SK12222003A3 - Beta-karbolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitia proti depresii a úzkosti - Google Patents
Beta-karbolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitia proti depresii a úzkosti Download PDFInfo
- Publication number
- SK12222003A3 SK12222003A3 SK1222-2003A SK12222003A SK12222003A3 SK 12222003 A3 SK12222003 A3 SK 12222003A3 SK 12222003 A SK12222003 A SK 12222003A SK 12222003 A3 SK12222003 A3 SK 12222003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- free base
- addition salt
- acid addition
- anxiety
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových β-karbolínových derivátov, ich prípravy, ich použitia ako liečiv a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I
R6 je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a
X je atóm vodíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo di (C1-4) alkylaminoskupina,
R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba (C1-4) alkoxy (C1-4) alkylovú skupinu alebo (C3-7) cykloalkyl (C1-4) alkylovú skupinu alebo, s výhradou, že R1 nie je prípadne substituovaná fenylová skupina, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka,
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylová skupina, a
R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
V dôsledku prítomnosti jedného alebo viacerých asymetrických atómov uhlíka, ktoré sú prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca I a v ich soliach, sa môžu zlúčeniny vyskytovať v optioky aktívnej forme alebo vo forme zmesí optických izomérov, napr. vo forme racemických zmesí. Všetky optické izoméry a ich zmesi, vrátane racemických zmesí, spadajú do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu existovať aj v tautomérnych formách, ktoré majú všeobecné vzorce la a Ib.
(Ib)
Obe tautomérne formy spadajú do rozsahu vynálezu.
Atómom halogénu je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, výhodne atóm fluóru alebo atóm chlóru. Už definované alkylové skupiny a alkoxyskupiny znamenajú výhodne metylové skupiny a metoxyskupiny.
Podlá ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca II
v ktorom R1, R4 a R5 majú už uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
Ο
v ktorom R2 a R3 majú už uvedený význam, a takto pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I sa získajú vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
Reakcia môže prebiehať známymi metódami, napr. ako sa opisuje v príklade 1.
Spracovanie reakčných zmesí podľa uvedeného postupu a prečistenie takto získaných zlúčenín sa môže uskutočniť podľa známych procesov.
Adičné soli s kyselinami sa môžu pripraviť z voľných báz známym spôsobom a naopak.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II a III sú známe alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi, napr. podľa WO 99/64420 pre zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami, ďalej uvádzané ako prostriedky podľa vynálezu, majú hodnotné farmakologické vlastnosti pri testovaní in vitro, pričom sa použije receptor somatostatínu (inhibičný faktor uvoľňovania somatotropínu, SRIF) exprimujúci bunkové kultúry, a na zvieratách sú preto užitočné ako liečivá.
Prostriedky podľa vynálezu majú najmä vysokú afinitu k receptorom somatostatínu. Obzvlášť sú selektívnymi antagonistami receptorov somatostatínu sst3, nazývanými aj receptory SSTR-3 (pozri D. Hoyer a kol., TIPS, 16, 86-88 (1995)), ako sa zistilo väzbou rádioligandu a štúdiami druhého mediátora (pozri napríklad K. Kaupmann a kol., FEBS Letts, 331, 53-59 (1993) a S. Siehler a kol., Naunyn Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 360, 488-499 (1999)), kde sa vyznačujú selektívnou afinitou k recep5
| torom sst3 | s hodnotami pKd | asi 7,5 až | 9,0 a pôsobia ako | anta- |
| gonisty s | hodnotami pKi asi | 7,5 až 9,0 | (S. Siehler a D. | Hoyer, |
| Naunyn Schmiedeberg's Árch. | Pharmacol., | 360, 510-521 (1999) | ) · |
Prostriedky podľa vynálezu sú preto užitočné pri liečbe úzkosti, depresie, sociálnej fóbie, panických porúch, generalizovaných úzkostných porúch (GAD), obsesivne kompulzivnych porúch (OCD), posttraumatických stresových porúch, somatoformných porúch, osobnostných porúch, porúch deficitu pozornosti a hyperaktivity (ADHD), bipolárnych porúch, schizofrénie, vrátane negatívnych symptómov, neurodegeneratívnych ochorení, ako sú poruchy učenia/pamäti, demencia, zhoršenie pamäti v spojitosti s vekom, senilná demencia Alzheimerovho typu (SDAT), pri liečbe nádorov a cievnych porúch a imunologických chorôb, ako sa potvrdilo nasledovnými štandardnými testmi.
