KR0169146B1 - 항파킨슨제를 전달하기 위한 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항파킨슨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 항파킨슨병 약물(18)을 함유하는 제형(10)에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

항파킨슨제를 전달하기 위한 제형

[발명의 상세한 설명]

[기술 분야의 설명]

본 발명은 비정상적 자세, 진전 및 불수의 운동을 치료하기 위한 1종 이상의 약물을 함유하는 제형에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 파킨슨병을 치료하기 위해 치료에 유용한 1종 이상의 약물을 투여하는 제형에 관한 것이다.

[배경 기술의 설명]

1817년, 제임스 파킨슨은 파킨슨병을 진전마비로 설명하였다. 진전 마비의 가장 흔한 증상으로는 손 및 다리에서의 일정한 진전, 거의 마비에 가깝게 뻗뻗해지고, 느려지고 약해진 신체 운동 및 무표정의 가면을 쓴 것 같은 얼굴 표정을 들 수 있다. 이 질환을 앓는 환자는 주로 구부정하게 굽은 자세를 취하기 때문에 똑바로 선 자세를 유지하기 어렵고, 걷는 동안에는 몸이 앞쪽으로 기울어져 발을 질질 끌며 걷는 걸음걸이가 된다.

파킨슨병의 병리학적 원인은 뇌의 근 운동에 관여하는 부분인 뇌의 흑질부의 신경 세포가 파괴되는 것과 관계있다. 흑질의 신경 세포들은 그들 사이에 시그널을 전달하기 위해 생체 내의 화학물질 도파민을 이용하는데, 이 도파민이 없는 경우 파킨슨 증후군으로 된다. 결과적으로, 본 발명의 파킨슨병 치료법은 기초 신경절에 작용하여 도파민계 또는 항콜린계 작용을 발휘할 수 있는 약물을 투여하거나 또는 신체의 모노아민 산화효소가 신경 세포 도파민을 대사시키는 것을 상당히 경감시키거나 또는 차단시키는 약물을 투여하는 것으로 이루어진다. 파킨슨병의 의학적 역사는 맥밀란 출판사(Macmillan Pubishing Company, 뉴욕 소재)가 출판한 굳맨(Goodman) 및 길만(Gilman)의 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제7판, 21장(1985년)]에 나타나 있다. 파킨슨병을 치료하기 위해 선행 기술에 의해 투여되는 약물은 통상 정제 또는 캡슐로부터 투여된다. 이들 형태는 약물을 다량으로 일정 속도 없이 조절되지 않는 무더기 투여량으로 전달하는데, 이는 또한 위장관의 환경에 반대로 변화한다. 영국 특허 공개 제2,140,687호 및 동 제2,189,995호에는 항파킨슨 약물을 투약하기 위한 전달 시스템이 기재되어 있다. 그러나, 이 참고 문헌에 기재되어 있는 시스템은 화학적 일체성을 유지하기 위한 보호 장치 및 항파킨슨 약물의 가능한 분해에 대한 보호장치가 제공되어 있지 않다.

상기한 바에 비추어 볼 때, 본 발명과 관계되는 약물 조제 분야의 숙련된 자들은 파킨슨병 치료용 약물을 장시간에 걸쳐, 단위 시간 당 일정한 투여량으로 조절되는 속도로 투여할 수 있는 제형에 대한 집요한 요구가 있다는 것을 인정할 것이다. 항파킨슨병 약물을, 위장관의 변화가능한 환경과 실질적으로 무관하게 그의 도파민계, 항콜린계 또는 항모노아민 산화효소의 치료 효과를 나타내도록 투여할 수 있는 경구용 제형에 대한 요구가 존재한다. 또한, 항파킨슨병 약물을 장시간에 걸쳐 속도 조절되는 투여량으로 투여할 수 있고, 동시에 뇌에 치료 효과를 제공할 수 있는 이러한 신규의 독특한 제형이 당업계에 발전을 가져오고 뜻있는 공헌을 할 수 있다는 것이 조제 분야의 숙련인들에 의해 인정될 것이다.

[발명의 목적의 설명]

따라서, 상기한 바에 비추어 볼 때, 파킨슨병 치료용 약물을 전달하기 위한 신규한 제형을 제공하는 것이 바로 본 발명의 목적이고, 이 제형은 선행 기술과 관련된 결함을 실질적으로 극복한다.

본 발명의 다른 목적은 파킨슨병을 치료하기 위해 1종 이상의 약물을 장시간에 걸쳐 투여하기 위한 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 파킨슨병 치료용 약물을 함유하는 제약학상 허용되는 조성물을 제공하는 것으로, 이 제약학상 허용되는 조성물은 약물 전달 장치로 제조된 제형으로부터 전달될 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 파킨슨병 치료용으로 지시되어 있는 한 쌍의 약물을 함유하는 제약학상 허용되는 조성물을 제공하는 것으로, 이 제약학상 허용되는 조성물은 약물 전달 장치로 제조된 제형으로부터 전달될 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 항파킨슨 치료가 필요한 인체 수용체에 항파킨슨 약물을 투여할 수 있는 삼투 장치로 제조된 신규한 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 항파킨슨 약물을 전달하고, 동시에 사용시의 위장관 환경의 원하지 않는 영향을 상당히 감소시키거나 및(또는) 실질적으로 제거시키고 또한 장시간에 걸쳐 항파킨슨 약물을 조절 투여할 수 있는 삼투 제형으로 제조된 신규하고도 독특한 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 항파킨슨 약물의 경구 투여용으로 사용되는 제형을 제공하는 것으로서, 이 제형은 항파킨슨 약물로 이루어진 제1조성물 및 항파킨슨 약물로 이루어진 제1조성물을 속도 조절되게 투여하기 위한 제2조성물로 이루어진다.

본 발명의 또 다른 목적은 파킨슨병을 치료하기 위한 완전한 제약학적 처방을 제공하는 것으로서, 이 처방은 약물 전달 장치로부터 투약될 수 있는 항파킨슨 약물을 함유하는 조성물로 이루어지고, 이 처방을 사용하기 위해서는 단지 시작시에 및 가능하다면 처방의 종료시에 조정이 필요하다.

본 발명의 또 다른 목적은 항파킨슨 약물용 담체 조성물을 제공하는 것으로서, 여기서 담체 조성물을 이루는 성분들과 항파킨슨 약물은 실질적인 상호 반응 없이 밀접하게 접촉되어 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 항파킨슨 약물을 전달하기 위한 조성물을 제공하는 것으로서, 여기서 조성물을 이루는 성분들은 항파킨슨 약물의 효과에 악영향을 미치거나 또는 열화시키지 않는다.

