PT1751087E - Derivados de levodopa e as suas composições e utilizações - Google Patents

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Cindy X Zhou
Mark Nguyen
Xuedong Dai
Jianhua Li
Kenneth C Cundy
Nelson L Jumbe
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Description

ΡΕ1751087 1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE LEVODOPA E AS SUAS COMPOSIÇÕES E UTILIZAÇÕES"
Este pedido reivindica as vantagens do pedido provisório U.S. N° 60/577087 apresentado em 4 de Junho de 2004 .
As formas de realização da presente invenção são dirigidas a derivados de levodopa e composições de derivados de levodopa. A doença de Parkinson é uma doença incapacitante e progressiva que afecta uma em cada 1000 pessoas e geralmente ocorre em pessoas com idade superior a 50 anos. Os doentes com doença de Parkinson têm uma deficiência do neurotransmissor dopamina no cérebro como um resultado da perturbação da via nigroestriatal causada por degeneração da substantia nigra. A levodopa (L-dopa ou L-3,4-di-hidroxifenilalanina), um precursor imediato da dopamina, é o fármaco mais correntemente prescrito para o tratamento desta doença. a janela
Após a administração oral, a levodopa é rapidamente absorvida através de um transportador aminoácido presente no intestino delgado superior. Devido à distribuição estreita deste sistema transportador, 2 ΡΕ1751087 disponível para a absorção de levodopa é limitada e a extensão de absorção pode estar dependente da velocidade à qual o fármaco passa através do tracto gastrointestinal superior. Aproximadamente 35% da dose administrada atinge a circulação sistémica como levodopa intacta após administração oral em doentes (Sasahara, 1980, J. Pharm. Sei., 69, 261). A biodisponibilidade absoluta da levodopa está dependente da dose, devido à saturação da via de transporte activa. Os níveis plasmáticos de levodopa têm de ser cuidadosamente ajustados para cada doente para atingir a actividade terapêutica óptima. Se a concentração de levodopa no plasma (e, consequentemente, no cérebro) for excessivamente baixa, o doente pode experimentar um retorno dos sintomas da doença de Parkinson (rigidez, tremor, bradicinesia). Por outro lado, a flutuação motora pode tornar-se num efeito secundário significativo se os níveis plasmáticos de fármaco forem muito altos. As flutuações não controladas dos níveis de levodopa no plasma podem contribuir grandemente para a incidência de flutuações "on-off" (discinesias). O controlo mais eficaz do parkinsonismo observa-se quando os níveis plasmáticos de levodopa são mantidos numa gama estreita, por exemplo, por perfusão intraduodenal contínua.
Uma vez absorvida, a levodopa é rapidamente com-vertida em dopamina pela L-aminoácido aromático descar-boxilase (AADC) nos tecidos periféricos (e.g., intestino e fígado). É conhecido que o metabolismo intestinal da levodopa é a principal fonte de perda de fármaco na 3 ΡΕ1751087 primeira passagem. Em doentes, só 1% da dose administrada chega intacta ao sistema nervoso central, após transporte através da barreira hemato-encefálica pelo transportador de aminoácidos neutros. Por esta razão, a levodopa é normalmente administrado concomitantemente com um fármaco concebido para inibir a sua descarboxilação periférica, como carbidopa ou benserazida. Quando administrada com carbidopa, quantidade de levodopa intacta no plasma aumenta e assim fica disponível mais levodopa para ser transportada para o sistema nervoso central, onde é convertida em dopamina. A carbidopa e a benserazida por si sós não atravessam a barreira hemato-encefálica numa proporção significativa e por isso não inibem a conversão requerida de levodopa em dopamina no cérebro. A biodisponibilidade oral de levodopa de formulações convencionais de levodopa/carbidopa (e.g. Sinemet®) é de 84-99% (Physician 's Desk Reference). A semi-vida de levodopa no plasma de doentes é de cerca de 50 min, quando administrada só, ou de 1 a 2 horas quando administrada com carbidopa. Por esta razão, o medicamento tem de ser administrado três ou mais vezes por dia.
Uma formulação de levodopa/carbidopa (Sinemet® CR) destinada a proporcionar uma libertação controlada de ambos os fármacos está disponível comercialmente. O Sinemet® CR está concebido para a libertação de levodopa e carbidopa ao longo de um período de 4-6 horas. No entanto, a absorção de levodopa está limitada ao intestino delgado e 4 ΡΕ1751087 a biodisponibilidade resultante da levodopa do Sinemet® CR é reduzida em relação ao produto de libertação imediata. Na maioria dos casos, o Sinemet® CR também tem de ser administrado mais do que duas vezes por dia para atingir um nivel terapêutico de levodopa. As formulações de libertação retardada e prolongada que libertam o fármaco ao longo de periodos de cerca de 10-24 horas e portanto libertam a maior parte da carga de fármaco no intestino grosso, não foram eficazes para a administração de levodopa uma vez que a levodopa é fracamente absorvida a partir do intestino grosso. Uma formulação de revestimento entérico simples de levodopa levou a efeitos secundários gastrointestinais aumentados (náuseas) mas não melhorou a absorção. Foi descrita ma formulação de libertação prolongada de levodopa/carbidopa que utiliza um sistema de distribuição de matriz expansivel (Geomatrix) para reter o fármaco no estômago (informação de licenciamento do produto Genta Jago, Junho de 1997) . No entanto, esta formulação foi concebida para ser bioequivalente à formulação Sinemet® CR disponivel comercialmente e portanto não proporciona o objectivo desejado de um regime posológico de uma vez ou duas vezes por dia.
Foi proposta a utilização de derivados éster simples de levodopa para melhorar a farmacocinética do fármaco (patentes U.S. N° 5017607; 4826875; 4873263; 4771073; 4663349; 4311706; patente japonesa N° JP58024547; Juncos et al., 1987, Neurology, 37:1242; e Cooper et al.r 1987, J. Pharm. Pharmacol., 39:627-635); Dumont, publicação 5 ΡΕ1751087 internacional PCT WO-A-8604579; e Bundgaard et ai., publicação internacional PCT WO-A-8801615). Foi descrita uma formulação oral de éster metilico de levodopa (Levomet®, CHF 1301) (Chiesi Pharmaceuticals). O éster etilico de levodopa (TV-1203) está em investigação clinica como uma terapêutica potencial para parkinsonismo, quando co-administrado com carbidopa (patente U.S. N° 5607969). Foi descrita ma formulação de celulose de libertação prolongada de éster etilico de levodopa numa mistura de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil celulose e um polimero carboxivinilico (patente U.S. N° 5840756). Contudo, a administração oral desta formulação para adultos saudáveis pré-tratados com carbidopa produziu uma semi-vida terminal de levodopa no plasma de apenas 2 h, comparável à do Sinemet® CR.
Foi descrito um éster pivaloilico de levodopa (NB-355) (patente europeia N° 0309827). Após a administração oral de NB-355, não se observou aumento rápido ou eliminação da levodopa e o tempo de duração foi prolongada, enquanto que os niveis de levodopa eram baixos. Foi descrito o potencial de utilização de derivados ésteres de levodopa para aumentar a absorção rectal do fármaco (patentes U.S. N° 4663349, 4771073 e 4873263). Nomeadamente, demonstrou-se que a absorção de ésteres alquilicos simples de levodopa é maior do que a absorção rectal na sequência da administração oral (Fix et al., Pharm. Res., 1989, 6:501-5; Fix et al., Pharm. Res.r 1990, 4:384-7). Este efeito é atribuido à abundância diminuida de 6 ΡΕ1751087 esterases no intestino grosso em relação ao intestino delgado. Portanto, pode esperar-se que a administração selectiva de um derivado de levodopa ao intestino grosso numa formulação de libertação prolongada proporcione uma maior biodisponibilidade oral e uma exposição prolongada ao fármaco.
Foi descrita uma série de derivados de levodopa contendo ésteres do ácido glicólico (Wermuth, patente U.S. N° 4134991). Também foram descritos conjugados lipidicos de levodopa para facilitar a entrada do fármaco nas células e tecidos (Yatvin, patente U.S. N° 5827819). A semi-vida da levodopa é prolongada e a sua biodisponibilidade aumentada pela co-administração de carbidopa. Ambos os fármacos têm semi-vidas relativamente curtas inferiores a cerca de 2 horas. Qualquer método de administração prolongada de levodopa na circulação sistémica vai portanto exigir um nível suficiente de carbidopa para inibir continuamente a descarboxilação periférica da levodopa. Para evitar a necessidade de administração frequente (mais do que duas vezes por dia) levodopa e carbidopa, é desejável proporcionar tanto a levodopa como a carbidopa (ou um seu derivado) de um modo prolongado. Foi proposto que a co-administração rectal de um inibidor de AADC como carbidopa com um derivado éster de levodopa seria possível como um meio para diminuir a eliminação metabólica de levodopa (patentes U.S. N° 4663349, 4771073 e 4873263). No entanto, estudos em ratos 7 ΡΕ1751087 indicaram entretanto que a absorção de carbidopa após a administração rectal é fraca (Leppert et ai., 1988, Pharm. Res., 5:587-591). 0 pedido de patente internacional N° WO-A-8604579 descreve derivados de L-Dopa em que a L-Dopa está acoplada a um derivado de glicerol por formação de um éster ligado a uma função hidroxilo do glicerol. Pelo menos uma das restantes posições hidroxilo é esterificada por uma cadeia acilo e a restante posição hidroxilo também é esterificada, ou por uma cadeia acilo diferente ou igual à primeira, ou por um agente de esterificação de outro tipo farma-cologicamente aceitável.
Assim, é altamente desejável o desenvolvimento de derivados de levodopa que possam ser eficientemente absorvidos através do tracto gastrointestinal, incluindo o cólon e reduzir o metabolismo de primeira passagem de levodopa.
Certas formas de realização da presente invenção estão relacionadas com derivados de levodopa, que são capazes de sofrer absorção através do epitélio intestinal por meio de transporte activo e/ou passivo.
Certas formas de realização da presente invenção estão relacionadas com derivados de levodopa que são capazes de sofrer absorção através do epitélio intestinal por meio de mecanismos de transporte activos, e mais 8 ΡΕ1751087 particularmente com derivados de levodopa que são substratos para os transportadores de catiões orgânicos expressos através de todo o tracto gastrointestinal. O tracto gastrointestinal humano inclui o intestino delgado e o intestino grosso. O intestino delgado humano é um tubo enrolado com cerca de vinte pés de comprimento entre o estômago e o intestino grosso. O intestino delgado está subdividido no duodeno, jejuno e íleo. 0 intestino grosso tem cerca de 5 metros de comprimento e vai desde o ileo até ao ânus. O intestino grosso está dividido no ceco, cólon e recto. O cólon está dividido em quatro partes, incluindo o cólon ascendente, o cólon transversal, o cólon descendente e o cólon sigmóide. Em geral, um composto ingerido por via oral reside cerca de 1 a 6 horas no estômago, cerca de 2 a 7 horas no intestino delgado e cerca de 8 a 18 horas no cólon. Assim, o maior período de tempo para a libertação prolongada de um composto ocorre quando o composto está a passar através do cólon.
Sabe-se que certas proteínas transportadoras activas são expressas através de todo o tracto gastrointestinal. Um transportador activo refere-se a uma proteína ligada à membrana que reconhece um substrato e afecta a entrada ou a saída do substrato de uma célula por transporte mediado por veículo ou transporte mediado por receptor. 0 transporte activo inclui o movimento de moléculas através das membranas celulares que está directa 9 ΡΕ1751087 ou indirectamente dependente de um processo mediado por energia, como por exemplo é impulsionado por hidrólise de ATP ou um gradiente de iões, que ocorre por difusão facilitada mediada pela interacção com proteínas transportadoras especificas, e que ocorre através de um canal de soluto modulado. Por exemplo, os transportadores de catiões orgânicos como OCTN1 e 0CTN2 são expressos nas células epiteliais que revestem um cólon humano, bem como no intestino delgado.
Assim, derivados de levodopa que actuam como substratos para um ou mais transportadores de catiões orgânicos apresentam absorção mediada por transportador activo aumentada durante o periodo de tempo prolongado em que o composto passa através do tracto gastrointestinal. A absorção aumentada e em particular a absorção do cólon do derivado de levodopa pode resultar na biodisponibilidade sistémica aumentada do composto durante um periodo de tempo prolongado. A biodisponibilidade sistémica refere-se à velocidade e extensão da exposição sistémica a um fármaco ou um seu metabolito activo como reflectido na concentração sanguínea sistémica integrada ao longo de um periodo de tempo, também referida como "área sob a curva."
Em certas formas de realização, os derivados de levodopa são capazes de absorção ao longo de um comprimento significativo do tracto gastrointestinal, incluindo o intestino grosso e em particular o cólon. Esses derivados podem ser incorporados em formulações de libertação 10 ΡΕ1751087 prolongada convencionais, incluindo dispositivos de administração osmóticos para proporcionar a exposição sistémica prolongada a levodopa por administração oral a um doente. Muitos desses derivados podem ser co-administrados com um inibidor de descarboxilase como carbidopa ou benserazida, ou um seu derivado, e em algumas formas de realização também formulados como composições de libertação prolongada, com as composições de carbidopa/derivado de levodopa ou as composições de benserazida/derivado de levodopa em conjunto a proporcionar exposição prolongada a levodopa em niveis necessários para afectar a terapêutica prolongada anti-Parkinson.
Certas formas de realização incluem derivados de carbidopa que podem bloquear a descarboxilação de levodopa de primeira passagem no seio dos enterócitos intestinais, ou como o derivado de carbidopa intacto, ou por meio de geração de carbidopa por clivagem do derivado de carbidopa no seio dos enterócitos e que pode ser clivado para introduzir carbidopa na circulação sistémica.
As composições de libertação prolongada de inibidor de descarboxilase/derivado de levodopa ou pró-fármaco de inibidor de descarboxilase/derivado de levodopa também podem ser administradas em conjunto com inibidores de catecol O-metiltransferase (COMT) como entacapona ou tolcapona, para bloquear ainda mais a eliminação periférica de levodopa. 11 ΡΕ1751087
Os derivados de levodopa aqui descritos são derivados em que a unidade carboxilo da levodopa está mascarada para formar um éster carboxilico, que pode ser clivado in vivo para libertar o fármaco mãe (e.g., a levodopa). Opcionalmente, as unidades de catecol da levodopa podem adicionalmente mascaradas com pró-unidades, podendo estas pró-unidades ser clivadas antes ou depois da clivagem da pró-unidade éster carboxilico.
As unidades protectoras de catecol adequadas nos derivados anteriormente referidos podem ser elaboradas por funcionalização de um ou mais dos grupos hidroxilo fenólicos por acilação ou outros métodos apropriados. Os ésteres correspondentes, carbonatos e (hemi)acetais/ (hemi)cetais podem ser clivados in vivo para regenerar as unidades catecol do fármaco mãe.