V teste na sociálny prieskum v dávkach asi 0,01 až 10 mg/kg p. o. zvyšujú prostriedky podľa vynálezu čas sociálneho kontaktu potkanov podobne ako klasické anxíolytiká, ako sú benzodiazepíny, napr. chlórdiazepoxid, alebo antagonisty NK1 (A. Vassout, S. Veenstra, K. Hauser, S. Ofner, F. Brugger, W. Schilling, C. Gentsch, Regulátory Peptides, 96, 7-16 (2000)).
Ďalej v teste s myšou votrelcom (Triangle, 21, 95-105 (1982) a A. K. Dixon a kol., J. Clin. Psychiatry, 55 (9), dodatok B,
4-7 (1994)) zvyšujú prostriedky podľa vynálezu sociálny prieskum a znižujú defenzívnu ambivalenciu v prípade liečenej myši votrelca pri dávkach asi 1 až asi 10 mg/kg s. c., čo naznačuje antimanický profil podobný carbamazepínu a lítiu, neuroleptický profil, ako má clozapín, a anxiolytický profil, ako má diazepam.
V prípade stresom vyvolanej hypertermie a zvýšenej paradigmy blúdenia v prípade myší (Lecci a kol., Psychopharmacology, 101, 255-261 (1990) a R. J. Rogers, Behav. Pharmacol., 8, 477-496 (1998)) znížili prostriedky podlá vynálezu zvýšenie telesnej teploty a predĺžili čas strávený na nechránených končatinách. Sú preto indikované na liečbu úzkostných porúch a panických porúch.
Na rozdiel od benzodiazepínov však zlúčeniny podľa vynálezu nezhoršujú pamäť, merané pasívnym testom na vyhnutie sa prekážke, čo je paradigma, pri ktorom sa zhoršenie formovania pamäti zistilo napr. pri použití benzodiazepínov, antagonistov receptora glutamátu NMDA alebo muskarínových antagonistov (N. Venable, P. H. Kelly, Psychopharmacology, 100, 215-221 (1990)).
Pri dávkach asi 0,3 až 3 mg/kg p. o. zvyšujú prostriedky podlá vynálezu exploračné správanie myší na otvorenej polovici spolovice uzavretej plošiny, čo je model predvídateľný pre anxiolytickú aktivitu (Psychopharmacology, 89, 31-37 (1986)). V rovnakom modeli spolovice uzavretej plošiny zvyšujú prostriedky podľa vynálezu v uvedených dávkach aj čulosť myší.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto indikované na liečbu depresie, schizofrénie a demencie, najmä senilnej demencie Alzheimerovho typu (SDAT).
Prostriedky podľa vynálezu zlepšujú pri dávkach 0,03 až 3 mg/kg p. o. učenie/pamäť, merané testom sociálneho poznávania, podobne ako oxiratecam alebo GABAb blokátory (D. H. Thor, W. R. J. Holloway, Comp. Physiol. Psychol., 96, 1000-1006 (1982) a C. Mondadori a kol., Behav. Brain Res., 77, 227-229 (1996)). Prostriedky podľa vynálezu ďalej pri dávkach 0,03 až 0,3 mg/kg p. o. významne zvýšili tak index poznávania, ako aj index rozlišovania v prípade potkanov v nesociálnej situácii použitím testu na rozpoznanie predmetu (ORT, A. Ennaceur, J. Delacour, Behav. Brain Res., 31, 47-59 (1988) podobne ako rivastigmín (Exelon®).
Zlúčeniny podlá vynálezu sú preto indikované na liečbu porúch poznávania a porúch učenia/pamäti.
Pozitívne účinky na získanie/zachovanie pamäti kombinované so sociotropickými komponentmi naznačujú, že prostriedky podľa vynálezu sa ukazujú ako užitočné pri liečbe porúch spojených s nedostatkom pozornosti a hyperaktivitou (ADHD) a rôznych typov demencii, vrátane Alzheimerovej choroby.
Ďalej zvyšujú prostriedky podlá vynálezu pri uvedených kritických dávkach agresívne správanie (útočenie, prenasledovanie, hryzenie) v teste Matched Pairs Situation v prípade myší (A. K.