본 발명의 또 다른 목적은 원하는 치료효과를 일으킬 수 있는 투여량으로 전달되는 항파킨슨 약물을 함유하는 삼투 장치로 고안되어 제조된 제형을 제공하는 것으로서, 이 장치는 실질적으로 약물을 꼭 필요한 양으로 전달하므로 약물을 필요한 투여량으로 전달하기 위한 약물 남용을 피할 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 항파킨슨 약물을 항파킨슨 치료를 필요로 하는 온혈동물에 단위시간 당 속도 조절되는 투여량으로 경구 투여함으로써 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

[도면의 간단한 설명]

하기되는 바와 같은 도면은 실제 크기로 그려진 것이 아니고, 본 발명의 각종 실시태양을 설명하기 위한 것이다.

제1도는 항파킨슨 치료를 필요로 하는 인체의 위장관에 항파킨슨 약물을 경구 투여하는데 사용하도록 고안되고 형상화된 제형에 대한 도면이고,

제2도는 제형의 내부 구조를 도시하기 위한 제1도의 제형의 절개도이고,

제3도는 제형으로부터 항파킨슨 약물을 방출시키기 위한 미공성 인레이를 갖는, 제1도의 제형의 절개도이고,

제4도는 제형의 바깥 표면 상에 도포된, 바깥의 순간 방출 항파킨슨 약물을 도시하는, 제1도의 제형의 절개도이고,

제5도는 본 발명에 의해 제공되는 제형으로부터 24시간의 지속되는 기간에 걸쳐 시간 당 방출되는 항파킨슨 약물의 투여량을 나타내는 그래프이고, 및

제6도는 최대 24시간의 지속되는 기간에 걸쳐 제형에 의해 전달되는 항파킨슨 약물의 누적량을 나타내는 그래프이다.

도면 및 명세서 중에서, 관련 도면에서 유사 부분은 같은 번호로 나타내었다. 명세서의 전반부 및 도면의 설명란 및 그의 실시태양에서 사용한 용어들은 명세서의 그 밖의 부분에서 더욱 상세하게 설명된다.

[도면의 상세한 설명]

이제, 도면을 보다 상세하게 설명하자면, 도면은 본 발명에 의해 제공되는 제형의 예로서 제1도에서는 부호(10)로 표시되는 제형의 한 예가 도시되어 있다. 제1도에서, 제형(10)은 제1도에 나타나 있지는 않지만 속에 들어 있는 내부 격실을 둘러싸는 벽(12)으로 이루어지는 몸체(11)로 이루어진다. 제형(10)은 벽(12) 중에 1개 이상의 배출수단(13)을 포함하는데, 이 배출수단(13)은 제형(10)의 내부와 바깥의 사용 환경을 연결시킨다.

제2도에서, 제형(10)은 삼투 장치로 제조되는데, 여기서는 절개도로 나타내어진다. 제2도에서, 제형(10)은 몸체(11),(14)로 구획되어 있는 벽(12)으로 이루어지는데, 벽(12)은 내부 격실(15)을 둘러싸서 형성시킨다. 벽(12)은 격실(15)과 제형(10)의 외부를 연결하는 1종 이상의 배출수단(13)을 포함한다. 제형(10)은 명세서 후반에 기술되는 바와 같이 1개 이상의 배출수단(13)을 포함할 수 있다.

제형(10)의 벽(12)은 전체적으로, 또는 적어도 일부분은 사용 환경 중에 존재하는 외부 유체의 통과에 대해 투과성인 조성물로 이루어진다. 벽(12)은 항파킨슨병의 치료 약물 및 격실(15) 중에 존재할 수 있는 기타 임의의 성분들의 통과에 대해 실질적으로 불투과성이다. 반투과성 벽(12)은 실질적으로 불활성이다. 즉, 이는 치료적으로 활성인 항파킨슨병 약물의 제형(10)으로부터의 투약 기간 동안 그의 물리적 및 화학적 일체성을 유지한다. 바람직한 본 실시태양에서 벽(12)은 전체적으로 또는 적어도 일부분은 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에스테르-에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 부재로 형성된다. 셀룰로오스계 중합체는 무수 글루코오스 단위 당 0 내지 3 또는 그 이상의 치환도(degree of substitution; D.S.)를 갖는다. 치환도란 치환기로 치환된 셀룰로오스 중합체를 이루는 무수 글루코오스 단위 상에 원래 존재하는 히드록실기의 수의 평균값을 의미한다. 대표적인 물질로는 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리셀룰로오스 아로일레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 들 수 있다. 중합체의 예로는, 1 이하의 D.S.를 갖고, 아세틸 함량이 21% 이하인 셀룰로오스 아세테이트; 아세틸 함량이 32 내지 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트; 1 내지 2의 D.S.를 갖고, 아세틸 함량이 21 내지 35%인 셀룰로오스 아세테이트; 2 내지 3의 D.S.를 갖고, 아세틸 함량이 35 내지 44.8%인 셀룰로오스 아세테이트 등을 들 수 있다. 보다 상세하게 설명하자면, 셀룰로오스 중합체로는 1.8의 D.S.를 갖고, 프로필 함량이 39.2% 내지 45%이고 히드록실 함량이 2.8 내지 5.4%인 셀룰로오스 프로피오네이트; 1.8의 D.S를 갖고, 아세틸 함량이 13 내지 15%이고, 부티릴 함량이 34 내지 39%인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 아세틸 함량이 2 내지 29%이고 부티릴 함량이 17 내지 53%이고 히드록실 함량이 0.5 내지 4.7%인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2.9 내지 3의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 트리아실레이트, 예를 들면 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트리라우레이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트라숙시네이트, 및 셀룰로오스 트리옥타노에이트; 2.2 내지 2.6의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 디아실레이트, 예를 들면 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디펜타노에이트, 셀룰로오스의 코에스테르, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트 등을 들 수 있다.

추가의 반투과성 중합체로는 아세트알데히드 디메틸 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카르바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카르바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 디메틸 아미노아세테이트, 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 술폰화 폴리스티렌; 미합중국 특허 제3,173,876호, 동 제3,276,586호, 동 제3,541,005호, 동 제3,541,006호 및 동 제3,546,142호에 기재되어 있는 바와 같은, 폴리아니온(polyanion) 및 폴리카티온(polycation)의 동시침전에 의해 생성되는 선택적으로 투과성인 가교 결합된 반투과성 중합체; 미합중국 특허 제3,133,132호에서 룁(Loeb) 및 소리라잔(Sourirajan)에 의해 기재된 바와 같은 반투과성 중합체; 가볍게 가교 결합된 반투과성 폴리스티렌 유도체; 가교 결합된 반투과성 폴리(소듐 스티렌 술포네이트); 및 가교 결합된 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸 암모늄 클로라이드)를 들 수 있다. 이들 중합체들은 미합중국 특허 제3,845,770호, 동 제3,916,899호 및 동 제4,160,020호 및 문헌[Handbook of Common Polymers, 스코트(Scott, J. R.) 및 로프(Roff, W. J.), (1971년), 씨알씨 출판사(CRC Press, 오하이오주 클리블랜드 소재)출판]에 기재되어 당업계에 공지되어 있다.

다른 실시태양에서, 벽(12)은 추가로, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로오스 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 요소 0중량%(wt%) 내지 30wt% 및 폴리에틸렌 글리콜 0wt% 내지 30wt%를 함유한다. 벽(12)을 이루는 모든 성분들의 총 중량이 100wt%이다.