Num primeiro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula (II):
um seu estereoisómero, um seu enantiómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu hidrato ou um solvato de qualquer dos anteriores, em que: 12 ΡΕ1751087 n é um número inteiro de 2 a 4: cada R1 é seleccionado independentemente de hidrogénio, C1-3 alquilo de cadeia linear e Ci_3 alquilo de cadeia ramificada; R3 e R4 são seleccionados independentemente de hidrogénio, -C(0)0R7, -C(0)R7 e - (CR8R9) OC (0) R10; R5 é seleccionado de fenilo e fenilo substituído em que um ou mais dos substituintes é seleccionado de halogéneo, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alquilo e C1-6 alcoxi; R7 é seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e benzilo, em que o anel arilo do grupo benzilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alquilo e C1-6 alcoxi; R8 e R9 são seleccionados independentemente de hidrogénio, C1-6 alquilo, C5-s arilo e C6-10 arilalquilo, e R10 é seleccionado de hidrogénio, Ci_io alquilo, C5_8 arilo e Ci-15 alcoxi.
Certas formas de realização da presente invenção 13 ΡΕ1751087 proporcionam composições que compreendem pelo menos um derivado de levodopa de fórmula (II) tal como definido na reivindicação 1. Em certas formas de realização, as composições compreendem pelo menos um derivado de levodopa de fórmula (II) tal como definido na reivindicação 1, ou um enantiómero e estereoisómero de qualquer dos anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu hidrato ou um solvato de qualquer dos anteriores e um diluente, veiculo, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores. A escolha do diluente, veiculo, excipiente e/ou adjuvante pode depender, entre outros factores, do modo de administração desejado.
Certas formas de realização da presente invenção são úteis em métodos de tratamento de doença de Parkinson. Os métodos compreendem co-administração a um doente necessitado desse tratamento de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de pelo menos um dos seguintes: (i) pelo menos um derivado de levodopa, (ii) pelo menos um derivado de levodopa e pelo menos um inibidor de descarboxilase; (iii) pelo menos um derivado de levodopa e pelo menos um derivado de inibidor de descarboxilase, (iv) um estéreo-isómero ou um enantiómero de qualquer dos anteriores, e (v) um sal farmaceuticamente aceitável, um seu hidrato ou um solvato de qualquer dos anteriores. A composição pode ser administrada a um doente utilizando uma forma de dosagem de libertação prolongada.
Em certas formas de realização, o pelo menos um 14 ΡΕ1751087 derivado de levodopa pode ser libertado a partir da forma de dosagem, e.g. uma forma de dosagem administrada por via oral, durante um periodo de tempo suficiente para proporcionar concentrações terapêuticas prolongadas de levodopa no sangue de um doente permitindo a administração da forma de dosagem na base de apenas uma vez ou duas vezes por dia. Em certas formas de realização, o pelo menos um derivado de levodopa pode manter uma concentração sanguínea terapêutica ou profilática de levodopa ou derivado de levodopa na circulação sistémica de um doente após a administração oral de um derivado de levodopa ao longo de um periodo de pelo menos 4 horas, em certas formas de realização durante um periodo de pelo menos 8 horas, e em certas formas de realização, ao longo de um período de pelo menos 12 horas. Analogamente, um inibidor de descarboxilase (e.g., carbidopa, benserazida ou um seu derivado), quando administrado com um derivado de levodopa, pode ser libertado da forma de dosagem ou dispositivo imediatamente depois de a forma de dosagem ser administrada, ao longo de um periodo de horas até, por exemplo, 16 horas após a administração da forma de dosagem com mais do que 75% do inibidor de descarboxilase libertado, ou libertado coexten-sivamente com a libertação do derivado de levodopa.
As formas de dosagem oral de libertação prolongada utilizadas com certas formas de realização podem tomar qualquer forma, desde que as caracteristicas de libertação e os perfis farmacocinéticos acima referidos sejam satisfeitos. Por exemplo, a forma de dosagem pode estar na 15 ΡΕ1751087 forma de um forma de dosagem osmótica, um polímero de libertação de derivados, pílulas minúsculas de libertação cronometrada de derivados, lípidos libertadores de derivados, ceras libertadoras de derivados e pérolas libertadoras de derivados.
Certas formas de realização da presente invenção proporcionam composições incluindo o composto de fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento da doença de Parkinson num doente necessitado desse tratamento. Essas composições compreendem uma quantidade terá-peuticamente eficaz de pelo menos um dos seguintes: (i) derivado de levodopa, (ii) derivado de levodopa e inibidor de descarboxilase, (iii) derivado de levodopa e derivado de inibidor de descarboxilase, (iv) um estereoisómero ou um enantiómero de qualquer dos anteriores, e (v) um sal farmaceuticamente aceitável, um seu hidrato ou um solvato de qualquer dos anteriores. Em certas formas de realização, a composição compreende ainda uma forma de dosagem de libertação prolongada.
FORMAS DE REALIZAÇÃO ESPECÍFICAS
Definições
Na medida que as definições de termos nas publicações, patentes e pedidos de patentes aqui referenciados não forem as mesmas que as definições apresentadas nesta especificação, as definições desta especificação sobrepõem- 16 ΡΕ1751087 se em toda a especificação, incluindo as reivindicações. Quaisquer outras definições nas publicações, patentes e pedidos de patentes aqui referenciadas que não sejam explicitamente utilizadas nesta especificação aplicam-se apenas às formas de realização discutidas nas publicações, patentes, e pedidos de patentes aqui referenciadas. "Compostos" refere-se a compostos abrangidos por fórmulas genéricas aqui descritas, qualquer subgénero dessas fórmulas genéricas, bem como quaisquer compostos específicos dentro dessas fórmulas genéricas ou subge-néricas. Os compostos podem ser de uma espécie específica, um subgénero ou género maior identificado pela sua estrutura química e/ou nome químico. Além disso, compostos também incluem substituições ou modificações de qualquer dessas espécies, subgéneros ou géneros que são aqui apresentados. Quando a estrutura química e o nome químico estão em conflito, a estrutura química é determinante da identidade do composto. Os compostos podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e portanto podem existir como estereoisómeros, tais como isómeros de ligação dupla (i.e., isómeros geométricos), enantiómeros ou dias-tereómeros. Por conseguinte, as estruturas químicas dentro do âmbito da especificação abrangem todos os enantiómeros e estereoisómeros possíveis dos compostos ilustrados incluindo a forma estereoisomericamente pura (e.g., geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomerica-mente pura) e as misturas enantioméricas e estereoisomé-ricas. Além disso, quando são ilustradas estruturas par- 17 ΡΕ1751087 ciais dos compostos, os asteriscos indicam o ponto de ligação da estrutura parcial ao resto da molécula. As misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas nos seus enantiómeros ou estereoisómeros componentes, utilizando técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas pelo especialista na matéria. "Alquilo" refere-se a um grupo alquilo de cadeia ramificada ou linear derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um alcano mãe. Os grupos alquilo típicos incluem metanilo, etanilo, propanilos como propan-l-ilo, propan-2-ilo (isopropilo), butanilos como butan-l-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-l-ilo (isobutilo) e 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo). "Acilo" refere-se a um radical -C(0)R, em que R é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciclo-heteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo como aqui definido. Exemplos representativos incluem formilo, acetilo, ciclo-hexilcarbonilo ciclo-hexilmetilcarbonilo,, benzoílo e benzilcarbonilo. "Alcoxi" refere-se a um radical -0R em que R representa um grupo alquilo ou cicloalquilo tal como aqui definido. Exemplos representativos incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e ciclo-hexiloxi. 18 ΡΕ1751087 "Arilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema em anel aromático mãe. Grupos arilo tipicos incluem grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoran-teno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleia-deno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno e trina-ftaleno. Em certas formas de realização, um grupo arilo compreende de 6 a 20 átomos de carbono. "Arilalguilo" refere-se a um grupo alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo arilo. Grupos arilal-quilo tipicos incluem benzilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilme-tilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-1-ilo. Em certas formas de realização, um grupo arilalquilo é (C6-C30) arilalquilo, e.g. a unidade alquilo do grupo arilalquilo é (C1-C10) e a unidade arilo é (C5-C20) · "Ciano" refere-se ao radical -CN. ciclo- "Cicloalguilo" refere-se a um grupo alquilo cíclico saturado. Grupos cicloalquilo típicos incluem grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, 19 ΡΕ1751087 pentano, ciclo-hexano. Numa determinada forma de realização, o grupo cicloalquilo é (C3-C10) cicloalquilo, ou em certas formas de realização (C3-C6) cicloalquilo. "Ciclo-heteroalguilo" refere-se a um grupo alquilo ciclico saturado em que um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogénio associados) estão independentemente substituídos com o mesmo ou diferentes heteroátomos. Heteroátomos típicos para substituir o ou os átomos de carbono incluem N, P, 0, S e Si. Grupos ciclo-heteroalquilo típicos incluem os grupos derivados de epóxidos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina. "Halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. "Heteroalguilo" refere-se a grupos alquilo em que um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogénio associados) estão cada um deles independentemente substituído com o mesmo ou diferentes grupos heteroatómicos. Grupos heteroatómicos típicos incluem -0-, -S-, -0-0-, -S-S-, -S-0-, -NR'-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR'-, -PH-, -P(0)2-, -0P (0)2-, -S(0)-, -S(0)2-, -SnH2-, em que R' é hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo ou arilo substituído. "Heteroarilo" refere-se a um grupo heteroaro-mático monovalente derivado pela remoção de um átomo de 20 ΡΕ1751087 hidrogénio de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático mãe. Grupos heteroarilo típicos incluem grupos derivados de acridina, arsindole, carbazole, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazole, indazole, índole, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindole, isoindolina, isoquinolina, isotia-zole, isoxazole, naftiridina, oxadiazole, oxazole, perimi-dina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazole, piridazina, piridina, pirimidina, pirrole, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazole, tiadiazole, tiazole, tiofeno, triazole, xanteno. Em certas formas de realização, o grupo heteroarilo está entre heteroarilo com 5-20 membros e noutras formas de realização está entre heteroarilo com 5-10 membros. Em certas formas de realização, os grupos heteroarilo são os derivados de tiofeno, pirrole, benzotiofeno, benzofurano, indole, piridina, quinolina, imidazole, oxazole e pirazina. "Heteroariloxicarbonilo" refere-se a um radical -C(0)-0R em que R é heteroarilo tal como aqui definido. "Heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, está substituído com um grupo heteroarilo. Em certas formas de realização, o grupo heteroarilalquilo é um heteroarilalquilo com 6-30 membros, e.g. a unidade alquilo 21 ΡΕ1751087 do heteroarilalquilo tem 1-10 membros e a unidade heteroarilo é um heteroarilo com 5-20 membros. "Farmaceuticamente aceitável" refere-se a aprovado ou aprovável por uma agência reguladora de um governo estadual ou governo central ou listada na U.S. Pharmacopeia ou outra Pharmacopeia genericamente reconhecido para utilização em animais e mais particularmente em seres humanos. "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto gue é farmaceuticamente aceitável e gue possui a actividade farmacológica desejada do composto mãe. Esses sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou formados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoíl)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etano-dissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-clorobenzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, 22 ΡΕ1751087 ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico; ou (2) os sais formados quando um protão ácido presente no composto mãe é substituído por um ião de metal, e.g. um ião de metal alcalino, um ião alcalino-terroso ou um ião aluminio; ou coordena com uma base orgânica como etanolamina, dietanol-amina, trietanolamina, N-metilglucamina, diciclo-hexil-amina. "Veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou transportador com o qual um composto é administrado. "Libertação prolongado" refere-se a formas de dosagem que proporcionam, libertação retardada, mais lenta durante um período de tempo, contínua, descontínua ou prolongada de um composto ou composição. "Doente" inclui mamíferos e seres humanos. Os termos "ser humano" e "doente" são aqui utilizados indistintamente . "Derivado" refere-se a um derivado de uma molécula de fármaco que requer uma ou mais transformações, e.g. o metabolismo do derivado no corpo do doente para fazer com que o fármaco activo se forme. Os derivados podem ser (mas não necessariamente) farmacologicamente inactivos até serem convertidos no fármaco. 23 ΡΕ1751087 "Pró-unidade" refere-se a um grupo que está ligado covalentemente a uma molécula activa que é potencialmente clivável in vivo por meios enzimáticos ou não enzimáticos. Uma pró-unidade pode ser, por exemplo, um grupo protector utilizado para mascarar um grupo funcional, um grupo que actua como um substrato para um ou mais mecanismos de transporte activos ou passivos, ou um grupo que actua para conferir ou aumentar uma certa propriedade à molécula como, por exemplo, solubilidade. "Grupo protector" refere-se a um agrupamento de átomos que, quando ligado a um grupo reactivo numa molécula mascara, reduz ou impede essa reactividade. Exemplos de grupos protectores podem ser encontrados em Green et al.r "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2nd ed. 1991) e Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Grupos protectores de amina representativos incluem grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benziloxicarbonilo ( "CBZ"), benzilo, terc-butoxicarbonilo ("Boc") , trimetil-sililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanossulfonilo ("SES"), tritilo e tritilo substituído, aliloxicarbonilo, 9-fluo-renilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC"). Grupos protectores de hidroxilo representativos incluem aqueles em que o grupo hidroxi está acilado ou alquilado, como éteres benzílico e tritílico bem como éteres alquílicos, éteres tetra-hidropiranílicos, éteres trialquilsilílicos e éteres alílicos. 24 ΡΕ1751087 "Tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou patologia refere-se a fazer parar ou melhorar uma doença ou patologia, reduzir o risco de contrair uma doença ou patologia, reduzir o desenvolvimento de uma doença ou patologia ou pelo menos um dos sintomas clinicos da doença ou patologia, ou reduzir o risco de desenvolver uma doença ou patologia ou pelo menos um dos sintomas clinicos da doença ou patologia. "Tratar" ou "tratamento" refere-se também a inibir a doença ou patologia, quer fisicamente (e.g., estabilização de um sintoma discernivel), fisiolo-gicamente, (e.g., estabilização de um parâmetro físico), ou ambas, e inibir pelo menos um parâmetro físico que pode não pode ser discernivel para o doente. Além disso, "tratar" ou "tratamento" refere-se a atrasar o aparecimento da doença ou patologia ou pelo menos dos seus sintomas num doente que pode estar exposto ou predisposto a uma doença ou patologia, mesmo que esse doente ainda não tenha experimentado ou apresente sintomas da doença ou patologia. "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto que, quando administrado a um doente para o tratamento de uma doença ou patologia, é suficiente para afectar esse tratamento da doença ou patologia. A "quantidade terapeuticamente eficaz" vai variar dependendo do composto, doença ou patologia e da sua gravidade e da idade e peso do doente a ser tratado. 25 ΡΕ1751087 "Clivagem" refere-se a quebrar ligações quimicas e não está limitada a reacções ou mecanismos quimicos ou enzimáticos salvo se expressamente indicado pelo contexto.
Vai agora ser feita referência pormenorizada a certas formas de realização.
