la capa de fármaco del final de la tableta para permitir la liberación del agente activo al ambiente. En el ambiente acuoso del tracto gastrointestinal (Gl), el agua es absorbida a través de la membrana a un índice controlado. Esto provoca que la capa de empuje se dilate y la(s) capa(s) de composición de núcleo del fármaco se hidrate y de forma viscosa, pero que se puede deformar, agruparse. La capa de empuje se expande contra la capa de fármaco, la cual
es empujada a través del orificio. La composición de capa de fármaco sale del sistema a través del orificio en la membrana durante períodos de tiempo prolongados conforme el agua del tracto gastrointestinal es absorbida dentro del sistema de administración. Al término de la liberación de fármaco, los componentes biológicamente inertes del sistema de administración son eliminados como una cáscara de tableta. En un aspecto, la presente invención comprende una composición de núcleo de fármaco que comprende topiramato para una forma de dosificación de liberación sostenida adaptada para liberarse durante un período de tiempo prolongado a un índice de liberación controlado. En otro aspecto, la presente invención comprende un método para identificar el agente tensioactivo adecuado para formar pares de topiramato para producir una forma de dosificación que tiene una composición de núcleo de fármaco adaptado para liberar el compuesto a un índice de liberación controlado durante un período de tiempo controlado. Todavía en otro aspecto, la presente invención comprende un método para tratar una condición en un sujeto sensible a la administración de topiramato, el cual comprende la administración en forma oral al sujeto de una forma de dosificación osmótica que tiene una composición de núcleo de fármaco adaptada para liberar topiramato a un índice controlado de liberación durante un período de tiempo controlado. Preferentemente, la forma de dosificación es administrada en forma oral, una vez al día.
Aún en otro aspecto, la presente invención comprende una composición de núcleo de fármaco para una forma de dosificación osmótica que comprende una pared que define un compartimiento, en donde la pared tiene por lo menos un orificio de salida formado o que se puede formar en la misma y por lo menos una porción de la pared que es semipermeable, una capa que se puede expandir localizada dentro del compartimiento remoto desde el orificio de salida y en comunicación de fluido con la porción semipermeable de la pared; y por lo menos una capa de composición de núcleo de fármaco localizada dentro del compartimiento adyacente al orificio de salida, en donde la composición de capa del fármaco comprende topiramato, un transportador de polímero estructural y un agente tensioactivo en una proporción particular. La técnica anterior no apreció que las dosis altas de topiramato podrían ser elaboradas dentro de una forma de dosificación de liberación controlada única o dentro de una composición terapéutica sólida como se reclama en la presente descripción que proporciona una terapia eficaz durante 24 horas con administración una vez al día. La técnica anterior no aprecia que una forma de dosificación sólida y una composición terapéutica puede ponerse a disposición comprendiendo únicamente topiramato, un transportador de polímero estructural y un agente tensioactivo sólido. La técnica anterior no hace evidente que una composición de núcleo de fármaco para una forma de dosificación sólida formulada con un transportador de polímero estructural y un agente tensioactivo. Es bien
conocido, por ejemplo, que los agentes tensioactivos pueden ser utilizados en sistemas de administración de fármaco líquidos como agentes de humectación, disolventes de fármacos, transportadores que se pueden fundir, rellenos de líquido aceitoso en cápsulas de gel para la administración oral, líquidos parenterales para inyección, gotas oftálmicas, ungüentos tópicos, pomadas, lociones y cremas, supositorios y en atomizadores pulmonares y nasales. Su estructura molecular anfipática que comprende porciones hidrófilas polares opuestas e hidrófobas no polares con propiedades físicas y químicas opuestas, los agentes tensioactivos son bien conocidos por tener propiedades de cohesión pobres. Por consiguiente, los agentes tensioactivos han sido limitados a las aplicaciones anteriores debido a la temperatura ambiente, dichos agentes tensioactivos están en la forma física de líquidos, pastas, o sólidos quebradizos, cuyas formas y propiedades físicas son reconocidas de manera amplia como inaceptables para ser utilizados como componentes en tabletas sólidas comprimidas suficientemente durables para la fabricación y uso práctico. Estas propiedades físicas limitan el uso de los agentes tensioactivos en formas de dosificación sólidas haciendo de la modalidad de la presente invención un aspecto no evidente. La composición de núcleo del fármaco de la presente invención contiene una combinación de topiramato, agente tensioactivo y polímero estructural, cuyo polímero estructural está presente para proporcionar un papel doble de impartición de integridad estructural al núcleo del fármaco sólido en el estado seca y que proporciona viscosidad estructural en el estado
mojado durante la operación de la forma de dosificación. La viscosidad estructural se desarrolla como un resultado de la formación de un hidrogel funcional, mientras que el sistema de administración está en operación. El polímero estructural comprende un polímero polar hidrófilo que interactúa libremente con las moléculas polares de agua para formar la masa estmcturalmente viscosa que soporta la viscosidad necesaria suficiente para suspender de manera efectiva y conducir el fármaco disperso y disuelto como una masa que se puede bombear a partir de la forma de dosificación. La formación de dicho hidrogel requiere un enlace de hidrógeno de gran alcance con moléculas de agua que ingresan al sistema de administración desde el ambiente de uso. Sin embargo, es bien conocido que los agentes tensioactivos disminuyen las fuerzas de atracción del enlace de hidrógeno que las moléculas de agua tiene para el otro, cuya propiedad de agente tensioactivo se dirige lejos del uso de agentes tensioactivos en combinación con polímeros estructurales de hidrogel que requieren la interacción con esas moléculas de agua polar para formar la masa viscosa con estructura tridimensional. La presentación anterior indica la necesidad crítica de una composición de núcleo de fármaco para una forma de dosificación farmacéutica sólida y para una composición terapéutica que supera las deficiencias de las formas de dosificación osmóticas sólidas convencionales, que incluye tabletas y cápsulas. Estas formas de dosificación convencionales no se proporcionan para terapia de fármaco regulado de dosis óptima durante
un período de tiempo extendido con dosis altas de fármacos bajamente solubles. El topiramato en dosis altas es administrado por la técnica anterior dos o más veces al día y con formas de dosificación divididas múltiples, lo cual no permite por sí misma la terapia controlada y sostenida con la administración una vez al día de una forma de dosificación única. Este patrón de la técnica anterior de administración de fármacos indica la necesidad de una forma de dosificación y de una composición terapéutica que puede administrar dosis altas de topiramato en un índice de dosis controlada durante un período de tiempo extendido para proporcionar terapia constante, y elimina la dosificación múltiple de la técnica anterior.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Las siguientes figuras no están dibujadas a escala, y están publicadas para ilustrar diversas modalidades de la presente invención. La Figura 1 , ilustra una modalidad de una forma de dosificación de la presente invención, que ilustra la forma de dosificación antes de la administración a un sujeto. La Figura 2, ilustra la forma de dosificación de la Figura 1 , en sección abierta, ilustrando una forma de dosificación de la presente invención que comprende una composición terapéutica farmacéuticamente aceptable alojada internamente.
La Figura 3, ilustra una vista abierta del dibujo de la Figura 1 , que ilustra una forma de dosificación que comprende internamente una composición terapéutica y una composición separada y de desplazamiento de contacto que comprende medios para empujar la composición terapéutica de la forma de dosificación. La Figura 4, ilustra una forma de dosificación proporcionada por la presente invención, la cual incluye adicionalmente una cubierta externa de liberación instantánea de la composición de topiramato en la forma de dosificación. La Figura 5, ilustra una vista abierta de una forma de dosificación de la presente invención que ilustra dos composiciones de capa de fármaco en configuración paralela y una composición separada y de desplazamiento de contacto que comprende medios para empujar las composiciones terapéuticas de la forma de dosificación. La Figura 6, ilustra la solubilidad de topiramato en soluciones acuosas de agentes tensioactivos. Esta figura representa un método para determinar el agente tensioactivo adecuado para utilizar con topiramato midiendo el efecto de concentraciones diferentes de agentes tensioactivos y de tipos diferentes de agentes tensioactivos en la solubilidad del fármaco. Las Figuras 7, 8, 12, y 13 ilustran los patrones de liberación de topiramato de los sistemas de administración osmóticos formulados con un agente tensioactivo disolvente único en la composición del fármaco y un polímero estructural, en donde cada sistema es formulado con dosis
relativamente altas de topiramato, una capa de fármaco única y una capa de desplazamiento. Las Figuras 9 y 10, ilustran los patrones de liberación de topiramato conforme es liberado desde los sistemas de administración osmóticos formulados con una mezcla binaria de agente tensioactivo disolvente en la composición de fármaco y un polímero estructural, en donde cada sistema es formulado con dosis relativamente altas de topiramato en una capa de fármaco única y una capa de desplazamiento. La Figura 1 1 , ilustra un patrón de liberación de topiramato conforme es liberado de los sistemas de administración osmóticos formulados con una agente tensioactivo disolvente en la composición de fármaco y un polímero estructural, en donde cada sistema es formulado con dosis relativamente altas del agente en dos capas de fármaco separadas y una capa de desplazamiento. La Figura 14, ilustra un perfil de liberación para un sistema de administración que dosifica un fármaco bajamente soluble diferente desde los sistemas osmóticos formulados con un agente tensioactivo disolvente único en la composición de fármaco y un polímero estructural, en donde cada sistema es formulado con una dosis relativamente alta del agente en una capa de fármaco única y una capa de desplazamiento. En los dibujos de las figuras y la especificación, las partes similares en las figuras relacionadas son identificadas por números similares. Los términos que aparecen con anterioridad en la especificación y en la
descripción de las figuras de los dibujos, así como también en las modalidades de las mismas que están descritas de manera adicional en otra parte de la descripción.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención se comprende mejor haciendo referencia a las siguientes definiciones, los dibujos y la descripción de ejemplo proporcionados en la presente descripción.
Definiciones La expresión "forma de dosificación" significa una composición farmacéutica o dispositivo que comprende un agente farmacéutico activo, tal como topiramato o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero estructural, un agente tensioactivo disolvente y la composición o dispositivo que opcionalmente contiene ingredientes activos, es decir, excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como desintegradotes, enlazadores, diluyentes, lubricantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastif ¡cantes, recubrimientos y los similares que son utilizados para fabricar y administrar los agentes farmacéuticamente activos.
Las expresiones "agente activo", "agente farmacéutico", "agente terapéutico" o "fármaco" significan topiramato o un agente, fármaco o
compuesto que tiene las características terapéuticas del topiramato o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Las expresiones "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" o "sal farmacéuticamente aceptable", las cuales son utilizadas de manera intercambiable en la presente descripción, significan aquellas sales en las cuales el anión no contribuye de manera significativa a la toxicidad o actividad farmacológica de la sal, y como tal, son equivalentes farmacológicos de las bases del compuesto. Los ejemplos de los ácidos farmacéuticamente aceptables que son útiles para los propósitos de la formación de sal incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, cítrico, succínico, tartárico, maléico, acético, benzoico, mandélico, fosfórico, nítrico, palmítico y otros. Las expresiones "bajamente solubles" y "de baja solubilidad" significa que el agente terapéutico limpio en la ausencia de agentes tensioactivos disolventes, exhibe una solubilidad en agua de no más de 100 miligramos por mililitro. La solubilidad acuosa es determinada agregando el agente terapéutico en agua removida o agitada que se mantuvo en un baño de temperatura constante a una temperatura de 37 grados centígrados hasta que no se disolvió más agente. La solución saturada resultante con el agente activo es entonces filtrada, normalmente bajo presión a través de un filtro illipore de 0.8 mieras, y la concentración en la solución es medida mediante cualquier método analítico adecuado que incluye el método gravimétrico, espectrometría ultravioleta, cromatografía y los similares.
La expresión "liberación sostenida" significa determinar previamente la liberación continua del agente activo en un ambiente durante un período prolongado. La expresión "salida", "orificio de salida", "orificio de administración" u "orificio de administración de fármaco", y otras expresiones similares pueden ser utilizadas en la presente descripción para incluir un número seleccionado del grupo que consiste de un pasaje; una abertura; un orificio; y un agujero. La expresión también incluye un orificio que está formado o que se puede formar a partir de una sustancia o polímero que se erosiona, disuelve o se deslava desde la pared exterior para de esta manera formar un orificio de salida. La expresión "índice de liberación" del fármaco se refiere a la cantidad de fármaco liberado desde la forma de dosificación por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de fármaco liberado por hora (mg/hr). Los índices de liberación del fármaco para formas de dosificación de fármaco son normalmente medidos como un índice ¡n vitro de liberación de fármaco, es decir, una cantidad de fármaco liberado desde la forma de dosificación por unidad de tiempo medida bajo las condiciones adecuadas y en un fluido adecuado. Las pruebas disolvente descritas en la presente descripción fueron realizadas en las formas de dosificación colocadas en sujetadores de muestras de bobina metálica o jaula metálica unidas a un indexador de baño USP Tipo VII en un baño de agua de temperatura constante a una temperatura de 37°C. Las alícuotas del índice de liberación de soluciones
fueron inyectadas dentro de un sistema cromatográfico para cuantificar las cantidades de fármaco liberadas durante los intervalos de prueba. La expresión "ensayo de índice de liberación" significa un ensayo estandarizado para la determinación del índice de liberación de un compuesto desde la forma de dosificación probada utilizando un aparato de liberación de intervalo USP Tipo VII. Se debe de entender que los reactivos de grado equivalente pueden ser sustituidos en el ensayo de acuerdo con los procedimientos aceptados de manera general. Como se utiliza en la presente descripción, a menos que se especifique de otra manera, un índice de liberación de fármaco obtenido en un momento especificado "después de la administración" se refiere al índice de liberación de fármaco in vitro obtenido en el momento especificado después de la implementación de una prueba disolución adecuada. El momento en el cual un porcentaje especificado del fármaco dentro de una forma de dosificación ha sido liberado, puede ser denominado como el valor "Tx", en donde "x" es el porcentaje de fármaco que ha sido liberado. Por ejemplo, una medición de referencia utilizada de manera común para evaluar la liberación de fármaco de las formas de dosificación es el momento en el cual el 70% del fármaco dentro de la forma de dosificación ha sido liberado. Esta medición es denominada como el "T70" para la forma de dosificación. La expresión "forma de dosificación de liberación inmediata" se refiere a una forma de dosificación que libera el fármaco substancialmente en su totalidad dentro de un período de tiempo corto posterior a la administración,
es decir, generalmente dentro de pocos minutos hasta aproximadamente 1 hora. La expresión "forma de dosificación de liberación sostenida" significa una forma de dosificación que libera un fármaco substancialmente de manera continua durante varias horas. Las formas de dosificación de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención exhiben valores T70 de por lo menos aproximadamente 8 a 20 horas y preferentemente de 15 a 18 horas y más preferentemente de aproximadamente 17 horas o más. Las formas de dosificación de liberación en forma continua de fármaco durante períodos sostenidos de por lo menos aproximadamente 8 horas, preferentemente de 12 horas o más y, más preferentemente, de 16 a 20 horas o más. Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención, exhiben índices de liberación controlados de un agente terapéutico durante un período de tiempo prolongado dentro de un periodo de tiempo de liberación sostenida. La expresión "índice de liberación uniforme" significa un índice de liberación por hora promedio desde el núcleo que varía en forma positiva o negativa pero no por más de aproximadamente el 30% y preferentemente no más de aproximadamente el 25% y más preferentemente no más del 10% desde, ya sea el índice de liberación por hora promedio precedente o subsecuente como se determinó en un aparato de liberación de intervalo USP
Tipo VII, en donde la liberación acumulativa está entre aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 75%. La expresión "período de tiempo prolongado" significa un período de tiempo continuo de por lo menos aproximadamente 4 horas, preferentemente de 6 a 8 horas o más, y más preferentemente, de 10 horas o más. Por ejemplo, las formas de dosificación osmóticas de ejemplo descritas en la presente descripción siendo generalmente la liberación de un agente terapéutico a un índice de liberación uniforme dentro de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 horas posteriores a la administración y el índice uniforme de liberación, como se definió anteriormente, continua durante un periodo de tiempo prolongado desde aproximadamente el 25% hasta por lo menos aproximadamente el 75% y preferentemente por lo menos de aproximadamente el 85% del fármaco es liberado de la forma de dosificación. La liberación del agente terapéutico continua en lo sucesivo durante varias horas más, aunque el índice de liberación es generalmente disminuido de alguna manera del índice de liberación uniforme. El término "C", significa la concentración de fármaco de plasma en la sangre de un sujeto, expresado de manera general como masa por unidad de volumen, normalmente en nanogramos por milímetro. Por conveniencia, esta concentración puede ser denominada como "concentración de fármaco en plasma" o "concentración en plasma" en la presente descripción, la cual tiene la intención de ser inclusiva de la concentración de fármaco medido en cualquier fluido o tejido corporal adecuado. La
concentración del fármaco en plasma en cualquier momento posterior a la administración de fármaco es denominada como Ct¡empo. como en Cg y C24h, etc. La expresión "estado constante" significa la condición en la cual, la cantidad de fármaco presente en plasma en sangre de un sujeto no varía de manera significativa durante un período de tiempo prolongado. Un patrón de acumulación de fármaco después de la administración continua de una dosis y forma de dosificación constantes a intervalos de dosificación constantes que eventualmente logran un "estado constante", en donde los picos de concentración en plasma y depresiones de concentración en plasma son esencialmente idénticos dentro de cada intervalo de dosificación. Como se utiliza en la presente descripción, la concentración de fármaco en plasma máxima (pico) de estado constante es denominada como Cm3x y la concentración de fármaco en plasma mínima (depresión) es denominada como Cm¡n. Los tiempos posteriores a las administraciones de fármaco, en los cuales ocurre el pico de plasma en estado constante y la depresión de concentraciones de fármaco, son denominados como Tmax y Tmin, respectivamente. Las personas expertas en la materia apreciarán que las concentraciones de fármaco en plasma obtenidas en sujetos individuales variarán debido a la variabilidad entre pacientes en los muchos parámetros que afectan la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco. Por esta razón, a menos que se indique de otra manera, los valores