내부 격실(15)은 제1조성물(16)을 함유하는데, 이 제1조성물(16)은 또한 제1층(16)으로도 정의될 수 있다. 내부 격실(15)은 제2층(17)으로도 또한 정의될 수 있는 제2조성물(17)을 함유한다. 제1조성물(16) 및 제2조성물(17)은 처음에는 층상 배치를 취하고 있고, 제형(10)으로부터 항파킨슨병 약물을 효과적으로 전달하기 위해 서로 및 제형(10)과 함께 협력한다.

제1조성물(16)은 점으로 나타내어지는 항파킨슨병 약물(18)을 함유하는데, 이 항파킨슨병 약물은 브로모크립틴; 브로모크립틴 및 그의 치료상 허용되는 염; 브로모크립틴 메실레이트; 리수리드, 퍼골리드 및 메술레르긴을 비롯한 에르고트 유도체; 레보도파; 카르비도파; 레보도파/카르비도파; 아만타딘; 엘데프릴(또한 셀레길렌으로도 알려져 있음); 트리헥시페니딜; 벤즈트로핀; 비페리덴; 에토프로파진; 프로시클리딘; 도파민 작용약, 모노아민 산화효소 억제제, 벤즈트로핀 메실레이트, 트리헥시페니딜 히드로클로라이드, 프로시클리딘 히드로클로라이드, 비페리덴 히드로클로라이드 및 에토프로파진 히드로클로라이드를 비롯한 항콜린계 약제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 것으로 이루어진다.

약물(18)의 제1조성물 중에서의 항파킨슨병 약물(18)의 투여량은 벤즈트로핀 1mg 내지 10mg; 비페리덴 2mg 내지 15mg; 디펜히드라민 15mg 내지 175mg; 에토프로파진 75mg 내지 750mg; 프로시클리딘 2mg 내지 50mg; 트리헥시페니딜 1mg 내지 30mg; 아만타딘 50mg 내지 450mg; 카르비도파/레보도파 50mg 내지 500mg; 브로모크립틴 1mg 내지 50mg; 퍼골리드 0.10mg 내지 25mg; 엘데프릴 1mg 내지 50mg; 레보도파 50mg 내지 600mg; 트리헥시페니딜 2mg 내지 20mg 및 브로모크립틴 1mg 내지 30mg; 브로모크립틴 1mg 내지 30mg 및 레보도파 200mg 내지 600mg; 카르비도파 15mg 내지 100mg 및 브로모크립틴 1mg 내지 30mg 및 엘데프릴 1mg 내지 50mg; 엘데프릴 1mg 내지 50mg 및 레보도파 200mg 내지 600mg; 엘데프릴 1mg 내지 50mg 및 아만타딘 50mg 내지 450mg; 엘데프릴 1mg 내지 50mg 및 카르비도파/레보도파 50mg 내지 500mg으로 이루어진 항파킨슨병 약물 쌍으로 이루어진다. 일반적으로 제1조성물(16)은 1mg 내지 750mg으로 이루어지는 항파킨슨병 약물의 쌍과 같이 1종 이상의 약물 1mg 내지 600mg으로 이루어진다.

제1조성물(16)은 또한 대시(19)로 표시되는 평균 분자량 9,000 내지 125,000의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0wt% 내지 35wt%; 수직선(20)으로 표시되는 분자량 10,000 내지 300,000의 히드록시프로필셀룰로오스 0wt% 내지 75wt%; 경사진 선(21)으로 표시되는 분자량 20,000 내지 275,000의 폴리비닐 피롤리돈 0wt% 내지 75wt%; 및 임의로, 원(22)으로 표시되는, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 이타콘산, 말레산, 시트르산, 아디프산, 숙신산 및 이타콘산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 예로 들 수 있는 무기산 및 유기산으로 이루어진 산 0wt% 내지 10wt%를 함유하고, 제1조성물 중의 모든 성분들의 총 중량%는 100wt%이다. 제1조성물(16)은 임의로, 정제화 부형제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 콜로이드성 이산화규소와 같은 유동성 촉진제 0wt% 내지 3wt% 및 임의로 계면활성제 0wt% 내지 3wt%를 함유한다.

제2조성물(17)은 삼투적으로 유효한 화합물 0wt% 내지 45wt%를 함유하는데, 이 화합물은 삼투적으로 유효한 용질 및 삼투제로도 알려져 있고, 제2도에서 반원(23)으로 나타내어진다. 삼투성 용질(23)은 벽(12)을 통해 외부 유체를 조성물(17) 내로 흡입하기 위해 다른 조성물(17) 형성 성분들과 균질하게 또는 비균질하게 혼합된다. 본 발명의 목적을 위해 사용되는 삼투적으로 유효한 용질은 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 황산 칼륨, 황산 나트륨, 황산 리튬, d-만니톨, 아레아, 이노시톨, 숙신산 마그네슘, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 라피노오스, 슈크로오소, 글루코오스, 락토오스 등으로 이루어진다. 삼투성 용질 및 휼레트 팩카드 사(Hewlett Packard Co., 펜실바니아주 아본데일 소재)가 제작한 모델 320B의 증기압 삼투계(Vapor Pressure Osmometer)를 사용하여 삼투압을 측정하는 방법은 웡(Wong) 등의 미합중국 특허 제4,765,989호에 기재되어 있다.

제2조성물(17)은 또한 사각형으로 나타내어지는 삼투중합체(24) 35wt% 내지 85wt%를 함유한다. 삼투중합체(24)는 생체액 또는 물과 같은 수성 유체를 벽(12)을 통해 삼투중합체 내로 흡입하고, 상당한 부피의 유체를 보유하여 2 내지 60배 팽창하게 된다. 제1조성물(16)에 대한 삼투중합체(24)의 팽창은 항파킨슨 약물을 배출수단(13)을 통해 전달시키게 된다. 본 발명의 목적을 위해 제2조성물(17) 중에 존재하는 삼투중합체(24)는 셀룰로오스 에테르, 예를 들면 알칼리 셀룰로오스 에테르, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 포타슘 카르복시메틸셀룰로오스, 리튬 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 셀룰로오스 글리콜레이트 및 글리콜셀룰로오스; 및 삼각형(25)으로 나타내어지는 1종 이상의 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 알칼리 셀룰로오스 에테르의 블렌드로 이루어지고, 여기서, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스의 양은 5wt% 내지 35wt%이다. 제2조성물(17)은 임의로, 산화철과 같은 착색제 0wt% 내지 3wt%, 임의로 이산화규소와 같은 유동성 촉진제 0wt% 내지 3wt% 및 임의로 스테아르산과 같은 윤활제 0wt% 내지 3wt%를 함유하고, 제2조성물(17) 중에 존재하는 모든 성분들의 중량%는 100wt%이다.

