CN1615296A - 甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途 - Google Patents

甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1615296A
CN1615296A CNA03802151XA CN03802151A CN1615296A CN 1615296 A CN1615296 A CN 1615296A CN A03802151X A CNA03802151X A CN A03802151XA CN 03802151 A CN03802151 A CN 03802151A CN 1615296 A CN1615296 A CN 1615296A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxygen
nitrogen
heteroatom
heterocycle
randomly
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA03802151XA
Other languages
English (en)
Inventor
Z·热格斯纳恰凯
E·马尔瓦约斯
L·于罗迪
M·巴托纳特罗克
L·代内什
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biorex Kutato Fejleszto Kft
Original Assignee
Biorex Kutato Fejleszto Kft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0200109A external-priority patent/HUP0200109D0/hu
Priority claimed from HU0204362A external-priority patent/HUP0204362D0/hu
Application filed by Biorex Kutato Fejleszto Kft filed Critical Biorex Kutato Fejleszto Kft
Publication of CN1615296A publication Critical patent/CN1615296A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及甲酰胺衍生物、含有该衍生物的药物组合物以及其用于制备治疗血管疾病的药物组合物中的用途。

Description

甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途
本发明涉及有药效的羟胺衍生物，它可用于治疗血管疾病。
本发明涉及通式(I)、(II)和(III)的化合物：
R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或
R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
A代表任选地被一个或多个C1-4烷基，C1-4卤代烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，
n是0，1或2，
z是0或1，
在通式(I)化合物中，X代表卤原子或-NR4R5基团，其中R4和R5各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，
在通式(II)化合物中，X代表氧原子，
R3代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，
Y代表氢原子或羟基、卤原子或C1-22酰氧基，条件是如果R4和R5同时为氢原子，则Y不是羟基，
条件是在其中Y不是卤素的通式(I)和(II)化合物中，
a)R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，和/或
b)A是含氮杂芳环，在该环的氮杂原子上具有N-氧化物结构，如/或
c)z是1，
进一步的条件是如果通式(I)化合物中的X是卤素并且Y是羟基或酰氧基，则
R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，并且
对于通式(III)化合物，条件是
如果R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，
或与跟它们相连的氮原子一起形成任选地进一步含有氮和/或氧杂原子的5-7元饱和的杂环时，则A是含有氧或硫杂原子的杂芳环或氮杂原子上具有N-氧化物结构的含氮杂芳环，并且
如果A是任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤代烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或5-6元含氮杂芳环，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
以及上述化合物的盐和旋光活性体在用于制备治疗和/或预防血管疾病或与血管疾病相关的疾病的药物中的用途。
在WO97/16439中已知有结构相似的化合物。在细胞处于生理压力时，这些化合物能增加分子伴侣的表达或分子伴侣的活性。由于此特性，它们可用于与伴侣系统功能相关的疾病的治疗。
从WO98/06400中可获知相似结构的化合物对血管内皮细胞有保护和再生作用。这些化合物主要用于防止由局部缺血造成的损伤和治疗心血管和脑血管疾病。
我们已发现将上述引用文献中的羟胺衍生物进行化学修饰，特别是按照上述通式(I)、(II)和(III)的方式，
1)在与羟胺部分相连的氨丙基的亚丙基上引入卤原子作为取代基，和/或
2)在分子的末端基团的氮原子上，即在与上述氨丙基的亚丙基相连的氮原子上和/或分子的杂芳环上的氮原子上形成N-氧化物，
所得产物即是羟胺衍生物，该衍生物比已发现对血管疾病有药理作用的已知化合物具有更好的药理作用。即是说，这些化合物的作用比现有技术中已知的用于相似目的的化合物更强。因此，它们尤其可用作治疗或预防血管疾病或与血管疾病相关的疾病的活性成分。
基于该观测结果，本发明涉及通式(I)、(II)和(III)化合物，其中R1，R2，R3，A，X，Y，n和z如上所定义，以及上述化合物的盐和旋光活性体在用于制备治疗和/或预防血管疾病或与血管疾病相关的疾病的药物中的用途。
通式(I)、(II)和(III)化合物中相当一部分化合物是新化合物。
通式(I)化合物，其中
R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或
R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，
n是0，1或2，
z是0或1，
X代表卤原子或-NR4R5基，其中R4和R5各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，