principales obtenidos de grupos de sujetos son utilizados en la presente descripción con propósitos de comparación de los datos de concentración de fármaco en plasma y para analizar las relaciones entre los índices de disolvente de forma de dosificación in vitro y concentraciones de fármaco en plasma in vivo. La expresión "dosis alta" significa el fármaco de carga del agente terapéutico de topiramato dentro de la forma de dosificación que comprende el 30% o más, y preferentemente el 40% o más, por peso del núcleo de tableta de la forma de dosificación. Más particularmente, la presente invención proporciona funcionalidad óptima cuando es más de aproximadamente el 50% de la composición de capa del fármaco es topiramato. Se ha descubierto de manera sorprendente que las formas de dosificación de liberación sostenida que incorporan composiciones de núcleo de fármaco de dosis altas de agente terapéutico de topiramato que exhiben valores T7o de aproximadamente 10 a 20 horas y preferentemente de 15 a 18 horas y más preferentemente en aproximadamente 17 horas o más, se pueden preparar para liberase a un índice de liberación uniforme durante un período de tiempo prolongado. La administración de dichas formas de dosificación una vez al día puede proporcionar concentraciones de plasma de estado constante promedio terapéuticamente efectivas. Las formas de dosificación de liberación sostenida de ejemplo que incorporan la composición del núcleo de fármaco de la presente invención, los métodos para preparar dichas formas de dosificación y los
métodos para utilizar dichas formas de dosificación descritas en la presente descripción, están orientadas a formas de dosificación osmóticas para la administración oral. Sin embargo, además de los sistemas osmóticos que se describen en la presente descripción, existen muchos otros métodos para lograr la liberación sostenida de fármaco de las formas de dosificación oral conocidas en la materia. Estos diferentes métodos pueden incluir, por ejemplo, sistemas de difusión tales como dispositivos de depósito y dispositivos de matriz, sistemas de disolución tales como sistemas de disolución encapsulados (que incluyen, por ejemplo, "pequeñas pildoras de tiempo") y sistemas de disolución de matriz, sistemas de combinación de difusión/disolución y sistemas de resina de intercambio de ión como se describe en la publicación de Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990, ed., páginas 1682 a 1685. Las formas de dosificación del agente terapéutico que operan de acuerdo con estos otros métodos que están incluidos por el alcance de las Reivindicaciones que se encuentran más adelante para la amplitud en que las características de liberación de fármaco son enumeradas en las Reivindicaciones, describen aquellas formas de dosificación ya sea de manera literal o equivalente. Las formas de dosificación osmóticas, en general, utilizan presión osmótica para generar una fuerza de conducción para impregnar fluido en un compartimiento formado, por lo menos en parte, por una pared semipermeable que permite la difusión libre de fluido, aunque no de fármaco o agente(s) osmótico(s), si está presente. Una ventaja significativa para los
sistemas osmóticos es que la operación es independiente del pH y por lo tanto continua a un índice determinado en forma osmótica completamente durante un periodo de tiempo extendido, incluso conforme la forma de dosificación transita por el tracto gastrointestinal y encuentra diferentes microambientes que tiene valores pH significativamente diferentes. Una revisión de dichas formas de dosificación se encuentra en la publicación de Santus y Baker, "Osmotic drug delivery: a revie of the patent literatura", Journal of Controlled Reléase 35 (1995) páginas 1 a 21 , incorporada en la presente descripción como referencia en su totalidad. En particular, las siguientes Patentes de E.U.A., asignadas al beneficiario de la presente solicitud, ALZA Corporation, orientada a las formas de dosificación osmóticas, está incorporada cada una en su totalidad a la presente descripción, con los Nos.; 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631 ; 4,008,719; 4,111 ,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801 ; 4,578,075; 4,681 ,583; 5,019,397; y 5,516,850. La Figura 1 , es una vista en perspectiva de una modalidad de una forma de dosificación osmótica de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención. La forma de dosificación 0 comprende una pared 20 que rodea y encierra un compartimiento interno (que no se observa en la Figura 1 ). El compartimiento interno contiene una composición de núcleo de fármaco que comprende un agente terapéutico, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe de manera más detallada más adelante. La pared 20 es proporcionada con por lo menos una salida de administración de fármaco 60 para conectar el compartimiento
interno con el ambiente exterior de uso. Por consiguiente, después de la ingestión oral de la forma de dosificación 10, el fluido es absorbido a través de la pared 20 y el agente terapéutico es liberado a través de la salida 60. Aunque la modalidad geométrica preferida en la Figura 1 , ilustra una tableta con forma redonda biconvexa estándar, la geometría puede abarcar una cápsula en forma de comprimido, óvalo, triángulo y otras formas diseñadas para la administración oral, que incluye formas de dosificación bucal o sublingual. La Figura 2, es una vista de corte de la Figura 1 , que muestra una modalidad de la presente invención con un compartimiento interno 15, que contiene una capa de componente única denominada en la presente descripción como la capa de fármaco 30, que comprende el agente terapéutico de fármaco de topiramato 31 en una mezcla con los excipientes seleccionados adaptados para incrementar la solubilidad de la capa de fármaco 30 y proporcionan un gradiente de actividad osmótica para conducir el fluido desde un ambiente externo a través de la pared 20 para formar una formulación de agente terapéutico que se puede administrar a partir de la absorción de fluido. Como se describe con mayor detalle más adelante, los únicos excipientes requeridos son un polímero estructural adecuado denominado en la presente descripción como un transportador de fármaco 32, representado por las líneas inclinadas y un agente disolvente adecuado denominado en la presente descripción como el agente tensioactivo 33, representado por las líneas verticales.
Los excipientes de la capa de fármaco 30 pueden incluir adicionalmente un lubricante adecuado 34 y un agente osmóticamente activo, osmoagente 35 representado por el símbolo "x" y un enlazador adecuado 36.
Durante la operación, después de la ingestión oral de la forma de dosificación 10, el gradiente de actividad osmótico a través de la pared 20 provoca que el fluido acuoso del tracto gastrointestinal sea inhibido a través de la pared 20, formando de esta manera una formulación de fármaco terapéutica que se puede administrar, es decir, una solución o suspensión, dentro del compartimiento interno. La formulación de fármaco que se puede administrar es liberada a través de la salida 60 conforme el fluido continúa ingresando al compartimiento interno. Conforme ocurre la liberación de la formulación de fármaco, el fluido continúa siendo absorbido, promoviendo de esta manera la liberación continua. De esta manera, el fármaco es liberado en una forma sostenida y continua durante un período de tiempo extendido. La Figura 3, es una vista de corte de la Figura 1 , con una modalidad alternativa del compartimiento interno 15 que tiene una configuración de dos capas. En esta modalidad, el compartimiento interno 5 contiene un núcleo comprimido de dos capas que tiene una primera capa de fármaco del componente 30 y una segunda capa de empuje del componente 40. La capa de fármaco 30, como se describió anteriormente al hacer referencia a la Figura 1 , comprende el agente terapéutico de topiramato en una mezcla con los excipientes seleccionados.
Como se describe con mayor detalle más adelante, la segunda capa de empuje del componente 40 comprende el componente(s) osmóticamente activo(s), aunque no contiene ningún agente terapéutico activo. Los componentes en la capa de empuje 40, normalmente comprenden un osmoagente 42 y uno o más osmopolímeros 41 , que tienen pesos moleculares relativamente altos, los cuales exhiben dilatación conforme el fluido es absorbido. Los excipientes adicionales, tales como el aglutinador 43, el lubricante 44, el antioxidante 45 y el colorante 46, también pueden estar incluidos en la capa de empuje 40. La segunda capa de componente 40 es denominada en la presente descripción como una capa que se puede expandir o de empuje, debido a que conforme el fluido es absorbido, el osmopolímero(s) se dilata y empuja contra la formulación de fármaco que se puede administrar desde la primera capa de fármaco de componente, para facilitar de esta manera la liberación de la formulación de fármaco desde la forma de dosificación. Durante la operación, después de la ingestión oral de la forma de dosificación 10, como se muestra en la Figura 3, el gradiente de actividad osmótica a través de la pared 20 provoca que el fluido acuoso sea absorbido a través de la pared 20, formando de esta manera la capa de fármaco 20 dentro de una formulación que se puede administrar y en consecuencia dilatando el osmopolímero(s) en la capa de empuje 40. La capa de fármaco que se puede administrar 30 es liberada a través de la salida 60, conforme el fluido continúa ingresando al compartimiento interno 15 y la capa de empuje 40 continúa
dilatándose. Conforme ocurre la liberación de la capa de fármaco 30, el fluido continúa siendo absorbido y la capa de empuje continúa dilatándose mediante lo cual se realiza la liberación continua. De esta forma, el agente terapéutico es liberado en una forma sostenida y continua durante un período de tiempo extendido. La capa de fármaco 30, como se describió al hacer referencia a las Figuras 2 y 3, comprende agente terapéutico de topiramato en una mezcla con los excipientes seleccionados. La capa de empuje 40, como se describió al hacer referencia a la Figura 3, comprende al componente(s) activo en forma osmótica, aunque con contiene ningún agente terapéutico. La capa de fármaco 30 de la presente invención comprende una composición de núcleo de fármaco formado de tres componentes: una cantidad farmacéuticamente efectiva del agente terapéutico de fármaco de topiramato 31 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el transportador 32 y el agente tensioactivo 33. Las dosis de topiramato bajamente soluble que pueden ser incorporadas en la forma de dosificación de la presente invención, puede encontrarse dentro de la escala desde aproximadamente 1 microgramo hasta aproximadamente 750 miligramos, con una escala especialmente preferida de 100 mg a 250 mg. El topiramato exhibe una solubilidad baja de aproximadamente 9.8 mg/ml a 13.0 mg/ml.
El fármaco 31 , también puede ser representado por fenitoina, la cual es similar a topiramato, está en la categoría terapéutica de anticonvulsivos, aunque los fármacos también pueden ser terapéuticos para otras indicaciones. La solubilidad de fenitoina es de 0.02 mg/ml como se reportó en la publicación Analytical profiles of drug substances. Volumen 13, Editado por Klaus Florey (Academia Press, Nueva York, 1984), página 425. La terapia recomendada para fenitoina es de tres a cuatro dosis de 100 mg por día. Las dosis recomendadas y los regímenes de dosificación de cada fármaco están descritas en la publicación Physician's desk reference 56ava. Edición (Medical Economics Company, Nueva Jersey, 2002), páginas 2595 y 2626. Otros agentes terapéuticos bajamente solubles pueden incluir un miembro seleccionado del grupo que consiste de acenocumarol, acetaminofeno, acetazolaminda, acetofenazina, aciclovir, albuterol, alopurinol, aprazolam, alteplasa, amantidina, aminopirina, amilorida, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amoxapina, amoxicilina, amfotericina B, ampicilina, apomorfina, aspirina, astemizole, atenolol, atracurio, atropina, auranofina, azatioprina, aztreonam, bacitracina, baclofeno, beclometasona, benazepril, bendroflumetiazida, betametasona, biperiden, bitolterol, broc ptina, buclizina, bumetanida, buprenorfina, busulfan, butorfanol, cadralizina, calcitriol, carbamazepina, carbidopa, carboplatina, cefaclor, cefazolina, cefoxitina, ceftazidima, cefalexina, cloramfenicol, clordiazepoxido, clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortalidona, clorzoxazona, colestiramina, cimetidina, cíprofloxacina, cisaprida, cisplatina, claritromicina, clemastina,
clonazepam, clotrimazol, clozapina, codeina, ciclicina, ciclobarbital, ciclosporina, citarabina, clorotiacida, ciclofosfamida, dacarbacina, deflazacort, deserpidina, desanosida, desogestrel, desoximetasona, dexametasona, dextrometorfan, dezocina, diazepam, diclofenac, diciclomina, diflunisal, digitoxina, digoxina, dihidroergotamina, dimenhidrinato, difenoxilato, dipiridamole, disopiramida, dobutamina, domperidona, dopexamina, doxazosina, doxorubicina, doxiciclina, droperidol, enalapril, enoximona, efedrina, epinefrina, ergotoloides, ergovina, eritromicina, estazolam, estradiol, estradio etinilo, etodolac, etoposido, famotidina, felodipina, fenfluramina, fenoprofeno, fentanilo, filgrastim, finasterido, fluconazole, fludrocortisona, flumazenil, flunisolido, fluocinonlda, fluorourcilo, fluoxetina, fluoximesterona, flufenazina, flufenazina, flurbiprofeno, flutamida, flutlcasona, furosemida, ganciclovir, gemfibricilo, glipcldo, gliburido, gramicidina, granisetron, guaifenesina, guanabenz, guanadrel, guanfacina, haloperidol, heparina, homatropina, hidralacina, hidroclorotiacida, hidrocodona, hidrocortinsona, hidromorfona, hidroxicina, hiosciamina, ibudilast, ibuprofeno, dinitrato de isosorbido, pseudoefedrina, colquicina, secoverina, progesterona, naloxona, imiprimina, indapamida, indometacina, insulina, ipratropio, isocarboxacida, isopropamida, Isosorbido, ¡sotretinoina, isradipina, itraconazole, cetoconazole, cetoprofeno, levonorgestrel, levorfanol, lidocaína, lindano, liotironina, lisinopril, litio, lomefloxacina, loperamida, loratadina, iorazepam, lovastatina, loxapina, mabuterol, maprotilina, macindol, medicina, medroxiprogesterona, ácido mefenámico, melatonina, meperidina, mefentermina, mesalacina, mestranol,
metdialacina, metotrimepracina, metotrexato, metoxsa!en, metoxipsoraleno, meticlotiacida, metilfenidato, metilprednisolona, metiltestosterona, metisergido, yoduro de metocurina, metolazona, metronidazole, miconazole, midazolam, milrinona, minociclina, minoxidilo, mitomicina, molsidomina, mometasona, morfina, mupirocina, muroctasina, nabumetona, nadolol, naltrexona, neostigmina, dicardipina, nicorandil, nicotina, nifedipina, nimodipina, nitrendipina, nitrofurantoina, nitroglicerina, norfloxacina, nistatina, octreotida, ofloxacina, omeprazole, oxaprozina, oxazepam, oxicodona, oxifenciclimina, oxitetraciclina, paclitaxel, parametasona, paroxetina, pemolina, penicilina, pentaeritritol, pentamidina, pentazocina, pergolida, perfenazina, fenazopiridina, fenelcina, fenobarbitol, fenoxibenzamina, fenitoina, fisostigmina, pimozida, pindolol, politicida, prazepam, prazosina, prednisolona, prenisona, probucol, procloperazina, prociclidina, propofol, propranolol, propiltiouracilo, pirimetarmina, quinidina, ramipril, rescinamina, reserpina, rifabutina, rifapentina, respiridona, salmeterol, sertralina, siagosida, simvastatina, spironolactona, sucralfato, sulfadiacina, sulfametoxazole, sulfametizole, sulindac, sulpirida, tamoxifeno, tandospirona, temazepam, terazosina, terbinafina, terconazole, terfenadina, tetracaina, tetraciclina, teofilina, tietilperazina, tioridazina, tiotixeno, tiroxina, timolol, topiramato, trianilcipromina, trazodona, tretinoina, triamcinolona, trimetoprim, triazolam, triclormetiacida, trihexfenidil, trioxsalen, tubocurarina, ácido valpróico, verapamilo, vinblastina, vitamina B, warfarina, zidovudina, y derivados, profármacos, isómeros y sales bajamente solubles de los anteriores. Las dosis
de estos fármacos que pueden ser incorporadas en la forma de dosificación de la presente invención se pueden encontrar dentro de la escala de 1 microgramo o menos hasta aproximadamente 750 miligramos, con una escala especialmente preferida de 10 mg a 250 mg. Estos otros fármacos exhiben solubilidad baja de menos de 100 mg/ml con aquellos más preferidos para la presente invención que exhiben una solubilidad menor de 50 mg/ml. Las sales terapéuticas están representadas por un miembro seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: sales de anión tales como acetato, adipato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, fumerato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilreorinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietiodida, o sales de catión tales como benztina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, complejos de polímero/fármaco tales como ciclodextrinatos, polivinilpirrolidonatos, y los similares. Cuando el fármaco 31 está presente en cantidades de dosis altas, mayores que el 30% de la forma de dosificación por peso, y/o mayores
que aproximadamente el 50% de la composición de capa de fármaco por peso, la presente invención proporciona un incremento benéfico en la solubilidad del fármaco bajamente soluble para crear una capa de fármaco que se puede administrar 30. De manera adicional, la presente invención proporciona una biodisponibilidad incrementada potencialmente benéfica del fármaco bajamente soluble incrementando su solubilidad y superficie mojada para mayor adhesión biológica a la mucosa del tracto gastrointestinal. Las propiedades de mojado de los agentes tensioactivos disolventes también pueden tener el efecto de evitar que el fármaco liberado y el transportador de hidrogel se aglutinen, produciendo de esta manera una dispersión más completa de la composición de fármaco dosificada sobre las superficies que se pueden absorber desde el tracto gastrointestinal, el cual incrementó el área de superficie que proporciona mayor área de superficie de absorción para incrementar el índice y alcance del fármaco absorbido e incrementa la respuesta terapéutica. Adicionalmente, el agente tensioactivo disolvente puede impartir un carácter adhesivo al fármaco/hidrogel dosificado, cuyo carácter adhesivo puede prolongar el tiempo de contacto que el fármaco/hidrogel tiene con el tejido de mucosa que se puede absorber desde el tracto gastrointestinal que proporciona más tiempo para que el fármaco sea absorbido una vez administrado. Todavía en otro efecto potencial benéfico, el agente tensioactivo disolvente puede incrementar de manera adicional la permeabilidad de las membranas de mucosa a la molécula de fármaco, cuyo
mejoramiento de permeabilidad puede también conducir a la biodisponibilidad mejorada del fármaco y respuesta terapéutica mejorada. Cuando el fármaco 31 de la presente invención está presente en cantidades de dosificación bajas, menores que el 30% de la forma de dosificación, la presente invención también proporciona un sistema de administración benéfico con el beneficio agregado sobre la técnica anterior de proporcionar biodisponibilidad incrementada del fármaco bajamente soluble incrementando la solubilidad del fármaco y la superficie mojada para mayor adhesión biológica a la mucosa del tracto gastrointestinal y permeabilidad mejorada de las superficies de mucosa. La solubilidad de fármaco incrementada, el área de contacto de la superficie incrementada en el tejido de mucosa, el tiempo de contacto con el tejido de mucosa incrementado, y el mejoramiento de permeabilidad del tejido de mucosa para la molécula de fármaco pueden contribuir en forma individual o compuesta al mejoramiento terapéutico general del fármaco de la presente invención. El fármaco 31 puede ser topiramato o sus sales, cada una de las cuales es bajamente soluble y terapéuticamente requerida para ser administrada en dosis altas. El topiramato está en la categoría terapéutica de anti-convulsivos, aunque el fármaco también puede ser terapéutico para otras indicaciones. La solubilidad del topiramato limpio fue medida en agua desionizada para ser de 12 mg/ml. La terapia recomendada del topiramato involucra dosificar inicialmente de 25 a 50 mg/día seguido por la titulación en
incrementos semanales de 25 a 50 mg hacia arriba hasta una dosis efectiva. La dosis efectiva típica puede ser de hasta 400 mg por día. El transportador de polímero estructural 32 comprende un polímero hidrófilo, el cual proporciona cohesión a la mezcla, de tal manera que se pueden elaborar tabletas duraderas. El polímero estructural también proporciona un hidrogel para control de la viscosidad durante la operación del sistema de administración. La viscosidad suspende las partículas de fármaco para promover la disolución parcial o completa del fármaco antes de la administración desde la forma de dosificación. Los polímeros de peso molecular alto son utilizados para producir un índice de disolución lento y una administración lenta del fármaco, los polímeros de peso molecular bajo producen un índice disolvente más rápido y una liberación más rápida del fármaco. Una mezcla de polímeros estructurales de peso molecular alto y bajo produce un índice de administración intermedio. Si la composición de fármaco de la presente invención es utilizada en una aplicación de matriz que se puede erosionar, el peso molecular del polímero estructural es seleccionado para modificar el índice de erosión del sistema. Los polímeros de peso molecular alto son utilizados para producir un índice de erosión baja y una administración lenta del fármaco, los polímeros de peso molecular bajo producen un índice de erosión más rápido y liberación más rápida del fármaco. Una mezcla de polímeros de peso molecular alto y bajo, produce un índice de administración intermedio.