Dixon a kol., J. Clin. Psychiatry, 55 (9), dodatok B, 4-7 (1994)). Pretože, ako sa už uviedlo, tieto prostriedky okrem toho zmenšujú defenzívne správanie v teste s myšou votrelcom, majú prostriedky podľa vynálezu etofarmakologický profil, ktorý je veľmi podobný profilu clozapínu, a v určitej miere profilu antimanických prostriedkov (lítia, carbamazepínu, valprcátu). Sú preto indikované na liečbu emočných porúch, vrátane bipolárnych porúch, napr. manicko-depresívnych psychóz, extrémnych psychotických stavov, napr. mánie, schizofrénie a nadmerných výkyvov nálady, kde je žiaduca stabilizácia správania. Okrem toho sú zlúčeniny podlá vynálezu indikované pri úzkostných stavoch, pri generalizovanej úzkosti, pri sociálnom strese a agorafóbii, ako aj pri stavoch správania charakterizovaných stiahnutím sa zo spoločnosti, napr. negatívnymi symptómami (A. K. Dixon, Brit. J. Med. Psychol., 71, 417-445 a A. K. Dixon, H. U. Fisch, Neurosci. Biobehav. Rews., 23, 345-358 (1990)) a pri posttraumatických stresových poruchách.
Prostriedky podľa vynálezu sa prejavujú v prípade potkana antidepresívnymi účinkami podobnými desipramínu alebo fluoxetínu, keď sa podávajú subchronicky (10 až 30 mg/kg p. o.) pri teste na vyvolanie obmedzenej hybnosti (R. D. Forsolt a kol., Náture, 266, 730-732 (1977). Napokon tieto prostriedky, ak sa podávajú jedenkrát za deň počas 14 dní (0,3 až 30 mg/kg p. o.) rušia tak charakteristickú hyperaktivitu bulhektomizovaných potkanov, keď sú po prvýkrát umiestnené do nového a stresujúceho prostredia, ako aj celkovú aktivitu, podobne ako impramín a desipramín (C. Song, B. E. Leonard, Hum. Psychopharmacol., 9,
135-146 (1994)) .
Spoločne poukazuje tento súbor údajov na silný antidepresívny potenciál prostriedkov podlá vynálezu. V kombinácii s už uvedenými účinkami sú prostriedky podľa vynálezu indikované pre unipolárne a bipolárne depresívne poruchy, generalizované úzkostné poruchy, posttraumatické stresové poruchy, sociálnu fóbiu a úzkosť, panické záchvaty, agresiu, predmenštruačnú dysfóriu a autizmus, poruchy spojené s nedostatkom pozornosti a hyperaktivitou (ADHD), schizofréniu, vrátane negatívnych symptómov, pre neurovegetatívne choroby, ako sú poruchy učenia/pamäti, demencia spojená s rôznymi neurologickými poruchami, zhoršenie pamäti spojené s vekom a senilná demencia Alzheimerovho typu (SDAT).
Prostriedky podlá vynálezu sú účinné aj pri liečbe rôznych druhov nádorov, najmä nádorov nesúcich receptor sst3, ako sa ukázalo v proliferačných testoch s rôznymi rozdielnymi rakovinovými bunkovými líniami a v pokusoch na rast nádoru v prípade holých myší s hormonálne ovplyvnenými nádormi (pozri napr. G. Weckbecker a kol., Cancer Res., 54, 6334-6337 (1994)). Zlúčeniny podlá vynálezu sú teda indikované napr. na liečbu rakoviny prsníka, prostaty, hrubého čreva, pankreasu, mozgu a pľúc (maiobunkový karcinóm pľúc) a na zobrazovanie in vivo nádorov nesúcich receptor sst3.
Pre všetky uvedené indikácie bude vhodné dávkovanie samozrejme rôzne v závislosti napr. od použitej zlúčeniny, od pacienta, od spôsobu podávania a charaktere a závažnosti liečeného stavu. Vo všeobecnosti sa však uvádza, že sa v prípade živočíchov dosiahnu uspokojivé výsledky pri dennom dávkovaní v rozsahu asi od 0,1 asi do 10 mg/kg telesnej hmotnosti živočícha. V prípade väčších cicavcov, napr. v prípade človeka, je indikovaná denná dávka v rozsahu asi od 5 asi do 200 mg, výhodne asi od 10 asi do 100 mg zlúčeniny účelne aplikovanej v rozdelených dávkach až štyrikrát za deň alebo vo forme s riadeným uvoľňovaním.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Takéto soli sa môžu pripraviť zvyčajným spôsobom a vyznačujú sa rovnakým stupňom aktivity ako voľné zlúčeniny.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sú predmetom vynálezu pro9 striedky podľa vynálezu na použitie ako liečivá, najmä na liečbu už uvedených stavov, napr. schizofrénie, depresie, úzkosti a bipolárnych porúch.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia obsahujúca prostriedok podľa vynálezu v kombinácii najmenej s jedným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Takéto kompozície môžu byť spracované do galenických foriem zvyčajným spôsobom. Jednotkové dávkovacie formy obsahujú napr. asi od 0,25 asi do 50 mg prostriedku podľa vynálezu.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať ľubovoľnou zvyčajnou cestou, napr. parenterálne, napr. vo forme injekčných roztokov alebo suspenzií, alebo enterálne, výhodne orálne, napr. vo forme tabliet alebo toboliek.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu alternatívne aplikovať napr. topicky vo forme krému, gélu alebo podobne, alebo inhaláciou, napr. vo forme suchého prášku.