Y代表氢原子或羟基、卤原子或C1-22酰氧基，条件是如果R4和R5同时为氢原子，则Y不是羟基，
条件是
a)如果Y是氢和/或X是-NR4R5基，其中R4和R5具有上述含义，
则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，和/或
A是含氮的杂芳环，其氮杂原子上有N-氧化物结构，或
b)如果X是卤素并且Y是羟基或酰氧基时，
则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
以及上述化合物的立体异构体及其盐是新化合物。
通式(II)化合物，其中
R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或
R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，
n是0，1或2，
z是0或1，
X代表氧原子，
R3代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，
Y代表氢原子或羟基、卤原子或C1-22酰氧基，
条件是如果Y不是卤素，
则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，和/或
A是含氮杂芳环，其氮杂原子上有N-氧化物结构，
以及上述化合物的立体异构体及其盐是新化合物。
通式(III)化合物，其中
R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或
R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，
n是0，1或2，
z是0或1，
条件是
如果R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，
或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，则A是含有氧或硫杂原子的杂芳环或氮杂原子上具有N-氧化物结构的含氮杂芳环，并且
如果A是任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或5-6元含氮杂芳环，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
以及上述化合物的立体异构体及其盐是新化合物。
本发明涉及上述化合物。本发明进一步涉及含有通式化合物(I)、(II)和(III)或其立体异构体或其盐作为活性成分的药物，其中R1，R2，R3，A，X，Y，n和z如上所定义。
本发明的下述化合物是尤其优选的：
1.N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒
2.N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-亚氨甲基氯
3.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-N’-正丁基-吡啶-1-氧-4-甲脒
4.N-[3-(1-氧-1-哌啶基)丙氧基]-3-硝基-亚氨苄基氯二水合物
5.  2-氯-N-[3-(4-氧-4-吗啉基)丙氧基]-亚氨苄基氯
6.(R，S)-5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
7.  5，6-二氢-5-[(4-苄基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
8.(R)或(S)-5，6-二氢-5-[(2-氧-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
9.(+)-5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
10.(R)或(S)-5，6-二氢-5-[(1-氧-1-哌啶基)甲基]3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
11.  5，6-二氢-5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
12.N-[2-氯-3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-亚氨苄基氯盐酸盐
13.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲酰胺
本发明化合物的生物学活性按下述实验进行测试：
在内皮细胞培养中的损伤迁移分析
在细胞培养体系(体外)中研究了本发明化合物对受损的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的单层的作用。在融合后，根据Yamamura等人(J.Surgical Res.63，349-354，1996)的方法损伤HUVEC细胞。在测试浓度10-6M下，利用计算机化图像分析记录在有和没有活性剂的情况下受伤后24小时时的迁移细胞数量。描述于公开文本WO98/06400中的活性成分，即5，6-二氢-5-(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪被用作对照化合物。所得结果列于表1。
表1
  化合物序号   细胞/mm224小时
  对照   30
  4   45
  8   48
  9   52
  11   51
  12   60
  13   54
下面，给出了在体外在大鼠血管中进行的血管松驰作用的测试结果，以及胸主动脉的形态学结果。
用各种测试化合物处理三月龄的遗传高渗性(SH)Wistar Okamoto大鼠1个月。此后，进行了功能和形态学测试。
本发明化合物对SH大鼠胸主动脉的血管松驰作用(体外测试)
本测试按照文献[Japan J.Pharmacol.，59，339-347(1992)]中已知的方法进行。将SH大鼠用戊巴比妥(40mg/kg，腹膜注射)麻痹，随后取出胸主动脉并放置于氧化(95％O2+5％CO2)的克雷布斯-亨森溶液中。该溶液组成为(mM)：NaCl 118，KCl 4.7，CaCl2 2.52，MgSO4 1.64，NaHCO3 24.88，KH2PO4 1.18，葡萄糖5.5。将3mm长的主动脉环悬浮于37℃的20ml的器官浴槽中。静止张力在整个平衡中保持在1g。在1小时的平衡期间，每20分钟更换一次介质。血管在10-6M的甲氧胺下收缩(约最大收缩的80％)。在达到最大收缩后，我们测试了乙酰胆碱(Ach)(10-6-10-4M)的血管松驰作用结果，这告诉了我们血管壁内皮的状况。用等长张力计(SG-01D，Experimentia Ltd)测量收缩力，并且记录于OH-850多道记录仪(Radelkis)上。此时再用描述于WO98/06400中的5，6-二氢-5-(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪作为对照化合物。这些实验的结果总结于表2中。
