JP2007523109A - 複素環式Ｇａｂａ−Ａサブタイプ選択的レセプターモジュレーター - Google Patents

Abstract

本発明は、α₂サブタイプＧＡＢＡ_Aレセプターを調節するのに有用な薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物使用に関する。本発明は、更に、新規複素環化合物及び前記化合物を含有する医薬組成物に関する。加えて、本発明は、抑うつ、不安障害、精神障害、学習及び認知障害、睡眠障害、痙攣性若しくは発作障害、又は疼痛の治療に関する。

Description

本発明は、α₂サブタイプＧＡＢＡ_Aレセプターを調節する医薬の調製のため、及びＧＡＢＡ_Aレセプターを調節することにより緩和される疾患に罹患している被験者を治療するための、式Ｉ：

〔式中、
Ｒ¹は、−ＯＲ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＲ^cＲ^dＲ^e、ＣＨＲ^fＲ^g、ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、シアノ、水素、Ｃ_2-10−アルキニル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ^j、テトラゾリルＣ_0-3アルキレンＩＩａ若しくはＩＩｂ、Ｃ_3-8−シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、ハロゲン、Ｃ_1-6−ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^a′Ｒ^b′及び−ＮＲ^a′Ｒ^b′から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^a′及びＲ^b′は、それぞれ、水素、Ｃ_1-9アルキル及びＣ_1-9−アルキルカルボニルからなる群より独立して選択されるか、或いはＲ¹は、Ｃ_1-10−アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ^fで場合により置換されていることができ；

Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリール又はアリール−Ｃ_1-6−アルキルであり、ここで、前記アリール又はアリールアルキルは、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ³は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_1-6−モノアルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ_1-6−アルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ_1-6−ハロアルキル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ^a″Ｒ^b″からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^a″及びＲ^b″は、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル及びＣ_1-9−アルキルカルボニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^a及びＲ^bは、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル、Ｃ_1-6−ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルキルチオアルキル、カルボキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-3−アルキルカルボニル、アシル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-6−アルキル、ジ−Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、Ｃ_1-6−アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−シアノアルキル、Ｃ_5-8−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-6−アルキル、フェニル−Ｃ_1-6−アルキル、ジフェニル−Ｃ_1-6−アルキル、下記のフェニルについて記載されているように場合により置換されているフェニルスルホニル、及びＣ_3-6−シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されているＣ_1-3−アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ_1-6−アルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキルで場合により一置換又は二置換されているか；或いは
Ｒ^a及びＲ^bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ_1-6−アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、そして前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキルで場合により一置換若しくは二置換されているか、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基に含まれており；
Ｒ^cは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ又は−ＮＲ^a"'Ｒ^b"'であり；
Ｒ^d及びＲ^eは、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル、ヒドロキシＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-6−アルキルチオアルキル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、ジ−Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-3−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキル、フェニル−Ｃ_1-3−アルキル、ジフェニル−Ｃ_1-3−アルキル、及びＣ_3-6−シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されているＣ_1-3−アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^c及びＲ^dは、一緒になって、Ｃ_1-6−アルキリデニル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-3アルキリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリル−Ｃ_1-3アルキリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、アリール−Ｃ_1-3−アルキリデニル、アリール−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、ヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキリデニル及びヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニルから選択される二価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^d及びＲ^eは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_3-7−シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し：
Ｒ^fは、水素又はＣ_1-10−アルキルであり；
Ｒ^gは、Ｃ_2-10−アルケニルであり；
Ｒ^hは、Ｈ又はＣ_1-3−アルキルであり；
Ｒⁱは、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、又はＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ_1-6−アルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されてるフェニルであり；
Ｒ^jは、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル又はピリジニルであり；
Ａは、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^fであり；
Ｙは、Ｏ又はＨ，Ｈであり；
Ｚは、Ｏ又はＮＯＲ^fであり；
Ｒ^a"'及びＲ^b"'は、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシアルキル、Ｃ_1-6−アルキルチオアルキル、カルボキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-3−アルキルカルボニル、アシル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、ジ−Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、Ｃ_1-3−アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_1-3−アルキル、シアノ−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_5-8−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-3−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキル、フェニル−Ｃ_1-3−アルキル、ジフェニル−Ｃ_1-3−アルキル、及びＣ_3-6−シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されているＣ_1-3−アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ_1-3−アルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ_1-3−アルキルスルホニル、Ｃ_1-3−アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ_1-3−アルキルで場合により一置換又は二置換されているか；或いは
Ｒ^a"'及びＲ^b"'は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ_1-6−アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6−アルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキルで場合により一置換若しくは二置換されているか、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基に含まれており；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｏは、０〜６であり、
ｐは、０〜３である〕
で示される複素環式ＧＡＢＡ_Aサブタイプ選択的レセプターモジュレーター、或いは
その個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうる塩の使用に関する。

特に本発明は、置換７−アリールアミノピラゾール化合物及びその塩に関する。本発明は、更に、新規複素環式化合物及び前記化合物を含有する医薬組成物に関する。

ＧＡＢＡ、４−アミノ酪酸は、脳における主要な抑制性伝達物質であり、ニューロンの励起と抑制の間のバランスを維持する。３つの主要なクラスのＧＡＢＡレセプターが同定されており、ＧＡＢＡ_A、ＧＡＢＡ_B及びＧＡＢＡ_Cレセプターである。ＧＡＢＡ_A及びＧＡＢＡ_Cレセプターは、リガンド開口型チャネル（ＬＧＩＣ）であり、ＧＡＢＡ_Bレセプターは、Ｇタンパク質共役型レセプターである。ＬＧＩＣレセプターは、α_1-6、β_1-3、γ_1-3、ρ_1-3、δ、ε、π及びθサブユニットから構成されるヘテロ五量体である。サブユニットは、それぞれ、４個の膜貫通ドメインを含む。Ｎ末端ドメイン及びＣドメインは、細胞外であり、アゴニスト／アンタゴニスト結合部位は、Ｎ末端に位置する。３番目と４番目の膜貫通領域の間に細胞内ループが存在する（M. Chabib and G. A. R. Johnston, J. Med. Chem. 2000 43 (8):1427-1447）。

組成物を定義するため及びＧＡＢＡ ＬＧＩＣレセプターの解剖学的分布を定義するために研究が続けられているが、ドミナントモチーフは、異なるαサブタイプを持つ２α２β₁γであることが知られている。α₁サブユニットを含有するサブタイプアセンブリーは、脳の大部分の領域に存在し、ラットにおいてＧＡＢＡ_Aレセプターの４０％超を占めると考えれられている。α₂β_2/3γ₂及びα₃β_nγ_2/3オリゴマーを含有するサブタイプアセンブリーは、ラットにおいてＧＡＢＡ_Aレセプターのそれぞれ約１８％及び１７％を占めると考えれられている（R. M. McKernan et al. Trend Neurosci 1996 19:139-143）。α₅サブユニットを含有するサブタイプアセンブリーは、主に海馬及び皮質で発現し、ラットにおいてＧＡＢＡ_Aレセプターの約４％を占めると考えれられている。最も一般的なレセプターサブタイプアセンブリーは、α₁β₂γ₂、α₂β₃γ₂、α₃β₃γ₂及びα₅β₃γ₂アセンブリーであるようだ（H. Mohler et al. Neuroch. Res. 1995 20 (5):631-636)。

既知のＧＡＢＡ_Aレセプターは、全て複数の異なる調節部位を含有し、それらのうちの１つは、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。他の調節部位は、ピクロトキシン、バルビツレート、向神経性ステロイド及びエタノールのためのアロステリック部位を含む。ＢＺ結合部位は、ＧＡＢＡ_Aレセプター調節部位のうち最も探求されたものであり、ジアゼパムのような抗不安剤がその効果を発揮する部位である。初期の放射性リガンド結合研究は、２つの異なるベンゾジアゼピン結合部位、ＢＺ１及びＢＺ２の存在を示唆した。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニット及びγ₂と組み合わされたα₁サブユニットを含むＧＡＢＡ_Aレセプターと薬理学的に等価であることを示した。これは最も豊富なＧＡＢＡ_Aレセプターサブタイプである。他の２つの主要な集団は、α₂βγ₂及びα₃β_2/3γ₂サブタイプである。これらはともにＧＡＢＡ_Aレセプターレパートリー全体の更に約３５％を構成する。薬理学的には、α₂βγ₂及びα₃β_2/3γ₂サブタイプは、ＢＺ２サブタイプと等価であると思われる。これらのサブタイプの生理学的な役割は、十分な選択的アゴニスト又はアンタゴニストが不明であるので、今までのところ不明確である。

バルビツレート及びベンゾジアゼピンは、最初の臨床的に有用なＧＡＢＡレセプターのモジュレーターであり、不安、抑うつ及び他の精神障害のため、並びに抗痙攣薬として最も広く処方された薬剤のうちのものである。相対的に軽度の副作用を持つベンゾジアゼピンは、より強力な副作用を有するバルビツレートの代替品であることができた。残念なことに、初期のベンゾジアゼピンの多くは、比較的に限定されたサブタイプ選択性を有し、鎮静作用、依存性、認知障害、失調症、エタノール効果の増強作用、耐性及び退薬症状を生じた。

遺伝学及び分子生物学の進歩が、レセプターサブタイプ選択性のより敏感なプローブを可能にし、より選択性のある作用物質が期待されている。α₁、α₂、α₃又はα₅サブユニットを含有するレセプターは、ジアゼパム感受性レセプターと分類され、α₄又はα₆は、ジアゼパム非感受性レセプターと分類される。特に、α₁サブタイプは、鎮静作用に関連し、α₁選択性リガンドは、鎮静薬として可能性がある（R. M. McKernan et al. Nature Neurosci. 2000 3 (6):587-592)。α₁サブタイプに優先的に結合する睡眠性／鎮静性化合物が同定されている（D. J. Sanger and H. Depoortere, CNS Drug Reviews, 1998 47 (5):323-340)。しかし鎮静作用は、抗不安剤には望ましくない。

ベンゾジアゼピン部位に、又は他のアロステリック部位に選択的に結合し、ＧＡＢＡの能力を向上させてＧＡＢＡ_Aレセプターチャネルを開く化合物は、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト（又は正のアロステリックモジュレーター）である。アロステリック部位と相互作用するが、ＧＡＢＡの作用に負の調節を行う化合物は、インバースアゴニスト（負のアロステリックモジュレーター）と呼ばれる。インバースアゴニストは、ＧＡＢＡの能力を減少させて、レセプターチャネルを開ける。ベンゾジアゼピン部位に選択的に結合するが、ＧＡＢＡ活性にほとんど又は全く影響を与えず、しかしこの部位で作用するＧＡＢＡ_Aレセプターアゴニスト又はインバースアゴニストの作用をブロックすることができる化合物の３番目のクラスは、アンタゴニストと呼ばれる。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは、抗不安、鎮静及び睡眠効果を示し、この部位でインバースアゴニストとして作用する化合物は、不安惹起、認知促進及び痙攣促進効果を誘発する。

α₁選択性ＧＡＢＡ_Aレセプターアゴニストのアルピデム及びゾルピデムは、睡眠薬として臨床的に処方され、このことは、既知の抗不安薬に関連する鎮静作用の少なくとも幾つかが、α₁サブユニットを含有するＧＡＢＡ_Aレセプターを通して媒介されることを更に示唆している。したがって、α₁サブユニットに対してα₂及び／又はα₃サブユニットとより選択的に相互作用するＧＡＢＡ_Aレセプターアゴニストは、鎮静作用を引き起こす傾向が低減した有効な抗不安薬であるはずである。また、α₁サブタイプでアンタゴニスト又はインバースアゴニストである作用物質は、α₁モジュレーターにより引き起こされる鎮静作用又は睡眠作用を拮抗する可能性がある。

選択的α₂及びα₃リガンドは、同定することがより困難であり、これらのレセプター間での交差反応が一般的である。α₁よりもα_2/3に対して１０〜１００倍の選択性を持つ化合物が報告されている（例えば、W. R. Carling et al., WO 0044752を参照すること）。点突然変異マウス群での実験は、α₃ではなくα₂サブタイプが抗不安活性に関与していること（U. Rudolph et al. Trends Pharmacol. Sci. 2001 22 (4):188-194; K. Low et al. Science 2000 290:131-134）を示唆しているが、α₃選択的インバースアゴニストは、抗不安及び痙攣促進性であるようだ（I. J. Collins et al. WO 9855480）。α₂及びおそらくα₃選択性リガンドは、睡眠鎮静部位（ＢＺ１）を活性化することなく（ＢＺ２）部位を調節する潜在能力を有するので、非鎮静抗不安薬の新規のクラスとなることができる。他の非ＢＺ選択的α₂ＧＡＢＡモジュレーターも、不要な作用のうちの多くのものがない抗不安特性を示すことができる。

本発明のＧＡＢＡ_Aレセプターの選択性リガンドは、広場恐怖症のある又はないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、社会恐怖症を含む恐怖症、強迫神経症、外傷後及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び全般性又は物質誘発性不安障害のような不安障害；一回発症又は再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、Ｉ型双極性及びＩＩ型双極性躁病のような抑うつ又は双極性障害；統合失調症；アルツハイマー病及び注意欠陥多動障害のような学習及び認知障害；例えば、時差ぼけ又は交代勤務の影響に苦しめられている被験者における睡眠障害及び日周期リズムの障害；癲癇又は疼痛のような痙攣性又は発作性障害の治療及び／又は予防において有用である。

