KR100295026B1

KR100295026B1 - 피라졸로(4,3-c)피리딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물

Info

Publication number: KR100295026B1
Application number: KR1019930022006A
Authority: KR
Inventors: 셔츠케 그레고리엠; 케빈제이.카플스; 죤디.토머4세
Original assignee: 훽스트-러셀 파마슈티칼즈 인코포레이티드
Priority date: 1992-10-22
Filing date: 1993-10-22
Publication date: 2001-09-17
Also published as: US5428169A; FI934621A; AU671305B2; EP0594001B1; ES2152237T3; MX9306552A; AU4912893A; CN1049658C; NZ250003A; ATE195522T1; CA2108941A1; NO300374B1; NO933784L; CN1099033A; DE69329231T2; DE69329231D1; US5380847A; JPH06192257A; EP0594001A1; TW252114B

Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염 및/또는 이의 수화물, 또는 경우에 따라 이의 기하학적 또는 광학적 이성체 또는 이의 라세믹 혼합물에 관한 것이다.

상기식에서,

Ar은또는 피리딜이고;

R₁은 H, -(CH₂)_pNR₂R₃,,

또는이며;

R₂내지 R₄는 수소 또는 저급 알킬이고;

X 및 Y는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급알콕시, 니트로 또는 하이드록시이며;

n은 0 내지 3의 정수이고 ;

m은 0 내지 2의 정수이며 ;

p 및 q는 독립적으로 2 내지 4의 정수이다.

본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 약제학적 조성물, 및 세로토닌 재흡수 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

피라졸로[4,3-c]피리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염 및/또는 이의 수화물, 또는 경우에 따라 이의 기하 또는 광학 이성체 또는 이의 라세미 혼합물에 관한 것이다.

상기식에서,

Ar은또는 피리딜이고;

R₁은 H, -(CH₂)_pNR₂R₃,,

또는이며;

R₂는 수소 또는 저급 알킬이고;

R₃은 수소 또는 저급 알킬이고;

R₄는 수소 또는 저급 알킬이고;

X 및 Y는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시이며;

n은 0 내지 3의 정수이고;

m은 0 내지 2의 정수이며;

p 및 q는 독립적으로 2 내지 4의 정수이다.

본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 약제학적 조성물, 및 세로토닌 재흡수 억제제로서의 사용방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제로서 유용하며, 또한 우울증, 강박 질환, 연발성홀음 및 발모발작증을 치료하는데 유용할 수 있다.

달리 기술하거나 제시하지 않는한, 하기의 정의는 명세서 및 청구된 청구범위 전체에 적용된다.

저급이란 용어는 탄소수가 1 내지 6인 그룹을 의미한다.

저급 알킬이란 용어는 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 헥실을 의미한다.

할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.

명세서 및 보정된 청구범위를 통하여, 나타낸 화학식 또는 화학명은 이성체가 존재하는 경우 모든 입체 및 광학 이성체를 포함한다.

추가로, 나타낸 화학식 또는 화학명은 약제학적으로 허용되는 이의 부가염 및 수화물과 같은 이의 용매 화합물을 포함한다.

본 발명의 바람직한 양태는 일반식(II)의 화합물이다.

상기식에서,

X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 또는 하이드록시이고;

n은 1 내지 3의 정수이며;

m은 1 또는 2이고;

p는 2 내지 4의 정수이다.

가장 바람직하게는, X는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고 Y는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.

가장 바람직하게는 X가 Cl, Br, F, 4-CF₃, 2-CH₃, 4-NO₂또는 2-OCH₃이고; Y가 수소 또는 Cl인 화합물이다.

본 발명의 다른 바람직한 양태는 일반식(III)의 화합물이다.

상기식에서,

X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 CF₃이다.

더욱 바람직하게는 X는 할로겐 또는 CF₃이고 Y는 수소 또는 할로겐이다.

가장 바람직하게는 X가 Br 또는 Cl이고 Y가 수소인 화합물이다.

본 발명의 제3의 바람직한 양태는 일반식(IY)의 화합물이다.

상기식에서,

R₄는 수소 또는 저급알킬이고;

X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며;

q는 2 내지 4의 정수이다.

기타 바람직하게는 R₄가 수소 또는 메틸이고: X가 수소 또는 Cl이며; Y가 수소 또는 Cl이고: q가 2인 양태의 화합물이다.

또한 본 발명에는 일반식(V)의 중간체 화합물이 포함된다.

상기식에서,

X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 또는 하이드록시이다.

더욱 바람직하게는 X는 수소 또는 할로겐이고; Y는 수소이다.

본 발명의 화합물은 하기 방법으로 제조한다. 달리 제시하지 않는한 치환체 X, Y, R₁내지 R₄, n, m, p 및 q는 상기 정의한 바와 같다.

[제조]

구조식의 4-클로로피리딘을 리튬 디이소프로필아민 및 테트라하이드로푸란의 용액과 반응시킨다. 이 반응은 통상적으로 테트라하이드로푸란 또는 기타 적합한 용매의 용액중 약 -80 내지 -40℃의 온도에서 2 내지 6시간 동안 수행한다. 2 내지 6시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란중 벤즈알데하이드 또는 치환된 벤즈알데하이드의 용액을 가하여 구조식(VI)의 화합물을 수득한다.

톨루엔 또는 기타 적합한 용매 및 산화망간(IV)과 같은 산화제와의 현탁액중 구조식(VI)의 화합물을 약 1 내지 4시간 동안 환류시켜 구조식(VII)의 화합물을 수득한다.

구조식(VII)의 화합물은 계속해서 하이드라진 수화물로 처리하고 1 내지 4시간 동안 환류시켜 일반식(VIII)의 화합물을 수득한다.

상기식에서,

n 및 m은 전술한 바와 같다.

일반식(II)의 화합물을 제조하기 위해서는, 디메틸포름아미드 또는 기타 적합한 액체와의 현탁액중 일반식(VIII)의 화합물을 2-할로알킬프로탈이미드 및 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 강염기와 반응시킨다. 이 혼합물을 1 내지 10시간 동안 25 내지 100℃에서, 교반하면서 반응시켜 일반식(IX)의 프탈이미도(알킬)피라졸 피리딘을 수득한다. 이어서 일반식(IX)의 화합물을 하이드라진 수화물 중에서 가온시켜 프탈이미드 잔기를 제거하고 목적하는 화합물을 수득한다.

상기식에서,

X, Y, n, m 및 P는 전술한 바와 같다.

일반식(X)의 화합물을 제조하기 위해서는, 일반식(Y)의 화합물을 DMF 또는 기타 적합한 액체 및 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 강염기중에 현탁시킨다. 30 내지 120분 동안 교반후, 디알킬아미노알킬 클로라이드를 가하고 이 용매를 계속 교반하면서 약 25 내지 100℃로 가온한다. 1 내지 6시간후, 일반식(X)의 화합물을 형성시킨다.

상기식에서,

R₂및 R₃는 저급 알킬이고,

X, Y, n, m 및 P는 전술한 바와 같다.

일반식(XI)의 화합물을 제조하기 위해서는, 일반식(II)의 화합물을 메틸 트리플루오로아세테이트 및 트리에틸 아민과 같은 비-친핵성 염기와 반응시켜 일반식(XII)의 화합물을 수득한다. 일반식(XII)의 화합물과 칼륨 3급-부톡사이드 또는 기타 적합한 염기를 디메틸설페이트 또는 기타 적합한 알킬화제로 처리하여 일반식(XIII)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 통상적으로 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성의 비양자성 용매중 약 0 내지 50℃의 온도에서 1 내지 4시간 동안에서 수행한다. 일반식(XIII)의 화합물을 메탄올 및 포화 탄산칼륨 용액의 혼합물 중에서 교반하여 목적하는 화합물을 수득한다.

상기식에서,

R₃은 저급알킬이고,

X, Y, n, m 및 p는 전술한 바와 같다.

일반식(IV)의 화합물을 제조하기 위해서는, 디메틸포름 아미드 또는 기타 적합한 용매중 일반식(V)의 화합물을 일반식(XIV)의 1-(2-할로알킬)이미다졸 및 탄산칼륨과 반응시킨다. 1-(2-할로알킬)이미다졸은 문헌(참조: Foguet Ambros, R., Forne Felop, E., Ortiz Hernandes, J. A., Span. ES 532,874, 1985년 10월 1일)에 기술된 바와 같이 제조한다. 이 반응은 통상적으로 약 50 내지 120℃의 온도에서 1 내지 5시간 동안 수행한다.

상기식에서,

X, Y, R₄, n, m 및 p는 전술한 바와 같다.

Ar이 피리딜인 화합물을 제조하기 위해서는, Ar이 피리딜인 일반식(V)의 화합물을 일반식(II)의 화합물 제조시 전술한 바와 같이 반응시킨다. 출발물질인 3-(4-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]피페리딘은 벤즈알데히드 대신에 피리딘-4-카복스알데하이드를 사용하여 일반식(VIII)의 화합물에 대해 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.

R₁이 메틸 피페리딘인 화합물을 제조하기 위해서는, 일반식(XV)의 화합물을 일반식(XVI)의 화합물 및 티온산 이소프로폭사이드와 반응시켜 일반식(XVII)의 화합물을 수득한다.

일반식(XVI)의 화합물은 문헌[참조: Ebnother, A., Jucker, E., Lindenmann, A., Rissi, E., Steiner, R, Suess, R., Vogel, A. Helv. Chim. Acta, 42, 533(1959)]에 기술된 바와 같이 제조한다. 이 반응은 통상적으로 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중 약 0 내지 50℃의 온도에서 12 내지 72시간 동안 수행한다. 일반식(XVIII)의 형성된 하이 드라존 중간체는 테트라하이드로푸란중 칼륨 3급-부톡사이드와 약 0 내지 50℃에서 0.5 내지 4시간 동안 반응시킨다.

상기식에서,

X, Y, n 및 m은 전술한 바와 같다.

최종적으로, 본 발명의 일반식(XIX)의 화합물을 제조하기 위해서, 일반식(V)의 화합물을 탄산칼륨 또는 기타 적합한 염기 및 ω-할로알킬피페리딘과 반응시켜 일반식 (XIX)의 화합물을 수득한다.

상기식에서,

X, Y, n, m 및 p는 전술한 바와 같다.

상기 반응은 통상적으로 약 50 내지 120℃의 온도에서 1 내지 5시간 동안 수행한다.

본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수를 억제하는 자체 능력에 의해 우울증 및/또는 강박 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.

[래트 전뇌 및 시상하부 시냅토솜에서의 [³H]-세로토닌 흡수]

몇몇 연구자들은 세로토닌성 기능 감퇴에 걸린 환자가 우울증 환자의 생화학적 아그룹을 포함함을 제시했다. 다른 연구자들은 변질된 세로토닌성 기능이 강박 반응 질환과 관련된 변화를 결정한다고 주장한다.

이러한 활성은 래트 전뇌 및 시상하부 시냅토솜에서의 [³H]-세로토닌 흡수를 측정하는 검정으로 측정된다. 하기 기술된 검정은 세로토닌(5-하이드록시트립타민(5HT)) 흡수를 차단하는 강력한 항우울증제에 대한 생화학적 검시로서 사용된다.

[³H]-5HT 수송은 중추신경계 조직 중에서 특성화되어, 포화될 수 있고, 나트륨 및 온도 의존적이며, 와바인, 대사 억제제, 트립타민 동족체 및 트리사이클릭 항우울증제에 의해 억제되는 것으로 밝혀졌다.

[방법]

[A. 동물]

숫컷 CR 위스타 래트(100-125g)

[B. 시약]

1. 크렙스-헨셀레이트 중탄산염 완충액, pH 7.4(KHBB): 하기 염을 함유하는 1ℓ 뱃치를 제조한다.

사용전에 검정당 하기는 200ml로 가한다:

덱스트로스 2mg/ml 11.1

이프로니아지드 포스페이트 0.30mg/ml 0.1

뱃치를 95% O₂/5% CO₂로 60분간 통기시키고, pH를 점검하여 7.4 ± 0.1이 되도록 한후, 소 혈청 알부민(Sigma cat# A-7906) 1mg/ml을 가한다.

2. 여과 완충액:

하기 염을 함유하는 4ℓ 뱃치를 제조한다:

얼음상에 유지시킨다.

3. 슈크로스 용액: 5mM HEPES 및 0.ImM EDTA 함유 0.32M 슈크로스; 트리스 염기를 사용하여 pH 7.3이 되게 한다.

4. 세로토닌 크레아티닌 SO₄의 0.1mM 스톡 용액을 0.01N HCl 중에서 제조한다. 이를 사용하여 방사능표지된 5HT의 비활성을 희석한다.

5. 비활성 20-30Ci/mM인 5-[1,2-³H(N)]-하이드록시트립타민 크레아티닌 설페이트(세로토닌)을 사용한다.

검정에서 [³H]-5HT의 최종 목적하는 농도는 50nM이다. 회석 인자는 0.8이다. KHBB를 62.5nM [³H]-5HT를 함유하도록 제조한다.

KHBB 100ml에 하기를 가한다.

A) 0.1mM 5HT 56.1μ 1 = 56.1nM

B) [³H]-5HT 0.64nmo1 = 6.4nM

62.5nM

6. 대부분의 검정에 있어, 시험 화합물의 0.5mM 스톡 용액을 먼저 빙초산 10㎕, DMSO 100㎕ 또는 재결정화 용매 10㎕로 제조하여, 여기에 증류수 약 10ml를 가한다. 물로 보충된 3가지 농도(10^-8, 10^-7및 10^-6M)의 화합물을 2회 선별한다. 처음 선별에서 10^-7이하의 활성을 나타내는 화합물에 있어서, EC₅₀을 7가지 농도(10^-9내지 10^-6)에서 측정한다. 화합물의 효력에 따라 그 이상 또는 이하의 농도 범위를 사용할 수 있다. 농도를 보장하기 위하여, 표준 클로미프라민을 각각의 검정에서 함께 수행시킨다.

C. 조직 제조

시냅토솜 제조를 위한 퍼콜(Percoll) 방법은 문헌[참조: Nagy, A., Delgado-Escueta, A. V. J. Neurochem. 43, 1114 (1984) and Dunkley, P. R., Jarvie, R. E., Heath, J. W., Kidd, G. J., Rostas, J. A. P. Brain Research 372, 115 (1986)]으로 부터 변형되었다. 숫컷 위스타 래트를 단두하여 뇌를 신속히 제거한다. 전뇌(소뇌 제거)를 칭량하고, 포터-엘베즈헴(Potter-Elvejhem) 균질기를 사용하여 빙냉 슈크로스 용액 15배 용적 중에서 균질화한다. 하기 방법은 얼음 상에서 수행한다. 균질화는 중간 속도(4.5 내지 5로 셋팅)에서 4 내지 5 스트로크로 수행하여 시냅토솜 용해를 최소화시켜야 한다. 균질물을 1000g(3000rpm, Sorvall SS-34로터)에서 10분간 0 내지 4℃에서 원심 분리한다. 상등액을 제거하고 튜브당 약 10ml를 비연속 퍼콜(Sigma cat# P-1644) 구배 상으로 조심스럽게 적층시킨다: 기저에 슈크로스 용액중의 21% 퍼콜(15ml/튜브) 및 중층에 10% 퍼콜(10ml; 가시화시키기 위해 몇 방울의 페놀로 착색 시킴)

퍼콜 구배 튜브를 벡크맨 SW-28 스욍 버킷 로터내에 조심스럽게 넣고 하기 프로그램을 사용하여 벡크맨 XL 90 초원심분리기 내에서 회전시킨다: 속도, 11,000rpm(15,000g)으로 4℃에서 30분; 서서히 가속 및 감속시킨다(가속 셋팅 9; 감속 셋팅 3). 튜브를 조심스럽게 꺼내어, 상부층 및 중층(적색)의 상부를 파스퇴르 피펫을 사용하여 제거한다. 시냅토솜은 10%와 21% 퍼클층 사이의 공유면의 백색의 보풀성 밴드내에 위치한다. 이것을 주의하여 제거하고, 원싱분리 튜브내에 넣고, KHBB로 희석한 후 21,000g(13,000rpm, Sorvall SS-34 로터)로 회전시킨다. 필렛(시냅토솜)을 KHBB 중에 재현탁시킨다(본래의 뇌 습식 중량 g당 10 용적; 소뇌를 제거한 1개 뇌의 중량은 약 1.2g이다; 일반 적인 검정당 2.5개 뇌가 필요하다).

D. 검정

800㎕ [³H]-5HT 함유 KHBB

20㎕ 비히클 또는 적절한 약물

200㎕ 조직 현탁액 농축물

조직 현탁액 200㎕를 얼음상에 비히클 또는 약물 20㎕를 함유하는 24개 튜브 각각에(일시에) 가한다. 3분 후, [³H]-5HT 함유 BHBB 800㎕를 가하고, 튜브를 와동시킨다. 24개 튜브가 놓여진 랙(rack)을 빙욕으로부터 37℃로 고정된 수욕으로 이동시킨다. 튜브를 95% O₂/5% CO₂하에 5분간 배양한다. 흡수는 브랜델(Brander) 세포 수집기(필터 스트립은 빙냉 여과 완충액중에 예비 침윤시킨다)를 사용하여 GF/B 필터 스트립을 통해 여과하여 종결시킨다. 튜브를 빙냉 여과 완충액 5ml로 1회 세척한다. 필터 디스크를 신틸레이션 바이알내에 넣고 여기에 신틸레이션 유체(EcoScint) 10ml를 가한다. 계수 이전에 필터를 밤새 정치시킨다.

각각의 검정에 있어, 3개의 튜브를 비히클 20㎕와 함께 37℃ 및 0℃ 모두에서 각각 배양한다. 활성 흡수는 37℃ 및 0℃에서 취한 cpm간의 차이이다. 각각의 농도에서의 억제 %는 두개 측정치의 평균이다. IC₅₀값은 #46 리치필드(Litchfield) 및 월콕슨(Wilcoxon) I을 사용하여 로그 프로빗 분석으로부터 유도한다.

본 발명의 화합물을 우울증 경감 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 체중(kg)당 1 내지 100mg의 유효 용량으로 경구, 비경구 또는 정맥내 투여하는 경우 우울증 경감이 이루어졌다. 하지만, 특정 환자에 대해서는, 개인적 요구 및 상기 화합물의 투여를 관리하거나 이를 투여하는 사람의 전문적 판단에 따라 특이용량 양생법을 조절해야 한다고 사료된다. 또한 본원중 설명한 투여량은 단지 예시적이며, 어떠한 정도로도 본 발명의 영역 또는 실시를 제한하지 않는다고 사료된다.

본 발명의 화합물 유효량을 다양한 방법중 하나로, 예를 들면 캡슐제 또는 정제로 경구적으로, 멸균 약제 또는 현탁제 형태로 비경구적으로, 및 몇몇 경우 멸균 액제 형태로 정맥내 투여하는 방식으로 환자에게 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 자체로 유효하지만, 안정성, 결정화의 용이성 및 용해도 증가의 목적으로 제형화하여 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태로 투여할 수도 있다.

바람직한 약제학적으로 허용되는 산부가염에는 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산)의 염 및 유기산(예: 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산)의 염을 포함한다.

본 발명의 활성 화합물은, 예를 들면 불활성 회석제 또는 식용성 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나 정제로 타정될 수 있다. 치료학적 투여의 목적을 위하여, 화합물을 부형제와 혼입시키고 정제, 트로우치, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 0.5% 이상의 활성 화합물을 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라 변할 수 있으며, 통상 단위 중량의 4% 내지 약 75%일 수 있다. 이러찬 조성물 중 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 투여 단위형이 활성 화합물 1.0 내지 300mg을 함유하도록 제조한다.

정제, 환제, 캡슐제, 트로우치 등은 또한 하기 성분을 함유할 수 있다: 미세 결정질 셀룰로스, 트라가잔트 검 또는 젤라틴 같은 결합제; 전분 또는 락토오스 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔(Primogel^TM), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex) 같은 윤활제: 콜로이드성 이산화규소 같은 활탁제: 및 슈크로스 또는 사카린 같은 감미제 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향 같은 향미제를 가할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 단위 투여형은 투여형 단위의 물리적 형태를 변형시키는 기타 다양한 물질, 예를 들면 피복물을 함유할 수 있다. 따라서 정제 또는 환제는 당, 셸락 또는 기타 장용성 제피제로 피복할 수 있다. 시럽제는 활성 화합물 이외에, 감미제 같은 슈크로스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이들 다양한 조성물 제조에 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고 사용된 양에서 비독성이어야 한다.

비경구적 치료학적 투여의 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물을 약제 또는 현탁제로 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 상기 화합물 0.1% 이상을 함유해야 하지만, 이의 중량의 0.5 내지 약 30% 사이로 다양할 수 있다. 이러한 조성물중 활성화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 단위 투여형이 환성 화합물 0.5 내지 100mg을 함유하도록 제조한다.

액제 또는 현탁제는 또한 하기 성분을 포함할 수 있다; 멸균 희석제(예: 주입용수, 식염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매); 항균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤); 산화방지제(예: 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트); 킬레이팅제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충제(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 등장성 조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로스). 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 1회용 주사기 또는 복합 용량 바이알내로 봉입시킬 수 있다.

본 발명의 화합물 예로 하기를 포함한다:

3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 하이드로클로라이드:

1-(2-아미노에틸)-3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디하이드로클로라이드;

1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디하이드로클로라이드;

1-[3-(디메틸아미노)에틸]-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트;

1-13-(메틸아미노)프로필]-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트;

1-[2-(1H-이미다졸릴)에틸]-3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

1-(2-아미노에틸)-3-(4-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트;

1-(4-아미노부틸)-3-(4-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트;

1-(3-아미노프로필)-3-(4-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 푸마레이트;

3-(3,4-디클로로페닐)-1-(1-메틸)-4-피페리디닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 세스퀴푸마레이트;

1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트;

[3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]아세토니트릴,

3-(2-브로모페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

3-(3-브로모페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 말레에이트;

3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

1-(2-아미노에틸)-3-(2-브로모페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디하이드로클로라이드;

1-(3-아미노프로필)-3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디하이드로클로라이드;

1-(3-아미노프로필)-3-(2-브로모페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디하이드로클로라이드;

1-(3-아미노프로필)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트;

1-(2-아미노에틸)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 세스퀴푸마레이트;

1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(2-브로모페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디하이드로클로라이드 반수화물;

1-[2-(디메틸아미노)에틸)-3-(2-브로모페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디하이드로클로라이드 수화물;

1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(3-브로모페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디하이드로클로라이드 세스퀴수화물;

1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(3-브로모페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디하이드로클로라이드 반수화물;

1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트;

1-[2-(메틸아미노)에틸]-3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

1-[2-(메틸아미노)에틸]-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 세스퀴 말레에이트;

1-[3-(메틸아미노)프로필]-3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트;

1-[3-(메틸아미노)프로필]-3-(2-브로모페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 세스퀴옥살레이트;

1-[2-(1H-이미다졸릴)에틸]-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트;

1-[2-(1H-이미다졸릴)에틸]-3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트;

1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸릴)에틸]-3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트; 및

1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸릴)에틸1-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 헤미푸마레이트

하기 실시예는 본 발명의 화합물 일부의 제조에 대해 설명하지만 본 발명이 여기에 제한되지는 않는다. 제시된 온도는 달리 지시하지 않는한 섭씨(℃)이다.

[실시예 1]

[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘 하이드로클로라이드]

THF 250ml중 리튬 디이소프로필아미드·테트라하이드로 푸란(THF)(200ml)의 냉각된 용액(아세톤/CO₂)에 THF 35ml중 4-클로로피리딘 용액을 가한다. 4시간 동안 교반한 후, THF 60ml중 4-클로로벤즈알데하이드 용액을 가한다. 이 용액을 실온으로 만든 다음, 물로 후처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합친 유기물을 물로 세척하고 건조(NaCl 포화 용액, MgSO₄)시킨다. 이 용매를 농축하여 생성된 고체를 에틸 에테르로 연마시켜 고체 41.3g을 수득한다.

전 단계로부터 얻은 알콜(9.5g) 현탁액 및 톨루엔 150ml중 산화망간(IV)(6.5g)을 1.5시간 동안 환류시킨다. 셀라이트를 통해 여과시키고 이 용매를 농축시컥 오일로서 케톤 9.1g을 수득한다.

에탄올 50ml중 케톤(9.1g) 용액을 히드라진 수화물 4.4ml로 처리한다. 2시간 동안 환류시킨 후, 이 혼합물을 빙수상에 붓고 생성된 고체를 여과하여 물 및 에테르로 세정하여 고체 6.57g을 수득한다. 메탄올로부터 3.0g 분율을 재결정하여 고체 2.0g을 수득하고, 메탄올에서 현탁시켜, 에테르성 HCl 용액으로 처리하여 여과한다. 이 염을 추가의 에테르를 사용하여 결정화시켜 융점 265℃(분해)인 분말 1.95g을 수득한다.

C₁₂H₈ClN₃·HCl에 대한 원소분석:

계산치: 54.16%C 3.41%H 15.79%N

실측치: 53.98%C 3.41%H 15.67%H

실시예 1에서 기술된 바와 유사한 방법에 따라서, 하기 3-(할로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 제조한다.

[실시예 2]

[1-(2-아미노에틸)-3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디하이드로클로라이드]

3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.95g)을 디메틸포름아미드 50ml에 현탁시켜서 2-브로모에틸프탈이미드(2.54g) 및 K₂CO₃(1.4g)에 가한다. 이 혼합물을 교반하고 4시간 동안 90℃에서 가온시킨 다음, 추가로 2-브로모에틸프탈이미드 1.25g 및 K₂CO₃0.7g을 가한다. 2시간 후, 2-브로모에틸프탈이미드 0.60g 및 K₂CO₃0.4g을 가하고 교반 및 가열을 추가로 90분 동안 계속한다. 이 시간이 끝난후, 반응 혼합물을 H₂O상에 붓고 이 생성물을 여과 제거하고 3-페닐-1-[2-(프탈이미도)에틸]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 2.63g을 수득한다.

상기에서 제조된 프탈이미드(4.60g)을 히드라진 수화물 20ml중 55℃에서 1 시간 동안 가온한다. 가온이 완료될 때 이 혼합물을 H₂O 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고 유기층을 분리한다. 수성층을 에틸아세테이트로 2회 더 추출하고 합친 유기층을 건조시켜서 증발시킨다. 디하이드로클로라이드를 메탄을 중에서 형성시키고 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정시켜 융점 295℃(분해)인 2.10g을 수득한다.

C₁₄H₁₄N₄·2HCl에 대한 원소분석:

계산치: 54.03%C 5.18%H 18.00%N

실측치: 53.76%C 5.20%H 17.70%N

상기 실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법에 따라서, 적합한 브로모알킬프탈이미드를 사용하여, 하기 1-(2-아미노알킬)-3-(페닐 또는 치환된 페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 제조한다.

[실시예 3]

[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디하이드로클로라이드]

3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(3.90g)을 디메틸포름아미드 50ml중에 현탁시키고 60% NaH(1.0g)을 가한다. 90분 동안 교반한 후, 디메틸아미노프로필 클로라이드(3.0g)을 가하고, 1시간 동안 계속 교반한다. 이 시간이 끝난 후, 반응물을 55℃까지 가온하고, 추가로 2시간 후, 추가로 디메틸아미노프로필 클로라이드 0.50g을 가한다. 가온 및 교반을 1시간 동안 계속한 후, 반응 혼합물을 에테르 및 H₂O사이에서 분배한다. 유기층을 건조하고, 증발하여, 순간 크로마토그래피(5% 트리에틸아민-에틸 아세테이트)로 정제하여, 생성물-함유 분획을 증발시켜 오일을 수득한다. 하이드로클로라이드를 에테르성 HCl에서 형성시키고 메탄올-에테르로부터 재결정하여 융점 237 내지 239℃인 생성물 3.76g을 수득한다.

C₁₇H₂ON₄·2HCl에 대한 원소분석:

계산치: 57.80%C 6.28%H 15.86%N

실측치: 57.76%C 6.53%H 15.70%N

[실시예 4]

[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘 디말레에이트]

DMF 50ml중 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(3.47g), 탄산칼륨(2.4g) 및 디메틸아미노에틸 클로라이드 하이 드로클로라이드(4.6g)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응물을 빙수에서 급냉시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기물을 물로 세척하고 건조(포화 NaCl, MgSO₄)한다. 이 화합물을 순간 크로마토그래피(5 내지 10% 트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 3.47g을 수득한다. 이 오일을 메탄올에 용해시키고, 말레산 2.1 당량으로 처리하고 에틸에테르로 결정화시켜 융점 134 내지 136℃인 분말 4.95g을 수득한다.

C₁₆H₁₇ClN₄·2C₄H₄O₄에 대한 원소분석:

계산치: 54.09%C 4.73%H 10.51%N

실측치: 54.07%C 4.69%H 10.45%N

실시예 4에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라서, 적합한 디메털아미노알킬닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 제조한다.

[실시예 5]

[1-[3-메틸아미노프로필]-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘 디말레에이트]

메탄올 75ml중 1-[3-아미노프로필]-3-[4-클로로페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트(3.3g), 메틸 트리플루오로아세테이트(1.27ml) 및 트리에틸아민(1.9ml)을 주위 온도에서 45분 동안 교반한다. 이 혼합물을 농축하고 생성된 고체를 에테르로 연마하여 융점 122 내지 125℃인 분말 3.76g을 수득한다.

THF 70ml중 트리플루오로아세트아미드(3.19g) 및 칼륨 3급-부톡사이드(1.07g)의 혼합물을 디메틸 설페이트(0.83ml)로 처리한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨후, 이 반응물을 수성 암모니아로 급냉하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합친 유기물을 물로 세척하고 건조(포화 NaCl, MgSO₄)한다. 이 용매를 농축시켜 다음 단계에서 사용할 고체 3.6g을 수득한다.

메틸 유도체를 메탄올 50ml 및 탄산칼륨 포화용액 50ml의 혼합물에서 45분 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하고 수성충을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합친 유기물을 MgSO₄로 건조시킨다. 목적 화합물을 순간 크로마토그래피(디클로로메탄, 메탄올, 트리에틸아민: 18:1:1)로 정제하여 오일 1.11g을 수득한다. 이 오일을 메탄올에 용해시키고, 말레산 2.1 당량으로 처리하여 에틸 에테르로 결정화시켜 융점 149 내지 150℃인 분말 0.979g을 수득한다.

C₁₆H₁₇ClN₄·2C₄HO₄에 대한 원소분석:

계산치: 54.09%C 4.73%H 10.51%N

실측치: 53.70%C 4.44%H 10.42%N

실시예 5에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라서, 적합한 출발 1급 아민을 사용하여, 하기 1-[메틸아미노알킬]-3-[치환된 페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 제조한다.

[실시예 6]

[1-[2-(1H-이미다조일)에틸]-3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘]

3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(2.93g)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 현탁시키고 이것을 1-(2-클로로에틸)이미다졸(2.15g) 및 K₂CO₃(2.39)에 가한다. 이 혼합물을 교반하고 90℃에서 2시간 동안 가온한 다음, 추가의 1-(2-클로로에틸)이미다졸 0.20g 및 K₂CO₃0.20g을 가한다. 추가의 45분 후, 이 반응 혼합물을 H₂O 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고 유기층을 물로 세척한다. 증발시키고 에테르로 연마하여 CH₂Cl₂-펜탄으로부터 재결정하여 융점 123 내지 125℃인 생성물 2.15g을 수득한다.

C₁₇H₁₅N₅에 대한 원소분석:

계산치: 70.57%C 5.23%H 24.20%N

실측치: 70.45%C 5.24%H 24.18%N

실시예 6에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라서, 적합한 3-(4-페닐 또는 치환된 페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피페리딘을 사용하여, 하기 1-[2-(1H-이미다졸릴 또는 메틸-1H-이미다졸릴)알킬-3-(페닐 또는 치환된 페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피페리딘을 제조한다.

[실시예 7]

[1-(2-아미노에틸)-3-(4-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘 디말레에이트]

DMF(70ml)중 3-(4-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(3.0g), 탄산칼륨(3.17g) 및 N-(2-브로모에틸)-프탈이미드(5.84g)을 90℃에서 1시간 동안 가열한다. 이 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하여 디클로로메탄으로 추출한다. 유기물은 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시켜 생성물을 에틸 아세테이트, 다음은 5% 트리에틸아민/에틸 아세테이트로 용출시키는 플로리실의 컬럼 상에서 여과한다. 농축시킨 후, 디에틸 에테르로 연마하여 프탈이미드 유도체 4.56g을 수득한다.

이 유도체를 히드라진 모노수화물(4.0ml)를 함유한 에탄올(250ml)중 2.5시간 동안 비등시킨다. 이 반응물을 냉각하고, 물로 회석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)하여, 농축하고, 디에틸 에테르로 연마하여 생성물 0.941mg을 수득한다. 디말레에이트를 메탄올/디에틸 에테르로부터 형성하고, 여과하여, 디에틸 에테르로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켜 이소-프로판올을 4.0시간 동안 환류시켜서 융점 149.5℃(분해)인 고체 1.32g을 수득한다.

C₁₃H₁₃N₅·C₈H₈O₈에 대한 원소분석:

계산치: 53.50%C 4.49%H 14.86%N

실측치: 53.21%C 4.43%H 14.81%N

[실시예 8]

[1-(4-아미노부틸)-3-(4-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘 디말레에이트]

DMF(90ml)중 3-(4-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(4.0g), 탄산칼륨(2.96g) 및 N-(4-브로모부틸)-프탈이미드(6.05g)의 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 가열한다. 추가로 탄산칼륨 150mg 및 프탈이미드 300mg을 가하고 2시간 동안 가열을 계속한다. 반응물을 냉각시키고, 물로 회석시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 건조(MgSO₄)시켜 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 프탈이미드 유도체 6.08g을 수득한다.

유도체를 하이드라진 일수화물(4.0ml)를 함유하는 에탄올(200ml) 중에서 2.5시간 동안 비등시키고 용매를 증류 제거한다. 잔사를 물(150ml)로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시켜 농축시킨다. 잔사를 플로리실에 메탄올로 점착시켜 순간 크로마토그래피(플로리실; 1:1:18 메탄올/트리에틸아민/디클로로메탄)한다. 디말레에이트를 메탄올/디에틸에테르로부터 형성시키고, 여과하여, 디에틸 에테르로 세척하고 고 진공하에서 건조시켜 4.0시간 동안 이소-프로판올을 환류시켜 융점이 141℃(분해)인 고체 2.15g을 수득한다.

[분석]

C₁₅H₁₇N₅·C₈H₈O₈에 대한 원소분석:

계산치: 55.31%C 5.05%H 14.02%N

실측치: 55.09%C 5.07%H 14.17%N

[실시예 9]

[1-(3-아미노프로필)-3-(4-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘 푸마레이트]

DMF(72ml)중 3-(4-피리딜)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(3.20g), 탄산칼륨(2.37g) 및 N-(3-브로모프로필)-프탈이미드(4.6g) 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 건조(MgSO₄)시켜 플로리실 컬럼 상에서 여과하고 먼저 에틸아세테이트로 그 다음 5% 트리에틸아민/에틸 아세테이트로 용출시킨다. 디에틸 에테르로 연마하여 프탈이미드 유도체 5.17g을 수득한다.

유도체를 하이드라진 일수화물(4.0ml)을 함유하는 에탄올(200ml) 중에서 1시간 동안 비등시켜 용매를 증류 제거한다. 잔사를 메탄올로 플로리실에 접착시키고 순간 크로마토그래피(플로리실; 1:1:18 트리에틸아민/메탄올/디클로로메탄)하여 조생성물 3.57g을 수득한다. 상기 생성물 일부(1.77g)를 메탄올에 용해시키고 푸마레이트 영을 형성시킨다. 상기 염을 재결정화(메탄올, 디에틸 에테르 및 H₂O)하고, 고 진공하에 건조시켜 밤새 크실렌을 환류시켜 융점이 200℃(분해)인 고체 1.65g을 수득한다.

[분석]

C₁₄H₁₅N₅·C₄H₄O₄에 대한 원소분석:

계산치: 58.53%C 5.18%H 18.96%N

실측치: 58.43%C 5.11%H 18.68%N

[실시예 10]

[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘]

4-클로로-3-(3,4-디클로로벤조일)피리딘(2.26g), 1-메틸피페리딘-4-하이드라진(1.0g) 및 티탄 이소프로폭사이드(2.27g)을 디클로로메탄 20ml 중에서 밤새 함께 교반이 끝났을때 박층 크로마토그래피에서 약간의 출발물질이 잔류하는 것으로 나타나면, 추가로 1-메틸피페리딘-4-하이드라진 1.0g 및 티탄 이소프로폭사이드 2.27g을 가하고 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반시킨다. 반응 용적을 디클로로메탄으로 200ml로 회석시키고 H₂O 5ml를 가한다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고 침전된 염을 여과 제거한다. 여액을 물로 세척하고 건조시켜 증발시킴으로써¹H NMR이 4-클로로-3-(3,4-디클로로벤조일)피리딘 1-메틸-4-피페리디닐하이드라존과 일치하는 고체 3.0g을 수득한다.

상기 방법으로 제조된 하이드라존을 테트라하이드로푸란 25ml에 용해시키고 칼륨-3급-부톡사이드 0.90g으로 처리한다. 30분 후, 반응 혼합물을 H₂O와 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고 유기상을 건조시켜 증발시킨다. 수득한 잔사를 에테르로 처리하여 생성물 1.43g을 수득한다. 여액을 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(18:1:1, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민)로 더 정제하여 생성물을 추가로 0.40g 수득한다. 생성물을 합하여 MeOH-H₂O로부터 재결정화하여 융점이 179 내지 180℃(분해)인 고체 1.50g을 수득한다.

[분석]

C₁₈H₁₈C₁₂N₄에 대한 원소분석:

계산치: 59.84%C 5.02%H 15.51%N

실측치: 59.83%C 4.90%H 15.47%N

[실시예 11]

[3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘 세스퀴푸마레이트]

4-클로로-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)피리딘(2.28g), 1-메틸피페리딘-4-하이드라진(1.5g) 및 티탄 이소프로폭사이드(3.3g)을 디클로로메탄 20ml중에서 밤새 함께 교반시킨다. 이 기간 말기에, 박층 크로마토그래피가 약간의 출발물질이 잔류하는 것을 나타내면, 1-메틸피페리딘-4-하이드라진 0.5g 및 티탄 이소프로폭사이드 1.1g을 가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 더 교반시킨다. 디클로로메탄을 사용하여 반응 용적을 200ml로 만든 다음, H₂O 5ml를 가한다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음, 침전된 염을 여과 제거한다. 여액을 물로 세척하여 건조시키고 증발시켜¹H NMR이 4-클로로-3-(4-트리플루오로메틸벤조일) 피리딘-1-메틸-4-피페리디닐하이드라존과 일치하는 고체 2.96g을 수득한다.

상기 방법으로 제조한 하이드라존을 THF 50ml에 용해 시키고 칼륨-3급-부톡사이드 0.90g으로 처리한다. 30분 후, 반응 혼합물을 H₂O와 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고 유기상을 건조 증발시킨다. 수득한 잔사를 플래쉬 크로마토그라피(18:1:1, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민)로 정제하여 오일로서 생성물 1.61g을 수득한다. 상기 오일을 아세톤 20ml에 용해시키고 여기에 푸마르산 2.1g을 가한다. 생성물을 여과하고 아세토니트릴-H₂O로부터 재결정화하여 융점이 240℃(분해)인 세스퀴푸마레이트 1.21g을 수득한다.

[분석]

C₁₉H₁₉F₃N·1.5C₄H₄O₄에 대한 원소분석:

계산치: 56.18%C 4.71%H 10.48%N

실측치: 55.99%C 4.61%H 10.38%N

[실시예 12]

[1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디말레에이트]

디메틸포름아미드 45ml중 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(2.57g), 탄산칼륨(3.3g) 및 3-클로로프로필 피페리딘 하이드로클로라이드(2.44g)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응을 빙수 중에서 급냉시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 물로 세척하고 건조(포화 NaCl, MgSO₄)시킨다. 화합물을 순간 크로마토그래피(2 → 4% 트리에틸아민/에틸 아세테이트)를 통하여 정제하여 오일 3.6g을 수득한다. 이를 메탄올에 용해시키고, 말레산 2.1 당량으로 처리하고 염을 에틸 에테르로 결정화시켜 융점이 160 내지 162℃인 분말 5.22g을 수득한다.

[분석]

C₂₀H₂₃ClN₄·2C₄H₄O₄에 대한 원소분석:

계산치: 57.29%C 5.32%H 9.54%N

실측치: 57.33%C 5.30%H 9.50%N

[실시예 13]

[3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]아세토니트릴]

DMF 75ml중에 3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(5.85g)을 현탁시키고 60% NaH(1.5g)을 가한다. 90분간 교반시킨 후, 클로로아세토니트릴(2.64g)을 가하고, 1시간 동안 계속 교반 시킨다. 이 기간 말기에, 클로로아세토니트릴 1.00g을 더 가하고 1시간 동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물은 H₂O에 부은 다음, 조 생성물을 여과하고 순간 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/DCM)로 정제한다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 생성물 4.90g을 수득한다. 분석학적으로 순수한 물질(융점 148 내지 149℃)을 에틸 아세테이트-펜탄으로부터 재결정화시켜 수득한다.

[분석]

C₁₄H₁₀N₄에 대한 원소분석:

계산치: 71.78%C 4.30%H 23.92%N

실측치: 71.96%C 4.18%H 23.97%N

Claims

일반식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염, 이의 수화물 또는 이들 둘다, 또는 이의 광학 또는 기하 이성체 또는 라세미 혼합물.

상기식에서, Ar은또는 피리딜이고; R₁은 수소, -(CH₂)_pNR₂R₃,,또는이며; R₂는 수소 또는 저급 알킬이고; R₃은 수소 또는 저급 알킬이고; R₄는 수소 또는 저급 알킬이고; X 및 Y는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로 또는 하이드록시이며; n은 0 내지 3의 정수이고; m은 0 내지 2의 정수이며; p 및 q는 독립적으로 2 내지 4의 정수이다.
제1항에 있어서, Ar이(여기서, X, Y, n 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다)이고 R₁이 수소 또는 -(CH₂)PNR₂R₃(여기서, R₂, R₃및 p는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
제2항에 있어서, X가 F, Cl, Br, CF₃, NO₂, CH₃또는 OCH₃이고, Y가 Cl이며, m이 0 또는 1이고, n이 1 또는 2이며, R₂및 R₃가 모두 수소이고, p가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제3항에 있어서, 1-(2-아미노프로필)-3-(2,3,4-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
제3항에 있어서, 1-(3-아미노프로필)-3-(2,3,4-트리플로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
제3항에 있어서, 1-(2-아미노에틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
제3항에 있어서, 1-(4-아미노부틸)-3-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
유효량의 제1항에 따른 화합물 및 이에 대한 적합한 담체를 포함하는, 세로토닌 재흡수 억제 활성을 지닌 약제학적 조성물.
일반식(VIIa)의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 R₁이 수소인 일반식(I)의 화합물을 형성시키거나, b) 일반식(VIIa)의 화합물을 일반식(XVI)의 화합물 및 티탄 이소프로폭사이드와 반응시켜 R₁이 그룹인 일반식(I)의 화합물을 형성시키고, c) 임의로 R₁이 수소인 일반식(I)의 화합물을 강염기 존재하에 2-할로알킬프탈이미드와 반응시켜 일반식(IXa)의 화합물을 수득하고, 수득된 화합물을 하이드라진 수화물과 가온시켜 R₁이 -(CH₂)PNH₂(여기서, p는 제1항에 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 형성시키고, d) 임의로 R₁이 수소인 일반식(I)의 화합물을 일만식 Cl(CH₂)PNR₂R₃(여기서, p, R₂및 R₃은 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 R₁이 -(CH₂)PNR₂R₃(여기서, R₂및 R₃은 저급 알킬이고 p는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 현성시키고, e) 임의로 R₁이 -(CH₂)PNH₂(여기서, p는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 메틸 트리플루오로아세테이트와 반응시켜 일반식(XIIa)의 화합물을 형성시키고, 수득한 화합물을 알킬화제와 반응시켜 일반식(XIIIa)의 화합물을 형성시키며, 수득한 화합물을 무기 염기로 처리하여 R₁이 -(CH₂)PNH₃인 일반식(I)의 화합물을 형성시키며, f) 임의로 R₁이 수소인 일반식(I)의 화합물을 일반식(XIV)의 1-(2-할로알킬)이미다졸과 반응시키거나 적합한 염기 존재하에 ω-할로프로펄 피페리딘과 반응시켜 R₁이 각각 그룹(예기서, R₄는 제1항에서 정의한 바와 같다) 및인 일반식(I)의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, Ar, R₁, R₃, R₄, p 및 q는 제1항에서 정의한 바와 같고, 일반식 XIIIa에서의 R₃은 저급 알킬이다.
제8항에 있어서, 우울증, 강박 질환, 연발성홀음 및 발모발작증을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.