SK281387B6 - Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu - Google Patents
Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu Download PDFInfo
- Publication number
- SK281387B6 SK281387B6 SK1430-96A SK143096A SK281387B6 SK 281387 B6 SK281387 B6 SK 281387B6 SK 143096 A SK143096 A SK 143096A SK 281387 B6 SK281387 B6 SK 281387B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- carbon atoms
- pyridinecarboxamidine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- -1 3-pyridinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 3
- KWAJJEZBUDILEM-UHFFFAOYSA-N n'-(2-piperidin-1-ylethoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCCN1CCCCC1 KWAJJEZBUDILEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHQIOIADCHFOGN-UHFFFAOYSA-N n'-(3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCCCN1CCCCC1 GHQIOIADCHFOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- XTHKQERSQXQQCR-UHFFFAOYSA-N n'-(2,2-dimethyl-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(C)(C)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 XTHKQERSQXQQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGTGHCHNQBZRFA-UHFFFAOYSA-N n'-(3-morpholin-4-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCCCN1CCOCC1 AGTGHCHNQBZRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRDAVOZQPPTAAS-UHFFFAOYSA-N n'-methoxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound CONC(=N)C1=CC=CN=C1 DRDAVOZQPPTAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNXKVYCVGXFLES-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=N1 KNXKVYCVGXFLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 3
- AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1 AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- YBKOPFQCLSPTPV-YVMONPNESA-N (nz)-n-(pyridin-3-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CN=C1 YBKOPFQCLSPTPV-YVMONPNESA-N 0.000 description 2
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-propylene Natural products CC(O)=C NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHFENPBZWCKFE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2,2-dimethylpropyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(C)(C)CN1CCCCC1 ZYHFENPBZWCKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CCCCl)CC1 AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKQNKYFGYUTJHB-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n'-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=N)NOCCCN2CCCCC2)=C1 PKQNKYFGYUTJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGPNCLQYPUBLR-UHFFFAOYSA-N CC(CONC(=O)C=1C=NC=CC1)(CN1CCCCC1)C Chemical compound CC(CONC(=O)C=1C=NC=CC1)(CN1CCCCC1)C ZUGPNCLQYPUBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEGAHQLXWXGXMI-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C=1C=CN=CC=1C(Cl)=NOCCCN1CCOCC1 Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CN=CC=1C(Cl)=NOCCCN1CCOCC1 GEGAHQLXWXGXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNFGNHIELARIM-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.C1CN(C)CCN1CCCON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(C)CCN1CCCON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 MDNFGNHIELARIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HBZWQRVITQBAER-UHFFFAOYSA-N N-[3-(diethylamino)propoxy]pyridine-3-carboximidoyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 HBZWQRVITQBAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WZRCABZOYOJJGM-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCONC(=N)C1=CC=CN=C1 WZRCABZOYOJJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKSXFSFEMTISR-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(diethylamino)propoxy]pyridine-3-carboximidamide Chemical compound CCN(CC)CCCONC(=N)C1=CC=CN=C1 NCKSXFSFEMTISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOEBOUPZOVWSHT-UHFFFAOYSA-N n'-methoxypyridine-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CONC(=N)C1=CC=CN=C1 SOEBOUPZOVWSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFSLWHOVWKJTI-UHFFFAOYSA-N n'-phenylmethoxypyridine-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCC1=CC=CC=C1 ZJFSLWHOVWKJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZLFYYKPYVWFG-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(C)(C)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 RAZLFYYKPYVWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAKJTWAIWUXSX-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperidin-1-ylethoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CN=CC=1C(Cl)=NOCCN1CCCCC1 HQAKJTWAIWUXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJXQKQVNBUUPC-UHFFFAOYSA-N n-(3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CN=CC=1C(Cl)=NOCCCN1CCCCC1 HPJXQKQVNBUUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQLLRLPUDFPEDY-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-1-pyridin-3-ylmethanimine Chemical compound CON=CC1=CC=CN=C1 GQLLRLPUDFPEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXWUDYAOLECEY-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NOCC1=CC=CC=C1 RAXWUDYAOLECEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRMXDFQCXZFIQR-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxypyridine-3-carboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CN=CC=1C(Cl)=NOCC1=CC=CC=C1 MRMXDFQCXZFIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGUUJNEJJPLCS-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN=C1 FVGUUJNEJJPLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000012475 sodium chloride buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/02—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde význam jednotlivých substituentov je uvedený v opise ako aj ich farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami. Ďalej sú opísané spôsoby prípravy týchto zlúčenín, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a medziprodukty všeobecného vzorca (II), kde substituenty majú už uvedený význam. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú antiischemické účinky, a teda sú vhodné na ošetrenie ischemických stavov a chorôb, napríklad myokardálnej ischémie.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov kyseliny hydroxímovej a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Ďalej sa týka spôsobu prípravy týchto zlúčenín a medziproduktov na tento spôsob.
Doterajší stav techniky
V japonskej patentovej prihláške zverejnenej pod číslom 60.000253 (Kokai) sú opísané insekticídy, ktoré sú štruktúrne podobné zlúčeninám ďalej uvedeného všeobecného vzorca (I). V európskom patente č. 0 147 210 sú nárokované β-blokujúce činidlá, ktoré sú tiež štruktúrne podobné zlúčeninám všeobecného vzorca (I).
Štruktúrne sa zlúčeniny opísané v poslednom uvedenom dokumente líšia od zlúčenín všeobecného vzorca (1) tým, že je medzi koncovou skupinou -NR’R2 a zvyšnou časťou molekuly zvyšok vzorca -CH2-CH(OH)-CH2- (2-hydroxypropylénová skupina), namiesto nesubstituovanej alkylénovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom označenej symbolom A v zlúčeninách všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny opísané v európskom patente č. 0 417 210 sú β-antagonistami selektívnymi pre diabetes a môžu sa použiť najmä na ošetrenie diabetickej angiopatie.
Beltrao, T. M. a kol. opisujú vo svojom článku „Preparation and spectral study of O-methylbenzamidoximes“ (An. Acad. Bras. Cienc. 1978 (50) 2, 159 - 64) preparatívne a spektroskopické skúmanie O-metylbenzamidoxímov všeobecného vzorca p-R’-C6H4-C(NH2)-NOR (R znamená metylovú skupinu, R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm chlóru, atóm brómu alebo nitroskupinu). Opísaný spôsob syntézy je tradičný, začínajúc pridaním hydroxylamínu k substituovanému benzonitrilu, s nasledujúcou O-metyláciou pomocou (CH3)2SO4. Okrem skúmania tautomérie produktov v roztoku pomocou infračervenej spektroskopic jc tiež uvedené, žc o niektorých O-metylbenzamidoxímoch sa zistilo, že sú účinné proti Trypanosoma eruzi.
Štruktúrne najbližšími analógmi zlúčenín všeobecného vzorca (I) z doterajšieho stavu techniky sú klasickí antagonisti β-adrenergného receptora, konkrétnejšie skupina β-blokujúcich aryloxypropanolamínových derivátov. Tieto zlúčeniny vo svojich alkylénových zvyškoch spájajúcich koncovú skupinu -NR'R2 s molekulou vždy obsahujú sekundárnu hydroxylovú skupinu a štúdie SAR jasne demonštrovali, že je táto skupina podstatná pre ich biologickú účinnosť (v tomto ohľade pozri napríklad Comprehensive Medicinal Chemistry (editor C. Hansch), zväzok 3, „Membranes and Receptores“ (editor J. C. Emmett), Pergamon Press, 1990, str. 199, 200 a 206). Je treba vziať do úvahy, že prítomnosť tejto hydroxylovej skupiny vnáša do štruktúry týchto zlúčenín chiralitu.
Vždy je však žiaduce, aby zlúčeniny na použitie v lekárstve mali najjednoduchšiu možnú štruktúru, ktorá spôsobuje, že je ich príprava a biologický výskum jednoduchý. V poslednom Čase sa výskumní pracovníci snažili nájsť najmä molekuly bez chirality, aby sa vyhli namáhavému a nákladnému skúmaniu stereoizomérnych foriem a ich zmesí, ako sa v posledných niekoľkých rokoch v stále väčšej miere vyžaduje registrujúcimi orgánmi. Na základe podobností chemických štruktúr aj biologických účinkov, uvedených β-blokátorov a zlúčenín opísaných v uvedenom patente EP 0 417 210 by sa však mohlo očakávať, že vynechanie hydroxylovej skupiny z posledne spomenutých derivátov bude mať za následok tiež stratu ich biologickej účinnosti.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), teda deriváty kyseliny hydroxímovej, ktorých aminoalkylová časť neobsahuje hydroxylovú skupinu, vykazujú terapeuticky cennú biologickú účinnosť, a teda sú vhodné ako účinné látky v liekoch. Na základe tohto zistenia vynález opisuje biologicky účinné chemické látky, ktoré sa môžu pripraviť a biologicky hodnotiť bez ťažkostí, ktoré sa typicky vyskytujú v blízko príbuzných opticky aktívnych zlúčeninách.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka nových biologicky účinných derivátov kyseliny hydroxímovej všeobecného vzorca (I) x / ^N-OR (D, v ktorom
X predstavuje atóm halogénu,
Z znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú 1 až 3 rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo nitroskupinu; pyridinylovú skupinu alebo jej homológ, a
R predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu vzorca -A-N(R')R2, kde
R1 a R2 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; alebo R' a R2 spoločne so susediacim atómom dusíka tvoria päť- až sedemčlennú nasýtenú heterocyklickú skupinu, prípadne obsahujúcu ďalší atóm dusíka alebo kyslíka, a táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, a A predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako aj ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy uvedených zlúčenín a spôsobu ošetrenia ischemických stavov alebo chorôb cicavcov, vrátane človeka.
