CN1049658C - 吡唑并[４，３－ｃ]吡啶，它们的制备方法及其作为５－羟色胺再摄入抑制剂的用途 - Google Patents

吡唑并[４，３－ｃ]吡啶，它们的制备方法及其作为５－羟色胺再摄入抑制剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1049658C
CN1049658C CN93120396A CN93120396A CN1049658C CN 1049658 C CN1049658 C CN 1049658C CN 93120396 A CN93120396 A CN 93120396A CN 93120396 A CN93120396 A CN 93120396A CN 1049658 C CN1049658 C CN 1049658C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
definition
pyrazolo
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN93120396A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1099033A (zh
Inventor
G·M·舒特思克
K·J·卡普尔斯
J·D·托莫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of CN1099033A publication Critical patent/CN1099033A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1049658C publication Critical patent/CN1049658C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药物上可接受的加成盐和/或水合物，或适当时，其几何异构体或旋光异构体或外消旋混合物；
其它取代基如说明书中所定义，
本发明还涉及制备该化合物的方法，药物组合物，和它们作为5-羟色胺再摄入抑制剂的用途。

Description

吡唑并[４，３－ｃ]吡啶，它们的制备方法及其作为５－羟色胺再摄入抑制剂的用途
本发明涉及通式(I)化合物或其药物上可接受的加成盐和/或水合物，或适当时，其几何异构体或旋光异构体或外消旋混合物：
Figure C9312039600061
其中：
Ar是
Figure C9312039600062
或吡啶基；R1是H，-(CH2)pNR2R3，
Figure C9312039600063
Figure C9312039600064
或
Figure C9312039600065
R2是氢或低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
R4是氢或低级烷基；
X和Y分别是卤素，三氟甲基，硝基，低级烷基，低级烷氧基或羟基；
n是0，1，2或3；
m是0，1或2；
p和q分别是2，3或4。
本发明还涉及制备这些化合物的方法、药物组合物和用作5-羟色胺再摄入抑制剂的方法。
本发明的化合物可用作5-羟色胺再摄入抑制剂，因此可用于治疗抑郁症，强迫观念与行为的疾病，口吃和拔毛发癖。
除非另有说明或指示，下列定义均适用于整个说明书和所附的权利要求书。
术语低级是指所述基团含有1至6个碳原子。
术语低级烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
在整个说明书和可修改的权利要求书中，所给化学式或名称在有异构体存在时应包括所有立体异构体和旋光异构体。
另外，所给化学式或名称包括其药物上可接受的加成盐和其溶剂化物如水合物。
本发明的优选实施方案是式(II)化合物：其中X和Y分别为氢，卤素，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，硝基或羟基；
n是1，2或3；m是1或2；p是2，3或4。
更优选地，X是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基或硝基，Y是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基。
最优选的化合物中的X是Cl，Br，F，4-CF3，2-CH3，4-NO2或2-OCH3；和
Y是氢或Cl。
本发明的另一优选实施方案是式(III)化合物：
Figure C9312039600082
其中：
X和Y分别是氢，卤素或CF3。
更优选地，X是卤素或CF3，Y是氢或卤素。
最优选的化合物中的X是Br或Cl和Y是氢。
本发明的第三优选实施方案是式(IV)化合物：
Figure C9312039600091
其中：
R4是氢或低级烷基；
X和Y分别是氢，卤素或三氟甲基；和
q是2，3或4。
更优选的是此实施方案的化合物中的：
R4是氢或甲基；
X是氢或Cl；Y是氢或Cl；和q是2。
本发明还包括中间体式(V)化合物：
Figure C9312039600101
其中：
X和Y分别是氢，卤素，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，硝基或羟基。
更优选地，X是氢或卤素；和
Y是氢。
本发明化合物可按下列方法制备。取代基X、Y、R1、R2、R3、R4、n、m、p和q如上定义，除非另有说明。
式
Figure C9312039600102
的4-氯吡啶与二异丙胺锂和四氢呋喃的溶液反应。该反应通常在四氢呋喃或其他合适溶剂的溶液中，于大约-80至-40℃温度下进行2至6小时。搅拌2至6小时后，加入苯甲醛或取代的苯甲醛的四氢呋喃溶液，得到式(VI)化合物：
Figure C9312039600103
将化合物VI的甲苯或其他合适的溶剂的悬浮液和氧化剂如氧化锰(IV)回流大约1至4小时，得到式(VII)化合物：
Figure C9312039600111
接着将化合物VII用水合肼处理并回流1至4个小时，得到式(VIII)化合物：
Figure C9312039600112
为了制备式(II)化合物：
Figure C9312039600113
其中X、Y、n、m和p如上文定义。将悬浮于二甲基甲酰胺或其他合适的液体中的化合物VIII与2-卤代烷基邻苯二甲酰亚胺和强碱如碳酸钾、氢化钠或叔丁醇钾进行反应。该混合物在搅拌下于25至100℃反应1至10小时，得到式(IX)的苯二甲酰亚氨基(烷基)吡唑吡啶：
Figure C9312039600121
接着将化合物IX在水合肼中加热除去邻苯二甲酰亚胺部分，得到所需化合物。
为了制备式(X)化合物：其中R2和R3是低级烷基，将化合物V悬浮于DMF或其他合适液体和强碱如氢化钠、碳酸钾或叔丁醇钾中。搅拌30至120分钟后，加入二烷基氨基烷基氯，并在继续搅拌下将溶液加热至大约25至100℃。1至6小时后，生成化合物X。
为了制备式(XI)化合物：其中R3是低级烷基，将化合物II与三氟乙酸甲酯和非亲核碱如三乙胺反应，得到式XII化合物：
Figure C9312039600132
化合物XII和叔丁醇钾或其他合适的碱用硫酸二甲酯或其他合适的烷基化试剂处理，得到式XIII化合物：
Figure C9312039600133
该反应通常在极性非质子传递溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中于大约0至50℃下进行1至4个小时。
接着化合物XIII在甲醇和饱和碳酸钾溶液中搅拌，得到所需化合物。
为了制备式IV化合物：
Figure C9312039600141
将在二甲基甲酰胺或其他合适溶剂中的化合物V与式(XIV)的1-(2-卤代烷基)咪唑和碳酸钾进行反应。按Foguet Ambros，R.，Forne Felop，E.，Ortiz Hernandes，J.A.，Span.ES532,874，1985年10月1日所述制备1-(2-卤代烷基)咪唑。该反应通常在大约50至120℃下进行1至5小时。
为了制备Ar是吡啶基的化合物，将Ar是吡啶基的化合物V按前述制备化合物II的方式进行反应。按制备化合物VIII所述方法，用吡啶-4-甲醛代替苯甲醛，可制备起始原料3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4，3-C]哌啶。
为了制备R1是甲基哌啶的化合物，将式(XV)化合物：
Figure C9312039600151
与式(XVI)化合物：
Figure C9312039600152
和异丙氧基钛进行反应，得到式(XVII)化合物：
Figure C9312039600153
按Ebnother，A.，Jucker，E.，Lindenmann，A.，Rissi，E.，Steiner，R，Suess，R.，Vogel，A.Helv.Chim.Acta，42，533(1959)所述制备化合物XVI。该反应通常在惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中于大约0至50℃下进行12至72小时。生成的式(XVIII)腙中间体：
Figure C9312039600161
在四氢呋喃中与叔丁醇钾在大约0至50℃下反应0.5至4小时。
最后，为了制备本发明的式(XIX)化合物：将化合物V与碳酸钾或其他合适的碱以及ω-卤代烷基哌啶进行反应，得到化合物XIX。
该反应通常在大约50至120℃的温度下进行1至5小时。
由于本发明的化合物能够抑制5-羟色胺的再摄入，因此它们可用于治疗抑郁症和/或强迫观念与行为的疾病。在大鼠的全脑和下丘脑突触小体中[3H]-5-羟色胺的摄入
一些研究者提出患有血清素激活的机能减退的病人包括生物化学亚组的抑郁病人。其他研究者认为改变血清素激活的机能决定了与强迫观念与行为疾病有关的变化。
该活性用大鼠的全脑和下丘脑突触小体中[3H]-5-羟色胺摄入的测量试验来确定。下述试验可作为生物化学筛选方法，用来筛选可阻断Serotonin，5-羟色胺(5HT)摄入的有效抗抑郁药。
[3H]-5HT传递的特征在于中枢神经系统组织，并已发现这种传递是可饱和的，依赖于钠和温度，且可被哇巴因、代谢性抑制剂、色胺类似物和三环抗抑郁药抑制。方法A.动物