제3도에서 투시도로 보여지는 제형(10)은 벽(12)의 바깥 표면 상에 외피(26)를 포함하는, 본 발명의 임의의 실시태양을 도시하는 것이다. 피막(26)은 점으로 나타내어지는 항파킨슨 약물(27) 1mg 내지 100mg 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 아세틸화 트리글리세리드와 같은 가소제와 임의로 블렌드된 수용성 막 형성 담체, 예를 들면 메틸셀룰로오스, 히드로시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 블렌드로 이루어지는 조성물이다. 피막(26)은 유체 존재하에 용해시키거나 또는 용해되고, 이와 동시에 항파킨슨 약물(27)을 약물 수용체에 전달하기 때문에 피막(26)은 즉각적인 항파킨슨 치료를 제공한다. 항파킨슨 약물(27)을 함유하는 피막(26)은 즉각적인 항파킨슨 약물 전달을 제공함으로써 항파킨슨 약물(18)이 격실(15)로부터 전달되는데 소요되는 시간을 실질적으로 극복한다. 장치(10)가 항파킨슨 약물(17)을 배출수단(13)을 통해 유체역학적으로 투약하기 위해 벽(12)을 통해 유체를 흡입하기 위해 활동시작 시간이 필요하다.

제4도는 본 발명에 의해 제공되는 다른 항파킨슨 약물 전달 장치를 절개도로 도시한다. 제4도에서, 배출수단(13)은 약물이 제형(10)으로부터 삼투적으로 방출될 때 약물을 전개시키는 미공성 인레이를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 표현 배출수단(13)은 항파킨슨 약제를 제형(10)의 격실(15)로부터 조절된 양으로 방출하기에 적합한 수단 및 방법을 포함한다. 수단(13)은 벽을 통해 격실(15) 내의 항파킨슨 약물과 연결하기 위한 1개 이상의 통로, 구멍 등을 포함한다. 표현 1개 이상의 통로에는 구, 구멍, 관강, 기공, 이를 통해 약물이 펌프되고, 확산되고, 또는 이동할 수 있는 다공성 요소, 중공 섬유, 모세관, 다공성 오버레이, 다공성 삽입물, 미공성 부재 등이 포함된다. 이 표현은 또한 사용 환경의 유체 중에서 부식되거나 또는 벽(12)으로부터 삼출되어 제형(10) 중에 1개 이상의 통로를 생성시키는 물질을 포함한다. 1개 이상의 통로 또는 다중 통로를 형성하기 위해 적합한 물질의 예로는 벽 중에서 부식가능한 폴리(글리콜)산 또는 부식가능한 폴리(락트)산 성분; 젤라틴 필라멘트; 폴리(비닐 알콜); 삼출가능한 물질, 예를 들면 유체 제거가능한 기공형성 다당류; 염, 또는 산화물 등을 들 수 있다. 통로 또는 다수의 통로는 솔비톨, 슈크로오스, 락토오스, 프럭토오스 등과 같은 물질을 벽으로부터 삼출시킴으로서 형성될 수 있다. 통로는 제형(10)으로부터 약물을 조절 방출시키는 것을 돕기 위해 원형, 삼각형, 사각형, 타원형 등과 같은 임의의 형태를 가질 수 있다. 제형(10)은 제형의 1개 이상의 표면 상에 서로 떨어져 위치하는 1개 이상의 통로와 함께 형성될 수 있다. 통로 및 통로를 형성하기 위한 장치는 티우브스(Theeuwes) 및 히구찌(Higuchi)의 미합중국 특허 제3,845,770호; 및 동 제3,916,899호; 손더(Saunders) 등의 미합중국 특허 제4,063,064호; 및 티우브스 등의 미합중국 특허 제4,088,864호에 기재되어 있다. 조절되는 삼투성 방출 속도로 약물을 방출하는 기공을 제공하기 위해 삼출에 의해 형성되는 통로는 에이어(Ayer) 등의 미합중국 특허 제4,200,098호 및 동 제4,285,987호에 기재되어 있다.

상기 도면에 나타낸 바와 같은 본 발명의 제형(10)은 항파킨슨병 약물을 경구로 투여하도록 제조될 수 있고, 다른 실시태양에서 제형은 항파킨슨병 약물을 설하 및 협측 경로를 통해 투여할 수 있도록 크기화되고 형상화될 수 있다. 설하 및 협측 경로는 보다 빠른 치료를 위해 사용될 수 있고, 치료에 보다 작은 투여량의 약물이 필요할 때에 사용될 수 있다. 이들 후자의 경로는 항파킨슨병 약물의 간 대사의 제1통로의 바이패스(by-pass)로 사용될 수 있다. 설하 또는 협측 경로는 엘데프릴, 레보도파-카르비도파 등과 같은 약물을 투여하기 위해, 및 레보도파-카르비도파로 치료받는 파킨슨병 환자의 치료에 보조제로서 엘데프릴과 같은 1종 이상의 약물을 투여하기 위해 사용할 수 있다.

삼투 제형(10)의 벽(12)은 에어 현탁액 방법을 사용하는 한 기술로 형성될 수 있다. 이 방법은 격실을 이루는 약물에 벽이 형성될 때까지 압축시킨 적층물을 에어 및 벽 형성 조성물 중에 현탁시키고, 텀블링(tumbling)시킨다. 에어 현탁액 방법은 벽을 독립적으로 형성하는데 매우 적합하다. 에어 현탁액 방법은 미합중국 특허 제2,799,241호; 문헌[J. Am.Pharm. Assoc. 제48권, 451-459페이지(1959년)]; 및 동 문헌[제49권, 82-84페이지(1960년)]에 기재되어 있다. 삼투제형은 또한 메틸렌 디클로라이드-메탄올 공용매 80:20(wt:wt) 또는 아세톤-물 공용매 90:10(wt:wt) 및 2.5 내지 4%의 고상물을 사용하는 WurSter에어 현탁액 코터로써 벽 형성 조성물로 피복될 수 있다. 메틸렌 디클로라이드/메탄올 공용매 87:13(wt:wt)를 사용하는 Aeromatic에어 현탁액 코터를 또한 벽을 도포하는데 사용할 수 있다. 팬 코팅과 같은 다른 벽 형성 기술을 제형을 제공하는데 사용할 수 있다. 팬 코팅 시스템에서, 벽 형성 조성물은 2개의 층으로 이루어진 격실 상에 조성물을 연속 분무시키고, 이어서 회전 팬 중에서 텀블링시킴으로써 부착시킬 수 있다. 팬 코터는 또한 보다 두꺼운 벽을 생성하는데 사용된다. 보다 얇은 벽을 생성시키기 위해서는 공용매 중에 보다 많은 부피의 메탄올을 사용할 수 있다. 최종적으로, 벽이 피복된 격실을 강제 대기 오븐 중에서 30℃ 내지 50℃에서 최대로 1주 동안 건조시켜 제형으로부터 용매를 제거시킨다. 일반적으로, 이들 기술에 의해 형성된 벽은 2 내지 20mil의 두께를 가지고, 바람직하게는 4 내지 10mil의 두께를 갖는다.

