DK175313B1

DK175313B1 - Farmaceutisk middel indeholdende 1-[mono- eller bis(trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperaziner

Info

Publication number: DK175313B1
Application number: DK198905879A
Authority: DK
Inventors: Patrick Carlier; Claude Poisson; Andre Monteil
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1988-11-24
Filing date: 1989-11-22
Publication date: 2004-08-16
Also published as: IE893654L; NZ231487A; AU621419B2; DK587989A; DE68912282T2; EP0370560A1; KR0155543B1; CA2003665C; JPH02184672A; IE62792B1; AU4538789A; JP2873025B2; CA2003665A1; KR900007419A; EP0370560B1; US4971969A; ZA898728B; DK587989D0; DE68912282D1; ES2061953T3

Description

DK 175313 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk middel indeholdende l-[mono- eller bis(trifluormethyl)-2-pyridinyl)-piperaziner, der er nyttige som lægemiddel, hidtil ukendte, kemiske forbindelser og anvendelse af forbindelserne til frem-5 stilling af et lægemiddel, der virker på centralnervesystemet, især som antidepressive midler, og mod sygelige tvangsforstyrrelser, ængstelser, heriblandt almen ængstelse, paniske angreb og agorafobi, fedme, aggression og alkoholmisbrug.

Disse forbindelser svarer til følgende almene formel: 2)-N NH (I) Æj \-/ 10 hvor trifluormethylsubstituenten er i 4-stilling, i 5-stilling eller i 4- og 5-stillingerne på pyridinylringen, og substituen-ten R betegner enten hydrogen eller halogen, såsom chlor, i en eller flere stillinger på pyridinylringen, som ikke er optaget af CF3.

15 Opfindelsen angår også farmaceutiske midler indeholdende farma ceutisk acceptable additionssalte af disse forbindelser. Disse salte fås i reglen ved at forene den frie base (I) med uorganiske eller organiske syrer, såsom saltsyre, fumarsyre, malein-, syre, citronsyre eller ravsyre, hvilke syrer kun nævnes til il- 20 lustration, og uden at der derved skal forstås nogen begræns- j ning.

Der kendes allerede flere pyridinylpiperaziner indeholdende en eller to substituenter på pyridinringen. Der kan f.eks. nævnes artiklen af Walfred S.Saari, der fremkom i J.Med.Chem. 26 (12), 25 1696-1701 (1983). 1-(4-trifluormethyl-2-pyridinyl)piperazin og 1-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)piperazin, beskrevet i henholdsvis EP 282.390 og EP 220.873, er kendte kemiske mellem- I DK 175313 B1