Substituent X ako atóm halogénu znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Výhodné sú zlúčeniny, ktoré obsahujú ako substituent X atóm chlóru.
Z znamená pyridinylovú skupinu alebo jej homológy, napríklad pikolylovú alebo lutidylovú skupinu. Výhodná je najmä pyridinylová skupina, pričom najvýhodnejšia je 3-pyridinylová skupina.
Alkylskupiny uvedené v tomto texte vo význame symbolov R, R1 a R2 alebo ako substítuenty, obsahujú výhodne 1 až 8, účelne 1 až 6, najvýhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak. Najvýhodnejšie sú metylová, etylová alebo n-propylová skupina.
Fenylalkylovou skupinou je vo väčšine prípadov benzylová alebo fenyletylová skupina.
Halogénalkylová skupina môže obsahovať jeden alebo niekoľko už uvedených atómov halogénov alebo sa môže jednať o perfluóralkylovú skupinu. Výhodné je napríklad chlórmetylová, 2-chlóretylová alebo trifluórmetylová skupina.
Heterocyklickou skupinou, ktorú spoločne tvoria symboly R1, R2 a susediaci atóm dusíka, je výhodne piperidi2 noskupina, piperazinoskupina alebo morfolinoskupina. Tieto skupiny môžu byť pripadne substituované aspoň jednou už definovanou alkylovou skupinou. Môže sa teda jednať napríklad o 4-metyl-piperazinylovú alebo 2,2-dimetylpiperidinylovú skupinu.
Alkylenová skupina A môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a účelne obsahuje 1 až 8, výhodne 1 až 5 atómov uhlíka. Výhodná je najmä 1,2-etylénová, 1,3-propylénováa 1,4-butylénová skupina.
Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú nové. Časť východiskových materiálov na ich prípravu je známa a ostatné sú nové. Spôsoby prípravy nových východiskových materiálov sú opísané v zodpovedajúcich príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť rôznymi spôsobmi, z ktorých sú v ďalšom texte opísané nasledujúce spôsoby bez toho, aby akokoľvek obmedzovali rozsah vynálezu:
a) Zlúčenina všeobecného vzorca (II)
Mín z- G (II), ^N-OR v ktorom majú symboly Z a R významy definované v prípade všeobecného vzorca (I), alebo jej adičná soľ s kyselinou sa podrobia reakcii so známym diazotačným činidlom v prítomnosti halogcnovodíka.
Dusitany alkalických kovov (napríklad dusitan sodný alebo draselný) alebo alkylnitrity (napríklad izoamylnitrit alebo /erc-butylnitrit) sú vhodnými diazotačnými činidlami v prítomnosti halogenovodíka (napríklad kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíka alebo podobne). Po uskutočnení reakcie pri teplote medzi -5 °C a 15 °C sa zmes mieša až dôjde k rozkladu prechodne vytvorenej diazóniovej soli, výhodne počas 10 až 60 minút.
b) Zlúčenina všeobecného vzorca (III) _ q' <Iuli
N-OH v ktorom majú symboly X a Z významy definované v prípade všeobecného vzorca (I), sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
R - Y (IV), v ktorom má R už definovaný význam a Y predstavuje odstupujúcu skupinu. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu.
c) Zlúčenina všeobecného vzorca (V) ^NH-OR alebo všeobecného vzorca (VI)
Z - CH= NOR (VI), v ktorých majú symboly Z a R už definované významy, sa podrobí reakcii s vhodným halogenačným činidlom.
Na halogenáciu zlúčenín všeobecného vzorca V je vhodný napríklad tionylchlorid, halogenidy fosforečné, oxyhalogenidy fosforečné, fosgén, tetrachlórmetán/trifenylfosfin, fluorovodík/pyridín, dietylaminosulfurtrifluorid a podobne. Reakcia sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, účelne pri teplote varu reakčnej zmesi.
Na halogenáciu zlúčenín všeobecného vzorca (VI) sú vhodné elementárne halogény (napríklad chlór alebo bróm), halogenany (napríklad halogenany sodné, ŕerc-bu tyl-halogenany) alebo N-chlórsukcinimid, N-brómsukcinimid a podobne. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla, napríklad chloroformu alebo benzénu, účelne pri teplote miestnosti.
d) Alternatívne, pokiaľ sa má pripraviť zlúčenina, v ktorej R znamená skupinu -A-N(R')R2, patriaca teda do užšej podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I), sa amín všeobecného vzorca HN(R’)R2, v ktorom majú symboly R*a R2 významy definované v prípade všeobecného vzorca (I), podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) /X z ís. (VII).
^N-O-A-Y v ktorom majú symboly Z, X, Y a A už definovaný význam. Táto reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle.
Pokiaľ je to žiaduce, môžu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravené ľubovoľným zo spôsobov a), b), c) a d), previesť na farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami známym spôsobom.
Pri skúmaní pripravených zlúčenín sa zistilo, že vykazujú antiischemický účinok.
Na anestetizovaných krysách sa skúmala reperfuziou indukovaná arytmia (ventrikuláma tachykardia (VT) a fibrilácia komôr (ventrikuláma fibrilácia, VF)). Myokardálna ischémia sa vyvolala stlačením ľavej zostupnej koronárnej artérie na 5 minút a po jej uvoľnení desaťminútovou reperfuziou srdca. Kontinuálne sa sledovalo EKG a sledovaná zmena priemerného trvania VT a VF pod vplyvom testovaných zlúčenín ako aj prežitie prvých 3 minút po reperfuzii. Testované zlúčeniny sa podávali intravenózne v dávke 1 mg/kg 5 minút pred stlačením ľavej zostupnej koronárnej artérie. Zistilo sa, že prežitie pokusných zvierat je 100 % pri použití napríklad zlúčenín z príkladu 2 a 7.
Vazorelaxačný účinok zlúčenín sa skúmal in vitro na hrudnej aorte získanej z králika (Am. J. Physiol. 257, 1327 - 1333 (1989)). Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Legenda k tabuľke 1:
ref. = referenčné liečivo Bepridil (Eur. J. Pharm. 166, 241 -249(1989)
Čísla zlúčenín sú uvedené ako čísla zodpovedajúcich príkladov v tomto opise.
Ďalej sa študoval účinok zlúčenín podľa vynálezu na ošetrenie komplikácií spojených s diabetickou angiopatiou. Pôsobenie in vivo sa meralo na krysách, pomocou zmeny rýchlosti vedenia impulzu pri diabetických stavoch indukovaných STZ, a to nasledovne.
Stanovila sa rýchlosť vedenia motorického a zmyslového impulzu (MCR alebo SCR) ischiatickým, respektíve holenným nervom ako zmiešanými typmi nervov s použitím spôsobu, ktorý opísal E.F. Stenley (Experimental Neurology 71, 497 - 506 (1981)), ako ho modifikovali P. De Koning a W. H. Gispen (Peptides 8, 415 - 412 (1987)). Elektrofyziologické merania sa uskutočnili na anestetizovaných samcoch krýs (Cr: Wistar) na konci jednomesačného obdobia, počas ktorého sa im podávalo 20 mg/kg testovanej zlúčeniny orálne. Ischiatický, respektíve holenný nerv sa podráždil ihlovými elektródami prišitými blízko nervu na spodnej končatine a zaznamenávali sa elektromy ografické (EMG) odpovede plantárneho svalu. Z piatich elektromyografických meraní sa vypočítal priemer a výsledky sa uložili v počítači. Merali sa latenčné časy (reakčné časy) motorickej a zmyslovej zložky. Rýchlosť vedenia impulzu sa vypočítala z pomeru vzdialenosti medzi dvomi miestami podráždenia a rozdielu v latencii.
Znížené vedenie impulzu pri diabetických zvieratách sa obnovilo skúmanými zlúčeninami v nasledujúcich percentuálnych hodnotách:
Legenda k tabuľke:
* 50 mg/kg aminoguanidínu
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať hlavne orálnym alebo parenterálnym spôsobom, napríklad v dennej dávke 1-10 mg/kg telesnej hmotnosti dospelého človeka.
Na prípravu prostriedkov na orálne podanie sa môže ako plnivo použiť napríklad laktóza alebo škrob. Vhodnými spojivami alebo granulačnými činidlami sú želatína, nátrium-(karboxymetyl)celulóza, metylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo škrobové lepidlo. Ako dezintegračné činidlo sa pridáva hlavne zemiakový škrob alebo mikrokryštalická celulóza, hoci tiež vhodný je ultraamylopektín, formaldehyd-kazeín a podobne. Vhodnými antiadhezívami a klznými materiálmi sú mastenec, koloidná kyselina kremičitá, stearín, stearát vápenatý alebo horečnatý a podobne.