Príklady kompozícií obsahujúcich prostriedok podľa vynálezu zahŕňajú napr. tuhú disperziu, vodný roztok, napr. obsahujúci solubilizačné činidlo, mikroemulziu a suspenziu prostriedku podľa vynálezu. Kompozícia môže byť pufrovaná vhodným pufrom na pH v rozsahu napr. od 3,5 do 9,5.
Prostriedky podlá vynálezu sa môžu aplikovať buď samotné alebo v kombinácii s inými farmaceutickými prostriedkami účinnými pri liečbe už uvedených stavov.
Prostriedky podlá vynálezu sa teda môžu použiť na liečbu depresívnych symptómov v kombinácii s tricyklickými prostriedkami, inhibítormi monoamínoxidázy (MAO), inhibítormi SSRI, SNRI, antagonistami receptora NK, antagonistami receptora CRF, antagonistami receptora 5HT7, agonistami/antagonistou/modulátormi receptora mGlu, agonistom/antagonistami alebo modulátormi receptora GABAa alebo GABAa/b, antagonistami receptora vazopresínu, s elektrošokovou liečbou, s depriváciou spánku alebo s bylinnou liečbou, ako je St. John's Worth.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu použiť aj na liečbu úzkostných symptómov v kombinácii s benzodiazepínmi, vrátane mitochondriálnych benzodiazepínových ligandov, antagonistami receptora 5HT1Ä, SSRI, SNRI, antagonistami receptora NK, antagonistami receptora CRF, antagonistami receptora vazopresínu, agonistami/antagonistom/modulátormi receptora mGlu, agonistami/antagonistami alebo modulátormi receptora GABAÄ alebo GABAa/b .
Prostriedky podlá vynálezu sa môžu ďalej použiť na liečbu ľubovoľných foriem demencie, vrátane Alzheimerovej choroby (SDAT) v kombinácii s inhibítormi acetylcholín esterázy, ako je rivastigmín a donepezil, s inhibítormi zmiešanej acetylcholín/butyrylcholín esterázy a s agonistami nikotínového «“-receptora .
Prostriedky podlá vynálezu sa môžu ďalej použiť na liečbu psychotických symptómov, vrátane pozitívnych a negatívnych symptómov v prípade schizofrénie a symptómov schizoidného typu v kombinácii s ľubovoľnými typickými alebo atypickými antipsychotickými prostriedkami, ako je clozapín alebo haloperidol, a agonistami nikotínového a7-receptora.
Ďalej sa môžu prostriedky podľa vynálezu použiť na liečbu bipolárnych porúch v kombinácii s ľubovoľným antimanickým prostriedkom (napr. lítiom, carbamazepínom, valproátom) alebo s ľubovoľným atypickým alebo typickým antipsychotikom.
Farmaceutické kompozície na oddelenú aplikáciu súčastí kombinácie a na aplikáciu vo fixnej kombinácii, t. j. v jedinom galenickom prípravku obsahujúcom najmenej dve súčasti kombinácie podľa vynálezu, sa môžu pripraviť známym spôsobom a sú takto vhodné na enterálnu, ako je orálna alebo rektálna, a parenterálnu aplikáciu cicavcom, vrátane človeka, obsahujúce terapeuticky účinné množstvo najmenej jednej farmakologicky aktívnej súčasti samotnej alebo v kombinácii s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými nosičmi, najmä vhodnými na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu.
Terapeuticky účinné množstvo každej zo súčastí kombinácie sa môže podať súčasne alebo postupne a v ľubovoľnom poradí a jednotlivé komponenty sa môžu aplikovať oddelene alebo ako fixná kombinácia.