雄性CR Wistar大鼠(100-125g)B.试剂
1.Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液，pH7.4(KHBB)：
制备含有下列盐的1升原料：
               g/l                  mM
NaCl           6.92                 118.4
KCl            0.35                 4.7
MgSO4·7H2O  0.29                 1.2
KH2PO4       0.16                 2.2
NaHCO3        2.10                 24.9
CaCl2         0.14                 1.3每次试验中，在使用之前加入200ml：
葡萄糖              2mg/ml           11.1
异烟酰异丙肼磷酸盐  0.30mg/ml         0.1
将该原料用95％O2/5％CO2通气60分钟，校检pH值确证为7.4±0.1，然后加入牛血清白蛋白(Sigma cat#A-7906)1mg/ml。
2.过滤缓冲液
制备含有下列盐的4升原料：
                     g/4L              mM
NaCl                 31.68             135.5
KCl                   1.40             4.7
MgSO4·7H2O        1.16             1.2
HEPES                 9.54             10.0
CaCl2                0.56             1.3
BSA                   4.0              1mg/ml
在冰中保存。
3.蔗糖：含有5mM HEPES和0.1mM EDTA的0.32M蔗
  糖；用三羟甲氨基甲烷碱使pH至7.3。
4.将0.1mM 5-羟色胺肌酸酐硫酸盐的预制液溶于0.01N
  HCl中，用来稀释放射标记的5HT的比活性。
5.用5-[1，2-3H(N)]-羟色胺肌酸酐硫酸盐(5
  -羟色胺)，比活性20-30Ci/mmol。
在试验中最终的所需[3H]-5HT浓度是50nM。稀释系数是0.8。将KHBB溶解使之含有62.5nM[3H]-5HT，然后加至100ml KHBB。
A)56.1μl 0.1mM 5HT＝56.1nM
B)0.64nmol [3H]-5HT＝6.4nM
                      62.5nM
6.对于大多数试验，将0.5mM试验化合物的预制液首先溶于10μl冰醋酸，100μl DMSO或溶于10μl重结晶溶剂中，然后向其中加入大约10ml蒸馏水。化合物用一或两份的3种溶于水中的浓度(10-8，10-7和10-6M)开始进行筛选。对于在初次筛选中确定的活性≤10-7的那些化合物，由7种浓度：10-9至10-6来测定EC50。依据化合物的功效，可使用较高或较低的浓度范围。为了确保一致性，每次试验均用标准的chlomipramine进行。C.组织制备
按Nagy，A.，Delgado-Escueta，A.V.J.Neurochem.，43，1114(1984)和Dunkley，P.R.，Jarvie，R.E.，Heath，J.W.，Kidd，G.J.，Rostas，J.A.P.Brain Research 372，115(1986)所述，改进制备突触体的Percoll方法。将雄性Wistar大鼠的头砍断并迅速取出脑。将整个脑(除去小脑)称重，用Potter-Elvejhem匀浆器在15体积冰冷却的蔗糖溶液中搅匀。下列步骤在冰中进行。以中等速度(位于4.5至5)上下振荡4-5次进行搅匀以减少突触小体溶解。0-4℃下匀浆在1000g(3000rpm，Sorvall SS-34旋转器)离心。除去上清液并将每管大约10ml小心分层加入不连续的Perco11(Sigma cat#P-1644)梯度液中：底层为21％Percoll的蔗糖溶液(每管15ml)以及中层为10％Percoll溶液(10ml；为了能看得见，用几滴酚红着色)。
将Percoll梯度管小心地放入Bockman SW-28浮桶式旋转器中，并在Beckman XL 90超速离心机中且使用下列程序下进行旋转：速度11000rpm(15,000g)，4℃下30分钟；缓慢加速和减速(加速位于9；减速位于3)。小心取出试管，用巴斯德吸移管除去上层液和中层(红色)的上部液。突触小体位于10％和21％Percoll层界面的白色松散区域中。将其小心取出，置于离心管中，用KHBB稀释，在21,000g(13,000rpm，Sorvall SS-34旋转器)旋转。将颗粒(突触小体)再悬浮于KHBB中(10体积/g原脑净重；1个去掉小脑的脑重大约1.2g，一般每次试验需要2.5个脑)。
D.试验
800μl     含有[3H]-5HT的KHBB
20μl      载体或合适的药物
200μl     组织悬浮浓液
在冰冷却下，将200μl组织悬浮液加到装有20μl载体或药物的每一支试管中(一次)，共24支试管。三分钟后，加入800μl含有[3H]-5HT的KHBB，将试管涡旋。将装有24支试管的支架从冰浴中取出放入水浴中，并置于37℃下。试管在95％O2/5％CO2下培养5分钟。用Brandel细胞收集器，通过GF/B过滤板过滤中止摄入(过滤板预浸在冰冷却的过滤缓冲液中)。试管用5ml冰冷却的过滤缓冲液洗涤一次。将滤饼置闪烁小瓶中并向其中加入10ml闪烁液体(EcoScint)。在计数之前将滤液静置过夜。
对于每次试验，将3支试管各自用20μl载体在37℃和0℃下培养。有效摄入率是在37℃和0℃下进行每分钟计数之差。各种浓度下的百分抑制率是两次测定的平均值。IC50值是用#46Litchfield和Wilcoxon I，由对数概率单位分析得到，IC50药理计算系数的置信界限为Version 4.0。
                                          5-HT摄入化合物                                        IC50(μM)Chlomipramine(参考)                           0.018氟西汀(参考)                                  0.0481-(2-氨基乙基)-3-(2-溴苯基)                   1.53-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶二盐酸化物1-(2-氨基乙基)-3-(2-甲基苯基)                 0.87-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶1-(2-氨基乙基)-3-(4-溴苯基)                   0.94-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶1-(3-氨基丙基)-3-(4-氯苯基)                   0.77-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶二马来酸盐1-(2-氨基乙基)-3-(4-三氟甲基                  1.24苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶马来酸盐1-(2-氨基乙基)-3-(2，3-二氯                   1.21苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶富马酸盐1-(3-氨基丙基)-3-(2，3-二氯           0.41苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶富马酸盐1-(2-氨基乙基)-3-(2，4-二氯           0.058苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶富马酸盐1-(4-氨基丁基)-3-(3，4-二氯           0.095苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶二马来酸盐1-(2-氨基乙基)-3-(3，4-二氯           0.21苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶马来酸盐1-(3-氨基丙基)-3-(3，4-二氯           0.24苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶马来酸盐1-(2-氨基乙基)-3-(2，3，4-            0.049三氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶富马酸盐1-(2-氨基丙基)-3-(2，3，4-            0.023三氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶富马酸盐
当给需要如此治疗的患者口服、肠胃外给药或静脉内给药有效剂量1至100mg/Kg体重/天的本发明化合物，可达到减轻抗抑郁。当然，对于任何特定的患者，应根据人体用药的个体需要和医生的判断或监督服用上述化合物来调整具体的剂量范围。当然本文所述的剂量仅是举例，在某种程度上，它们并不限制本发明的范围或实施。
有效剂量的本发明化合物可通过几种方法给药于患者，例如，以胶囊或片剂形式口服，以无菌溶液或悬浮液形式肠胃外给药，在某些情况下以无菌溶液形式静脉内给药。
当本发明化合物本身是有效的，为了稳定性，便于结晶，增大溶解度等，本发明化合物可以其药物上可按受的酸加成盐的形式进行配制和给药。