Si la composición de fármaco de la presente invención es utilizada en una matriz porosa que no se puede erosionar, el peso molecular del polímero estructural es seleccionado para proporcionar un hidrogel con una viscosidad dentro de los poros de la matriz. Esta viscosidad suspende las partículas de fármaco para promover la disolución parcial o completa del fármaco en la presencia del agente tensioactivo disolvente antes de la administración desde los poros de la forma de dosificación. El transportador 32 proporciona una partícula de polímero hidrófilo en la composición del fármaco que contribuye a la administración controlada del agente activo. Los ejemplos representativos de estos polímeros son poli(óxido de alquileno) de número peso molecular promedio de 100,000 a 750,000, que incluyen poli(óxido de etileno), polí(óxído de metileno), poli(óxido de butileno), poli(óxido de hexileno), y una poli(carboximetilcelulosa) de número de peso molecular promedio de 40,000 hasta 40,000 a 1 ,000,000, 400,000 representado por poli(alcali carboximetilcelulosa), poli(carboximetilcelulosa de sodio), poli(carboximetilcelulosa de potasio), pol¡(carboximetilcelulosa de calcio), y poli(carboximetilcelulosa de litio). La composición de fármaco puede comprender una hidroxipropilalquilcelulosa de número de peso molecular promedio de 9,200 a 125,000 para mejorar las propiedades de administración de la forma de dosificación, como es representado por la hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa; y una poli(vinilpirrolidona) de un número de peso molecular promedio de 7,000 a
75,000 para mejorar las propiedades de flujo de la forma de dosificación. Entre esos polímeros preferidos está el poli(óxido de etileno) de número de peso molecular promedio de 100,000 a 300,000. Los transportadores que se erosionan en el ambiente gástrico, es decir, transportadores que se pueden erosionar biológicamente, son especialmente preferidos. Otros transportadores que pueden ser incorporados dentro de la capa de fármaco 30 incluyen carbohidratos que exhiben una actividad osmótica suficiente para ser utilizada sola o con otros osmoagentes. Dichos carbohidratos comprenden monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Los ejemplos representativos incluyen maltodextrinas (es decir, polímeros de glucosa producidos mediante la hidrólisis de fécula de grano, tal como fécula de arroz o maíz) y las azúcares que comprenden lactosa, glucosa, rafinosa, sucrosa, mannitil, sorbitol, zilitol y los similares. Las maltodextrinas preferidas son aquellas que tienen una equivalencia de dextrosa (DE) de 20 o menos, preferentemente con un DE que se encuentra dentro de la escala desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 20, y con frecuencia de 9 a 20. La maltodextrina que tiene un DE de 9 a 12 y un peso molecular de aproximadamente 1 ,600 a 2,500, se ha descubierto ser la más útil. Los carbohidratos descritos anteriormente, preferentemente las maltodextrinas, pueden ser utilizados en la capa de fármaco 30 sin la adición de un osmoagente, y obtener la liberación deseada de agente terapéutico desde la forma de dosificación, mientras que proporcionan un efecto
terapéutico durante un período de tiempo prolongado de hasta 24 horas con dosificación una vez al día. La escala actualmente preferida de concentración del polímero estructural dentro de la presente invención para sistemas de administración osmóticos es del 5 al 50 por ciento por peso de poiioxietileno de peso molecular de 200,000 (Polyox N80), con una escala especialmente preferida del 5 al 15 por ciento por peso. La capa de fármaco 30 comprende adicionalmente un agente disolvente terapéuticamente aceptable, el agente tensioactivo 33 representado por las líneas inclinadas verticales en la Figura 2 y la Figura 3. Se ha descubierto de manera sorpresiva que los agentes tensioactivos disolventes de fármaco de polietilénglicol (PEG) 3350; PEG 8K; Kollidon K90; Pluronic F
68, F87, F127, F108; Myrj 52S; y PVP K2939 proporcionan la funcionalidad óptima para la administración controlada prolongada de dosis altas de topiramato desde un sistema de administración osmótica y más preferentemente Myrj 52S. Se ha descubierto adicionalmente de manera sorprendente que el transportador y el agente tensioactivo deben encontrarse en una cantidad determinada para un desempeño óptimo. Se ha descubierto que para la disolución y suspensión óptimas, el transportador debe ser menor de aproximadamente el 26.5% de la composición de capa de fármaco y el agente tensioactivo debe ser más del 15% de la composición de capa de fármaco.
Más preferentemente, se ha descubierto que aproximadamente el 11.5% de
transportador Polyox® N80 y el 30% de agente tensioactivo Myrj 52S con el 55% de topiramato en la capa de fármaco proporcionaron la disolución e hidratación preferidas. Se ha descubierto de manera adicional que debido a que el PVP K2932 parece tener la capacidad de operar tanto como un transportador estructural, así como también en la forma de un agente tensioactivo, éste se puede utilizar como un excipiente único en la composición de capa de fármaco. Una familia especialmente preferida de agentes tensioactivos es: copolímeros de tres bloques a:b:a de óxido de eitleno:óxido de propileno:óxido de etileno. Las letras "a" y "b" representan el número promedio de unidades de monómero para cada bloque de la cadena de polímero. Estos agentes tensioactivos se encuentran disponibles comercialmente de BASF Corporation de Mount Olive, Nueva Jersey, en una variedad de pesos moleculares diferentes y con diferentes valores de los bloques "a" y "b". Por ejemplo, el Lutrol F127 tiene una escala de peso molecular de 9,840 a 14,600 y en donde "a" es de aproximadamente 101 y "b" es de aproximadamente 56, el Lutrol F87 representa un peso molecular de 6,840 a 8,830 en donde "a" es de 64 y "b" es de 37, el Lutrol F108 representa un peso molecular promedio de 12,700 a 17,400 en donde "a" es de 141 y "b" es 44, y el Lutrol F68 representa un peso molecular promedio de 7,680 a 9,510, en donde "a" tiene un valor de aproximadamente 80 y "b" tiene un valor de aproximadamente 27. Un resuceso de agentes tensioactivos que incluyen agentes tensioactivos sólidos y sus propiedades está disponible en la publicación de McCutcheon's
detergents and emulsifiers. Edición internacional 1979 y la publicación de McCutcheon's detergents and emulsifiers. Edición de América del Norte 1979. Otras fuentes de información sobre las propiedades de los agentes tensioactivos sólidos incluyen la publicación de BASF Technical bulletin pluronic & tetronic surfactants 1999 y General characteristics of surfactants from ICI Ameritas bulletin 0-1 10/80 5M. Una de las características de los agentes tensioactivos que se encuentran en tablas en estas referencias es el valor HLB, o valor de balance lipofílico-hidrófilo. Este valor representa la hidrofilicidad relativa y la hidrofobicidad relativa de una molécula de agente tensíoactivo. Generalmente, a valor más alto de HLB, mayor la hidrofilicidad del agente tensíoactivo, mientras que a menor valor HLB, mayor la hidrofobicidad. Para las moléculas de Lutrol, por ejemplo, la fracción de óxido de etileno representa la porción hidrófíla y la fracción de óxido de propileno representa la fracción hidrófoba. Los valores HLB del Lutrol F127, F87, F108 y F68, son respectivamente de 22.0, 24.0, 27.0 y 29.0. Los agentes tensioactivos normalmente tienen propiedades de cohesión pobres y por lo tanto, no se comprimen en la forma de tabletas duraderas duras. Adicionalmente, los agentes tensioactivos están en la forma física de líquidos, pastas o sólidos cerosos en temperaturas estándar y condiciones y son inadecuados para formas de dosificación farmacéutica oral en tabletas. Los agentes tensioactivos mencionados anteriormente, se ha descubierto de manera sorprendente que funcionan en la presente invención
mejorando la solubilidad y la biodisponibilidad potencial de los fármacos de solubilidad baja administrados en dosis altas. El agente tensioactivo 33, puede ser un agente tensioactivo o una mezcla de agentes tensioactivos. Los agentes tensioactivos son seleccionados de tal manera que tienen valores que promueven la disolución y solubilidad del fármaco. Un agente tensioactivo de HLB alto puede ser mezclado con un agente tensioactivo de HLB bajo para lograr un valor HLB neto que está entre ellos, si un fármaco particular requiere el valor HLB intermedio. El agente tensioactivo 33 es seleccionado dependiendo del fármaco que está siendo administrado; de tal manera que se utilice el grado HLB adecuado. La presente invención involucra la coincidencia de topiramato con los agentes tensioactivos mencionados anteriormente y más preferentemente con Myrj 52S. La Figura 5, ilustra una cápsula de tres capas que tiene la forma de la modalidad de tableta de la presente invención que comprende una primera capa de fármaco 30, una segunda capa de fármaco 70 y una capa de empuje 40. El núcleo formado como cápsula está envuelto por una membrana semipermeable 20 y puede comprender de manera óptima una membrana interior adicional 80 que funciona como una capa que promueve el flujo. Se prefiere que la cantidad de fármaco en la primera capa de fármaco 30 sea menor que la cantidad de fármaco en la segunda capa de fármaco 70, de tal manera que proporciona un índice substancialmente ascendente de
liberación de topiramato. Adicionalmente, la concentración de fármaco en la primera capa de fármaco 30, de manera óptima es menor que la concentración de fármaco en la segunda capa de fármaco. Una proporción de gradiente de concentración de fármaco entre la primera capa de fármaco y la segunda capa de fármaco, como está ¡lustrada en la Figura 5, si se utilizaron dos capas de fármaco, se define que debe estar dentro de la escala de 1.0 a 2.0 combinado con la aplicación del agente tensioactivo en cierto fármaco a la proporción de agente tensioactivo para lograr un perfil de índice de liberación ascendente aceptable. La proporción óptima de fármaco a agente tensioactivo se descubrió ser de 0.5:1 hasta 2.0:1 en ambas capas de fármaco para lograr un perfil de índice de liberación funcional. Una variedad de técnicas de procesamiento puede ser utilizada para promover la uniformidad de la mezcla entre el fármaco y el agente tensioactivo 33 en la capa de fármaco 30. En un método, el fármaco y el agente tensioactivo son cada uno micronizado a un tamaño de partícula nominal de menos de aproximadamente 200 mieras. Los procedimientos de micronización estándar, tales como molido a chorro, criomolido, cama de molido, y los similares pueden ser utilizados. De manera alternativa, el fármaco y el agente tensioactivo pueden ser disueltos en un solvente común para producir el mezclado en el nivel molecular y el co-secado para una masa uniforme. La masa resultante puede ser molida y filtrada para un polvo de flujo libre. El polvo que fluye libremente resultante, puede ser granulado con
la masa mojada filtrada o la granulación de cama de fluido con el transportador de polímero estructural para formar la granulación de fármaco de la presente invención. De manera alternativa, el fármaco 31 y el agente tensioactivo 33 pueden ser molidos juntos a una temperatura elevada para encapsular el fármaco en el agente tensioactivo, y entonces congelarlo a temperatura ambiente. Este sólido resultante puede ser molido, dimensionado y granulado con el transportador de polímero estructural. En otro procedimiento de fabricación, el fármaco y agente tensioactivo pueden ser dísueltos en un solvente común o mezcla de solventes y rocío seco para formar un co-precipitado que es incorporado con el polímero estructural mediante el procesamiento de granulación estándar por procesamiento de cama de fluido o filtrado de masa mojada. Aún en otro método de fabricación, el fármaco y agente tensioactivo pueden ser disueltos en un solvente común o mezcla de solventes, cuya solución de fármaco/agente tensioactivo es rociada sobre el transportador de polímero estructural directamente en un procedimiento de granulación de cama de fluido. La cantidad del transportador 32 y agente tensioactivo 33 formulado dentro de la capa de fármaco 30 debe ser seleccionado y controlado de manera adecuada. El transportador excesivo 32 crea una capa de fármaco hidratada que es demasiado viscosa para ser administrado desde la forma de dosificación a través de la salida 60, mientras que muy poco transportador 32 no soporta la viscosidad funcional suficiente para controlar la
administración. Los niveles insuficientes de transportador estructural 32 también crean problemas de fabricación en los que las tabletas que no tienen integridad estructural suficiente no tienen la capacidad de resistir la desintegración y degradación por abrasión o lesión física. De manera similar, demasiado agente tensioactivo 33 crea inestabilidad estructural al núcleo de la tableta, mientras que demasiado poco no proporciona disolución suficiente del fármaco 31 para permitirle formar una solución o suspensión que se puede administrar. La cantidad de transportador 32 en la capa de fármaco 30 debería ser del 1 % al 80% y preferentemente del 5% al 50% y más preferentemente del 10% al 40%. La cantidad de agente tensioactivo 33 en la forma de dosificación debería ser desde el 5% hasta el 50% y preferentemente del 5% al 40%. Las dosis inferiores de fármaco requieren cantidades mayores de transportador, mientras que las dosis de fármaco más altas requieren cantidades de transportador en las escalas inferiores. La forma de dosificación 30 puede comprender de manera opcional un lubricante 34 representado por una línea ondulada horizontal en la Figura 2 y la Figura 3. El lubricante es utilizado durante la fabricación de la tableta para evitar la adherencia a las paredes de la matriz o caras del troquel. Los lubricantes típicos incluyen estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de calcio, oleato de magnesio, ácido oléico, oleato de potasio, ácido caprílico, fumarato de sodio estearilo, y palmitato de magnesio o mezclas de dichos lubricantes. La cantidad de lubricante presente en la composición terapéutica es de 0.01 a 20 mg.