Compostos
Os compostos incluem derivados de levodopa de Fórmula (II):
um seu estereoisómero, um seu enantiómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu hidrato, ou um solvato de qualquer dos anteriores, em que n é um número inteiro de 2 a 4; cada R1 é seleccionado independentemente de hidrogénio, C1-3 alquilo de cadeia linear e C1-3 alquilo de cadeia ramificada; 26 ΡΕ1751087 R3 e R4 são seleccionados independentemente de hidrogénio, -C (0) 0R7, -C (0) R7 e - (CR8R9) OC (0) R10; R5 é seleccionado de fenilo e fenilo substituído em que um ou mais dos substituintes são seleccionados de halogéneo, -CN, -NO2, -OH, Ci-6 alquilo e Ci-6 alcoxi; R7 é seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e benzilo, em que o anel arilo do grupo benzilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -CN, -N02, -OH, Ci-6 alquilo e Ci-β alcoxi; R8 e R9 são independentemente seleccionados de hidrogénio, Ci-6 alquilo, C5-s arilo e Ce-io arilalquilo; e R10 é seleccionado de hidrogénio, Ci-io alquilo, C5_8 arilo e Ci-i5 alcoxi.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (II), cada R3 e R4 é hidrogénio.
Certas formas de realização de um composto de Fórmula (II) têm as seguintes estruturas: 27 ΡΕ1751087
em que R11 é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alquilo e C1-6 alcoxi.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (II), o composto é seleccionado de: (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (2R)-2-fenilcarboniloxipropilo; (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (2R)-2-(4-metoxifenilcarboniloxi)propilo; (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (2R)-2-(4-hidroxifenilcarboniloxi)propilo; (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil) propanoato de (2R)-2-(2-hidroxifenilcarboniloxi)propilo; 28 ΡΕ1751087 (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de 3—(4— hidroxifenilcarboniloxi)propilo; (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de 3 —(4 — metoxifenilcarboniloxi)propilo; (2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoato de (15, 25)-1-metil- 2-(4-fluorofenilcarboniloxi)propilo; (2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoato de (15,25)-1-metil-2-fenilcarboniloxipropilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (15)-1- metil-2-(4-fluorofenilcarboniloxi)etilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (15)—1— metil-2-fenilcarboniloxietilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (25)-2- (4-fluorofenilcarboniloxi)propilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (25)-2- (4-fluorofenilcarboniloxi)propilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (25)-2- fenilcarboniloxipropilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de 2-fenilcarboniloxietilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (15)-1- metil-2-fenilcarboniloxietilo; 29 ΡΕ1751087 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (II), o composto é seleccionado de: (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (2R)-2- fenilcarboniloxipropilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (2S)-2- fenilcarboniloxipropilo; e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (II), o composto é seleccionado de: (25) -2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil) propanoato de (IR)-1-metil-2-fenilcarboniloxietilo; (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (1S)-1-metil-2-fenilcarboniloxietilo; e e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.
Em certas formas de realização de um composto de 30 ΡΕ1751087 Fórmula (II), o sal farmaceuticamente aceitável é o sal cloridrato. Síntese de certos compostos
Formas de realização de derivados de levodopa podem ser preparadas por métodos bem conhecidos na técnico.
Em certas formas de realização, os compostos podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis, utilizando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Entender-se-á que quando são apresentadas condições de processo típicas ou preferidas (i.e., temperaturas de reacção, tempos, proporções molares dos reagentes, solventes, pressões), também podem ser utilizadas outras condições do processo salvo indicação em contrário. As condições de reacção óptimas podem variar de acordo com os reagentes específicos ou solvente utilizado, mas essas condições podem ser determinadas por um especialista na matéria por procedimentos de optimização de rotina.
Além disso, como será evidente para os especialistas na matéria, podem ser utilizados grupos protectores convencionais para impedir que certos grupos funcionais sofrem reacções indesejadas. Os grupos protectores adequados para vários grupos funcionais, bem como as condições adequadas para a protecção e desprotecção de grupos funcionais específicos são bem conhecidos na 31 ΡΕ1751087 técnico. Por exemplo, numerosos grupos protectores estão descritos em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis e referências aí citadas.
Além disso, em certas formas de realização, os derivados de levodopa pode conter um ou mais centros quirais. Por conseguinte, esses compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisómeros puros, i.e., como enantiómeros ou diastereómeros individuais, ou como misturas enriquecidas num estereoisómero. Todos esses estereoisómeros (e misturas enriquecidas) estão incluídos dentro do âmbito das formas de realização, salvo indicação em contrário. Estereoisómeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser preparados utilizando, por exemplo, materiais de partida opticamente activos ou reagentes estereosselectivos bem conhecidos na técnico. Alternativamente, misturas racémicas desses compostos podem ser separadas utilizando, por exemplo, cromatografia em coluna quiral, agentes de resolução quiral e outros semelhantes.
Em certas formas de realização, os derivados de levodopa podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnico (ver Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons, 1999, e referências ai citadas; Larock, Comprehensive Organic Transformations, John Wiley & Sons, Second Edition, 1999; March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 1992; Smith, Organic Synthesis, John Wiley 32 ΡΕ1751087 & Sons, 1994; patente U.S. N° 4966915; patente U.S. N° 5462933.
Alguns dos métodos preparativos podem ser encontrados em Gallop et al., publicação da patente U.S. US 2002/0099041 and Gallop et al., publicação internacional WO 02/28882.
Utilizações terapêuticas de certos compostos
Em conformidade com certas formas de realização, derivados de levodopa são precursores de dopamina. Assim, os derivados de levodopa de Fórmula (II) podem ser administrados a um doente, como um ser humano, para tratar a doença de Parkinson. Em alguns métodos de tratamento, pelo menos um derivado de levodopa de Fórmula (II) pode ser co-administrado com um outro agente terapêutico ou fármaco, como um inibidor de descarboxilase ou um seu derivado que pode actuar como um protector para inibir ou prevenir a descarboxilação prematura do derivado de levodopa e/ou metabolito de levodopa.
Os derivados de levodopa podem ser administrados a partir da mesma forma de dosagem que o inibidor de descarboxilase, ou a partir de uma forma de dosagem diferente. Os derivados de levodopa pode ser administrados ao mesmo tempo, antes de, depois da administração de um inibidor de descarboxilase. Os derivados de levodopa, conjuntamente com um inibidor de descarboxilase ou um 33 ΡΕ1751087 derivado de inibidor de descarboxilase, pode ser administrado a um doente, como um ser humano, para tratar a doença de Parkinson.
Certas formas de realização de compostos e composições que compreendem pelo menos um derivado de levodopa conjuntamente com pelo menos um inibidor de descarboxilase ou pelo menos um derivado de inibidor de descarboxilase podem ser utilizadas com vantagem em medicina humana. Como aqui descrito, certos compostos e composições são úteis para o tratamento da doença de Parkinson. Quando utilizados para tratamento da doença de
Parkinson, os derivados de levodopa podem ser administrados ou aplicados em associação com um inibidor de descarboxilase como carbidopa e/ou um derivado de carbidopa ou benserazida e/ou um derivado de benserazida. Além disso, a eficácia terapêutica das associações acima referidas pode ser melhorada pela co-administração de um outro agente farmaceuticamente activo como um inibidor de catecol oxigénio metil transferase (COMT). Além disso, os derivados de levodopa podem ser administrados a um doente, como um ser humano, conjuntamente com (i) um inibidor de descarboxilase como carbidopa, benserazida ou um seu derivado e (ii) um agente farmaceuticamente activo, como um inibidor de catecol oxigénio metil transferase (COMT) ou um seu derivado, para tratar a doença de Parkinson.
Os derivados de levodopa aqui descritos estão particularmente adaptados para administração oral, embora 34 ΡΕ1751087 também possam ser administrados por qualquer outra via conveniente, como, por exemplo, injecção, perfusão, inalação, absorção transdérmica através de membranas epiteliais ou da mucosa (e.g. mucosa oral, rectal e/ou intestinal).
Em certas formas de realização, os compostos e/ou composições fornecem levodopa e derivados de levodopa por administração in vivo a um doente. Crê-se presentemente que a pró-unidade ou pró-unidades dos derivados de levodopa são clivadas quimicamente e/ou enzimaticamente. Uma ou mais enzimas, como colesterases, presentes no estômago, lúmen intestinal, tecido intestinal, sangue, figado, cérebro ou qualquer outro tecido adequado de um mamífero, podem clivar enzimaticamente a pró-unidade ou pró-unidades dos compostos e/ou composições. 0 mecanismo de clivagem não é importante para o tratamento. A pró-unidade ou pró-unidades de certas formas de realização dos compostos e/ou composições podem ser concebidas para ser clivadas após absorção pelo tracto gastrointestinal, por exemplo em tecido intestinal, sangue, fígado ou outro tecido adequado de um mamífero. Nesta situação, derivados de levodopa podem ser absorvidos na circulação sistémica a partir dos intestinos delqado e grosso, quer por transporte activo, difusão passiva ou por ambos os processos activo e passivo. Certos derivados de levodopa são transportados activamente através do endotélio intestinal por transportadores de catiões orgânicos expres- 35 ΡΕ1751087 sos em todo o tracto gastrointestinal, incluindo o intestino delgado e o cólon. Certos compostos e/ou composições de derivados de levodopa podem ser administrados como sistemas de libertação prolongada. Certos compostos podem ser administrados por administração oral com libertação prolongada. Alguns compostos podem ser administrados duas vezes por dia, alguns uma vez por dia e alguns a intervalos maiores do que uma vez por dia.
Certos derivados de levodopa podem ser úteis no tratamento de parkinsonismo por administração de um ou mais dos derivados de levodopa conjuntamente com um inibidor de descarboxilase como carbidopa ou um derivado de carbidopa, em certas formas de realização por via oral, a um indivíduo mamifero necessitado de tratamento. Num individuo ser humano de 70 kg, um derivado de levodopa pode ser administrado numa dose tendo um peso equivalente de levodopa que varia de 10 mg a 10 g por dia, e em certos tratamentos, um peso equivalente de levodopa que varia de 100 mg a 3 g por dia. A dose pode ser ajustada por um especialista na matéria com base em vários factores, por exemplo, o peso corporal e/ou estado do individuo tratado, a dose do inibidor de descarboxilase ou derivado de um inibidor de descarboxilase a ser administrado, a gravidade da doença de Parkinson e a incidência de efeitos secundários, o modo de administração e a avaliação do médico que prescreve. As gamas de dosagem podem ser determinadas por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria.
Os derivados de levodopa pode ser ensaiados in 36 ΡΕ1751087 vitro e in vivo quanto à actividade terapêutica ou profilática desejada antes da utilização em seres humanos. Por exemplo, podem ser utilizados ensaios in vitro para determinar se a administração de um derivado de levodopa especifico é um substrato de uma proteína transportadora, incluindo os transportadores de catiões orgânicos como 0CTN1 e 0CTN2. Exemplos de certos métodos de ensaio aplicáveis para analisar a capacidade de um derivado de levodopa específico para actuar como um substrato para uma proteína transportadora estão descritos em Zerangue et al., publicação do pedido U.S. 2003/0158254. Ensaios in vitro também podem ser utilizados para determinar se a administração de um derivado de levodopa específico é terapeuticamente eficaz. Também se pode demonstrar que os derivados de levodopa são eficazes e seguros utilizando sistemas de modelos animais.
Uma dose terapeuticamente eficaz de um derivado de levodopa pode proporcionar vantagens terapêuticas sem causar toxicidade substancial. A toxicidade de derivados de levodopa pode ser determinada utilizando procedimentos farmacêuticos correntes e pode ser avaliada pelo especialista na matéria. A razão entre as doses do efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico. Certos derivados de levodopa podem apresentar índices terapêuticos particularmente elevados no tratamento de doenças e patologias como a doença de Parkinson. A dosagem de um derivado de levodopa pode estar dentro de uma gama de concentrações circulantes que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de derivado de levodopa com pouca ou nenhuma toxicidade. 37 ΡΕ1751087
Para além da utilização dos derivados de levodopa e composições compreendendo derivados de levodopa da pré-sente descrição para o tratamento da doença de Parkinson, certos pró-fármacos e composições da presente descrição também podem ser úteis para o tratamento de outras doenças relacionadas com dopamina.
As doenças relacionadas com dopamina podem ser caracterizadas por actividade funcional dopaminérgica insuficiente ou excessiva no sistema nervoso central.
Exemplos de outras doenças relacionadas com dopamina incluem doenças afectivas como depressão e doença de défice de atenção, doenças psicóticas como esquizofrenia e depressão maniaca, défices cognitivos, doenças do movimento, como a sindrome das pernas inquietas, doenças dos movimentos periódicos dos membros, discinesia tardia, hipertensão, doença de Huntington e sindrome de Tourette, doenças da dependência, insuficiência cardíaca congestiva, e sonolência diurna excessiva. Para o tratamento destas doenças, um derivado de levodopa pode ser co-administrado com um agente activo adicional. As doses terapeuticamente eficazes para o tratamento de doenças relacionadas com a dopamina podem ser determinadas pelos métodos aqui descritos para o tratamento da doença de Parkinson e por métodos conhecidos na técnico. 38 ΡΕ1751087
Formulações de certos compostos
Os derivados de levodopa podem ser incorporados em composições farmacêuticas a ser administradas por via oral. A administração oral dessas composições farmacêuticas podem resultar na absorção dos derivados de levodopa em todo o intestino e entrada na circulação sistémica. Essas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnico farmacêutica e compreendem pelo menos um derivado de levodopa. As presentes composições podem incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um derivado de levodopa, em algumas formas de realização, em forma purificada, conjuntamente com um inibidor de descarboxilase como carbidopa, benserazida ou um seu derivado, e uma quantidade adequada de um veiculo farmaceuticamente aceitável, de modo a proporcionar uma forma apropriada para administração a um doente.
Certas formas de realização também incluem composições que compreendem, como ingrediente activo, pelo menos um dos derivados de levodopa de Fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1 associado a excipientes, transportadores, diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Na formação das composições, o ingrediente activo pode ser misturado com um excipiente, diluído com um diluente ou encerrado dentro de um veículo, que pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, recipiente de papel ou outro. Quando o excipiente serve como um diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido, que actua como um veículo, 39 ΡΕ1751087 transportador ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, cachets, elixires, suspensões, emulsões, soluções e xaropes contendo, por exemplo, até 90% em peso do composto activo utilizando, por exemplo, cápsulas de gelatina moles e duras.
Na preparação de uma composição, pode ser útil moer o composto activo para proporcionar um tamanho das partículas apropriado antes da combinação com outros ingredientes. Por exemplo, se o composto activo for substancialmente insolúvel, o composto activo pode ser moído até um tamanho das partículas inferior a 200 mesh. Se o composto activo for substancialmente solúvel em água, o tamanho das partículas do composto activo pode ser ajustado por moagem para proporcionar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, e.g. cerca de 40 mesh.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanta, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As composições podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes como talco, estearato de magnésio e óleo mineral, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes de suspensão, agentes conservantes como hidroxibenzoatos de metilo e propilo, agentes edulcorantes, agentes de ajustamento do pH e tamponantes, agentes de ajustamento da 40 ΡΕ1751087 tonicidade, agentes aromatizantes. As composições podem ser formuladas de modo a proporcionar uma libertação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente activo após administração ao doente por utilização de procedimentos conhecidos na técnico.
Uma composição pode ser formulada na forma de dosagem unitária, compreende cada dosagem um peso equivalente de levodopa na gama de 10 mg a 10 g. "Forma de dosagem unitária" refere-se a uma unidade fisicamente discreta adequada como uma dosagem unitária para seres humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente, diluente, transportador e/ou adjuvante farmacêutico adequado.