优选的药用上可接受的加成盐包括下列无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸；以及下列有机酸的盐，如酒石酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和草酸。
本发明的活性化合物例如可与惰性稀释剂或可食载体一起口服给药。它们可封装于明胶胶囊中或压进片剂中。为了口服治疗给药，化合物可与赋形剂混合，并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂、嚼胶等形式使用。这些制剂含有至少0.5％活性化合物，但可根据具体剂型变化，通常为4％至大约75％重量单位。这些组合物中所含化合物的量应为能得到合适剂量的量。制备本发明优选的组合物和制剂以使口服剂量单位含有1.0-300mgs活性化合物。
片剂，丸剂，胶囊，锭剂等也可含有下列成份：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、PrimogelTM、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；润滑剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷，水杨酸甲酯，或可以加入桔味调味剂。当单位剂量形式为胶囊时，除了上述类型的物质外，它还可含有液体载体如脂肪油。其他单位剂量形式可含有其他各种能改变剂量单位物理形式的物质，例如包衣。因此，片剂或丸剂可用糖、虫胶或其他肠溶包衣剂包衣。糖浆剂除了含活性化合物外还含有作为甜味剂的蔗糖，以及某些防腐剂、染料、着色剂和调味剂。用于制备各种组合物的物质应是药物纯的并在使用量内是无毒的。
为了肠胃外治疗给药，本发明的活性化合物可结合成为溶液或悬浮液。这些制剂含有至少0.1％上述化合物，但可在0.5和大约30％重量之间变化。在这些组合物中的活性化合物的量应为能得到合适剂量的量。制备本发明优选的组合物和制剂以便肠胃外给药剂量单位含有0.5至100mgs活性化合物。
这些溶液或悬浮液还可包括下列组分：无菌稀释剂如注射水，盐水溶液，不易挥发的油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐，调节渗透压的试剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外给药的制剂可封装于安瓿，可随意使用的注射器或用玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
本发明化合物的实例包括：
3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶盐酸化物；
1-(2-氨基乙基)-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二盐酸化物；
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二盐酸化物；
1-[3-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二马来酸盐；
1-[3-(甲氨基)丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二马来酸盐；
1-[2-(1H-咪唑基)乙基]-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶；
1-(2-氨基乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二马来酸盐；
1-(4-氨基丁基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二马来酸盐；
1-(3-氨基丙基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶富马酸盐；
3-(3，4-二氯苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶；
3-(4-三氟甲基苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶倍半富马酸盐；
1-[3-(1-哌啶基)丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二马来酸盐；
[3-苯基-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶-1-基]乙腈；
3-(2-溴苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶；
3-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶；
3-(2-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶马来酸盐；
3-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶；
1-(2-氨基乙基)-3-(2-溴苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二盐酸化物；
1-(3-氨基丙基)-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二盐酸化物；
1-(3-氨基丙基)-3-(2-溴苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二盐酸化物；
1-[3-氨基丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二马来酸盐；
1-[2-氨基乙基]-3-(2-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶倍半富马酸盐；
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-溴苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二盐酸化物半水合物；
1-[2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-溴苯基)-1H吡唑并[4，3-c]吡啶二盐酸化物水合物；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二盐酸化物倍半水合物；
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二盐酸化物半水合物；
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二马来酸盐；
1-[2-(甲氨基)乙基]-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶；
1-[2-(甲氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶倍半马来酸盐；
1-[3-(甲氨基)丙基]-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二马来酸盐；
1-[3-(甲氧基)丙基]-3-(2-溴苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶倍半草酸盐；
1-[2-(1H-咪唑基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二马来酸盐；
1-[2-(1H-咪唑基)乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二马来酸盐；
1-[2-(2-甲基-1H-咪唑基)乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶二马来酸盐；和
1-[2-(2-甲基-1H-咪唑基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶半富马酸盐。
本发明提供了制备上面定义的化合物的方法，该方法包括：
a)将式(VIIa)化合物
Figure C9312039600271
其中Ar如前定义，与肼水合物反应生成式I化合物，其中R1是氢，Ar如前定义，或
b)将式(VIIa)化合物，其中Ar如前定义，与式(XVI)化合物：
Figure C9312039600272
和异丙氧基钛反应生成式(I)化合物，其中R1是和Ar如前定义，
c)任选地将其中R1是氢的式(I)化合物在强碱存在下与2-卤代烷基邻苯二甲酰亚胺反应得到式(IXa)化合物，其中Ar和q如前定义，
在肼水合物中加热所得化合物，生成式(I)化合物，其中R1是其中p如前定义的-(CH2)pNH2。
d)任选地将其中R1是氢的式(I)化合物在强碱存在下与其中p、R2和R3如前定义的式Cl(CH2)pNR2R3化合物进行反应生成式I化合物，其中R1是-(CH2)pNR2R3，其中R2和R3是低级烷基和p如前定义，
e)任选地将其中R1是-(CH2)pNH2的式(I)化合物，其中的p如前定义，与三氟乙酸甲酯反应生成式(XIIa)化合物：其中Ar和p如前定义，然后将所得化合物与烷基化试剂反应生成式(XIIIa)化合物：
Figure C9312039600292
其中Ar和p如前定义，R3是低级烷基，接着用无机碱处理所得化合物生成式(I)化合物，其中R1是-(CH2)pNHR3，
f)任选地将其中R1是氢的式(I)化合物在合适的碱存在下，与式(XIV)的1-(2-卤代烷基)咪唑反应，
Figure C9312039600293
其中q和R4如前定义，或与ω-卤代丙基哌啶反应生成式(I)化合物，其中R1分别是基团
Figure C9312039600301
和
Figure C9312039600302
下列实施例说明本发明的一些化合物的制备，但这并不构成对本文所公开的本发明的限制。所有温度均为摄氏温度(℃)，除非另有说明。
                   实施例1
3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶
盐酸化物
向冷却的(丙酮/CO2)异丙酰胺锂·四氢呋喃(THF)(200ml)的250ml THF溶液中加入4-氯吡啶的35mlTHF溶液，搅拌4小时后，加入4-氯苯甲醛的60ml THF溶液。溶液回升至室温，然后用水处理，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用水洗涤并干燥(饱和的NaCl溶液，MgSO4)。浓缩溶剂，所得固体用乙醚研制，得到41.3g固体。
将上一步骤得到醇(9.5g)和氧化锰(IV)(6.5g)的150ml甲苯悬浮液回流1.5小时。用硅藻土过滤并浓缩溶剂，得到9.1g酮，为油状物。
将上述酮(9.1g)的50ml乙醇溶液用4.4ml肼水合物处理。回流2小时后，将混合物倾入冰水中，滤出固体，用水和乙醚洗涤得到6.57g固体。将一份3.0g固体用甲醇重结晶得到2.0g固体，然后将其悬浮于甲醇中，用乙醚化的HCl溶液处理并过滤。将此盐用另外的乙醚结晶得到1.95g粉末，m.p.265℃(分解)。元素分析：计算值：C12H8 ClN3·HCl：54.16％C  3.41％H  15.79％N实测值：                      53.98％C  3.41％H  15.67％N
按照类似实施例1所述的方法，制备下列3-(卤代苯基)-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶：
Figure C9312039600311
实施例     X       Y     盐                 m，p.(℃)/重结晶溶剂1A         2-Br    H                        215.5-216.5，乙醚1B         3-Br    H     --                 ＞250，水洗1C         2-Cl    H     马来酸盐           175-177，甲醇-乙醚1D         4-Br    H     --                 ＞250，水洗
                  实施例2
1-(2-氨基乙基)-3-苯基-1H-吡唑并
[4，3-C]吡啶二盐酸化物
将3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(1.95g)悬浮于50ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入2-溴乙基邻苯二甲酰亚胺(2.54g)和K2CO3(1.4g)。将混合物搅拌并在90℃下加热4小时。然后加入另外的1.25g 2-溴乙基邻苯二甲酰亚胺和0.7g K2CO3。2小时以后，加入另外的0.60g2-溴乙基邻苯二甲酰亚胺和0.4g K2CO3，再继续搅拌和加热90分钟。结束时，将反应混合物倾入H2O中，滤出产物并干燥，得到2.63g 3-苯基-1-[2-邻苯二甲酰亚氨基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
将在20ml肼水合物中的上述制备的邻苯二甲酰亚胺(4.60g)在55℃下加热1小时。结束时，将混合物在H2O和乙酸乙酯之间分配，分离有机相。水相用乙酸乙酯再萃取两次，将合并的有机相干燥并蒸发。在甲醇中生成二盐酸化物，用甲醇-乙醚重结晶，得到2.10g，m.p.295°(分解)。元素分析：计算值C14H14N4·2HCl：54.03％C  5.18％H  18.00％N实测值：                   53.76％C  5.20％H  17.70％N
按照类似实施例2所述的方法，用合适的溴烷基邻苯二甲酰亚胺，制备下列1-(2-氨基烷基)-3-(苯基或取代的苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
Figure C9312039600331
实施例    X       Y    p    盐            m.p.(℃)/重结晶溶剂2A        2-Br    H    2    di-HCl        250(分解)/甲醇2B        H       H    3    di-HCl        260(分解)/甲醇2C        2-Br    H    3    di-HCl        ＞250甲醇2D        4-Cl    H    3    二马来酸盐    146-149(分解)/
                                      甲醇-乙醚2E        2-Cl    H    2    倍半富马酸盐  197-198(分解)/
                                      甲醇2F        4-Cl    H    2    二马来酸盐    150-152(分解)/
                                      甲醇-乙醚2F        3-Br    H    2    di-HCl        235/甲醇-乙醚2G        3-Br    H    3    di-HCl        ＞250/甲醇
                        半水合物2H        4-Br    H    2    --            107.5-109/乙醚2I        4-Br    H    3    diHCl         ＞250/
                                      甲醇-乙醚2J        2-Cl    H    3    富马酸盐      150-153(分解/
                                      甲醇-乙醚
2K    3-Cl    4-Cl   3    马来酸盐         191(分解)/
                                           甲醇-乙醚
2L    3-Cl    4-Cl   2    马来酸盐         200(分解)/甲醇
2M    3-Cl    4-Cl   4    马来酸盐         172.5(分解)/
                                           甲醇-乙醚
2N    4-Cl    H      4    二马来酸盐       143-144(分解)/
                                           甲醇-乙醚
2P    4-CF3  H      4    马来酸盐         171(分解)/
                                           甲醇-乙醚
2Q    4-CF3  H      2    马来酸盐         180(分解)/甲醇
2R    4-CF3  H      3    马来酸盐         174(分解)/
                                           甲醇-乙醚
2S    2-Cl    4-Cl   2    富马酸盐         246(分解)/甲醇
2T    2-CH3  H      2    倍半富马酸盐     195-195.5(分解)/
                                           甲醇
2U    2-CH3  H      3    倍半富马酸盐     174-175/
                          半水合物         甲醇
2V    2-Cl    4-Cl   3    二马来酸盐       75-77/
                          半水合物         甲醇-乙醚
2W    2-F     H      3    二马来酸盐       152-153.5/甲醇
2X    2-F     H      2    富马酸盐         167.5(分解)/
                                           甲醇-乙醚
2Y    2-Cl    6-Cl   2    富马酸盐         195-196/甲醇
2Z    4-NO2  H      2    半富马酸盐       233(分解)/甲醇2AA      4-NO2    H       3    富马酸盐         213(分解)/甲醇2BB      2-Cl      6-Cl    3    富马酸盐         183-184/甲醇2CC      2-Cl      3-Cl    2    富马酸盐         217(分解)/
                                             甲醇-乙醚2DD      2-Cl      3-Cl    3    富马酸盐         170(分解)/甲醇2EE      2-Cl，    4-Cl    2    富马酸盐         250(分解)/甲醇
     3-Cl2FF      2-Cl，    4-Cl    3    富马酸盐         208(分解)/甲醇
     3-Cl2GG      2-OCH3   H       3    二马来酸盐       149-150/甲醇，
                                             乙酸乙酯2HH      2-OCH3   H       2    二马来酸盐       173-174
                                             (分解)/甲醇