La capa de fármaco 30 puede comprender de manera adicional un aglutinador de polímero de vinilo terapéuticamente aceptable 36 representado por los círculos pequeños en la Figura 2 y la Figura 3. El polímero de vinilo comprende un peso molecular promedio de 5,000 a 350,000, representado por un miembro seleccionado del grupo que consiste de poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), también conocidos como copolimeros de poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona, y poli-n-vinilpirrolidona con un miembro seleccionado del grupo que consiste de acetato de vinilo, alcohol vinílico, cloruro vinílico, fluoruro vinílico, butirato vinílico, laureato vinílico y estearato vinílico. La forma de dosificación 10 y la composición terapéutica pueden comprender de 0.01 a 25 mg del aglutinador. Otros aglutinadores representativos incluyen acacia, almidón y gelatina. La capa de fármaco 30 será una composición seca formada mediante compresión del transportador, agente tensioactivo y fármaco como una capa y la composición de empuje como la otra capa en relación de contacto. La capa de fármaco 30 es formada como una mezcla que contiene fármaco de topiramato, transportador y el agente tensioactivo, que cuando está en contacto con fluidos biológicos en el ambiente de uso proporciona una pasta, solución o suspensión del compuesto que puede ser dosificado con la ayuda de la capa de empuje. La capa de fármaco puede ser formada a partir de partículas por pulverización que produce el tamaño del
fármaco y el tamaño del polímero que lo acompaña utilizando en la fabricación de la capa de fármaco, normalmente como un núcleo que contiene el compuesto, de acuerdo con el modo y la forma de la presente invención. Los medios para producir partículas incluyen, granulación, secado por rocío, filtrado, liofilización, exprimido, molido, molido a presión, micronización y corte en trozos para producir el tamaño de partícula de miera pretendido. El procedimiento puede ser realizado mediante equipo de reducción de tamaño, tal como un molino micropulverizador, un molino de molido de energía de fluido, un molino de molido, un molino de rodillo, un molino de martillo, un molino de roce, un molino de búsqueda, un molino de bola, un molino de bola vibrante, un molino pulverizador de impacto, un pulverizador centrífugo, un exprimidor centrífugo, y un exprimidor fino. El tamaño de partícula puede ser determinado por filtrado, que incluye un filtro parduzco, un filtro plano, un filtro de vibración, un filtro giratorio, un filtro de agitación, un filtro de oscilación y un filtro reciprocante. Los procedimientos y equipo para preparar el fármaco y las partículas del transportador están descritas en Pharmaceutical Sciences. Remington, 17ava edición, páginas 1585 a 1594 (1985); Chemical enaineers handbook. Perry, 6a. Edición, páginas 21-13 a 21 -19 (1984); Journal of pharmaceutical sciences. Parrot, Vol. 61 , No. 6, páginas 813 a 829 (1974); y Chemical engineer, Hixon. páginas 94 a 103 (1990). La capa de fármaco 30 puede comprender adicionalmente desintegradores. Los desintegradores pueden ser seleccionados de almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas y almidones de enlace
cruzado, celulosas y polímeros. Los desintegradores representativos incluyen, fécula de maíz, fécula de jitomate, croscarmelosa, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, Veegum HV, metilcelulosa, agar, bentonita, carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma guar, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, celulosa microcristalina, y los similares. El agente terapéutico puede ser proporcionado en la capa de fármaco en cantidades desde 1 a 750 mg por forma de dosificación, preferentemente de 1 mg a 500 mg por forma de dosificación, y más preferentemente de 100 mg a 250 mg que dependen del nivel de dosificación requerido que debe ser mantenido durante el período de administración, es decir, el tiempo entre las administraciones consecutivas de las formas de dosificación. Más normalmente, la carga de un compuesto en las formas de dosificación proporcionará dosis del compuesto para el sujeto que se encuentran dentro de la escala de 20 mg a 350 mg y más normalmente de 40 mg a 200 mg por día. De manera general, sí se requiere una dosis de fármaco total de más de 200 mg por día, las unidades múltiples de la forma de dosificación pueden ser administradas de manera necesaria al mismo tiempo para proporcionar la cantidad requerida de fármaco. Como un compuesto representativo de los compuestos que tienen actividad terapéutica descrita en la presente descripción, la liberación inmediata de topiramato es administrada normalmente para el tratamiento de epilepsia en una dosis de partida de aproximadamente 25 a 50 mg por día. Este régimen continúa durante un período de una semana. Posteriormente, el
paciente es titulado en forma ascendente cada semana en incrementos de 25 a 50 mg por día dependiendo de la capacidad de tolerancia hasta que una dosis efectiva sea alcanzada. El rango de dosis efectiva para esta indicación ha sido determinada para ser generalmente de aproximadamente 400 mg/día. Como un compuesto representativo de los compuestos que tienen actividad terapéutica descritos en la presente descripción, la fenitoina de liberación inmediata es administrada normalmente en una dosis de partida de aproximadamente 100 mg, administrada de dos a cuatro dosis por día. El rango de dosis efectivo ha sido determinado para ser generalmente de 200 mg/dla - 400 mg/día. La observación de la capacidad de tolerancia y la necesidad de un efecto clínico adicional durante la dosis de partida, con frecuencia da como resultado que la dosis que es incrementada hasta un régimen de 200 mg tres veces al día. La capa de empuje 40 comprende una composición de desplazamiento en disposición por capas en contacto con la primera capa de fármaco de componente 30 como se ilustró en la Figura 3. La capa de empuje 40 comprende al osmopolimero 41 que absorbe un fluido acuoso o biológico y se dilata para empujar la composición de fármaco a través de los medios de salida del dispositivo. Un polímero que tiene propiedades de absorción adecuadas puede ser definido en la presente descripción como un osmopolimero. Los osmopolímeros son polímeros hidrófilos que se pueden dilatar que interactúan con agua y fluidos biológicos acuosos y se dilatan o
expanden a un alto grado, normalmente exhiben un incremento de volumen de 2 a 50 dobleces. El osmopolímero puede ser o no de enlace transversal.
La capa de empuje 40 comprende de 20 a 375 mg del osmopolímero 41 , representada por el símbolo "V" de la Figura 3. El osmopolímero 41 en la capa 40 tiene un peso molecular más alto que el osmopolímero 32 en la capa de fármaco 20. Los representantes de los polímeros de desplazamiento que absorben el fluido, comprenden miembros seleccionados de poli(óxido de alquileno) de un número de peso molecular promedio de 1 millón a 15 millones, como se representa por el poli(óxído de etileno) y poli(alcali carboximetiicelulosa) de número de peso molecular promedio de 500,000 a 3,500,000, en donde el álcali es sodio, potasio o litio. Los ejemplos de polímeros adicionales para la formulación de la composición de empuje-desplazamiento comprende osmopolímeros que comprenden polímeros que forman hidrogels, tales como carboxipolímero acídico de Carbopol®, un polímero de enlace cruzado acrílico con un polialilo de sacarosa, también conocido como carboxipolimetileno y polímero de carboxivinilo que tiene un peso molecular de 250,000 a 4,000,000; poliacrilamidas de Cyanamer®, polímeros anhídridos indenomaléicos que se puede dilatar en agua de enlace cruzado; ácido poliacrílico Good-rite® que tiene un peso molecular de 80,000 a 200,000; polisacáridos de polímero de acrilato Aqua-Keeps® compuestos de unidades de glucosa condensadas, tales como diéster de poliglurano de enlace cruzado; y los similares. Los polímeros representativos que forman
hidrogels son conocidos para la técnica anterior en la Patente de E.U.A. No. 3,865,108, asignada a Hartop; la Patente de E.U.A. No. 4,002,173, asignada a Manning; la Patente de E.U.A. No. 4,207,893, asignada a Michaels; y en el Handbook of common polymers. Scott y Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH. La capa de empuje 40 comprende de 0 a 75 mg, y actualmente de 5 a 75 mg de un compuesto efectivo en forma osmótica, un osmoagente 42, representado por los círculos grandes en la Figura 3. Los compuestos efectivos de forma osmótica, también son conocidos como osmoagentes y como soluciones efectivas en forma osmótica. El osmoagente 42 puede ser encontrado en la capa de fármaco y la capa de empuje en la forma de dosificación es aquel que exhibe un gradiente de actividad osmótica a través de la pared 20. Los osmoagentes adecuados comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato de ácido potásico, mannitil, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, sales inorgánicas, sales orgánicas y carbohidratos. La capa de empuje 40 puede comprender adicionalmente un polímero de vinilo terapéuticamente aceptable 43, representado por los triángulos en la Figura 3. El polímero de vinilo comprende un peso molecular de viscosidad promedio de 5,000 a 350,000, representado por un miembro seleccionado del grupo que consiste de copolímeros de poli-n-vinilamida, poli-
n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), también conocida como poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona, y poli-n-vinilpirrolidona con un miembro seleccionado del grupo que consiste de acetato de vinilo, alcohol vinílico, cloruro vinílico, fluoruro vinílico, butirato vinílico, laureato vinílico, y estearato vinílico. La capa de empuje contiene de 0.01 a 25 mg de polímero vinílico. La capa de empuje 40 puede comprender adícionalmente de 0 a 5 mg de un colorante o tinte no tóxico 46, identificado por las líneas onduladas verticales en la Figura 3. El colorante 35 incluye el colorante de la Administración de Alimentos y Fármacos (FD&C), tal como el tinte azul FD&C No. 1 , el tinte rojo FD&C No. 4, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, dióxido de titanio, negro carbón e índigo. La capa de empuje 40 puede comprender adícionalmente un lubricante 44, identificado por los medios círculos en la Figura 3. Los lubricantes típicos comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste de estearato de sodio, estearato de potasio, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, oleato de sodio, palmitato de calcio, laurato de sodio, ricinoleato de sodio y linoleato de potasio y mezclas de dichos lubricantes. La cantidad de lubricante incluida en la capa de empuje 40 es de 0.01 a 10 mg. La capa de empuje 40 puede comprender adícionalmente un antioxidante 45, representado por las líneas inclinadas en la Figura 3 para inhibir la oxidación de los ingredientes que comprenden la formulación que se
puede expandir 40. La capa de empuje 40 comprende de 0.00 a 5 mg de un antioxidante. Los antioxidantes representativos comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, una mezcla de 2 y 3 de terciario-butil-4-hidroxianisole, hidroxitolueno butilado, isoascorbato de sodio, ácido dehidroguarético, sorbato de potasio, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, ácido sórbico, ascorbato de potasio, vitamina E, butilfenol de 4-cloro-2,6-diterciario, alfatocoferol y propilgalato. La Figura 4, ¡lustra una modalidad preferida de la presente invención que comprende un recubrimiento 50 de fármaco de topiramato 31 en la forma de dosificación de la Figura 3. La forma de dosificación 10 de la Figura 4, comprende un recubrimiento 50 sobre la superficie exterior de la pared 20 de la forma de dosificación 10. El recubrimiento 50 es una composición terapéutica que comprende de 1 µg a 200 mg del fármaco 31 y de 5 a 200 mg de un transportador farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa e hidroxipropilalquilcelulosa. El recubrimiento está representado por metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa e hidroxipropilbutilcelulosa, copolimero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, copolimero de injerto de alcohol polivinílico-polietileno, y los similares. El recubrimiento 50 proporciona terapia de manera inmediata conforme el recubrimiento 50 disuelve o supera la disolución en la presencia de fluido gastrointestinal y de manera coincidente
con esto administra el fármaco 31 dentro del tracto gastrointestinal para terapia inmediata. El fármaco 31 en el recubrimiento 50 puede ser el mismo, topiramato, o diferente que el fármaco 31 en la capa de fármaco 30. Los solventes adecuados de ejemplo para la fabricación de los componentes de la forma de dosificación comprenden solventes orgánicos acuosos o inertes que no dañan de manera adversa los materiales utilizados en el sistema. Los solventes incluyen de manera amplia a los miembros seleccionados del grupo que consiste de solventes acuosos, alcoholes, cetonas, ásteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos y mezclas de los mismos. Los solventes típicos incluyen acetona, alcohol diacetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato etílico, acetato isopropilico, acetato n-butílico, cetona de metil isobutílico, cetona de metil propílico, h-hexano, n-heptano, éter monoetílico de etilénglicol, acetato monoetílico de etilénglicol, bicloruro de metileno, bicloruro de etileno, bicloruro de propileno, nitroetano de tetracloruro de carbono, tetracloroetano de nitropropano, éter etílico, éter isopropílico, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, tetrahidrofurano, diglime, agua, solventes acuosos que contienen sales inorgánicas, tales como cloruro de sodio, cloruro de calcio, y los similares, y mezclas de los mismos tales como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, bicloruro de metileno y metanol y bicloruro de etileno y metanol.
La pared 20 es formada para ser permeable para el pasaje de un fluido externo, tal como agua y fluidos biológicos, y es substanciaimente permeable para el pasaje del fármaco 31 , osmoagente, osmopolímero y los similares. Por lo tanto, ésta es semipermeable. Las composiciones selectivamente semipermeables son utilizadas para formar la pared que esencialmente no se pueden erosionar y substanciaimente no se pueden disolver en fluidos biológicos durante la vida de la forma de dosificación. Los polímeros representativos para formar la pared 20 comprenden homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables, y los similares. Dichos materiales comprenden ásteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Los polímeros celulósicos tienen grados de sustitución (DS) de su unidad de anhidroglucosa mayor de 0 hasta 3, inclusive. El grado de sustitución (DS) significa el número promedio de grupos hidroxilo originalmente presentes en la unidad de anhidroglucosa que son remplazados por un grupo sustituyente o convertido en otro grupo. La unidad de anhidroglucosa puede ser parcial o completamente sustituida con grupos tales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsulfamato, grupos que forman polímeros semipermeables, y los similares, en donde las porciones orgánicas contienen de uno a doce átomos de carbono, y preferentemente de uno a ocho átomos de carbono. Las composiciones semipermeables normalmente incluyen un miembro seleccionado del grupo que consiste de acilato de celulosa, diacilato
de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono, di y tricelulosa, mono, di y trialquenilatos, mono, di y triaroilatos, y los similares. Los polímeros de ejemplo incluyen acetato de celulosa que tiene un DS de 1.8 a 2.3 y un contenido de acetilo del 32 al 39.9%; diacetato de celulosa que tiene un DS de 1 a 2 y un contenido de acetilo del 21 al 35%, triacetato de celulosa que tiene un DS de 2 a 3 y un contenido de acetilo del 34 al 44.8%; y los similares. Los polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que tiene un DS de 1.8 y un contenido de propionilo del 38.5%; propionato de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo del 1.5 al 7% y un contenido de acetilo del 39 al 42%; propionato de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo del 2.5 al 3%, un contenido de propionilo promedio del 39.2 al 45%, y un contenido hidroxilo del 2.8 al 5.4%; butirato de acetato de celulosa que tiene un DS de 1.8, un contenido de acetilo del 3 al 15%, y un contenido de butirilo del 34 al 39%; butirato de acetato de celulosa que tiene un contenido acetilo del 2 al 29%, un contenido de butirilo del 17 al 53%, y un contenido hidroxilo del 0.5 al 4.7%; triacrilatos de celulosa que tienen un DS del 2.6 al 3, tal como un trivalerato de celulosa, trilamato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa que tienen un DS de 2.2 a 2.6, tal como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, y los similares; y los ésteres de celulosa mezclados, tales como valerato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa,
succinato de propionato de celulosa, octanoato de acetato de celulosa, palmitato de valerato de celulosa, heptanoato de acetato de celulosa, y los similares. Los polímeros semipermeables son conocidos en la Patente de E.U.A. No. 4,077,407, y pueden ser sintetizados mediante los procedimientos descritos en Encyclopedia of polymer science and technology. Vol. 3, páginas 325 a 354 (1964), Interscience publishers Inc., Nueva York, Y. Los polímeros semipermeables adicionales para formar la pared exterior 20 comprenden acetato de dimetil acetaldehído de celulosa; etilcarbamato de acetato de celulosa; carbamato de metil de acetato de celulosa, dimetilaminoacetato de celulosa; poliamida semipermeable; poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados semipermeables; polímeros selectivamente semipermeables de enlace cruzado formados por la coprecipitación de un anión y un catión, como se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,173,876; 3,276,586; 3,541 ,005; 3,541 ,005 y 3,546,142; polímeros semipermeables, como los descritos por Loeb, et al., en la Patente de E.U.A. No. 3,133,132; derivados de poliestireno semipermeables; poli(estirenosulfonato de sodio) semipermeable; poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) semipermeable; y polímeros semipermeables que exhiben una permeabilidad de fluido de 10'5 a 10"2 (ce. mil/cm hr.atm), expresado como por atmósfera de diferencias de presión hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros son conocidos para la materia en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899 y 4,160,020; y en Handbook of common polymers. Scott y Roff (1971 ) CRC
Press, Cleveland, OH. La pared 20 puede opcionalmente ser formada como dos o más láminas, tales como se describieron en la Patente de E.U.A. No. 6,210,712. La pared 20, también puede comprender un agente regulador de flujo. El agente regulador de flujo es un compuesto agregado para ayudar en la regulación de la permeabilidad del fluido o el flujo a través de la pared 20. El agente regulador de flujo puede ser un agente de mejoramiento de flujo o un agente de disminución de flujo. El agente puede ser pre-seleccionado para incrementar o disminuir el flujo de líquido. Los agentes que producen un incremento pronunciado en la permeabilidad para el fluido tal como agua, con frecuencia son esencialmente hidrófilos, mientras que aquellos que producen una disminución pronunciada para fluidos tales como agua, son esencialmente hidrófobos. La cantidad de regulador en la pared cuando se incorporó en la presente descripción, generalmente es desde aproximadamente el 0.01 % hasta el 20% por peso o más. Los agentes reguladores de flujo pueden incluir alcoholes polihídricos, polialquilénglicoles, polialquílenodioles, poliésteres de alquilénglicoles, y los similares. Los mejoradores de flujo típicos incluyen polietilénglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 y los similares. Los glicoles de peso molecular bajo, tales como polipropilénglicol, polibutilénglicol y poliamiléngiicol: los polialquílenodioles tales como poli(1 ,3-propanodiol), poli(1 ,4-butanodiol), poli(1 ,6-hexanodiol) y los similares; dioles alifáticos tales como 1 ,3-butilénglicol, 1 ,4-pentametilénglicol, 1 ,4-hexametilénglicol y los similares; los trioles de
alquileno, tales como glicerina, 1 ,2,3-butanotriol, 1 ,2,4-hexanotriol, 1 ,3,6-hexanotriol y los similares; ésteres tales como etilénglicol dipropionato, etilénglicol butirato, butilénglicol dipropionato, ésteres de acetato de glicerol, y los similares. Los mejoradores de flujo actualmente preferidos incluyen el grupo de derivados de polioxialquielno de bloque de copol!mero difuncional de propilénglicol conocidos como Lutrols. Los agentes de disminución de flujo representativos incluyen ftalatos sustituidos con un alquilo o alcoxi tanto con un grupo alquilo como alcoxi, tales como dietilftalato, dimetoxietilftalato, dimetilftalato, y [di(2-etilhexil)ftalato], arilftalatos, tales como trifenilftalato, y butilbencilftalato, acetatos de polivinilo, trietilcitrato, Eudragit, sales no solubles tales como sulfato de calcio, sulfato de bario, fosfato de calcio, y los similares; los óxidos ¡nsolubles tales como óxido de titanio; polímeros en polvo, gránulos y formas similares tales como poliestireno, polietilmetacrilato, policarbonato y polisulfonato; ésteres tales como ésteres de ácido cítrico, esterificados con grupos alquilo de cadena larga; materiales de relleno substancialmente impermeables en agua e inertes; resinas compatibles con materiales que forman la pared con base en celulosa, y los similares. Otros materiales pueden estar incluidos en el material de pared semipermeable para impartir propiedades de flexibilidad y estiramiento, para hacer de la pared 20 menos frágil y para suministrar fuerza de desgarre. Los materiales adecuados incluyen plastificantes de ftalato tales como dibencilftalato, dihexilftalato, butiloctilftalato, ftalatos de cadena recta de seis a once carbonos, di-isononilftalato, di-isodecilftalato, y los similares. Los
plastificantes no incluyen ftalatos tales como triacetina, dioctilacelato, talato epoxidado, tri-isoctil trimelitato, tri-isononil trimelitato, isobutirato de acetato de sacarosa, aceite de soya epoxidado, y los similares. La cantidad de plastificante en una pared cuando es incorporado en la presente descripción es de aproximadamente 0.01 % a 20% por peso, o mayores. El recipiente de recubrimiento puede ser utilizado de manera conveniente para proporcionar las paredes de la forma de dosificación terminada. En el sistema de recipiente de recubrimiento, la composición que forma la pared para la pared 20 es depositada por un rocío sucesivo de la composición de pared adecuada sobre el núcleo único o de dos capas comprimido que comprende la capa del fármaco para el núcleo de capa única o la capa de fármaco y la capa de empuje para el núcleo laminado, acompañado por volteo en un recipiente giratorio. Un recipiente de recubrimiento es utilizado debido a su disponibilidad en la medida comercial. Otras técnicas pueden ser utilizadas para el recubrimiento del núcleo comprimido. Una vez recubierta, la pared es secada en un horno de aire forzado o en un horno de temperatura y humedad controladas para liberar la forma de dosificación del solvente(s) utilizado en la fabricación. Las condiciones de secado serán elegidas de manera convencional con base en el equipo disponible, condiciones del ambiente, solventes, recubrimientos, espesor del recubrimiento, y los similares. También se pueden emplear otras técnicas de recubrimiento. Por ejemplo, la pared o paredes de la forma de dosificación pueden ser
formadas en una técnica utilizando el procedimiento de suspensión de aire. Este procedimiento consiste en suspender y voltear el núcleo de dos capas o capa única comprimido en una corriente de aire caliente y la pared semipermeable que forma la composición, hasta que la pared es aplicada al núcleo. El procedimiento de suspensión de aire es muy adecuado para formar de manera independiente la pared de la forma de dosificación. El procedimiento de suspensión de aire está descrito en la Patente de E.U.A. No. 2,799,241 ; en J. Am. Pharm. Assoc. Vol. 48, páginas 451 a 459 (1959); e ibid., Vol. 49, páginas 82 a 84 (1960). La forma de dosificación también puede ser recubierta con un aparato de recubrimiento de suspensión de aire Wurster®, utilizando, por ejemplo, metanol de bicloruro de metileno como un cosolvente para el material que forma la pared. Un aparato de recubrimiento de suspensión de aire Aeromatic® puede ser utilizando empleando un cosolvente. Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención son fabricadas mediante las técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de dosificación puede ser fabricada mediante la técnica de granulación mojada. En la técnica de granulación mojada, el fármaco, transportador y agente tensioactivo son mezclados utilizando un solvente orgánico, tal como etanol anhidro desnaturalizado, como el fluido de granulación. Los ingredientes restantes pueden ser disueltos en una porción del fluido de granulación, tal como el solvente descrito anteriormente, y esta solución preparada al último es agregada lentamente al fármaco mezclado con mezclado continuo en la
mezcladora. El fluido de granulación es agregado hasta que una mezcla mojada es producida, cuya mezcla de masa mojada es entonces forzada a través de un filtro previamente determinado sobre las bandejas del homo. La mezcla es secada durante de 18 a 24 horas a una temperatura de de entre 24°C a 35°C en un horno de aire forzado. Los granulos secos son entonces dimensionados. A continuación, el estearato de magnesio, u otro lubricante adecuado, es agregado a la granulación del fármaco y la granulación es colocada en vasijas de molido y mezclado en un molino de vasija durante hasta 10 minutos. La composición es prensada dentro de una capa, por ejemplo, en una prensa Manesty® o una prensa Korsch LCT. Para un núcleo dos capas, la capa que contiene el fármaco es presionada y una mezcla mojada preparada de manera similar de la composición de capa de empuje, si está incluida, es prensada contra la capa que contiene el fármaco. La compresión intermedia normalmente ocurre bajo una fuerza de aproximadamente 50 a 100 newtons. La etapa final de compresión normalmente ocurre a una fuerza de 3500 newtons o mayor, con frecuencia de 3500 a 5000 newtons. Los núcleos de capa única o dos capas comprimidos son alimentados a una prensa de recubrimiento seco, por ejemplo, prensa Kilian® Dry Coater, y son recubiertos de manera subsiguiente con los materiales de pared como se describió anteriormente. Un procedimiento similar es empleado para aquellos núcleos que son fabricados con una capa de empuje y más de una capa de fármaco, normalmente en una prensa de capas múltiples Korsch.