Predmetom vynálezu je teda aj kombinácia obsahujúca terapeuticky účinné množstvo prostriedku podľa vynálezu a druhú liečebnú substanciu, pričom táto druhá liečebná substancia je napr. vhodná na použitie v ľubovoľnej z príslušných už uvedených indikácií .
Výhodnými indikáciami sú schizofrénia (najmä negatívne symptómy a zhoršené poznávanie), depresia, úzkosť a poruchy afektivity, vrátane bipolárnych porúch, napr. mánie.
Výhodným prostriedkom pre už uvedené indikácie je (í?)—1,1 — -bis (etoxymetyl) -3- (4-fenyl-l/í-imidazol-2-yl) -2,3,4, 9-tetrahydro-lH-p-karbolín vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou. Táto zlúčenina má silnú afinitu k receptorom sst3 (ludský receptor: pKd = 8,69, receptor myši: pKd = 8,30) so selektivitou viac než 400 násobnou oproti ostatným receptorom somatostatínu. V teste na sociálny kontakt (potkan) zvyšuje v závislosti od dávky dĺžku sociálneho kontaktu votrelca voči rezidentovi pri 0,01 až 10 mg/kg p. o. (maximálna amplitúda pri 0,3 až 3 mg/kg p. o.) podobne ako jediná dávka chlórdiazepoxidu pri 5 mg/kg p. o. Pri teste na pasívne vyhnutie sa prekážke pri 0,1, 1 alebo 10 mg/kg p. o. na rozdiel od chlórdiazepoxidu pri mg/kg p. o. sa nepozoruje žiadne zhoršenie formovania pamäti. V teste na sociálne poznávanie (myš) pri dávkach medzi 0,03 a 3 mg/kg p. o. spôsobuje zlúčenina podľa vynálezu významné zvýšenie sociálneho poznávania známeho partnera, čo naznačuje zlepšenie učenia/pamäti. Pri teste na vyvolanú obmedzenú hybnosť (Porsolt) sa čas imobility skracuje o 30 až 45 % po subchronickej aplikácii 12,5 až 25 mg/kg p. o.
V súlade s už uvedenými skutočnosťami je predmetom vynálezu aj použitie prostriedku podľa vynálezu ako liečiva, napr. na liečbu schizofrénie, depresie, úzkosti a bipolárnych porúch.
Okrem toho je predmetom vynálezu použitie prostriedku podľa vynálezu na výrobu liečiva na liečbu ktoréhokoľvek už uvedeného stavu, napr. schizofrénie, depresie, úzkosti a afektívnych porúch .
Ešte ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby ktoréhokoľvek už uvedeného stavu, napr. schizofrénie, depresie, úzkosti a bipolárnych porúch v prípade jedinca, u ktorého je takáto liečba indikovaná, pričom liečba spočíva v aplikácii terapeuticky účinného množstva prostriedku podľa vynálezu takémuto jedincovi .
Nasledovné príklady ilustrujú vynález. Teploty sú uvedené v stupňoch Celsia a nie sú korigované.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (R) -1, l-Dibutyl-3- [4 - (pyrid-4-yl) -líí-imidazol-2-yl] - 2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín
1. Hydrobromid 2-bróm-l-(pyrid-4-yl)etanónu
Hydrobromid 2-bróm-l-(pyrid-4-yl)etanónu sa pripraví z 1-(pyrid-4-yl)etanónu v 83 % výťažku podlá známeho postupu (A. Taurins, A. Blaga, J. Heterocycl. Chem., 7, 1139 (1970)).
2. terc-Butylester kyseliny { (R)-2-(lŕí-indol-3-yl)-1-[4-(pyrid-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]etyl}karbamovej
Roztok Boc-D-tryptofánu (7,00 g, 23,0 mmol) a Cs2CO3 (7,49 g, 23,0 mmol) v dimetylformamide (85 ml) sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa hydrobromid 2-bróm-l-(pyrid-4-yl)etanónu (6,49 g, 23,0 mmol) a v miešaní pri teplote miestnosti sa pokračuje počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa resuspenduje v AcOEt, prefiltruje sa cez hyflo a odparí sa. Zvyšný olej sa vyberie do xylénu (290 ml), pridá sa octan amónny (35,46 g, 460 mmol) a zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 160 °C, pričom sa použije Dean-Starkov odlučovač. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá AcOEt (100 ml) a roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného a solankou (po 100 ml) . Vodné vrstvy sa reextrahujú AcOEt (2 x 100 ml) , spojené organické vrstvy sa vysušia nad Na2SO4 a odparia sa. MPLC (400 g silikagélu, AcOEt/MeOH 95 : 5 až 90 : 10) poskytne 3,36 g (36 %) terc-butylesteru kyseliny ( (R) -2- (líí-indol-3-yl) -1- [4- (pyrid-4-yl) -lŕí-imidazol-2-yl]etyl}karbamovej (chromatografia na tenkej vrstve: silikagél, toluén/etanol 5 : 1, Rf = 0,31).
3. Dihydrochlorid (R)-2-(lH-indol-3-yl)-1-[4-(pyrid-4-yl)-lR-imidazol-2-yl]etylamínu terc-Butylester kyseliny {(R)-2-(lR-indol-3-yl)-l-[4-(pyrid-4-yl)-l/í-imidazol-2-yl] etyl} karbamovej (3,46 g, 8,58 mmol) sa rozpustí v zmesi ladovej kyseliny octovej (99,5 %, 25 ml) a koncentrovanej vodnej HCl (37 %, 2,5 ml) a roztok sa mieša pod argónom pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa acetónom a vysuší sa, čím sa získa 3,04 g (94 %) dihydrochloridu (R)-2-(lH-indol-3-yl)-1-[4-(pyrid-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]etylamínu (chromatografia na tenkej vrstve: silikagél, toluén/etanol/AcOH 4 : 4 : 1, Rf = 0,18) .
. (R) -1, l-Dibutyl-3- [4 - (pyrid-4-yl) -lJí-imidazol-2-yl] -2,3,4,9-tetrahydro-lR-p-karbolín
Zmes dihydrochloridu (R)-2-(lH-indol-3-yl)-1-[4-(pyrid-414
-yl)-lH-imidazol-2-yl]etylamínu (1,200 g, 3,19 mmol) a 5-nonanónu (0, 544 g, 0,663 ml) v n-butanole (20 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 4,5 hodiny na teplotu 135 °C. Použitím Dean-Starkovho odlučovača sa oddestilujú 2 ml rozpúšťadla a v zohrievaní na teplotu 135 °C sa pokračuje počas 2 hodín a na teplotu 100 °C počas 15 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti a odparení rozpúšťadla sa pridá AcOEt (50 ml) a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml), vodná vrstva sa reextrahuje AcOEt (2 x 50 ml), spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným, prefiltrujú sa a odparia sa. Po MPLC (80 g silikagélu, AcOEt/trietylamín 95 : 5) a prekryštalizovaní zo zmesi metanol voda 80 : 20 sa získa (£)-1,1-dibutyl-3- [4- (pyrid-4-yl) -líf-imidazol-2-yl] -2,3,4, 9-tetrahydro-ΙΗ-β-karbolín (0,806 g, 59 %) vo forme bezfarebnej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 200-205 °C (chromatografia na tenkej vrstve: silikagél, toluén/etanol 5:1, Rf = 0,42, MS (ESI) : 428,2 (M+H) +) .
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 a R5 znamenajú atóm vodíka, sa môžu pripraviť analogicky, ako sa uvádza v príklade 1.
| Prík- lad | R1 | R2 | R3 | teplota topenia (báza) | (M+H)+ |
| 2 | pyrid-2-yl | butyl | butyl | 85-105 °C | 428,2 |
| 3 | pyrid-3-yl | butyl | butyl | 224-229 ’C | 428,2 |
| 4 | pyrazin-2-yl | butyl | butyl | 243 °C | 429,2 |
| 5 | 1,2,4-triazolo- [1,5-a]pyrid-6- -yl | butyl | butyl | n. d. | 468,2 |
| 6 | 2-metyl-l,2,4- -triazolo-[1,5- -a]pyrid-6-yl | butyl | butyl | n. d. | 482,3 |
| 7 | imidazo[1,2-a]- pyrid-6-yl | butyl | butyl | 262,5 °C | 467,3 |
| 8 | 2-metylimid- azo[1,2-a]-py- rid-6-yl | butyl | butyl | 254-257 ’C | 481,3 |
| 9 | pyrid-4-yl | etoxymetyl | etoxymetyl | 132 ’C | 432,1 |
| 10 | fenyl | etoxymetyl | etoxymetyl | 92-95 ’C | 431 |
| 11 | fenyl | cyklopro- pylmetyl | cyklopro- pylmetyl | 84-89 °C | 423 |
| 12 | pyrid-4-yl | cyklopro- pylmetyl | cyklopro- pylmetyl | 146-149 ’C | 424 |
| 13 | fenyl | 1- (2-cyklohexyletyl) - piperid-4-yl | 163-166 °C | 494,7 |
| Prík- lad | R1 | R2 | R3 | teplota topenia (báza) | (M+H)+ |
| 14 | fenyl | 6,7,8,9-tetrahydro- -5H-benzocyklohepten- -7-yl | 80-85 °C | 445,5 | |
| 15 | fenyl | tetrahydropyran-4-yl | 183-186 °C | 385,5 | |
| 16 | fenyl | 3,3,5,5-tetrámetyl- cyklohexyl | 101-106 °C | 439, 6 | |
| 17 | fenyl | cyklooktyl | 95-100 °C | 411,5 | |
| 18 | 6-metoxy- pyrid-3-yl | butyl | butyl | 103-108 °C | 458, 6 |
| 19 | 1-metyl-6-oxo- -1,6-dihydro- pyrid-3-yl | butyl | butyl | 175-180 °C | 574,7 |
| 20 | 2-metoxy- pyrid-4-yl | butyl | butyl | 162-165 °C | 458,6 |
| 21 | 2-fenyl- tiazol-4-yl | butyl | butyl | 95-100 C | 510,7 |
| 22 | benzo-1,2,5- -tiadiazol-5-yl | etoxymetyl | etoxymetyl | 90-95 °C | 489, 6 |
| 23 | chinoxalin-6-yl | etoxymetyl | etoxymetyl | 110-116 °C | 483,6 |
| 24 | 1-metyl-6-oxo- -1,6-dihydro- pyrid-3-yl | etoxymetyl | etoxymetyl | 132-137 °C | 462,5 |
Claims (10)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo kde
R° je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
R a R8 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a
X je atóm vodíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo di (Ci_4) alkylaminoskupina,
R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba (CX-4) alkoxy (Ci_4) alkylovú skupinu alebo (C3-7) cykloalkyl (Ci_4) alkylovú skupinu alebo, s výhradou, že R1 nie je prípadne substituovaná fenylová skupina, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka,
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylová skupina, a
R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
2. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej soli, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom R1, R4 a R5 majú už uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III v ktorom R2 a R3 majú už uvedený význam, a takto pripravené zlú19 čeniny všeobecného vzorca I sa získajú vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (R)-1,1-bis(etoxymetyl)-3- (4-fenyl-llí-imidazol-2-yl) -2,3,4,9-tetrahydro-líí-p-karbolín vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
4. Zlúčenina podľa nároku 1 vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na použitie ako liečivo.
5. Zlúčenina podľa nároku 1 vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na použitie pri liečbe depresie, úzkosti a bipolárnych porúch.
6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou v kombinácii s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
7. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a druhú liečivú substanciu na súčasné alebo postupné podávanie.
8. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 vo forme voínej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou ako liečiva na liečenie depresie, úzkosti a bipolárnych porúch.
9. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu liečiva na liečbu depresie, úzkosti a bipolárnych porúch.
10. Spôsob liečby depresie, úzkosti a bipolárnych porúch v pri páde pacienta, ktorému sa indikovala táto liečba, vyzná čujúci sa tým, že sa takémuto pacientovi podá terapeu ticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 vo forme voľne bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0108337.7A GB0108337D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-04-03 | Organic compounds |
| PCT/EP2002/003624 WO2002081471A1 (en) | 2001-04-03 | 2002-04-02 | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12222003A3 true SK12222003A3 (sk) | 2004-06-08 |
Family
ID=9912165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1222-2003A SK12222003A3 (sk) | 2001-04-03 | 2002-04-02 | Beta-karbolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitia proti depresii a úzkosti |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6861430B2 (sk) |
| EP (1) | EP1377578B1 (sk) |
| JP (1) | JP4405732B2 (sk) |
| KR (1) | KR100564840B1 (sk) |
| CN (1) | CN1309721C (sk) |
| AR (1) | AR035451A1 (sk) |
| AT (1) | ATE517104T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002316828B2 (sk) |
| BR (1) | BR0208566B1 (sk) |
| CA (1) | CA2440014C (sk) |
| CZ (1) | CZ295992B6 (sk) |
| EC (1) | ECSP034754A (sk) |
| ES (1) | ES2368389T3 (sk) |
| GB (1) | GB0108337D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0400317A3 (sk) |
| IL (1) | IL157545A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03009057A (sk) |
| MY (1) | MY134026A (sk) |
| NO (1) | NO20034413D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ528370A (sk) |
| PE (1) | PE20021018A1 (sk) |