表2
本发明化合物对SH大鼠胸主动脉的血管松驰作用(体外测试)
物质                  Ach剂量(M)
剂量                  10-6            10-5          10-4
SH对照                55.1             57.2           72.0
n＝10
参照物                77.4             80.2           81.7
n＝12；
20mg/kg
化合物4               82.5             84.9           88.1
n＝11；5mg/kg
化合物8               80.3             88.0           89.2
n＝11；
20mg/kg
化合物9               87.0             87.9           93.2
n＝10；5mg/kg
化合物11              79.7             85.1           86.0
n＝12；
10mg/kg
化合物12              82.3             83.5           80.4
n＝12；
20mg/kg
化合物13              88.4             90.3           95.2
n＝10
如表中所示，对于未处理的高渗性动物，我们记录了30％的松驰减少，这是由于高渗导致的内皮损伤的结果。测试化合物显著地提高了血管的松驰性能，这是由于与内皮相关的松驰因子的相对增加而导致的内皮功能的改善。
用电子显微镜进行胸主动脉的形态学测试
本测试按照文献[Br.J.of Pharmacol.，1995；115，415-420]中已知的方法进行。从大鼠的胸主动脉上切下1片1mm2的主动脉壁，并随后用2.5％的戊二醛在室温下固定2小时。然后用1％四氧化锇后固定1小时。然后，用乙醇将组织块脱水，并包埋于Durcupan ACM。根据Hitachi 7100电子显微镜记录的图像定性评价样品。测试结果列于表3。
表3
本发明化合物对SH大鼠胸主动脉的电子显微镜检查(形态学测试)
物质剂量                             再生程度
SH对照，生理sdaline溶液                  1
化合物4，20mg/kg口服                     5
化合物8，5mg/kg口服                      5
化合物9，5mg/kg口服                      5
化合物11，10mg/kg口服                    4
化合物12，20mg/kg口服                    3
化合物13，20mg/kg口服                    4
形态学测试结果用1-5级表示，这取决于用各测试化合物处理对高渗导致的内皮损伤的恢复程度，即是取决于所观测到的再生活性程度。级别1用来表示没有观测到再生，2表示微弱的再生，3表示普通再生，4表示良好再生，5表示强再生。
与未处理的对照组相比，在用本发明的化合物处理后观测到显著的保护和再生作用。通过处理，一薄而新生的层覆盖了受损的下内皮，该层中含有具有活性的细胞核和丰富细胞质的细胞。大多数被测试的分子均显示了很有效的再生作用。
其中Y是卤原子的通式(I)化合物是通过卤化含有羟基作为Y取代基的适宜化合物而制得的。本发明的其它化合物是通过已知方法，按照在WO97/16439和WO98/06400中给出的方法制得的。在实施例中说明了某些化合物的制备方法。
通常，可以将本发明的组合物制成固态或液态用于人类和兽医治疗。可利用已知的制备方法制成口服给药的片剂，包衣片剂，糖丸，颗粒，胶囊，溶液或糖浆，直肠给药的栓剂，和肠胃外给药的冻干或非冻干注射剂或输注溶液。口服组合物可含有填料比如微晶纤维素，淀粉，乳糖，润滑剂比如硬脂酸和硬脂酸镁，包衣材料如糖，膜材料如羟甲基纤维素，调味剂或甜味剂如对羟基苯甲酸甲酯或糖精，以及着色剂。栓剂中的辅料例如可以是可可脂和聚乙二醇。用于肠胃外给药的组合物除了活性成分，还可含有盐水或任选的分散剂和湿润剂如丙二醇。
本发明化合物的剂量取决于病人的病情和疾病，其范围为0.1-200mg/kg/天，优选0.1-50mg/kg/天。用于人体治疗，优选成人每天的口服剂量为10-200mg，直肠给药的剂量为1-15mg，肠胃外给药的剂量为2-20mg。这些剂量以单位剂量的形式给药，任选地分成2-3次给药，尤其是对于口服治疗的情况。
通过下述实施例说明本发明。
实施例1
N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒
将1.86g(0.033mol)的KOH溶于10ml乙醇和75ml甲醇的混合液中。向该溶液中加入4.59g(0.03mol)烟酰胺肟-1-氧化物。搅拌15分钟后加入4.85g(0.03mol)的1-氯-3-(1-哌啶基)-丙烷溶于6ml乙醇中溶液。煮沸该混合物12小时，然后滤除沉淀，并蒸发溶液。向残留物中加入30ml的2N碳酸钾溶液，然后用50ml的氯仿萃取3次。有机相用15ml的2N碳酸钾溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物用40ml的叔丁基甲基醚研制。重复该操作，将上述两步获得的产物用1∶2的甲醇和二乙醚混合液重结晶。
产量：1.72g(21％)。
1H-NMR(methanol d4)：8.62；8.36；7.82；7.58；4.22；2.3-2.6；1.92；1.3-1.6.
13C-NMR(methanol d4)：149.4；140.9；138.0；134.5；127.9；73.3；57.4；55.6；27.4；26.7；25.4.
实施例2
N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-亚氨甲基氯
将1.668g(6.0mmol)的N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒溶于1∶1的化学纯盐酸和水的混合液中，随后在0℃下，滴加溶于4ml水的0.57g(8.2mmol)的NaNO2溶液。混合物在0℃下搅拌2小时，然后用15ml的20％NaOH溶液碱化。然后用15ml的氯仿萃取3次，萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物用15ml的乙醚研制，过滤并干燥。沉淀用6ml丙酮重结晶。
产量：1.1g(63％)。
1H-NMR(DMSO d6)：8.56；8.20；7.98；7.48；2.4-2.6；1.92；1.45；1.3.
13C-NMR(DMSO d6)：139.6；136.7；132.9；132.3；129.5 and 126.5；73.6；53.9；52.9；24.1；23.5；22.0.