Uno o más orificios de salida son perforados en la capa de fármaco final de la forma de dosificación, y cubiertas solubles en agua opcionales, las cuales pueden ser de colores (por ejemplo, recubrimientos de colores Opadry) o cristalinos (por ejemplo, Opadry Clear), pueden ser recubiertos en la forma de dosificación para proporcionar la forma de dosificación terminada. En otra fabricación, el fármaco y otros ingredientes que comprende la capa de fármaco son mezclados y presionados dentro de la capa sólida. La capa tiene dimensiones que corresponden a las dimensiones internas del área de capa que ocupará en la forma de dosificación, y también tiene dimensiones que corresponden a la segunda capa de empuje, si está incluida, para formar una disposición de contacto con éstas. El fármaco y otros ingredientes también pueden ser mezclados con un solvente y mezclados en una forma sólida o semisólida mediante los métodos convencionales, tales como molido de bola, prensado, agitación o molido con rodillos, y posteriormente prensados en una forma previamente seleccionada. A continuación, si se incluyó, una capa de la composición de osmopolímero es colocada en contacto con la capa del fármaco de una manera similar. Las capas de la formulación de fármaco y las capas de osmopolímero pueden ser fabricados mediante las técnicas de presión de dos capas. Los núcleos comprimidos pueden entonces ser recubiertos con el material de pared semipermeable como se describió anteriormente.
Otro procedimiento de fabricación que puede ser utilizado comprende la mezcla de ingredientes en polvo para cada capa en un granulador de cama de fluido. Después de que los ingredientes en polvo son mezclados en seco en el granulador, un fluido de granulación, por ejemplo, poli(vinilpirrolidona) en agua, es rociada sobre los polvos. Los polvos recubiertos son entonces secados en el granulador. Este procedimiento granula todos los ingredientes presentes en el mismo, mientras que agrega el fluido de granulación. Después de que los gránulos son secados, un lubricante, tal como ácido esteárico o estearato de magnesio, es mezclado dentro de la granulación utilizando una mezcladora, por ejemplo, la mezcladora V o la mezcladora de vaso. Los gránulos son entonces presionados de la forma descrita anteriormente. La salida 60 se proporciona en cada forma de dosificación. La salida 60 coopera con el núcleo comprimido para la liberación uniforme del fármaco desde la forma de dosificación. La salida puede ser proporcionada durante la fabricación de la forma de dosificación o durante la administración del fármaco por la forma de dosificación en un ambiente de fluido de uso. La salida 60 puede incluir un orificio que es formado o se puede formar a partir de una sustancia o polímero que se erosiona, disuelve o es deslavado de la pared exterior para de esta manera formar un orificio de salida. La sustancia o polímero puede incluir, por ejemplo, un ácido poli(glicólico) o ácido poli(láctico) que se puede erosionar en la pared semipermeable; un filamento gelatinoso; un poli(alcohol vinílico) que puede
removerse con agua; un compuesto que se puede deslavar, tal como un fluido que se puede remover formador de poros seleccionado del grupo que consiste de sal orgánica e inorgánica, óxido y carbohidratos. La salida, o una pluralidad de salidas, pueden ser formadas mediante el deslavado de un miembro seleccionado del grupo que consiste de sorbitol, lactosa, fructosa, glucosa, mañosa, galactosa, talosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, citrato de sodio y mannitil para proporcionar un orificio de salida de poro dimensionado de liberación uniforme. La salida puede tener cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada, elíptica, y los similares para la medición uniforme de la dosis de liberación de un fármaco de la forma de dosificación. La forma de dosificación puede ser construida con una o más salidas en relación de espacio separado o una o más superficies de la forma de dosificación. La perforación, que incluye la perforación mecánica o láser, a través de la pared semipermeable puede ser utilizada para formar el orificio de salida. Dichas salidas y equipo para formar dichas salidas están descritos en la Patente de E.U.A. No. 3,916,899, por Theeuwes y Higuchi y en la Patente de E.U.A. No. 4,088,864, por Theeuwes et al. Actualmente, es preferido utilizar un orificio de salida único. La liberación de la presente invención proporciona una terapia eficaz durante 24 horas. Esta forma de dosificación libera el fármaco 31 durante aproximadamente 16 a 24 horas después de la administración con
una liberación inmediata opcional de administración de recubrimiento de fármaco y administración de fármaco controlada que continúa después hasta que el núcleo termina de liberar el fármaco. Las formas de dosificación representativas tienen valores Tro de más de 10 horas y topiramato liberado durante un período de tiempo continuo de más de aproximadamente 16 horas. Dentro de aproximadamente 2 horas posteriores a la administración, cada una de las diferentes formas de dosificación liberaron topiramato del núcleo en un orden uniforme de cero o un índice ascendente uniforme, dependiente de la composición de la capa de fármaco y la capa de empuje, que continuo durante un período de tiempo prolongado de aproximadamente 8 a 14 horas o más. Después del período prolongado el fármaco administrado continúa siendo administrado durante varias horas más, hasta que la forma de dosificación es agotada o expulsada del tracto Gl. En una modalidad de dos capas para formas de dosificación una vez al día de acuerdo con la presente invención, las formas de dosificación tienen un valor T70 de aproximadamente 15 a 18 horas y preferentemente de aproximadamente 1 horas y proporcionó liberación de topiramato durante un período de tiempo continuo de por lo menos 24 horas. Dentro de aproximadamente 2 horas posteriores a la administración, el topiramato es siendo liberado a un índice de liberación que continúa durante un período de tiempo prolongado. Después de este tiempo prolongado de índices de
liberación uniforme, la liberación de fármaco continua durante varias horas más hasta que la forma de dosificación es agotada. Las formas de dosificación de la presente invención exhiben liberación sostenida del fármaco durante un período de tiempo continuo que incluye un tiempo prolongado cuando el fármaco es liberado a un índice de liberación uniforme como se determinó en un ensayo de índice de liberación estándar, tal como aquel descrito en la presente descripción. El método es practicado con formas de dosificación que están adaptadas para liberar el compuesto en varios índices de liberación entre aproximadamente 1 %/hora hasta aproximadamente 12%/hora durante un período de tiempo prolongado de por lo menos aproximadamente 12 horas, preferentemente 14 horas o más. La práctica de los métodos anteriores, es preferida por la administración oral de una forma de dosificación a un sujeto una vez al día para tratamiento terapéutico. Los métodos preferidos de fabricación de las formas de dosificación de la presente invención están descritos de manera general en los ejemplos que se encuentran a continuación. Todos los porcentajes son de porcentaje por peso a menos que se indique de otra manera.
DESCRIPCION DE LOS EJEMPLOS DE LA INVENCION
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no deben ser considerados como limitantes del alcance de la presente invención en sentido alguno, ya que estos ejemplos y otros equivalentes de los mismos se volverán evidentes para aquellos expertos en la materia a la luz de la presente descripción, los dibujos y las Reivindicaciones anexas.
EJEMPLO 1 Método para practicar la presente invención
Una capa de fármaco de la presente invención fue preparada de la siguiente manera. Se prepararon las soluciones acuosas de los cinco agentes tensioactivos. Los agentes tensioactivos seleccionados fueron cuatro grados de óxido de etileno/óxido de propileno/óxido de etileno (grados de Lutrol F127, F87, F108 y F68) y PEG-40 estearato (Myrj 52). Las soluciones fueron elaboradas a concentraciones de 1 , 5, y 15 por ciento por peso. Las soluciones de mezclas de agentes tensioactivos acuosos fueron enfriadas conforme fue necesario para promover la disolución completa del agente tensioactivo antes de los estudios de solubilidad de fármaco. Cada agente tensioactivo tiene un valor HLB diferente y se extienden en una escala de 16.9 a 29 unidades HLB.
Las soluciones de agente tensioactivo acuosas fueron equilibradas a temperatura constante en un baño de agua a una temperatura de 37°C. Posteriormente, el fármaco de topiramato limpio fue agregado lentamente con agitación en incrementos de aproximadamente 10 mg para las soluciones de agente tensioactivo hasta que el fármaco ya no se disolvió más. Una muestra de control del fármaco disuelto en el agua desionizada sin agente tensioactivo se incluyó con propósitos de comparación. Las soluciones saturadas resultantes del fármaco fueron filtradas a través de filtros de 0.8 mieras y analizados para la concentración de fármaco mediante cromatografía de índice de refracción. Los valores de solubilidad resultantes fueron esquematizados como una función, tanto de la concentración de agente tensioactivo como del valor de balance hidrófilo-lipofílico de cada uno de los agentes tensioactivos. La Figura 6, fue estructurada a partir de los valores de solubilidad obtenidos y los datos HLB para cada uno de los agentes tensioactivos utilizados. Este método revela tres aspectos. Haciendo referencia a la Figura 6, la solubilidad del topiramato en agua es incrementada por cada agente tensioactivo. La solubilidad del fármaco es más alta en la presencia de cada agente tensioactivo comparado con el control, en donde la solubilidad en agua desionizada sin agente tensioactivo fue de 13.0 mg/ml. El segundo aspecto, una concentración alta de agente es más efectiva en la disolución del fármaco que una concentración baja. El tercer aspecto, los valores HLB más efectivos para incrementar la solubilidad de este fármaco están en el extremo
inferior, dentro de la escala de 16.9 a 22. Las tres concentraciones de agente tensioactivo forman cada una la solubilidad máxima de topiramato con un HLB que abarca este rango de valores HLB. Por consiguiente, el Lutrol F127 ó Lutrol F127 mezclado con Myrj 52, el cual tiene un valor HLB de 16.9 es preferido para el topiramato en la presente invención. Después de este descubrimiento, se preparó una composición de núcleo de fármaco de la presente invención. En primer lugar, 55 gramos de topiramato, 30 gramos de Lutrol F127 en gránulos, 11.5 gramos de óxido de polietileno (PEO) N80, y 3 gramos de polivinilpirrolidona (PVP) 2932 fueron pasados a través de un filtro de malla # 40 y la composición fue mezclada en seco para obtener una mezcla uniforme, en donde el PVP actúa como un aglutinador y el PEO actúa como el transportador. El peso molecular del óxido de polietileno fue de 200,000 gramos por mol y el peso molecular de la polivinilpirrolidona fue de aproximadamente 10,000. El polioxietileno sirve como un transportador y polímero estructural 32. La polivinilpirrolidona sirve como el aglutinador de capa de fármaco 36. La mezcla seca fue entonces mojada con alcohol etílico anhidro SDA 3A anhidro y es agitada para formar una masa mojada de manera uniforme. La masa uniforme fue entonces pasada a través de un filtro de malla 20, formando fideos. Los fideos fueron secados al aire en condiciones ambiente durante la noche, posteriormente fueron pasados nuevamente a través de un filtro de malla # 20, formando gránulos que fluyen libremente. Finalmente, 0.5 gramos de estearato de magnesio lubricante de capa de fármaco 34 fueron pasados a través de un
filtro de malla # 60 sobre los granulos y volteo mezclado dentro de los granulos. Esto formó la granulación de composición de capa de fármaco. Una granulación de composición que se puede expandir fue preparada en una forma similar. En primer lugar, 89 gramos de óxido de polietileno 303, 7 gramos de cloruro de sodio y 3 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa E5 fueron pasados a través de un filtro de malla # 40 y mezclados en seco. El óxido de polietileno tiene un peso molecular de aproximadamente 7,000,000 y la hidroxipropilmetilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 11 ,300. El oxido de polietileno sirvió como el osmopolímero de capa de empuje 41 y la hidroxipropilmetilcelulosa proporcionó el aglutinador de capa de empuje 43. A continuación, la mezcla seca fue mojada con alcohol etílico anhidro SDA 3A y mezclada para formar una masa húmeda uniforme. La masa se pasó a través de un filtro de malla # 20 formando fideos que fueron secados al aire durante la noche. A continuación, los fideos fueron pasados nuevamente a través de un filtro de malla # 20 formando granulos que fluyen libremente. Finalmente, 0.5 gramos de estearato de magnesio en una malla menor del # 60, el lubricante de capa de empuje 44 fue volteado dentro de la mezcla. Esto formó la granulación de composición que se puede expandir. Una porción de la granulación de composición del núcleo de fármaco que pesa 182 mg fue rellenada dentro de una cavidad de troquel de diámetro de 0.476 centímetros, y apisonada ligeramente con una herramienta para formar tabletas redondas biconvexa de 0.476 centímetros.
Posteriormente, 60 mg de la granulación de composición que se puede expandir fueron rellenados dentro del troquel y comprimido y laminado para la capa de fármaco utilizando una fuerza de 0.5 tons con una prensa Carver. Se comprimieron seis de estas tabletas de dos capas. Posteriormente, las tabletas fueron recubiertas con tres capas.