                    实施例3
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-苯基-1H-
吡唑并[4，3-c]吡啶二盐酸化物
将3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(3.90g)悬浮于50ml二甲基甲酰胺中，并加入60％NaH(1.0g)。搅拌90分钟后，加入二甲氨基丙基氯(3.0g)，继续搅拌1小时，结束时，将反应混合物加热至55°，再2小时后，加入另外的0.50g二甲氨基丙基氯。继续加热并搅拌1小时，之后将反应混合物于乙醚和H2O之间分配。将有机相干燥、蒸发、通过快速色谱纯化(5％三乙胺-乙酸乙酯)，蒸发含产物的组份，得到油状物。在乙醚化的HCl溶液中生成盐酸化物，用甲醇-乙醚重结晶，得到3.76g产物，m.p.237-239°。元素分析：计算值C17H20N4·2HCl：    57.80％C  6.28％H  15.86％N实测值：                       57.76％C  6.53％H  15.70％N
                  实施例4
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)
-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶二马来酸盐
将3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(3.47g)，碳酸钾(2.4g)和二甲氨基乙基氯盐酸化物(4.6g)于50ml DMF中的混合物在85℃下加热1小时。反应混合物用冰水骤冷，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机液用水洗涤并干燥(饱和的NaCl，MgSO4)。化合物通过快速色谱纯化(5-10％三乙胺/乙酸乙酯)得到3.47g油状物。将油状物溶于甲醇中，用2.1当量马来酸处理，用乙醚结晶，得到4.95g粉末，m.p.134-136℃。元素分析：计算值C16H17ClN4·2C4H4O4：54.09％C  4.73％H  10.51％N实测值：                           54.07％C  4.69％H  10.45％N
按照类似实施例4所述的方法，用合适的二甲氨基烷基氯，制备下列1-[ω-(二甲基氨基)烷基]-3-(苯基或取代的苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
Figure C9312039600371
实施例      X        Y       p    盐/水合物          m.p.(℃)/重结晶溶剂4A          2-Br     H       3    di-HCl/            120/甲醇-
                              半水合物           乙酸乙酯4B          2-Br     H       2    di-HCl/            207/甲醇-乙醚
                              水合物4C          3-Br     H       2    di-HCl/            134-136/
                              1.5水合物          甲醇-乙醚4D          3-Br     H       3    di-HCl/            138-140/
                              半水合物           甲醇-乙醚4E          4-Cl     H       3    二马来酸盐         129-131
                                                 (分解)甲醇-乙醚4F          H        H       2    二马来酸盐         134-135/
                                                 甲醇-乙醚4G          4-Br     H       3    二马来酸盐         129-130/
                                                 甲醇-乙醚4H          4-Br     H       2    二马来酸盐         139-140/
                                                 甲醇-乙醚4I      2-Cl     H     3     富马酸盐             156-158
                                              (分解)甲醇-乙醚4J      2-Cl     H     2     di-HCl/              205-207/甲醇
                         .25水合物            乙酸乙酯
               实施例5
1-[3-甲氨基丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-
吡唑并[4，3-c]吡啶二马来酸盐
将1-[3-氨基丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶二马来酸盐(3.3g)、三氟乙酸甲酯(1.27ml)和三乙胺(1.9ml)于75ml甲醇中的混合物在室温下搅拌45分钟。浓缩混合物并用乙醚研制所得固体，得到3.76g粉末，m.p.122-125℃。
将三氟乙酰胺(3.19g)和叔丁醇钾(1.07g)在70mlTHF中的混合物用硫酸二甲酯(0.83ml)处理，室温下搅拌1小时后，将反应混合物用氨水骤冷，用乙酸乙酯萃取水溶液三次。合并的有机液用水洗涤并干燥(饱和的NaCl，MgSO4)。浓缩溶剂得到3.6g固体，将其用于下一步骤。
将50ml甲醇和50ml饱和碳酸钾液混合物中的甲基衍生物搅拌45分钟。混合物在乙酸乙酯和水间分配，用乙酸乙酯萃取水溶液两次。合并的有机相用MgSO4干燥。所得化合物通过快速色谱纯化(二氯甲烷，甲醇，三乙胺；18∶1∶1)得到1.11g油状物，将此油状物溶于甲醇中用2.1当量马来酸处理，用乙醚结晶，得到0.979g粉末，m.p.149-150℃。元素分析：计算值C16H17ClN4·2C4H4O4：54.09％C  4.73％H  10.51％N实测值：                           53.70％C  4.44％H  10.42％N
按照类似实施例5所述的方法，用合适的原料伯胺，制备下列1-[甲氨基烷基]-3-[取代的苯基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶：
Figure C9312039600391
原料胺    实施例号     X        Y      p       盐/水合物        m.p.(℃)/
                                                            重结晶溶剂Ex.2H     5A           4-Br     H      2       --               60-61/
                                                            乙醚-戊烷Ex.2F     5B           4-Cl     H      2       1.5马来酸盐      169-170
                                                            (分解)
                                                            甲醇-乙醚Ex.2I     5C           4-Br     H      3       二马来酸盐       153-154/
                                                            甲醇-乙醚Ex.2C     5D           2-Br     H      3       1.5草酸盐        177(分解)/
                                                            甲醇-乙醚Ex.2A      5E    2-Br    H     2      1.5富马酸盐      170-172/
                                                   甲醇-乙醚Ex.2F      5F    3-Br    H     2      -                71-72.5/
                                                   乙醚
                  实施例6
1-[2-(1H-咪唑基)乙基]-3-苯基-1H-
吡唑并[4，3-c]吡啶
将3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(2.93g)悬浮于30ml N，N-二甲基甲酰胺中，并向其中加入1-(2-氯乙基)咪唑(2.15g)和K2CO3(2.3g)。将混合物搅拌并在90°下加热2小时，然后加入另外的0.20g 1-(2-氯乙基)咪唑和0.2g K2CO3。再过45分钟后，将反应混合物分布于H2O和乙酸乙酯间，有机相用水洗涤。蒸发并用乙醚研制，用CH2Cl2-戊烷重结晶后，得到2.15g产物，mp123-125℃。元素分析：计算值C17H15N5：70.57％C  5.23％H  24.20％N实测值：            70.45％C  5.24％H  24.18％N