I I

produkter, men uden nogen farmaceutisk anvendelighed. I

I Opfindelsen angår et farmaceutisk middel indeholdende pyridinyl- I

I piperaziner, der nødvendigvis indeholder en eller to trifluor- I

I methylsubstituenter i 4- og/eller 5-stillingen på pyridinyl- I

I 5 ringen, som er nyttigt som lægemiddel med aktivitet til behand- I

ling af sygdomme i centralnervesystemet. Disse lægemidler inde- I

I holder fortrinsvis 1-(4-trifluormethyl-2-pyridinyl)piperazin I

eller 1-{5-trifluormethyl-2-pyridinyl)piperazin. I

Forbindelser med formlen I, hvori trifluormethylsubstituenten I

I 10 er i 4-stillingen, i 5-stillingen eller i 4- og 5-stillingerne I

I på pyridinyIringen, og substituenten R betegner enten hydrogen I

I eller en halogensubstituent i en eller flere stillinger på I

I pyridinylringen, der ikke er optaget af CF^, og deres farmaceu- I

I tisk acceptable salte (med den forudsætning, at R betegner I

E 15 halogen, når der kun findes én trifluormethylsubstituent) er I

I hidtil ukendte. I

I Forbindelserne med formlen I har specifik, antidepressiv virk- I

I ning, der især skyldes deres 5HTlB-type serotoninergiske agonist- I

I egenskaber, og de fremstilles ved fremgangsmåder kendt for lig- I

I 20 nende forbindelser. I

fl I én udførelsesform bringes et overskud af piperazin til at rea- I

fl gere med en passende substitueret 2-halogenpyridin i et organisk I

I opløsningsmiddel, og opløsningsmidlet opvarmes til tilbagesvaling.r I

I Acetonitril kan nævnes som eksempel på et egnet opløsningsmiddel. I

I 25 Denne fremgangsmåde svarer til følgende skema: 1 I

I λά cpjyF\_^\ I

Λ>Η31 + "-v_71‘

I Hal betegner et halogen såsom chlor. I

3 DK 175313 B1 I en anden udførelsesfonn bringes en egnet, substitueret 2-halogenpyridin i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base til at reagere med en piperazin, hvori én af 5 /NH-grupperne er beskyttet af en gruppe R', og den beskyttende gruppe derpå fjernes på sædvanlig måde, såsom ved hydrolyse eller hydrogenering. Ved at anvende en alkohol såsom butanol som organisk opløsningsmiddel kan basen være et carbonat eller en tertiær amin såsom triethylamin. Som beskyttende gruppe R’ 10 anvendes f.eks. følgende: -CHO, -C-0-C2H5, -CH2-(Q>

Denne fremgangsmåde svarer til følgende skema CF _ _ R ♦ hQ-r-- + hydrolyse eller hydrogene ring

Hal betegner et halogen såsom chlor.

Forbindelserne ifølge opfindelsen og fremgangsmåderne til deres fremstilling er beskrevet i nedenstående eksempler, uden at 15 dette udgør en begrænsning af de forskellige udførelsesformer.

EKSEMPEL 1.

1-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridinyl)piperazin.

En opløsning af 10,8 g (0,05 mol) 2,3-dichlor-5-trifluormethyl-pyridin og 12,9 g (0,15 mol) vandfri piperazin i 100 ml aceto-20 nitril blev indført i en reaktor, og blandingen blev så opvar-

I DK 175313 B1 I

I 4 I

I met under tilbagesvaling i 2 timer. Efter at blandingen var I

I afkølet, blev bundfaldet frafiltreret og vasket med aceto- I

I nitril, hvorefter filtratet blev inddampet. Remanensen blev I

I optaget i chloroform og vasket med vand. Efter at den orga- I

I 5 niske fase var.tørret og opløsningsmidlet afdampet, blev re- I

I manensen destilleret, og titelproduktet fremkom i form af en ' I

I base med et kogepunkt, Kpg gg,på 101°C. I

I For at få hydrochloridet blev den fremkomne base behandlet I

I med en blanding af ethanol og saltsyre, og det fremkomne bund- I

I 10 fald blev så vasket med ether og tørret. I

I Derved fremkom 5,5 g af titelforbindelsen i form af et hydro- I

I chlorid med et smeltepunkt på 178°C. I

I EKSEMPEL 2. I

I 1-[4,5-bis(trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperazin. I

15 Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 1, men gå ud fra 10 g I

I (0,04 mol) 2-chlor-4,5-bis(trifluormethyl)pyridin og 10,3 g I

(0,12 mol) piperazin fremkom basen med et kogepunkt, Kpg I

I på 100 - 102°C og derefter, efter omdannelse til hydrochloridet, I

I 7,8 g af titelforbindelsen. I

I 20 EKSEMPEL 3. I

I 1-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)piperazin. I

I Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 1, men gå ud fra 2-chlor- I

5-trifluormethylpyridin fremkom 10,4 g af titelforbindelsen i I

I form af en base med et kogepunkt, Kp^ på 91°C. I

5 DK 175313 B1

Dihydrochloridet fremkommet på sædvanlig måde har et smeltepunkt på 262°C.

Ved at anvende samme fremgangsmåde blev der også fremstillet de forbindelser, hvis egenskaber er anført i nedenstående ta-5 bel I.

TABEL I.

.. Base , a!lsin~ Kp, °C Hydrochlorid,

nr. (mm Hg) Smp., °C

1 5 CF 3 91° 262° 10 (eks. 3) (0,05 mm) 2 4 CF- 114-115° 224° (0,35 mm) 3 5 CF- 6 Cl 118° Dekomponering J (0,06 mm) 15 4 4 CF- 5 CF- 100° Dekomponering (eks. 2) J J (0,04 mm) 5 5 CF- 3 Cl 101° 178° (eks. 1) (0,06 mm)

Aktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen på central-20 nervesystemet blev påvist ved de nedenfor nævnte farmakologiske prøver, som viser den serotoninergiske aktivitet og virkemåden.

Bindingsprøve.

Denne prøve udføres i henhold til protokollen ifølge S.J.Perout-25 ka ("Selective labelling of 5-HTlA and 5HT1B binding sites in bovine brain", Brain Research 344, side 167-171 (1985)]. Ved denne prøve bestemmes affiniteten for 5HTlA-receptorer af . for- 3 bindeisernes kapacitet til at fortrænge [ H]-8-0H-DPAT fra membranerne af rotte-hippocampus. Pa lignende måde bestemmes affi-

I DK 175313 B1 I

I 6 I

I niteten for SHTIB-receptorer af forbindelsernes kapacitet til I

I at fortrænge [^H]-5HT fra membranerne af rotte-striatum. I

I De i nedenstående tabel II anførte resultater viser pKi- I

I værdierne, beregnet efter den ovennævnte protokol. I

I 5 Peniserektionsprøve. I

I Denne prøve, udført efter protokollen ifølge H.H.G.Berendsen & I

I C.L.E.Broekkamp ["Drug induced penile erections in rats: indi- I

I cation of serotonin IB receptor mediation", European J.Pharma- I

I col. 135, 279-287 (1987)], gør det muligt at bedømme 5HT1B- I

I 10 agonist-mulighederne af forskellige forbindelser. I

I De i tabel II nedenfor anførte resultater viser den minimale I

I dosis i mg pr. kg administreret subkutant, som fører til en |

I erektion af penis hos rotter, samt aktiviteten ved oral admini- I

I stration. I

I 15 TABEL II. I

I Forbin- Binding, pKi I

I delse I

nr. 5HT1A 5HT1B Erektion af penis I

I 1 <5,0 6,3 1 <>46 PO) I

I 2 5,6 6,9 1 (2,2 PO) I

I 20 3 5,6 7,0 0,46(4,6 PO) , I

I 4 4,1 6,4 10 (2,2 PO) I

I 5 5,4 6,3 4,6 (10 PO) I

I Disse resultater viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen I

I har en samlet større affinitet til 5HTlB-receptorer end til I

I 25 5HTlA-receptorer. I

7 DK 175313 B1

Endvidere synes toksiciteten af forbindelserne ifølge opfindelsen, at være lav: I en oral dosis på 160 mg pr. kg iagt tages ingen dødelighed hos mus.

Disse kollektive farmakologiske egenskaber gør det derfor mu-5 ligt, at forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes i humanterapien som medicinsk produkt til behandling af forstyrrelser af centralnervesystemet, især som antidepressive midler.

i I kombination med de sædvanlige, farmaceutiske hjælpestoffer 10 kan forbindelserne ifølge opfindelsen administreres i daglige doser mellem 0,1 mg og 5 mg pr. kg legemsvægt. I humanterapien vil daglige doser mellem 10 mg og 150 mg, administreret oralt, fortrinsvis blive anvendt.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan forarbejdes til farma-15 ceutiske præparater til enteral administration, lokal applikation eller parenteral administration ved blanding med passende hjælpestoffer. En egnet form til administration er en tablet, en pille, et pulver, en kapsel, pasta, sprøjtevæske, sirup, salve, et suppositorium, en opløsning, suspension eller 20 emulsion. For-eksempel blev fremstillet følgende farmaceutiske doseringsformer:

Tablet: 1- (5-trifluormethyl-2-pyridinyl)piperazin- dihydrochlorid 50 mg

Hydroxypropylcellulose (HPC) 7,5 mg 25 Majsstivelse 25 mg

Magniumstearat 1,25 mg

Aerosil 2,5 mg

Lactose til 250 mg

Den aktive forbindelse, lactose og majsstivelse blev blandet.

30 En vandig HPC-opløsning blev tilsat, og massen blev granuleret i flere minutter. Den fremkomne masse blev tørret, sigtet, __:___:____' ---

I DK 175313 B1 I

I 8 I

I og aerosil og magniumstearat blev tilsat. Efter blanding I

I blev massen sammentrykt til dannelse af tabletter, der hver I

I vejede 250 mg. I

I Injicerbart præparat: I

I 5 1-(4-trifluormethyl-2-pyridinyl)piperazin 15 mg I

I NaOH/HCl til pH 5 I

I Mannitol til isotonisk I

I Vand til injektion til 1 ml I

I Komponenterne opløses, og rumfang og pH indstilles. I

I 10 Frysetørrede, injicerbare præparater. I

I De samme komponenter som til det injicerbare præparat blev op- I

I løst og indstillet til pH 5, og opløsningen blev frysetørret. I

I Kapsel: I

I Aktiv komponent 50 mg I

I 15 HPC 3 mg I

I Majsstivelse 15 mg I

I Magniumstearat 1,5 mg I

I Lactose til 150 mg I

I Komponenterne blev forarbejdet som til tabletten, og den frem- I

I 20 komne masse blev fyldt i kapsler. I

I Suppositorium: I

I Forbindelse fra eksempel 1 5 mg ‘I

I Whitepsol 558 500 mg I

I Voksen blev smeltet, og den aktive forbindelse blev opløst deri. I

Claims

1. Farmaceutisk middel, der er nyttigt som medicinsk produkt, kendetegnet ved, at det indeholder sædvanlige, farmaceutiske hjælpestoffer og mindst én af forbindelserne med formlen CFWn\ /“"\ /O, 2)-N NH \—/ hvori trifluormethylsubstituenten er i 4-stillingen, 5-stillin-5 gen eller i 4- og 5-stillingerne på pyridinylringen, og sub- stituenten R betegner enten hydrogen eller en halogensubstitu-ent i en eller flere af stillingerne på pyridinylringen, som ikke er optaget af CF^, eller dens farmaceutisk acceptable salte.

2. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen betegner 1-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)-piperazin eller et af dens salte.

3. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen betegner 1-(4-trifluormethyl-2-pyridinyl)- 15 piperazin eller et af dens salte.

4. Forbindelser med formlen CF^n\ κΛ£_# \—/ hvori trifluormethylsubstituenten er i 4-stillingen, i 5-stil-lingen eller i 4- og 5-stillingerne på pyridinylringen, og sub- I DK 175313 B1 I I 10 I I stituenten R betegner enten hydrogen eller en halogensubstitu- I I ent i en eller flere stillinger på. pyridinylringen, som ikke I I er optaget af CF^, og deres farmaceutisk acceptable salte, I I forudsat at R betegner et halogen, når der kun findes én tri- I I 5 fluormethylsubstituent. I

5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at I I den er 1-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridinyl)piperazin, I I 1-[4,5-bis(trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperazin, 1-(5-trifluor- I I methyl-6-chlor-2-pyridinyl)piperazin eller et af deres salte. I I 10

6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge I I krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at en passende I I substitueret 2-halogenpyridin behandles med et overskud af I I piperazin. I

7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge I I 15 krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at en passende I I substitueret· 2-halogenpyridin behandles med en piperazin, hvori I I én af ^NH-grupperne er beskyttet med en fraspaltelig gruppe. I

8. Fremgangsmåde ifølge krav 6 eller 7, kendetegnet I I ved, at den substituerede 2-halogenpyridin er en substitueret I I 20 2-chlorpyridin. I

9. Anvendelse af forbindelser med formlen I I cFj><o\ / \ · I I ÆJ W I hvori trifluormethylsubstituenten er i 4-stillingen, i 5-stil- I I lingen eller i 4- og 5-stillingerne på pyridinylringen, og I I substituenten R betegner enten hydrogen eller en halogensubsti- I I 25 tuent i en eller flere stillinger på pyridinylringen, der ikke I DK 175313 B1 er optaget af CF3, eller deres farmaceutisk acceptable salte til fremstilling af et lægemiddel med aktivitet til behandling af forstyrrelser i centralnervesystemet. » I 1