En primer lugar, una solución fue preparada disolviendo 57 gramos de hidroxietilcelulosa 250L y 3 gramos de polietilénglicol en 940 gramos de agua desionizada. La hidroxietilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 90,000 y el polietilénglicol tiene un peso molecular de 3,350. Esto formó una solución de recubrimiento lisa para proporcionar una superficie que se puede recubrir lisa para recubrimientos subsecuentes. Las seis tabletas activas fueron mezcladas en una cama de tableta para tabletas de placebo que pesaron 0.5 kg. La cama de tableta fue recubierta con esta solución de recubrimiento liso en un aparato para aplicar recubrimientos Aeromatic. La solución fue aplicada en una corriente de aire seco, caliente hasta que aproximadamente 4 mg de peso de recubrimiento se acumuló en cada tableta activa. La solución de recubrimiento fue agitada en forma continua durante el procedimiento de recubrimiento. El recubrimiento liso resultante produjo un sustrato de tableta lisa y redondeó las esquinas de las tabletas. Este recubrimiento liso es opcional y es especialmente útil para redondear las esquinas de las tabletas, en donde la tableta cae tiene un reborde del procedimiento de compresión. Las tabletas lisas resultantes
fueron secadas en un horno de aire forzado a una temperatura de 40°C durante la noche. La siguiente solución de recubrimiento fue preparada disolviendo 269.5 gramos de etilcelulosa 100 cps, 196.0 gramos de hidroxipropilcelulosa EFX, y 24.5 gramos de Myrj 52 en 6510 gramos de etanol anhidro SDA3A con agitación y calentamiento. La etilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 220,000 y la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 80,000. Se le permitió a la solución permanecer a temperatura ambiente durante varios días. Esto formó la solución de sub-recubrimiento de membrana. Las tabletas lisas anteriores fueron mezcladas en una cama de tabletas de placebo que pesan 1.2 kg y la cama mezclada resultante fue cargada dentro de un recipiente del aparato para aplicar recubrimientos Vector LDCS ajustado con un recipiente de recubrimiento de 35.56 centímetros. La solución de sub-recubrimiento de membrana fue entonces rociada sobre la cama de tabletas en el aparato para aplicar recubrimientos en una corriente de aire caliente. La solución de recubrimiento fue agitada en forma continua durante el procedimiento. La solución fue aplicada de esta manera hasta que aproximadamente 5.5 mils de recubrimiento fueron acumulados en cada tableta de fármaco. Posteriormente, 175 gramos de acetato de celulosa 398-10 y 75 gramos de Lutrol F68 fueron disueltos en 4,750 gramos de acetona con calentamiento y agitación. El acetato de celulosa tiene un contenido de acetilo
promedio de aproximadamente 39.8 por ciento por peso y un peso molecular de aproximadamente 40,000. Esto formó la solución de recubrimiento de membrana. Esta solución de recubrimiento de membrana fue aplicada a la cama de núcleos activos y de placebo en el recipiente del aparato para aplicar recubrimientos LDCS hasta que 5 mils de recubrimiento de membrana se acumularon en cada tableta de fármaco. Las tres capas de recubrimiento formaron la pared 20 de la presente invención. Un puerto de administración 60 fue entonces perforado en forma mecánica a través de las tres capas de recubrimiento en un lado de la capa del fármaco de las tabletas utilizando una broca de taladro de 40 mil de diámetro y presión de taladro. Los sistemas fueron entonces secados en un horno de aire forzado a una temperatura de de 40°C para remover los solventes de procesamiento residuales. Los seis sistemas resultantes fueron probados para la liberación de fármaco en agua desionizada a una temperatura de 37°C muestreándolos cada 2 horas durante 24 horas. La liberación de fármaco fue monitoreada con cromatografía de índice de refracción. El patrón de liberación resultante del fármaco se muestra en la Figura 7. El fármaco 31 fue administrado en un patrón de liberación ascendente durante 12 - 14 horas. El tiempo para administrar el 90% de la dosis de 100 mg fue de aproximadamente 18 horas. La administración acumulativa a las 24 horas fue del 97.5%. Las membranas se mantuvieron intactas a través del patrón de administración.
Los sistemas fueron lo suficientemente pequeños para ser tragados fácilmente por un paciente, aún con la carga de fármaco alta del 55% presente en la capa de fármaco 30. Los sistemas similares con capas de empuje que se pueden expandir fueron formulados con el 55% de fármaco en la capa de fármaco, pero sin el agente tensioactivo disolvente en un intento de implementar la tecnología de la técnica anterior, aunque dichos sistemas de la técnica anterior no fueron operativos. Estas formulaciones representan que la técnica anterior no disolvió el fármaco y dieron como resultado que las capas de fármaco podrían no ser bombeadas. Las membranas de estos sistemas se separan in situ durante las pruebas in vitro descargando el bolo de fármaco en una forma no controlada, debido a la tensión inducida dentro de la membrana por la presión de dilatación generada por la expansión de la capa de empuje que se empuja contra la composición de masa de fármaco insoluble a través del puerto estrecho de 40 mil.
EJEMPLO 2
Una capa de fármaco que consiste del 55 por ciento por peso de topíramato, 30 por ciento por peso de Myrj 52S, 1 1.5 por ciento por peso de Polyox® N-80, 3 por ciento por peso de PVP 2932 y 0.5 por ciento por peso de estearato de magnesio fueron granulados por mojado con etanol anhidro.
Una capa de empuje que consiste de 63.37 por ciento por peso de Polyox® 303 (peso molecular de 7,000,000), 30 por ciento por peso de NaCI, 5 por ciento por peso de HPMC E5, 1 por ciento por peso de óxido férrico, 0.5 por ciento por peso de estearato de magnesio y 0.08 por ciento por peso de BHT fueron granulados por mojados con etanol anhidro. Las tabletas con capa de fármaco de 182 mg (100 mg de topiramato) y capa de empuje de 90 mg fueron comprimidas utilizando una herramienta de modelado de cápsula de 0.476 centímetros. El peso total de la tableta es de 272 mg. El alisado opcional y el índice de membrana de control fueron recubiertos sobre estas tabletas. El recubrimiento liso consiste de 4 mg, 95/5 por ciento por peso de hidroxietilcelulosa/PEG 3350, 5.5 mils de recubrimiento que consiste de 55/40/5 por ciento por peso de etilcelulosa 100 cps/hidroxipropilcelulosa EFX/ yrj 52S, 3 mils de membrana semipermeable que consiste de 70/30 por ciento por peso de acetato de celulosa 398 -10/Lutrol F68. Los sistemas fueron perforados y probados para la liberación del fármaco. La Figura 12, muestra el perfil de liberación de estos sistemas. Las membranas más delgadas pueden ser recubiertas para alterar y disminuir el índice de liberación.
EJEMPLO 3
Una capa de fármaco que consiste del 50 por ciento por peso de topiramato, el 27 por ciento por peso de Myrj 52S, 11 por ciento por peso de NaCI (agente osmótico), 10.5 por ciento por peso de Polyox® N-80, 1.0 por ciento por peso de PVP K90, 0.5 por ciento por peso de estearato de magnesio fueron granulados por mojado con etanol anhidro. Una capa de empuje que consiste de 89 por ciento por peso de Polyox® 303, 7 por ciento por peso de NaCI, 3 por ciento por peso de HPMC E5, 0.5 por ciento por peso de óxido férrico y 0.5 por ciento por peso de estearato de magnesio fueron granulados por mojado con etanol anhidro. Las tabletas que consisten de una capa de fármaco de 200 mg (100 mg de topiramato) y 60 mg de capa de empuje fueron comprimidos utilizando una herramienta para formar tabletas con forma de cápsula de 0.476 centímetros para producir una tableta formada como cápsula de dos capas que pesa 260 mg por tableta. Estas fueron recubiertas con recubrimiento liso y sub-recubrimiento con la misma composición y espesor que en el ejemplo 1 anterior. Estos sistemas fueron perforados y probados para liberación de fármaco. La Figura 13, muestra el perfil de liberación de estos sistemas.
EJEMPLO 4
Una composición de núcleo de fármaco de 9.0 gramos de Lutrol F 127 micronizado fue mezclada en seco con 16.5 gramos de topiramato. El topiramato tiene un tamaño de partícula nominal de 80 mieras. A continuación, 3.45 gramos de Polyox N80 y 0.9 gramos de polivinilpirrolidona fueron filtrados a través de una malla menor de 40 y mezclados con la mezcla. Posteriormente, 5 gramos de etanol anhidro fueron agregados lentamente con agitación para formar una masa húmeda. La masa húmeda fue pasada a través de un filtro de malla # 16 y secada con aire durante la noche a temperatura ambiente. Los fideos secos resultantes fueron pasados nuevamente a través de un filtro de malla # 16. Entonces, 150 mg de estearato de magnesio fueron pasados a través de un filtro de malla # 60 sobre los gránulos secos y mezclado volteado en los gránulos. La concentración de agente tensioactivo en esta granulación de composición núcleo de fármaco fue del 30 por ciento por peso. La granulación de capa de empuje que se puede expandir fue preparada pasando 63.67 gramos de Polyox 303, 30 gramos de cloruro de sodio, y 5 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa a través de un filtro de malla # 40 y mezclados en seco para formar una mezcla uniforme. Posteriormente, 1.0 gramos de óxido férrico rojo fueron pasados a través de un filtro de malla # 60 dentro de la mezcla. La mezcla resultante formó una masa mojada agregando lentamente alcohol etílico anhidro SDA3A anhidro con agitación
para formar una masa húmeda uniforme. La masa fue pasada a través de un filtro de malla # 20, dando como resultado fideos que fueron secados a una temperatura de 40°C en aire forzado durante la noche. Los fideos secos fueron pasados a través de un filtro de malla # 16 para formar gránulos que fluyen libremente. Finalmente, 25 mg de estearato de magnesio y 8 mg de hidroxitoluoeno butilado fueron filtrados a través de un filtro de malla # 80 en gránulos y volteo mezclado. Una porción de la granulación de composición de núcleo de fármaco que pesa 182 mg fue llenada en un troquel de 0.476 centímetros de diámetro y ligeramente comprimido con troqueles de golpeo cóncavos de
0.476 centímetros. Entonces, los 60 mg de la granulación de capa de empuje que se puede expandir fue agregada a la capa de fármaco y las dos capas fueron laminadas con una fuerza de 362.87 kilogramos. Se elaboraron 6 tabletas. Las tabletas fueron recubiertas como se describió en el Ejemplo
1 , con 5 mg de recubrimiento liso, 5.4 mils de la membrana de sub-recubrimiento y 5.7 mils de la membrana de recubrimiento. Un puerto de salida con un diámetro de 40 mils fue perforado a través de las tres capas de recubrimiento y los sistemas fueron secados durante la noche a una temperatura de de 40°C en aire forzado. Los sistemas resultantes fueron probados como se describió en el Ejemplo 1. El perfil de liberación de topiramato se muestra en la Figura 8. Los sistemas liberaron el 99% del fármaco durante 24 horas. El índice de
liberación es ligeramente ascendente en el tiempo durante las primeras 14 horas en donde el 76% del fármaco es liberado. El sistema liberó aproximadamente el 90% del fármaco durante 19 horas. El sistema final es del mismo tamaño que es conveniente y posible para pacientes que necesitan tragarlo como se describió en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 5
Los sistemas son elaborados como se describió en el Ejemplo 4, aunque el agente tensioactivo 33 comprende una mezcla de dos agentes tensioactivos disolventes. La granulación de composición de núcleo de fármaco fue elaborada de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 4, excepto que el agente tensioactivo consiste del 15 por ciento por peso de Lutrol F 127 micronizado y 15 por ciento por peso de Myrj 52 sustituido por 30 por ciento por peso de Lutrol F127 micronizado. El valor HLB promedio pesado de los dos agentes tensioactivos produjo un valor HLB de 19.5 que es el punto medio entre los dos valores HLB de los agentes tensioactivos solos.
El patrón de administración de los sistemas resultantes se muestra en la Figura 9. El sistema administra a un índice esencialmente del orden de cero entre 2 horas y 14 horas. Los sistemas liberaron el 89% de la dosis durante 24 horas.
EJEMPLO 6
Los sistemas son elaborados como se describió en el Ejemplo 5, aunque con un peso mayor de la capa de empuje que se puede expandir. El peso de la capa de empuje que se puede expandir de 90 mg es sustituido por el peso de 60 mg de los sistemas en el Ejemplo 5. El patrón de administración de los sistemas resultantes se muestra en la Figura 10. El sistema administra a un índice de liberación ascendente durante aproximadamente 12 horas, posteriormente, el índice se vuelve descendente. La cantidad de fármaco administrada durante 24 horas es del 93%.
EJEMPLO 7
La Figura 11 , demuestra que el índice de liberación de la tableta en forma de cápsula.
EJEMPLO 8
Una composición de núcleo de fármaco fue formada consistiendo del 30 por ciento por peso de fármaco de topiramato, 56 por ciento por peso de agente tensioactivo de Lutrol F127, 10 por ciento por peso de transportador
Polyox N-80 y 3 por ciento por peso de PVPK2932 y 2 por ciento por peso de ácido esteárico mediante granulación mojada con etanol anhidro. Una composición de empuje que consiste de 63.37 por ciento por peso de Polyox 303 (peso molecular de 7,000,000), 30 por ciento por peso de NaCI, 5 por ciento por peso de HPMC E5, 1 por ciento por peso de óxido férrico, 0.5 por ciento por peso de estearato de magnesio y 0.08 por ciento por peso de BHT fueron granulados por mojado con etanol anhidro. Las tabletas con 333 mg de la composición de núcleo de fármaco (100 mg de topiramato) y 133 mg de composición de empuje fueron comprimidas utilizando una herramienta de compresión de tableta en forma longitudinal de 0.743 centímetros. El peso de la tableta total (forma de la cápsula) es de 466 mg. Los sistemas fueron recubiertos, perforados y secados de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Los sistemas fueron perforados y probados para liberación de fármaco, produciendo un patrón de liberación del orden de cero que administra el fármaco a un índice estable de aproximadamente 5.8 mg por hora durante aproximadamente 16 horas.
EJEMPLO 9 Sistema de 100 mg de tres capas formado como cápsula de topiramato
Una forma de dosificación adaptada, diseñada y con la forma de un dispositivo de administración de fármaco osmótico es fabricada de la
siguiente forma, empezando con la capa de fármaco. En primer lugar 3000 g de topiramato, 2520 g de óxido de polietilento con peso molecular promedio de 200,000 y 3630 g de poloxámero 407 (Lutrol F127) que tiene un peso molecular promedio de 12,000 son agregados a un recipiente granulador de cama de fluido. A continuación, dos soluciones de aglutinador separadas, la solución del aglutinador poloxámero y la polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tienen un peso molecular promedio de solución aglutinadora de 40,000 son preparados disolviendo 540 g del mismo poloxámero 407 (Lutrol F127) en 4860 g de agua y 495 g de la misma polivinilpirrolidona en 2805 de agua, respectivamente. Los materiales secos son granulados en la cama de fluido rociándolos con 2700 g de la solución de aglutinador de poloxámero y seguido por el rocío de 2000 g de la solución de aglutinador de polivinilpirrolidona. A continuación, la granulación mojada es secada en el granulador hasta alcanzar un contenido de humedad aceptable, y dimensionada pasándola a través de un filtro de malla 7. Posteriormente, la granulación es transferida a un mezclador y es mezclada con 5 g de hidroxitolueno butilado como un antioxidante y lubricado con 200 g de cido esteárico y 75 g de estearato de magnesio. Después, la capa de fármaco es preparada de la siguiente manera: 4000 g de topiramato, 213 g de óxido de polietileno con un peso molecular promedio de 200,000, 4840 g de poloxámero 407 (Lutrol F127) que tiene un peso molecular promedio de 12,000 y 10 g de óxido férrico negro son agregados a un recipiente del granulador de cama de fluido. A continuación,
dos soluciones aglutinadoras separadas, la solución del aglutinador de poloxámero y la polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tienen un peso molecular promedio de la solución de aglutinador de 40,000 son preparadas disolviendo 720 g del mismo poloxámero 407 en 6480 g de agua y 495 g de la misma polivinilpirrolidona en 2805 de agua, respectivamente. Los materiales secos son granulados en cama de fluidos rodándolos primero con 3600 g de la solución de aglutinador de poloxámero y seguidos por el rocío de 2000 g de la solución de aglutinador de polivinilpirrolidona. A continuación, la granulación mojada es secada en el granulador hasta alcanzar un contenido de humedad aceptable, y dimensionada pasándola a través de un filtro de malla 7. A continuación, es transferida a un mezcladora y son mezclados con 2 g de hidroxitolueno butilado como un antioxidante y lubricado con 200 g de ácido esteárico y 75 g de estearato de magnesio. A continuación, una composición de empuje es preparada de la siguiente manera: en primer lugar, se prepara una solución de aglutinador. 7.5 kg de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se disolvió en 50.2 kg de agua. Posteriormente, 37.5 kg de cloruro de sodio y 0.5 kg de óxido férrico es dimensionada utilizando un Quadro Cornil con un filtro de malla 21. Después, los materiales filtrados y 80.4 kg de óxido de polietileno (peso molecular de aproximadamente 7,000,000) son agregados a un recipiente granulador de cama de fluido. Los materiales secos son fluidizados y mezclados mientras que son rociados con 48.1 kg de solución aglutinante desde 3 boquillas sobre
el polvo. La granulación es secada en la cámara de la cama de fluidos hasta alcanzar un nivel de humedad aceptable. Los granulos recubiertos son dimensionados utilizando un molino Fluid Air con un filtro de malla 7. La granulación es transferida a un vaso de acarreo, mezclado con 63 g de hidroxitolueno butilado y lubricada con 310 g de ácido esteárico. A continuación, las composiciones de fármaco de topiramato (la primera capa de fármaco y la segunda capa de fármaco) y la composición de empuje son comprimidos en tabletas de tres capas en la prensa Korsch de capas múltiples. Primero, 120 mg de topiramato de la primera composición de capa de fármaco son agregados a la cavidad del troquel y pre-comprimidos, entonces 160 mg de topiramato de la segunda composición de capa de fármaco son agregados a la cavidad de troquel y pre-comprimidos nuevamente, y finalmente, la composición de empuje es agregada para lograr el peso del sistema total de 480 mg y las capas son prensadas en una configuración de tres capas cóncavas profundas en forma de cápsula con un diámetro de 0.643 centímetros. Las configuraciones de tres capas son recubiertas con laminado de membrana de polímero dos capas, en la cual, la primera capa de recubrimiento es un laminado permeable al agua rígido y la segunda capa de recubrimiento es un laminado de membrana semi permeable. La composición del primer laminado de membrana comprende el 55% de etilcelulosa, el 45% de hidroxipropilcelulosa y el 5% de Polyoxyl 40 estearato (PEG 40 estearato o Myrj 52S). La membrana que forma la composición es disuelta en alcohol
etílico al 100% de para producir una solución de sólidos al 7%. La composición que forma la membrana es rociada sobre y alrededor de las configuraciones de tres capas en un aparato para aplicar recubrimiento con recipiente de medida de 10 kg hasta que aproximadamente 45 mg de la membrana son aplicados a cada tableta. Posteriormente, las configuraciones de tres capas recubiertas con el primer laminado de membrana son recubiertas con la membrana semipermeable. La membrana que forma la composición comprende el 80% de acetato de celulosa que tiene un 39.8% de contenido de acetilo y el 20% de poloxámero 188 (Pluronic F68 ó Lutrol F68). La composición que forma la membrana es disuelta en solvente de acetona al 100% para producir una solución de sólidos al 5%. La composición de formación-formación es rociada sobre y alrededor de las configuraciones de tres capas en un recipiente del aparato para aplicar recubrimientos hasta que aproximadamente 35 mg de membrana son aplicados a cada tableta. A continuación, un pasaje de salida de 40 mil (1 mm) es perforado con láser a través del laminado de membrana de dos capas para conectar la capa de fármaco con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual es removido mediante secado durante 72 horas a una temperatura de 40°C y humedad ambiente. A continuación, el perforado y los sistemas secos son recubiertos con color. El recubrimiento de color es una suspensión de sólidos al 12% de Opadry en agua. La suspensión de recubrimiento de color es rociada sobre
los sistemas de tres capas hasta se logra que un recubrimiento mojado de peso promedio de aproximadamente 25 mg por sistema. Posteriormente, los sistemas recubiertos con color reciben un recubrimiento cristalino. El recubrimiento cristalino es una solución de sólidos al 5% de Opadry en agua. La solución de recubrimiento cristalina es rociada sobre los núcleos recubiertos con color hasta que se logra un peso de recubrimiento mojado promedio de aproximadamente 10 mg por sistema. La forma de dosificación producida mediante este método de fabricación está diseñada para administrar 100 mg de topiramato en una forma ascendente a un índice de administración controlado determinado desde el núcleo que contiene la primera capa de fármaco del 30% de topiramato, 25.2% de óxido de polietileno que tiene un peso molecular de 200,000, 39% de poloxámero 407 (Lutrol F127), 3% de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de 40,000, 0.05% de hidroxitolueno butilado, 2% de ácido esteárico y 0.75% de estearato de magnesio, y la segunda capa de fármaco con el 40% de topiramato, 2.13% de óxido de polietileno que tiene un peso molecular de 200,000, 52% de poloxámero 407 (Lutrol F127), 3% de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de 40,000, 0.1 % de óxido férrico negro, 0.05% de hidroxitolueno butilado, 2% de ácido esteárico y 0.75% de estearato de magnesio. La composición de empuje comprende 64.3% de óxido de polietileno que comprende un peso molecular de 7,000,000, 30% de cloruro de sodio, 5% de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular promedio de 40,000, 0.4% de óxido férrico, 0.05% de
hidroxitolueno butilado, y 0.25% de ácido esteárico. El laminado de membrana de dos capas, en el cual, la primera capa de membrana está comprendida del 55% de etilcelulosa, 45% de hidroxipropilcelulosa y 5% de polioxilo 40 estearato (PEG 40 estearato o yrj 52S) y el segundo laminado de membrana es una pared semipermeable, la cual comprende el 80% de acetato de celulosa de 39.8% de contenido de acetilo y 20% de poloxámero 188 (Pluronic F68 ó Lutrol F68). La forma de dosificación comprende un pasaje, 40 mils (1 mm) en el centro de un lado del fármaco. La forma de dosificación final contiene un recubrimiento de color y un recubrimiento cristalino y e! tiempo para lograr el 90% de la liberación del fármaco en una forma ascendente es de aproximadamente 16 horas.
EJEMPLO 10 Sistema de 12.5 mq de tres capas formado como cápsula de topiramato
Una forma de dosificación adaptada, diseñada y con la forma de un dispositivo de administración de fármaco osmótico es fabricada de la siguiente manera, empezando con la primera capa de fármaco. En primer lugar, 4 g de topiramato, 40 g de óxido de polietileno con un peso molecular promedio de 200,000, 4 g de poloxámero 407 (Lutrol F127) que tiene un peso molecular promedio de 12,000 y 1.5 g de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 son agregados a un vaso de laboratorio o recipiente de mezclado. A continuación, los materiales
secos son mezclados durante 60 segundos. Posteriormente, 16 mL de alcohol anhidro desnaturalizado fueron agregados lentamente a los materiales mezclados con mezclado continuo durante aproximadamente 2 minutos. Posteriormente, a la granulación mojada preparada recientemente se le permitió secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, y se pasó a través de un filtro de malla 16. A continuación, la granulación fue transferida a un contendor adecuado, mezclada y lubricada con 0.5 g de ácido esteárico. A continuación, la segunda capa de fármaco es preparada de la siguiente forma; 6 g de topiramato, 35.95 g de óxido de polietileno con un peso molecular promedio de 200,000, 6 g de poloxámero 407 (Lutrol F127) que tiene un peso molecular promedio de 12,000, 1.5 g de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 y 0.05 g de óxido férrico son agregados a un vaso de laboratorio o recipiente de mezclado. A continuación, los materiales secos son mezclados durante 60 segundos. Posteriormente, 16 mL de alcohol anhidro desnaturalizado fueron agregados lentamente a los materiales mezclados con mezclado continuo durante aproximadamente 2 minutos. Posteriormente, a la granulación mojada preparada recientemente se le permitió secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, y se pasó a través de un filtro de malla 16. A continuación, la granulación fue transferida a un contenedor adecuado, mezclada y lubricada con 0.5 g de ácido esteárico.
Posteriormente, una composición de empuje es preparada de la siguiente forma: se prepara una solución de aglutinador. 7.5 kg de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 es disuelta en 50.2 kg de agua. Posteriormente, 37.5 kg de cloruro de sodio y 0.5 kg de óxido férrico son dimensionados utilizando un Quadro Cornil con un filtro de malla 21. Posteriormente, los materiales filtrados y 80.4 kg de óxido de polietileno (peso molecular de aproximadamente 7,000,000) son agregados a un recipiente granulador de cama de fluido. Los materiales secos son fluidizados y mezclados mientras que 48.1 kg de solución aglutinante es rociada desde 3 boquillas sobre el polvo. La granulación es secada en la cámara de la cama de fluido hasta lograr un nivel de humedad aceptable. Los granulos recubiertos son dimensionados utilizando un molino Fluid Air con un filtro de malla 7. La granulación es transferida a un vaso de acarreo, mezclada con 63 g de hidroxitolueno butilado y lubricada con 310 g de ácido esteárico. A continuación, las composiciones de fármaco de topiramato (primera capa de fármaco y segunda capa de fármaco) y la composición de empuje son comprimidas en tabletas de tres capas en la Carver Tablet Press. En primer lugar, 56 mg de la composición de la primera capa de fármaco de topiramato es agregada a la cavidad del troquel y es pre-comprimida, posteriormente, 67 mg de la composición de la segunda capa de fármaco de topiramato es agregada a la cavidad del troquel y pre-comprimida nuevamente, y finalmente, la composición de empuje es agregada para lograr
el peso total del sistema de 21 1 mg y las capas son presionadas dentro de una configuración de tres capas cóncavas profundas de cápsula de 0.187 centímetros de diámetro. Las configuraciones de tres capas son recubiertas con un laminado de membrana del polímero de dos capas, en el cual, la primera capa del recubrimiento es un laminado permeable al agua que ya está rígido y la segunda capa de recubrimiento es un laminado de membrana semipermeable. El recubrimiento es realizado en un aparato para colocar recubrimientos con recipiente de capacidad de 10 kg por la carga de espiga de los sistemas de topirameto de tres capas con tabletas de placebo. La primera composición del laminado de membrana comprende 55% etilcelulosa, 45% de hidroxipropil celulosa y 5% de polyoxilo 40 estearato (PEG 40 estearato o Myrj 52S). La composición que forma la membrana es disuelta en alcohol etílico al 100% para elaborar una solución de sólidos al 7%. La composición que forma la membrana es rociada sobre y alrededor de las configuraciones de tres capas en un recipiente del aparato para aplicar recubrimientos hasta que aproximadamente 30 mg de membrana son aplicados a cada tableta. Posteriormente, las configuraciones de tres capas recubiertas con el primer laminado de membrana son recubiertas con la membrana semipermeable. La membrana que forma la composición comprende el 80% de acetato de celulosa que tiene 39.8% de contenido de acetilo y 20% de poloxámero 188 (Pluronic F68 y Lutrol F68). La composición que forma la membrana es disuelta en solvente de acetona al 100% para producir una
solución de sólidos al 5%. La composición de formación-formación es rociada sobre y alrededor de las configuraciones de tres capas en un recipiente del aparato para aplicar recubrimientos hasta que aproximadamente 25 mg de membrana son aplicados a cada tableta. Posteriormente, un pasaje de salida de 30 mil (0.76 mm) es perforado por láser a través del laminado de membrana de dos capas para conectar la capa de fármaco con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual es removido secándolo durante 72 horas a una temperatura de 40°C y humedad ambiente. A continuación, el sistema perforado y secado es recubierto con color. El recubrimiento de color es una suspensión de sólidos al 12% de Opadry en agua. La suspensión de recubrimiento de color es rociada sobre los sistemas de tres capas hasta que se logra un recubrimiento mojado de peso promedio de aproximadamente 15 mg por sistema. La forma de dosificación producida mediante esta fabricación es diseñada para administrar 2.5 mg de topiramato en una forma ascendente a un índice de administración controlado determinado desde el núcleo que contiene la primera capa de fármaco del 8% de topiramato, 80% de óxido de polietileno que tiene un peso molecular de 200,000, 8% de poloxámero 407 (Lutrol F127), 3% de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de 40,000 y 1 % de ácido esteárico y la segunda capa de fármaco de 12% de topiramato, 71.9% de óxido de polietileno que tiene un peso molecular de 200,000, 12% de poloxámero 407 (Lutrol F127), 3% de polivinilpirrolidona que tiene un peso
molecular de 40,000, 0.1 % de óxido férrico y 1 % de ácido esteárico. La composición de empuje comprende 64.3% de óxido de polietileno que comprende un peso molecular de 7,000,000, 30% de cloruro de sodio, 5% de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular promedio de 40,000, 0.4% de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado, y 0.25% de ácido esteárico. El laminado de membrana de dos capas, el cual la primera capa de membrana está comprendida de 55% de etilcelulosa, 45% de hidroxipropilcelulosa y 5% de polioxilo 40 estearato (PEG 40 estearato o Myrj 52S), y el segundo laminado de membrana es una pared semipermeable, la cual está comprendida del 80% de acetato de celulosa de 39.8% de contenido de acetilo y 20% de poloxámero 188 (Pluronic F68 ó Lutrol F68). La forma de dosificación comprende un pasaje, 30 mils (0.76 mm) en el centro de un lado del fármaco. La forma de dosificación final podría contener un recubrimiento de color y un recubrimiento cristalino y el tiempo para lograr el 90% de la liberación del fármaco en una forma ascendente es de aproximadamente 16 horas.
EJEMPLO 11 Sistema de 100 mg de dos capas formado como cápsula de topiramato
Una forma de dosificación adaptada, diseñada y con la forma de un dispositivo de administración de fármaco osmótico es fabricada de la siguiente forma: en primer lugar, 2880 g de topiramato, 958 g de óxido de
polietileno con un peso molecular promedio de 200,000 y 4980 g de poloxámero 407 (Lutrol F127) que tiene un peso molecular promedio de 12,000 son agregados a un recipiente granulador de cama de fluido. A continuación, dos soluciones de aglutinador separadas, la solución de aglutinador de poloxámero y la polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de solución de aglutinador de 40,000 son preparados disolviendo 500 g del mismo poloxámero 407 (Lutrol F127) en 4500 g de agua y 750 g de la misma polivinilpirrolidona en 4250 de agua, respectivamente. Los materiales secos son granulados en una cama de fluido rociando primero 3780 g de solución de aglutinador de poloxámero y seguido por el rocío de 3333 g de solución de aglutinador de polivinilpirrolidona. A continuación, la granulación mojada es secada en el granulador hasta lograr un contenido de humedad aceptable, y es dimensionada pasándola a través de un filtro de malla 7. A continuación, la granulación es transferida a una mezcladora y mezclado con 2 g de hidroxitolueno butilado como un antioxidante y lubricada con 200 g de ácido esteárico y 100 g de estearato de magnesio. A continuación, una composición de empuje es preparada de la siguiente forma: en primer lugar, se prepara una solución de aglutinador. 7.5 kg de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se disolvieron en 50.2 kg de agua. Posteriormente, 37.5 kg de cloruro de sodio y 0.5 kg de óxido férrico son dimensionados utilizando un Quadro Cornil con un filtro de malla 21.
Posteriormente, los materiales filtrados y 80.4 kg de óxido de polietiieno (peso molecular de aproximadamente 7,000,000) son agregados a un recipiente granulador de cama de fluido. Los materiales secos son fluidizados y mezclados mientras que 48.1 kg de solución aglutinadora es rociada desde 3 boquillas sobre el polvo. La granulación es secada en la cámara de la cama de fluido hasta un nivel de humedad aceptable. Los gránulos recubiertos son dimensionados utilizando un molino Fluid Air con un filtro de malla 7. La granulación es transferida a un vaso de acarreo, mezclado con 63 g de hidroxitolueno butilado y lubricada con 310 g de ácido esteárico. Posteriormente, la composición de fármaco de topiramato y la composición de empuje son comprimidas en tabletas de dos capas en la prensa Korsch de capas múltiples. En primer lugar, 278 mg de la composición de topiramato son agregados a la cavidad del troquel y son pre-comprimidos, entonces, la composición de empuje es agregada para lograr el peso del sistema total de 463 mg y las capas son presionadas en una configuración de dos capas cóncavas profundas con forma de cápsula con un diámetro de 0.595 centímetros. Las configuraciones de dos capas son recubiertas con un laminado de membrana de polímero de dos capas, en el que la primera capa de recubrimiento es un laminado permeable en agua que ya es rígido y la segunda capa de recubrimiento es un laminado de membrana semipermeable. La composición del primer laminado de membrana comprende 55% de etilcelulosa, 45% de hidroxipropilcelulosa y 5% de polioxilo 40 estearato (PEG
40 estearato o Myrj 52S). La composición que forma la membrana es disuelta en alcohol etílico al 100% para elaborar una solución de sólidos al 7%. La composición que forma la membrana es rociada sobre y alrededor de las configuraciones en un recipiente de aparato para aplicar recubrimientos hasta que se logran aplicar aproximadamente 38 mg de membrana a cada tableta.
A continuación, las configuraciones de tres capas recubiertas con el primer laminado de membrana son recubiertas con la membrana semipermeable. La composición que forma la membrana comprende el 80% de acetato de celulosa que tiene un 39.8% de contenido de acetilo y 20% de poloxámero 88 (Pluronic F68 ó Lutrol F68). La composición que forma la membrana es disuelta en solvente de acetona al 100% para elaborar una solución de sólidos al 5%. La composición de formación-formación es rociada sobre y alrededor de las configuraciones en un recipiente de un aparato para aplicar recubrimientos hasta que se aplican aproximadamente 30 mg de membrana a cada tableta. Posteriormente, un pasaje de salida de 45 mil (1.14 mm) es perforado por láser a través del laminado de membrana de dos capas para conectar la capa de fármaco con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual es removido secándola durante 72 horas a una temperatura de 40°C y humedad ambiente. A continuación, los sistemas perforados y secos son recubiertos con un recubrimiento de fármaco de liberación inmediata. El recubrimiento de fármaco es una solución acuosa de sólidos al 13% que contiene 780 g de
topiramato, 312 g de copovidona (Kollidone VA 64) y 208 g de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un peso molecular promedio de 11 ,200. La solución de recubrimiento de fármaco es rociada sobre los núcleos recubiertos secos hasta que se logra una recubrimiento mojado de peso promedio de aproximadamente 33 mg por sistema. Posteriormente, los sistemas de recubrimiento sobre el fármaco son recubiertos con color. El recubrimiento de color es una suspensión de sólidos al 12% de Ovary en agua. La suspensión de recubrimiento de color es rociada sobre los sistemas de recubrimiento de fármaco hasta que se logra un recubrimiento mojado de peso promedio de aproximadamente 25 mg por sistema. A continuación, los sistemas de sobre-recubrimiento de color son un recubrimiento cristalino. El recubrimiento cristalino es una solución de sólidos al 5% de Opadry en agua. La solución de recubrimiento cristalina es rociada sobre los núcleos recubiertos con color hasta que se logra un recubrimiento mojado de peso promedio de aproximadamente 25 mg por sistema. La forma de dosificación producida por esta fabricación está diseñada para administrar 20 mg de topiramato como una forma de liberación inmediata desde un recubrimiento que comprende el 60% de topiramato, 24% de copovidona y 16% de hidroxipropilmetilcelulosa seguido por la administración controlada de 80 mg de topiramato desde el núcleo que contiene el 28.8% de topiramato, 9.58% de óxido de polietileno que tiene un
peso molecular de 200,000, 53.6% de poloxámero 407 (Lutrol F127), 5% de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de 40,000, 0.02% de hidroxitolueno butilado, 2% de ácido esteárico y 1 % de estearato de magnesio. La composición de empuje comprende 64.3% de óxido de polietileno que comprende un peso molecular de 7,000,000, 30% de cloruro de sodio, 5% de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular promedio de 40,000, 0.4% de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado, y 0.25% de ácido esteárico. El laminado de membrana de dos capas, en el cual, la primera capa de membrana comprende 55% de etilcelulosa, 45% de hidroxipropilcelulosa y 5% de polioxilo 40 estearato (PEG 40 estearato o Myrj 52S), y el segundo laminado de membrana es una pared semipermeable, la cual está comprendida de 80% de acetato de celulosa de 39.8% de contenido de acetilo y 20% de poloxámero 188 (Pluronic F68 ó Lutrol F68). La forma de dosificación comprende un pasaje, 45 mils (1.14 mm) en el centro de un lado del fármaco. La forma de dosificación final contiene un recubrimiento de color y un recubrimiento cristalino y tienen un índice de liberación principal de 6 mg de topiramato por hora que se libera en la forma del orden de cero.