按照类似实施例6所述的方法，用合适的3-(4-苯基或取代的苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，制备下列1-[2-(1H-咪唑基或甲基-1H-咪唑基)烷基-3-(苯基或取代的苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
Figure C9312039600411
实施例         X        Y      R4      p       盐/水合物        m.p./
                                                             重结晶溶剂6A             4-Cl     H      H        2       二马来酸盐       155-156
                                                             (分解)/
                                                             甲醇-乙醚6B             3-Cl     4-Cl   H        2       二马来酸盐       140.5-141.5/
                                                             甲醇-乙醚6C             3-Cl     4-Cl   CH3     2       二马来酸盐       146-148/
                                                             甲醇-乙醚6D             4-Cl     H      CH3     2       半富马酸盐       215-217
                                                             (分解)
                                                             甲醇-乙醚6E             H        H      CH3     2       di-HCl/          233-235/
                                            .25水合物        甲醇-乙醚
             实施例7
1-(2-氨基乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-
吡唑并[4，3-c]吡啶二马来酸盐
将3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(3.0g)，碳酸钾(3.17g)和N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(5.84g)于DMF(70ml)中的混合物在90℃下加热一小时。将反应混合物冷却，用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，用硅酸镁载体柱过滤，先用乙酸乙酯，然后用5％三乙胺/乙酸乙酯洗脱产物。浓缩后，接着用乙醚研制，得到456g邻苯二甲酰亚胺衍生物。
将上述衍生物在含有肼-水合物(4.0ml)的乙醇(250ml)中加热沸腾2.5小时。然后将反应混合物冷却，用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，用乙醚研制得到0.941mg产物。由甲醇/乙醚中生成二马来酸盐，经过滤、用乙醚洗涤、高真空干燥，用异丙醇回流4.0小时，得到1.32g固体，m.p.149.5℃(分解)。元素分析：计算值C13H13N5·C8H8O8：53.50％C  4.49％H  14.86％N实测值：                        53.21％C  4.43％H  14.81％N
                  实施例8
1-(4-氨基丁基)-3-(4-吡啶基)-1H-
吡唑并[4，3-c]吡啶二马来酸盐
将3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(4.0g)，碳酸钾(2.96g)和N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺(6.05g)于DMF(90ml)中的混合物在90℃下加热一小时。加入另外的150mg碳酸钾和300mg邻苯二甲酰亚胺，继续加热两小时。将反应混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并用乙醚研制，得到6.08g邻苯二甲酰亚胺衍生物。
将上述衍生物在含有肼-水合物(4.0ml)的乙醇(200ml)中加热沸腾2.5小时，蒸馏除去溶剂。残余物用水(150ml)稀释，用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。使用甲醇使残余物粘附在硅胶镁载体上，进行快速色谱纯化(硅酸镁载体；1∶1∶18甲醇/三乙胺/二氯甲烷)；由甲醇/乙醚中生成二马来酸盐，经过滤、用乙醚洗涤，高真空下干燥，用异丙醇回流4.0小时，得到2.15g固体，m.p.141℃(分解)。元素分析：计算值C15H17N5·C8H8O8：55.31％C     5.05％H   14.02％N实测值：                        55.09％C     5.07％H   14.17％N
                  实施例9
1-(3-氨基丙基)-3-(4-吡啶基)-1H-
吡唑并[4，3-c]吡啶富马酸盐
将3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(3.20g)，碳酸钾(2.37g)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(4.6g)于DMF(72ml)中的混合物在90℃下加热一小时。将反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，用硅酸镁载体柱过滤，首先用乙酸乙酯，然后用5％三乙胺/乙酸乙酯洗脱。用乙醚研制得到5.17g邻苯二甲酰亚胺衍生物。
将上述衍生物在含有肼-水合物(4.0ml)的乙醇(200ml)中加热沸腾1小时，蒸馏除去溶剂。使用甲醇使残余物粘附在硅酸镁载体上，进行快速色谱纯化(硅酸镁载体：1∶1∶18三乙胺/甲醇/二氯甲烷)；得到3.57g粗产物。将一份此产物(1.77g)溶于甲醇中，生成富马酸盐，将该盐重结晶(甲醇，乙醚和H2O)，高真空下干燥，用二甲苯回流过夜，得到1.65g固体，m.p.200℃(分解)。元素分析：计算值C14H15N5·C4H4O4：58.53％C    5.18％H      18.96％N实测值：                        58.43％C    5.11％H      18.68％N
               实施例10
3-(3，4-二氯苯基)-1-(1-甲基-4-
哌啶基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
将在20ml二氯甲烷中的4-氯-3-(3，4-二氯苯甲酰基)吡啶(2.26g)，1-甲基哌啶-4-肼(1.0g)和异丙氧基钛(2.27g)搅拌过夜。结束时，薄层色谱分析表明有一些起始原料存在，所以加入另外的1.0g 1-甲基哌啶-4-肼和2.27g异丙氧基钛，将反应混合物再搅拌24小时，用二氯甲烷稀释反应混合物体积至200ml，加入5ml H2O。将混合物搅拌15分钟，滤出沉淀的盐，滤液用水洗涤，干燥并蒸发得到3.0g固体，其1H NMR与4-氯-3-(3，4-二氯苯甲酰基)吡啶-1-甲基-4-哌啶基腙一致。
将上述方法制备的腙溶于25ml四氢呋喃中，用0.90g叔丁醇钾处理。30分钟后，反应混合物分布于H2O和乙酸乙酯间，将有机相干燥并蒸发。所得残余物用乙醚研制得到1.43g产物。蒸发滤液，用快速色谱进一步纯化(18∶1∶1，乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺)得到另外的0.40g产物。由MeOH-H2O重结晶合并的产物，得到1.50g，m.p.179-180℃(分解)。元素分析：计算值C18H18Cl2N4：59.84％C     5.02％H    15.51％N实测值：                 59.83％C     4.90％H    15.47％N
              实施例11
3-(4-三氟甲基苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)
-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶倍半富马酸盐
将在20ml二氯甲烷中的4-氯-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)吡啶(2.28g)，1-甲基哌啶-4-肼(1.1.5g)和异丙氧基钛(3.3g)一起搅拌过夜。结束时，薄层色谱分析表明有一些起始原料存在，所以加入另外的0.5g 1-甲基哌啶-4-肼和1.1g异丙氧基钛，将反应混合物再搅拌24小时。用二氯甲烷稀释反应混合物体积至200ml，然后加入5ml H2O。将混合物搅拌15分钟，滤出沉淀的盐，滤液用水洗涤，干燥并蒸发得到2.96g固体，其1H NMR与4-氯-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)吡啶-1-甲基-4-哌啶基腙一致。