본 발명의 제형(10)은 표준 제조 기술에 의해 제조된다. 예를 들면, 한 제법에서 배출수단과 마주보는 제1층을 이루는 약제 및 다른 성분들을 블렌딩시키고 고상층으로 압축시킨다. 약물 및 다른 성분들은 또한 용매와 함께 블렌딩시키고 볼 밀링, 칼렌더링, 교반 또는 롤 밀링과 같은 통상의 방법에 의해 형성되는 고상물 또는 반고상물로 혼합시킨 다음 소정의 형상으로 압축시킬 수 있다. 층은 제형중에 층이 차지하는 영역의 내부 치수와 일치하는 치수를 갖고, 또는 제2층과 함께 접촉하는 배치를 갖도록 형성되는 제2층과 일치하는 치수를 갖는다. 이어서, 삼투중합체, 또는 히드로겔층을 약물층과 접촉하도록 위치시킨다. 약물층 및 삼투중합체층의 적층은 통상의 압축-적층 기술에 의해 용이하게 실시될 수 있다. 최종적으로, 2층 격실 형성 요소들은 외벽에 의해 둘러싸여지고 피복된다. 벽을 통해 약물층과 접촉하도록 통로를 레이저로 드릴링시켜 만드는데, 이 때 제형은 소정의 표면상에 통로를 형성하기 위해 레이저 장치에 의해 자동적으로 광학적으로 배향된다.

다른 제조 방법에서, 제형은 습식 과립화 기술에 의해 제조된다. 습식 과립화 기술에서는 약물 및 제1층을 이루는 성분들을 유기 용매, 예를 들면 이소프로필 알콜-메틸렌 디클로라이드 80:20 v:v(부피/부피)를 과립화 유체로서 사용하여 블렌딩시킨다. 이러한 목적으로, 변성 알콜 100%와 같은 다른 과립화 유체를 사용할 수 있다. 먼저, 제1층을 형성하는 성분들을 개별적으로 40메쉬 스크린을 통과시킨 다음 혼합기 중에서 철저하게 블렌딩시킨다. 이어서, 제1층을 이루는 다른 성분들을 상기한 공용매와 같은 과립화 유체 일부분 중에 용해시킨다. 이어서, 나중에 제조한 습식 블렌드를 블렌더 중에서 계속적으로 혼합하면서 약물 블렌드에 서서히 첨가하였다. 과립화 유체를 습식 블렌드가 생성될 때까지 첨가하고, 이어서 이 습식 덩어리를 20메쉬 스크린을 강제로 통과시켜 오븐 트레이 상에 위치시킨다. 블렌드를 30℃ 내지 50℃에서 18 내지 24시간 동안 건조시킨다. 이어서 건조 과립을 20메쉬 스크린을 사용하여 일정 크기로 하였다. 이어서 윤활제를 80메쉬 스크린을 통과시켜, 스크리닝시킨 건조 과립 블렌드에 첨가한다. 과립화물을 밀링 용기내에 위치시키고 1 내지 15분 동안 볼 밀(jar mill) 상에서 혼합시킨다. 조성물은 예를 들면 Manesty프레스 층 프레스 중에서 층으로 압축시킨다. 제2층을 유사한 방식으로 압축시킨다.

격실 형성 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다른 제조 방법은 유동상 조립기 중에서 분말화시킨 성분들을 블렌딩시키는 것으로 이루어진다. 분말화시킨 성분들을 조립기 중에서 건식 블렌딩시킨 후, 과립화 유체, 예를 들면 물, 또는 변성 알콜, 또는 95/5 에틸 알콜/물 또는 에탄올 및 물의 블렌드 중의 폴리(비닐-피롤리돈)을 분말 상에 분무시킨다. 임의로, 약물을 과립화 유체 중에 용해시키거나 또는 현탁시킬 수 있다. 이어서, 도포된 분말을 조립기 중에서 건조시킨다. 이 방법은 과립화 유체를 첨가하는 동안, 그 안에 존재하는 모든 성분들을 과립화시킨다. 과립은 건조시킨 후, 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 조립기에 첨가시킨다. 이어서, 과립을 상기한 방식으로 압축시킨다.

다른 실시태양에서 본 발명의 삼투 장치는 항파킨슨 약물을 조성물 형성 성분들과 혼합시키고, 통로에 인접한 격실 공간의 내부 치수와 일치하는 치수를 갖는 고상층으로 조성물을 압축시켜 제조한다. 또 다른 실시태양에서, 약물 및 다른 제1조성물 형성 성분들 및 용매를 볼 밀링, 칼렌더링, 교반 또는 롤 밀링과 같은 통상의 방법으로 고상 또는 반고상으로 혼합시킨 다음 소정의 층 형성 형상으로 압축시킨다. 이어서, 삼투중합체 및 임의의 삼투제로 이루어지는 조성물의 층을 약물을 함유하는 층과 접촉하도록 위치시키고, 적층물을 이루는 2개의 층을 반투과성 벽으로 둘러싼다. 제1의 약물 조성물 및 제2의 삼투중합체 및 임의의 삼투제 조성물의 적층화는 통상의 2층 정제 압축 기술을 사용하여 행할 수 있다. 벽은 성형, 분무 또는 압축된 형상물을 벽 형성 물질 내에 침지시킴으로써 형성시킬 수 있다. 벽을 형성하는데 사용할 수 있는 또다른 바람직한 기술은 에어 현탁액 코팅 방법이다. 이 방법은 벽 형성 조성물이 적층물을 둘러쌀 때까지 2개의 층으로 이루어진 적층물을 에어의 흐름 중에 현탁시키고 텀블링시키는 것으로 이루어진다. 이 에어 현탁액 방법은 미합중국 특허 제2,799,241호; 문헌[J. Am. Pharm. Assoc., 제48권 451-459페이지(1979년)]; 및 동문헌[제49권, 82-84페이지(1960년)]에 기재되어 있다. 기타 표준 제조 방법은 문헌 [Mordern Plastics Encyclopedia, 제46권, 62-70페이지(1969년)]; 및 맥 출판사(Mack Publishing Co., 펜실바니아, 이스튼 소재)가 출판한 레밍톤(Remington)의 문헌[Pharmaceutical Science, 제14판, 1686-1979페이지(1970년)]에 기재되어 있다.

벽, 적층물 및 층을 제조하는데 적합한 용매의 예에는 완성된 적층화된 벽의 물질 및 최정 벽에게 악영향을 끼치지 않는 불활성 무기 및 유기 용매가 포함된다. 광범위하게는, 용매에는 수성 용매, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 지환족, 방향족, 복소환식 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 포함된다. 흔히 사용되는 용매로는 아세톤, 디아세톤 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소, 클로로포름, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 시클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 테트라히드로푸란, 디글림, 이들의 수성 및 비수성 혼합물, 예를 들면 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알콜, 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올을 들 수 있다.