EJEMPLO 12
Una composición de núcleo de fármaco que contiene el 55 por ciento por peso de fenitoina, 36.50 por ciento por peso de transportador Polyox® N-80 y 3 por ciento por peso de PVP K2932; 5 por ciento por peso de
agente tensioactivo MYRJ 52S; y 0.50 por ciento por peso de estearato de magnesio fueron granulados por mojado con etanol anhidro. Una composición de empuje con la misma composición que en el Ejemplo 8, fue granulada en mojado con etanol anhidro. Las tabletas con 502 mg de composición de núcleo de fármaco y
201 mg de composición de empuje fueron comprimidos utilizando una herramienta LCT de 0.714 centímetros para producir tabletas con forma de cápsula de dos capas. Estas tabletas fueron sub-recubiertas con 66 mg de 95/5 por ciento por peso de HEC 250L/PEG 3350 y 47 mg de membrana semipermeable que consiste de 85/15 por ciento por peso de acetato de celulosa 398-10/PEG 3350. Un orificio es perforado sobre la capa de fármaco como el puerto de administración. Los sistemas fueron probados para la liberación del fármaco. La Figura 14, muestra el perfil de liberación de estos sistemas. Los sistemas liberan fenitoina a un índice del orden de cero de aproximadamente 24 mg por hora durante una período de aproximadamente 10 horas.
Descripción para utilizar la invención La presente invención, también se interesa en un método para administrar de 1 µg a 750 mg de topiramato a un paciente que necesita terapia. El método, en una administración, comprende admitir en forma oral dentro del topiramato de paciente o su sal que es administrada desde una composición terapéutica, de 5 mg a 500 mg de un transportador de polímero
estructural que tiene un peso molecular de 100,000 a 7 millones, y de 5 a 600 mg de un agente tensioactivo que tiene un HLB identificado por estudios de solubilidad de fármaco, cuya composición proporciona terapia durante un período de tiempo extendido. La presente invención proporciona métodos para administrar topiramato a un paciente, y métodos para producir una concentración óptima en plasma de topiramato. El método de la presente invención proporciona administrar en forma oral a un paciente una forma de dosificación que administran a un índice controlado, durante un periodo continuo de hasta 24 horas, el fármaco para esta terapia pretendida. El método también comprende administrar en forma oral a un paciente una dosis terapéutica de topiramato desde una forma de dosificación única que administra el agente durante 24 horas. De esta manera, la especificación anterior que comprende las modalidades descritas, se debe comprender que se pueden realizar variaciones y modificaciones en la presente descripción, de acuerdo con los principios descritos, sin alejarse de la presente invención.
Claims (45)
1.- Una composición terapéutica de liberación controlada que comprende aproximadamente del 50 al 60% de un agente activo, aproximadamente del 5 al 15% de un transportador de polímero estructural y aproximadamente del 15 al 40% de un agente tensioactivo disolvente adaptado para liberar el agente activo durante un período de tiempo prolongado.
2.- Una composición terapéutica de liberación controlada que comprende topiramato, un transportador de polímero estructural y un agente tensioactivo disolvente adaptado para liberar el topiramato durante un período de tiempo prolongado.
3.- La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la dosis de topiramato está entre aproximadamente 10 mg y 750 mg.
4. - La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la dosis de topiramato está entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 250 mg.
5. - La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la dosis de topiramato está entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 400 mg.
6. - La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la dosis de topiramato está entre aproximadamente el 50% y aproximadamente el 55% de la composición.
7. - La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la cantidad de polímero estructural está entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 50% por peso de la composición.
8. - La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la cantidad de polímero estructural está entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 15% por peso de la composición.
9. - La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque el polímero estructural es óxido de polietileno de peso molecular de aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 200,000.
10. - La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque el agente tensioactivo disolvente es seleccionado del grupo que consiste de polyoxilo 40 estearato, polyoxilo 50 estearato, poloxámeros, y copolímeros de tres bloques a:b:a de óxido de etileno:óxido de propileno:óxido de etileno.
11. - La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la cantidad de agente tensioactivo disolvente está entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 50% por peso de la composición.
12. - La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la cantidad de agente tensioactivo disolvente está entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 40% por peso de la composición.
13. - La composición de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la cantidad de agente tensioactivo disolvente es de aproximadamente el 30%, la cantidad de polímero estructural es de aproximadamente el 11.5% y la cantidad de topiramato es de aproximadamente el 55% por peso de la composición.
14. - Una composición terapéutica de liberación controlada que comprende topiramato, un polímero estructural y un agente tensioactivo disolvente adaptado para incrementar la solubilidad del topiramato.
15.- Una forma de dosificación para liberación controlada de una composición terapéutica que comprende topiramato, un polímero estructural y un agente tensioactivo disolvente adaptado para liberar topiramato durante un período de tiempo prolongado.
16.- La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque la forma de dosificación es un sistema de matriz.
17. - La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque la forma de dosificación es un sistema osmótico.
18. - La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque la forma de dosificación está adaptada para ser administrada una vez al día.
19. - La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque está adaptada para liberar una dosis alta de topiramato.
20.- La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 19, caracterizada además porque la dosis alta de topiramato es desde aproximadamente el 50% hasta aproximadamente el 60% por peso de la composición terapéutica.
21. - La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 19, caracterizada además porque la dosis alta de topiramato es desde aproximadamente el 30% hasta aproximadamente el 40% por peso de la forma de dosificación.
22. - Una forma de dosificación oral de liberación controlada para la administración una vez al día de topiramato que comprende: (a) un núcleo el cual comprende: i. topiramato; ii. un polímero estructural; iii. un agente tensioactivo disolvente; (b) una membrana semipermeable que rodea por lo menos parcialmente el núcleo; y (c) un orificio de salida a través de una membrana semipermeable, la cual se comunica con el núcleo de tal manera que permite la liberación del topiramato al ambiente; en donde la forma de dosificación libera el topiramato durante un período de tiempo prolongado.
23. - La forma de dosificación oral de liberación controlada de conformidad con la Reivindicación 22, caracterizada además porque está adaptada para liberar el topiramato a un índice de liberación substancialmente del orden de cero.
24. - La forma de dosificación oral de liberación controlada de conformidad con la Reivindicación 22, caracterizada además porque está adaptada para liberar el topiramato a un índice de liberación substancialmente ascendente.
25. - Un método para administrar dosis altas de topiramato que comprende administrar en forma oral la forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 22 a un sujeto.
26. - Un método para mejorar la biodisponibilidad de topiramato, que comprende la administración en forma oral de la forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 22 a un sujeto.
27. - La forma de dosificación oral de liberación controlada de conformidad con la Reivindicación 22, caracterizada además porque el topiramato es de aproximadamente el 55%, el polímero estructural es de aproximadamente el 11.5%, y el agente tensioactivo disolvente es de aproximadamente el 30% del núcleo.
28. - Una forma de dosificación oral de liberación controlada para administración una vez al día de topiramato que comprende: (a) un núcleo el cual comprende: i. topiramato; ii. polivinilpirrolidona; y ¡i¡. agente tensioactivo no disolvente; (b) una membrana semipermeable que rodea por lo menos parcialmente el núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la membrana semipermeable, la cual se comunica con el núcleo, de tal manera que permite la liberación del topiramato al ambiente; en donde la forma de dosificación libera el topiramato durante un período de tiempo prolongado.
29. - El uso de topiramato, un agente tensioactivo disolvente y un transportador de polímero estructural farmacéuticamente aceptable, para preparar una forma de dosificación de núcleo de tableta en forma de cápsula para el tratamiento de una condición sensible a topiramato, en donde la forma de dosificación libera el topiramato a un índice de liberación substancialmente ascendente durante un período de tiempo prolongado.
30. - El uso del 50 al 60% de topiramato, del 5 al 15% de un transportador de polímero estructural y del 15 al 40% de un agente tensioactivo disolvente, para preparar una forma de dosificación de núcleo de tableta con forma de cápsula para el tratamiento de una condición sensible al topiramato, en donde la forma de dosificación libera el topiramato a un índice de liberación substancialmente ascendente durante un período de tiempo prolongado.
31.- El uso de: (a) un núcleo de tableta con forma de cápsula que comprende una pluralidad de capas, en donde una composición que contiene aproximadamente del 50 al 60% de un agente activo, aproximadamente del 5 al 15% de un transportador de polímero estructural y aproximadamente del 15 al 40% de un agente tensioactivo disolvente que están contenidos en por lo menos una capa y por lo menos otra capa que comprende un polímero que se puede expandir en fluido adecuado; (b) una membrana semipermeable que rodea por lo menos parcialmente el núcleo de tableta en forma de cápsula para formar un compartimiento que tiene un gradiente osmótico para conducir el fluido desde un ambiente de fluido externo en contacto con la membrana semipermeable dentro del compartimiento; y (c) un orificio formado a través de la membrana semipermeable y dentro del núcleo de tableta en forma de cápsula para permitir al agente activo ser liberado desde el interior del compartimiento dentro del ambiente de fluido externo; para preparar una forma de dosificación para suministrar un agente activo a un sujeto, en donde la forma de dosificación libera el agente activo a un índice de liberación substancialmente ascendente durante un período de tiempo prolongado.
32. - El uso como se reclama en la Reivindicación 31 , en donde el agente activo es topiramato.
33. - El uso como se reclama en la Reivindicación 32, en donde el núcleo de tableta en forma de cápsula comprende dos capas y el topiramato está contenido dentro de una primera capa y el polímero que se puede expandir en fluido está contenido dentro de una segunda capa y el orificio es formado a través de la membrana semipermeable adyacente a la primera capa.
34. - El uso como se reclama en la Reivindicación 32, en donde el núcleo de tableta en forma de cápsula comprende tres capas y una porción del topiramato está contenida dentro de una primera capa y la porción restante del topiramato está contenida dentro de una segunda capa, en donde la porción de topiramato contenida dentro de la primera capa es menor que la porción de topiramato contenida dentro de la segunda capa, y en donde el polímero que se puede expandir en fluido está contenido dentro de la tercera capa y el orificio es formado a través de la membrana semipermeable adyacente a la primera capa.
35. - El uso como se reclama en la Reivindicación 34, en donde la proporción de topiramato contenida dentro de la primera capa al topiramato contenido dentro de la segunda capa está dentro de la escala desde aproximadamente 1.0:2.0 hasta aproximadamente 1.0:1.2.
36. - El uso como se reclama en la Reivindicación 34, en donde la proporción de topiramato contenida dentro de la primera capa al topiramato contenido dentro de la segunda capa está dentro de la escala desde aproximadamente 1.0:1.5 hasta aproximadamente 1.0:1.2.
37. - El uso como se reclama en la Reivindicación 34, en donde la proporción de topiramato contenido dentro de las capas para el agente tensioactivo disolvente está dentro de la escala desde aproximadamente 0.5:1.0 hasta aproximadamente 2.0:1.0.
38.- El uso de una composición que tiene aproximadamente del 50 al 60% de un agente activo, aproximadamente del 5 al 15% de un transportador de polímero estructural y aproximadamente del 15 al 40% de un agente tensioactivo disolvente, para preparar una forma de dosificación, en donde la forma de dosificación libera el agente activo desde la forma de dosificación a un índice de liberación substancial mente ascendente durante un período de tiempo prolongado, para suministrar de un agente activo.
39. - El uso como se reclama en la Reivindicación 38, en donde el agente activo es topiramato.
40. - El uso como se reclama en la Reivindicación 39, en donde la forma de dosificación comprende: (a) un núcleo de tableta en forma de cápsula que contiene una pluralidad de capas, en donde el topiramato está contenido en por lo menos una capa y por lo menos la otra capa comprende un polímero que se puede expandir en fluido adecuado; (b) una membrana semipermeable que rodea el núcleo de tableta en forma de cápsula para formar un compartimiento que tiene un gradiente osmótico para conducir el fluido desde un ambiente de fluido externo en contacto con la membrana semipermeable dentro del compartimiento; y (c) un orificio formado a través de la membrana semipermeable y dentro del núcleo de tableta con forma de cápsula para permitir al topiramato ser liberado desde el compartimiento dentro del ambiente de fluido externo.
41. - El uso como se reclama en la Reivindicación 40, en donde el núcleo de tableta en forma de cápsula comprende dos capas y el topiramato está contenido dentro de una primera capa y el fluido que se puede expandir en fluido está contenido dentro de una segunda capa y el orificio es formado a través de la membrana semipermeable adyacente a la primera capa.
42.- El uso como se reclama en la Reivindicación 40, en donde el núcleo de tableta en forma de cápsula comprende tres capas y una porción del topiramato está contenida dentro de una primera capa y la porción restante del topiramato está contenida dentro de una segunda capa, en donde la porción de topiramato contenida dentro de la primera capa es menor que la porción de topiramato contenida dentro de la segunda capa, y en donde el polímero que se puede expandir en fluido está contenido dentro de una tercera capa y el orificio es formado a través de la membrana semipermeable adyacente a la primera capa.
43.- El uso como se reclama en la Reivindicación 42, en donde la proporción de topiramato contenida dentro de la primera capa al topiramato contenido dentro de la segunda capa está dentro de la escala desde aproximadamente 1.0:2.0 hasta aproximadamente 1.0:1.2.
44. - El uso como se reclama en la Reivindicación 42, en donde la proporción de topiramato contenida dentro de la primera capa al topiramato contenido dentro de la segunda capa está dentro de la escala desde aproximadamente 1.0:1.5 hasta aproximadamente 1.0:1.2.
45. - El uso como se reclama en la Reivindicación 42, en donde la proporción de topiramato contenido dentro de las capas al agente tensioactivo disolvente está dentro de la escala desde aproximadamente 0.5:1.0 hasta aproximadamente 2.0:1.0. 46 - Una forma de dosificación de tableta en forma de cápsula que contiene una composición que tiene aproximadamente del 50 al 60% de un agente activo, aproximadamente del 5 al 15% de un transportador de polímero estructural y aproximadamente del 15 al 40% de un agente tensioactivo disolvente, en donde la forma de dosificación, después de la administración oral a un sujeto, libera el agente activo desde la forma de dosificación a un índice de liberación substancialmente ascendente durante un período de tiempo prolongado. 47.- La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 46, caracterizada además porque el agente activo es topiramato. 48.- La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 47, caracterizada además porque comprende: (a) un núcleo de tableta con forma de cápsula que contiene una pluralidad de capas, en donde el topiramato está contenido en por lo menos una capa y por lo menos otra capa comprende un polímero que se puede expandir en fluido adecuado; (b) una membrana semipermeable que rodea el núcleo de tableta en forma de cápsula para formar un compartimiento que tiene un gradiente osmótico para conducir el fluido desde un ambiente de fluido externo en contacto con la membrana semipermeable dentro del compartimiento; y (c) un orificio formado a través de la membrana semipermeable y dentro del núcleo de tableta en forma de cápsula para permitir al topiramato ser liberado desde el interior del compartimiento dentro del ambiente de fluido externo. 49.- La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 48, caracterizada además porque el núcleo de tableta con forma de cápsula comprende dos capas y el topiramato está contenido dentro de una primera capa y el polímero que se puede expandir en fluido está contenido dentro de una segunda capa y el orificio está formado a través de la membrana semipermeable adyacente a la primera capa. 50.- La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 48, caracterizada además porque el núcleo de tableta con forma de cápsula comprende tres capas y una porción del topiramato está contenida dentro de una primera capa y la porción restante del topiramato está contenida dentro de una segunda capa, en donde la porción de topiramato contenida dentro de la primera capa es menor que la porción de topiramato contenida dentro de la segunda capa, y en donde el polímero que se puede expandir en fluido está contenido dentro de una tercera capa y el orificio es formado a través de la membrana semipermeable adyacente a la primera capa. 51.- La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 50, caracterizada además porque la proporción de topiramato contenida dentro de la primera capa al topiramato contenido dentro de la segunda capa está dentro de la escala desde aproximadamente 1.0:2.0 hasta aproximadamente 1.0:1.2. 52.- La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 50, caracterizada además porque la proporción de topiramato contenida dentro de la primera capa al topiramato contenido dentro de la segunda capa está dentro de la escala desde aproximadamente 1.0:1.5 hasta aproximadamente 1.0:1.2. 53.- La forma de dosificación de conformidad con la Reivindicación 50, caracterizada además porque la proporción de topiramato contenida dentro de las capas al agente tensioactivo disolvente está dentro de la escala desde aproximadamente 0.5:1.0 hasta aproximadamente 2.0:1.0.
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