Um derivado de levodopa pode ser administrado numa quantidade terapeuticamente eficaz. Entender-se-á, no entanto, que a quantidade do composto realmente administrada vai ser determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a patologia a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto de facto administrado, a idade, peso e resposta do doente individual, a gravidade dos sintomas do doente.
Para preparar composições sólidas como comprimidos, o ingrediente activo principal pode ser misturado com um excipiente, diluente, transportador e/ou adjuvante 41 ΡΕ1751087 farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea contendo o derivado de levodopa. Quando se refere a estas composições de pré-formulação como homogéneas, significa-se que o derivado está uniformemente disperso por toda a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes como comprimidos, pilulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida pode então ser subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo aqui descrito compreendendo, por exemplo, um peso equivalente de levodopa na gama de 10 mg a 10 g.
Comprimidos ou pilulas contendo um derivado de levodopa podem ser revestidos ou de elaborados outra forma para proporcionar uma forma de dosagem que ofereça a vantagem de libertação prolongada. Por exemplo, um comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um componente de dosagem externo, sendo este último na forma de um envelope que cobre e/ou encerra o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica. A camada entérica pode servir para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para o duodeno, ou para retardar a libertação. Pode utilizar-se uma variedade de materiais para essas camadas entéricas ou revestimentos. Por exemplo, esses materiais incluem um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose. 42 ΡΕ1751087
As formas líquidas em que as composições que compreendem derivados de levodopa podem ser incorporadas para administração por via oral ou por injecção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis como óleo de sementes de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.
Formas de dosagem oral de libertação prolongada
Certos derivados de levodopa podem ser praticados com várias de formas de dosagem diferentes, que podem ser adaptadas para proporcionar uma libertação prolongada do derivado de levodopa por administração oral.
Em certas formas de realização, a forma de dosagem pode compreender pérolas que por dissolução ou difusão libertam o derivado durante um período prolongado de horas, em algumas formas de realização ao longo de um período de pelo menos 4 horas, em algumas formas de realização durante um período de pelo menos 8 horas, durante um período de pelo menos 12 horas, durante um período de pelo menos 24 horas, e noutras formas de realização, durante um período de mais do que 24 horas. As pérolas que libertam o derivado podem ter uma composição central ou núcleo compreendendo um derivado e veículos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo um lubrificante, antioxidante e tampão opcionais. Pérolas de libertação 43 ΡΕ1751087 temporizada adequadas estão descritas em Lu, Int. J. Pharm., 1994, 112, 117-124; Pharmaceutical Sciences por
Remington, 14th ed., páginas 1626-1628 (1970); Fincher, J.
Pharm. Sei., 1968, 57, 1825-1835; e patente U.S. N° 4083949). Comprimidos apropriados estão descritos em Pharmaceutical Sciences por Remington, 17th Ed., Capitulo 90, páginas 1603-1625 (1985).
Em certas formas de realização, pode ser utilizada uma bomba de libertação prolongada oral (ver Langer, 1990, Science, 249:1527-1533; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med., 321:574).
Em certas formas de realização, podem ser utilizados materiais poliméricos para a administração oral com libertação prolongada, como descrito, por exemplo, em "Medicai Applications of Controlled Release", Langer e Wise (eds.), CRC Press, Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability", Drug Product Design and Performance, Smolen and Bali (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger e Peppas, 1983, J. Mac r orno 1. Sei. Rev. Macromol. Chem., 23: 61; Levy et al., 1985, Science, 228: 190; Durante et al., 1989, Ann. Neurol., 25:351; e Howard et al., 1989, J. Neurosurg., 71:105.
Em certas formas de realização, podem ser utilizadas preparações com revestimento entérico para administração oral com libertação prolongada. Em certas formas de 44 ΡΕ1751087 realização, os materiais de revestimento incluem polímeros com uma solubilidade dependente do pH (i.e., libertação controlada pelo pH), polímeros com uma velocidade de inchamento, dissolução ou erosão lenta ou dependente do pH (i.e., libertação controlada no tempo), polímeros que podem ser degradados por enzimas (i.e., libertação controlada por enzimas) e polímeros que formam camadas firmes que podem ser destruídas por um aumento da pressão (i.e., libertação controlada pela pressão).
Em certas formas de realização, as matrizes lipídicas de libertação de fármacos ou ceras que libertam derivados podem ser utilizadas para administração oral de libertação prolongada.
Em certas formas de realização, um sistema de libertação controlada pode ser colocado na proximidade do alvo do derivado de levodopa, exigindo assim apenas uma fracção da dose sistémica (ver Goodson, em "Medicai Applications of Controlled Release" supra, vol. 2, páginas 115-138 (1984)). Também podem ser utilizados outros sistemas de libertação controlada discutidos em Langer, 1990, Science, 249:1527-1533.
Em certas formas de realização, uma forma de dosagem pode compreender um derivado de levodopa revestido num substrato de polímero. O polímero pode ser um polímero erodível ou não erodível. Polímeros biodegradáveis representativos estão descritos, por exemplo, em Rosoff, 45 ΡΕ1751087
Controlled Release of Drugs, Chap. 2, páginas 53-95 (1989); e patentes U.S. N° 3811444, 3962414, 4066747, 4070347, 4079038 e 4093709.
Em certas formas de realização, uma forma de dosagem pode compreender um derivado de levodopa carregado num polímero que liberta o derivado por difusão através de um polímero, ou por fluxo através de poros ou por ruptura de uma matriz de polímero, tal como descrito, por exemplo, em Coleman et ai., Polymers, 1990, 31, 1187-1231; Roerdink et ai., Drug Carrier Systems, 1989, 9, 57-100; Leong et ai. , Adv. Drug Delivery Rev., 1987, 1, 199-233; Rof f et ai. , Handbook of Common Polymers, 1971, CRC Press; e patente U.S. N° 3992518.
Em certas formas de realização, podem ser utilizados sistemas de administração osmóticos para a administração oral de libertação prolongada (ver Verma et ai., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708).
Independentemente da forma de dosagem oral de libertação prolongada oral específica utilizada, um derivado de levodopa pode ser libertado a partir da forma de dosagem, e.g., uma forma de dosagem administrada por via oral, durante um período de tempo suficiente para fornecer concentrações terapêuticas prolongadas de levodopa no sangue de um doente permitindo a administração da forma de dosagem numa base de só uma vez ou duas vezes por dia. O derivado de levodopa pode manter uma concentração no sangue 46 ΡΕ1751087 terapêutica ou profilática de derivado de levodopa ou derivado de levodopa na circulação sistémica de um doente após a administração oral de um derivado de levodopa ao longo de um período de pelo menos 4 horas, de um modo preferido durante um período de pelo menos 8 horas, e mais preferencialmente ao longo de um período de pelo menos 12 horas.
As composições podem ser administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Uma quantidade terapêutica é uma quantidade suficiente para remediar um estado de doença ou sintomas, ou de outro modo prevenir, impedir, retardar ou inverter a progressão da doença ou quaisquer outros sintomas indesejáveis por qualquer forma. Em aplicações profiláticas, as composições são administradas a um doente susceptível ou de outro modo em risco de uma doença ou infecção específica. Assim, uma quantidade profilaticamente eficaz é uma quantidade suficiente para prevenir, impedir ou retardar a estado de doença ou os seus sintomas. A quantidade exacta de pelo menos »um composto contido numa composição pode depender do estado de saúde e peso do doente.
Uma dosagem apropriada da composição farmacêutica pode ser determinada de acordo com qualquer um de vários protocolos bem estabelecidos. Por exemplo, estudos em animais, como estudos utilizando murganhos ou ratos, podem ser usados para determinar uma dose apropriada de um composto farmacêutico. Os resultados de estudos em animais podem ser extrapolados para determinar as doses para 47 ΡΕ1751087 utilização noutras espécies, como, por exemplo, seres humanos.
Certas formas de dosagem podem ser administradas duas vezes por dia, algumas uma vez por dia e algumas a intervalos mais longos.
Certas formas de realização podem ser adicionalmente definidas por referência aos exemplos seguintes, que descrevem em pormenor a preparação de compostos e composições que compreendem pelo menos um derivado de levodopa e ensaios para a utilização de compostos e composições que compreendem pelo menos um derivado de levodopa.
Exemplos
Os seguintes exemplos sintéticos e biológicos são apresentados para ilustrar certas formas de realização. Salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são em graus Celsius. Nos exemplos adiante, as seguintes abreviaturas têm os significados seguintes. Se uma abreviação não estiver definida, tem o seu significado geralmente aceite.
Boc = terc-butiloxicarbonilo DCC = diciclo-hexilcarbodiimida DCM = diclorometano DMAP = 4-IV, IV-dimetilaminopiridina
EDTA ácido etilenodiaminotetraacético 48 ΡΕ1751087 g = grama h = hora HPLC = cromatografia líquida de alta pressão L = litro LC/MS = cromatografia líquida/espectrometria de massa M = molar mg = miligrama min = minuto mL = mililitro mmol = milimoles
Pd-C = paládio sobre carvão activado THF = tetra-hidrofurano yg = micrograma yL = microlitro yM = micromolar
Exemplo 1
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3, 4-di-hidroxifenil)propanoato 2-fenilcarboniloxietilo
Passo A: Benzoato de bromoetilo A uma solução de ácido benzóico (2,44 g, 20 mmol) e 2-bromoetan-l-ol (1,42 mL, 20 mmol) em 40 mL de dicloro-metano anidro, adicionou-se lentamente uma solução de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (4,12 g, 20 mmol) em dicloro-metano, seguido pela adição de uma quantidade catalítica de 4-(dimetilamino)piridina. A mistura resultante foi agitada 49 ΡΕ1751087 à temperatura ambiente durante 16 horas. Após filtração, o filtrado foi lavado com NaHCCq a 5%, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seco sobre Na2S04. Após a remoção do solvente, a cromatografia (gel de silica, 10% de acetato de etilo em hexano) do residuo deu 3,7 g (82%) do composto em epigrafe. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3,62 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4,60 (t, J = 6 Hz, 2H) , 7,42 (m, 2H) , 7,54 (m, 2H) , 8,04 (m, 2H).
Passo B: Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato 2-fenilcarboniloxietilo
Uma suspensão de benzoato de bromoetilo (2,29 g, 10 mmol), N-Boc-L-DOPACOOH (3,2 g, 11 mmol) e bicarbonato de césio (2,1 g, 11 mmol) em N, IV-dimetilacetamida (50 mL) foi agitada a 55°C durante 16 h. O solvente foi evaporado em vácuo. O residuo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, NaHCCq a 5%, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seco sobre Na2S04. Após a remoção do solvente, a cromatografia (gel de silica, 30% de acetato de etilo em hexano) do residuo deu 3,8 g de um sólido branco. O sólido branco foi tratado com HC1 4 M em dioxano à temperatura ambiente durante 30 min. Após a remoção do solvente, o sólido resultante foi dissolvido em 10 mL de acetonitrilo anidro e refrigerado. O precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com éter e seco em vácuo para dar 2,2 g (58%) do composto em epigrafe. XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 3,02 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H) , 3,11 50 ΡΕ1751087 (dd, J = 5,6, 14, , 4 Hz, 1H) , 4,25 (t, J = 6, ,4 Hz, 1H), 4 , 52- 4, 64 (m, 4H) , 6, 53 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , r 6,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6, 69 (d , J = 8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7, 60 (t, J = 7, 6 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 7 ,6 Hz, 2H) . MS (ESI) m/z 346, 17 (M+H)+ e 344,13 (M-H) '
Exemplo 2
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de 2-(4-fluorofenilcarboniloxi)etilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e substituindo o ácido benzóico por ácido 4-fluorobenzóico, deu o composto em epigrafe (62% em 2 passos) como um sólido branco. ΧΗ NMR (400 MHz, . CD3OD) : δ 3, 03 (dd, J = 6,8, 14, Hz, 1H) , 3, 11 (dd, J = 6, 14,4 Hz, , 1H) , 4,26 (t, . J = = 6, Hz, 1H) , 4,50- 4, 63 (m, 4H) , 6,53 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) 6, 67 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7 ,20 (t, = 8, 8 Hz , 2H) , 8,05 (dd, J = 5,2, 8 , 8 Hz , 2H) . MS (ESI ) m/ 363,92 (M+H)+ e 362,02 (M-H)".
Exemplo 3
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxif enil)propanoato de 3-fenilcarboniloxipropilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e substituindo 2-bromoetan-l-ol por 3-bromopropan-l-ol deu o composto em epigrafe (61% em 2 passos) como um sólido branco. NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 2,40 (m, 2H) , 3,02 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H) , 3,09 (dd, J = 6,4, 14,4 Hz, 1H) , 51 ΡΕ1751087 4,20 (t , J = 6, 4 Hz, 1H) , 4,35 (t, J = = 6,4 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 6 , 53 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 6, 73 (d, J = 8 Hz , 1H) , 7,48 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7, 61 (t, J = 8,0 Hz, , 1H) , 8,01 (m , 2H) . MS (ESI) m/z 360, 13 (M+H)+ e 358,06 (M- -ΗΓ.
Exemplo 4
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de 3-(4-fluorofenilcarboniloxi)propilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 substituindo ácido benzóico por ácido 4-fluorobenzóico e 2-bromoetan-l-ol por 3-bromopropan-l-ol respectivamente, deu o composto em epígrafe (55% em 2 passos) como um sólido branco. XH NMR (400 MH z, CD3OD) : δ 2,12 (m, 2H) , 3, 03 (dd, J = 7,2 , 14,4 Hz, 1H) r 3,09 (dd, J = 6,4 , 14 ,4 Hz, 1H) , 4,21 (t, J = 7 , 2 Hz, 1H) , 4,35 (t , J = = 6, 4 Hz , 2H) , 4,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 6 ,54 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 6, 67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6, •73 (d, J : = 8 Hz, 1H), 7, ,21 (t, J = 8, 8 Hz, 2H) , 8,07 (dd, J = 5,6, 8,8 Hz, 2H) . MS (ESI) m/z 378,27 (M+H)+ e 376,24 (M-H)“.
Exemplo 5
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (2R)-2-fenilcarboniloxipropilo
Passo A: (2R)-1-(terc-Butildimetil-l-sililoxi)propan-2-ol (R)-(-)-1,2-propanodiol (5 g, 65,7 mmol) e imida- 52 ΡΕ1751087
zole (4,47 g, 65,7 mmol) foram dissolvidos em diclorometano anidro (40 mL). Adicionou-se uma solução de terc-butildime-tilclorossilano (9,9 g, 65,7 mmol) em diclorometano a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h. Após filtração o filtrado foi seco sobre Na2SC>4 e concentrado para dar 12,5 g (100%) do composto em epigrafe, que foi utilizado no passo reaccional seguinte sem purificação adicional. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 0 (s, 6H) , 0, 83 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6, 4 Hz, 3H) , 2,64 (s, br, 1H) , 3, 26 (dd, J= 8,9,6 Hz, 1H) , 3,50 (dd, J = 3,2, 9, 6 Hz, 1H) , 3, 74 (m, 1H) .