实施例3
N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-N’-正丁基-吡啶-1-氧-4-甲脒
将1.18g的N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-4-亚氨甲基氯溶于18ml正丁基胺和10ml 2-甲氧基乙醚的混合液中。将反应混合物回流加热24小时。从混合物中蒸去正丁基胺，并向残留物中加入100ml的2M碳酸钾溶液，然后用10ml的氯仿萃取3次。萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经乙酸乙酯重结晶得到产物。
产量：0.85g(64％)
1H-NMR(CDCl3)：8.18；7.36；5.22；4.06；4.04；2.97；2.62 and 2.42；1.2-1.7；0.86.
13C-NMR(CDCl3)：153.1；139.2；129.2；125.5；76.4；65.5；60.8；54.6；43.9；33.3；25.6；23.9；19.6；13.6.
实施例4
N-[3-(1-氧-1-哌啶基)丙氧基]-3-硝基-亚氨苄基氯二水合物向溶有1.0g(3.0mmol)N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-硝基-亚氨苄基氯的5ml氯仿溶液中加入溶有0.725g(4.2mmol)间氯过苯甲酸的6ml氯仿溶液。在25℃下搅拌反应混合物6小时，然后蒸发。向残留物中加入12ml的2M碳酸钾溶液，然后用20ml的氯仿萃取5次。合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将产物溶于乙醇中；溶液用活性炭处理，然后蒸发。所得物质用乙酸乙酯研制，过滤并干燥。
产量：0.74g(63％)
1H-NMR(CDCl3)：8.62；8.28；8.18；7.58；4.52；3.1-3.6；2.2-2.6；1.3-1.8.
13C-NMR(CDCl3)：148.2；135.9；134.0；132.7；129.6；125.0；122.0；73.7；67.0；65.4；22.4；22.1；20.9.
实施例5
2-氯-N-[3-(4-氧-4-吗啉基)丙氧基]-亚氨苄基氯
除了起始物质是2-氯-N-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-亚氨苄基氯外，按照实施例4的方法进行。
产率：82％。
实施例6
(R，S)-5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
a)将18.5g(0.05mol)N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒盐酸盐溶于50ml的亚硫酰二氯中，并且将反应混合物回流加热1小时。随后蒸发反应混合物，所得残留物溶于甲醇中，并且该溶液用活性炭处理，过滤和蒸发。残留物用少量乙醇结晶。所得N-[2-氯-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒盐酸盐中间体的产率为68％。
b)向溶有16.5g(143.5mmol)叔丁酸钾的150ml叔丁醇溶液中加入11.8g(34.1mmol)N-[2-氯-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒盐酸盐中间体。反应混合物煮沸5小时，然后蒸发。向蒸发残留物中加入100ml的5％NaOH溶液，然后混合物用300ml的乙酸乙酯萃取3次。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。蒸发残留物用乙醚研制，过滤，用乙醚清洗并干燥。产率：34％。
熔点：154-158℃。
实施例7
5，6-二氢-5-[(4-苄基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
从相应的氯化的脒化合物开始，按照实施例6的方法进行。
产率：20％，
熔点：178-180℃。
实施例8
(R)或(S)-5，6-二氢-5-[(2-氧-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
将2.5g(9.6mmol)的(-)-5，6-二氢-5-(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪溶于150ml的1％乙酸中，向该溶液中加入17.86g(47.99mmol)的乙二胺四乙酸二钠盐二水合物和15.3g(48mmol)的乙酸汞(II)，并且在搅拌下煮沸反应混合物2小时。然后过滤反应混合物，蒸发滤液，在搅拌下，向残留物中加入500ml的甲醇，并随后一点点地加入17.5g(0.46mol)的硼(III)四氢化钠。在加入硼氢化物后，过量的硼氢化物用1∶1的盐酸水溶液(pH＝3)分解，然后用10％的NaOH溶液将反应混合物的pH调到10。从反应混合物中蒸去甲醇，然后用150ml的氯仿萃取水相3次。合并氯仿相，先用100ml水清洗，然后用50ml盐水清洗，有机相用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。所得油状物(2g)用柱层析(Kieselgel 60，洗脱液为1∶1的氯仿和甲醇混合液)纯化，用乙酸乙酯和乙醚(加入了非常少量的乙醇)的混合液结晶，得到了0.94g(35.7％)的纯物质。
1H-NMR：(CDCl3)：8.9；8.6；7.92；7.26；6.68；3.98；3.96；3.72-3.6；3.42-3.22；2.30；1.76.
13C-NMR(CDCl3)：172.2；150.8；150.4；146.9；133.2；128.6；123.3；65.1；50.7；50.5；50.0；32.1；20.9.
实施例9
(+)-5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
将6.25g(24mmol)的(-)-5，6-二氢-5-(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪溶于40ml水、6.85ml(120mmol)冰醋酸和1.43ml(24mmol)化学纯硫酸的混合液中。将该溶液加热到60℃，并在该温度下滴加12ml(75mmol)的21.5％过氧化氢，并在该温度下持续搅拌反应混合物。10小时后，再滴加6ml的21.5％过氧化氢。再过20小时后，将反应混合物冷却到0℃，并将其滴加到0℃的60ml 20％NaOH中，随后用50ml二氯甲烷萃取5次。合并有机相，用水清洗，硫酸镁干燥并蒸发。将蒸发的残留物用柱层析纯化。适宜的馏分用20ml丙酮研制，并放在冰箱中过夜。第二天过滤产物，用冷的丙酮清洗并干燥，然后用乙醇-乙酸乙酯重结晶。
产率：13.7％。
熔点：165-168℃。
实施例10
(R)或(S)-5，6-二氢-5-[(1-氧-1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
除了分离适宜的柱层析馏分外，按照实施例9的方法进行。
产率：3.4％。
1H-NMR(D2O)：8.38；8.26；7.76；7.53；4.6；4.4；3.9；3.55-3.1；1.95-1.25.
13C-NMR(D2O)：149.7；139.9；136.7；131.6；129.1；126.9；69.2；65.6；65.5；44.3；20.46；20.30 and 20.17.
实施例11
5，6-二氢-5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
将20.55g(150mmol)3-吡啶氨肟酸和20.1g(360mmol)氢氧化钾溶于95ml水和28.5mlDMSO中，然后冷却到0℃。在该温度下滴加20.85g(17.7ml，225mmol)的表氯醇，并搅拌混合物3小时。然后用6×50ml的乙醚萃取，合并有机相，用50ml盐水清洗，Na2SO4干燥，活性炭处理，过滤并蒸发。
m＝6.08g(21％)
所得蒸发残留物用90ml的乙醚浸取，从焦油(1.18g)滗析上清液-含24.8mmol环氧化合物的醚溶液-并向该溶液加入20ml溶有5.1g(24.8mmol)的4-苯甲酰氧基哌啶的异丙醇溶液。在室温下搅拌6天，然后滤除少量的沉淀，并蒸发母液。将得到的11.7g蒸发残留物用100ml水浸取，用100ml乙醚萃取，随后用2×50ml的乙酸乙酯萃取，有机相用Na2SO4干燥并蒸发。
m＝8.77g(88％)
单盐酸盐的形成：将8.77g的蒸发残留物溶于44ml的异丙醇中(稍微加热)，然后加入3.72ml的6M HCl/iPA。加热溶液至沸点，溶解分离出的胶。当冷却回室温时，其单盐酸盐很好地沉淀出来。在冰箱中结晶数小时，然后过滤，并用冷iPA清洗。
m＝7.19g(75.4％)
熔点：115-120℃。
重结晶：7.19g粗产物在150ml热异丙醇中进行重结晶，冷却后结晶。
m＝5.87g(81.5％)
熔点：117-120℃
将5.87g(13.5mmol)这种单盐酸盐悬浮于60ml的二氯乙烷中，加入30ml的亚硫酰二氯并煮沸1小时。然后冷却回室温，滴加220ml的甲醇，用活性炭处理，过滤并蒸发。所得的7.5g蒸发残留物用75ml的乙酸乙酯研制，并冷却结晶。过滤，用冷乙酸乙酯清洗，然后将湿的沉淀与50ml丙酮一起搅拌。过滤沉淀，并用丙酮洗涤。
m＝5.76g(87％)
将5.76g(11.75mmol)的该“氯化合物”悬浮于120ml的叔丁醇中，加入8.12g(72.37mmol)的叔丁酸钾并煮沸1小时。过滤沉淀并用少量的甲醇清洗，并蒸发母液。将所得的8.56g蒸发残留物用40ml水浸滠，用2×30ml的氯仿萃取，干燥并蒸发。残留物(m＝1.89g)用20ml的乙酸乙酯研制，冷却结晶，过滤并用EtOAc清洗。
m＝1.19g
重结晶：1.19g粗产物在13ml热异丙醇中进行重结晶冷却后结晶。
m＝605mg
熔点：170-173℃
1 H-NMR(测试样品：PM-720-cs5；溶剂：CDCl3+DMSO；参照物：CDCl3；MHz：300)[ppm]：8.8 8.5 7.9 7.3(m，4H，芳香质子)；6.1(m，1H，NH)；4.02(m，1H，OCH2)；3.74(m，1H，CH)；3.62(m，1H，CH-OH)；3.5(m，1H，OCH2)；2.9-2.3(m，6H，3×CH2N)；1.9-1.52(m，4H，2×CH2)；
13 C-NMR(测试样品：PM-720-cs5；溶剂：CDCl3+DMSO；参照物：CDCl3；MHz：75.4)[ppm]：150.4(C＝N)；150.9 146.9 133.5 128.6123.3(5C，吡啶碳原子)；66.6(OCH2)；66.4(CH-OH)；59.4(CH2N)；51.8(CH2N)；50.7(CH2N)；46.3(CHN)；33.8(2C，2×CH2)
实施例12
N-[2-氯-3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-亚氨苄基氯盐酸盐
将2.0g N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-亚氨苄基氯盐酸盐溶于10ml的亚硫酰二氯中，随后煮沸该溶液2小时。蒸馏除去亚硫酰二氯；用50ml甲醇浸取蒸发残留物，再蒸发。将该浅黄的蒸发残留物(m＝2.48g)溶于12.5ml的乙醇中，并用50ml乙醚结晶。过滤析出的沉淀，并用乙醇/乙醚的混合液清洗。
m＝1.68g
熔点：154.5-158℃
重结晶：将320mg产物溶于的1ml热甲醇中，然后用3ml乙醚沉淀。过滤析出的沉淀并清洗。
m＝210mg
熔点：155.5-160℃(校正)
实施例13
N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲酰胺
在60℃下，将4.0g N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-亚氨甲基氯在120ml的0.2N NaOH中搅拌5天。用盐酸溶液中和该溶液，蒸发，残留物用乙醇研制，并且将所得溶液再次蒸发。残留物用异丙醇结晶，过滤，并且所得的1.0g粗产物用沸腾的异丙醇重结晶。
产量：0.8g
熔点：143-147℃
实施例14
片剂
(+)-5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
20.0mg
玉米淀粉
100.0mg
乳糖
95.0mg
滑石
4.5mg
硬脂酸镁
0.5mg
将活性化合物充分研磨，与赋形剂混合，该混合物被均质化和粒化。该颗粒被压成片剂。
实施例15
胶囊
5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
20.0mg
微晶纤维素
99.0mg
无定形硅石
1.0mg
将活性成分与上述添加剂混合，该混合物被均质化，并填充到胶囊中。
实施例16
糖衣丸
N-[3-(1-氧-1-哌啶基)丙氧基]-3-硝基-亚氨苄基氯二水合物
25.0mg
乳糖
82.5mg
马铃薯淀粉
33.0mg
聚乙烯吡咯烷酮
4.0mg
硬脂酸镁
0.5mg
将活性成分和聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中。混合乳糖和马铃薯淀粉，将该混合物用活性成分的造粒溶液均匀地湿润，过筛后，将湿颗粒在50℃下干燥并过筛。加入硬脂酸镁并且将该颗粒压成糖丸核，随后用糖包衣糖丸核并用蜂蜡磨光。
实施例17
栓剂
5，6-二氢-5-[(4-苄基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪
4.0mg
可可脂
3.5g
固体脂肪50栓剂团块
15.0g
将可可脂和栓剂团块加热到40℃，将活性成分分散于该熔融物中，随后该团块被制成栓剂。
实施例18
溶液
5，6-二氢-5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪盐
酸盐                                               500mg
山梨醇                                             10g
糖精钠                                             0.05g
双蒸水                                  补足到     100ml
实施例19
注射剂
N-[2-氯-3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-亚氨苄基氯盐酸盐     2mg
无热原的灭菌的生理盐水                  补足到     2.0ml
将该溶液装入2ml小瓶中，并密封该瓶。
实施例20
输液
用下述组合物制备500ml的输液：
N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲酰胺
甲基磺酸盐                                         20mg
无热原的灭菌的生理盐水                    补足到   500ml

Claims (20)

1.通式(I)、(II)和(III)化合物，其中
R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或
R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤代烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，
n是0，1或2，
z是0或1，
在通式(I)化合物中，X代表卤原子或-NR4R5基，其中R4和R5各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，
在通式(II)化合物中，X代表氧原子，
R3代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，
Y代表氢原子或羟基，卤原子或C1-22酰氧基，条件是如果R4和R5同时为氢原子，则Y不是羟基，
条件是在其中Y不是卤素的通式(I)和(II)化合物中，
a)R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，和/或
b)A是含氮杂芳环，在该环的氮杂原子上具有N-氧化物结构，和/或
c)z是1，
进一步的条件是如果通式(I)化合物中的X是卤素并且Y是羟基或酰氧基，
则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，并且
对于通式(III)化合物的条件是
如果R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，
或与跟它们相连的氮原子一起形成任选地进一步含有氮和/或氧杂原子的5-7元饱和的杂环时，则A是含有氧或硫杂原子的杂芳环或氮杂原子上具有N-氧化物结构的含氮杂芳环，并且
如果A是任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或5-6元含氮杂芳环，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
以及上述化合物的盐和旋光活性体在用于制备治疗和/或预防血管疾病或与血管疾病相关的疾病的药物中的用途。
2.通式(I)化合物，其中
R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或
R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，
n是0，1或2，
z是0或1，
X代表卤原子或-NR4R5基，其中R4和R5各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，
Y代表氢原子或羟基、卤原子或C1-22酰氧基，条件是如果R4和R5同时为氢原子，则Y不是羟基，
条件是
a)如果Y是氢和/或X是-NR4R5基，其中R4和R5具有上述含义，
则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，和/或
A是含氮杂芳环，其氮杂原子上有N-氧化物结构，或
b)如果X是卤素和Y是羟基或酰氧基时，
则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
以及上述化合物的立体异构体及其盐。
3.通式(II)化合物，其中
R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或
R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤代烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，
n是0，1或2，
z是0或1，
X代表氧原子
R3代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，
Y代表氢原子或羟基、卤原子或C1-22酰氧基，
条件是如果Y不是卤素，
则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，和/或
A是含氮杂芳环，其氮杂原子上有N-氧化物结构，
以及上述化合物的立体异构体及其盐。
4.通式(III)化合物，其中
R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，或
R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
A代表任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤代烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，它任选地在氮杂原子上具有N-氧化物结构，
n是0，1或2，
z是0或1，
条件是
如果R1和R2各自独立地代表氢原子或任选被苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，
或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成任选地进一步含有氮和/或氧杂原子的5-7元饱和的杂环，则A是含有氧或硫杂原子的杂芳环或氮杂原子上具有N-氧化物结构的含氮杂芳环，并且
如果A是任选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或硝基或卤原子取代的苯基，或5-6元含氮杂芳环，则R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和的杂环，该杂环任选地进一步含有氮和/或氧杂原子，且该杂环任选地被一个或多个羟基、氧或苄基取代，
以及上述化合物的立体异构体及其盐。
5.N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲脒及其盐。
6.N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-亚氨甲基氯及其盐。
7.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-N’-正丁基-吡啶-1-氧-4-甲脒、其立体异构体及其盐。
8.N-[3-(1-氧-1-哌啶基)丙氧基]-3-硝基-亚氨苄基氯、其水合物及其盐。
9. 2-氯-N-[3-(4-氧-4-吗啉基)丙氧基]-亚氨苄基氯及其盐。
10. 5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪、其立体异构体及其盐。
11. 5，6-二氢-5-[(4-苄基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪、其立体异构体及其盐。
12. 5，6-二氢-5-[(2-氧-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪、其立体异构体及其盐。