Tabletky sa môžu pripraviť napríklad granuláciou za vlhka a následným vylisovaním. Po zmiešaní účinných zložiek a nosných a pomocných látok, ako aj prípadne časti dezintegračných prísad sa granulujú spolu s vodným, alkoholickým alebo vodno-alkoholickým roztokom spojiva vo vhodnom zariadení a potom sa granulovaný materiál usuší. Potom sa so suchým granulátom zmiešajú ďalšie dezintegračné, klzné a antiadhezívne pomocné látky a zo zmesi sa vylisujú tabletky. Tabletka sa prípadne vybaví drážkou na uľahčenie podávania. Tabletky sa môžu priamo pripraviť tiež vylisovaním zo zmesi účinnej látky a vhodných nosných a pomocných látok. Pokiaľ je to žiaduce, môžu sa tabletky premeniť na dražé s použitím prísad bežne používaných na prípravu liekov, ako sú stabilizačné činidlá, činidlá upravujúce chuť a farbivá, napríklad cukor, deriváty celulózy (metyl- alebo etylcelulóza, nátrium-(karboxymetyl)celulóza a podobne), polyvinylpyrolidón, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, potravinárske farbivá, náterové potravinárske farbivá, aromatizujúce činidlá, pigmenty na báze oxidov železa a podobne.
Na prípravu kapsúl sa zmes obsahujúca účinnú zložku alebo účinné zložky a pomocné látky naplnia do kapsúl.
Na parenterálne podanie sa prostriedok formuluje ako injikovateľný roztok. Na prípravu takéhoto roztoku sa účinné zložky rozpustia v destilovanej vode a/alebo rôznych organických rozpúšťadlách, napríklad glykoléteroch, prípadne v prítomnosti solubilizačných činidiel, ako je monolaurát, monooleát alebo monostearát polyoxyetylén sorbitanu (Tween 20, Tween 60 alebo Tween 80). Okrem toho môže injikovateľný roztok obsahovať rôzne pomocné látky, napríklad konzervačné činidlá, ako je benzylalkohol, metylalebo propyl-p-hydroxybenzoát, benzalkoniumchlorid alebo fenylmerkuriborát a podobne ako aj antioxidanty, napríklad kyselinu askorbovú, tokoferol, disíran sodný a prípadne látky tvoriace komplexy, ako je etyléndiamíntetraacetát na viazanie stop kovov; ďalej činidlá upravujúce pH a puf ry tiež ako prípadné lokálne anestetikum, ako jc lidokain. Pred naplnením injikovateľného roztoku obsahujúceho prostriedok podľa vynálezu do ampuly sa tento roztok prefiltruje a po naplnení do ampuly sa sterilizuje.
Vynález sa týka tiež spôsobu ošetrenia ischemických stavov alebo chorôb. Tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi.
Vynález sa tiež týka určitých nových medziproduktov všeobecného vzorca (II), z ktorých sú výhodné nasledujúce zlúčeniny: N-(3-piperidino-l-propoxy)-3-pyridínkarboxamidín, N-metoxy-3-pyridínkarboxamidín, N-(3-morfolinopropoxy)-3-pyridinkarboxamidín, N-(2-piperidinoetoxy)-3-pyridínkarboxamidín, N-[3-( 1 -piperidinyl)propoxy]-3'-(trifluórmetyl)benzamidín, N-[3-(4-metylpiperazín-1 -yl)- l-propoxy]-3-(pyridínkarboxamidín, N-(2,2-dimetyl-3-piperidinopropoxy)-3-pyridínkarboxamidín a adičné soli týchto zlúčenín s kyselinami.
Vynález podrobnejšie ilustrujú nasledujúce príklady, ktorými sa však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzuje.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava hydrochloridu N-benzyloxy-3-pyridínkarboximidoylchloridu
A. Roztok obsahujúci 6,38 g (26,7 mmol) hydrochloridu N-benzyloxy-3-pyridínkarboxamidínu v zmesi 27,4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 73 ml vody sa ochladí na teplotu 5 °C a po kvapkách sa pridá 2,29 g (33,2 mmol) dusitanu sodného rozpusteného v 13 ml vody. Zmes sa pri tejto teplote mieša počas ďalších 30 minút. K zmesi sa pridá vrstva 50 ml chloroformu a zmes sa potom zalkalizuje na pH 8 až 9 pridaním pevného uhličitanu sodného. Po oddelení chloroformovej fázy sa vodná fáza znovu extrahuje dvakrát vždy 50 ml chloroformu. Zmiešaný chloroformový roztok sa potom premyje 10 ml nasýteného soľného roztoku, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí.
Získaný zvyšok (5,49 g, 79 %) sa rozpustí v 55 ml izopropanolu a pridá sa 10 ml 2,1 M roztoku chlorovodíka v izopropanole, čím sa získa hydrochlorid produktu s výťažkom 3, 88 g (51 %). Teplota topenia po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a éteru je 146 -151,5 °C.
'H-NMR (dimetylsulfoxid): 9,1 - 8,8 (široký signál, 1H, NH*), 9,07 (d, 1H), 8,90 (dd, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,9 (dd, 1H, pyridín 2-6-4-5), 7,5 - 7,3 (m, 5H, fenyl), 5,38 (s, 2H, CH2) ppm l3C-NMR (dimetylsulfoxid): 146,4, 142,3, 139,2 129,8, 125,8 (pyridín 2-6-4-3-5), 133,0 [C(C1)=NO], 135,9, 128,5,
128,3,128,2 (fenyl, 77,3 (CH2) ppm
Elementárna analýza pre Ci3HltCl2NOCl.HCl: vypočítané: 55,1 % C, 4,3 % H, 9,9 % N, 25,0 % Cl;
nájdené: 55,0 % C, 4,2 % H, 10,1 % N, 25,2 % Cl.
B. 2,38 g (10 mmol) N-(benzyloxy)nikotínamidu (Beilstein 22/V, str. 120) sa varí pod spätným chladičom v 20 ml tionylchloridu počas 2 hodín. Po oddestilovaní nadbytku tionylchloridu sa zvyšok vykryštalizuje z izopropanolu, čím sa získa 1,75 g (62 %) požadovaného produktu, ktorého fyzi4 kálne charakteristiky sú rovnaké ako v prípade produktu pripraveného spôsobom A.
Príklad 2
Príprava dihydrochloridu N-(3-piperidinopropoxy)-3-pyridín-karboximidoylchloridu
A. K zmesi 10 ml destilovanej vody a 4,36 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa po ochladení na teplotu 0 °C za miešania pridajú 2 g (7,62 mmol) N-(3-piperidino-l-propoxy)-3-pyridínkarboxamidínu. K tomuto žltému roztoku sa pri teplote -5 °C počas 30 minút po kvapkách pridá 2,7 g (3,81 mmol) dusitanu sodného rozpusteného v 10 ml vody. Nazelenalý roztok sa mieša pri teplote -5 °C počas 1,5 hodiny a potom sa pH roztoku upraví na hodnotu 10 pridaním IN vodného roztoku hydroxidu sodného za chladenia. Výsledný roztok sa potom trikrát extrahuje 40 ml chloroformu. Organická fáza sa premyje 20 ml vody, vysuší sa nad síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli Merck Kieselgel 60, s použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 1 : : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 1,7 g (79,2 %) zásady zodpovedajúcej zlúčenine uvedenej v názve.
Hydrochlorid uvedený v názve sa pripraví zo získanej zásady pridaním etanolického roztoku chlorovodíka. Teplota topenia je 165- 167 °C.
Infračervené spektrum (bromid draselný), τ, cm1: 3015, 2945, 2617, 2515, 2088, 1982, 1600, 1570, 1437, 1402, 1200, 1060, 988,912, 808 'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 9,0 (dd, IH, Ar-H), 8,8 (dd, IH, Ar-H), 8,3 (dd, IH, Ar-H), 7,7 (ddd, IH, Ar-H), 4,41 (t, 2H, -OCH2), 3,41 -1,37 (m, 12H), 1,8 (kvintet, 2H, -OCHjCH2CH) ppm 13C-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 148,5 (d, Ar), 144,7 (d, Ar), 136,4 (d, Ar), 133,5 (s, C-Cl), 128,6 (s, Ar), 124,2 (d, Ar), 72,5 (t, OCH2), 52,4 (t, CH2-N), 51,4 (t, N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 22,6 (t, O-CH2-CH2-CH2), 21,6 (t, N-CH2-CH2-CH2-CH2), 20,8 (t, O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2) ppm
Uvedený východiskový materiál sa môže pripraviť nasledovne:
2,86 g (51,06 mmol) hydroxidu draselného sa rozpustí v 20 ml absolútneho etanolu a potom sa za miešania po častiach pridá 6,45 g (47,0 mmol) 3-pyridínkarboxamidoxímu. Po rozpustení sa po kvapkách pridá 7,7 g (47,66 mmol) l-(3-chlórpropyl)piperidínu rozpusteného v 5 ml etanolu. Po reakčnom čase 9 hodín sa vyzrážaný chlorid draselný odfiltruje, etanolický roztok sa vyčistí aktívnym uhlím a odparí. Odparok sa vyberie 100 ml chloroformu a potom sa premyje trikrát vždy 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a potom 50 ml vody. Po rozdelení sa organická fáza vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Olejovitý zvyšok chladením vykryštalizuje. Kryštály sa triturujú so zhruba 20 ml éteru, prefiltrujú a vysušia, čím sa získa béžový produkt s výťažkom 4,8 g (38,9 %).