Passo B: Benzoato de (IR)-l-metil-2-{fcerc-butildimetil- sililoxi)etilo Ácido benzóico (2,44 g, 20 mmol) e (2R)-1-(terc-butildimetil-l-sililoxi)propan-2-ol (4,18 g, 22 mmol) foram dissolvidos em 40 mL de diclorometano anidro. Uma solução de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (4,94 g, 24 mmol) em diclorometano foi adicionada lentamente, seguida por uma quantidade catalítica de 4-(dimetilamino)piridina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após filtração, o filtrado foi lavado com NaHC03 a 5%, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre Na2S04. Após remoção do solvente, a cromatograf ia (gel de sílica, 10% de acetato de etilo em hexano) do resíduo deu 5,8 g (98%) do composto em epígrafe. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0 (s, 3H) , 0,2 (s, 3H) , 0,83 (s, 9H) , 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,66 (dd, J = 4,8, 10,8 Hz, 1H) , 3,72 (dd, J = 5,6, 10,8 Hz, 1H) , 5,15 (m, 1H) , 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H) . 53 ΡΕ1751087
Passo C: Benzoato de (1-R) -2-hidroxi-isopropilo
Benzoato de (IR)-l-metil-2-(terc-butildimetil-sililoxi)etilo (5,8 g, 19,7 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro. Adicionou-se lentamente tri-hidrofluoreto de trietilamina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h e o solvente foi evaporado a pressão reduzida. A cromatografia (gel de silica, 30% de acetato de etilo em hexano) do residuo deu 3,2 g (90%) do composto em epigrafe. XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 2,30 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 5,23 (m, 1H) , 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
Passo D: Benzoato de (IR)-2-bromo-isopropilo A uma suspensão de dibromotrifenilfosforano (9 g, 21,3 mmol) em diclorometano anidro adicionou-se lentamente uma solução de benzoato de (IR)-2-hidroxi-isopropilo (3,2 g, 17,7 mmol) em diclorometano 0°C. A mistura foi agitada a 0°C até à temperatura ambiente durante 16 h, depois lavada com água, NaHCCb a 5%, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre Na2S04. Após concentração, adicionou-se hexano ao resíduo resultante. Precipitou Ph3PO. Após filtração e lavagem cuidadosa com hexano, o filtrado foi concentrado. A cromatografia do resíduo com gel de sílica eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano deu 3,6 g (85%) do composto em epígrafe. XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 54 ΡΕ1751087 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,75 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H).
Passo F: Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (2R)-2-fenilcarboniloxipropilo
Uma suspensão de benzoato de (IR)-2-bromoiso-propilo (4,98 g, 20,6 mmol), N-Boc-L-DOPA-COOH (7,3 g, 25 mmol) e bicarbonato de césio (4,85 g, 25 mmol) em N,N-dimetilacetamida (100 mL) foi agitada a 55°C durante 16 h. 0 solvente foi evaporado em vácuo. Ao resíduo adicionou-se acetato de etilo e a solução resultante foi lavada com água, NaHCCb a 5%, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre Na2S04. Após remoção do solvente a pressão reduzida, a cromatografia (gel de sílica, 30% de acetato de etilo em hexano) do resíduo deu 6,3 g (68%) de um sólido branco. O sólido branco foi tratado com 50 mL of HC1 4 M em dioxano à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada até a secura a pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em cerca de 20 mL de acetonitrilo anidro e 4 mL de éter. A solução foi refrigerada e o precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com éter e seco em vácuo para dar 4, 7 g (87%) do composto em epígrafe. ΧΗ NMR (400 MHz, CD30D) : δ 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,99 (dd, J = 7,6, 14,4 Hz, 1H) , 3,10 (dd, J = 5,6, 14,4 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 6,8Hz, 1H) , 4,38 (dd, J 00 KD II 11, 6 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 3,2, 11,6 Hz, 1H) , 5,40 (m, 1H) , (1H, dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 55 ΡΕ1751087 6,69 (d, J = = 8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , . 7, 60 (t, J = 7, 6 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H) . MS (ESI) m/z 360,15 (Μ+Η)+ e 358,09 (Μ-Η)-.
Exemplo 6
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (2S)-2-fenilcarboniloxipropilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5, e substituindo (R)-(-)-1,2-dipropanodiol por (S)-(+)-1,2-dipropanodiol, deu o composto em epígrafe (32% em 5 passos) como um . sói: ido branco. XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,37 (d, J = 6, 4 Hz, 3H) , 2,94 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H) , 3,05 (dd, J = 6, 14,4 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 6, 4 Hz , 1H), 4 ,40 (dd, J = 5, 2, 11, 6 Hz, 1H), 4,47 (dd, , J = 3,6, 11, 6 Hz, 1H) , 5,40 (m, 1H) , 6, 48 (dd, J = 2 , 8 Hz, 1H) , 6 , 64 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6, 69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,47 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7, 60 (t, J = 7,2 Hz, . 1H) , 8,00 (d, J = 8 Hz, 2H) . MS (ESI) m/z 360, 33 (M+H) + e 358,31 (M- H) ~.
Exemplo 7
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de(2R) -2-(4-fluorofenilcarboniloxi)propilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5 e substituindo ácido benzóico por ácido 4-fluorobenzóico, deu o composto em epígrafe (23% em 5 passos) como um sólido branco. XH NMR (400 MHz, CD30D) : δ 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 56 ΡΕ1751087 3Η) , 3,01 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H) , 3,09 (dd, J = KD LO 14,4 Hz, 1H), 4 ,23 (t, J = 6 ,4 Hz, \—1 4,37 (dd, J = 6,4, 11, 6 Hz, 1H) , 4,49 (dd, J = = 3,2, 11, 6 Hz, 1H) , 5, 36 (m, 1H) , 6,53 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 6, 67 (d, J = 2 Hz, X \—1 6, 69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,20 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,05 (dd, J = 5,6, r 8,8 Hz, 2H) . MS (ESI) m/z 378,11 (M+H)+ e 376, 06 (M-H)".
Exemplo 8
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (2S) -2-(4-fluorofenilcarboniloxi)propilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5 substituindo ácido benzóico por ácido 4-fluorobenzóico e (R)-(-)-1,2-propanodiol por (S)-(+)-1,2-propanodiol separadamente, deu o composto em epígrafe (43% em 5 passos) como um sólido branco. ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,96 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 6, 14,4 Hz, 1H) , 4,24 (dd, J = 6, 6,8 Hz, 1H) , 4,38 (dd, J = 6,8, 11,6 Hz, 1H) , 4,46 (dd, J = 3,2, 11,6 Hz, 1H) , 5,38 (m, 1H) , 6,49 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 6,64 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,20 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,05 (dd, J = 5,6,8,8 Hz, 2H) . MS (ESI) m/z 378,48 (M+H)+ e 376, 34 (M-H)'.
Exemplo 9
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (IR)-l-metil-2-fenilcarboniloxietilo 57 ΡΕ1751087
Passo A: (2R)-1-(terc-Butildimetil-l-sililoxi)propan-2-ol (R)-(-)-1,2-propanodiol (5 g, 65,7 mmol) e imidazole (4,47 g, 65,7 mmol) foram dissolvidos em diclorometano anidro. Uma solução de clorodimetil t-butilsilano (9,9 g, 65,7 mmol) em diclorometano foi adicionada a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h. Após filtração o filtrado foi seco sobre Na2S04. A concentração deu 12,5 g (100%) de (2R)-1-(terc-butildimetil-l-sililoxi)propan-2-ol, que foi utilizado na reacção seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0 (s, 6H) , 0,83 (s, 9H) , 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 2,64 (s, br, 1H) , 3,26 (dd, J = 8, 9,6 Hz, 1H) , 3,50 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1H) , 3,74 (m, 1H) .
Passo B: (2S)-2-[(terc-Butoxi)carbonilamino]-3-[3,4-bis(fenilmetoxi)fenil]propanoato de (IR)-l-metil-2-(fcerc- butildimetilsililoxi)etilo N-Boc-L-DOPA(OBn)2-COOH (3,6 g, 7,5 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro. Adicionou-se trietil-amina (2,6 mL, 18,5 mmol) e cloreto de 2,4, 6-tricloro-benzoílo (1,4 mL, 9 mol) e a solução foi agitada durante 30 min. Uma solução de (2R)-1-(terc-butildimetil-l-sililo-xi)propan-2-ol (1,7 g, 9 mmol) em diclorometano foi adicionada lentamente à mistura reaccional, seguida pela adição de uma quantidade catalítica de 4-(dimetilamino)piridina. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois lavada com ácido citrico a 10%, seca 58 ΡΕ1751087 sobre Na2S04 e concentrada. A cromatografia (gel de sílica, 10% de acetato de etilo em hexano) deu 3,4 g (70%) de (2S)-2-[(terc-butoxi)-carbonilamino]-3-[3,4-bis(fenilmetoxi)-fenil]propanoato de (1R)-l-metil-2-(terc-butildimetil- sili loxi)etilo NMR (400 MHz, CDC1 3) : δ 0,08 (s r 6H) , 0,88 (s, 9H) , 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,42 (s, 9H) r 2, 99 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H), 3 ,59 (m, 1H), 3, 84 (m, 1H) , 4, 50 (m, 1H) , 4,89 (d, NH, 1H) , 5,10 (s, 4H) , 6, 60 (d, J 8 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6, 87 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,26· -7, 43 (m, 10H) .
Passo C: (2S)-2-[(terc-Butoxi)carbonilamino]-3-[3,4-bis(fenilmetoxi)fenillpropanoato de (IR)-2-hidroxi- isopropilo (2S)-2-[(terc-Butoxi)carbonilamino]-3-[3,4-bis-(fenilmetoxi)fenil]propanoato de (IR)-l-metil-2-(terc-bu-tildimetilsililoxi)etilo (3,4 g, 5,2 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro. Adicionou-se lentamente tri-hidrofluoreto de trietilamina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e o solvente foi evaporado a pressão reduzida. A cromatografia (gel de sílica, 30% de acetato de etilo em hexano) deu 2,5 g (90%) de (2 S)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-3-[3,4-bis(fenil metoxi )fenil]propanoato de (IR) -2-hidroxi-isopropilo. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1, 41 (s 9H) , 2,78 (s, br, 1H) , 2 , 96 (m, 2H) , 3,51 (m, 1H) , 3, 59 (m 1H) , 4,34 (m, 1H) , 4, 98 (m, 1H) , 5, 05 (d, NH, 1H) , 5, 10 (s 4H) , 6,66 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6, 77 (s, 1H), 6 , 83 (d, J =
Hz, 1H), 7,26-7,43 (m, 10H). 59 ΡΕ1751087
Passo D: (2S)-2-[(terc-Butoxi)carbonilamino]-3-(3,4— bis (fenilmetoxi) fenil] propanoato de (1-R) -l-metil-2-fenil- carboniloxietilo A uma solução de ácido benzóico (0,57 g, 4,67 mmol) e (2S)-2-[ (terc-butoxi)carbonilamino]-3-[3,4-bis (fe-nil-metoxi)fenil]propanoato de (IR)-2-hidroxi-isopropilo (2,5 g, 4,67 mmol) dissolvidos em 60 mL de diclorometano anidro adicionou-se lentamente uma solução de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (1,15 g, 5,6 mmol) em diclorometano seguida por uma quantidade catalítica de 4-(dimetilamino). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após filtração, o filtrado foi lavado com NaHCCb a 5% e seco sobre Na2SC>4. Após remoção do solvente, a cromatografia (gel de sílica, 10% de acetato de etilo em hexano) do resíduo deu 2,6 g (87%) de (2S)-2-[ (terc-buto-xi)carbonilamino]-3-[3,4-bis(fenilmetoxi)fenil]propanoato de (IR)-l-metil-2-fenilcarboniloxietilo. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13 ) : δ 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1, 41 (s, 9H) , 2, 98 (m, 2H) , 4, 26 (m, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 4 ,51 (m, 1H) , 4,93 (d, NH, 1H) , 5, 10 (s, 4H) , 5,24 (m, 1H) , 6,65 (d, J = 8 Hz , 1H) , 6,76 (s r 1H) , 6, 81 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7 , 25-7 ,45 (m, 12H) , 7,54 (t r J = 7 , 6 Hz , 1H), 8,00 (d, J = 7, 6 Hz, 2H) .
Passo E: (2S)-3-(3,4-Di-hidroxifenil) 2-[(terc-butoxi)-carbonilamino] propanoato de (1.R) -l-metil-2- fenilcarboniloxietilo 60 ΡΕ1751087 A uma solução de (2S)-2-[(terc-butoxi)carbonil-amino]-3-[3,4-bis(fenilmetoxi)fenil]propanoato de (1R)-1-metil-2-fenilcarboniloxietilo (2,6 g, 4,85 mmol) em 40 mL of tetra-hidrafurano adicionou-se 200 mg de Pd-C a 10% pré-misturado com 10 mL de metanol em atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada sob hidrogénio à temperatura ambiente durante 2 h. Após filtração e lavagem com metanol, o filtrado foi concentrado e a cromatografia do resíduo (gel de sílica, 30% de acetato de etilo em hexano) deu 1,87 g (100%) de (2S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]propanoato de (IR)-l-metil-2-fenilcar-boniloxietilo. MS (ESI) m/z 460,20 (M+H)+ e 458,17 (M-H)“.
Passo F: Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxi-fenil)-propanoato de (IR)-l-metil-2-fenilcarboniloxietilo
Dissolveu-se (2S) -3-(3,4-di-hidroxifenil)-2- [(terc-butoxi) carbonilamino] propanoato de (1.R)-l-metil-2-fenilcarboniloxietilo (1,87 g, 4 mmol) em 40 mL de HC1 4 M em dioxano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O dioxano foi completamente evaporado a pressão reduzida. O sólido branco resultante foi dissolvido em acetonitrilo (5 mL) e adicionou-se éter até a solução ficar ligeiramente turva. A solução foi refrigerada de um dia para o outro e o produto foi cristalizado. O sólido cristalino branco foi recolhido e seco em vácuo para dar 1,5 g (93%) do composto em epigrafe. ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 3,01
(dd, J = 6,8, 14,4 Hz, 1H) , 3,08 (dd, J = 6,4, 14,4 Hz, 61 ΡΕ1751087 1H) , 4 ,19 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 6 , 12,4 Hz, 1H) , 4 ,49 (dd , J = 2, 8, 12,4 Hz, 1H) , 5,35 (m, 1H) , 6 , 55 (dd, J = 2 , 8 Hz, 1H), 6, 66 (d, J = 2 Hz, 1H), 6, 71 (d, J = 8 Hz r 1H) , 7, 48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 8 , 02 (d, J = 7, 6 Hz, 2H). MS (ESI ) m/z 360,16 (M+H) + e 358, 13 (M- ΗΓ.
Alternativamente, (25)-2-[(terc-butoxi)carbonil-amino]-3-(3,4-bis(fenilmetoxi)fenil]propanoato de (15)-1-metil-2-fenil-carboniloxietilo (Passo D do Exemplo 12) pode ser preparado como se segue:
Passo A (método da abertura de epóxido): Benzoato de (2R)- 2-hidroxipropilo
Uma solução de óxido de (R)-(+)-propileno (10,5 mL, 150 mmol), ácido benzóico (12,2 g, 100 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (3,22 g, 10 mmol) em acetonitrilo anidro foi aquecida a 50°C num reactor de pressão selado durante 24 h. A mistura reaccional foi concentrada até à secura a pressão reduzida, diluída com acetato de etilo e lavada com água duas vezes seguida pela adição de solução saturada de NaHCCç e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgS04 e concentrada a pressão reduzida para dar 18,0 g (100%) de uma mistura de benzoato de (25)-2-hidroxipropilo e o seu regio-isómero benzoato de (15)-2-hidroxi-isopropilo numa proporção de 7,2:1. Uma solução da mistura de regio-isómeros (1,8 g, 10 mmol) e 2,4, 6-colidina (1,1 mL, 8 mmol) em 50 mL de 62 ΡΕ1751087 diclorometano anidro foi arrefecida a -78°C antes da adição gota a gota de cloreto de acetilo (0,28 mL, 4 iranol) . A mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 3 h antes de ser aquecida até à temperatura ambiente ao longo de 1 h. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada três vezes com HC1 0,5 N seguido pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seco com MgSCq e concentrada a pressão reduzida. A cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/hexano 1:2,5) deu 1,6 g (89%) de benzoato de (2R)-2-hidroxipropilo.
Passo A (método de benzoilação do diol): Benzoato de (2.R) -2-hidroxipropilo
Adicionou-se cloreto de benzoílo (10,98 mL, 94,62 mmol) gota a gota a uma solução de (R) - (-)-1,2-propanodiol (6,00 g, 78,85 mmol) e 2,4, 6-colidina (7,22 mL, 54, 67 mmol) em 100 mL de diclorometano anidro a -78°C. A reacção foi agitada a -78°C durante três horas e à temperatura ambiente durante 1 h, antes da desactivação com água (10 mL) durante 15 minutos. A mistura desactivada foi lavada com HC1 0,5 N (4 x 50 mL) até a cor escura diminuir, e depois com solução saturada de NaHCCh (4 x 50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada. A cromatograf ia (gel de sílica 230-400 Mesh, acetato de etilo/hexano 1:9) do resíduo deu 8,9 g (63%) de benzoato de (2.R) -2-hidroxipropilo como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 1,13 (d, J = 63 ΡΕ1751087 6,4 Hz, 3H) , 3,93 (m, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 4,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H) ; MS (ESI) m/z 181 (M+H)+.
Passo B: (2S)-2-[(terc-Butoxi)carbonilamino]-3-(3, 4-bis(fenilmetoxi)fenil]-propanoato de (IR)-l-metil-2- fenilcarboniloxietilo A uma solução de ácido (2S)-2-[(terc-butoxi)-carbonilamino]-3-[3,4-bis(fenilmetoxi)fenil]propanóico (15,9 g, 33,3 mmol), benzoato de (2R)-2-hidroxipropilo (5,0 g, 27,7 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (340 mg) em 250 mL de diclorometano anidro, adicionou-se lentamente cloridrato de 1-(3-dimetolaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC) (8,0 g, 41,6 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com diclorometano e lavada com HC1 0,5 N duas vezes, seguida pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada, seca através de uma camada de MgS04 e concentrada a pressão reduzida. A cromatografia (gel de silica, acetato de etilo/hexano 1:5 e depois 1:4) do residuo seguida por cristalização de acetato de etilo/hexano 1:5 deu 8,0 g (45%) do composto em epígrafe.
Exemplo 10
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (IS)-l-metil-2-fenilcarboniloxietilo 64 ΡΕ1751087
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 9 e substituindo (R) - (-)-1,2-propanodiol por (S)-( + )-1,2- propanodiol, deu o composto em epígrafe (41% em 6 passos) como um sólido branco. XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2, 92 (dd, J = 8, 14,8 Hz, 1H) r 3, 10 (dd, J = 5, 2, 14,8 Hz, 1H), 4 ,23 (t, J = = 6,4 Hz, 1H) r 4,38 (dd, J = 7, 2, 12,4 Hz, 1H), 4 ,47 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz , 1H) , 5, 42 (m, 1H) , 6,51 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6, 65 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6, 67 (d, J = 8 Hz, , 1H), 7,47 (t, J = 8,8 Hz , 2H) , 7, 60 (t, J ^ = 8,8 Hz , 1H) , 8,02 (m, 2H). MS (ESI) m/ z 360, 21 (M+H)+ < e 358,13 (M-H)
Exemplo 11
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (IR)-l-metil-2-(4-fluorofenil-carboniloxi)etilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 9 e substituindo ácido benzóico por ácido 4-fluorobenzóico, deu 0 composto em epígrafe (33% em 6 passos) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,34 (d, J = = 6 ,4 Hz, 3H) , 3, 04 (dd, J = 6,8, 14,4 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 5, 6, 14,4 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 6, 4 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 6, 11 , 6 Hz, 1H) , . 4,48 (dd, r J = 3,2, r 11,6 Hz, 1H), 5, 36 (m, 1H) , 6,55 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2 Hz r 1H) , 6, 74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7 ,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,05 (dd, J = 5, 6, 8 , 8 H z, 2H). MS (ESI) m/ z 378,11 (M+H)+ e 31 6, 03 (M-H)~. 65 ΡΕ1751087
Exemplo 12
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (IS)-l-metil-2-(4-fluorofenilcarboniloxi)- etilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 9, substituindo ácido benzóico por ácido 4-fluorobenzóico e (R)-(-)-1,2-propanodiol por (S) — ( + )— 1,2-propanodiol, deu o composto em epigrafe (46% em 6 passos) como um sólido branco. NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 2,94 (dd, J = 7,6, 14,4 Hz, 1H) , 3,08 (dd, J = 6,14,4
Hz, 1H), 4,20 (t, J = 7 , 2Hz, 1H) , 4,36 (dd, J = 6,8, 11,2 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 2,8, 11,2 Hz, 1H) , 5, 41 (m, 1H) , 6, 51 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 6, 66 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8, 8 Hz, 2H) , 8,04 (dd, J = 5,6, 8,8 Hz, 2H) . MS (ESI) m/z 378,16 (M+H)+ e 376, 10 (Μ Η)'.
Exemplo 13
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (IR,2R)-l-metil-2-fenilcarboniloxipropilo
Passo A: (2S)-2-[(terc-Butoxi)carbonilamino]-3-[3,4-bis-(fenilmetoxi)fenil]propanoato de (IR,2R)-2-hidroxi-l- metilpropilo N-Boc-L-DOPA (OBn) 2COOH (4,3 g, 9 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro. Adicionou-se trietilamina (3 mL, 22 mmol) e cloreto de 2,4,6- 66 ΡΕ1751087 triclorobenzoilo (1,7 mL, 11 mmol) e a solução foi agitada durante 30 min. Uma solução de (2R,3R)-(-)-2,3-butanodiol (1,0 mL, 11 mmol) em diclorometano foi adicionada lentamente à mistura reaccional seguida pela adição de uma quantidade catalítica de 4-(dimetilamino)piridina. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, depois lavada com ácido cítrico a 10%, NaHCCU a 5%, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre Na2SC>4 Após remoção do solvente, a cromatografia (gel de sílica, gradiente de 20%-30% de acetato de etilo em hexano) do resíduo deu 3,4 g (69%) de (2S) -2- [ (terc-butoxi)carbonilamino]-3-[3,4-bis(fenil- metox i) fe nil ]propanoato de (IR, 2 R) -2-hidroxi- 1-metil- propi lo. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,11 (d , J = 6,4 Hz, 3H) , 1, ,41 (s, 9H) , 2, 96 (m, 2H) , 3, 66 (s, br, 1H) , 4,34 (m, 1H) , 4 ,75 (m, 1H) , 4, 98 (m, 1H) , 5,10 (s, 4H) , 6 , 66 (d, J = 8 Hz , 1H) , 6, 77 (s, 1H), 6, 82 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,26-7,4 1 (m, 1 0H) .
Passo B: (2S)-2-[(terc-Butoxi)carbonilamino]-3-(3,4-bis(fenilmetoxi)fenil]propanoato de (1R,2R)-l-metil-2- fenilcarboniloxipropilo A uma solução de ácido benzóico (0,57 g, 4,8 mmol) em diclorometano anidro adicionou-se trietilamina (1,7 mL, 12 mmol) e cloreto de 2,4, 6-triclorobenzoílo (0,9 mL, 5,76 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 30 min e uma solução de (2S)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-3-[3,4-bis(fenilmetoxi)fenil]propanoato de (IR,2R)-2-hidroxi- 67 ΡΕ1751087 1- metilpropilo (2,4 g, 4,4 mmol) em diclorometano foi lentamente adicionada à mistura reaccional, seguida pela adição de uma quantidade catalítica de 4-(dimetil-amino)piridina. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, lavada com ácido citrico a 10%, seca sobre Na2S04 e concentrada. A cromatografia (gel de silica, 20% de acetato de etilo em hexano) do resíduo deu 2,6 g (90%) de (2S)-2-[(terc-butoxi)carbonil-amino]-3-[3,4-bis(fenilmetoxi)fenil]-propanoato de (IR,2R)-l-metil-2-fenilcarboniloxipropilo. XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1, 26 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 1, .39 (s, 9H) , 2,78 (m, 1H) 2, 96 (m, . 1H) , 4,51 (m, 1H) , 4, 89 (d, 1H) , 5, 10 (s, 4H) 5, 15 (m, 1H) , 6,57 (d, J: = 8 Hz, 1H) , r 6, 71 (s, 1H) , 6, 77 (d J= = 8 Hz, 1H) , 7,25-7 ,43 (m, 12H) , Ί, r 52 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7, 99 (d, J = 7 , 6 Hz, 2H) φ
Passo C: (2S)-3-(3,4-Di-hidroxifenil)-2-[(fcerc-butoxi)carbonilamino]propanoato de (1R,2R)-l-metil-2-fenilcarboniloxipropilo 200 mg de Pd-C a 10% pré-misturados com 10 mL de metanol foram adicionados a uma solução de (2S)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-3-[3,4-bis(fenilmetoxi)fenil]-propanoato de (IR,2R)-l-metil-2-fenilcarboniloxipropilo (2,6 g, 3,9 mmol) em 40 mL de tetra-hidrofurano em atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada sob hidrogénio à temperatura ambiente durante 2 h. Após filtração e lavagem com metanol, o filtrado foi concentrado e a cromatograf ia (gel de sílica, 30% de acetato de etilo 68 ΡΕ1751087 em hexano) do resíduo deu 1,8 g (95%) de (2S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]propanoato de (IR, 2R)-l-metil-2-fenilcarboniloxipropilo. MS (ESI) m/z 474,31 (M+H)+ e 472,18 (M-H)".
Passo D: Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxi-fenil)propanoato de (IR,2R)-l-metil-2-fenilcarboniloxi- propilo
Dissolveu-se (2S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2- [(terc-butoxi)carbonilamino]propanoato de (IR,2R)-1-metil-2-fenilcarboniloxipropilo (1,8 g, 2,7 mmol) em 40 mL de HC1 4 M em dioxano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O dioxano foi completamente evaporado a pressão reduzida. O sólido branco resultante foi dissolvido em acetonitrilo (5 mL) e adicionou-se éter até a solução ficar ligeiramente turva. A solução foi refrigerada de um dia para o outro e 0 produto foi cristalizado, o sólido cristalino branco foi recolhido e seco em vácuo para dar 1,0 g (87%) do composto em epígrafe. ΧΗ NMR (400 MHz, cd3< OD) : δ 1,12 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1,24 (d, J = 6 Hz, 3H), 2 , 85 (dd, J = 8 , 14 Hz, 1H) , 3, 02 (dd, J = 5, 2, 14 Hz, 1H) , 4, 15 (t, J = 5, 6 Hz, 1H) , 5,06 (m, 2H), 6, 46 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6, 61 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,65 (t, J -7,6 Hz, 1H) , 7,90 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 374,11 (M+H)+ e 372,08 (M-H)". 69 ΡΕ1751087
Exemplo 14
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (IS, 2S) -l-metil-2-fenilcarboniloxipropilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, e substituindo (2R, 3R)-(-)-2,3-butanodiol por (2S, 3S)-( + )-2,3-butanodiol, deu o composto em epigrafe (34% em 4 passos) como um sólido branco. NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,30 (d, J = 6 Hz , 3H), 1,34 (d, J = 6 Hz , 3H), 2, , 68 (dd, J = 8, 14, 4 Hz, 1H) , 2,94 (dd, J = 6, 14,4 Hz, 1H), 4, C il (dd, J = 5, 6, 8 H z, 1H), 5,2 0 (m, 2H) , 6, 44 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 6, 5 9 (d, J = = 2 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,46 (t, J = 7, 6 Hz, 2H) , 7 ,59 (t, J ^ = 7,6 Hz, 1H) , 7, 99 (m, 2H) . MS (ESI) m/ z 374,16 (M+H)+ e 372,08 (M-H)
Exemplo 15
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (IR,2R)-l-metil-2-(4-fluorofenilcarboniloxi)- propilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, e substituindo ácido benzóico por ácido 4-fluorobenzóico, deu o composto em epigrafe (42% em 4 passos) como um sólido branco. XH NMR ( 400 MHz, CD3OD) : δ 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1, 32 (d, J = 6, 4 Hz , 3H), 3, 06 (d, J = 6, 4 Hz, 2H) , 4,21 (t , J = 6, , 8 Hz, 1H) , 5,19 ( m, 2H) , 6,57 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 6 ,71 (d , J = 2 Hz, 1H) r 6, 74 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,24 (t , J = 8 ,8 Hz, 2H) , , 8,02 (dd, J = 5,2, 8,8 Hz, 2H) . MS (ESI) m/z 392,20 (M+H)+e 390,15 (M-H)-. 70 ΡΕ1751087
Exemplo 16
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (IS, 2S) -l-metil-2-(4-fluorofenilcarboniloxi)- propilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, substituindo ácido benzóico por ácido 4-fluorobenzóico e (2R,3R)-(-)-2,3-butanodiol por (2S, 3S)-( + )-2,3-butanodiol separadamente, deu o composto em epigrafe (47% em 4 passos) como um sólido branco. 1 H NMR « O O MHz, CD3OD) : δ 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H), , 1,36 (d, J = 6 Hz, 3H) , 2,75 (dd, J = 8, 14 ,4 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 5, r 6, 14 , 4 Hz , 1H), 4,22 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H) , 5,23 (m, 1H) , 6 ,46 (dd, J = 2 , 8 Hz, 1H), 6, 61 (d, J = 2 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,19 (t, J = 8,· 4 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 5 ,2 , 8, 4 Hz, 2H) . MS (ESI) m/z 392,15 (M+H)+ e 390,10 (M-H)~.