他の神経伝達物質系が探求され、セロトニン作動性神経伝達物質を調節する薬剤が、不安関連障害の治療に有望であることが示された。近年、５ＨＴ_1Aレセプターで部分的なアゴニストであるブスピロンのような薬剤及び抗うつ薬として一般的に使用されているセロトニン再取込みインヒビターが、導入されている。ＧＡＢＡ_A選択性リガンドは、他の特定のＣＮＳ作用化合物の効果を増強することができる。選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）は、単独で使用される場合よりも、ＧＡＢＡ_A選択性リガンドと組み合わされて使用される場合により大きい抗うつ活性を示す証拠がある。

本発明の幾つかのインダゾールは、その全体が本明細書に参照として組み込まれる米国特許出願１０／３０８，３８６（２００２年１２月３日出願）においてコルチコトロピン放出因子レセプターのアンタゴニストであると開示されている。

本明細書中上記で記述されたように、本発明は、ＧＡＢＡ_Aレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される疾患を予防又は治療するための医薬の調製における式Ｉ：

〔式中、
Ｒ¹は、−ＯＲ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＲ^cＲ^dＲ^e、ＣＨＲ^fＲ^g、ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、シアノ、水素、Ｃ_2-10−アルキニル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ^j、テトラゾリルＣ_0-3アルキレンＩＩａ若しくはＩＩｂ、Ｃ_3-8−シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、ハロゲン、Ｃ_1-6−ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^a′Ｒ^b′及び−ＮＲ^a′Ｒ^b′から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^a′及びＲ^b′は、それぞれ、水素、Ｃ_1-9アルキル及びＣ_1-9−アルキルカルボニルからなる群より独立して選択されるか、或いはＲ¹は、Ｃ_1-10−アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ^fで場合により置換されていることができ；

Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリール又はアリール−Ｃ_1-6−アルキルであり、ここで、前記アリール又はアリールアルキルは、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ³は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_1-6−モノアルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ_1-6−アルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ_1-6−ハロアルキル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ^a″Ｒ^b″からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^a″及びＲ^b″は、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル及びＣ_1-9−アルキルカルボニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^a及びＲ^bは、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル、Ｃ_1-6−ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルキルチオアルキル、カルボキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-3−アルキルカルボニル、アシル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-6−アルキル、ジ−Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、Ｃ_1-6−アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−シアノアルキル、Ｃ_5-8−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-6−アルキル、フェニル−Ｃ_1-6−アルキル、ジフェニル−Ｃ_1-6−アルキル、下記のフェニルについて記載されているように場合により置換されているフェニルスルホニル、及びＣ_3-6−シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されているＣ_1-3−アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ_1-6−アルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキルで場合により一置換又は二置換されているか；或いは
Ｒ^a及びＲ^bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ_1-6−アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキルで場合により一置換若しくは二置換されているか、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基に含まれており；
Ｒ^cは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ又は−ＮＲ^a"'Ｒ^b"'であり；
Ｒ^d及びＲ^eは、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル、ヒドロキシＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-6−アルキルチオアルキル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、ジ−Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-3−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキル、フェニル−Ｃ_1-6−アルキル、ジフェニル−Ｃ_1-3−アルキル、及びＣ_3-6−シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されているＣ_1-3−アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^c及びＲ^dは、一緒になって、Ｃ_1-6−アルキリデニル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-3アルキリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリル−Ｃ_1-3アルキリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、アリール−Ｃ_1-3−アルキリデニル、アリール−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、ヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキリデニル及びヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニルから選択される二価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^d及びＲ^eは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_3-7−シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し：
Ｒ^fは、水素又はＣ_1-10−アルキルであり；
Ｒ^gは、Ｃ_2-10−アルケニルであり；
Ｒ^hは、Ｈ又はＣ_1-3−アルキルであり；
Ｒⁱは、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、又はＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ_1-6−アルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されてるフェニルであり；
Ｒ^jは、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル又はピリジニルであり；
Ａは、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^fであり；
Ｙは、Ｏ又はＨ，Ｈであり；
Ｚは、Ｏ又はＮＯＲ^fであり；
Ｒ^a"'及びＲ^b"'は、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシアルキル、Ｃ_1-6−アルキルチオアルキル、カルボキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-3−アルキルカルボニル、アシル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、ジ−Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、Ｃ_1-3−アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_1-3−アルキル、シアノ−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_5-8−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-3−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキル、フェニル−Ｃ_1-3−アルキル、ジフェニル−Ｃ_1-3−アルキル、及びＣ_3-6−シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されているＣ_1-3−アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ_1-3−アルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ_1-3−アルキルスルホニル、Ｃ_1-3−アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ_1-3−アルキルで場合により一置換又は二置換されているか；或いは
Ｒ^a"'及びＲ^b"'は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ_1-6−アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6−アルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキルで場合により一置換若しくは二置換されているか、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基に含まれており；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｏは、０〜６であり、
ｐは、０〜３である〕で示される化合物、或いは
その個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうる塩の使用に関する。

ＧＡＢＡ_Aレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される前記の疾患は、広場恐怖症のある又はないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後及び急性ストレス障害を含むストレス障害、全般性又は物質誘発性不安障害のような不安障害；抑うつ又は双極性障害、一回発症又は再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、統合失調症；学習及び認知障害、アルツハイマー病及び注意欠陥多動障害；睡眠障害及び日周期リズムの障害、癲癇又は疼痛のような痙攣性又は発作性障害からなる群より選択できる。

本発明は、更に、ＧＡＢＡ_Aレセプターの正のアロステリックモジュレーターである式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。

本発明の一つの実施態様において、Ｒ¹が、ＣＨＲ^fＲ^g、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、シアノ、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、−（ＣＨ₂）_oＲ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ^j、テトラゾリルＣ_0-3−アルキレンＩＩａ若しくはＩＩｂ、又はＣ_1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ^fで場合により置換されていることができ；Ｒ²が、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-3−アルコキシカルボニル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキルであり；Ｒ³、Ｒ^a″、Ｒ^b″、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ａ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐが本明細書中上記で定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物又は薬学的に許容されうる塩が提供される。

本発明の別の実施態様において、Ｒ¹が、ＣＨＲ^fＲ^g、Ｃ_2-10アルキニル、（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱ、Ｃ_1-6ハロアルキル又はテトラゾリルＣ_0-3アルキレン−ＩＩａ若しくは−ＩＩｂであり；ＲⁱがＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²が、水素又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³が場合により置換されているアリールであり；ＡがＣＨ₂であり；ＹがＨ，Ｈであり；ｍが１であり；Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^a′、Ｒ^b′、Ｒ^a″、Ｒ^b″、Ｒ^a"'、Ｒ^b"'、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒ^j、ｎ、ｏ、ｐが本明細書中上記で定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうる塩が提供される。

本発明の別の実施態様において、Ｒ¹が、（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱであり；Ｒ²が、メチル又はエチルであり；ｎが２であり；ｏが０であり；ＲⁱがＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²が、水素又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³が場合により置換されているアリールであり；ＡがＣＨ₂であり；ＹがＨ，Ｈであり；ｍが１であり；Ｒ^a"、Ｒ^b"、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^j、ｐが本明細書中上記で定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうる塩が提供される。

本発明の別の実施態様において、Ｒ¹がエチニルであり；Ｒ²が、メチル又はエチルであり；Ｒ³が場合により置換されているアリールであり；ＡがＣＨ₂であり；ＹがＨ，Ｈであり；ｍが１であり；Ｒ^a"、Ｒ^b"、Ｒ^a"'が本明細書中上記で定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうる塩が提供される。

本発明の別の実施態様において、Ｒ¹がテトラゾリルＣ_0-3アルキレンＩＩａであり；Ｒ²が、メチル又はエチルであり；Ｒ³が場合により置換されているアリールであり；ＡがＣＨ₂であり；ＹがＨ，Ｈであり；ｍが１であり；Ｒ^a"、Ｒ^b"、Ｒ^h、ｐが本明細書中上記で定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうる塩が提供される。

本発明の別の実施態様において、Ｒ¹がテトラゾリルＣ_0-3アルキレンＩＩｂであり；Ｒ²が、メチル又はエチルであり；Ｒ³が場合により置換されているアリールであり；ＡがＣＨ₂であり；ＹがＨ，Ｈであり；ｍが１であり；Ｒ^a"、Ｒ^b"、Ｒ^h、ｐが本明細書中上記で定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうる塩が提供される。

本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡ_Aレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される疾患を予防又は治療する方法であって、その必要のある患者に、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^a′、Ｒ^b′、Ｒ^a"、Ｒ^b"、Ｒ^a"'、Ｒ^b"'、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ａ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐは本明細書中上記で定義されたとおりである）で示される化合物及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することを含む方法が提供される。

本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡ_Aレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される疾患を予防又は治療する方法であって、Ｒ¹が、ＣＲ^cＲ^dＲ^e、ＣＨＲ^fＲ^g、ハロゲン、Ｃ_2-10アルキニル、−（ＣＨ）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ^j、テトラゾリルＣ_0-3アルキレンＩＩａ若しくはＩＩｂ、ＯＲ^a、又はＮＲ^aＲ^bであり；Ｒ³が場合により置換されているアリールであり；Ｒ^a及びＲ^bが、独立して、水素又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ^cが、（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ又は−ＮＲ^a"'Ｒ^b"'であり；そしてＲ^d及びＲ^eが、それぞれ、水素及びＣ_1-9−アルキルからなる群より独立して選択されるか、或いは（ｉｉ）Ｒ^c及びＲ^dが、一緒になって、Ｃ_1-6アルキリデニル、Ｃ_1-6ヘテロアルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-6−アルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-6−アルキリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリリデニル、Ｃ_3-6ヘテロシクリル−Ｃ_1-3アルキリデニル、Ｃ_3-6ヘテロシクリルアルキル−Ｃ_1-3アルキリデニル、アリール−Ｃ_1-3アルキリデニル、アリール−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-6−アルキリデニル、ヘテロアリール−Ｃ_1-3アルキリデニル及びヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニルから選択される二価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基が、それぞれ、Ｃ_1-6アルキル、ハロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、そしてＲ^eが、水素又はＣ_1-9アルキルであり；そしてＲ^eが、水素、Ｃ_1-9アルキル又はＣ_1-6アルコキシアルキルであり；Ｒ^fが、水素又はＣ_1-10アルキルであり；Ｒ^gがＣ_2-10アルケニルであり；ＲⁱがＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²、Ｒ^a、Ｒ^a"、Ｒ^b"、Ｒ^a"'、Ｒ^b"'、Ｒ^h、Ｒ^j、Ａ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐが本明細書中上記で定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することを含む方法が提供される。

本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡ_Aレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される疾患を予防又は治療する方法であって、それを必要とする患者に、Ｒ¹が、ＣＲ^cＲ^dＲ^e、Ｃ_2-10アルキニル、塩素、臭素、−（ＣＨ）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱ又は−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ^jであり；Ｒ³が場合により置換されているアリールであり；Ｒ^c及びＲ^dが水素であり、そしてＲ^eがＣ_1-6アルキルであるか、又はＲ^c及びＲ^dが一緒になってＣ_1-6−アルキリデニルであり、そしてＲ^eが、水素又はＣ_1-9アルキルであり；Ｒ^fが、水素又はＣ_1-10アルキルであり；Ｒ^gがＣ_2-10アルケニルであり；ＲⁱがＣ_1-3アルキルであり；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a"、Ｒ^b"、Ｒ^j、Ａ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐが本明細書中上記で定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することを含む方法が提供される。

本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡ_Aレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される疾患を予防又は治療するための医薬の調製のための、Ｒ¹がＩＩａ又はＩＩｂであり；Ｒ³が場合により置換されているアリールであり；Ｒ²、Ｒ^h、Ｒ^a″、Ｒ^b″、Ａ、Ｙ、ｍ、ｐが本明細書中上記で定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうる塩の使用が提供される。

本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡ_Aレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される疾患を予防又は治療するための医薬組成物であって、前記組成物が、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^a′、Ｒ^b′、Ｒ^a″、Ｒ^b″、Ｒ^a"'、Ｒ^b"'、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ａ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐが本明細書中上記で定義されたとおりである式Ｉの化合物、及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ又は薬学的に許容されうる塩の治療有効量を少なくとも１種の希釈剤、賦形剤又は担体と混合して含む、医薬組成物が提供される。

特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含むこの出願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の請求の範囲で使用されるとき、単数形"a"、"an"及び"the"は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象を含むことに注意しなければならない。

表現「本明細書中上記で定義されている」とは、発明の概要で提示されている最初の定義を意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」又は「低級アルキル」は、特記のない限り、１〜１０個までの炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみから構成される一価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する「アルキル」基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、１又は２個のオレフィン二重結合を有する、非置換炭化水素鎖基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ_2-10アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子から構成されるアルケニルを意味する。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子及び１個、又は可能であれば２個の三重結合を有する非分岐鎖状又は分岐鎖状炭化水素鎖基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ_2-10アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子から構成されるアルキニルを意味する。例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル又は３−ブチニルである。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」は、特記のない限り、１〜６個までの炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみから構成される二価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルエチレン、３−メチルプロピレン、２−エチルエチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、基−ＯＲを意味し、ここでＲは、本明細書で定義されている低級アルキル基である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなど含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキルチオ」又は「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基を示し、ここでアルキルは、上記で定義されており、例えば、メチルチオ（meththio）、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオであり、これらの異性体を含む。本明細書で使用されるとき、「低級アルキルチオ」又は「低級チオアルキル」は、前記で定義された「低級アルキル」基を有するアルキルチオ基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ_1-10アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキルを意味し、ここでアルキルは、Ｃ_1-10である。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式：−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒの基を示し、ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書で定義されている。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」は、式：−ＮＲ′Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒの基を示し、ここでＲはそれぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ′は、水素又はＣ_1-3アルキルであり、アルキル及びアリールは本明細書で定義されている。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニルオキシ」及び「アリールスルホニルオキシ」は、式：−ＯＳ（＝Ｏ）₂Ｒの基を示し、ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書で定義されている。

本明細書で使用されるとき、用語「アミノスルホニル（又はスルファモイル）」は、基−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「アルキルアミノスルホニル（又はＮ−アルキルスルファモイル）」及び「ジアルキルアミノスルホニル（Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル）」は、基−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素及び低級アルキルであり、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して低級アルキルである。アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。ジアルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、イソ−プロピル−メチルアミノスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。接頭辞Ｎ−アルキル又はＮ，Ｎ−ジアルキルをアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は他の基に代えて、アミンがアルキル以外の基で置換されている場合を示すことができる。

本明細書で使用されるとき、用語「アミノスルホニルアミノ」は、基−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ′Ｒ″を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「Ｎ−アルキルアミノスルホニルアミノ又はアミノスルホニル−Ｎ′−アルキルアミノ」は、基−ＮＲＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂又は−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨＲ′を意味し、ここで、Ｒ及びＲは、本明細書で定義されているアルキルである。

本明細書で使用されるとき、用語「アシルアミノ」は、式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、ここでＲは、水素又は本明細書で定義されている低級アルキルである。

本明細書で使用されるとき、用語「カルバモイル」又は「アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ₂を意味する。接頭辞「Ｎ−アルキルカルバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、それぞれ基ＣＯＮＨＲ′又はＣＯＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′及びＲ″基は、独立して、本明細書で定義されているアルキルである。接頭辞「Ｎ−アリールカルバモイル」は、基ＣＯＮＨＲ′を示し、ここでＲ′は、本明細書で定義されているアリール基である。本明細書で使用されるとき、「アミノカルボニルアルキル」は、基ＲＲ′を意味し、ここで、Ｒはアルキレンを表わし、Ｒ′はＣＯＮＲＲ′であり、ここでｒ及びＲ′は、アルキル又は水素である。

本明細書で使用されるとき、用語「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、それぞれ−ＮＨ₂、−ＮＨＲ及び−ＮＲ₂を意味し、Ｒは、上記で定義されたアルキルである。ジアルキル部分で窒素に結合している２個のアルキル基は、同一であるか、又は異なっていることができる。本明細書で使用される、用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」は、それぞれＮＨ₂（ＣＨ₂）_n−、ＲＨＮ（ＣＨ₂）_n−及びＲ₂Ｎ（ＣＨ₂）_n−を意味し、ここで、ｎは、１〜６であり、Ｒは、上記で定義されたアルキルである。本明細書で使用されるとき、「Ｃ_1-10アルキルアミノ」は、アミノアルキルを意味し、ここでアルキルは、Ｃ_1-10である。本明細書で使用されるとき、用語「フェニルアミノ」は、−ＮＨＰｈを意味し、ここでＰｈは、場合により置換されているフェニル基を表わす。

本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシアルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−を意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルコキシ基であり、Ｒ″は、本明細書で定義されているアルキレン基であり、アルコキシアルキル部分の結合点は、アルキレン基にあることが理解される。Ｃ_1-6アルコキシアルキルは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子から構成され、基のアルコキシ部分には炭素原子が含まれない基を示す。Ｃ_1-3アルコキシＣ_1-6アルキルは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み、アルコキシ基が１〜３個の炭素原子である基を示す。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチルであり、これらの異性体を含む。

本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、特記のない限り、１個以上の環から構成される一価の飽和炭素環式基を意味し、これは、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル及びスルホニルアミノで場合により置換されていることができる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキルアルキル」は、基−Ｒ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ′は、アルキレン基であり、Ｒ″は、本明細書で定義されているシクロアルキル基である。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルケニル」は、特記のない限り、１個以上の環から構成される一価の不飽和炭素環式基を意味し、これは、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル及びスルホニルアミノで場合により置換されていることができる。シクロアルケニル基の例には、シクロブテン−１−イル、３−エチルシクロブテン−１−イル、シクロペンテン−１−イル、３−フルオロシクロヘプテン−１−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ又はヨード、及びこれらの組み合わせを意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されている１個以上のハロゲン原子により任意の位置で置換されている、本明細書で定義されている低級アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有する、環炭素原子６〜１２個の単環式又は二環式基を意味し、アリール基の結合点が芳香族環にあることが理解される。アリール基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、−ＳＯ₂ＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′及びＲ″は、独立して水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシから独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で独立して場合により置換されている。より詳細には、アリールという用語には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、少なくとも１個の芳香族環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環にあることが理解される。当業者には周知であるように、ヘテロアリール環は、全て炭素原子であるその対応物よりも少ない芳香族特性を有する。したがって本発明の目的において、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性しか有する必要がない。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、−ＳＯ₂ＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′及びＲ″は、独立して水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選択される１個以上の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で独立して場合により置換されている。より詳細には、ヘテロアリールという用語は、１〜２個のヘテロ原子を含む、５〜６個の環原子を有する単環式芳香族部分を意味し、ピリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル及びピリミジニル、並びにそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。加えて、ヘテロアリールという用語は、１〜３個のヘテロ原子を含む、９〜１０個の環原子を有する二環式芳香族部分を意味し、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル（benzisoxazolyl）及びベンゾチエニル、並びにそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲ^a、−ＮＲ^bＲ^c及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^d（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群より選択される置換基で独立して置換されている、本明細書中で定義されているアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介していることが理解され、ここで、Ｒ^aは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^b及びＲ^cは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；そしてｎが０の場合、Ｒ^dは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。ｎが１又は２である場合、Ｒ^dは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」は、１又は２個の環原子が、ＮＲ′、Ｏ又はＳ（Ｏ）_n（ここで、Ｒ′は、アルキル、ヘテロアルキル又は水素であり、そしてｎは、０〜２の整数である）から選択される基を含むヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、環原子３〜１０個の飽和又は不飽和の非芳香族単環式又は二環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル及びアシルからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。ヘテロシクリルという用語には、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、テトラヒドロピリミジン−５−イル、テトラヒドロピリミジン−１−イル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロキノリン−１−イル及びテトラヒドロイソキノリン−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない

本明細書で使用されるとき、用語「アリールアルキル」は、基−Ｒ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ′は、アルキレン基であり、Ｒ″は、本明細書で定義されているアリール基である。アリールアルキル基の例には、４−フルオロフェニルメチル、ベンジル、３，４−ジクロロフェニルエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリールアルキル」は、基−Ｒ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ′は、アルキレン基であり、Ｒ″は、本明細書で定義されているヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルキル基の例には、例えば３−ピリジニルメチル、４−クロロピリミジン−２−イルメチル、２−チオフェン−２−イルエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリルアルキル」は、基−Ｒ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ′は、アルキレン基であり、Ｒ″は、本明細書で定義されているヘテロシクリル基である。ヘテロシクリルアルキル基の例には、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−ピペリジニルメチル、３−ピペリジニルメチル、モルホリン−１−イルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキルアミノ」は、基−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、Ｒ″は、本明細書で定義されているアルキル基である。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、ジシクロプロピルメチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノなどが含まれるが、これらに限定されない。ジアルキルアミノという用語は、Ｒ′がアルキルである場合を意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「アシル」は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｈのホルミル基又は式：−Ｃ（Ｏ）Ｒ′のカルボニル基を意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書で定義されているＣ_1-18アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ又アミノからなる群より選択され、ここで前記アミノは、アルキルで場合により一置換又は二置換されているか、或いは前記アミノは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルに含まれる。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、本明細書で定義されているように、独立してアルキル基又は水素である。アルキリデニル基の例には、エチリデニル、プロピリデニル、ブチリデニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、本明細書で定義されているように、それらが結合している炭素と一緒になって二価シクロアルキル基を形成する。シクロアルキリデニル基の例には、シクロペンチリデニル、３−フルオロシクロヘキシリデニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

「シクロアルキル−アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているように、Ｒはアルキル基又は水素であり、Ｒ′はシクロアルキル基である。シクロアルキル−アルキリデニル基の例には、シクロプロピルメチリデニル、シクロヘキシルメチリデニル、１−シクロペンチルエチリデニルなどが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ_4-7シクロアルキルＣ_1-3アルキリデニルは、シクロアルキル基が４〜７個の炭素原子であり、アルキリデニル基が１〜３個の炭素原子である部分を意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキルアルキル−アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているように、Ｒはアルキル基又は水素であり、Ｒ′はシクロアルキルアルキル基である。シクロアルキルアルキル−アルキリデニル基の例には、２−シクロペンチルエチリデニル、１−シクロヘキシルプロピリデン−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているように、Ｒは、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキル基又は水素であり、Ｒ′は、ヘテロアルキル基又はハロアルキル基である。ヘテロアルキリデニル基の例には、３，３，３−トリフルオロプロピリデニル、２−ヒドロキシブチリデニル、３−アミノプロピリデニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、本明細書で定義されているように、それらが結合している炭素と一緒になって二価ヘテロシクリル基を形成する。ヘテロシクリリデニル基の例には、ピロリジニリデン−２−イル、テトラヒドロピラニリデン−４−イル、ピペリジニリデン−４−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているように、Ｒはアルキル基又は水素であり、Ｒ′はヘテロシクリル基である。ヘテロシクリル−アルキリデニル基の例には、４−ピペリジニルメチリデニル、４−メチル−１−ピペラジニルメチリデンなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリルアルキル−アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているように、Ｒはアルキル基又は水素であり、Ｒ′はヘテロシクリルアルキル基である。ヘテロシクリルアルキル−アルキリデニル基の例には、２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチリデニル、１−（ピペリジン−３−イル）プロピリデン−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「アリールアルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているように、Ｒは、アリール基、アルキル基又は水素であり、Ｒ′は、アリール基である。アリールアルキリデニル基の例には、４−クロロフェニルメチリデニル、６，７−ジメトキシナフト−２−イルメチリデニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「アリールアルキル−アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているように、Ｒは、アルキル基又は水素であり、Ｒ′はアリールアルキル基である。アリールアルキル−アルキリデニル基の例には、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチリデニル、１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピリデン−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリールアルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているように、Ｒは、アルキル基又は水素であり、Ｒ′はヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルキリデニル基の例には、３−ピリジニルメチリデニル、４−クロロ−２−ピリミジニルメチリデニルなとが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリールアルキル−アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているように、Ｒは、アルキル基又は水素であり、Ｒ′はヘテロアリールアルキル基である。ヘテロアリールアルキル−アルキリデニル基の例には、２−（４−トリフルオロメチルピリミジニル）エチリデニル、１−（チオフェン−２−イル）プロピリデン−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「フェニルスルホニル」は、一価基Ｃ₆Ｈ₅ＳＯ₂−を意味する。フェニル基は、非置換又は「アリール」についての定義で定義されている適切な置換基の１つ以上で置換されうる。

本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシカルボニル」は、一価基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲを意味し、ここでＲは、本明細書で定義されている低級アルキル基である。アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、一価基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＯＲ′を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義されているアルキレン基であり、Ｒ′は本明細書で定義されている低級アルキル基である。アルコキシアルキルカルボニル基の例には、メトキシメチルカルボニル、エトキシメチルカルボニルなど含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で記載されている定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などのように、後ろに付けて化学的に関連する組み合わせを形成してもよいことが考慮される。

「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合による結合」は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、そしてその記載は単結合、二重結合又は三重結合を含む。

「離脱基」は、合成有機化学においてそれに慣習的に伴なう意味を有する基、すなわちアルキル化条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例には、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。

「保護基」は、多官能化合物において１個の反応部位を、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、化学反応が別の非保護反応部位で選択的に実施されうるように選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する反応性酸素原子をブロックする保護基に依存する。連続的及び選択的に除去することができる、アルコール又はフェノールヒドロキシル基に許容されうる保護基には、アセタート、ハロアルキルカルボナート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル及びメチル又はアルキルエーテルなどとして保護されるヒドロキシル基が含まれる。カルボキシル基の保護基又はブロッキング基は、ヒドロキシ基について記載されたものと同様であり、好ましくはtert−ブチル、ベンジル又はメチルエステルである。

「アミノ保護基」は、合成処理中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することを意図する有機基を言及する保護基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチルなどが含まれるが、これらに限定されない。ＢＯＣ又はＣＢＺのいずれかをアミノ保護基として使用することが好ましく、その理由としては、例えば、ＢＯＣの場合は弱酸、例としては溶媒としての酢酸エチル中のトリフルオロ酢酸若しくは塩酸への暴露により又はＣＢＺの場合は接触水素化により除去することが相対的に容易であるからである。

「ヒドロキシ保護基」は、そうしなければ特定の化学反応により改変されてしまうヒドロキシ基を保存する保護基を意味する。適切なヒドロキシ保護基には、他の全ての反応工程の完了後、容易に除去できるエーテル形成基が含まれ、例えば、場合によりそのフェニル環で置換されているベンジル又はトリチル基である。他の適切なヒドロキシ保護基には、アルキルエーテル基、テトラヒドロピラニル、シリル、トリアルキルシリルエーテル基及びアリル基が含まれる。

「脱保護」は、選択的反応が完了した後で保護基を除去する方法を意味する。特定の保護基が、その利便性又は除去の容易さのため他のものより好ましい。保護ヒドロキシル又はカルボキシル基のための脱保護試薬には、炭酸カリウム若しくはナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒又は三臭化ホウ素などが含まれる。

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それに関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。特記のない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。

「異性」は、同一の分子式を有するが、性質若しくは原子の結合序列又は空間における原子の配置が異なる化合物を意味する。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれるか又は時には光学異性体とも呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。

「キラル異性体」は１個のキラル中心を有する化合物を意味する。それは２個の対向するキラリティーの鏡像異性形態を有し、個別の鏡像異性体として、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで存在してもよい。対向するキラリティーの個別の鏡像異性形態の等量を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２^n-1個（ここで、ｎはキラル中心の数である）の鏡像異性体の対を有する。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個別のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在してもよい。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴付けられるであろう。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間における配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Cahn, Ingold及びPrelogのSequence Ruleに従ってランク付けされる。(Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966,5, 385 ; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966,78, 413; Cahn and Ingold J. Chem. Soc. (London) 1951,612; Cahn et al. Experientia 1956,12,81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964,41, 116)。

「幾何異性体」は、その存在が二重結合の周囲の束縛回転に依存しているジアステレオマーを意味する。これらの配置は、接頭辞のシス及びトランス、又はＺ及びＥにより名称が異なり、それは、Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、基が分子中の二重結合の同一側にあるか又は反対側にあるかを示す。

「アトロプ異性体」は、その存在を、中心結合の周囲の大型の基の回転を束縛することにより引き起こされる束縛回転に依存する異性体を意味する。

「実質的に純粋」は、目的の鏡像異性体又は立体異性体が、他の可能な配置と比較して、少なくとも約９０モル％、より好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも約９８モル％存在することを意味する。

「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうることを含む。

化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：
（ｉ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成される酸付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸により形成される酸付加塩；或いは（ｉｉ）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。

好ましい薬学的に許容されうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムにより形成される塩である。薬学的に許容されうる塩に参照される全てのものには、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）が含まれることを理解するべきである。

「結晶形」（又は多形）は、化合物が異なる結晶充填配置において結晶化されることができ、その全てが同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学及び電気特性、安定性、並びに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度及び他の要素によって、１種類の結晶形が優位を占めることがある。

「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固体中に捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物が形成される。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水の分子と、水がその分子状態をＨ₂Ｏに維持する１個の物質との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより１個以上の水和物が形成できる。

「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」は、薬理学的に不活性な形態の化合物であって、所望の薬理学的効果を生み出すため、投与後に被検者により、インビボで、例えば生物学的流動体又は酵素により、その化合物の薬理学的に活性な形態に代謝されなければならないものを意味する。式Ｉ又は式ＩＩの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで開裂して親化合物を放出しうるように、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に存在する１個以上の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、式Ｉ又は式ＩＩの化合物におけるヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基を発生しうる任意の基と結合している、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を含む。プロドラッグの例には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物における、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ジアルキルアミノアセタート、ホルマート、ホスファート、サルファート、ベンゾアート誘導体）及びカルバミン酸エステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、エノールエステルなどが含まれるが、これらに限定されない。

プロドラッグは、吸収される前、吸収の間、吸収の後、又は特定の部位で代謝されうる。多くの化合物にとって代謝は主に肝臓で起きるが、他のほぼ全ての組織及び器官、特に肺が種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態を、例えば、生物学的利用能を向上させ、苦味又は胃腸刺激性のような不快な特徴を覆い隠すか、減少させることにより被検者の受容性を改善し、例えば静脈内使用のために溶解度を変化させ、持効性又は持続性放出若しくは送達を提供し、配合の容易性を向上させ、又は化合物の部位特異的送達を提供するために使用してよい。本明細書の化合物に参照されるものには、化合物のプロドラックの形態が含まれる。プロドラッグは、The Organic Chemisty of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman著, Academic Press, San Diego, 1992.第８章: "Prodrugs and Drug delivery Systems" 352頁-401頁; Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. E. B. Roche編, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977及びDrug Delivery Systems, R.L. Juliano編, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980に記載されている。

「被検者」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物などが含まれるが、これらに限定されない哺乳類のあらゆるメンバーを意味する。非哺乳動物の例には、トリなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「被検者」は特定の年齢又は性別を示さない。

「治療有効量」は、疾患状態を治療するために被検者に投与される場合、疾患状態に対してそのような治療を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療されている疾患状態、治療される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化するであろう。

「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。

疾患状態を「治療する」又は疾患状態の「治療」は下記を含む：
（ｉ）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表わしていない被検者において、疾患状態の臨床症状を進展させないこと、
（ii）疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、或いは
（iii）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること。

「感情障害」又は「情動障害」は、感情の広汎性障害が発症の中心を構成している精神病理状態を意味する。これらの用語は、不安及び関連する神経症、特に抑うつ形態を包含する。「感情障害」又は「情動障害」の例には、抑うつ、大うつ病性障害、一回発症抑うつ、再発性抑うつ、児童虐待誘発性抑うつ、産後抑うつ、気分変調、単極性障害、不眠症及び摂食障害の発症のある双極性障害、気分変調性障害、二重抑うつ、病的及び臨床的抑うつ、躁病及び循環気質が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で記載されている式Ｉの化合物は、標準的合成法により調製することができる。特に、式Ｉの特定の化合物は、中間体ブロモピラゾール７から調製することができ、中間体ブロモピラゾール７の調製は、Ｒ²、Ｒ³及びｎが上記で定義されたとおりである式Ｉのためのスキーム１で例示されている。

スキーム１によると、場合により置換されているアニリン１（Ｒ³は、１〜３個の置換基で場合により独立して置換されているフェニルである）を、ハロゲンのようなω−離脱基を有するカルボン酸誘導体でアシル化してアミド２を提供し、次にこれを塩基性条件下で離脱基を有する炭素で環化して３を生じる。Ｎ−アリールラクタム３を対応するチオン４に変換し、脱保護し、Ｃ−アシル化し、同時にＳ−メチル化してメチルカルボキシラート５を形成する。Ｒ²−置換ヒドラジンで５を処理することによりピラゾリノン縮合複素環６を提供し、これを臭素化してブロモピラゾール７を提供する。Ｒ³がヘテロアリールである化合物は、アニリンを場合により置換されているヘテロアリールアミンと代えることによって、同様に調製することができる。例えば、化合物１−１２（表１）は、２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−アミノピリジンから出発して調製される（T. Ebara et al. JP54028330 [CAN 91: 40904])。

中間体ブロモピラゾール７は、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ^d、Ｒ^e及びｎが上記で記載されているとおりである式Ｉのためのスキーム２で例示されているようにして、式Ｉの化合物に変換される。中間体ブロモピラゾール７を金属化し、アルデヒド又はケトン（Ｒ^eＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｒ⁵）と反応させてアルコール８ａを提供し、これを脱離して対応するアルケン９とすることができる。Ｒ^e及びＲ⁵の性質の応じて、アルケン９への脱離反応によりもたらされる二重結合立体化学は、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合のいずれか、又は両方の種々の比率の混合物であることができる。続くアルケン９の還元、例えば水素化がアルカン１０を提供する。１０における上記で定義されたＲ^dは、アルコール８ａ又はアルケン９のそれぞれでのＣＨ₂−Ｒ⁵又はＣＨ−Ｒ⁵に相当する。あるいはアルコール８ａを、例えばラジカル条件下で脱酸素化して、アルカン１０を直接提供することができる。７の金属化によりカルボアニオンを得て、それを、ハロゲン化アルキル、陽性ハロゲン化物誘導体（例えば、Ｂｒ₂及びＤＡＳＴ）、ジメチルジスルフィド、メチルメタンチオスルホネートなどを含む種々の求電子試薬でクエンチすることにより、多様な３−置換化合物の調製に都合良く使用することができる。このリストは限定的ではなく、代替的な求電子試薬が当業者により容易に認識されるであろう。

あるいは中間体ブロモピラゾール７は、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、Ｒ^b及びｎが上記で記載されているとおりである式Ｉのためのスキーム３で例示されているようにして、Ｒ³がＲ^aＲ^bＮ−である式Ｉの化合物に変換される。中間体ブロモピラゾール７を金属化し、二酸化炭素又は二酸化炭素等価物と反応させて、カルボン酸１１を提供する。酸１１は、ホフマン、ロッセン又はシュミット反応によるようなアミド転位を介して、又は中間体カルバマート１２を用いるクルチウス転位によりスキーム３で例示されているようにして、対応するアミン１３に変換される。アミン１３は、適切なアルデヒド又はケトンと、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのような還元剤を使用して、還元的アミノ化又は連続還元的アミノ化によりそれぞれ一置換又は二置換アミン１４に変換される。あるいは、アミン１３は、対応する酸塩化物のような適切なカルボン酸誘導体によるアシル化、及びジボロン、ボラン−ＴＨＦ錯体などのような適切な還元剤による還元を介して、一置換又は二置換アミン１４に変換される。一置換又は二置換アミン１４へのアミン１３の別の代替的変換は、ヨウ化メチル、臭化エチルなどのような適切なアルキル化剤による、場合により塩基性条件下でのアルキル化を介する。置換基Ｒ^a及びＲ^bは、それぞれ、本明細書で記載されている同じ合成経路を使用して導入されてもよいか、又は置換基は、それぞれ、本明細書で記載されている異なる合成経路により導入されてもよいことが理解される。

あるいは、中間体カルボン酸１１は、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、Ｒ^b及びｎが上記されたとおりであるスキーム４で例示されたようにして、式Ｉの化合物に変換される。中間体カルボン酸１１を対応するアミド１５に変換し、場合により更に還元してアミン１６にする。

あるいは、ピラゾリノン縮合複素環６は、式Ｉのスキーム５で例示されたようにして、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a及びｎが上記されたとおりである式Ｉの３−アルコキシピラゾール誘導体（１７）の化合物に変換される。

あるいは、中間体ブロモピラゾール７は、スキーム６で例示されたようにして、Ｒ²、Ｒ³及びｎが上記されたとおりである式Ｉの３−アリールピラゾール及び３−ヘテロアリールピラゾールの化合物に変換される。スキーム６によると、中間体ブロモピラゾール７は、例えばＸが場合により置換されているフェニルであるフェニルピラゾール１８により例示されているように、金属触媒アリールカップリング反応に付されて、アリール又はヘテロアリールピラゾールを提供する。

スキーム１〜６で例示されている合成経路は、Ｒ³が例えば上記で定義されているナフチル、ピリミジニル又はピリジニル（それぞれ場合により置換されていてもよい）である化合物を含む、式Ｉの他の化合物を調製するのに適している。また、スキーム１〜６の例示された合成シーケンスに関連するＲ²が上記で定義された保護基であってもよく、これは水素としてＲ²を提供するために、又は上記で定義されたアルキル、アリール、アシル若しくはアルキルスルホニルとしてＲ²を導入するために、都合良く除去されてもよいことが理解される。

本発明の化合物は、多種多様な経口投与投薬形態及び担体で配合することができる。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の剤形であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、持続的（静脈内滴注）、局所的、非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは、浸透向上剤を含むこともある）、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路により投与される場合に有効である。好ましい投与方法は、一般に、罹患の程度及び活性成分に対する患者の応答に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。

本発明の化合物の１個又は複数個、並びにそれらの薬学的に使用できる塩を、従来の賦形剤、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物及び単位投薬形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日投与量の意図される範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。典型的な調合剤は、１個又は複数個の活性化合物を約５％〜約９５％(w/w)含有する。

本明細書で使用されるとき、用語「賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である化合物を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうる賦形剤を含む。本明細書で使用されるとき、用語「賦形剤」は、そのような賦形剤の１種又は２種以上の両方を含む。

固体形態の調合剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。固体形態の調合剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。

本明細書で使用されるとき、用語「調合剤」又は「投薬形態」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。

液体製剤も経口投与に適切であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤も経口投与に適切な剤形である。これらには、使用の直前に液体形態の調合剤に変換されることが意図される固体形態の調合剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、又はレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注入又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小量注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、ピロゲンを含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。

本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために配合することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて配合することができる。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて配合することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤中、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。

本発明の化合物は坐剤としての投与のために配合することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注いで、冷却及び凝固させる。

本発明の化合物は膣内投与用に配合することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で既知である。

本発明の化合物は鼻腔内投与用に配合することができる。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。後者の滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。

本発明の化合物は、特に、鼻腔内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に配合してもよい。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有してもよい。薬剤の用量は、計量弁により制御してもよい。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンの例えばカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与されてもよい。

所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達デバイスに配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の治療レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有益である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸（polyactic acid）で化合物を包み込む。

医薬担体、希釈剤及び賦形剤を相伴った適切な製剤は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995, E. W. Martin編, Mack Publishing Company, 第19版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した配合科学者は、本発明の組成物を不安定にするか又はその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を変更することができる。

水又は他のビヒクル中で本発明の化合物をより可溶性にするそれらの変更は、例えば、僅かな変更（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができ、これは当業者にとって十分に範囲内である。また、患者おける最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路及び投薬レジメンを変更することは、当業者にとって十分に範囲内である。

医薬調合剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、調合剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ調合剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のように、調合剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。

実施例２８の医薬組成物は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これは本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の単なる例示及び代表例として考えられるべきである。

実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これは本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の単なる例示及び代表例として考えられるべきである。

使用された数字（例えば、量、温度）に関して正確性を確実にするために努力したが、較正、数字の四捨五入などによる差を含む幾つかの実験上の誤差及び偏差に対する容認が考慮されている。

本発明の化合物は、下記に示し、記載した例示の合成反応スキームに記述されている種々の方法によって調製することができる。これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1-21巻; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 第2版 Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (編) 1-9巻 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1984, 1-9巻; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1996, 1-11巻; 及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, 1-40巻のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆されることになる。

合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料を、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。

特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。

下記のスキームにおける幾つかの化合物は、一般的な置換基と共に示されているが、Ｒ基の性質が変わって本発明で考慮される種々の化合物が得られることは、当業者は直ちに理解するであろう。しかも反応条件は例示的であって、代替的な条件は周知である。下記の実施例の反応シーケンスは、請求の範囲に記載されている本発明の範囲を制限することを意味しない。

一般に、本出願書で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。

実施例１
３−ブロモ−７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１−１）

工程１
５−クロロペンタン酸（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）アミド

ＴＨＦ １５０mL中の２−クロロ−４，６−ジメチルアニリン（１４．７ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１８mL）の溶液に、ＴＨＦ７５mL中の５−クロロバレリルクロリド（１２．２mL）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。次に、酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、固体を得て、それをヘキサンとジエチルエーテルの１：１の混合物と合わせた。この混合物を１時間撹拌した後、それを濾過し、回収した個体を乾燥させて、５−クロロペンタン酸（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）アミド１２．２ｇを得た。融点８０．６〜８２．９℃。

工程２
１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン

５−クロロペンタン酸（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）アミド（２１．７ｇ）、カリウムｔ−ブトキシド（９．３４ｇ）及びヨウ化ナトリウム（１．２ｇ）をｔ−ブタノール２００mL中で合わせ、混合物を６０℃の油浴中で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水相を更なる酢酸エチルで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン１８．９ｇを固体として得た。融点１０７．７〜１０８．７℃。

工程３
１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−チオン

１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン（１８．８ｇ）及びLawesson試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（１９．２ｇ）を、トルエン１５０mL中で合わせ、混合物を８０℃の油浴中で３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を、９：１ ヘキサン／アセトンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−チオン１９．４ｇを得た。融点１４６．８〜１４８．０℃。

工程４
１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチルスルファニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル

１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−チオン（５．１１ｇ）、炭酸ジメチル（１７．０mL）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、３．７ｇ）及びメタノール（０．５mL）を、ジオキサン１００mL中で合わせ、混合物を１２０℃の油浴中で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、それを塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、酢酸エチルを濃縮し、残渣を、アセトン／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチルスルファニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル５．００ｇを得た。融点８５．３〜８７．６℃。

工程５
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン

１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチルスルファニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．９９ｇ）、メチルヒドラジン（１６．４mL）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．９１ｇ）及びメタノール（７５mL）を、Telfon（登録商標）スクリューキャップで密閉したガラス容器中で合わせた。反応混合物を１３０℃の油浴中で２４時間撹拌し、次に室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン（１−１５）３．２１ｇを得た。融点９５．９〜９９．９℃。

工程６
３−ブロモ−７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン（３．１６ｇ）及びオキシ臭化リン（１５．５ｇ）を合わせ、１１０℃の油浴中で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、それをジクロロメタンに溶解し、氷／水２００mLに加えた。この混合物を３０分間激しく撹拌した。次に、相を分離し、水相を更なるジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、アセトン／ヘキサンの勾配を用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、３−ブロモ−７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１−１）１．１６ｇを得た。融点１０６〜１０７℃。

実施例２
３−ブロモ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１−２）

２−クロロ−４，６−ジメチルアニリンを工程１の２，４−ジクロロアニリンに代えたことを除いては、化合物１−２を実施例１に記載の手順に従って調製し、工程４を下記のようにして実施した：

１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルスルファニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル

エーテル中の臭化エチルマグネシウムの３Ｍ溶液３９．６mmolに、乾燥テトラヒドロフラン１００mLを窒素雰囲気下で加えた。次に、ジイソプロピルアミン１６．７mLを滴下により加えた。次に、反応混合物を８０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を乾燥テトラヒドロフラン５０mL中の１−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−２−チオン６．１９ｇの溶液で処理し、８０℃に３０分間加熱し、再び室温に冷却した。次に、混合物を、炭酸ジメチル１０．０mLで滴下により処理し、８０℃に２６時間加熱した。室温に冷却後、氷１００ｇを１．２Ｍ ＨＣｌ １５０mLと共に加えた。混合物をジクロロメタン１００mLずつで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン１００mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次に５０℃で高真空下にて保持し、高沸点揮発性物質を除去した。残渣を、７％アセトン／ヘキサンを溶媒として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルスルファニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル５．２５ｇを黄色の固体として得た。融点８３〜８６℃。

化合物１−３〜１−１１
２，４−ジクロロアニリンを２，４，６−トリメチルアニリン及び３−アミノ−２−ジメチルアミノ−４−メチルピリジンにそれぞれ代えたことを除いては、化合物１−３及び１−１２を実施例１に従って調製した。

工程１において、２−クロロ−４，６−ジメチルアニリンを２，４，６−トリメチルアニリンに代え、５−クロロバレリルクロリドを６−クロロカプロイルクロリドに代えたことを除いては、化合物１−４を実施例１に記載の手順に従って調製した。

工程１において、２−クロロ−４，６−ジメチルアニリンを２，４，６−トリメチルアニリンに代え、工程５においてメチルヒドラジンをヒドラジンに代えたことを除いては、化合物１−５を実施例１に記載の手順に従って調製した。

２，４−ジクロロアニリンを１，３，５−トリクロロアニリン、４−メトキシ−２−メチル−アニリン、４−クロロアニリン及び３−アミノ−２−ジメチルアミノ−４−メチルピリジンにそれぞれ代えたことを除いては、化合物１−６、１−７、１−８及び１−１２を実施例２に従って、調製した。

ＰＯＢｒ₃をＰＯＣｌ₃に代え、化合物１−１５を化合物１−１６、１−１７及び１−１８にそれぞれ代えたことを除いては、化合物１−９、１−１０及び１−１１を実施例１の工程６に従って調製した。

化合物１−１３を、実施例２の工程５において調製した。

実施例３
３−メトキシ−７−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１−１４）及び３−メトキシ−７−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１，２−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン硫酸モノメチルエステル

７−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（１６）を、１−７の調製例の工程５から単離した。

７−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（１６；０．１５０ｇ、０．５５mmole）及び硫酸ジメチル（０．４０ｇ、３．２mmole）の混合物を、窒素雰囲気下１００℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：３／９７）により精製して、化合物１−１４ ０．０１０ｇ（理論値６％）を明褐色の粘性油状物として得た：ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８８。反応混合物から単離した主な生成物は、無色の油状物としての３−メトキシ−７−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１，２−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン硫酸モノメチルエステルであった（１７；０．０５８ｇ；理論値２５％）：ｍｓ（Ｍ）^＋＝３０２。

実施例４
４−［７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ヘプタン−４−オール（２−１）

３−ブロモ−７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１−１；１２２mg）及び１，１０−フェナントロリンの結晶を乾燥テトラヒドロフラン３mLに溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷やした。有機リチウム／フェナントロリン錯体の暗色が残存するまで、冷却した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中２．０Ｍ）を加えた。次に、ブチルリチウム溶液を更に０．１７mL加えた。１０分後、テトラヒドロフラン１mL中の４−ヘプタノン（４２．６mg）の溶液をシリンジで加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に０℃に温めた。塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、反応混合物を酢酸エチルとブラインに分配した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、９：１ ヘキサン／アセトンを用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ヘキサンから再結晶化させた４−［７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ヘプタン−４−オール（２−１）７６．０mgを得た。融点１２９〜１３０℃。

化合物２−２〜２−１６
化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−２を実施例４に記載の手順に従って調製した。

４−ヘプタノンを１−（チエン−２−イル）ブタノンに代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−３を実施例４に記載の手順に従って調製した。

化合物１−１を化合物１−４に代えたことを除いては、化合物２−４を実施例４に記載の手順に従って調製した。

化合物１−１を化合物１−２に代えたことを除いては、化合物２−５を実施例４に記載の手順に従って調製した。

４−ヘプタノンを１，３−ビス−メトキシプロパン−２−オンに代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−６を実施例４に記載の手順に従って調製した。

４−ヘプタノンを１，４−ビス−メトキシブタン−２−オンに代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−７を実施例４に記載の手順に従って調製した。

４−ヘプタノンを１−（チアゾール−２−イル）ブタン−２−オンに代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−８を実施例４に記載の手順に従って調製した。

４−ヘプタノンを２−フランカルボキシアルデヒドに代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−９を実施例４に記載の手順に従って調製した。

４−ヘプタノンをプロパナールに代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−１０を実施例４に記載の手順に従って調製した。

４−ヘプタノンを１−（１−エチルイミダゾール−２−イル）ブタン−２−オンに代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−１１を実施例４に記載の手順に従って調製した。

４−ヘプタノンをテトラヒドロピラン−４−オンに代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−１２を実施例４に記載の手順に従って調製した。

４−ヘプタノンを水に代えたことを除いては、化合物２−１３を実施例４に記載の手順に従って調製した。

４−ヘプタノンをアセトアルデヒドに代え、化合物１−１を化合物１−２及び１−３にそれぞれ代えたことを除いては、化合物２−１４及び２−１５を実施例４に記載の手順に従って、調製した。

４−ヘプタノンをアセトンに代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−１６を実施例４に記載の手順に従って調製した。

実施例５
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−１７）

乾燥ＴＨＦ２mL中の３−ブロモ−７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１−２；０．１００ｇ；０．２７７mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中にて、−７８℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム０．２１mLで処理した。１０分後、混合物をヨードメタン（０．２１mL、０．０４７ｇ、０．３３mmol）で処理し、−７８℃で１時間撹拌し、一晩室温にした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム４０mLでクエンチし、酢酸エチル２５mLずつで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、粗生成物７９mgを得た。酢酸エチル／トルエン（１：９）を用いる分取ＴＬＣにより精製して、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−１７；理論値２３％）１９mgをピンク色の固体として得た。融点６６．６〜７６．６℃。

化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−８を実施例５に従って調製した。

ヨードメタンをＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（D. F. Duerr，et al.， J. Org. Chem. 1988 53: 2120）に代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−１９を実施例５に従って調製した。その手順により、収率１３％の化合物２−１９を褐色の固体として得た（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７４。

実施例６
２−メチル−３−メチルスルファニル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−２０）及び７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−２１）

工程１
ヨードメタンを求電子試薬としてのメチルメタンチオスルホナート（A. I. Meyers and M. A. Sturgess， Tetrahedron Lett. 1988 29: 5339）に代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、２−メチル−３−メチルスルファニル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−２０）を実施例５に従って調製して、化合物２−２０を白色の固体として得た（理論値４８％；融点＝９０．３〜９１．７℃）。

工程２
アセトン８mL中の化合物２−２０（０．１１６ｇ、０．３８mmol）の溶液を、水２mLに溶解したＯＸＯＮＥ（ペルオキシ一硫酸カリウム；０．７１０ｇ、１．１５mmol）の溶液で処理し、不均一な黄色の混合物を得た。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、１Ｍ 水酸化ナトリウムでｐＨ１４に調整し、酢酸エチル２０mLで２回、ジクロロメタン１０mLで１回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタンを用いて溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−２１）２１mgを白色の固体（理論値１６％）として得た：融点１８１．６〜１８３℃。

ヨードメタンをシアン化トシル（K.J. Rutan, et al. J. Org. Chem 1995 60: 2948）に代えたことを除いては、化合物２−２２を実施例５に従って調製し、収率２０％の化合物２−２２を得た：融点１２８．５〜１３６．６℃。

ヨードメタンをＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドに代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−２３を実施例５と同様に調製し、化合物２−２３を収率５％で粘性褐色油状物として得た。

ヨードメタンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに代え、化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物２−２４を実施例５と同様に調製し、化合物２−２４を褐色の固体（理論値２１％）として得た：融点１２０．５〜１２３．５℃。

実施例７
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３−１）

４−［７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ヘプタン−４−オール（２−１；５９４mg）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７４mg）をトルエン１３mL中で合わせ、撹拌した混合物を１１０℃に１１時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水相を更なる酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、アセトン／ヘキサンの勾配を用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ヘキサンから再結晶化した化合物３−１ ４６１mgを得た。融点８６．７〜８８．２℃。

化合物３−２〜３−６
化合物２−１を化合物２−２に代えたことを除いては、化合物３−２を実施例７に記載の手順に従って調製した。

化合物２−１を化合物２−３に代えたことを除いては、化合物３−３を実施例７に記載の手順に従って調製した。

化合物２−１を化合物２−４に代えたことを除いては、化合物３−４を実施例７に記載の手順に従って調製した。

化合物２−１を化合物２−５に代えたことを除いては、化合物３−５を実施例７に記載の手順に従って調製した。

化合物２−１を化合物２−８に代えたことを除いては、化合物３−６を実施例７に記載の手順に従って調製した。

化合物２−１を化合物２−１４に代えたことを除いては、化合物３−７を実施例７に記載の手順に従って調製した。

化合物２−１を化合物２−１５に代えたことを除いては、化合物３−８を実施例７に記載の手順に従って調製した。

化合物２−１を化合物２−１６に代えたことを除いては、化合物３−９を実施例６ａに記載の手順に従って調製した。

実施例８
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチニル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３−１０）

メタノール（３mL）中の７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（２−２４；０．０３０ｇ、０．０９７mmol）の溶液を、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（０．０２２ｇ、０．１２mmol）［P.Callant, et al.， Syn. Commun 1984 14 (2): 155に従って調製］で処理し、混合物を窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。この溶液に、炭酸カリウム（０．０２７ｇ、０．１９mmol）を加えて、黄色の混合物を得た。氷浴を取り外し、混合物を室温で７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を用いて溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３−１０ ０．０１３ｇ（理論値４３％）を得た：融点１０５〜１０７．５℃。

実施例９
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４−１）

７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３−１；４１．５mg）を酢酸（１mL）に溶解し、１０％パラジウム担持炭１２mgを加えた。混合物を、水素下１気圧で、１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土を通して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル濾液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、アセトン／ヘキサンの勾配を用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、化合物４−１ １０．２mgを結晶質の膜として得た：ｍｓ（ＭＨ^＋）＝３７４。

化合物４−１〜４−５
化合物３−１を化合物３−２に代えたことを除いては、化合物４−２を実施例９に記載の手順に従って調製した。

化合物３−１を化合物３−３に代えたことを除いては、化合物４−３を実施例９に記載の手順に従って調製した。

化合物３−１を化合物３−４に代えたことを除いては、化合物４−４を実施例９に記載の手順に従って調製した。

化合物３−１を化合物３−８に代えたことを除いては、化合物４−５を実施例９に記載の手順に従って調製した。

化合物３−１を化合物３−９に代えたことを除いては、化合物４−７を実施例９に記載の手順に従って調製した。

実施例１０
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４−６）

メタノール２mL中の７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−３−ビニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３−７；０．０４６ｇ、０．１５mmol）の溶液に、アゾジカルボン酸ニカリウム（０．１７４ｇ、０．９０mmol）［D. J. Pasto and R. J. Taylor，Organic Reactions 1991 40 : 91に従って調製］を加えた。黄色懸濁液に、メタノール２mL中の酢酸（０．１０２mL、１．８０mmol）を４０分かけて加えた。反応混合物を、再びアゾジカルボン酸ニカリウム（０．０８７ｇ、４５mmol）で、次にメタノール１mL中の酢酸（０．０５１mL、９０mmol）で２０分かけて処理した。室温で３時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液１０mLで処理し、２５mLずつのジクロロメタンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物４１mgを得た。粗生成物を、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４−６ ３０mg（理論値６５％）を無色の油状物として得た：ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１０。

実施例１１
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−１）

３−ブロモ−７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１−１；１．４６ｇ）及び１，１０フェナントロリンの少数の結晶を、乾燥テトラヒドロフラン２５mLに溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷やした。フェナントロリン／有機リチウム錯体の暗色が残存するまで、シクロヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．０Ｍ溶液を滴下により加えた。ｎ−ブチルリチウム溶液を更に２．０５mL加えた。１０分後、ドライアイスから生成した二酸化炭素を、反応混合物を通して５分間泡立てた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、混合物を５分間温め、その後水を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルと水に分配し、希塩酸で酸性化した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、アセトン／ヘキサンの勾配を用いて溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、化合物５−１ １．１１ｇを得た。融点２４７．８〜２４８．３℃。

化合物１−１を化合物１−３に代えたことを除いては、化合物５−２を実施例１１に記載の手順に従って調製した。

実施例１２
［７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（５−３）

７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−１）１５９mgのサンプルをｔ−ブタノール２．５mLと合わせ、トリエチルアミン１４０μLを加えた。この混合物に、ジフェニルホスホリルアジド１２９μLを加え、反応混合物を８５℃に２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ重硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、アセトン／ヘキサンの勾配を用いて溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、固体残渣を得て、それを少量の沸騰しているヘキサン中でスラリーにした。混合物を室温に冷却した後、固体を濾過により回収して、化合物５−３ ７１mgを得た：融点１７１．４〜１７５．７℃。

ｔ−ブタノールをエタノールに代えたことを除いては、化合物５−４を実施例１２に記載の手順に従って調製した。

実施例１３
［７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ジプロピルアミン（５−５）

工程１

ジクロロメタン９mL中の［７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１２）２８７mgの０℃の溶液に、トリフルオロ酢酸３mLを加えた。１５分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を撹拌し、３時間かけて室温に温めた。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を更なるジクロロメタンで洗浄し、その後合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（５−４５）１８２mgを得た：融点２３４〜２３６℃。

工程２

ジクロロエタン３mL中の７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（５−４５；５５mg）の溶液に、プロピオンアルデヒド２９μL、続いて数分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２４mgを加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、その間、プロピオンアルデヒドを更に３０μL、並びにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを更に６２mg加えて、反応を完了させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、アセトン／ヘキサンの勾配を用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ヘキサンから再結晶化した固体を得て、化合物５−５ １７mgを得た：融点９０〜９１℃。

実施例１４
［７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］（１−プロピルブチル）アミン（５−６）
工程２を下記のように実施したことを除いては、化合物５−６を実施例１３に記載の手順に従って調製した。

工程２

７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イルアミン（５−４５；４５．７mg）及び４−ヘプタノン（２４μL）をジクロロエタン３mL中で溶解し、撹拌した。１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４４．５mgを加えた。反応混合物を、日中は６０℃で、晩には室温で３日間撹拌した。その間、４−ヘプタノンを更に１０９μL、並びにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを更に１０４mg加えて、反応を完了させた。次に、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、アセトン／ヘキサンの勾配を用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、結晶質の［７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]（１−プロピルブチル）アミン（５−６）１１mgを得た：ｍｓ（ＭＨ^＋）＝３８９。

実施例１５
［７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］フラン−２−イルメチルプロピルアミン（５−７）

工程１

０℃に冷却したジクロロメタン（４０mL）中の７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イルアミン（５−４５；０．５１ｇ）及びトリエチルアミン（０．２７mL）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１０mL）中の塩化プロピオニル（０．１７mL）の溶液を２５分間かけて滴下により加えた。得られた混合物を０℃で更に１時間、続いて室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、５％クエン酸水溶液（４０mL）と共に１０分間撹拌した。層を分離し、水層を更にジクロロメタン（５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤からデカントし、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノールの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]プロピオンアミド（７−６；０．４９ｇ）をオフホワイトの固体として得た：ｍｓ（ＭＨ^＋）＝３４７。

工程２

テトラヒドロフラン（９mL）中のＮ−［７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル］プロピオンアミド（０．４８ｇ）の冷やした（０℃）撹拌溶液に、窒素下で、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液４．１mL）を一度に加えた。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌し、次に室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、１：２ 酢酸／酢酸エチル（１１mL）で処理し、短時間混合し、室温で２４時間放置した。得られた混合物を３％水酸化ナトリウム水溶液（７５mL）に加え、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に乾燥剤からデカントし、真空下で濃縮して、[７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]プロピルアミン（５−５３；０．４５ｇ）を淡黄色の固体として得て、それを直接工程３で使用した：ｍｓ（ＭＨ^＋）＝３３３。

工程３

[７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]プロピルアミン（１７mg）を、１，２−ジクロロエタン（０．３８mL）中の２−フランカルボキシアルデヒド（９mg）の溶液で処理した。得られた混合物に、酢酸（１５mg）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０mg）を加えた。得られた混合物を、ロータリーシェーカーを使用して室温で７２時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２mL）で処理し、酢酸エチル（３×２mL）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。得られた橙色−黄色の残渣を、逆相（Ｃ１８）シリカゲル上の分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（勾配、アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸＝１０：９０〜９０：１０）により精製して、[７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]フラン−２−イルメチルプロピルアミン、トリフルオロ酢酸塩（５−７；５mg）を黄色の固体として得た：ｍｓ（ＭＨ^＋）＝４１３。

実施例１６
（１−メトキシメチルプロピル）−［２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−アミン（５−４０）

２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イルアミン（５−４４；１０１mg、０．３７３mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２mL）に溶解した。Ｅｔ₃Ｎ（０．２５mL、１．７９mmol）及び１−メトキシ−ブタン−２−オン（６５mg、０．６３６mmol）を室温で加えた。トルエン（１Ｍ；０．３５mL、０．３５mmol）中のＴｉＣｌ₄の溶液をシリンジを介して滴下により加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール（１mL）中のＮａＣＮＢＨ₃（１２０mg、１．９mmol）をゆっくりと加えた。撹拌を室温で０．５時間続け、２Ｎ ＮａＯＨ（２mL）を加えて、反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ＳｉＯ₂上のクロマトグラフィー（溶離勾配：０．１％ＮＨ₄ＯＨを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂中２％ＭｅＯＨ〜０．１５％ＮＨ₄ＯＨを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂中３％ＭｅＯＨ（２０分で））により精製して、化合物５−４０（０．２８６mmol；７７％）１０２mgを得た。

実施例１７
メチル−［２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル］−アミン（５−４９）

化合物５−１を化合物５−２に代えたことを除いては、[２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステルを実施例１２に従って調製した。

ＴＨＦ（３mL）に溶解した[２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１５０ｇ、０．４０mmol）の溶液を、ＴＨＦ（０．８０mL、０．８０mmol）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムをゆっくりと加えて処理した。混合物を、窒素雰囲気下に置き、８時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、１０％酒石酸ナトリウムカリウム溶液を滴下により加えて、過剰量の試薬をクエンチした。酢酸エチル（４０mL）を加え、１０％ロッシェル塩溶液（４０mL）及びブライン（２５mL）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（３：２）を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル−[２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−アミン（５−４９）０．０５６ｇ（収率４８％）を得た：融点１４３．３〜１４４．９℃。

工程３において、２−フランカルボキシアルデヒドをピリジン−２−カルボキシアルデヒドに代えたことを除いては、化合物５−８を実施例１５に記載の手順に従って調製した。

工程３において、２−フランカルボキシアルデヒドをピリジン−４−カルボキシアルデヒドに代えたことを除いては、化合物５−９を実施例１５に記載の手順に従って調製した。

工程３において、２−フランカルボキシアルデヒドをイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドに代えたことを除いては、化合物５−１０を実施例１５に記載の手順に従って調製した。

工程３において、２−フランカルボキシアルデヒドをピリジン−３−カルボキシアルデヒドに代えたことを除いては、化合物５−１１を実施例１５に記載の手順に従って調製した。

工程３において、２−フランカルボキシアルデヒドをイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドに代えたことを除いては、化合物５−１２を実施例１５に記載の手順に従って調製した。

工程３において、２−フランカルボキシアルデヒドを３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドに代えたことを除いては、化合物５−１３を実施例１５に記載の手順に従って調製した。

工程３において、２−フランカルボキシアルデヒドを２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒドに代えたことを除いては、化合物５−１４を実施例１５に記載の手順に従って調製した。

工程３において、２−フランカルボキシアルデヒドを１−メチルイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドに代えたことを除いては、化合物５−１５を実施例１５に記載の手順に従って調製した。

工程３において、２−フランカルボキシアルデヒドを３−メチルイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドに代えたことを除いては、化合物５−１６を実施例１５に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをチアゾール−２−カルボキシアルデヒドに代え、[７−（２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−プロピル−アミン（５−５３）を（２−メトキシ−エチル）−[７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−アミン（５−５４）に代えたことを除いては、化合物５−１７を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

化合物５−５３を化合物５−５４に代えたことを除いては、化合物５−１８を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドを３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５４に代えたことを除いては、化合物５−１９を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドを４−シアノベンズアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５４に代えたことを除いては、化合物５−２０を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをプロピオンアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５４に代えたことを除いては、化合物５−２１を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドを３，４−ジメトキシベンズアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５４に代えたことを除いては、化合物５−２２を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをシクロプロピルカルボキシアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５４に代えたことを除いては、化合物５−２３を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをベンズアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５４に代えたことを除いては、化合物５−２４を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをｎ−ブチルアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５４に代えたことを除いては、化合物５−２５を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをチアゾール−２−カルボキシアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５５に代えたことを除いては、化合物５−２６を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドを４−シアノベンズアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５５に代えたことを除いては、化合物５−２７を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドを３，４−ジメトキシベンズアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５５に代えたことを除いては、化合物５−２８を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをシクロプロパンカルボキシアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５５に代えたことを除いては、化合物５−２９を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをベンズアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５５に代えたことを除いては、化合物５−３０を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをｎ−ブチルアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５５に代えたことを除いては、化合物５−３１を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをチオフェン−２−カルボキシアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５５に代えたことを除いては、化合物５−３２を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをアセトアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５４に代えたことを除いては、化合物５−３３を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをアセトアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５５に代えたことを除いては、化合物５−３４を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをｎ−プロピオンアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５５に代えたことを除いては、化合物５−３５を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

１−メトキシ−ブタン−２−オンを３−ペンタノンに代えたことを除いては、化合物５−３６を実施例１６に記載の手順に従って調製した。

１−メトキシ−ブタン−２−オンを１，３−ジメトキシ−プロパン−２−オンに代えたことを除いては、化合物５−３７を実施例１６に記載の手順に従って調製した。

１−メトキシ−ブタン−２−オンを１，４−ジメトキシ−ブタノンに代えたことを除いては、化合物５−３８を実施例１６に記載の手順に従って調製した。

２−フランカルボキシアルデヒドをシクロプロピルカルボキシアルデヒドに代え、化合物５−５３を化合物５−５４に代えたことを除いては、化合物５−３９を実施例１５、工程３に記載の手順に従って調製した。

１−メトキシ−ブタン−２−オンを１−メトキシ−２−ブタノンに代えたことを除いては、化合物５−４０を実施例１６に記載の手順に従って調製した。

１−メトキシ−ブタン−２−オンを１−メトキシ−２−ペンタノンに代えたことを除いては、化合物５−４１を実施例１６に記載の手順に従って調製した。

Schotten-Baumanの条件を利用して、プロピル７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イルアミン（５−５５）をフェニルスルホニルクロリドで処理することにより、化合物５−４２を調製した。

［７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（５−３）を[７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル及び[２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルにそれぞれ代えたことを除いては、化合物５−４３及び化合物５−４４を実施例１３の工程１と同様に調製した。

化合物５−４５を化合物５−４３に代えたことを除いては、化合物５−４６を実施例１３、工程２と同様に調製した。

プロピオンアルデヒドをホルムアルデヒドに代え、化合物５−４５を化合物５−４４に代えたことを除いては、化合物５−４７を実施例１３、工程２と同様に調製した。

化合物５−５３を［２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル］−プロピル−アミン（５−５５）に代え、フラン−２−カルボキシアルデヒドを３−シアノプロピオンアルデヒドに代えたことを除いては、化合物５−４８を実施例１５、工程３と同様に調製した。

化合物５−５５をエチル３−クロロ−３−オキソプロピオナートでアシル化し、続いて得られたアミドを水素化アルミニウムリチウムで処理することにより、化合物５−５０を調製した。

工程１において、７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イルアミン（５−４５）を２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イルアミン（５−５２）に代え、塩化プロピオニルを塩化メトキシアセチルに代えたことを除いては、化合物５−５４を実施例１５、工程１及び２に記載の手順に従って調製した。

工程１において、７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イルアミン（５−４５）を２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イルアミン（５−４４）に代えたことを除いては、化合物５−５５を実施例１５、工程１及び２の手順に従って調製した。

実施例１８
１−［２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾール[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル］ エタノンＯ−メチル−オキシム

工程１
乾燥ＴＨＦ６mL中の３−ブロモ−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（１−３；０．０４０ｇ、１．２mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中にて、−７８℃に冷却し、ヘキサン（０．８３mL、１．３２mmol）中のｎ−ブチルリチウムで処理した。１０分後、エーテル（３．５９mL、３．５９mmol）中の１Ｍ塩化亜鉛の溶液を加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温で撹拌した。１０分後、塩化アセチル（０．１１３ｇ、１．４４mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２８mg、０．０２４mmol）を加え、褐色の溶液を２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液２５mLに注ぎ、酢酸エチル２５mLずつで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）を用いて溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−[２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル] エタノン２３mg（収率６％）を無色の油状物として得た：ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９８。

工程２

９５％エタノール２mL中の１−[２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン３−イル]エタノン（２０mg、０．０６７mmol）、メトキシルアミン塩酸塩（１２mg、０．１４８mmol）及び微粉炭酸カリウム（３９mg、０．２６mmol）の混合物を、窒素雰囲気下７５℃にて１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル５０mlで処理し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、アセトン／ヘキサン（４：９６）を用いて溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−[２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾール[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]エタノンＯ−メチル−オキシム（６−４）１０mg（収率４７％）を褐色の油状物として得た：ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２７。

実施例１９
１−［２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ブタン−１−オン

テトラヒドロフラン１mL中の３−ブロモ−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（０．０５３ｇ、０．１５９mmol）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（０．１２mL、０．１９mmol）を加え、黄色の溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。エーテル溶液（０．４５mL、０．４５mmol）中の１．０Ｍ塩化亜鉛を加え、得られた淡橙色の濁った溶液を室温で１０分間撹拌し、次に塩化ブチリル（０．０２０mL、０．１９mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．００３ｇ、０．００３mmol）を加えた。黄金色の溶液を３時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液１mLでクエンチした。混合物を水５mLとジクロロメタン５mLに分配した。水層を、ジクロロメタン５mLで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、黄色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０ ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、１−[２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−ブタン−１−オンを、僅かに不純な淡黄色の油状物０．０２１ｇ（４１％）として得て、それを更に精製しないで使用した。

実施例２０
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルプロピルアミド

７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸（５−１；１０７．０mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５０．３mg）、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２．５mg）、トリエチルアミン（９３μL）及びＮ−プロピルシクロプロパンメチルアミン（４９μl）を、ジクロロメタン４mL中で合わせ、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸に分配した。酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、アセトン／ヘキサンを用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ヘキサンから再結晶化した固体を得て、７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルプロピルアミド７５．６mgを得た：融点１２０．６〜１２２．０℃。

実施例２１
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）[２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル]メタノン

ジクロロメタン５mL中の２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸（５−２）１２５mgの懸濁液を、トリエチルアミン１１６μL、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物５６mg、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８８mg及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５２μLで処理し、窒素雰囲気下で、室温にて２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル５０mLで希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ ３０mLで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）[２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル]メタノン１４９mgを得た：融点８０．３〜８７．７℃。

２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イルアミン（５−５２）を塩化プロピオニルでアシル化することにより、化合物７−３を調製した。

化合物５−５２を塩化メトキシアセチルでアシル化することにより、化合物７−４を調製した。

実施例２２
２−［２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩

乾燥テトラヒドロフラン６mL中の（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）［２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル］メタノン１４０mgの溶液を、テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体４mLで処理し、窒素雰囲気下で、室温にて１５時間撹拌した。混合物を、濃ＨＣｌ ５mLでゆっくりと処理し、４５℃で５時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、固体の重炭酸ナトリウムを注意深く加えることにより、アルカリ性にした。水で希釈した後、混合物を酢酸エチル３０mLずつで２回洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を１０％アセトン／ヘキサン溶媒を用いて溶離するフラッシュシリカゲルカラムにより精製して、遊離塩基４７mgを得た。エーテル中の１Ｍ ＨＣｌを使用して、ニ塩酸塩を調製して、２−［２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩４９mgを得た：融点２３６．４〜２４１℃。

実施例２３
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン

７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−オン（実施例１、工程５）２００mg及び乾燥テトラヒドロフラン１５mL中のトリフェニルホスフィン３３７mgの混合物を、４−ヘプタノール１２４mg及びジエチルアゾジカルボキシラート２２４mgで処理した。混合物を、窒素雰囲気下で、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン８４mgを無色の油状物として得た：ｍｓ（ＭＨ^＋）＝３９０。

７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−オンを化合物１−１３に代えたことを除いては、化合物８−２を実施例２３に記載の手順に従って調製した。

７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−オンを７−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−オンに代えたことを除いては、化合物８−３を実施例２３に記載の手順に従って調製した。

７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ−[３，４−ｂ]ピリジン−３−オンを７−（６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−オンに代えたことを除いては、化合物８−４を実施例２３に記載の手順に従って調製した。

実施例２４
２−メチル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン

ジオキサン２mL中の３−ブロモ−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン２００mg、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸１２４mg及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）１４mgの混合物を、水２mL中の炭酸ナトリウム２１０mgの溶液で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１００℃に２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル２０mLで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ ２０mL及びブライン２０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、７％アセトン／ヘキサンを溶媒として用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン８７mgを得た：融点５９〜６３℃。

２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を２，６−ビスメトキシフェニルボロン酸に代えたことを除いては、化合物９−６を実施例２４に記載の手順に従って調製した。

実施例２５
３−ブロモ−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン

酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（２２mg）を水３５mLに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（６８４mg）を加えた。この混合物を急速に撹拌し、四塩化炭素２５mL中の３−ブロモ−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（１−３；５０５mg）を滴下により加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、イソプロパノールを加え、混合物を更に１時間撹拌した。次に、混合物を珪藻土を通して濾過し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、３−ブロモ−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−６−オン（９−４）５４．４mgを得た。

実施例２６
２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン

ＤＭＦ（１７mL）中の４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−モルホリン−３−オン（４．９６ｇ、２３mmol）の溶液に、ＰＯＣｌ₃（５mL）を加えて、溶液を２．５時間撹拌した。過剰ＰＯＣｌ₃を真空下で除去し、メチルヒドラジン（５mL）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残渣を、９：１ トルエン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロピラゾール[４，３−ｂ][１，４]オキサジン６７２mgをオフホワイトの固体として得た：融点１０３．６〜１０４．８℃。

実施例２７
３５Ｓ−ＴＢＰＳ結合アッセイ
この結合アッセイは、K. Gee et al., Eur. J. Pharmacol. 1987 136: 419-423で報告されているアッセイに基づく。

ホモジネートの調製：ＧＡＢＡ_Aα₁β₂γ₂又はＧＡＢＡ_Aα₂β₃γ₂構築物のいずれかを含有するＨＥＫ２９３細胞の膜調製を、Geeら（上記）により予め記載されている改変された手順に従って実施した。ｐＨ７．４に調整されたＤ−ＰＢＳ（カルシウム／マグネシウムを含まない）緩衝剤中のＨＥＫ２９３細胞全体を７，２８０×ｇで２０分間遠心分離した。上澄みを廃棄した後、ペレットを緩衝剤に再懸濁し、１，８２０×ｇで１０分間遠心分離した。その後、上澄みを廃棄し、ペレットを氷冷調製緩衝剤（５０mMトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、４℃及び１５０mM ＫＣｌ）に再懸濁し、Brinkmann Polytron PT3000（設定６）を使用して３０秒間均質化し、４８，０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。遠心分離及び均質化手順を更に２回繰り返して合計３回としてから、膜を最終タンパク質濃度０．５mg/mLで再懸濁した。次に最終膜調製物のアリコート（３０mL）を４８，０００×ｇで３０分間遠心分離し、得られたペレットを必要になるまで−８０℃で保存した。

３５Ｓ−ＴＢＰＳ結合アッセイ：ＧＡＢＡ_Aα₁β₂γ₂又はＧＡＢＡ_Aα₂β₃γ₂構築物のいずれかを含有する膜ペレットを氷の上で解凍し、５０mMトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、４℃及び１５０mM ＫＣｌの１０mLに再懸濁し、４８，０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。上澄みを廃棄した後、ペレットをインキュベーション緩衝剤（５０mMトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、２５℃及び１５０mM ＫＣｌ）３０mLに約０．５mg/mLのタンパク質濃度で再懸濁した。³⁵Ｓ−ＴＢＰＳ競合研究において、ＨＥＫ２９３膜を、インキュベーション緩衝剤１２５μL中、０．０１nM〜１０μMの範囲の濃度で競合物質の不在下又は存在下で、³⁵Ｓ−ＴＢＰＳ（最終５nM）及びＧＡＢＡ（１μM）と共に、室温（〜２２℃）で２時間インキュベートした。非特異的結合をピクロトキシン（最終濃度１００μM）でアッセイした。０．１％ポリエチレンイミンで予め浸清し、続いて氷冷洗浄緩衝剤（５０mMトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、４℃及び１５０mM ＫＣｌ）３×１mLで洗浄したＧＦ／Ｂフィルタを通して真空濾過することによって、結合アッセイを停止した。結合放射能の測定は、Packard Microplate９６ウエルトップカウントシンチレーションカウンターを使用して実施した。試験化合物の競合曲線の分析及びｐＩＣ₅₀値の推定は、ソフトウエアプログラムActivityBase及び／又はPrism（バージョン３．０）を使用して実施した。

実施例２８
幾つかの経路による投与のために目的化合物の医薬組成物をこの実施例で記載されているように調製した。

成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。

成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に製剤を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。

成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。

活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。

成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。

水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。

鼻腔スプレー用処方（Ｇ）
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有する幾つかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。処方は、場合により例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー製剤は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で製剤を約５０〜１００μl送達する。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。

本発明は特定の実施態様を参照して記載されてきたが、特定の状況、化合物、組成物、方法、方法の１つの工程又は複数の工程を請求の範囲で定義されている本発明の目的の精神及び範囲に適合するために種々の変更が行われてよいことを当業者は理解するべきである。そのような変更は、そのような請求の範囲の権利が付与される等価物の全ての範囲を伴って、続く請求の範囲を参照することにより決定されるべき本発明の真の精神及び範囲から逸脱しないで行われる。

本出願で引用される全ての特許、特許出願及び出版物は、それぞれ個々の特許、特許出願又は出版物が個々に意味するのと同様に全ての目的において、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。

Claims (17)

1. ＧＡＢＡ_Aレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される疾患を予防又は治療するのに有用な医薬の調製のための、式Ｉ：
   

   

   
   〔式中、
   Ｒ¹は、−ＯＲ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＲ^cＲ^dＲ^e、ＣＨＲ^fＲ^g、ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、シアノ、水素、Ｃ_2-10−アルキニル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ^j、テトラゾリルＣ_0-3アルキレン−ＩＩａ若しくは−ＩＩｂ、Ｃ_3-8−シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、ハロゲン、Ｃ_1-6−ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^a′Ｒ^b′及び−ＮＲ^a′Ｒ^b′から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^a′及びＲ^b′は、それぞれ、水素、Ｃ_1-9アルキル及びＣ_1-9−アルキルカルボニルからなる群より独立して選択されるか、或いはＲ¹は、Ｃ_1-10−アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ^fで場合により置換されていることができ；
   

   

   
   Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルキルカルボニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アリール又はアリール−Ｃ_1-6−アルキルであり、ここで、前記アリール又はアリールアルキルは、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
   Ｒ³は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_1-6−モノアルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ_1-6−アルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ_1-6−ハロアルキル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ^a″Ｒ^b″からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^a″及びＲ^b″は、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル及びＣ_1-9−アルキルカルボニルからなる群より独立して選択され；
   Ｒ^a及びＲ^bは、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル、Ｃ_1-6−ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルキルチオアルキル、カルボキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-3−アルキルカルボニル、アシル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-6−アルキル、ジ−Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、Ｃ_1-6−アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−シアノアルキル、Ｃ_5-8−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-6−アルキル、フェニル−Ｃ_1-6−アルキル、ジフェニル−Ｃ_1-6−アルキル、下記のフェニルについて記載されているように場合により置換されているフェニルスルホニル、及びＣ_3-6−シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されているＣ_1-3−アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ_1-6−アルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキルで場合により一置換又は二置換されているか；或いは
   Ｒ^a及びＲ^bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ_1-6−アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、そして前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキルで場合により一置換若しくは二置換されているか、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基に含まれており；
   Ｒ^cは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ又は−ＮＲ^a"'Ｒ^b"'であり；
   Ｒ^d及びＲ^eは、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル、ヒドロキシＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-6−アルキルチオアルキル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、ジ−Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-3−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキル、フェニル−Ｃ_1-3−アルキル、ジフェニル−Ｃ_1-3−アルキル、及びＣ_3-6−シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されているＣ_1-3−アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているか；或いは
   Ｒ^c及びＲ^dは、一緒になって、Ｃ_1-6−アルキリデニル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、アリール−Ｃ_1-3−アルキリデニル、アリール−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、ヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキリデニル及びヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニルから選択される二価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているか；或いは
   Ｒ^d及びＲ^eは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_3-7−シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し：
   Ｒ^fは、水素又はＣ_1-10−アルキルであり；
   Ｒ^gは、Ｃ_2-10−アルケニルであり；
   Ｒ^hは、Ｈ又はＣ_1-3−アルキルであり；
   Ｒⁱは、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、又はＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ_1-6−アルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているフェニルであり；
   Ｒ^jは、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル又はピリジニルであり；
   Ａは、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^fであり；
   Ｙは、Ｏ又はＨ，Ｈであり；
   Ｚは、Ｏ又はＮＯＲ^fであり；
   Ｒ^a"'及びＲ^b"'は、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシアルキル、Ｃ_1-6−アルキルチオアルキル、カルボキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-3−アルキルカルボニル、アシル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、ジ−Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、Ｃ_1-3−アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_1-3−アルキル、シアノ−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_5-8−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-3−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキル、フェニル−Ｃ_1-3−アルキル、ジフェニル−Ｃ_1-3−アルキル、及びＣ_3-6−シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されているＣ_1-3−アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ_1-3−アルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ_1-3−アルキルスルホニル、Ｃ_1-3−アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ_1-3−アルキルで場合により一置換又は二置換されているか；或いは
   Ｒ^a"'及びＲ^b"'は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ_1-6−アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_1-6−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6−アルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキルで場合により一置換若しくは二置換されているか、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基に含まれており；
   ｍは、１又は２であり；
   ｎは、０〜２であり；
   ｏは、０〜６であり、
   ｐは、０〜３である〕で示される化合物、或いは
   その個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうる塩
   の使用。
2. 前記化合物が、式（Ｉ）〔式中、
   Ｒ¹は、ＣＲ^cＲ^dＲ^e、ＣＨＲ^fＲ^g、ハロゲン、Ｃ_2-10−アルキニル、−（ＣＨ）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ^j、テトラゾリルＣ_0-3−アルキレン−ＩＩａ若しくは−ＩＩｂ、ＯＲ^a又はＮＲ^aＲ^bであり；
   Ｒ³は、場合により置換されているアリールであり；
   Ｒ^a及びＲ^bは、独立して水素又はＣ_1-6−アルキルであり；
   Ｒ^cは、（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ又は−ＮＲ^a"'Ｒ^b"'であり、そしてＲ^d及びＲ^eは、それぞれ、水素及びＣ_1-9−アルキルからなる群より独立して選択されるか、或いは
   （ｉｉ）Ｒ^c及びＲ^dは、一緒になって、Ｃ_1-6−アルキリデニル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-6−アルキリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、Ｃ_3-6−ヘテロシクリルアルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニル、アリール−Ｃ_1-3−アルキリデニル、アリール−Ｃ_1-3−アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−Ｃ_1-3−アルキリデニル及びヘテロアリールＣ_1-6−アルキル−Ｃ_1-3−アルキリデニルから選択される二価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6−アルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、そしてＲ^eは、水素又はＣ_1-9−アルキルであり；Ｒ^eは、水素、Ｃ_1-9−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキルであり；
   Ｒ^fは、水素又はＣ_1-10−アルキルであり；
   Ｒ^gは、Ｃ_2-10−アルケニルであり；
   Ｒⁱは、Ｃ_1-6−アルキルであり；そして
   ｎは、０又は２である〕で示される化合物である、
   請求項１に記載の使用。
3. 前記化合物が、式（Ｉ）〔式中、
   Ｒ¹は、ＣＲ^cＲ^dＲ^e、Ｃ_2-10アルキニル、塩素、臭素、−（ＣＨ）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱ又は−（Ｃ＝Ｚ）Ｒ^jであり；
   Ｒ^c及びＲ^dは水素であり、そしてＲ^eはＣ_1-6−アルキルであるか、又はＲ^c及びＲ^dは一緒になってＣ_1-6−アルキリデニルであり、そしてＲ^eは、水素又はＣ_1-6−アルキルであり；
   Ｒⁱは、Ｃ_1-3−アルキルである〕で示される化合物である、
   請求項２に記載の使用。
4. 前記化合物が、式（Ｉ）〔式中、
   Ｒ¹は、テトラゾリルＣ_0-3−アルキレン−ＩＩａ又は−ＩＩｂであり；
   Ｒ^hは、水素又はＣ_1-3−アルキルである〕で示される化合物である、
   請求項２に記載の使用。
5. 医薬が、広場恐怖症のある又はないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後及び急性ストレス障害を含むストレス障害、全般性又は物質誘発性不安障害のような不安障害；抑うつ又は双極性障害、一回発症又は再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、統合失調症；学習及び認知障害、アルツハイマー病及び注意欠陥多動障害；睡眠障害及び日周期リズムの障害、癲癇又は疼痛のような痙攣性又は発作性障害の治療のために有用である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
6. ＧＡＢＡ_Aレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される障害を予防又は治療するための医薬組成物であって、前記組成物が、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物又は薬学的に許容されうる塩の治療有効量を少なくとも１種の希釈剤、賦形剤又は担体と混合して含む、医薬組成物。
7. 前記医薬組成物が、広場恐怖症のある又はないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後及び急性ストレス障害を含むストレス障害、全般性又は物質誘発性不安障害のような不安障害；抑うつ又は双極性障害、一回発症又は再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、統合失調症；学習及び認知障害、アルツハイマー病及び注意欠陥多動障害；睡眠障害及び日周期リズムの障害、癲癇又は疼痛のような痙攣性又は発作性障害の治療のために有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 式Ｉ：
   

   

   
   〔式中、
   Ｒ¹は、ＣＨＲ^fＲ^g、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、シアノ、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、−（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ^j、テトラゾリルＣ_0-3アルキレンＩＩａ若しくはＩＩｂ、又はＣ_1-10−アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ^fで場合により置換されていることができ；
   

   

   
   Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-3−アルコキシカルボニル−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキルであり；
   Ｒ³は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_1-3−モノアルキルアミノスルホニル、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ_1-6−ハロアルキル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ^a″Ｒ^b″からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^a″及びＲ^b″は、それぞれ、水素、Ｃ_1-9−アルキル及びＣ_1-9−アルキルカルボニルからなる群より独立して選択され；
   Ｒ^fは、水素又はＣ_1-10アルキルであり；
   Ｒ^gは、Ｃ_2-10−アルケニルであり；
   Ｒ^hは、Ｈ又はＣ_1-3−アルキルであり；
   Ｒⁱは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_1-6−ヘテロアルキル、又はＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−ハロアルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3−アルキルアミノ、Ｃ_1-3−ジアルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ_1-6−アルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ_1-3−アルキルスルホニル、Ｃ_1-3−アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されてるフェニルであり；
   Ｒ^jは、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル又はＣ_1-6−ヘテロアルキルであり；
   Ａは、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^fであり；
   Ｙは、Ｏ又はＨ，Ｈであり；
   Ｚは、Ｏ又はＮＯＲ^fであり；
   ｍは、１又は２であり；
   ｎは、０〜２であり；
   ｏは、０〜６であり、
   ｐは、０〜３である〕で示される化合物、並びに
   その個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容されうる塩。
9. Ｒ¹が、ＣＨＲ^fＲ^g、Ｃ_2-10−アルキニル、（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱ、Ｃ_1-6ハロアルキル又はテトラゾリルＣ_0-3アルキレンＩＩａ若しくはＩＩｂであり；ＲⁱがＣ_1-6−アルキルであり；Ｒ²が、水素又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³が場合により置換されているアリールであり；ＡがＣＨ₂であり；ＹがＨ，Ｈであり、そしてｍが１である、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ¹が、（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）_nＲⁱ、（ＣＨ₂）_oＳ（Ｏ）₂ＮＲ^j ₂、−ＮＲ^fＳＯ₂Ｒⁱであり；Ｒ²が、メチル又はエチルであり；ｎが２であり、そしてｏが０である、請求項８に記載の化合物。
11. Ｒ¹がエチニルであり、そしてＲ²が、メチル又はエチルである、請求項８に記載の化合物。
12. Ｒ¹がテトラゾリルＣ_0-3−アルキレンＩＩａであり；Ｒ²が、メチル又はエチルである、請求項８に記載の化合物。
13. Ｒ¹がテトラゾリルＣ_0-3アルキレンＩＩｂであり；Ｒ²が、メチル又はエチルである、請求項８に記載の化合物。
14. ＧＡＢＡ_Aレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される障害を予防又は治療するための医薬組成物であって、前記組成物が、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及びその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物又は薬学的に許容されうる塩の治療有効量を少なくとも１種の希釈剤、賦形剤又は担体と混合して含む、医薬組成物。
15. ＧＡＢＡ_Aレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される疾患を予防又は治療するのに有用な医薬の調製のための、請求項６〜１１に記載の式Ｉの化合物の使用。
16. 前記医薬が、広場恐怖症のある又はないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後及び急性ストレス障害を含むストレス障害、全般性又は物質誘発性不安障害のような不安障害；抑うつ又は双極性障害、一回発症又は再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、統合失調症；学習及び認知障害、アルツハイマー病及び注意欠陥多動障害；睡眠障害及び日周期リズムの障害、癲癇又は疼痛のような痙攣性又は発作性障害の治療のために有用である、請求項６に記載の使用。
17. 本明細書に記載の発明。