[발명의 실시예의 상세한 설명]

[실시예 1]

삼투성 약물 전달제로 사용할 수 있도록 고안되고 형상화된 제형을 다음과 같이 제조하였다: 먼저, 무수 에틸 알콜 1700 ml를 스텐레스 스틸 용기에 첨가하고, 알콜을 교반시키기 위해 그의 혼합기를 작동시킴으로써 항파킨슨 약물을 함유하는 조성물을 제조하였다. 이어서, 분자량 40,000의 폴리비닐 피롤리돈 150g 을 무수 에틸 알콜에 첨가하고, 계속해서 혼합하여 용액을 생성시켰다. 이어서, 브로모크립틴 메실레이트 50g을 폴리비닐 피롤리돈 용액에 첨가하고, 모든 성분들이 용매중에 잘 분산될 때까지 계속해서 혼합하였다.

이어서, 분자량 60,000의 히드록시프로필셀룰로오스 608.3g, 말레산 31.7g및 폴리비닐 피롤리돈 150g을 블렌딩시켜 균질한 조성물을 얻고, 이를 40 메쉬 스크린을 통해 스크리닝시켰다. 방금 스크리닝시킨 조성물을 이번에는 40℃로 예열시킨 조립기 컬럼에 첨가하였다. 이어서, 브로모크립틴 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 용액을 2.0 바아의 분무압을 사용하여 40 내지 55ml/분의 속도로 컬럼상에 분무시켜 과립을 형성하였다. 이어서 과립화물을 약 10분 동안 컬럼을 30℃에서 유지시키면서 컬럼의 유동화 에어 중에서 건조시켰다. 컬럼으로부터 과립화물을 제거하여 20 메쉬 스크린을 통과시켰다. 이어서 스테아르산 윤활제 1.0wt%를 과립화물에 첨가시키고, 2분 동안 블렌딩시켜 약물 과립화물을 얻었다.

이어서, 증류수 700ml를 스텐레스 스틸 혼합 용기에 넣고, 혼합기를 작동시킨 다음 히드록시프로필셀룰로오스 63g을 물에 첨가하고 계속해서 혼합하여 과립화 용액을 얻었다. 이어서, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 550g, 염화 나트륨 290g, 히드록시플로필셀룰로오스 77g 및 산화철 20g을 블렌딩시켜 균질한 블렌드를 얻은 다음 40 메쉬 스크린을 통과시켰다. 방금 제조한 블렌드를 조립기에 첨가하고, 유입 에어의 온도가 약 40℃인 가온시킨 에어의 흐름 중에서 스크리닝시킨 블렌드 상에 과립화 용액을 분무시켰다. 이어서, 과립화물을 약 10분 동안 유동화 에어 중에서 건조시켰다. 이어서, 컬럼으로부터 과립화물을 제거하여 20 메쉬 스크린을 통과시켰다. 이어서, 80번 메쉬 스크린을 통해 예비체질한 스테아르산 0.5wt% 및 80번 메쉬 스크린을 통해 역시 예비체질한 이산화규소 0.2wt%를 과립화물에 첨가하고, 성분들을 4분 동안 블렌딩시켰다.

이어서, 제1조성물 125mg 및 제2조성물 85mg을 약 2톤의 힘을 가하여 함께 압축시켜 제1조성물 및 제2조성물을 2층 코어로 배치시켰다. 2층 코어를 셀룰로오스 트리아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 메탄올 및 메틸렌 클로라이드의 2원 용매로 이루어진 코팅 용액으로 피복시켰다. 균일한 반투과성 피막이 2층 코어 주위에 형성될 때까지 코팅 조성물 500g을 사용하여 Aeromatic코터중에서 2층 코어를 도포시켰다. 피복된 장치를 에어 오븐 중에서 50℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 마지막으로, 반투과성 벽에 제1조성물과 전달 장치 외부를 연결시키는 30mil(0.75 mm)의 배출 구멍을 뚫었다.

[실시예 2]

삼투 장치를 다음과 같이 제조하였다: 먼저, 데프레닐 히드로클로라이드 5wt%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 25wt%, 히드록시프로필셀룰로오스 30wt%, 폴리비닐 피롤리돈 35wt% 및 락트산 4.5wt%를 블렌더에 첨가하여 성분들을 약 10분 동안 혼합시켜 약물 조성물을 제조하였다. 이어서, 성분들을 혼합하면서 변성시킨 무수 에탄올 60ml를 블렌더에 서서히 첨가하고, 추가로 5분 동안 계속해서 혼합하였다. 습식 과립화물을 20 메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 16시간 동안 실온에서 건조시키고, 다시 20 메쉬 스크린을 통과시켰다. 최종적으로, 스테아르산 마그네슘 0.5wt%를 과립화물에 첨가시키고, 롤러 밀 중에서 1 내지 3분 동안 모든 성분들을 혼합시켰다.

이어서, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 48wt%, 솔비톨 30wt%, 히드록시프로필셀룰로오스 20wt% 및 산화철 1wt%를 혼합하여 제2조성물을 제조하고, 성분들을 블렌더 중에서 혼합하여 균질한 블렌드를 얻어, 이를 40 메쉬 스크린을 통과시켰다. 이어서, 변성시킨 무수 에탄올 50ml를 서서히 블렌딩 혼합물에 첨가하고, 추가로 5분동안 모든 성분들을 혼합하였다. 방금 제조한 습식 과립화물을 20 메쉬 스크린을 통과시키고, 실온에서 16시간 동안 건조시키고, 다시 20 메쉬 스크린을 통과시켰다. 스크리닝시킨 과립화물을 롤러 밀 중에서 1분 동안 스테아르산 1g과 함께 혼합시켰다.

이어서, 2층 압축기를 사용하여 2층으로 적층된 약물 코어를 형성시켰다. 먼저, 항파킨슨 데프레닐 약물로 이루어진 제1조성물을 프레스에 첨가하여 다진 다음 제2의 삼투중합체, 삼투제 조성물을 프레스에 첨가하여 2개의 적층물을 1.8톤의 압력으로 압축시켜 밀접하게 적층된 배열을 만들었다.

이어서, 적층물을 반투과성 벽으로 둘러쌌다. 벽 형성 조성물은 아세틸 함량이 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트 97wt% 및 분자량 400의 폴리에틸렌 글리콜 3wt%로 이루어진다. 벽 형성 조성물을 아세톤-물(90:10 wt:wt) 공용매 중에 용해시켜 고상물 4%의 용액을 만들었다. 벽 형성 조성물을 Wurster에어 현탁액 코터 중에서 2층 적층물 상에 및 주위에 분무시켰다.

마지막으로, 벽 피복된 2층 적층물을 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 이어서 삼투 장치의 약물층 면상에 레이저로 25mil(0.635 mm)의 배출 구멍을 뚫었다. 삼투 장치를 50℃ 및 50% 상대 습도에서 48시간 동안 건조시켜 잔류 용매를 제거하였다. 이어서 삼투 장치를 50℃에서 1시간 동안 건조시켜 과량의 수분을 제거시켰다.

[실시예 3]

삼투 제형을 다음과 같이 제조하였다: 먼저, 무수 에탄올 170ml를 블렌더에 첨가함으로써 브로모크립틴 및 데프레닐로 이루어진 항파킨슨 약물 쌍을 제조하고, 여기에 분자량 40,000의 폴리비닐 피롤리돈 150g을 첨가하고, 계속해서 교반하여 용액을 생성시켰다. 이어서, 브로모크립틴 메실레이트 50g 및 데프레닐 히드로클로라이드 60g을 폴리비닐 피롤리돈 용액에 첨가하고, 제1조성물을 이루는 모든 성분들이 용매와 함께 블렌딩될 때까지 계속해서 혼합하였다.

이어서, 분자량 100,000의 히드록시프로필셀룰로오스 600g, 시트르산 5g 및 폴리비닐 피롤리돈 150g을 블렌딩시켜 균질한 조성물을 얻고, 이를 40 메쉬 스크린을 통해 스크리닝시켰다. 스크리닝시킨 조성물을 40℃로 가열시킨 조립기 컬럼에 첨가하였다. 이어서, 브로모크립틴, 엘데프릴 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 조성물을 컬럼에 첨가하여 유동화 과립화물을 형성하였다. 이어서 과립화물을 약 10분 동안 컬럼을 30℃에서 유지시키면서 컬럼의 유동화 에어 중에서 건조시켰다. 컬럼으로부터 과립화물을 제거하여 20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝 시켰다. 이어서 스테아르산 마그네슘 1.0wt%를 과립화물에 첨가시키고, 2분 동안 블렌딩 시켜 이중 약물 과립화물을 얻었다.

이어서, 증류수 700ml를 혼합기에 넣고, 분자량 70,000의 히드록시프로필셀룰로오스 63g을 첨가하고 계속해서 혼합하여 용액을 얻었다. 이어서, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 550g, 염화나트륨 150g, 만니톨 140g, 분자량 60,000의 히드록시프로필셀룰로오스 70g 및 임의로 산화철 20g을 블렌딩시켜 균질한 블렌드를 얻은 다음 40 메쉬 스크린을 통해 스크리닝시켰다. 스크리닝시킨 블렌드를 조립기 중에서 과립화 용액에 첨가하고, 이를 블렌드 상에 분무시켰다. 이어서, 과립화물을 약 10분 동안 유동화 에어 중에서 건조시키고, 컬럼으로부터 제거하여 20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝시켰다. 이어서, 스테아르산 마그네슘 0.1wt% 및 이산화규소 0.3wt%를 과립화물에 첨가하고, 성분들을 6분 동안 블렌딩시키고, 80 메쉬 스크린을 통해 스크리닝시켜 중량가능한 조성물을 얻었다.

이어서, 제1조성물 155mg 및 제2조성물 95mg을 약 1.8톤의 힘을 가하여 함께 압축시켜 제1조성물 및 제2조성물을 2층 코어로 배치시키고 압축시켰다. 2층 코어를 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 코팅 용액으로 피복시켰다. 코팅 조성물 500g을 사용하여 에어 현탁액 코터 중에서 2층 코어를 피복시켰다. 피복된 장치를 에어 오븐 중에서 50℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 반투과성 벽에 약물 조성물과 장치의 외부를 연결시키는 30mil(0.75 mm)의 구멍을 뚫었다.

[실시예 4]

본 발명에 의해 제공되는 신규한 제형을 다음과 같이 제조하였다: 먼저, 만니톨 70%를 40 메쉬 스크린을 통과시킨 다음 60 메쉬 스크린을 통해 체질하였다(60 메쉬 스크린을 통과하는 모든 만니톨을 제형의 제조에 사용하였다). 이어서, 엘데프릴 히드로클로라이드 5% 및 카르비도파-레보도파 10%, 미결정형 셀룰로오스 5%, 및 폴리비닐 피롤리돈 8%를 독립적으로 40 메쉬 스크린을 통해 스크리닝시키고, 스크리닝시킨 성분들을 블렌더 중에서 만니톨과 함게 약 20분 동안 혼합시켜 균질한 블렌드를 얻었다. 이어서, 이산화규소 1%를 80 메쉬 스크린을 통해 스크리닝시킨 다음 스테아르산 마그네슘 1%를 80 메쉬 스크린을 통해 스크리닝시켰다. 스크리닝시킨 스테아르산 마그네슘 및 스크리닝시킨 이산화규소를 만니톨, 엘데프릴, 카르비도파-레보도파, 미결정형 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 블렌드에 첨가하고, 5분 동안 블렌딩시켰다.

이어서, N-비닐 락탐 및 N-비닐 피롤리돈의 공중합체 80%, 염화 나트륨 13% 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5%를 과립화 유체로서 에틸 알콜을 사용하여 습식 과립화시켰다. 습식 과립화물을 16 메쉬 스크린을 통해 스크리닝시키고, 오븐 중에서 50℃에서 밤동안 트레이 상에서 건조시켰다. 건조시킨 과립화물을 16 메쉬 스크린을 통해 스크리닝시켰다. 이어서 스테아르산 마그네슘 1% 및 스테아르산 1%로 이루어진 혼합 윤활제를 80 메쉬 스크린을 통해 스크리닝시키고 건조시킨 과립화물에 첨가하였다. 최종적으로, 모든 성분들을 5분 동안 블렌딩시켜 균질한 블렌드를 얻었다.

제1약물층 및 친수성 층으로 이루어진 제형을 0.79cm(5/16 in)의 표준 오목다이를 사용하여 Carver프레스 중에서 제조하였다. 먼저, 약물층으로 이루어진 조성물 150mg을 다이 중에 위치시키고, 다져서 과립화물을 압축시켰다. 이어서, 친수성 중합체 75mg으로 이루어진 제2형성층을 제1층 위에 위치시키고, 2.5톤의 힘을 가하여 압축시켰다.

2층의 적층물을 Aeromatic코터 중에서 벽으로 둘러쌌다. 벽 형성 조성물은 아세틸 함량이 43.5%인 셀룰로오스 아세테이트 51g, 히드록시프로필셀룰로오스 9g, 및 메틸렌 클로라이드 1,170ml 및 메탄올 490ml로 이루어진 공용매로 이루어진다. 벽 형성 과정 동안, 각 2층 제형 상에 12.3mg의 벽을 형성시키기 위해 벽 형성 용액 960 ml를 사용하였다. 제형을 오븐 중에서 50℃에서 밤동안 건조시켜 1개의 제형 당 10.4mg의 최종 건조 벽을 얻었다. 벽에 제형의 외부와 제1층을 연결하는 1개의 15mil(0.325 mm) 통로를 뚫었다. 제1층은 가시적 관찰로 선택되었다. 자동 레이저 드릴링 기술에서, 약물층은 레이저의 사진 관찰 장치에 의해 선택된다. 제형은 24시간 내에 약물의 98.6%를 전달한다.

[실시예 5]

염화 나트륨을 염화 칼륨, 염화 마그네슘, d-만니톨 및 락토오스 일수화물로 이루어진 군 중에서 선택되는 삼투적으로 유효한 용질로 대체시키는 것을 제외하고는, 제조 단계들이 앞에서 기재한 바와 같은 실시예 1의 방법을 반복하였다.

[실시예 6]

브로모크립틴 메실레이트 및 데프레닐 히드로클로라이드의 약물 쌍, 및 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 선택되는 빨리 방출되는 1종 이상의 요소로 이루어진 외부의 빨리 방출되는 층을 유동상 조립기에 첨가하고, 이동하는 에어 흐름 중에서 물질을 블렌딩시켰다. 이어서, 분말이 응집될 때까지 과립화 유체를 유동하는 분말상에 분무시켰다. 이어서 과립화물이 건조될 때까지 유동화 단계를 계속하였다. 순간 방출층을 전달 장치의 외부 표면 주위에 압축시키거나 에어 분무시켜 브로모크립틴 및 데프레닐로 이루어진 순간 방출 피막을 얻었다.

[실시예 7 내지 14]

하기 성분들을 함유하는, 삼투성 전달 장치 중의 제1조성물로 사용하기 위한 일련의 조성물을 제조하였다: 프로시클리딘, 엘데프릴, 및 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것; 트리헥시페니딜, 엘데프릴, 및 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것; 아만타딘, 엘데프릴, 및 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것; 카르비도파/레보도파, 엘데프릴, 및 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것; 브로모크립틴, 엘데프릴, 및 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것; 카르비도파, 엘데프릴, 및 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것; 여기서, 항파킨슨 조성물 또는 전달 장치 중의 항파킨슨 약물은 조성물 또는 전달 장치 중의 다른 성분들 존재하에 실질적으로 분해되지 않고 그들의 화학적 일체성을 유지한다.

[실시예 15]

본 발명에 따라, 브로모크립틴 메실레이트 4.9wt%, 히드록시프로필셀룰로오스 63.0wt%, 폴리비닐 피롤리돈 28.0wt%및 말레산 4.wt%로 이루어진 제1조성물 125mg;소듐 카르복시메틸셀룰로오스 55wt%, 염화 나트륨 29wt%, 히드록시프로필셀룰로오스 14wt% 및 산화철 2wt%로 이루어진 제2조성물 85mg; 및 아세틸 함량이 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트 95wt% 및 분자량이 3350인 폴리에틸렌 글리콜 5wt%로 이루어진 반투과성 벽으로 이루어진 삼투성 제형을 제조하였다. 이 제형은 30mil의 구멍을 포함하고, 11.1 시간 동안 0.302 mg/시의 평균 방출 속도를 가졌다. 수반되는 도면 중 제5도는 제형의 방출 속도를 mg/시로 나타내고, 제6도는 24시간에 걸쳐 누적된 방출량을 나타낸다.

[실시예 16]

제1조성물이 레보도파 16wt%, 카르비도파 4wt%, 히드록시프로필셀룰로오스 53wt%, 폴리비닐 피롤리돈 26wt% 및 스테아르산 1wt%의 600mg으로 이루어지고, 제2조성물이 400mg인 것을 제외하고는 실시예 15에서 명시한 바와 같이 삼투성 제형을 제조하였다.

요약하면, 본 발명은 항파킨슨 약물을 단위 시간 당 투여량 조절되는 방출 속도로 투여할 수 있고, 실제적인 이용가능성을 갖는 두드러진 제형을 제공함으로써 당업계에 큰 기여를 할 수 있다는 것이 인정될 것이다.

Claims (8)

1. (a) 격실을 둘러싸는 반투과성 벽; (b) 항파킨슨 약물 1mg 내지 600mg 및 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈 중 1종을 조성물 중의 모든 성분들의 총 중량%가 100 중량%가 되도록 함유하며, 격실로 유입되는 유체 존재하에 유체와 함께 투약가능한 항파킨슨병 치료 조성물을 형성하는, 배출통로와 연결된 격실 상층내의 치료 조성물; (c) 항파킨슨 약물을 환자에게 전달시키기 위해 제형의 내부와 외부를 연결하는 벽내의 배출 통로로 이루어진 환자에게 항파킨슨 약물을 투여하기 위한 제형으로서, (d) 알칼리 셀룰로오스 에테르, 및 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 중 1종을 조성물 중의 모든 성분들의 총 중량이 100 중량%가 되도록 함유하며, 유체를 격실내로 흡입하여 부피를 증가시켜 항파킨슨 약물을 유체 배출 조성물의 존재하에서 화학적 일체성을 유지하고 분해가 일어나지 않는 상태로 제형으로부터 배출시키는 격실 하층내의 배출 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
2. 제1항에 있어서, 상기 항파킨슨 약물이 브로모크립틴 및 그의 치료상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항파킨슨 약물을 투여하기 위한 제형.
3. 제1항에 있어서, 상기 항파킨슨 약물이 엘데프릴 및 긔의 치료상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항파킨슨 약물을 투여하기 위한 제형.
4. 제1항에 있어서, 상기 항파킨슨 약물이 리수리드, 퍼골리드, 메술레르긴, 레보도파, 카르비도파, 레보도파-카르비도파, 아만타딘, 트리헥시페니딜, 벤즈트로핀, 비페리덴, 에토프로파진, 프로시클리딘, 벤즈트로핀 메실레이트, 트리헥시페니딜 히드로클로라이드, 프로시클리딘 히드로클로라이드 및 비페리덴 히드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항파킨슨 약물을 투여하기 위한 제형.
5. 제1항에 있어서, 상기 항파킨슨 약물이 격실 중에 항파킨슨 약물 쌍으로 존재하고, 이 쌍은 브로모크립틴, 리수리드, 퍼골리드, 메술레르긴, 레보도파, 카르비도파, 레보도파-카르비도파, 아만타딘, 데프레닐, 트리헥시페니딜, 벤즈트로핀, 비페리덴, 에토프로파진, 프로시클리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 요소, 및 브로모크립틴, 리수리드, 퍼골리드, 메술레르긴, 레보도파, 카르비도파, 레보도파-카르비도파, 아만타딘, 데프레닐, 트리헥시페니딜, 벤즈트로핀, 비페리덴, 에토프로파진, 프로시클리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 한 요소로 이루어지는, 항파킨슨 약물을 투여하기 위한 제형.
6. 제1항에 있어서, 상기 격실이 항파킨슨 약물 쌍 1mg 내지 750mg을 함유하는, 항파킨슨 약물을 투여하기 위한 제형.
7. 제1항에 있어서, 항파킨슨 약물을 필요로 하는 환자에게 즉각적인 항파킨슨 치료를 제공하기 위해 상기 항파킨슨 약물이 제형의 외벽 상에 존재하는, 항파킨슨 약물을 투여하기 위한 제형.
8. 제1항에 있어서, 상기 벽이 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르-에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트 및 셀룰로오스 트리아실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 이루어진, 항파킨슨 약물을 투여하기 위한 제형.