Exemplo 17
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de 3-(4-metoxifenilcarboniloxi)propilo
Passo A: 4-Metoxibenzoato de 3-bromopropilo
Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDAC) (3,4 g, 17,7 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de ácido 4-metoxibenzóico (2,0 g, 13,1 mmol), 3-bromopropan-l-ol (1,1 mL, 12,6 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (100 mg) em 80 mL de diclorometano 71 ΡΕ1751087 anidro. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada duas vezes com HC1 0,5 N, seguida pela adição de solução saturada de NaHCCg e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgS04 e concentrada a pressão reduzida. A cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/hexano 1:10) do resíduo deu 2,1 g (61%) de 4-metoxibenzoato de 3-bromopropilo.
Passo B: Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxi- fenil)propanoato de 3-(4-metoxifenilcarboniloxi)propilo
Uma suspensão de 4-metoxibenzoato de 3-bromopropilo (2,1 g, 7,7 miriol), ácido (2S)-3-(3,4-di-hidroxi-fenil)-2-[ (ter-c-butoxi) carbonilamino] propanóico (3,43 g, 11,5 inmol) e bicarbonato de césio (2,98 g, 15,4 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (40 mL) foi agitada a 50°C durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com éter e lavada com água três vezes seguida por solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada, seca através de uma camada de MgS04 e concentrada a pressão reduzida. A cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/hexano 1:1) do resíduo deu 3,7 g (98%) de um óleo viscoso transparente. 0 óleo foi tratado com HC1 4,0 M em 1,4-dioxano à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada até à secura a pressão reduzida. O óleo viscoso resultante foi purificado por HPLC preparativa. As fracções do HPLC foram combinadas, tratadas com 20 mL de HC1 0,5 N e secas por liofilização para dar 72 ΡΕ1751087 1,3 g (41%) do composto em epígrafe como um sólido branco. XH NMR (400 MH; í, D20) : δ 00 CD \—1 -2 ,16 (m, 2H) , 2, 91 (dd, J = 7,4, 15 , 0 H z, 1H), 2,97 (dd, J = 6,4, 15,2 Hz, 1H) , 3,79 (S, 3H) , 4, 20 (t, J = 6, . 8 Hz, 1H) , 4, 26 (t , J = 5,8 Hz, 2H) , 4, 29-4 ,40 (m, 2H) , 6, 47 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H) , 6, 60 (d , J = 2 ,0 Hz, 1H) , 6, 72 (d, J = = 8,0 Hz, 1H) , 6, 91 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,87 (d, J = 8, . 8 H: z, 2H) ; MS (ESI) m/z 390,17 (M+H) +.
Exemplo 18
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de 3-(2-hidroxifenilcarboniloxi)propilo
Passo A: 2-(Fenilmetoxi)benzoato de 3-bromopropilo A uma solução de ácido 2-(fenilmetoxi)benzóico (1,0 g, 4,4 mmol), 3-bromopropan-l-ol (0,35 mL, 4,0 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (50 mg) em 20 mL de diclorometano, anidro, adicionou-se lentamente cloridrato de 1— (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC) (1,3 g, 6,6 mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com HC1 0,5 N três vezes seguido pela adição de uma solução saturada de NaHCCb e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada, seca através de uma camada de MgSCg e concentrada a pressão reduzida. A cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/hexano 1:9) do resíduo deu 0,8 g (58%) de 2-(fenilmetoxi)benzoato de 3-bromopropilo. 73 ΡΕ1751087
Passo B: Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxi-fenil)-propanoato de 3-(2-hidroxifenilcarboniloxi)propilo
Uma suspensão de 2-(fenilmetoxi)benzoato de 3-bromopropilo (0,8 g, 2,3 mmol), ácido (2S)-3-(3, 4-di-hidroxifenil)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]propanóico (1,0 g, 3,4 mmol) e bicarbonato de césio (0,89 g, 4,6 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (15 mL) foi agitada a 50°C durante 3 h. A mistura reaccional foi diluida com éter e lavada com água duas vezes seguida por solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSCU e concentrada a pressão reduzida. A cromatografia (gel de
silica, acetato de etilo/hexano 1:1) do residuo deu 1,2 g (93%) de um óleo viscoso transparente. À solução do óleo em THF adicionou-se 300 mg de Pd/C a 10%. O ar no balão foi removido em vácuo e substituído com 1 atm de H2. A suspensão foi agitada sob H2 à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi filtrada através de uma camada de Celite. O solvente foi removido em vácuo. O óleo viscoso resultante foi tratado com HC1 4,0 M em 1,4-dioxano à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada até à secura a pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa. As fracções de HPLC foram combinadas, tratadas com 10 mL de HCl 0,5 N e secas por liofilização para dar 545 mg (68%) do composto em epigrafe como um sólido branco. XH NMR (400 MHz, D20) : δ 1,86-2,10 (m, 2H) , 2,91 (dd, J = 7,0, 14,6 Hz, 1H) , 2,96 (dd, J = 6,6, 15,0 Hz, 1H) , 4, 08-4,20 (m, 2H) , 4,19 (t, J = 74 ΡΕ1751087 6, 8 Hz, 1H) , 4,26 (t, . J = 5,8 Hz, 2H) , 6,42 (dd, J = 2,2 8,2 Hz, 1H) , 6, 58 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6, 67 (d, J = = 8,4 Hz 1H) , 6, 78 (t, . J = 7, 6 Hz, 1H) , 6 , 80 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,36 (dt, J = = 1,4, 7, 2 Hz, 1H), 7 , 59 (dd, J = 1,2, , 8,0 Hz 1H) ; MS (ESI) m/z 376 ,08 (M+H) +.
Exemplo 19
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de 3-(4-hidroxifenilcarboniloxi)propilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 21, e substituindo ácido 2-(fenilmetoxi)benzóico por ácido 4-(fenilmetoxi)benzóico, deu o composto em epigrafe como um sólido branco (41% em dois passos) . ΧΗ NMR (400 MHz, D20) : δ 1,94-2,14 (m, 2H) , 2,99 (dd, J = 6,4, 14,8 Hz, 1H) , 2,95 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 4,12-4,28 (m, 3H), 4,32 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 6,47 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ; MS (ESI) m/z 376, 08 (M+H)+.
Exemplo 20
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (2R)-2-(2-hidroxifenilcarboniloxi)propilo
Passo A: (2R)-1-(terc-Butildimetilsiloxi)propan-2-ol
Uma solução de terc-butildimetilclorossilano (9,9 g, 65,7 mmol) em diclorometano foi adicionada gota a gota a 75 ΡΕ1751087 uma solução de (R)-(-)-1,2-propanodiol (5 g, 65,7 mmol) e imidazole (4,47g, 65,7 mmol) em diclorometano anidro a 0°C. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 30 min antes da diluição com diclorometano. A solução foi lavada com água três vezes seguida pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada, seca através de uma camada de MgS04 e concentrada a pressão reduzida para dar 12,0 g (96%) de (2R)-1-(terc-butildimetilsiloxi)propan-2-ol.
Passo B: 2-(Fenilmetoxi)benzoato de (IR)-l-metil-2-(fcerc- butildimetilsiloxi)etilo A uma solução de ácido 2-(fenilmetoxi)benzóico (4,0 g, 17,5 mmol), (2R)-1-(terc-butildimetilsiloxi)propan-2-ol (2,78 g, 14,6 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (183 mg) em 100 mL de diclorometano anidro, adicionou-se lentamente cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDAC) (4,2 g, 17,5 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com HC1 0,5 N duas vezes seguida pela adição de solução saturada de NaHCCb e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada, seca através de uma camada de MgS04 e concentrada a pressão reduzida. A cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/hexano 1:12) do resíduo deu 1,7 g (29%) de 2-(fenilmetoxi) benzoato de (1R)-l-metil-2-(terc-butildimetilsiloxi)etilo. 76 ΡΕ1751087
Passo C: 2-(Fenilmetoxi)benzoato de (IR)-2-hidroxi- isopropilo
Adicionou-se tri-hidrofluoreto de trietilamina (1,7 mL, 10,5 mmol) lentamente a uma solução de 2-(fenilmetoxi)benzoato de (IR)-l-metil-2-(terc-butildimetil-siloxi)etilo (1,7 g, 4,24 mmol) em tetra-hidrofurano anidro. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. 0 solvente foi removido a pressão reduzida. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com solução saturada de NaHC03 duas vezes seguida pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca através de MgS04 e concentrada a pressão reduzida. A cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/hexano 1:5) do resíduo deu 1,5 g (100%) de 2-(fenilmetoxi)benzoato de (IR)-2-hidroxi-isopropilo.
Passo D: (2S)-2-[(terc-Butoxi)carbonilaminol-3-[3,4-bis(fenilmetiloxi)fenil]propanoato de (2R)-2-[2-(fenilmetiloxi)fenilcarboniloxi]propilo
Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcar-bodiimida (EDAC) (1,5 g, 7,86 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de ácido (25)-2-[(terc-butoxi)-carbonilamino]-3-[3,4-bis(fenilmetoxi)fenil]-propanóico (2,75 g, 5,76 mmol), 2-(f enilmetoxi) benzoato de (IR)-2-hidroxi-isopropilo (1,5 g, 5,24 mmol) e 4-(dimetilamino)- 77 ΡΕ1751087
piridina (64 mg) em 40 mL de diclorometano anidro. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com HC1 0,5 N duas vezes seguida pela adição de solução saturada de NaHCCb e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada, seca através de uma camada de MgSCq e concentrada a pressão reduzida. A cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/hexano 1:3) do resíduo deu 3,5 g (90%) de (2S)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-3-[3,4-bis(fenilmetiloxi)-fenil]propanoato de (2R)-2-[2-(fenilmetiloxi)fenilcarbonil-oxi]propilo.
Passo E: Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (2R)-2-(2-hidroxifenilcarbonil- oxi) propilo
Adicionou-se 1,0 g Pd/C a 10% a uma solução de (2S)-2-[(1,1-dimetiletiloxi)carbonilamino]-3-[3,4-bis-(fenilmetiloxi)fenil]propanoato de {2R)-2-[2-(fenilmetiloxi )fenilcarboniloxi]propilo (3,5 g, 4,69 mmol) em THF. O ar no balão foi removido em vácuo e substituído com 1 atm de H2. A suspensão foi agitada sob H2 a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi filtrada através de uma camada de Celite. O solvente foi removido em vácuo. O óleo viscoso resultante foi tratado com HCl 4,0 M em 1,4-dioxano à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada até à secura a pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa. As 78 ΡΕ1751087 fracções de HPLC foram combinadas, tratadas com 10 mL de HC1 0,5 N e secas por liofilização para dar 1,2 g (62%) do composto em epígrafe como um sólido branco. ΧΗ NMR (400 MHz, D20) : δ 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 2,97 (dd, J = 6,6, 14,2 Hz , 1H), 3,02 (dd, J = = 6,2, 14, 2 Hz, 1H), 4,27 (dd, = 6,6, 12,2 Hz, 1H), 4, 30 (t, J = 7, 0 Hz, 1H), 4,49 (dd, = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 5 , 22 (dupl eto de pentetos, J = 2,4 6,4 Hz, 1H) , 6,47 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 6 , 62 (d, J 2,0 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H) , 6,81 (t, J = 7,6 Hz 1H), 6, 85 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,39 (dt, J = 1, 6, 7,0 Hz 1H), 7, 62 (dd, J = 1,4, • 7, 8 Hz, 1H) ; MS (ESI) m/ z 376, 1 (M+H)+.
Exemplo 21
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (2.R) -2- (4-hidroxifenilcarboniloxi) propilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 20, e substituindo ácido 2-(fenilmetoxi)benzóico por ácido 4-(fenilmetoxi)benzóico, deu o composto em epígrafe (14% em cinco passos) . NMR (400 MHz, D20) : δ 1,26 (d, J = 6,4
Hz, 3H) , 2, 95 (dd, J 7,0, 14, 6 Hz, 1H) , 3, 01 (dd, J = 6, 6, 14, 6 H z, 1H), 4 ,24 (dd, J : = 6,4, 12,0 Hz, 1H) , 4,27 (t, J = 6, 6 Hz, 1H) , 4,4 15 (dd, , J = 3,0 , 11,! 8 Hz, 1H) , 5,16 (dupleto de pentetos, J = 2,4 , 6 ,4 Hz, 1H) , 6, 45 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz , 1H), 6, 61 (d, J 2,0 Hz , 1H) , 6,63 (d, J = co o Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,70 (d, J = 8, í 3 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 376,15 (M+H)+. 79 ΡΕ1751087
Exemplo 22
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propanoato de (2R) -2-(4-metoxifenilcarboniloxi)propilo
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 20 e substituindo ácido 2-(fenilmetoxi)benzóico por ácido 4-metoxibenzóico deu o composto em epígrafe como um sólido branco (32% em cinco passos) . NMR (400 MHz, D2O) : δ 1,26
(d, J = 6, 8 Hz, 3H), 2, 91 (dd, J = 7,4, 14, 6 Hz, 1H) , 2 :, 98 (dd, J = 6,2, 14,6 Hz, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 4,22 (dd, J = 6,4, 12 , 0 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 6, 8 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 2, 6, 11 , 8 Hz, 1H), 5,17 (dupleto de pentetos, J = 2,8, 6,4 Hz, 1H) , 6,41 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H) , 6,60 (d, , J = 2,4 Hz, 1H) , 6, 61 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = = 8,8 Hz, 2H) , 7, 65 (d, J = 8,8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 390,32 (M+H) -F
Exemplo 23
Reabsorção de derivados de levodopa após administração de derivados de levodopa e carbidopa em ratos
Formas de dosagem oral de libertação prolongada, que libertam fármaco lentamente ao longo de períodos de 6 a 24 horas, geralmente libertam uma proporção significativa da dose no seio do cólon. Assim, fármacos adequados para utilização nessas formas de dosagem podem apresentar boa absorção no cólon. Esta experiência foi realizada para avaliar a absorção e níveis sanguíneos de levodopa resultantes, após a administração intracolónica de 80 ΡΕ1751087 derivados de levodopa com co-administração de carbidopa (intracolonicamente, intraperitonealmente ou oralmente) e determinar assim a adequação de derivados de levodopa para utilização numa forma de dosagem oral de libertação prolongada. A biodisponibilidade de levodopa após co-administração de derivados de levodopa e carbidopa foi calculada em relação à co-administração oral de levodopa e carbidopa.
Passo A: Protocolo de administração
Os ratos foram obtidos comercialmente e foram pré-canulados tanto no cólon ascendente como na veia jugular. Os animais estavam conscientes no momento da experiência. Todos os animais foram mantidos em jejum de um dia para o outro e até 4 horas pós-administração do derivado de levodopa. Carbidopa foi administrada como uma solução em água ou tampão citrato de água oralmente, intraperitonealmente ou intracolonicamente numa dose equivalente a 25 mg de carbidopa por kg. Ou ao mesmo tempo ou 1 hora após a administração de carbidopa, foi administrado sal HC1 de levodopa ou sal HC1 de derivado de levodopa como uma solução (em água) directamente no cólon através da cânula numa dose equivalente a 75 mg de levodopa por kg. Foram colhidas amostras de sangue (0,3 mL) a partir da cânula jugular a intervalos ao longo de 8 horas e foram desactivadas imediatamente por adição de metabissulfito de sódio para impedir a oxidação de levodopa. O sangue foi então adicionalmente desactivado com metanol/ácido percló- 81 ΡΕ1751087 rico para impedir a hidrólise do derivado de levodopa. As amostras de sangue foram analisadas como descrito adiante.
Passo B: Preparação de amostras para fármaco absorvido colonicamente 1. Em tubos em branco de 1,5 mL adicionou-se 300 pL de metanol/ácido perclórico. 2. Colheu-se sangue de rato (300 pL) em momentos diferentes em tubos de EDTA contendo 75 pL de metabis-sulfito de sódio, e agitou-se num vortex para misturar. Um volume fixo de sangue (100 pL) foi adicionado imediatamente a um tubo Eppendorf e agitado em vortex para misturar. 3. Dez microlitros de uma solução mãe de padrão de levodopa (0, 04, 0,2, 1, 5, 25, 100 pg/mL) e 10 pL de metabissulfato de sódio a 10% foram adicionados a 80 pL de sangue de rato em branco para perfazer um padrão de calibração final (0,004, 0,02, 0,1, 0,5, 2,5, 10 pg/mL). Em seguida, adicionou-se 300 pL de metanol/ácido perclórico 50:50 a cada tubo seguidos por 20 pL de p- clorofenilalanina. 4. As amostras foram agitadas num vortex e centrifugadas a 14000 rpm durante 10 min. 5. O sobrenadante foi analisado por LC/MS/MS. ΡΕ1751087 82
Passo C: Análise por LC/MS/MS
Na análise utilizou-se um espectrómetro de LC/MS/MS API 4000 equipado com bombas binárias Agilent 1100 e um CTC amostrador automático HTS-PAL. Utilizou-se uma coluna Zorbax XDB C8 4,6 x 150 mm durante a análise. A fase móvel foi ácido fórmico a 0,1% (A) e acetonitrilo com ácido fórmico a 0,1% (B) . A condição do gradiente foi: 5% de B durante 0,5 min, depois para 98% de B em 3 min, depois mantido a 98% de B durante 2,5 min. A fase móvel foi retornada a 2% de B durante 2 min. Utilizou-se uma fonte TurboIonSpray no API 4000. A análise foi realizada em modo de iões positivos e a transição MRM para cada analito foi optimizada utilizando solução padrão. Foram injectados 5 pL das amostras. A análise não compartimentada foi realizada utilizando WinNonlin (v.3.1 Professional Version, Pharsight Corporation, Mountain View, Califórnia) em perfis animais individuais. O extracto de estatísticas sobre as estima- tivas dos parâmetros principais foi realizado para Cmax (concentração máxima observada após administração) r Tmax (tempo até à concentração máxima é o momento em que a concentração máxima foi observada), AUC(o-t) (área sob a curva da concentração sérica em função do tempo desde o tempo zero até ao tempo da última colheita, estimada utilizando o método trapezoidal log-linear) , AUC(o-~) (área sob a curva de concentração sérica em função do tempo desde o tempo zero até ao infinito, estimada utilizando o método trapezoidal log-linear para o último tempo de colheita com 83 ΡΕ1751087 extrapolação para o infinito) e ti/2,z (semi-vida terminal). As concentrações máximas de levodopa no sangue (valores de Cmax) e os valores da área sob a curva da concentração no sangue em função do tempo (AUC) após a administração intracolónica de derivados de levodopa com carbidopa foram significativamente mais elevados (> 2 vezes) do que os obtidos para a administração colónica de levodopa com carbidopa. A co-administração intracolónica de levodopa e carbidopa resulta em biodisponibilidade relativa de levodopa muito baixa (i.e., apenas 3% de levodopa e carbidopa co-administradas oralmente). Em comparação, a co-administração dos derivados de levodopa listados adiante com carbidopa apresentou biodisponibilidade melhorada relativa do levodopa de pelo menos 2 vezes. A gama de biodisponibilidade relativa melhorada de levodopa foi entre 2 e 20 vezes. Estes dados demonstram que certos derivados de levodopa podem ser formulados como composições adequadas para libertação oral prolongada eficaz e absorção de levodopa a partir do cólon.
Os derivados de levodopa de acordo com a invenção que, quando administrados, produziram uma biodisponibilidade relativa de levodopa pelo menos 2 vezes maior do que a biodisponibilidade da levodopa produzida após a administração de levodopa incluem: 84 ΡΕ1751087
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (II), o composto é seleccionado de: Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)- propanoato de (2S)-2-fenilcarboniloxipropilo; Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)- propanoato de (2R)-2-(4-metoxifenilcarboniloxi)propilo; Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)- propanoato de (2R)-2-(4-hidroxifenilcarboniloxi)propilo; Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)- propanoato de (2R)-2-(2-hidroxifenilcarboniloxi)propilo; Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)- propanoato de 3-(4-hidroxifenilcarboniloxi)propilo; Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)- propanoato de 3-(4-metoxifenilcarboniloxi)propilo; Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoato de (IR, 2R) -1 - metil- 2- (4-fluorofenilcarboniloxi)propilo; Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoato de (IS,2S)-l-metil-2-fenilcarboniloxipropilo;
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)- propanoato de (1R)-l-metil-2-(4-fluorofenilcarboniloxi)- etilo; ΡΕ1751087 Cloridrato propanoato Cloridrato propanoato Cloridrato propanoato Cloridrato propanoato Cloridrato propanoato Cloridrato propanoato - 85 - de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-de (IS)-l-metil-2-fenilcarboniloxietilo; de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-de (2S)-2-(4-fluorofenilcarboniloxi)propilo de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-de (2R)-2-(4-fluorofenilcarboniloxi)propilo de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-de (2S)-2-fenilcarboniloxipropilo; de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil) -de 2-fenilcarboniloxietilo; de (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)-de (IR)-l-metil-2-fenilcarboniloxietilo;
Lisboa, 3 de Setembro de 2012

Claims (22)

  1. ΡΕ1751087 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (II): O R
    o'i Fro' R O um seu estereoisómero, um seu enantiómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu hidrato ou um solvato de qualquer dos anteriores, em que: n é um número inteiro de 2 a 4: cada R1 é seleccionado independentemente de hidrogénio, Ci_3 alquilo de cadeia linear e C1-3 alquilo de cadeia ramificada; R3 e R4 são seleccionados independentemente de hidrogénio, -C(0)0R7, -C (0) R7 e - (CR8R9) OC (0) R10; R5 é seleccionado de fenilo e fenilo substituído em que um ou mais dos substituintes é seleccionado de halogéneo, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alquilo e C1-6 alcoxi; 2 ΡΕ1751087 R7 é seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e benzilo, em que o anel arilo do grupo benzilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alquilo e C1-6 alcoxi; R8 e R9 são seleccionados independentemente de hidrogénio, C1-6 alquilo, C5-8 arilo e C6-10 arilalquilo, e R10 é seleccionado de hidrogénio, C1-10 alquilo, C5-8 arilo e Ci-15 alcoxi.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1 e R2 é hidrogénio.
    11 / em que R e seleccionado de hidrogénio, halogéneo, -CN, NO2, -OH, C1-6 alquilo e C1-6 alcoxi. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, em 2 que o composto tem a estrutura: 3 ΡΕ1751087
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tem a estrutura: OH
    em que R11 é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, Ci-6 alquilo e Ci-6 alcoxi.
  4. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é seleccionado de: (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (2R)-2-fenilcarboniloxipropilo; (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (2R)-2-(4-metoxifenilcarboniloxi)propilo; (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (2R)-2-(4-hidroxifenilcarboniloxi)propilo; (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil) propanoato de (2R)-2-(2-hidroxifenilcarboniloxi)propilo; (2S)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato hidroxifenilcarboniloxi)propilo; de 3- (4- 4 ΡΕ1751087 (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de 3 —(4 — metoxifenilcarboniloxi)propilo; (25)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoato de (15, 25)-1-metil- 2- (4-fluorofenilcarboniloxi)propilo; (25)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoato de (15,25)-1-metil-2-fenilcarboniloxipropilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (15)-1- metil-2- (4 — fluorofenilcarboniloxi)etilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (15)-1- metil-2-fenilcarboniloxietilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (25)-2- (4-fluorofenilcarboniloxi)propilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (25)-2- (4-fluorofenilcarboniloxi)propilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (25)-2- fenilcarboniloxipropilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de 2-fenilcarboniloxietilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (15)-1- metil-2-fenilcarboniloxietilo; e 5 ΡΕ1751087 os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é seleccionado de: (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (2R)-2-fenilcarboniloxipropilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (25)-2-fenilcarboniloxipropilo; e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.
  6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é seleccionado de: (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil) propanoato de (1_R) — 1 — metil-2-fenilcarboniloxietilo; (25)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanoato de (15)-1-metil-2-fenilcarboniloxietilo; e e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores. Composto de acordo com qualquer das reivin- 6 ΡΕ1751087 dicações 5 a 7, em que o sal farmaceuticamente aceitável é o sal cloridrato.
  7. 9. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um compôs-to de Fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1.
  8. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, compreendendo ainda pelo menos um inibidor de descarboxilase.
  9. 11. Composição farmacêutica acordo com a reivindicação 10, em que o pelo menos um inibidor de descarboxilase é seleccionado de carbidopa e benserazida.
  10. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, compreendendo ainda pelo menos um inibidor de catecol O-metiltransferase.
  11. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, em que o pelo menos um inibidor de catecol O-metiltransferase é seleccionado de entacapona e tolcapona.
  12. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que a composição farmacêutica é formulada para administração oral. 7 ΡΕ1751087
  13. 15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que a composição farmacêutica é formulada uma formulação de libertação prolongada.
  14. 16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o pelo menos um composto está presente numa quantidade eficaz para o tratamento de um doente com doença de Parkinson.
  15. 17. Composição farmacêutica acordo com a reivindicação 9, em que o pelo menos um composto está presente numa quantidade eficaz para o tratamento de um doente com uma doença seleccionada de depressão, doença de défice de atenção; esquizofrenia e depressão maníaca, défices cognitivos, síndrome das pernas inquietas, doenças dos movimentos periódicos dos membros, discinesia tardia, , doença de Huntington, síndrome de Tourette, hipertensão doenças da dependência, insuficiência cardíaca congestiva, e sonolência diurna excessiva.
  16. 18. Utilização de uma quantidade terapêuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento de uma doença num doente.
  17. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que a doença é doença de Parkinson.
  18. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 18, ΡΕ1751087 em que a doença é seleccionada de depressão, doença de défice de atenção; esquizofrenia e depressão maníaca, défices cognitivos, síndrome das pernas inquietas, doenças dos movimentos periódicos dos membros, discinesia tardia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, hipertensão doenças da dependência, insuficiência cardíaca congestiva, e sonolência diurna excessiva.
  19. 21. Utilização de pelo menos um composto de Fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1 na preparação de uma formulação oral de libertação prolongada para obter concentrações sanguíneas terapêuticas ou profiláticas prolongadas de levodopa na circulação sistémica de um doente.
  20. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a formulação mantém a concentração sanguínea terapêutica ou profilática durante pelo menos 4 horas após a administração oral de uma dose única compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1.
  21. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a formulação mantém a concentração sanguínea terapêutica ou profilática durante pelo menos 8 horas após a administração oral de uma dose única compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1. 9 ΡΕ1751087
  22. 24. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a formulação mantém a concentração sanguínea terapêutica ou profilática durante pelo menos 12 horas após a administração oral de uma dose única compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 3 de Setembro de 2012 1 ΡΕ1751087 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição y.S 57706704 P US 5817107 A US482S87SA SiS 4873263 A US. 4771073 A US 4863349 A US 4311708 A JP 58024547 3 WO A86Õ4578 A, Etoset WO A8801615 A, Busdgaard: US 5807989 A US 5340780 Â EP 0309327 A US 4134981 A, Wmmí&i US 5827819 A, Ysfcíirs * WD 8804573 A * US 4968915 A * US 5432333 Â * US .20020089841 A * WD022SS82A « US 20030153254 A, Zsssngys * US 4083349 A * US 3811444 A * US 3SS2414 A * US 4088747 A US 4Θ70347 A * US 4078038 À « US 409S7G8 A * US 3832518 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * SASAMA8A. J. Ptmrm ScL 1880, vd, 69, 281 * JWtC081t3ã.mtM&W, 1887. yot.37»1242 * COQPER at at, J, PSwm. RmrmscOi., 1967. <tck 39. 627-835 * FiX et 8Í, Ftoam. 188% w1. S, 561-5 * FfX «t ai. Ptoam. Ates-, 1880, WL 4, 384-7 * LEPPERTei ai» Phsrm Ates.» IMS, vd, 6, 587-581 * SREE.fi st ai. PnaieeÉve SííXíps fre Qrgsfsc Qism· isíry, Wsiey, 1891 * HARRi3QN«t ai» CorEpendiymof Synthdk·. Os^as® MdSsss. :j«8;íWiisy isrsd Sons. 4571, yd. 1-6 « SSEEfiE: et ai. Protec®1 Ssrajps sn Orgsrsie Sy?v ifciess. JsfHt Wfiey & Sons» 1988 - LARQdL OompjehsíKSive Qrgadc TransfcRm-tfesrss. ista W$sy& Sons, 1899 * m/^^AxhmcBdtk^cai^mky, 1992 * SlIfTH. Osga»ic· Svnihesss;» Jstei Wiiey & Sons, 1594 * LU., ini J. Pftarm, 1394,vd,. 112,117-124 * RE38:Sf4STON:. f%M1sas«áteai Sdsncsss, 1975, 1526-1528 . FiNCHER, J... fÇfcsm Sú-, 198%. Sfoí, 57, 1825-1835 SSFTQíN:. CRCCzt Atei Bkmed. Ssg.» 1987» vd. 14» 201 SAUOEK at at. M £AgM> Msã , 1909» vd. 321:, 574 fciedsaf Ap&ksfàom o? C^tdiísá Rdeasa. CRC Press, 1974 Cosbdlssi Snsg 3s»aydia&í1s%\ Da® Rrcsfcct D®dgn and P®rfostT5snce . Vvtsy, 1984 RÂMQER: PEPPAS. J, Sfec.wid Set- fím. δ&κ- romsá Cíxmi. 1SS3, vol 23, SI LEVY et d- Sdsnce, 1985,¾¾% 228» ISO OURÍN45 et sL Ana Atad.s 1989, vai 25, ®51 HCWARO. J. Nmiosurg.1 19S8, voL71, 1SS QOODSOtt» MmMcatApptkzãomcfCofÊeOSeú Rs->%3<se, 1984. vd. 2,115-138 ROSQFF. ContrdSed ReSesse «f Qr®r. 1989,53-96 OOLEMAfístsí.PdwJíss, 1990, vcl. 31,11S7-1231 ROSROfNK, Dwg Cs/rier Sj&etm, 1:S^, yd. 9, 57-196 L:EOMSeta1,A.1'. DeSveQf Rby., 1SS7.tfd.. 1. 19S-233 ROFF «t«8> :H®B«teo«A ®f Ctanmws FdssnKs. GRG Press, 1971 VSRMA et ai. Dn.;s: Dsv. imiPfism,1 200Q, vd. 25, 695-708 1 RESatKSTGfí. PAsHmaoetsSKst Sãeoses. 1985, vd. 99, 1683-1:525 * tANSER. Sfcfenot 1®, 1d. 249, 1527-1593
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