JP5424880B2 - 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ - Google Patents
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Description
残念ながら、多くの副作用がNSAIAの使用と関連し、最も著しくは胃腸障害であり、例えば、消化不良、胃十二指腸出血、胃潰瘍、及び胃炎である。これらは水溶液中及び胃液中で不溶性である。これらは胃腸管に長時間滞留し、そのため胃粘膜細胞に損傷を引き起こし得る。
表1.アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸のプロドラッグによるライジング抑制率
本結果は、プロドラッグは優れた鎮痛活性を表すということを示す。式(1)又は式(2)で表される他の化合物は類似した鎮痛活性を示す。
表2.アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸のプロドラッグの解熱活性
本結果から、プロドラッグは100mg/kg用量において強い解熱活性を示したということが分かる。式(1)及び式(2)で表される他の化合物は類似した解熱活性を示す。
これらのプロドラッグはまた、抗炎症性であり、かつ非常に高い膜透過率を有するため、乾癬、アクネ、日焼け又は他の皮膚病を治療するためにも使用され得る。
ジエチルアミノエタノール11.7g(0.1mol)を10%重炭酸ナトリウム(200ml)及びアセトン(100ml)に溶解した。2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオニルクロリド24.9g(0.1mol)を反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル(500ml)に懸濁する。5%重炭酸ナトリウム(200ml)を撹拌しながら反応混合物に加える。酢酸エチル層を集め、水(3×500ml)で洗浄する。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物36g(89.9%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:350mg/ml、元素分析:C22H31NO5、分子量:389.49、計算% C: 67.84; H: 8.02; N: 3.60; O: 20.54、実測% C: 67.82; H: 8.04; N: 3.58; O: 20.56、1H-NMR (400MHz,D2O): δ: 1.36 (t, 6H), 1.50 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.47(m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.48 (t, 2H), 6.88 (b, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.54 (d, 1H)。
α−メチル−4−(2−チエニルカルボニル)ベンゼンアセチルクロリド28.1g(0.1mol)をクロロホルム100mlに溶解した。混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン15ml及びジエチルアミノエタノール11.7g(0.1mol)を反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物をメタノール(300ml)に溶解し、5%重炭酸ナトリウム(200ml)を反応混合物に加える。混合物を3時間撹拌する。混合物を蒸発させて乾燥させる。メタノール(300ml)を撹拌しながら残留物に加える。固形物を濾過により除去し、メタノールで洗浄する。溶液を蒸発させて乾燥させ、残留物をクロロホルム(200ml)に溶解する。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加える。いくらかの固形物を濾過により除去する。別の酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物35g(83.2%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:400mg/ml、元素分析:C22H31NO5S、分子量:419.53、計算% C: 62.68; H: 7.41; N: 3.32; O: 18.98; S: 7.61、実測%C: 62.63; H: 7.45; N: 3.31; O: 19.01; S: 7.60、1H-NMR(400MHz,D2O):δ: 1.36 (t, 6H), 1.45 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.47(m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.48 (t, 2H), 6.88 (b, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.70 (d, 2H)。
ジエチルアミノエチルメルカプタン13.2g(0.1mol)を10%重炭酸ナトリウム(200ml)及びアセトン(100ml)に溶解した。2−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオニルクロリド26.3g(0.1mol)を反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル(500ml)に懸濁する。5%重炭酸ナトリウム(200ml)を撹拌しながら反応混合物に加える。酢酸エチル層を集め、水(3×500ml)で洗浄する。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物36g(85.8%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:400mg/ml、元素分析:C23H30FNO3S、分子量:419.55、計算% C: 65.84; H: 7.21; F: 4.53; N: 3.34; O: 11.44; S: 7.64、実測% C: 65.80; H: 7.23; F: 4.55; N: 3.32, O: 11.47; S: 7.63、1H-NMR(400MHz,D2O):δ: 1.35 (t, 6H), 1.44 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.30(t, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 6.88 (b, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.48 (m, 2H)。
ジエチルアミノエチルアミン11.6g(0.1mol)を10%重炭酸ナトリウム(200ml)及びアセトン(100ml)に溶解した。5−ベンゾイル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−1−カルボキシリルクロリド27.4g(0.1mol)を反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル(500ml)に懸濁する。5%重炭酸ナトリウム(200ml)を撹拌しながら反応混合物に加える。酢酸エチル層を集め、水(3×500ml)で洗浄する。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物35g(84.8%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:400mg/ml、元素分析:C23H31N3O4、分子量:412.50、計算% C: 66.81; H: 7.56; N:10.16; O: 15.48、実測% C: 66.90; H: 7.38; N: 10.18; O: 15.54、1H-NMR(400MHz,D2O):δ: 1.39 (t, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.50(t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.85 (b, 1H), 7.32 (b, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.78 (m, 2H)。
4,5−ジフェニル−2−オキサゾールプロピオン酸29.3g(0.1mol)をアセトニトリル100mlに溶解した。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート32.1g及びトリエチルアミン30mlを反応混合物に加えた。ジエチルアミノエチルアミン11.6gを反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル250mlを反応混合物に加え、混合物を水(3×100ml)で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加えた。ヘキサン(200ml)を加えた。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物40g(88.6%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:400mg/ml、元素分析:C26H33N3O4、分子量:451.56、計算% C: 69.16; H: 7.37; N: 9.31; O: 14.17、実測% C: 69.11; H: 7.40; N: 9.30; O: 14.19、1H-NMR(400MHz,D2O):δ: 1.41 (t, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.49(t, 2H), 3.60 (t, 2H), 6.87 (b, 1H), 7.22 (b, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.47 (m, 4H)。
高分子結合トリエチルアミン(3mol/g、100〜200mesh)60gをクロロホルム180mlに懸濁した。6−クロロ−α−メチル−9H−カルバゾール−2−酢酸27.4g(0.1mol)を撹拌しながら混合物に加えた。ジエチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩(diethylaminoethyl bromide.HBr)43g(0.15mol)を混合物に加え、混合物を室温で5時間撹拌した。高分子を濾過により除去し、テトラヒドロフラン(3×50ml)で洗浄した。酢酸ナトリウム8.2g(0.1mol)を撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を2時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、クロロホルム(3×50ml)で洗浄した。溶液を真空中で100mlに濃縮した。次いでヘキサン300mlを溶液に加えた。固形生成物を濾過により集め、ヘキサン(3×100ml)で洗浄した。乾燥後、目的生成物38g(87.8%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:400mg/ml、元素分析:C23H29ClN2O4、分子量:432.94、計算% C: 63.81; H: 6.75; Cl: 8.19, N: 6.47; O: 14.78、実測% C: 63.85; H: 6.78; Cl: 8.17; N: 6.44; O: 14.76、1H-NMR(400MHz,D2O):δ: 1.39 (t, 6H), 1.47 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.49(m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.48 (t, 2H), 6.80 (b, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.52 (m, 1H)。
Claims (21)
- 前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(1)で表される化合物を調製する方法であって、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール 3−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、若しくはフェンクロラクの酸ハロゲン化物又は混合無水物を、次式(5)で表される化合物と反応させる方法。
式中、R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、X 10 はS又はNHを表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である。 - 請求項1に記載の式(1)で表される化合物を調製する方法であって、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール 3−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、又はフェンクロラクを、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、及びベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファートからなる群から選択される化合物を使用することにより、請求項3に記載の式(5)で表される化合物と反応させる方法。
- 請求項1に記載の式(1)で表される化合物を調製する方法であって、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール 3−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、若しくはフェンクロラクの金属塩、有機塩基塩、又は固定化された塩基塩を、下式(6)で表される化合物と反応させる方法。
式中、R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R3はHを表し、Z 1 はハロゲン、又はp−トルエンスルホニルを表し、A-は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である。 - 人又は動物において、NSAIA−治療可能な状態を治療するための、請求項1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含むことを特徴とする医薬組成物。
- 経口投与又は経皮投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記NSAIA−治療可能な状態が、歯痛、頭痛、炎症性疼痛、熱、癌、月経困難症、放射線誘発性嘔吐、糖尿病性神経障害、急性片頭痛、血友病性関節症、骨喪失、並びに日焼けからなる群から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 身体の一部に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、疼痛を局所的に治療するための、炎症部位に投与されることを特徴とする医薬組成物。
- 前記疼痛が、頭痛、歯痛、筋肉痛、又は炎症性疼痛である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、皮膚病を治療するための医薬組成物。
- 前記皮膚病が、乾癬、アクネ又は日焼けである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、喘息を治療するための、体の部分を通してスプレーすることにより投与されることを特徴とする医薬組成物。
- 前記体の部分が、口又は鼻である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障、又は耳の炎症性及び/又は有痛性状態を治療するための医薬組成物。
- 前記耳の炎症性及び/又は有痛性状態が、耳炎である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 人又は動物において、NSAIA−治療可能な状態を治療するための、請求項1に記載の式(1)で表される化合物を含むマトリックス層及び非透過性支持層からなることを特徴とする経皮治療応用システム。
- 包帯又はパッチである、請求項19に記載の経皮治療応用システム。
- 活性物質貯蔵庫であり、皮膚に面する透過性底面を有する、請求項19に記載の経皮治療応用システム。
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