Infračervené spektrum (bromid draselný), τ, cm1: 3422, 3107, 2937, 2870, 2819, 1640, 1479, 1391, 1309, 1194, 1123, 1059, 1042,982,916 ‘H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 8,85 (dd, IH, J| = = 1,8 Hz, J2= 0,8 Hz, Ar(2)H), 8,58 (dd, IH, Ar(6)H), 8,01 (dt, IH, Ar(4)H), 7,40 (ddd, IH, Ar(5)H), 6,16 (široký signál, 2H, NH2), 4,00 (t, 2H, J = 6,6 Hz, OCH2), 2,43 (m, 2H, prekrytie, OCH2CH2N), 2,33 (m, 4H, -N-CH2CH2CH2CH2CH2), 1,77 (kvintet, 2H, OCH.CH2CH2), 1,48 (m, 4H, -N-CH2CH2CH2CH2), 1,40 (m, 2H, -N-CH2CH2CH2CH2CH2) ppm 13C-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 149,9 (d, Ar), 149,0 (s, C-NH2), 146,6 (d, Ar), 133,1 (d, Ar), 128,3 (s, Ar), 123,1 (d, Ar), 49,9 (t, OCH2), 5,3 (t, OCH2CH2CH2), 53,9 (t, OCH2CH2CH2-N-CH2), 26,1 (t, OCH2CH2), 25,4 (t, -N-CH2CH2CH2CH2CH2), 24,0 (t, -N-CH2CH2CH2CH2) ppm
B. K roztoku obsahujúcemu 2,24 g (0,04 mol) hydroxidu draselného v 30 ml etanolu sa za miešania pridá 5,49 g (0,04 mol) amidoxímu kyseliny nikotínovej (Beilstein E III/IV 22, str. 439) a po úplnom rozpustení sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá 3,93 ml (6,3 g, 0,04 mol) 1-chlór-3-brómpropánu. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 6 hodín, ochladí sa a potom sa vyzrážaná anorganická soľ odfiltruje a roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml chloroformu, premyje sa 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a potom 50 ml vody, vysuší sa nad síranom sodným a odparí.
Olejovitý zvyšok sa rozpustí pri teplote -5 °C v zmesi 80 ml destilovanej vody a 23 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej. K tomuto roztoku sa pri rovnakej teplote po kvapkách pridá 13,79 g (0,2 mol) dusitanu sodného rozpusteného v 60 ml vody a reakčná zmes sa potom mieša pri teplote -5 °C počas ďalších 2 hodín. Následne sa pridá 150 ml chloroformu a 200 ml roztoku hydroxidu sodného a uskutoční sa extrakcia. Organická fáza sa premyje 50 ml vody, vysuší sa nad síranom sodným a odparí.
Získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VII) (v ktorom Z predstavuje 3-pyridinylovú skupinu, symboly Ύ a X znamenajú atómy chlóru a A predstavuje skupinu (CH2)3) sa rozpustí v 100 ml benzénu, roztok sa ochladí na teplotu -10 °C a za miešania sa po kvapkách pridá 7,91 ml (6,81 g, 0,08 mol) piperidínu. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 8 hodín, potom sa ochladí, odfiltruje sa pevný vyzrážaný hydrochlorid piperidínu a dôkladne sa premyje benzénom. Filtrát sa dvakrát extrahuje vždy 200 ml 3N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmiešané vodné fázy sä zalkalizujú na hodnotu pH 10 pridaním 4N roztoku hydrôxidu sodného a potom sa dvakrát extrahujú vždy 150 ml chloroformu. Zmiešané chloroformovc fázy sa vysušia nad síranom sodným, prefiltrujú a odparia.
Hnedý olejovitý zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli Merck Kieselgel 60 s použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 4,81 g (42,7 %) zásady, ktorá sa prevedie na dihydrochlorid, ako je opísané v príklade 3A.
Príklad 3
Príprava hydrochloridu N-metyl-3-pyridínkarboximidoylchloridu
A. Roztok obsahujúci 2,5 g (13,3 mmol) hydrochloridu N-metoxy-3-pyridínkarboxamidín v zmesi 3,7 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 36 ml vody sa ochladí na teplotu 5 °C, potom sa po kvapkách pridá roztok 1,14 g (16,4 mmol) dusitanu sodného v 6,5 ml vody a zmes sa mieša pri tejto teplote počas ďalších 30 minút.
K zmesi sa pridá 30 ml chloroformu, pH sa potom upraví na hodnotu 8-9 pridaním pevného uhličitanu sodného, chloroformová fáza sa oddelí a vodná vrstva sa znovu extrahuje 30 ml chloroformu. Zmiešaný chloroformový roztok sa potom premyje 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a odparí.
Získaný zvyšok s hmotnosťou 1,9 g sa rozpustí v 10 ml izopropanolu a pridá sa 5,2 ml 2,IM roztoku chlorovodíka v izopropanole na získanie hydrochloridu uvedeného v názve s výťažkom 1,06 g (36 %). Teplota topenia produktu je 136 až 139 °C.
’H-NMR (dimetylsulfoxid): 11,5 (široký signál, IH, NH+),
9,06 (d, IH), 8,91 (dd, IH), 8,59 (m, IH), 7,93 (dd, IH, pyridín 2-6-4-5), 4,1 (s, 3H, CH3) ppm 13C-NMR (dimetylsulfoxid): 145,7, 142,1, 139,7 129,8, 126,0 (pyridin 2-6-4-3-5), 132,2 (C(C1)=NO), 63,5 (CH3) Ppm
Uvedený východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes obsahujúca 6,85 g (0,05 mmol) 3-pyridínkarboxamidoxímu, 3,37 g (0,06 mol) hydroxidu draselného, 3,15 ml (7,18 g 0,051 mol) metyljodidu a 100 ml etanolu sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Po odparení sa zvyšok rozpustí v 100 ml vody, extrahuje sa trikrát vždy 100 ml etylacetátu, zmiešané organické fázy sa premyjú 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a potom dvakrát vždy 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a odparí.
Získaný zvyšok (3,5 g) sa rozpustí v 50 ml éteru, vyčerí sa aktívnym uhlím a znovu sa odparí, čím sa získa 3,14 g (42 %) pevného produktu s teplotou topenia 49 - 56 °C.
Po rozpustení surového produktu v 30 ml izopropanolu sa pridá 9,8 ml 2,IM roztoku chlorovodíka v izopropanole na získanie hydrochloridu, ktorý sa potom vykryštalizuje, čím sa získa 3,38 g (36 %) požadovaného hydrochloridu s teplotou topenia 158 - 164 °C (prekryštalizované zo zmesi metanolu a éteru).
B. Do roztoku 2,72 g (20 mmol) O-metyl-nikotínaldoxímu rozpusteného v 30 ml chloroformu sa počas 30 minút pomaly zavádza plynný chlór. Po odparení zmesi do sucha sa zvyšok vykryštalizuje z izopropanolu, čím sa získa s výťažkom 2,4 g (58 %) hydrochlorid uvedený v názve, ktorého fyzikálne charakteristiky sú rovnaké ako pri zlúčenine pripravenej spôsobom A.
Príklad 4
Príprava hydrochloridu O-(3-dietylaminopropyl)-3-pyridínhydroximoylchloridu
K zmesi 65 ml destilovanej vody a 21,7 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, chladenej na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 9,5 g (37,9 mmol) N-(3-dietylaminopropoxy)-3- pyridínkarboxamidínu. K tomuto žltému roztoku sa pri teplote -5 °C počas 50 minút po kvapkách pridá 13,08 g (189,5 mmol) dusitanu sodného, rozpusteného v 54 ml destilovanej vody a potom sa reakčná zmes mieša pri teplote -5 °C počas 2 hodín. Následne sa pH roztoku upraví na hodnotu 11 pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje trikrát vždy 70 ml chloroformu. Organická fáza sa premyje 30 ml vody, vysuší sa nad síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli Merck Kieselgel 60 s použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Zásada, získaná s výťažkom 5,17 g (50,6 %) sa prevedie pridaním metanolického roztoku chlorovodíka na hydrochlorid uvedený v názve. Teplota topenia produktu je 152- 153 °C.
Infračervené spektrum (bromid draselný), τ, cm1: 3044, 2937, 2752, 2533, 2658, 2492, 1587, 1477, 1416, 1055, 1022, 976,397,816, 704 'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 11,1 (široký signál, 1H), 9,9 (dd, 1H, Ar-H), 8,7 (dd, 1H, Ar-H, J, = 5,3 Hz, J2 = 1,5 Hz), 8,18 (dt, 1H, Ar-H, J = 8,7 Hz, J2 = J3 = 1,5 Hz), 7,53 (dd, 1H, Ar-H), 4,45 (t, 2H, J = 6,2 Hz, OCH2), 3,1 (m, 2H, CH2CH2-N), 3,1 (m, 2H, CH2CH3), 2,2 (m, 2H, OCH2-CH2), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3) ppm l3C-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 151,4 (d, Ar), 147,1 (d, Ar), 134,6 (s, C-Cl), 134,4 (d, Ar), 127,2 (s, Ar), 123,6 (d, Ar), 72,2 (t, OCH2), 46,7 (t, CH2N), 45,8 (t, N-CH2-CH3), 22,5 (t, CH2-CH2-CH2), 8,1 (q, CH3) ppm
Príklad 5
Príprava dihydrochloridu O-(3-morfolinopropyl)-3-pyridínhydroxímoylchloridu
K zmesi 15 ml destilovanej vody a 5,41 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, chladenej na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 2,5 g (9,45 mmol) N-(3-morfolinopropoxy)-3- pyridínkarboxamidínu. K tomuto žltému roztoku sa pri teplote -5 ° C počas 30 minút po kvapkách pridá 3,26 g (47,25 mmol) dusitanu sodného, rozpusteného v 15 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -5 °C počas 2 hodín. Potom sa pH roztoku upraví na hodnotu 11 pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného a roztok sa trikrát extrahuje vždy 5 ml chloroformu. Organická fáza sa premyje 30 ml vody, vysuší sa nad síranom sodným a odparí. K odparku sa pridáva éterický roztok chlorovodíka až sa dosiahne hodnota pH 2, čim sa ziska 2,42 g (71,8 %) dihydrochloridu uvedeného v názve s teplotou topenia 196 - 200 °C. Infračervené spektrum (bromid draselný), x, cm'1: 3017, 2483, 2095, 1630, 1574, 1551, 1480, 1350, 1281, 1111, 1083,980, 808,704,675 ’H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 11,4 (široký signál, 1H), 9,12 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,92 (dd, 1H, J! = 5,3 Hz, J2= = 5,3 Hz), 8,60 (dt, 1H, J = 8,7 Hz, J2= J3= 1,5 Hz), 7,91 (dd, 1H, J] = 8,7 Hz, J2= 5,3 Hz), 4,44 (t, 2H, OCH2), 3,9 (m, 4H, N-CH2-CH2-O), 3,44 (d, 2H, J = 12,2 Hz, N-CH2-CH2-O, ekv.), 3,3 - 3,0 (m, 2H, N-CHj-CHj-O, ax.), 3,3 - 3,0 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2,3 (m, 2H, CH2-CH2-CH2) PPm l3C-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 146,6 (d, Ar), 143,0 (d, Ar), 139,3 (d, Ar), 133,3 (C-Cl), 129,7 (s, Ar), 125,7 (d, Ar), 72,8 (t, OCH2), 62,9 (t, N-CH2-CH2-O), 52,6 (t, CH2-CH2-N), 50,7 (t, N-CH2-CH2-O), 22,6 (t, O-CH2-CH2-CH2-N) ppm
Elementárna analýza pre C|3Hi8N3O2.2HCL: vypočítané: 43,8 % C, 5,65 % H, 11,78 % N; nájdené: 44,4 % C, 5,7 % H, 11,9 % N.
Uvedená východisková látka sa pripraví nasledovne:
K roztoku 5,72 g (0,102 mol) hydroxidu draselného v 40 ml etanolu sa za miešania pridá 12,89 g (0,094 mol) 3-pyridinaldoxímu, po rozpustení sa k reakčnej zmesi po kvapkách pridá 15,6 g (0,0953 mol) l-(3-chlórpropyl)morfolínu rozpusteného v 10 ml etanolu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 9 hodín. Vyzrážaný chlorid draselný sa odfiltruje, filtrát sa vyčerí s použitím aktívneho uhlia a odparí. Odparok sa rozpustí v 200 ml chloroformu, roztok sa potom premyje trikrát vždy 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a potom trikrát vždy 100 ml vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a prefiltruje sa, a filtrát sa potom odparí. Odparok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu Merck Kieselgel 60 ako adsorbenta a zmesi chloroformu a metanolu v pomere 5 : 1 ako elučného činidla. Vyčistená zásada sa vykryštalizuje z éteru s výťažkom 3,6 g (14,49 %). Teplota topenia je 61 - 63 °C.
'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 8,85 (dd, 1H, J= 1,5 Hz, Ar), 8,62 (dd, 1 H, J, = 5,3 Hz, J2 = 1,5 Hz, Ar), 7,94 (dt, 1H, J = 8,7 Hz, J2= J3 = 1,5 Hz, Ar), 7,31 (dd, 1H, J, = = 8,7 Hz, J2= 5,3 Hz, Ar), 4,96 (široký s, 2H, NH2), 4,16 (t, 2H, J = 6,5 Hz, =N-O-CH2), 3,70 (t, 4H, N-CH2-CH2-O), 2,48 (t, 2H, J = 6,5 Hz, prekrytie, N-O-CH2-CH2-CH2-N), 2,47 (m, 4H, -N-CH2-CH2-O), 1,92 (m, 2H, O-CH2-CH2-CH2-N) ppm '’C-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 150,7 (d, Ar),
149,35 (s, C-NH2), 147,0 (d, Ar), 133,4 (d, Ar), 128,5 (s,
Ar), 123,3 (d, Ar), 72,0 (t, N-O-CH2), 66,9 (t, N-CH,-CH,-O), 55,8 (t, -O-CH2-CH2-N), 53,7 (t, N-CH2-CH2-O), 26,3 (t, N-O-CH2-CH2) ppm
Príklad 6
Príprava hydrochloridu 0-(2-piperidinoetyl)-3-pyridínhydroximoylchloridu
K zmesi 17 ml destilovanej vody a 6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, chladenej na teplotu 0 “C, sa za miešania pridá 2,6 g (10,47 mmol) N-(2-piperidmoetoxy)3-pyridínkarboxamidínu. Potom sa pri teplote -5 °C počas 30 minút po kvapkách pridá 3,62 g (52,45 mmol) dusitanu sodného, rozpusteného v 15 ml destilovanej vody. Pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného sa upraví pH na hodnotu 11 a potom sa zmes extrahuje trikrát vždy 50 ml chloroformu. Organická fáza sa premyje 30 ml vody, vysuší sa nad síranom sodným a odparí. Odparok s hmotnosťou 1,38 g (49,23 %) sa prevedie na hydrochlorid uvedený v názve pridaním metanolického roztoku chlorovodíka. Teplota topenia produktu je 149 - 150 °C (kryštalizované z éteru). Infračervené spektrum (bromid draselný), τ, cm'1: 3433, 2945, 2633, 2540, 1587, 1450, 1414, 1271, 1059, 1038, 1007,954,920, 822,706 *H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 11,12 (široký s, 1H), 9,03 (d, 1H, J = 1,5 Hz, Ar), 8,72 (dd, 1H, Jt = 5,3 Hz, J2 = = 1,5 Hz), 8,20 (dt, 1H, J = 8,7 Hz, J2 = J3 = 1,5 Hz, Ar), 7,52 (dd, 1H, Jj = 8,7 Hz, J2 = 5,3 Hz, Ar), 4,38 (t, J = 5,0 Hz, OCH2), 3,48 (t, J = 5,0 Hz, prekrytie, CH2-CH2-N), 3,5 - 3,0 (m, 4H, N-CH2-CH2CH2), 2,0 - 1,6 (m, 4H, N-CH2-CH2CH2), 1,20 (m, ax., H, N-CH2CH2CH2) ppm l3C-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 151,6 (d, Ar), 147,3 (d, Ar), 135,8 (s, C-Cl), 134,5 (d, Ar), 127,6 (s, Ar), 123,6 (d, Ar), 69,7 (t, OCH2), 53,9 (t, CH2-CH2N), 52,2 (t, N-CHrCH2CH2), 22,0 (t, N-CH2-CHjCH2), 20,9 (t, N-CH2-CH£H2) ppm
Elementárna analýza pre C]3H18N3OC1.HC1: vypočítané: 51,33% C, 6,30% H, 13,81% N;
nájdené: 51,4% C, 6,3% H, 13,8% N.
Uvedená východisková látka sa pripraví nasledovne:
6,54 g (47,0 mmol) 3-pyridínkarboxamidínu sa za miešania rozpustí v 120,4 ml 0,83N roztoku hydroxidu draselného v etanole, potom sa za miešania pridá 8,65 g (47,0 mmol) hydrochloridu l-(2-chlóretyl)piperidínu a reakčná zmes sa potom varí pod spätným chladičom počas 4 hodín. Vyzrážaný chlorid draselný sa odfiltruje, filtrát sa vyčerí s použitím aktívneho uhlia a odparí. Odparok sa rozpustí v 100 ml chloroformu a organický roztok sa potom premyje trikrát vždy 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a potom 50 ml vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Odparok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu Merck Kieselgel 60 ako adsorbenta a zmesi chloroformu a metanolu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Vyčistený produkt sa prekryštalizuje z éteru, čím sa získa 2,69 g (23,5 %) požadovaného produktu s teplotou topenia 81 až 83 °C (z éteru).
’H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 8,86 (d, 1H, J = 1,5 Hz, At), 8,60 (dd, 1H, J, = 5,3 Hz, J2 = 1,5 Hz, Ar), 7,93 (dt, 1H, J = 8,7 Hz, J2= J3= 1,5 Hz, Ar), 7,28 (dd, 1H, J, = = 8,7 Hz, J2= 5,3 Hz, Ar), 5,16 (široký s, 2H, Nity), 4,23 (t, 2H, J = 5,9 Hz, =N-O-CH2), 2,70 (t, 2H, J = 5,9 Hz, O-CH2-CH2-N), 2,48 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH2), 1,57 (m, 4H, -N-CH2-CH2-CH2), 1,43 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH2) PPm 13C-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 150,6 (d, Ar), 149,8 (s, C-NH2), 147,1 (d, Ar), 133,4 (d, Ar), 128,6 (s, Ar),
123,2 (d, Ar), 71,3 (t, N-O-CH2), 54,9 (t, O-CH2-CH2-N-CH2), 25,8 (t, -N-CH2-CH2-O), 24,15 (t, N-CHj-CHj-CHj) PPm
Príklad 7
Príprava hydrochloridu O-(3-piperidtnopropyl)-3-nitrobenzhydroximoylchloridu
K zmesi 15 ml destilovanej vody a 15 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, chladenej na teplotu 0 °C sa za miešania pridá 3,22 g (10,5 mmol) N-(3-piperidinopropoxy)-3-nitrobenzamidínu. Potom sa pri teplote -5 °C počas 30 minút k reakčnej zmesi po kvapkách pridá 3,62 g (52,05 mmol) dusitanu sodného rozpusteného v 10 ml vody. Pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného sa upraví pH roztoku na hodnotu 10 a potom sa roztok extrahuje trikrát vždy 50 ml chloroformu. Organická fáza sa premyje 30 ml vody, vysuší sa nad síranom sodným a odparí. Odparok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu Merck Kieselgel 60 ako adsorbenta a zmesi chloroformu a metanolu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získaná zásada s hmotnosťou 1,7 g (49,7 %) sa prevedie na hydrochlorid uvedený v názve pridaním éterického roztoku chlorovodíka. Teplota topenia produktu je 173 - 175 °C.
Infračervené spektrum (bromid draselný), τ, cm'1: 3420, 2926, 2953, 2649, 2546, 1614, 1591, 1533, 1452, 1354, 1295,1252,1049,994, 733 'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 10,75 (široký s, 1H), 8,51 (t, J, = J2= 1,9 Hz, Ar), 8,40, 8,25 (dd, 2H, J, = 8,1 Hz, J2 = 1,9 Hz), 7,81 (t, J, = J2 = 8,1 Hz), 4,44 (t, J = 6,2 Hz), 3,45 (m, 2H, CH2NCH3), 3,15 (m, 2H, CH2NCH3), 2,85 (m, 2H, CH2NCH3), 2,25 (m, 2H, OCH2CH2CH2N), 2,0 -1,6 (m, 5H), 1,4 (m, 1H, N-CH2CH2CH2CH2CH2) ppm !3C-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 147,1 (s, Ar), 134,9 132,9 (s, C-Cl), 134,9 (s, Ar), 132,7, 130,5 (d, Ar), 125,3 (d, Ar), 121,0 (d, Ar), 72,7 (t, OCH2), 52,6 (t, CH2-N), 51,6 (t, N-CH2CH2CH2CH2CH2), 22,9, 21,2 (t, OCH2CH2), 22,9,
21,2 (t, N-CH2CH2CH2CH2CH2 a OCH2-CH2), 22,0 (t, N-CH2CH2CH2CH2CH2) ppm
Príklad 8
Príprava hydrochloridu N-[3-(l-piperidinyl)propoxy]-3'-(trifluórmetyľjbenzimidoylchloridu
K roztoku obsahujúcemu 4 g (11,0 mmol) hydrochloridu N-[3-( 1 -piperidinyl)propoxy]-3 '-(trifluórmetyl)benzamidínu v zmesi 10 ml destilovanej vody a 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pri teplote -5 °C za miešania po kvapkách pridá 2,07 ml 40% vodného roztoku dusitanu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -5 °C a potom sa vždy po 2 hodinách trikrát pridá vždy ďalší 1 ml uvedeného roztoku dusitanu sodného. Po miešaní počas ďalších 4 hodín sa nadbytok reakčného činidla rozloží močovinou a roztok sa potom rozriedi 35 ml vody a extrahuje sa dvakrát vždy 35 ml éteru. Vodná fáza sa zalkalizuje pridaním 4N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát vždy 40 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje trikrát vždy 20 ml vody a štyrikrát vždy 30 ml pufrovacieho roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a odparí. Zvyšok sa pridaním metanolického roztoku chlorovodíka prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve s výťažkom 2,56 g (60 %). Teplota topenia produktu je 124 - 129 °C (z etylacetátu).
Infračervené spektrum (bromid draselný), τ, cm'1: 3425 (široký), 2941, 2648, 2548, 1333, 1244, 1165, 1123, 1072, 995,984, 802, 709,698 ’H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 11,0 (1H, široký ,
NH), 8,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, s), 7,92 (d, 1H, J = = 8 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 8 Hz, Ar), 4,40 (t, 2H J = 6 Hz
OCH2), 3,50 - 3,35 (m, 2H), 3,2 - 3,0 (m, 2H), 2,95 - 2,75 (m, 2H, 3x NCH2), 2,53 - 2,15 (m, 2H, CH2), 2,0 - 1,6 (m,
5H), 1,5 -1,25 (m, 1H, 3x CH2/piperidín) ppm ,3C-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 135,4 (C(C1)=NO), 132,5, 130,7, 130,1,129,4 (q, J = 32mHz), 127,4 (q,
J = 3,5 Hz), 122,8 (q, J = 3,8 Hz, Ar), 123,5 (q, J = 270,8 Hz, CF3), 72,6 (OCH2), 52,7, 51,6 (2x NCH2), 22,9, 22,0,
21,2 (3x CH2)ppm Elementárna analýza pre Ci6H20N2OF3Cl.HCl: vypočítané: 49,88% C, 5,49% H, 7,27% N;
nájdené: 49,8% C, 5,6% H, 7,6% N.
Uvedená východisková látka sa môže pripraviť nasledovne.
Roztok obsahujúci 8,0 g (40 mmol) 3-(trifluórmetyl)benzamidoxímu, 4,68 g (29,9 mmol) N-(3-chlórpropyl)piperidínu a 1,68 g (29,8 mmol) hydroxidu draselného v 100 ml etanolu sa varí pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Po odfiltrovaní vyzrážaného chloridu draselného sa filtrát odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z vody, prefiltruje sa, premyje vodou a vysuší. Získaná surová zásada s teplotou topenia 53 - 62 °C, získaná s výťažkom 11,1 g (86 %), sa rozpustí v 22 ml etylacetátu a okyslí sa 7,8 ml 4,3M metanolického roztoku chlorovodíka. Po odparení sa produkt prekryštalizuje z čistého etylacetátu, čím sa získa 6,1 g (42,5 %) požadovaného produktu.
Infračervené spektrum (bromid draselný), τ, cm1: 3412, 3082 (široký), 2949, 1655, 1325, 1171, 1121, 1072, 986, 920, 905, 808, 700 'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 8,00 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,0 Hz,), 7,62 (t, 1H, J = 8,0 Hz, Ar), 6,23 (s, 2H, NH2), 3,98 (t, 2H J = 6 Hz, OCH2), 2,45 - 2,25 (m, 6H, 3x NCH2), 1,79 (kvintet, 2H, J = 7 Hz, CH2), 1,6 - 1,3 (m, 6H, 3x CH2/piperidín) ppm ,3C-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 149,6 (C(NH2)= = NO), 133,4 129,5, 129,1, 128,8 (q, J = 32 Hz), 125,5 (q, J = = 3,5 Hz), 121,9 (q, J = 3,8 Hz, Ar), 123,9 (q, J = 270,8 Hz, CF3), 70,8 (OCH2), 55,1, 53,8 (2x NCH2), 26,0, 25,3, 23,9 (3 x CH2) ppm
Elementárna analýza pre Ci6H22N3OF3.HCl: vypočítané: 52,53 % C, 6,34 % H, 11,49 % N;
nájdené: 52,1 % C, 6,3 % H, 11,2% N.
Príklad 9
Príprava trihydrochloridu N-[3-(4-metylpiperazín-l-yl)-l-propoxy]-3-pyridínkarboximidoylchloridu
K zmesi obsahujúcej 10 ml destilovanej vody a 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, chladenej na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 1,5 g (5,4 mmol) N-[3-(4-metylpiperazín-1 -yl)-l-propoxy]-3-pyridínkarboxamidínu. K tomuto žltému roztoku sa pri teplote -5 °C počas 30 minút po kvapkách pridá 1,86 g (0,027 mol) dusitanu sodného rozpusteného v 5 ml destilovanej vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -5 °C počas 1,5 hodiny, pH roztoku sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát vždy 50 ml chloroformu. Organická fáza sa premyje 30 ml vody, vysuší sa nad síranom sodným a odparí. Po rozpustení odparku v etylacetáte sa zlúčenina uvedená v názve vyzráža pridávaním éterického roztoku chlorovodíka až do hodnoty pH 2. Zrazenina sa prefiltruje, premyje sa éterom a po vyčerení aktívnym uhlím sa prekryštalizuje z 80 ml etanolu, čím sa získa trihydrochlorid uvedený v názve s výťažkom 1,0 g (45,7 %).
'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 9,06 (d, 1H, J = 1,6 Hz, Ar), 8,80 (d, 1H, J = 4,9 Hz, Ar), 8,36 (dt, 1H, J, = 8,2 Hz, J2 = J3 = 1,6 Hz, Ar), 7,72 (dd, 1H, J, = 8,2 Hz, J2 = 4,9 Hz, Ar), 4,43 (t, 2H, J = 6,3 Hz, OCH2), 3,65 (široký signál,
8H, NCH2CH2), 3,3 (t, 2H, J = 7,8 Hz, CH2CH2CH2N), 2,84 (s, 3H, CH3), 2,30 (m, 2H, CH2CH2CH,) ppm 13C-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 149,0 (d, Ar), 15,01 (d, Ar), 136,9 (d, Ar), 133,9 (s, C=N), 128,7 (s, Ar), 124,7 (d, Ar), 72,4 (t, OCH2), 52,4 (t, CH2-N), 49,2, 47,8 (t, N-CH2-CH2N), 41,7 (q, N-CH3), 22,9 (t, CH2CH2CH2) ppm
Uvedená východisková látka sa môže pripraviť nasledovne:
K roztoku 1,24 g (0,022 mol) hydroxidu draselného v 30 ml etanolu sa pridá 2,74 g (0,02 mol) 3-pyridínaldoxímu. Po rozpustení sa k reakčnej zmesi v priebehu zhruba 10 minút po kvapkách pridá 3,15 g (0,02 mol) N-metyl-N’-(3-chlórpropyl)piperazínu rozpusteného v 10 ml etanolu. Zmes sa za miešania varí pod spätným chladičom počas
11.5 hodiny. Vyzrážaný chlorid draselný sa odfiltruje, filtrát sa vyčerí pomocou aktívneho uhlia a filtrácie cez CelitR a potom sa odparí na rotačnej odparovačke. Odparok sa rozpustí v 100 ml chloroformu, premyje sa dvakrát vždy 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a potom 30 ml vody, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a odparí. Odparok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu Merck Kieselgel 60 ako adsorbenta a zmesi chloroformu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho v pomere 30 : 5 : 0,2 ako elučného činidla, čím sa získa 1,72 g (31,0 %) produktu.
Infračervené spektrum (bromid draselný), τ, cm’1: 3387, 2947, 2802, 1730, 1639, 1450, 1389, 1283, 1242, 1194, 1150, 1083,814,710 ‘H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 8,85 (d, 1H, J = 2,0 Hz, Ar), 8,61 (dd, 1H, Jj = 4,9 Hz, J2 = 2,0 HZ, Ar), 7,95 (dt, 1H, Ji = 7,7 Hz, J2= J3= 2,0 Hz, Ar), 7,29 (dd, 1H, Jj = = 7,7 Hz, J2= 4,9 Hz, Ar), 5,1 (široký s, 2H, NH2), 4,15 (t, 2H, J = 6,4 Hz, OCH-), 2,5 (m, 10H, J = 5,9 Hz, -OCH2-CH2CH2, 2x NCH2-CH2N), 2,27 (s, 3H, (CH3)), 1,95 (m, 2H, -CH2-CH2CH2) ppm 13C-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 150,5 (d, Ar), 149,3 (s, C=N), 146,9 (d, Ar), 133,3 (d, Ar), 128,5 (s, Ar), 123,1 (d, Ar), 72,0 (t, OCH2), 55,2 (t, OCH2CH2CH2), 54,9 (t, 2x NCH2CH2N), 53,0 (t, 2x NCH2CH2N), 45,9 (q, N-CH3),
26.5 (t, -OCH2-CH2CH2) ppm
Príklad 10
Príprava O-(2,2-dimetyl-3-piperidinopropyl)-3-pyridínkarbohydroximoylchloridu
K roztoku obsahujúcemu 2,23 g (7,63 mmol) N-(2,2-dimetyl-3-piperidinopropoxy)-3-pyridínkarboxamidmu v 30 ml zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vody v pomere 1 : 1 sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá 2,63 g (38,2 mmol) dusitanu sodného rozpusteného v 10 ml vody. Reakčná zmes sa pri uvedenej teplote mieša počas ďalších 2 hodín, potom sa pH upraví na hodnotu 12 pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dvakrát vždy 30 ml chloroformu. Organická fáza sa premyje 30 ml vody, vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok (1,83 g) sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltého oleja s výťažkom 1,62 g (68,5 %). Infračervené spektrum (bromid draselný), τ, cm’1: 3433, 2934, 2783, 1583, 1475, 1416, 1271, 1157, 1113, 1055, 1034,1003,914, 860,806, 704 'H-NMR (deuterochloroform): 9,06 (1H, dd, Jt = 2,4 Hz, J2 = 1,0 Hz, pyridín 2-H), 8,61 (1H, dd, J! = 4,8 Hz, J2 = 1,7
Hz, pyridín 6H), 8,08 (1H, ddd, J! = 8,1 Hz, J2 = 2,4 Hz, J3 = 1,7 Hz, pyridín 4-H), 7,30 (1H, ddd, Jj = 8,1 Hz, J2 = 4,8
Hz, J3 = 1,0 Hz, pyridín 5H), 4,14 (2H, s, OCH2), 2,46 (4H, t, J = 4,9 Hz, piperidín), 2,18 (2H, s, CII2N), 1,55 (4H, m, piperidín), 1,37 (2H, m, piperidín), 0,94 (6H, s, CH3) ppm
Uvedený východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
K roztoku 2,46 g (0,044 mol) hydroxidu draselného v 40 ml absolútneho etanolu sa za miešania pridá 2,74 g (0,02 mol) pyridín-3-amidoxímu. Po rozpustení sa po častiach pridá 4,52 g (0,02 mol) hydrochloridu (l-(2,2-dimetyl-3-chlórpropyl)piperidínu a potom sa pridá ďalších 10 ml etanolu. Heterogénna zmes sa varí pod spätným chladičom počas 11 hodín, potom sa odfiltruje pevná zrazenina, premyje sa etanolom a roztok sa odparí. K odparku sa pridá 100 ml chloroformu, tento roztok sa dvakrát premyje vždy 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a potom 50 ml vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a získaný roztok sa odparí. Olejovitý hnedý zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou, čím sa získa svetložltý olejovitý produkt s výťažkom 2,23 g (38,4 %). Infračervené spektrum (bromid draselný), τ, cm1: 3323, 2935, 2866, 2785, 1637, 1477, 1393, 1158, 1113, 1057, 995,943,814,708 ’H-NMR (deuterochloroform): 8,87 (1 H, dd, J. = 2,2 Hz, J2 = 0,7 HZ, pyridín 2-H), 8,60 (1H, dd, J| = 4,8 Hz, J2 = 1,7 Hz, pyridín 6-H), 7,93 (1 H, ddd, 1.= 8,1 Hz, J2 = 2,2 Hz, J3 = 1,7 Hz, pyridín 4-H), 7,30 (1H, ddd, J. = 8,1 Hz, J2= 4,8 Hz, J3 = 0,7 Hz, pyridín 5-H), 4,89 (2H, široký s, NH2), 3,91 (2H, s, OCHj), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz, piperidín), 2,17 (2H, s, CCH2N), 1,55 (4H, m, piperidín), 1,44 (2H, m, piperidín), 0,95 (6H, s, CH3) ppm.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty kyseliny hydroxímovej všeobecného vzorca (I) x v ktoromX predstavuje atóm halogénu,Z znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú 1 až 3 rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo nitroskupinu; pyridinylovú skupinu alebo jej homológ,aR predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu vzorca -A-N(R')R2, kdeR1 a R2 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; alebo R1 a R2 spoločne so susediacim atómom dusíka tvoria päť- až sedemčlennú nasýtenú heterocyklickú skupinu, prípadne obsahujúcu ďalší atóm dusíka alebo kyslíka, a táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, aA predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlika s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako aj ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
- 2. Deriváty kyseliny hydroxímovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých Z predstavuje 3-pyridinylovú skupinu.
- 3. Deriváty kyseliny hydroxímovej všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z nárokov 1 alebo 2, v ktorých R predstavuje skupinu vzorca -A-N(R')R2, kde R1 a R2 spo- ločne so susediacim atómom dusíka tvoria piperidinoskupinu, piperazinoskupinu alebo morfolinoskupinu.
- 4. Deriváty kyseliny hydroxímovej všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3, v ktorých A znamená alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka.
- 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu kyseliny hydroxímovej všeobecného vzorca (I), v ktorom majú symboly X, Z a R významy definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, spolu s nosnými látkami a/alebo aditívami bežne používanými vo farmaceutickom priemysle.
- 6. Spôsob prípravy derivátov kyseliny hydroxímovej všeobecného vzorca (I) kdeX predstavuje atóm halogénu,Z znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú 1 až 3 rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo nitroskupinu; pyridinylovú skupinu alebo jej homológ, aR predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlika alebo skupinu vzorca -A-N(R*)R2, kdeR1 a R2 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlika; alebo R1 a R2 spoločne so susediacim atómom dusíka tvoria päť- áž sedemčlennú nasýtenú heterocyklickú skupinu prípadne obsahujúcu ďalší atóm dusíka alebo kyslíka, a táto heterôcyklická skupina je prípadne substituovaná aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, aA predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako aj ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, vyznačujúci sa tým, že saa) zlúčenina všeobecného vzorca (II)NHi (IIII z- CAA;,·-OR v ktorom symboly Z a R majú už definované významy, alebo jej adičná soľ s kyselinou, podrobí reakcii s diazotačným činidlom za prítomnosti halogenovodíka, alebo že sab) zlúčenina všeobecného vzorca (III) 2-<v * * * * x ^N-OH (IH)| v ktorom symboly X a Z majú už definované významy, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)R - Y (IV), v ktorom R má už definovaný význam a Y predstavuje odstupujúcu skupinu, za prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, alebo že sac) zlúčenina všeobecného vzorca (V)NH-OR alebo zlúčenina všeobecného vzorca (VI)Z-CH = NOR (VI), v ktorých symboly Z a R majú už definované významy, podrobí reakcii s halogenačným činidlom, alebo že sad) na prípravu derivátu kyseliny hydroxímovej všeobecného vzorca (I), kde R znamená skupinu -A-N(R')R2, zlúčenina všeobecného vzorca (VII) x^n-o-a-v (VII).v ktorom symboly Z, X, Y a A majú už definovaný význam, podrobí reakcii s amínom všeobecného vzorca HN(R’)R2, v ktorom majú symboly R1 a R2 významy definované, a pokiaľ je to žiaduce, prevedie sa získaný produkt pripravený podľa ľubovoľného z uvedených spôsobov a), b), c) alebo d) na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
- 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) z(II)OR vybraná zo súboru zahrnujúcehoN-(3-piperidino-l-propoxy)-3-pyridínkarboxamidín,N-metoxy-3-pyridínkarboxamidín,N-(3-morfolinopropoxy)-3-pyridínkarboxamidín,N-(2-piperidinoetoxy)-3-pyridínkarboxamidín,N-[3-(l-piperidinyl)propoxy]-3'-(trifluórmetyl)benzamidm, N-[3-(4-metylpiperazín- 1-yl)-1 -propoxy]-3-(pyridínkarboxamidín,N-(2,2-dimetyl-3-piperidinopropoxy)-3-pyridínkarboxamidín ako aj adičné soli týchto zlúčenín s kyselinami ako medziprodukt na prípravu derivátov kyseliny hydroxímovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.Koniec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401488A HU219916B (hu) | 1989-12-22 | 1994-05-06 | Hidroximsav-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint egyes intermedierjeik |
| PCT/HU1995/000014 WO1995030649A1 (en) | 1994-05-06 | 1995-05-04 | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK143096A3 SK143096A3 (en) | 1997-06-04 |
| SK281387B6 true SK281387B6 (sk) | 2001-03-12 |
Family
ID=10985174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1430-96A SK281387B6 (sk) | 1994-05-06 | 1995-05-04 | Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5919796A (sk) |
| EP (1) | EP0758315B1 (sk) |
| JP (1) | JP3877762B2 (sk) |
| KR (1) | KR100372312B1 (sk) |
| CN (1) | CN1079789C (sk) |
| AT (1) | ATE170170T1 (sk) |
| BG (1) | BG63336B1 (sk) |
| BR (1) | BR9507619A (sk) |
| CZ (1) | CZ288824B6 (sk) |
| DE (1) | DE69504329T2 (sk) |
| DK (1) | DK0758315T3 (sk) |
| EE (1) | EE03296B1 (sk) |
| ES (1) | ES2123252T3 (sk) |
| FI (1) | FI964436A (sk) |
| MX (1) | MX9605376A (sk) |
| NO (1) | NO307752B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ285151A (sk) |
| PL (1) | PL179032B1 (sk) |
| RO (1) | RO115873B1 (sk) |
| SK (1) | SK281387B6 (sk) |
| WO (1) | WO1995030649A1 (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
| CN1615296A (zh) * | 2002-01-11 | 2005-05-11 | 拜奥列克斯研究发展公司 | 甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途 |
| BR0302750A (pt) * | 2003-08-08 | 2005-03-29 | Catarinense S A Lab | Uso de produto compreendendo material vegetal das espécies trichilia sp. associada ou não para a reversão/combate da fibrilação ventricular; composição farmacêutica compreendendo o referido material vegetal para a reversão/combate da fibrilação ventricular; método para a reversão/combate da fibrilação ventricular usando o referido material vegetal; uso do referido material vegetal para a produção de uma composição farmacêutica para a reversão/combate da fibrilação ventricular |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| JP2010511622A (ja) * | 2006-12-01 | 2010-04-15 | シトルックス コーポレイション | 発作の回復 |
| NZ800483A (en) | 2020-11-19 | 2024-03-22 | Zevra Denmark As | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1110460B (it) * | 1977-03-02 | 1985-12-23 | Ciba Geigy Ag | Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego |
| JPS608253A (ja) * | 1983-06-28 | 1985-01-17 | Showa Denko Kk | ヒドロキシイミノブタノン誘導体及び殺虫剤 |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| JPH068253A (ja) * | 1992-06-29 | 1994-01-18 | Kobe Steel Ltd | プラスチック成形品用金型およびその製造方法 |
-
1995
- 1995-05-04 ES ES95918106T patent/ES2123252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 CZ CZ19963251A patent/CZ288824B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 CN CN95193977A patent/CN1079789C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 NZ NZ285151A patent/NZ285151A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 DE DE69504329T patent/DE69504329T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 BR BR9507619A patent/BR9507619A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 SK SK1430-96A patent/SK281387B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 EP EP95918106A patent/EP0758315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 DK DK95918106T patent/DK0758315T3/da active
- 1995-05-04 AT AT95918106T patent/ATE170170T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 JP JP52879995A patent/JP3877762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 KR KR1019960706277A patent/KR100372312B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 RO RO96-02093A patent/RO115873B1/ro unknown
- 1995-05-04 MX MX9605376A patent/MX9605376A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 US US08/737,168 patent/US5919796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 PL PL95317154A patent/PL179032B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 EE EE9600137A patent/EE03296B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 WO PCT/HU1995/000014 patent/WO1995030649A1/en active IP Right Grant
-
1996
- 1996-11-04 BG BG100954A patent/BG63336B1/bg unknown
- 1996-11-05 NO NO964677A patent/NO307752B1/no unknown
- 1996-11-05 FI FI964436A patent/FI964436A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG100954A (en) | 1997-08-29 |
| WO1995030649A1 (en) | 1995-11-16 |
| SK143096A3 (en) | 1997-06-04 |
| FI964436A (fi) | 1996-11-27 |
| KR100372312B1 (ko) | 2003-05-09 |
| CZ325196A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ288824B6 (cs) | 2001-09-12 |
| US5919796A (en) | 1999-07-06 |
| PL179032B1 (pl) | 2000-07-31 |
| ES2123252T3 (es) | 1999-01-01 |
| EP0758315A1 (en) | 1997-02-19 |
| CN1079789C (zh) | 2002-02-27 |
| NO964677D0 (no) | 1996-11-05 |
| DE69504329D1 (de) | 1998-10-01 |
| PL317154A1 (en) | 1997-03-17 |
| KR970702845A (ko) | 1997-06-10 |
| CN1151728A (zh) | 1997-06-11 |
| NO964677L (no) | 1996-11-05 |
| BR9507619A (pt) | 1997-09-23 |
| AU2416195A (en) | 1995-11-29 |
| NO307752B1 (no) | 2000-05-22 |
| NZ285151A (en) | 1998-09-24 |
| AU691284B2 (en) | 1998-05-14 |
| FI964436A0 (fi) | 1996-11-05 |
| BG63336B1 (bg) | 2001-10-31 |
| MX9605376A (es) | 1998-05-31 |
| DK0758315T3 (da) | 1999-05-25 |
| EP0758315B1 (en) | 1998-08-26 |
| JP3877762B2 (ja) | 2007-02-07 |
| EE03296B1 (et) | 2000-10-16 |
| ATE170170T1 (de) | 1998-09-15 |
| RO115873B1 (ro) | 2000-07-28 |
| JPH09512815A (ja) | 1997-12-22 |
| DE69504329T2 (de) | 1999-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| HU196990B (en) | Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same | |
| CZ277925B6 (en) | Chemotherapeutic agent | |
| IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JP4199668B2 (ja) | Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体 | |
| US5135931A (en) | Pyridinylpiperazine derivatives | |
| SK281387B6 (sk) | Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| US5498628A (en) | Naphthamide derivatives | |
| CS274494B2 (en) | Method of substituted styrene derivatives preparation | |
| US4397855A (en) | 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method | |
| JPH05271208A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US4514408A (en) | N-substituted nicotinamide 1-oxide as histamine H2 receptor blockers | |
| JPH0372061B2 (sk) | ||
| NL8002071A (nl) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JPH069588A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| JP3306827B2 (ja) | 新規ニコチン酸エステル | |
| CA2189652C (en) | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CA1123852A (en) | Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US4022788A (en) | Indane tetrol amines | |
| HU193079B (en) | Process for producing 3-alkoxy-2-pyrrolidino-n-pyrimidinyl-or -n-pyrazinyl-propyl-amines and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| CA2053980A1 (en) | 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituted lactams | |
| JPH0193568A (ja) | アミド化合物、及びそれを有効成分とする消化管運動賦活剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090504 |