13. 5，6-二氢-5-[(1-哌啶基)甲基]-3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪、其立体异构体及其盐。
14. 5，6-二氢-5-[(1-氧-1-哌啶基)甲基]3-(1-氧-3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪、其立体异构体及其盐。
15. 5，6-二氢-5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪、其立体异构体及其盐。
16.N-[2-氯-3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-亚氨苄基氯盐酸盐、其立体异构体及其盐。
17.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧-3-甲酰胺、其立体异构体及其盐。
18.含有通式(I)化合物作为活性成分的药物组合物，其中R1，R2，A，X，Y，n和z如权利要求2中所定义。
19.含有通式(II)化合物作为活性成分的药物组合物，其中R1，R2，R3，A，X，Y，n和z如权利要求3中所定义。
20.含有通式(III)化合物作为活性成分的药物组合物，其中R1，R2，A，n和z如权利要求4中所定义。
CNA03802151XA 2002-01-11 2003-01-10 甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途 Pending CN1615296A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0200109A HUP0200109D0 (en) 2002-01-11 2002-01-11 Compounds having pharmaceutical activity
HUP0200109 2002-01-11
HU0204362A HUP0204362D0 (en) 2002-12-17 2002-12-17 Compounds having pharmaceutical activity
HUP0204362 2002-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1615296A true CN1615296A (zh) 2005-05-11

Family

ID=90001534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA03802151XA Pending CN1615296A (zh) 2002-01-11 2003-01-10 甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途

Country Status (17)

Country Link
US (5) US7384936B2 (zh)
EP (1) EP1492763A1 (zh)
JP (1) JP2005514418A (zh)
KR (1) KR20040089102A (zh)
CN (1) CN1615296A (zh)
AU (1) AU2003202104B8 (zh)
BR (1) BR0306778A (zh)
CA (1) CA2471752A1 (zh)
HR (1) HRP20040558A2 (zh)
IL (1) IL162941A0 (zh)
MX (1) MXPA04006716A (zh)
NO (1) NO20043029L (zh)
NZ (1) NZ533795A (zh)
PL (1) PL371251A1 (zh)
RS (1) RS60604A (zh)
RU (1) RU2320330C2 (zh)
WO (1) WO2003057664A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ533795A (en) * 2002-01-11 2006-03-31 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
CA2728363C (en) 2008-06-26 2019-02-19 Orphazyme Aps Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity
AU2011335545A1 (en) 2010-11-30 2013-06-13 Orphazyme Aps Methods for increasing intracellular activity of Hsp70
PL2892540T3 (pl) * 2012-09-06 2018-12-31 Mcpharma Biotech Inc. Leczenie biegunki i biegunki po odsadzeniu przy pomocy opornej skrobi ziemniaczanej
PT3193840T (pt) 2014-09-15 2021-08-10 Orphazyme Aps Formulação de arimoclomol
BR112018070257B1 (pt) 2016-04-01 2022-12-06 3M Innovative Properties Company Dispositivo de proteção auditiva e método de formação do mesmo
EP3442530A1 (en) 2016-04-13 2019-02-20 Orphazyme A/S Heat shock proteins and cholesterol homeostasis
KR102254140B1 (ko) 2016-04-29 2021-05-24 오르파짐 에이/에스 글루코세레브로시다제 연관 장애를 치료하기 위한 아리모클로몰
EP4247792A1 (en) 2020-11-19 2023-09-27 Zevra Denmark A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU177578B (en) 1976-08-27 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
DE2651083A1 (de) 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IT1110460B (it) * 1977-03-02 1985-12-23 Ciba Geigy Ag Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0369944A1 (de) 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
HUT54347A (en) 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes
GB9017351D0 (en) 1990-08-08 1990-09-19 Wellcome Found Medicaments for treatment of atherosclerosis
EP0495750A3 (en) 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine
US5334600A (en) * 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
ES2123252T3 (es) * 1994-05-06 1999-01-01 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Nuevos derivados de acido hidroximico, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimiento para su preparacion.
HU218480B (hu) 1995-06-15 2000-09-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU9502843D0 (en) 1995-09-29 1995-11-28 Livigene Ltd Pharmaceutical composition
HU222994B1 (hu) 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
UA64716C2 (en) * 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
HU220971B1 (hu) 1997-04-03 2002-07-29 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
HUP9702365A3 (en) * 1997-04-22 1999-09-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Application of hydroxilamin-derivatives, as well as process and composition for increase of weather extreme resistent by cultivated plants
HU226617B1 (en) 1998-12-14 2009-04-28 Cytrx Corp Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient
HUP9900475D0 (en) 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component
HUP0001583A2 (hu) * 2000-04-18 2002-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké
NZ533795A (en) * 2002-01-11 2006-03-31 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US20090075993A1 (en) 2009-03-19
US20060058294A1 (en) 2006-03-16
IL162941A0 (en) 2005-11-20
NO20043029L (no) 2004-10-11
AU2003202104A1 (en) 2003-07-24
JP2005514418A (ja) 2005-05-19
US20080058323A1 (en) 2008-03-06
MXPA04006716A (es) 2004-11-10
BR0306778A (pt) 2004-12-28
US7361655B2 (en) 2008-04-22
RU2320330C2 (ru) 2008-03-27
US20090253690A1 (en) 2009-10-08
US7384936B2 (en) 2008-06-10
NZ533795A (en) 2006-03-31
PL371251A1 (en) 2005-06-13
EP1492763A1 (en) 2005-01-05
WO2003057664A1 (en) 2003-07-17
KR20040089102A (ko) 2004-10-20
CA2471752A1 (en) 2003-07-17
AU2003202104B2 (en) 2008-09-18
AU2003202104B8 (en) 2008-10-02
US7691849B2 (en) 2010-04-06
US20050043295A1 (en) 2005-02-24
RU2004124378A (ru) 2005-04-20
HRP20040558A2 (en) 2004-10-31
US7550457B2 (en) 2009-06-23
RS60604A (en) 2006-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1036920C (zh) 含杂环碳酸衍生物
CN1118451C (zh) 褪黑激素的酰化衍生物及其作为药物的类似物
CN1051074C (zh) 异噁唑－4－羧酰胺及羟基亚烷基氰基乙酰胺用于制备药物的用途
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1639159A (zh) N－氨基乙酰基－吡咯烷－2－腈和它们作为ddp－iv抑制剂的用途
CN1471523A (zh) 咪唑类棉子糖激酶抑制剂
CN1542001A (zh) 旋转异构酶活性的小分子抑制剂
CN1152030C (zh) 新的杂环化合物
CN1131214C (zh) 作为兴奋性氨基酸拮抗剂的四氢喹啉衍生物
CN1142226A (zh) 新的杂环化合物
CN1803137A (zh) 晶体的制备方法
CN1524080A (zh) 作为pde4抑制剂的2,3-二氮杂萘酮哌啶子基衍生物
CN1867552A (zh) 用于淀粉样蛋白积聚性疾病的探针、用于染色淀粉样蛋白的试剂、用于治疗或预防淀粉样蛋白积聚性疾病的药物、以及用于诊断神经原纤维缠结的探针以及用于染色神经原纤维缠结的试剂
CN1560035A (zh) 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
CN1226825A (zh) 胺化合物用于制备阻止肿瘤细胞增殖的药物
CN1615296A (zh) 甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途
CN1756740A (zh) 具有2,6－二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物
CN1049658C (zh) 吡唑并[４，３－ｃ]吡啶，它们的制备方法及其作为５－羟色胺再摄入抑制剂的用途
CN1033805A (zh) 哌啶基化合物
CN1041943A (zh) 吡咯并[3，2-e]吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物及含有上述成份的药物
CN1283252C (zh) 用于减少缺血性损伤的取代的4－苯基－4－(1h－咪唑－2－基)－哌啶衍生物
CN1043990C (zh) 咪唑啉酮衍生物、其酸的加成盐及老年痴呆症的治疗药物
CN1511034A (zh) 用于治疗与过度细胞因子活性相关的疾病的异噁唑酮化合物
CN86104681A (zh) 治疗老年精神病的环酰胺和酰亚胺的二氮杂苯基哌啶衍生物
CN1909904A (zh) 4－芳基哌啶化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication