JPH02184672A - 1‐[モノ―もしくはビス(トリフルオロメチル)‐2‐ピリジニル]ピペラジンを含有する薬剤組成物 - Google Patents
1‐[モノ―もしくはビス(トリフルオロメチル)‐2‐ピリジニル]ピペラジンを含有する薬剤組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬物として有用な1−[モノ−もしくはビス
(トリフルオロメチル)−2−ピリジニルコピペラジン
を含有する薬剤組成物、新規な化合物、並びに中枢神経
系に対して特に抗うつ剤として作用する薬物及び脅迫神
経症、−船釣な不安、恐怖発作(panic atta
ck)、臨場恐怖を含めた不安症、肥満症、攻撃症及び
アルコール中毒に対して作用する薬物の製造への前記化
合物の使用に関する。
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ck)、臨場恐怖を含めた不安症、肥満症、攻撃症及び
アルコール中毒に対して作用する薬物の製造への前記化
合物の使用に関する。
より詳しくは、本発明の化合物は下記一般式を有する。
上記式中、CF3置換基はピリジニル環の4−位、5−
位又は4−位と5−位に存在し、置換IRはピリジニル
環のCF3により置換されていない位置の水素又はハロ
ゲン(例えば塩素)置換基を表す。
位又は4−位と5−位に存在し、置換IRはピリジニル
環のCF3により置換されていない位置の水素又はハロ
ゲン(例えば塩素)置換基を表す。
本発明は前記化合物の薬学的に許容され得る付加塩を含
有する薬剤組成物にも関する。これらの塩は、通常遊l
i塩基(I)と塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸
又はコハク酸のような有機酸もしくは無磯酸とから製造
される。なお、前記酸は非限定的に例示したにすぎない
ことに留意されたい。
有する薬剤組成物にも関する。これらの塩は、通常遊l
i塩基(I)と塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸
又はコハク酸のような有機酸もしくは無磯酸とから製造
される。なお、前記酸は非限定的に例示したにすぎない
ことに留意されたい。
ピリジン環に1個又は2個の置換基を有するピリジニル
ピペラジン類は従来公知である。例えば、J、 Hed
、 Chcm、 26(12)、 1696−1701
(1983)のWalfred S、 5aariの文
献を参照されたイ。EP282、390及びEP 22
0,873には、1−(4−1−リフルオロメチル−2
−ピリジニル)ピペラジン及び1−(s−トリフルオロ
メチル−2−ピリジニル)ピペラジンが化学中間物質と
して記載されているが、その薬理作用については教示さ
れていない。
ピペラジン類は従来公知である。例えば、J、 Hed
、 Chcm、 26(12)、 1696−1701
(1983)のWalfred S、 5aariの文
献を参照されたイ。EP282、390及びEP 22
0,873には、1−(4−1−リフルオロメチル−2
−ピリジニル)ピペラジン及び1−(s−トリフルオロ
メチル−2−ピリジニル)ピペラジンが化学中間物質と
して記載されているが、その薬理作用については教示さ
れていない。
本発明の主題は、ピリジニル環の4−位及び/又は5−
位に必ず1個もしくは2個のトリフルオロメチル置換基
を有するピリソ蜀ピペラジンを含有する薬剤組成物であ
って、前記組成物は中間神経系の疾恣に対して治療活性
を有する薬物として有用である。前記薬物は好ましくは
1−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)ピペ
ラジン又は1−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジ
ニル)ピペラジンを含む。
位に必ず1個もしくは2個のトリフルオロメチル置換基
を有するピリソ蜀ピペラジンを含有する薬剤組成物であ
って、前記組成物は中間神経系の疾恣に対して治療活性
を有する薬物として有用である。前記薬物は好ましくは
1−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)ピペ
ラジン又は1−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジ
ニル)ピペラジンを含む。
式(I)中のCF3置換基がピリジニル環の4−位、5
−位又は4−位と5−位に存在し、置換基Rがピリジニ
ル環のCF3により置換されていない位置の水素又はハ
ロゲン置換基を表すが、但しCF3置換基が唯一のとき
にはRはハロゲンである化合物は新規である。
−位又は4−位と5−位に存在し、置換基Rがピリジニ
ル環のCF3により置換されていない位置の水素又はハ
ロゲン置換基を表すが、但しCF3置換基が唯一のとき
にはRはハロゲンである化合物は新規である。
式(I)の化合物は特に5HTIB型セロトニン作用(
SerOtOnirlerQiCa(lonist)特
性に由来する特定の抗うつ活性を有し、類似化合物に関
する公知の製造方法に従って製造される。
SerOtOnirlerQiCa(lonist)特
性に由来する特定の抗うつ活性を有し、類似化合物に関
する公知の製造方法に従って製造される。
1つの具体例によれば、下記の反応式に示すように、適
当に置換された2−ハロピリジンと過剰のピペラジンと
を有機溶媒中、溶媒を還流加熱しながら反応させる。ア
セトニトリルが適当な溶媒として例示され得る。
当に置換された2−ハロピリジンと過剰のピペラジンと
を有機溶媒中、溶媒を還流加熱しながら反応させる。ア
セトニトリルが適当な溶媒として例示され得る。
Halは塩素のようなハロゲンを指1°。
別の具体例によれば、下記の反応式に示すように、適当
に置換された2−ハロピリジンと>NH基の1つを基R
′で保護したピペラジンとを有機溶媒中、塩基の存在下
で反応させた後、保1基を加水分解又は水素添加のよう
な通常の方法により除去する。有機溶媒としてはブタノ
ールのようなアルコール、塩基としてはカーボネート及
びトリエチルアミンのような第三アミンが使用される。
に置換された2−ハロピリジンと>NH基の1つを基R
′で保護したピペラジンとを有機溶媒中、塩基の存在下
で反応させた後、保1基を加水分解又は水素添加のよう
な通常の方法により除去する。有機溶媒としてはブタノ
ールのようなアルコール、塩基としてはカーボネート及
びトリエチルアミンのような第三アミンが使用される。
Halは塩素のようなハロゲンを指t。
保護基R′としては、例えば−CHo。
される。
以下、非限定的実施例に基づいて本発明の化合物及び前
記化合物の製造方法について説明する。
記化合物の製造方法について説明する。
実施例1
アセトニトリル10〇−中に2.3−ジクロロ−5−ト
リフルオロメチルビリジンio、ag (o、osモル
)及び無水ピペラジン12.99 (0,15モル)を
含む溶液を反応容器に導入し、混合物を2時間還流加熱
した。混合物を冷却した後、沈澱をP別し、アセトニト
リルで洗浄し、P液を蒸発させた。次いで、残渣をクロ
ロホルムに取り、水で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒
を蒸発させた後、残渣を蒸溜すると標記の生成物が塩基
の形態で得られた。生成物の沸点(B、o、。6o6)
は101℃であった。
リフルオロメチルビリジンio、ag (o、osモル
)及び無水ピペラジン12.99 (0,15モル)を
含む溶液を反応容器に導入し、混合物を2時間還流加熱
した。混合物を冷却した後、沈澱をP別し、アセトニト
リルで洗浄し、P液を蒸発させた。次いで、残渣をクロ
ロホルムに取り、水で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒
を蒸発させた後、残渣を蒸溜すると標記の生成物が塩基
の形態で得られた。生成物の沸点(B、o、。6o6)
は101℃であった。
塩i!塩を得るために、得られた塩基をエタノール/M
A酸混合物で処理し、得られた沈澱をエーテルで洗浄し
、乾燥した。
A酸混合物で処理し、得られた沈澱をエーテルで洗浄し
、乾燥した。
こうして、HA酸塩の形態の標記化合物5.5gが得ら
れた。生成物の融点(m、 p、)は178℃であった
。
れた。生成物の融点(m、 p、)は178℃であった
。
実施例2
2−クロロ−4,5−ビス(トリフルオロメチル)ピリ
ジン109(0,04T−ル)及びピペラジン10.3
g(0,12モル)を使用する以外は実施例1と同様に
して、沸点< B 、 p、 。、o4)が100−1
02℃の標記塩基を得た。次いで塩酸塩に変換して、標
記化合物7.8gを得た。
ジン109(0,04T−ル)及びピペラジン10.3
g(0,12モル)を使用する以外は実施例1と同様に
して、沸点< B 、 p、 。、o4)が100−1
02℃の標記塩基を得た。次いで塩酸塩に変換して、標
記化合物7.8gを得た。
実施例3
l−(54−リフルオロメチル−2−ピリジニル)ピペ
ラジン 出発物質として2−クロ0−5−トリフルオロメチルピ
リジンを使用する以外は実施例1と同様にして、沸点(
B、p、 )が91℃の標記塩基10.40.0
5 9を得た。
ラジン 出発物質として2−クロ0−5−トリフルオロメチルピ
リジンを使用する以外は実施例1と同様にして、沸点(
B、p、 )が91℃の標記塩基10.40.0
5 9を得た。
通常の方法に従って製造した二塩酸塩の融点(M、p、
)は262℃であった。
)は262℃であった。
上記と同様にして、第1表に示す特性を有する化合物を
得た。
得た。
第
表
本発明化合物の中枢神経に対する作用を下記の薬理学的
テストにより調べた。
テストにより調べた。
結合テスト
本テストは、PERO旧KA、 S、 J、 [”5
electiveIabellina of 5−
HTIA and 5H丁IB bindina
5itesin bovine brain
” BRAIN RESEARCH,坦、 p
、167−171(1985)]のプロトコールに従っ
て実施した。
electiveIabellina of 5−
HTIA and 5H丁IB bindina
5itesin bovine brain
” BRAIN RESEARCH,坦、 p
、167−171(1985)]のプロトコールに従っ
て実施した。
本テストでは、5HT1A受容体に対する親和力をラッ
ト海馬の膜からの[”H] −8−OH−DPATを置
換する(displace)化合物の能力により調べた
。また、5HT1B受容体に対する親和力をラット線条
体の膜からの[”l−1]−5HTを置換する化合物の
能力により調べた。
ト海馬の膜からの[”H] −8−OH−DPATを置
換する(displace)化合物の能力により調べた
。また、5HT1B受容体に対する親和力をラット線条
体の膜からの[”l−1]−5HTを置換する化合物の
能力により調べた。
上記プロトコールに従って得たpKl値を第2表に示す
。
。
陰茎勃起テスト
本テストは旺RENDSEN H,H,G、及びBRO
EKに八HPC,L、E、[”Drug 1nduc
ed penile elections 1n
rats: 1ndication of 5e
rotonin IB receptormedi
ation ” ELIItOPE八N J、
へpH八RへACOL、、 135. 279−28
7(1987) )のプロトコールに従って実施した。
EKに八HPC,L、E、[”Drug 1nduc
ed penile elections 1n
rats: 1ndication of 5e
rotonin IB receptormedi
ation ” ELIItOPE八N J、
へpH八RへACOL、、 135. 279−28
7(1987) )のプロトコールに従って実施した。
本テストにより、各種化合物の5)(TIB作用ポテン
シャルを評価した。
シャルを評価した。
皮下投与によりラットの陰茎を勃起させるに必要な最低
投与量(町/に9)及び経口投与時の活性を第2表に示
す。
投与量(町/に9)及び経口投与時の活性を第2表に示
す。
第 2 表
これらの結果から、本発明化合物は5HT1A受容体よ
りも5HT1B受容体に対してより強い親和力を有する
ことが明らかである。
りも5HT1B受容体に対してより強い親和力を有する
ことが明らかである。
また、本発明化合物の毒性も低い。マウスに16011
Ig/Kgの借を経口投与しても死亡例は認められなか
った。
Ig/Kgの借を経口投与しても死亡例は認められなか
った。
上記した本発明の薬理学的特性により、本発明化合物は
中枢神経系疾患を治療する薬物として、特に抗うつ剤と
してヒトに投与され得る。
中枢神経系疾患を治療する薬物として、特に抗うつ剤と
してヒトに投与され得る。
慣用の薬学的斌形剤と組合せて、本発明化合物は0.1
〜51FJ/KE体重/日の母投与される。ヒト対して
投与する場合、1日経口投与伍は10〜150■が好ま
しい。
〜51FJ/KE体重/日の母投与される。ヒト対して
投与する場合、1日経口投与伍は10〜150■が好ま
しい。
本発明化合物は適当な助剤と混合して経口、非経口、局
所投与用薬剤に加工され1qる。投与に適した形態は、
錠剤、乳剤、散剤、カプセル剤、パスタ剤、噴霧剤、シ
ロップ剤、軟膏剤、腐刻、液剤、懸濁液又は乳剤である
。各種投与形態の製剤の配合例を以下に示す。
所投与用薬剤に加工され1qる。投与に適した形態は、
錠剤、乳剤、散剤、カプセル剤、パスタ剤、噴霧剤、シ
ロップ剤、軟膏剤、腐刻、液剤、懸濁液又は乳剤である
。各種投与形態の製剤の配合例を以下に示す。
錠 剤
1−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)−ピ
ベラジンニ塩酸塩 50 ■ヒド
ロキシプロピルセルロース(NPC) 7.5コー
ンスターチ 25ステアリン酸マ
グネシウム 1,25エアロジル
2.5ラクトース
250 m9まで活性成分、ラクトース及
びコーンスターチを混合する。RPC水溶液を添加し、
混合物を数分間で顆粒化する。生じた混合物を乾燥し、
篩分は後、エアロジル(aerosil)及びステアリ
ン酸マグネシウムを添加する。混合後圧縮すると、25
0m(Jの錠剤が得られる。
ベラジンニ塩酸塩 50 ■ヒド
ロキシプロピルセルロース(NPC) 7.5コー
ンスターチ 25ステアリン酸マ
グネシウム 1,25エアロジル
2.5ラクトース
250 m9まで活性成分、ラクトース及
びコーンスターチを混合する。RPC水溶液を添加し、
混合物を数分間で顆粒化する。生じた混合物を乾燥し、
篩分は後、エアロジル(aerosil)及びステアリ
ン酸マグネシウムを添加する。混合後圧縮すると、25
0m(Jの錠剤が得られる。
注射剤
1−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)ピペ
ラジン 50 ■NaOH/
HCe pH5までマンニ
トール 等張まで注射用水
1dまで成分を溶解し、容量及
びpHを調整した。
ラジン 50 ■NaOH/
HCe pH5までマンニ
トール 等張まで注射用水
1dまで成分を溶解し、容量及
びpHを調整した。
凍結乾燥した注射剤
注射剤と同一成分を溶解し、pH5に調整し、溶液を凍
結乾燥した。
結乾燥した。
カプセル剤
活性成分 50 ηHP
C3 ]−ンスターヂ 15ステアリン
酸マグネシウム 1.5ラクトース
150RLjまで成分を錠剤と同様
に加工し、カプセルに詰めた。
C3 ]−ンスターヂ 15ステアリン
酸マグネシウム 1.5ラクトース
150RLjまで成分を錠剤と同様
に加工し、カプセルに詰めた。
座 剤
実施例1の化合物 5In9w
hitepsol 558 5
00ワツクスを溶融し、その中に活性化合物を溶解した
。
hitepsol 558 5
00ワツクスを溶融し、その中に活性化合物を溶解した
。
Claims (9)
- (1)慣用の薬学的賦形剤と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、CF_3置換基はピリジニル環の4−位、5−
位又は4−位と5−位に存在し、置換基Rはピリジニル
環のCF_3により置換されていない位置の水素又はハ
ロゲン置換基を表す) を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩の少な
くとも1種を含む医薬品として有用な薬剤組成物。 - (2)化合物が1−(5−トリフルオロメチル−2−ピ
リジニル)ピペラジン又はその塩である請求項1に記載
の薬剤組成物。 - (3)化合物が1−(4−トリフルオロメチル−2−ピ
リジニル)ピペラジン又はその塩である請求項1に記載
の薬剤組成物。 - (4)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、CF_3置換基はピリジニル環の4−位、5−
位又は4−位と5−位に存在し、置換基Rはピリジニル
環のCF_3により置換されていない位置の水素又はハ
ロゲン置換基を表す、但しCF_3置換基が唯一のとき
にはRはハロゲンである) を有する化合物及びその薬学的に許容され得る塩。 - (5)1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2
−ピリジニル)ピペラジン、1−[4,5−ビス(トリ
フルオロメチル)−2−ピリジニル)]−ピペラジン、
1−(5−トリフルオロメチル−6−クロロ−2−ピリ
ジニル)ピペラジン又はその塩である請求項4に記載の
化合物。 - (6)適当に置換された2−ハロピリジンを過剰のピペ
ラジンで処理することからなる請求項4又は5に記載の
化合物の製造方法。 - (7)適当に置換された2−ハロピリジンを、>NH基
の1つが開裂可能な基により保護されているピペラジン
で処理することからなる請求項4又は5に記載の化合物
の製造方法。 - (8)置換2−ハロピリジンが置換2−クロロピリジン
である請求項6又は7に記載の方法。 - (9)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、CF_3置換基はピリジニル環の4−位、5−
位又は4−位と5−位に存在し、置換基Rはピリジニル
環のCF_3により置換されていない位置の水素又はハ
ロゲン置換基を表す) を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩の、中
枢神経系疾患に対して治療活性を有する薬物の製造への
使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP88402965.3 | 1988-11-24 | ||
EP88402965 | 1988-11-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02184672A true JPH02184672A (ja) | 1990-07-19 |
JP2873025B2 JP2873025B2 (ja) | 1999-03-24 |
Family
ID=8200442
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1303007A Expired - Fee Related JP2873025B2 (ja) | 1988-11-24 | 1989-11-21 | 1‐[モノ―もしくはビス(トリフルオロメチル)‐2‐ピリジニル]ピペラジンを含有する薬剤組成物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4971969A (ja) |
EP (1) | EP0370560B1 (ja) |
JP (1) | JP2873025B2 (ja) |
KR (1) | KR0155543B1 (ja) |
AU (1) | AU621419B2 (ja) |
CA (1) | CA2003665C (ja) |
DE (1) | DE68912282T2 (ja) |
DK (1) | DK175313B1 (ja) |
ES (1) | ES2061953T3 (ja) |
IE (1) | IE62792B1 (ja) |
NZ (1) | NZ231487A (ja) |
ZA (1) | ZA898728B (ja) |
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SK285198B6 (sk) | 1997-10-27 | 2006-08-03 | Neurosearch A/S | Homopiperazínový derivát, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento derivát a jeho použitie |
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EP2018863B9 (en) | 2006-05-16 | 2015-02-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound and use thereof |
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WO2019131902A1 (ja) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 武田薬品工業株式会社 | 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬 |
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