将上述方法制备的腙溶于50ml THF中，用0.90g叔丁醇钾处理。30分钟后，将反应混合物分布于H2O和乙酸乙酯间，将有机相干燥并蒸发。所得残余物用快速色谱纯化(18∶1∶1，乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺)得到1.61g产物，为油状物。将该油状物溶于20ml丙酮中，然后向其中加入2.1g富马酸，将产物过滤并由乙腈-H2O重结晶，得到1.21g倍半富马酸盐，m.p.：240℃(分解)。元素分析：计算值C19H19F3N·1.5C4H4O4：56.18％C      4.71％H    10.48％N实测值：                            55.99％C      4.61％H    10.38％N
               实施例12
1-[3-(1-哌啶基)丙基]-3-(4-氯苯基)
-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶二马来酸盐
将3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(2.57g)，碳酸钾(3.3g)和3-氯丙基哌啶盐酸化物(2.44g)于45ml二甲基甲酰胺中的混合物在85℃下加热2小时。反应混合物用冰水骤冷，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机液用水洗涤并干燥(饱和的NaCl，MgSO4)。化合物通过快速色谱纯化(2→4％三乙胺/乙酸乙酯)得到3.6g油状物。将其溶于甲醇中，用2.1当量的马来酸处理，用乙醚结晶该盐，得到5.22g粉末，m.p.160-162℃。元素分析：计算值C20H23ClN4·2C4H4O4：57.29％C     5.32％H    9.54％N实测值：                           57.33％C     5.30％H    9.50％N
                 实施例13
[3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-
基]乙腈
将3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(5.85g)悬浮于75ml DMF中，加入60％NaH(1.5g)。搅拌90分钟后，加入氯乙腈(2.64g)，继续搅拌1小时。结束时，加入另外的1.00g氯乙腈，继续搅拌1小时。将反应混合物倾入H2O中，滤出粗产物，通过快速色谱纯化(50％乙酸乙酯/DCM)。蒸发含有产物的组份得到4.90g产物，由乙酸乙酯-戊烷重结晶得到分析纯的物质，m.p.148-149°。元素分析：计算值C14H10N4：71.78％C     4.30％H   23.92％N实测值：            71.96％C     4.18％H   23.97％N

Claims (8)

1.式(I)化合物或其药物上可接受的加成盐和/或水合物：
Figure C9312039600021
其中：Ar是
Figure C9312039600022
或吡啶基；R1是H，-(CH2)pNR2R3，
Figure C9312039600023
Figure C9312039600024
或
Figure C9312039600025
R2是氢或低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
R4是氢或低级烷基；
X和Y分别是卤素，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，硝基或羟基；
n是0，1，2或3，
m是0，1或2；
p和q分别是2，3或4。
其条件是m和n不同时为0。
2.如权利要求1定义的化合物，其中Ar是
Figure C9312039600026
而R1是氢或-(CH2)pNR2R3，其中X、Y、R2、R3、m、n和p如上定义，其条件是m和n不同时为0。
3.如权利要求2定义的化合物，其中X是F、Cl、Br、CF3、NO2、CH3或OCH3，Y是Cl，m是0或1，n是1或2，R2和R3均为氢，p如上定义。
4.如权利要求3定义的化合物，该化合物为1-(3-氨基丙基)-3-(2，3，4-三氯苯基)-1H-吡唑并〔4，3-c〕吡啶或其药物上可接受的酸加成盐。
5.如权利要求3定义的化合物，该化合物为1-(2-氨基乙基)-3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑并〔4，3-c〕吡啶或其药物上可接受的酸加成盐。
6.一种药物组合物，它包括有效量的权利要求1定义的化合物和合适的载体。
7.权利要求1定义的化合物用于制备具有5-羟色胺再摄入抑制活性的药物的用途。
8.一种制备权利要求1定义的化合物的方法，该方法包括：
a)将式(VIIa)化合物
Figure C9312039600031
其中Ar如前定义，与肼水合物反应生成式I化合物，其中R1是氢，Ar如前定义，或
b)将式(VIIa)化合物，其中Ar如前定义，与式(XVI)化合物： 和异丙氧基钛反应生成式(I)化合物，其中R1是
Figure C9312039600042
和Ar如前定义，
c)任选地将其中R1是氢的式(I)化合物在强碱存在下与2-卤代烷基邻苯二甲酰亚胺反应得到式(IXa)化合物，其中Ar和q如前定义，
在肼水合物中加热所得化合物，生成式(I)化合物，其中R1是其中p如前定义的-(CH2)pNH2。
d)任选地将其中R1是氢的式(I)化合物在强碱存在下与其中p、R2和R3如前定义的式Cl(CH2)pNR2R3化合物进行反应生成式I化合物，其中R1是-(CH2)pNR2R3，其中R2和R3是低级烷基和p如前定义，
e)任选地将其中R1是-(CH2)pNH2的式(I)化合物，其中的p如前定义，与三氟乙酸甲酯反应生成式(XIIa)化合物：
其中Ar和p如前定义，然后将所得化合物与烷基化试剂反应生成式(XIIIa)化合物：
Figure C9312039600052
其中Ar和p如前定义，R3是低级烷基，接着用无机碱处理所得化合物生成式(I)化合物，其中R1是-(CH2)pNHR3，
f)任选地将其中R1是氢的式(I)化合物在合适的碱存在下，与式(XIV)的1-(2-卤代烷基)咪唑反应，
其中q和R4如前定义，或与W-卤代丙基哌啶反应生成式(I)化合物，其中R1分别是基团
Figure C9312039600054
和
Figure C9312039600055
CN93120396A 1992-10-22 1993-10-22 吡唑并[４，３－ｃ]吡啶，它们的制备方法及其作为５－羟色胺再摄入抑制剂的用途 Expired - Fee Related CN1049658C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/964,690 1992-10-22
US07/964,690 US5264576A (en) 1992-10-22 1992-10-22 Pyrazolo[4,3-c]pyridines which are intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1099033A CN1099033A (zh) 1995-02-22
CN1049658C true CN1049658C (zh) 2000-02-23

Family

ID=25508857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93120396A Expired - Fee Related CN1049658C (zh) 1992-10-22 1993-10-22 吡唑并[４，３－ｃ]吡啶，它们的制备方法及其作为５－羟色胺再摄入抑制剂的用途

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5264576A (zh)
EP (1) EP0594001B1 (zh)
JP (1) JP2656211B2 (zh)
KR (1) KR100295026B1 (zh)
CN (1) CN1049658C (zh)
AT (1) ATE195522T1 (zh)
AU (1) AU671305B2 (zh)
CA (1) CA2108941A1 (zh)
DE (1) DE69329231T2 (zh)
DK (1) DK0594001T3 (zh)
ES (1) ES2152237T3 (zh)
FI (1) FI103890B1 (zh)
GR (1) GR3034819T3 (zh)
MX (1) MX9306552A (zh)
NO (1) NO300374B1 (zh)
NZ (1) NZ250003A (zh)
PT (1) PT594001E (zh)
TW (1) TW252114B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5300498A (en) * 1993-06-04 1994-04-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6-piperazinyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxylic acids, esters, amides and related compounds
US5618824A (en) * 1994-03-09 1997-04-08 Merrell Pharmaceuticals Inc. Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists
US5565413A (en) * 1994-12-06 1996-10-15 Zeneca Limited Substituted pyridyl phenyl ketone herbicides
MXPA03001420A (es) * 2000-08-14 2004-01-26 Johnson & Johnson Pirazoles sustituidos.
MXPA03001421A (es) 2000-08-14 2004-01-26 Johnson & Johnson Pirazoles sustituidos.
US20070117785A1 (en) * 2000-08-14 2007-05-24 Butler Christopher R Substituted pyrazoles and methods of treatment with substituted pyrazoles
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
MXPA03001422A (es) 2000-08-14 2004-01-26 Johnson & Johnson Pirazoles substituidos.
US20050101587A9 (en) * 2000-08-14 2005-05-12 Butler Christopher R. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
EP1315741A2 (en) 2000-09-06 2003-06-04 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US8633318B2 (en) * 2008-09-16 2014-01-21 Proximagen Ltd Compounds for treatment or prevention of inflammation, an inflammatory disease, or an immune or an autoimmune disorder
CN102558174B (zh) * 2011-08-23 2014-03-19 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种全新吡唑并[4,3-c]吡啶化合物的发明及其合成方法
EP2867232B1 (en) 2012-06-27 2018-08-08 F.Hoffmann-La Roche Ag 5-azaindazole compounds and methods of use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0470039A2 (en) * 1990-07-30 1992-02-05 H. Lundbeck A/S Novel 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994890A (en) * 1974-01-31 1976-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles
JPS5944314B2 (ja) * 1975-01-15 1984-10-29 中外製薬株式会社 インダゾ−ル誘導体の製法
JPS5936627B2 (ja) * 1975-07-25 1984-09-05 中外製薬株式会社 インダゾ−ル誘導体の製法
DK27383A (da) * 1982-02-17 1983-08-18 Lepetit Spa Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazol(4,3-c)pyridiner
JPH0615542B2 (ja) * 1986-07-22 1994-03-02 吉富製薬株式会社 ピラゾロピリジン化合物
EP0338087A4 (en) * 1987-10-13 1991-07-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused pyrazole compounds, process for their preparation, and their medicinal use
EP0494774A1 (en) * 1991-01-11 1992-07-15 MERCK SHARP & DOHME LTD. Indazole-substituted fivemembered heteroaromatic compounds
GB9216783D0 (en) * 1992-08-07 1992-09-23 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5300478A (en) * 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0470039A2 (en) * 1990-07-30 1992-02-05 H. Lundbeck A/S Novel 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA 1977.1.1 Fujinura,Yasuo et al *
CA 1977.1.1 Fujinura,Yasuo et al;CHEMICAL SOCIETY REVIEWS 1979.1.1 C.W.Thornber;JOURNAL OF MOLRCULAR STRUCTUTE 1987.1.1 rumen radinov et al *
CHEMICAL SOCIETY REVIEWS 1979.1.1 C.W.Thornber *
JOURNAL OF MOLRCULAR STRUCTUTE 1987.1.1 rumen radinov et al *

Also Published As

Publication number Publication date
US5428169A (en) 1995-06-27
FI934621A (fi) 1994-04-23
AU671305B2 (en) 1996-08-22
EP0594001B1 (en) 2000-08-16
ES2152237T3 (es) 2001-02-01
MX9306552A (es) 1994-06-30
AU4912893A (en) 1994-05-05
NZ250003A (en) 1996-03-26
ATE195522T1 (de) 2000-09-15
CA2108941A1 (en) 1994-04-23
NO300374B1 (no) 1997-05-20
NO933784L (no) 1994-04-25
CN1099033A (zh) 1995-02-22
DE69329231T2 (de) 2001-03-29
DE69329231D1 (de) 2000-09-21
US5380847A (en) 1995-01-10
JPH06192257A (ja) 1994-07-12
EP0594001A1 (en) 1994-04-27
KR100295026B1 (ko) 2001-09-17
TW252114B (zh) 1995-07-21
GR3034819T3 (en) 2001-02-28
FI934621A0 (fi) 1993-10-20
PT594001E (pt) 2001-01-31
US5296491A (en) 1994-03-22
US5264576A (en) 1993-11-23
NO933784D0 (no) 1993-10-21
FI103890B (fi) 1999-10-15
FI103890B1 (fi) 1999-10-15
KR940009185A (ko) 1994-05-20
DK0594001T3 (da) 2000-10-30
JP2656211B2 (ja) 1997-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1056373C (zh) 含氮杂环类化合物的氟代烷氧基苄氨基衍生物的制备方法
CN1049658C (zh) 吡唑并[４，３－ｃ]吡啶，它们的制备方法及其作为５－羟色胺再摄入抑制剂的用途
CN1036652C (zh) 碱式季酰胺，其制备方法及其药物组合物
CN1802159A (zh) 治疗哮喘及其它炎症或免疫性疾病的具有ccr3拮抗活性的2－苯氧基－和2－苯基磺酰胺衍生物
CN1934091A (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CN1602196A (zh) 作为腺苷调节剂的2－氨基苯并噻唑脲
CN1688544A (zh) 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物
CN1202107A (zh) 选择性β3肾上腺素兴奋剂
CN1298391A (zh) 1－[(1－取代－4－哌啶基)甲基]－4－哌啶衍生物、其生产方法、含有该化合物的药物组合物和这些化合物的中间体
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN101068595A (zh) Cgrp受体拮抗剂
CN1355782A (zh) 苯衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物
CN1028521C (zh) 治疗剂
CN1620290A (zh) 作为5－羟色胺－6配体的吲哚基烷基胺衍生物
CN1118467C (zh) 1,3,8－三氮杂螺[4,5]癸－4－酮衍生物
CN1127254A (zh) 新的1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1232520C (zh) 双环n－酰化的咪唑－3－胺和咪唑－5－胺的盐
CN1863527A (zh) 1－磺酰基吲哚衍生物、其制备及其作为5－ht6配体的用途
CN1011780B (zh) 苯氧基乙酸衍生物的制备方法
CN1884262A (zh) 4－氨基哌啶类化合物及其医药用途
CN1037895A (zh) 杂脂族羧酰胺类化合物
CN1910136A (zh) 有机化合物
CN1293061C (zh) 新的3－氨基－1－苯基－1h－[1,2,4]三唑的支链取代氨基衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1155570C (zh) 新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1437598A (zh) 新吲哚衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: American Missouri

Applicant after: Hoechst Marienrus Co.

Address before: American New Jersey

Applicant before: Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: HOECHST AG (DE) FRANKFURT/MAIN 80, FEDERSL REPUBLIC OF GERMANY-SOPHIE DRUG SHIER LTD. TO: HOECHST MARION ROUSSEL, INC.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee