JPS58126846A - プロピオン酸アミノアルキルエステル誘導体、その製法およびそれを有効成分とする消炎、鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エステルｌｌＩ導体、その製法およびそれを有効成分と
する消炎、鎮痛剤に関する。さらに詳しくは、一般式（
■）： （式中、ＲエおよびＲ，はそれぞれ低級アルキル基を意
味し、塁は２または３の整数である）で示されるプロピ
オン酸アミノアルキルエステル誘導体またはその酸付加
塩、その製法およびそれを有効成分とする消炎、鎮痛剤
に関する。

前記一般式（Ｉ）で示される化合物の類縁化合物である
２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸
（一般名：フルビプｐフェン）は優れた鎮痛、消炎、解
熱作用を有する医薬品としてすでに市販されている。

本発明者らはかかるすぐれた薬理活性を有すル２−（２
−　フルオロー４−ビフェニリル）プロピオン酸にＭ，
　Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基を導入することによ
りより一層すぐれた医薬品となりうろことを見出し、本
発明に到達した。

本発明の一般式（１）で示される化合物およびその酸付
加塩は前記フルビプロ７エンにくらべて、消炎、鎮颯解
熱作用が増強されているのみならず、新たな薬理作用と
して鎮痙、抗不整脈作用を示し、一方胃腸障害の軽減、
毒性の低下など副作用の軽減を示す。また本発明の化合
物は吸収がすみやかであるので速効性にもすぐれる。

さらに本発明の化合物の有用な点は、経皮吸収にすぐれ
ているため外用剤として局所に投与するのに有利であり
、そのばあい主薬効の消炎、鎮痛作用が数倍にもあがる
。さらに本発明の化合物はケミカルメディエータ−直接
阻害作用、鎮痒作用、局所麻酔作用をも示す。

このように本発明の化合物は顕著な消炎、鎮痛、解熱作
用を有し、ざらに鎮痒作用、ナミ力ルメデイエーター直
接阻害作用、鎮痒作用、局所麻酔作用などを有するとと
もに安全性が高く１一般の消炎、鎮痛剤として、とりわ
け外用消炎、鎮痛剤として有用である。

前記一般式（Ｉ）においてＲ工、Ｒ２で示される低級ア
ルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、−ｅＯ−ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチ゛ル、アミル、ヘキシルなど炭素数
１〜６個の直鎖または分妓のアルキル基などがあげられ
る。とくに炭素数１〜３個のアルキル基が好ましい。

一般式（１）で示される化合物の酸付加塩としては、た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などの無機酸また
はギー、酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ
酸、コハク酸、マレイン酸、′タンニン酸などの有機酸
の塩があげられる。

本発明の化合物は、一般式（Ｈ）： 〔式中、２は一０００Ｍ　（Ｍは水素原子またはアルカ
リ金属である）　、−ａｏｘ（ｘはハロゲン原子である
）または−００ＯＲ（Ｒは低級アルキル基である）を意
味する〕で示されるブリピオン酸誘導体（ＩＩ）と一般
式Ｑｌ）： Ｙ（ＯＨ２）ｎＮＲＩＲ２０１）　　　　　　　’（式
中、Ｒ工、Ｒ２および鳳は前記と同じであり、Ｙは水酸
基、ハロゲン原子または有機スルホニル基を意味する）
で示されるジアルキルアミノアルキル誘導体（２）また
はその酸付加塩とを反応させることによって製造される
。

前記一般式（１）におい−て、Ｍで表わされるアルカリ
金属としてはすＦリウム、カリウムなどが、Ｘで表わさ
れるハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素などが、
Ｒで表わされる低級アルキル基としてはメチル、エチル
、プロピルなどがあげられる。前記一般式偉）において
、Ｙで表わされるハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨ
ウ素などが、有機スルトニル基としては１）−）ルイル
基、メタンスルＷニル基などがあげられる。

前記製法をさらに具体的に説明する。

製法１ 一般式（Ｈａ）　： （式中、Ｍは前記と同じである）で示されるプロピオン
酸誘導体（Ｉａ）と前記ジアルキルアミノアルキル誘導
体儂〕とを極性壱機溶媒（たとえば・ヘキサメチルホス
ホル７處ド、ジメチルホルムアミド、グライム類など）
または非極性有機溶媒（エーテル、ベンゼン、りＶロホ
ルムなど）もしくはそれらの混合溶媒中で脱水または脱
塩縮合させる。

製法２ 一般式（ｌｂ）　： （式中、Ｘは前記と同じである）で示されるプロピオン
＃誘導体（Ｈｂ）と一般式（Ｉａ）　：ＨＯ（ＯＨ２）
ｎＮＲＩＲ２（ＩＩＬ）（式中、ａよ、Ｒ２およびｎは
前記と同じである）で示されるジアルキルアミノアルキ
ル誘導体（１１）とを有機溶媒中で直接またはモノアル
キルアミン、ジアルキルアミン、ピリジンなどの脱酸剤
の存在下で縮合させる。

−法３ 一般式（Ｎｏ）： （式中、翼は前記と同じである）で示されるプロピオン
酸誘導体（璽ｃ）と過剰の前記ジアルキルアミノアルキ
ル誘導体（ｌａ）とをエステル交換反応させる。

製法４ 式（Ｉａ）　： で示されるプロピオン酸誘導体（Ｉｔ　）　　と前記ジ
アルキルアミノエステル誘導体（１６）とを水と共沸す
る有機溶媒（たとえばベンゼン、トルエンなど）中で加
熱して脱水縮合させるか、または有機溶媒中において脱
水剤（たとえばジシクロへキシルカルボジイミド、ｌ１
ｉｔＯＯＧ　−Ｎ　＝　Ｎ　−０００］Ｄｔ、トリフェ
ニルホスフィン、ジアルキルア之ノビリジンなど）の存
在下で脱水縮合させる。

製法５ 前記プロピオン酸誘導体（１ｂ）と前記ジアルキルアミ
ノアルキル誘導体（ｌ＆）の酸付加塩（たとえば塩−塩
、硫醗塩なと）とを後者を溶解する極性溶媒（たとえば
水、メタノール、エタノールなど）中または両者をそれ
ぞれ溶解する二相系溶媒中で激しく攪拌、加熱して縮合
させる。

前記のごとき製法は本発明の化合物の製法のほんの数例
にすぎず、その他の各種方法が採用されうるちのであり
、その１例を示せばつぎのちのがある。

製法６ 一般弐Ｉ／）： （式中、ｎは前記と同じであり、Ｊはへロゲン原子また
は有機スルホニル基を意味する）で示されるプロピオン
酸エステル誘導体（転）と一般式Ｍ：ＩＩ）ＦＩＲｏ−
（ト） （式中、Ｒ工およびＲ８は前記と同じである）で示され
るジアルキルア主ン閲とを無水有機溶媒中において室温
下または加熱下に攪拌して縮合させる。

前記一般式（１）で示される化合物の酸付加塩は常法に
より製造することができ、たとえば前記一般式（Ｉ）で
示される化合物に、要すれば適宜の有機溶媒中で前述の
ごとき酸を作用させれば容易にえられる。

本発明の一般式（１）で示される化合物およびその酸付
加塩は消炎、鎮痛−として有用である。

本発明の化合物を消炎、鎮痛剤として用いるばあい、経
口、非経口のいずれの投与形態でも投与することができ
る。たとえば経口投与の形態としては錠剤、シロップζ
顆粒剤、散剤などがあげられ、非経口投与の形態として
は坐剤などがあげられる。また本発明の化合物のうち酸
付加塩は水に易溶であるので注射薬、点眼薬と゛しての
使用も有利な投与形態である。さらに、本発明の化合物
は外用剤としての投与形態で用いるのに最適であり、そ
のばあい抗炎症、鎮痛作用が著しく増強されるとともに
鎮痒作用、局所麻酔糊層をも発揮する。外用剤の形態と
してはパップ、軟膏、硬膏、坐剤などがあげられも前記
のごとき製剤は常法によって調製することができ、その
際使用する相体、賦形剤、溶解剤、分散剤などとしても
通常のものが使用でき、たとえば水、デンプン、乳糖、
結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒトジ
キシプロピル七ルＶ−ス、マンニトール、カルボキシメ
チルセルロース、グリコール、エタノール、コーンオイ
ル、ビーナツツオイル、オリーブオイル、スタワラン、
とマシ油、カカオ脂、イソチルなどがあげられる。さら
に製剤の分野で通常用いられている安電剤、保存剤、乳
化剤、緩衝剤などの補薬または他の薬理学的に活性な物
質を適宜配合してもよい。

本発明の化合物は、経口剤、坐剤、注射剤などとして使
用するばあいは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰
痛症、肩関節周囲炎、咽喉頭炎、急性中耳炎、症候性神
経痛、歯痛、歯根炎、歯すい炎、手術後の炎症および腫
ＩＩｍ癌性痛、急性上気道炎、抜歯後の炎症および腫脹
、子宮付属器炎、痛風などの疾患における消炎、鎮痛、
解熱に有用であり、そのばあい成人投与量として５０〜
３００ｍｐ／日で効果が発揮される。

また外用剤の投与形態で用いるばあいは、変形性関節症
、肩関節周囲炎、鍵または腿鞘炎、Ｖ周囲炎、上腕骨上
顆炎、筋肉痛、外海性ａｍまたは疼痛、腰痛、捻挫、打
撲、＼肉ばなれ、つき指などの症状に有効である。その
ばあい成人投与量として坐剤、硬膏などについては３０
〜３００１１１ｇ／日、クリームなどについては１０〜
１００Ｔａ９／日で効果が発揮される。

つぎに実施例をあげて本発明を説明する。

実施例１ （２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン
酸β−Ｎ、　Ｎ−ジエチルアミノエチルエステルおよび
その塩酸塩の製造〕 ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸
ナトリウム２．６Ｆをトルエン−ヘキサメチルホスホル
アミド混合溶媒（６：１容量比）　５５ｍ１に溶解し、
これにβ−Ｎ、Ｍ−ジエチルアミノエチルクロライド１
．５．を加え、攪拌下に８０〜９０°０で５時間加熱反
応させた。えられた反応混合物を濾過し、炉液をエーテ
ル３００鵬！で抽出し、エーテル層を飽和食塩水で１回
、水で５回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去して、淡黄色油状の目的物質３・６５ｇ（収率
９８％）をえた。ｂｐ　１７８〜１８０°Ｏ１０，６ｍ
ｌａＨｇこの油状物をエーテルに溶解し、これに塩化水
素ガスを水冷下に吹込み、生じた白色沈殿物覚 ３．２．をえた。

前記目的物質の７り一体および塩酸塩の特性値をつぎに
示す。

フリ一体 ＵＶ　：　　ｉ２４７ｎｍ（ｔ　−５，５Ｘ１０’）、
λ２７５ｎｍＣｔ　−１，５Ｘ１０’）工Ｒ（サンドウ
ィッチ法）：１７３０ｃｍ−１（ｗ　Ｃ＝ｏ　）元素分
析値：　０２□％ａ　Ｏｐ、ＭＴ！とシテ計算値（支）
）　：　０７３．４５　　Ｈ７，６５分析４１ｊｌ（＄
）：　０７５．２５　　Ｈ７，９ＯＮＭＲ（０／４）　
： δ：　０．９５　（ｔ、　６）！　）、１．５（ａ、３
Ｈ）、２．４５　（ｔ、　２Ｈ）、２．５０　（ｑ、　
４）１　）、５．６５　（ｑ、　ＩＨ）、４．１０（ｔ
、２Ｈ）、７．０〜７．５　（ｗ、　８Ｈ） 鳴＃に導 Ｕｖ：フリ一体と同じ ＩＲ（Ｄ３ｒ法）　　：　　１７５０ｃｍ−１（０＝０
　）、２５００〜２５００　（ＨＯＩｌａａｌｔ）ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０）　： δ：　１．４８（ｔ、　６Ｈ）、１．８（ｄ、３Ｈ）、
３．３　（ｑ、　４Ｈ）、５．７　（ｄ、　ｄ、　２Ｈ
）、４．３’（（１％　ＩＨ）、４．７５　（ｔ　、　
２Ｈ）、７．２〜７．７　（ｗＳ８Ｈ） ＭＳ　： １４／’ｅ　：′５４５　（Ｍ”　−ＨＯ７）、５２Ｂ
　（Ｍ”　−ＨＯＩ　−０Ｈ３）、２７１　（Ｍ　＋　
ＨＯＩ　−Ｎ　（ｔｔ）Ｐ、）、１９９　（Ｍ　−ＨＯ
Ｉ　−００００Ｈ２０Ｈ２Ｎ（Ｉｔ）２）実施例２ Ｃ２−（２−フルオｔｙ−４−ビフェニリル）プロピオ
ン酸β−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルエステルおよび
その塩酸塩の製造〕 ジクロロメタン５０ｍ／に２−（２−フルオロ−４−ビ
フェニリル）プロピオン酸クロライド５．２５．を加え
、５〜１０°０に冷却したのちβ−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノエタノール２．２．を加え、２時間加熱還流した。

反応終了後冷却し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、ついで溶媒を減圧留去して
、淡黄色油状の目的物質６．２．Ｃ収率９８≦）をえた
。ｂｐ　１５２　’ａ１０．４ＨａＨｇこの油状物をク
ロロホルム３ｏ膳ｌに溶解し、水冷下に塩化水素ガスを
吹込み、これにエーテル２０ｍｚを加え、生じた白色沈
殿物を枦取し、エタノール−エーテル混合溶媒から再結
晶して、目重物質の塩酸塩５．８．（収率８２％）をえ
た。

ａｐ１３１〜１３３°ＣＪ 前記目的物質のフリ一体および塩酸塩の特性値をつぎに
示す。

フリ一体 υＶ：λ２４７ｍＭｍ（ε−５，５Ｘ１０’）、λ２７
５ｎｍ（ε＝　１．５　Ｘ　１０’）工Ｒ１（サンドウ
ィッチ法）　：　１７３０ｏｍ−１（０＝Ｏ）元素分析
値二〇□９　Ｈ２２０２ＮＩＦとして計算値（イ）：　
０７２．３５　　Ｈ７，０５分Ｉｒｍ（％）　：　０７
２．４２　　Ｈ７，５１墳酸塩 ＵＶ　：　７り一体と同じ 工Ｒ（ｌＧｒ法）　：　１７３０ｃｍ−１（シー０　）
　、２３００〜２５ＱＱｃｍ−”（ＨＯ／　ｓａ／ｌ）
ＮＭＲ（Ｄ、Ｑ）　： ６１．８（ｄ、３Ｈ）、３．２（亀６Ｈ）、５−７　（
Ａｓ　＆ｚ　２Ｈ）、４．６（ｑｓ　ＩＨ）、４．８　
（（Ｌ、　１１．粗）、７．２〜７．７（ｗ、８Ｈ） ＭＳ　： Ｍ／ｅ　：　５１５　（Ｍ”　−ＨＯｚ　）、１９９　
（Ｍ”　−Ｈｏｔ　−００００＆、ＯＨ，２−Ｎ（ｍ）
２） 実施例３ （２−（２−ｙルオリ−４−ビフェニリル）プロピオン
酸β−１１、Ｉ−シイツブルビルアミノエチルエステル
およびその塩酸塩の製造〕 出発物質として２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル
）プロピオン酸り田ライド５．２５．とβ−Ｎ、　Ｎ−
ジイソプロピルアｔノエタノール３．６ｆとを使用した
ほかは実施例２と同様にして淡黄油状の目的物質６．９
．　（収率９３％）をえたｏ　ｂｐ　１７２°Ｏ１０，
４１１１ＬＨ。

この油状物を実施例２と同様に塩化水素ガスで処理し、
再結晶して塩酸塩６．６ｇ　（収率間、５％）をえた。

ｍｐ１２６〜１２８°０ 前記目的物質の７り一体および塩酸塩の特性値をつぎに
示す。

フリ一体 υＶ：λ２４７閣跪（ε−５，５Ｘ１０’）、λ２７−
（ε司、３Ｘ１０’）工ｍ１（サンドウィッチ法）　！
　１７３０ｃｍ−１（ｖ　ａ　−ｏ　）元素分析値”２
３Ｈ３゜０８Ｍ１として計算値帳）：０７４．５６　　
Ｈ８，１４分析値（６）：　０７４．８１　　Ｈ８，４
０１ｉ＊塩 Ｕｖ：フリ一体と同じ 工Ｒ（ＫＢｒ法）　’　１７３０ｏｍ−”　（Ｍ　Ｏ＝
　Ｏ）　、２３００〜２５００　ａｍ−１（［０／　ａ
ａ７ｔ） ＭＭＲ（Ｄ２０）　： δ：　１．６（１１，１２Ｈ）、１−８　（ｄ、　３Ｈ
）、３．６８　（ｄ、（１，２Ｈ）、４．１　（Ｗ、　
２Ｈ）、４−５　（ｑＮ　ＩＨ）、４．８　（ｄ、　ｄ
、　２Ｈ）、７．２〜７．７　（ｗ、　８１（） ＭＳ　： Ｖｅ　：　３７１　（’Ｍ”　−１１０／　）、５５６
（Ｍ”−Ｈｏｌ−ｏＨ３）。

１９９　（Ｍ　”　−ＨＯ７−００００Ｈ２０Ｈｐ、Ｎ
　（ｉａｏ　Ｐ　ｒ　）　２）実施例４ （２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン
！！ｒ−Ｈ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルエステルおよ
びその塩ＩＩ塩の製造〕 ２−（２−フルオａ−４−ビフェニリル）ブレビオン！
！２．４ｇとγ−Ｍ、Ｍ−ジメチルアミツブロバノール
１．２ｇをクロロホルム５０ｍ１に溶解し、水冷下攪拌
しながらジシクロへキシルカルボジイミド２ｇを少量づ
つ加え、そののち３０分間攪拌した。反応終了後溶媒を
減圧留去し、えられた残渣に酢酸エチル１０ａ４を加え
、生じた白色沈殿物を炉別した。炉液を０．１Ｍ塩酸水
５ｍｔで抽出し、さらに水５ｘａｌで２１ｇ１抽出し、
抽出液を合し、炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性
としたのちエーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩
水、ついで水で洗浄し、無水硫拳ナトリウムで脱水乾燥
後溶媒を減圧留去して、淡黄色油状の目的物質２．５．
　（収率７７％）をえた。ｈｐ　１３９　ｑｏｌｏ　−
５ｇｍｖｍＨｙこの油状物を実施例１のばあいと同様に
処理して白色微細針状晶の塩酸塩をえた。ｍｐ１４６〜
１４８°０前記目的物質のフリ一体および塩酸塩の特性
値をつぎに示す。

フリ一体 ＵＶ　：　１２４８ｍ　Ｍａｘ　（ｔ−５，５８１０’
、１２７５ｍ（ｔ　＝１．５Ｘ１０’）ＩＲ（？ンドウ
ィツチ法）　！　１７３０ａｍ−’　（ｙ　ｏ＝ｏ　）
元素分析値；０２゜Ｈｕ　０２　”として計算値（％）
ｓ　０７２．８５　　Ｈ７，２８分析値■Ｉ　０７２．
４９　　Ｈ７，０２ＭＭＲ（００１，）： δ：　１．４４（ｄ、ｌ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、２．
０５（１，６１）、２．１５　（Ｔ、四）、Ｓ−６（ｑ
ｌｌＨ）、４．０５　（ｔ、四）、７．０〜７．５　（
ｍ、　ａＨ） Ｍ５１　　： 塩酸塩 工ＲにＫＢｒ法）　；　１７３００ｍ　　（ν０；０）
、２４００〜２７００　ｃｍ　　（ＨＯ／　ｇａ／ｌ　
）実施例５ 〔抗カラゲニン浮腫作用〕 本発明の化合物およびフルビプロ７エン（以下、ＦＦと
いう）について抗カラゲニン浮豚作用を調べた。本発明
の化合物としてはつぎのちのを用いた（実施例５〜１１
において同様）。

化合物４１　：　２−（２−フルオロ−４−ビフェニリ
ル）プロピオン酸β−Ｍ、　Ｎ−ジエチルアミノエチル
エステル塩酸塩 化ＩＡ２　；　２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル
）プロピオン酸β−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノエチルエ
ステル塩酸塩化合物Ａ３　：　２−（２−フルオリ−４
−ビフェニリル）プロピオン酸β−Ｍ、Ｈ−シイツブｐ
ビルアミノエチルエステル塩酸壌 体重１５０〜１６０ｇのｇｔｌ−ウィスター系ラットを
３時間給食させ、被検薬を経口投与し、その１時間後に
１　ｗ／’ｖ％カラゲエン生理食塩液を０．１ｍ／ｍ後
左足踏皮下に注入した。結果を第１表に水弟１表から明
らかなように、本発明の化合物Ａ１〜３はいずれもＩＰ
よりカラゲニン浮輪抑制作用が強い。

実施例６ 〔摘出平滑筋における鎮痙作用〕 モルモツ）、ラット、ウサギの回腸およびラットの子宮
を摘出し、常法にしたがってマグヌス法でそれぞれＢＩ
ＬＯ／収縮（Ｂａｄ／　　濃度５　Ｘ　１０−’９／２
　　　　　　　　　２ ｍｌ）、アセチルコリン収縮（アセチルコリン濃度１０
　　ｔｐ／　ｍｌ　）および自動運動に対する化合物Ａ
１〜５．１／Ｐｓプスコパン、パバベリン塩酸壌の抑制
作用を調べた。結果を第２表に示す。

第２表から明らかなごとく、本発明の化合物ム１〜３の
平滑筋のＢ　ａＯ／　ｇ収縮、アセチルコリン収縮、自
動運動に対する抑制作用はＦＦよりすぐれ、プスコパン
およびパバベリンと同等であった。

実施例７・ 〔局所投与による紫外線紅斑抑制作用〕化合物Ａ１〜３
（ただしフリ一体）およびＩＦＦをそれぞれ用いて、ア
ルコール系基剤の軟膏を調製した。体重４００〜４５０
．の雄性ハートレイ系モルモットの側腹部の毛を試験前
日に電気バリカンと電気カミソリで注意して除毛し、除
毛部位の直径４ｏｍの円内に前記軟膏を約６０ｍ、塗布
し、塗布後動物がなめないようにカバーを施し、１時間
後に軟膏をしめった脱脂綿でふきとり、人口太陽灯で紫
外線を照射し、被検薬の紫外線紙８５表 注二軟膏中における被検薬濃度（重量％）第３表から明
らかなごとく、本発明の化合物Ａ１〜３は局所投与によ
り紫外線紅斑に対してＩＰより強い抑制作用を示した。

また本発明の軟膏では皮膚刺激作−用がほとんど認めら
れなかった０ 実施例８ 〔抗ヒスタミンおよび抗七四トニン作用〕モルモット摘
出同腸およびラット摘出回腸を使用して、常法によって
マグヌス法でそれぞれヒスタミン２塩酸塩５ｘ１０　　
（ｐ／ｈｐおよびセｐト二ン・タレアチニン酸塩２Ｘ１
０　　ｉｍｌによる収縮に対する化合物Ａ１〜２および
ＩＰの抑制作用を調べた。結果を第４表に示す。

第　　　４　　　表 第４表から明らかなごとく、本発明の化合物Ａ１〜２は
ＩＰより１２５倍強い抗ヒスタミン作用および４００〜
５００倍強い抗セロトニン作用を示した。

実施例９ 〔局所麻酔作用〕 体ｆＫ　３５０〜４００すのハートレイ系雄性モルモツ
トのマツ毛を切り落し、１／４注射針のマンドリン線で
角膜に１ｇ重の刺激を与え、正常に角膜反射をすること
を確か峠たのちに、被検薬を生理食塩液に溶解した溶液
を０．１１１７点眼した。点眼後一定の時間間隔で前記
と同様な刺激を加えて麻酔作用の有無を観察し、麻酔持
続時間を測走した。結果を第５表に示す。

第５表 第５表から明らかなごとく、ｌ！′Ｐはまったく局所麻
酔作用を示さなかったが、本発明の化合物ム１〜３はプ
ロピオン酸塩と同等以上の局所麻酔作用を示し、とくに
化合物ＩＩＩ＆１〜２はプロピオン酸塩より１０倍以上
強い作用を示した。

実施例１０ 〔胃腸障害〕 体重５５０〜３６０．の８／ｃ　−８，Ｄ、系雄性ラッ
トを１日絶食させ、被検薬を５ｗΔ％アラビアゴム水溶
液に溶解した溶液を１ｎ／／１００Ｆ体重の割合で強制
的に経口投与した。投与６時間後に胃と腸の粘膜におけ
る障害をそれぞれ０，１．２．３．４．５点の６段階評
価で採点し、総和を障害係数とした。結果を第６表に示
す。

第　　　６　　　表 第６表から明らかなごとく、大発明の化合物屋１〜３は
いずれも障害係数がνＰよりも小さく、胃腸障害が弱い
のが認められた。

実施例１１ 〔急性毒性〕 ５１０ｅｄｄｙ系雄性マウスを１群６〜１０匹で使用し
、被検薬を経口投ザし、１４日目の死亡数から経口投与
におけるＬＤ、。値を求めた。結果を第７表に示す。

第　　　７　　　表 第７表から明らかなごとく、本発明の化合物Ａ１〜３の
急性毒性はいずれもｙｐの約１／１．７であった。

実施例１２ ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸
β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチｋ　ｘ　Ｘ　ｆ　ル５
０ｍｐをアエロジル２００の３°０ＩＩｌ、ｌと混合し
て粉末化し、これにアビセル１０１の４５５、無水リン
酸水素カルシウム″３５ｍ　ｐ　、Ｎｏ　Ｇ　５０　！
＞の６りおよびステアリン酸カルシウム４町を混合した
のち、打錠して錠剤をえた。

実施例１５ ポリエチレングリコール（１０００）の１０１０ｌ２と
ポリエチレングリコール（４０００）の３３８町とを混
合し、約７０〜８０°０にて加温溶融させたのち２−（
２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸β−１
，Ｍ−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩５０ｗｒｐ
を加え溶解し、ついで１．５ｏｏ用コンテナーに注入し
、冷却固化させて半開をえた。

実施例１４ ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸
β−Ｎ、　トジエチルアミノエチルエステル塩酸塩５０
町、ステアリン酸カルシウム５１Ｅ１ｇＳアビセル１０
１の３０鵬ｆ１　リン酸水素カルシウム８０町および乳
糖３２５鳳、を混合し、スラッグマシンによりコアを作
−したのち、粉砕、整粒し、ついでコーティング剤（Ｔ
ｏ−５１）を−用いて被覆したのち２０〜４０メツシユ
に整粒して顆粒剤をえた。

また前記においてコーティング剤で被覆したものを４０
〜１００メツシユのスクリーンを使用して整粒して細粒
剤をえた。

実施例１５ ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸
β−Ｍ、Ｍ−ジエチルアミノエチルエステル５０ｒｍ　
ｐをポリエチレングリコール（４００）の５０ｍＦに溶
解し、これをＲ，ｌ’、シーラ社製カプセル（サイズ：
３２ｐｏｕｎｄ　Ａ　）に１００町相当量充てんして経
口用軟カプセルをえた。

実施例１６ ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸
β−Ｎ、　Ｍ−ジエチル７之ノエチルエステル５Ｃｂｏ
ｙ１ポリエチレングリコール（４００）の２６０すおよ
びＲ，Ｐ、シーラ社製カプセル（サイズ＝８５６ｓｕｐ
ｐｏｓ１ｔｏｒｙ　Ａ　）を用いたほかは実施例１５と
同様に七て半開用軟カプセルをえた。

実施例１７ 下記処方のパップ剤を調製した。

成　　　　　分　　　　　　　　　使用量２−て２−フ
ルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸β−Ｈ，Ｍ−
ジエチルアミノエチルエステル　　　　　　　　　　　
　　　　　　２０゜ホウ酸　　　　　　　　　　　　　
　５０゜グリセリン　　　　　　　　　　　　　７８ｏ
。

ポリエチレングリコール（６万）　　　　　　　　９９
．５゜チモール　　　　　　　　　　　ｏ、５１八ツカ
油　　　　　　　　　　　０．Ｆｓｔエチルアルコール
　　　　　　　　　　　　　反−ｌ全　　　量　　　　
　　　　　　　　　　約ｉ、　ｏｏｏ。

らこれに予め６号篩で篩過したホウ酸粉末を少量づつ投
入し均質となるまで攪拌練合し、はぼ室温になるまで放
置冷却した。乳鉢中でチモールを粉砕し、これにエチル
アルコールおよびハツカ油を加えて溶解したものを前記
混合切に加えて全体が均質になるまで攪拌してパップ剤
をえた。このものは加温゛−後連やかにりンシ布に伸ば
し、患部に貼付することによって供される。

実施例１８ ２−（２−７ｓｔ　ｔ　ａ−４−ビフェニリル）プロピ
オン酸β−４トジイソプロピルアミノエチルエステルｋ
Ｍ＃塩を水に溶解後凍結乾燥して粉末化し、これを５鵬
！容量の注射用アンプルに注入密封するか、バイアル瓶
に注入し封栓して注射剤をえた。このものは注射用ブド
ウ糖、生理食塩水または蒸溜水５鳳ｌを添加、溶解して
使用に供される。

実施例１９ 下記の処方のゲルクリームを調製した。

成　　　　　　　分　　　　　　　　　使用量２−（２
−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸β−鳥ト
ジエチルアミノ エチルエステル　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０゜ミリスチンイソプロピル　　　　　　　　　　
１００ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　
５０゜ポリオキシエチレンモノステアレート　　　１０
９カーボボール９４０　　　　　　　　　　　　１５　
。

ヤシ油脂肪酸ジェタノールアミド　　　　　３０゜精製
水　　　　　　　　　　　　適量 全　　　量　　　　　　　　　　　　　　　１０口０．
。

２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸
β−Ｈ，Ｍ−ジエチルアミノエチルエステルをミリスチ
ンイソプロピルに溶解し、これにエタノール、カーボボ
ール９４０（水５００ａ／に膨潤させたもの）およびポ
リオキシエチレンモノステアレート（水１００ｍ／に溶
解したもの）を添加して均質になるまで充分攪拌したの
ちヤシ油脂肪酸ジェタノールアミド（水１００！１１／
と混和したもの）および残量の水を加えて全体が均質に
なるまで攪拌してゲルクリームをえた。

特許出願人　科研薬化工株式会社 手続補正帯（自発） 昭和５７年４月２７日 特許庁長官　島　１）春　樹　　　　殿■事件の表示 昭和　５７年特許願第　９２８４　　　　号２発明の名
称 プロピオン酸アミノアルキルエステル誘導体、その製法
およびそれを有効成分とする消炎、ｔａｎ剤３補正をす
る者 事件との関係　　特許出願人 ４代理人　〒５４０ ５補正の対象 （リ　明細書の「発明の詳細な説明」の−６補正の内容 ０）　明細書１１′ｒＬ下から５行の「アミ／エステ制
を「アミノアルキルｊと補正する。

（２）　　ｒｔｉＪ１７頁９行（Ｄ　Ｕａｔ４　Ｊを「
ａａｔ４コと補正する。

（８ン　同１８頁２行、１９頁下から２行、２１頁１ｏ
行および２５頁５行にそれぞれＵＶ・Ｊとあるのをいず
れもｒ　Ｉｖ／ｓ　Ｊと補正する。

以　　上 中

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉ）： （式中１Ｒおよび−は低級アルキル基を意味し、ｎは２
   ｔたは３の整数である）で示されるプ田ピオン酸アミノ
   アルキルエステル１１１ｍ＋体またはその酸付加塩。 ２Ｒ工およびＲ２がそれぞれ炭素数１〜３個のフルキル
   基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５　２−（２−フルオａ−４−ビフェニリル）プロピオ
   ン酸β−Ｍ、Ｍ−ｆ）エチルＴ＜７エチルエステルまた
   はその酸付加塩である特許請求の範囲第２項記への化合
   物。 ４　２−（２−フルわｈ４−ビフェニリル）プロピオン
   酸β−Ｍ、　Ｎ−ジメチルアｔノエチルエスデルまたは
   その酸付加塩である特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ５一般式（Ｉ）　： 〔式中、２は−０００１４（Ｍは水素原子またはアルカ
   リ金属である）、−ｏｏｘＢはハｐゲン原子である）ま
   たは−００ＯＲ（ｌは低級アルキル基である）を意味す
   る）で示されるプロピオン酸誘導体と一般式（２）富 Ｙ（ＯＨ，）、ＭＲ工〜　　　　　　　　　　　（２）
   （式中、Ｒ工および−はそれぞれ低級アルキル基を意味
   し、ｎは２會たは３の整数であり、Ｙは水酸基、ハｐゲ
   ン原子または有機スルホニル基を意味する）で示される
   ジアルキルアミノアルキル誘導体重たはその酸付加塩と
   を反応させることを特−黴とする一般式（Ｉ）・寞（式
   中、Ｒ□、Ｒ２および工は前記と同じである）で示され
   るプロピオン際アミノアルキルエステル誘導体またはそ
   の酸付加塩の製法。 ６一般式〇）における２が一０００Ｍであるプロピオン
   酸誘導体と一般式側）のジアルキルアミノアルキル誘導
   体とを反応させる特許請求の範囲第５項記載のＩｉｌ法
   。 ７一般式値）における２が−００にであるプロピオン酸
   誘導体と一般式側）におけるＹが水酸基であるジアルキ
   ルアミノアルキル基導体またはその酸付加塩とを反応さ
   せる特許請求の範囲第５項記載の製法。 ８一般式（１）における２が０ＯＯＲであるプロピオン
   酸誘導体と一般式（２）におけるＹが水酸基であるジア
   ルキルアミノアルキルＳ導体とを反応させる特許請求の
   範囲第５項記載の製法。 ９一般式〇）における２が一〇００Ｈであるプロピオン
   ｍｓ導体と一般式（至）におけるＹが水酸基であ為ジア
   ルキルアミノアルキル誘導体とを反応させる特許請求の
   範囲第５項記載の製法。 １〇　　一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ工およびＲ２は低級アルキル基を意味し、鳳
   は２または３の整数である）で示されるプロピオン酸ア
   ミノアルキルエステル誘導体またはその酸相ｔＩＪ埴を
   有効成分として含有する消炎、鎮痛剤・ １１　　有効成分が、一般式（１）における蔑□および
   ｌ、。 がそれｆれ炭素数１〜３個のアルキル基であるプルピオ
   ン酸ア鷹ノアルキルエステル誘導体またはその酸付加塩
   である特許請求の範囲第１０項記載の消炎、鎮痛剤。 １２　　有効を分が２−（２−フルオロ−４−ビフェニ
   リル）プロピオン酸β−Ｎ、　１７−ジメチルアミノエ
   チルエステルまたはその酸付加塩筒である特許請求の範
   囲第１１項記載の消炎、鎮痛剤。 １６　　有効成分が２−（２−ｙルオロー４−ビフェニ
   リル）プロピオン酸β−Ｎ、　Ｈ−ジメチルアミノエチ
   ルエステルまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第
   １１項記載の消炎、鎮痛剤。 １４　　外用剤の投与形態である特許請求の範囲第１０
   項、第１１項、第１線または第１３項記載の消炎、鎮痛
   剤。