| PL (1) | PL210861B1 (sk) |
| PT (1) | PT1377578E (sk) |
| RU (1) | RU2003130644A (sk) |
| SK (1) | SK12222003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002081471A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200306108B (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| ES2427166T3 (es) | 2003-06-23 | 2013-10-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso |
| AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| ES2459742T3 (es) | 2004-12-22 | 2014-05-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto tricíclico y uso del mismo |
| US20070149557A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-06-28 | Amgen Inc. | CXCR3 antagonists |
| US7879859B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-02-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diagnosis and treatment of type 2 diabetes and other disorders |
| WO2009011836A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Merck & Co., Inc. | Beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
| WO2009016329A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Cambridge Enterprise Limited | Use of gabaa receptor antagonists to treat cognitive impairment in patients with psychiatric conditions |
| US8338604B2 (en) | 2008-06-20 | 2012-12-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors |
| CA3017886A1 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| TW201028414A (en) * | 2009-01-16 | 2010-08-01 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
| AU2011205483A1 (en) | 2010-01-15 | 2012-07-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
| DK3029039T3 (en) | 2010-05-17 | 2017-12-04 | Forum Pharmaceuticals Inc | PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING CRYSTALLINIC FORMS OF (R) -7-CHLOR-N- (QUINUCLIDIN-3-YL) BENZO (B) THIOPHEN-2-CARBOXAMIDE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE |
| WO2013169646A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| CN111349096B (zh) * | 2020-04-14 | 2021-03-09 | 石河子大学 | 一种吲哚类化合物及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US6057340A (en) * | 1998-02-03 | 2000-05-02 | American Home Products Corporation | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists |
| AU761020B2 (en) | 1998-06-12 | 2003-05-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Beta-carboline compounds |
-
2001
- 2001-04-03 GB GBGB0108337.7A patent/GB0108337D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-03-27 AR ARP020101141A patent/AR035451A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 MY MYPI20021189A patent/MY134026A/en unknown
- 2002-04-02 CZ CZ20032655A patent/CZ295992B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 KR KR1020037012933A patent/KR100564840B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 AU AU2002316828A patent/AU2002316828B2/en not_active Ceased
- 2002-04-02 US US10/472,630 patent/US6861430B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 JP JP2002579459A patent/JP4405732B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 PE PE2002000264A patent/PE20021018A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 PT PT02745204T patent/PT1377578E/pt unknown
- 2002-04-02 CN CNB028077814A patent/CN1309721C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 CA CA2440014A patent/CA2440014C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 EP EP02745204A patent/EP1377578B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 PL PL362571A patent/PL210861B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 WO PCT/EP2002/003624 patent/WO2002081471A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-02 HU HU0400317A patent/HUP0400317A3/hu unknown
- 2002-04-02 RU RU2003130644/04A patent/RU2003130644A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 SK SK1222-2003A patent/SK12222003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 NZ NZ528370A patent/NZ528370A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 MX MXPA03009057A patent/MXPA03009057A/es active IP Right Grant
- 2002-04-02 BR BRPI0208566-6B1A patent/BR0208566B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 ES ES02745204T patent/ES2368389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 AT AT02745204T patent/ATE517104T1/de active
- 2002-04-02 IL IL15754502A patent/IL157545A0/xx unknown
-
2003
- 2003-08-07 ZA ZA200306108A patent/ZA200306108B/en unknown
- 2003-08-27 EC EC2003004754A patent/ECSP034754A/es unknown
- 2003-10-02 NO NO20034413A patent/NO20034413D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5972964B2 (ja) | 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物 | |
| JP5524071B2 (ja) | 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト | |
| US9045428B2 (en) | Substituted heterocyclic compounds | |
| JP2011500808A (ja) | 複素環アミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト | |
| SK12222003A3 (sk) | Beta-karbolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitia proti depresii a úzkosti | |
| WO2017162007A1 (zh) | 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| AU2007311983B2 (en) | An Alzheimer' s disease progression inhibitor containing heterocyclic compound | |
| JPH11501925A (ja) | 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
| AU2011288876A1 (en) | Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| JP2008537741A (ja) | Ｐ２ｘ７調節因子としてのビシクロヘテロアリール化合物およびそれらの使用 | |
| EP2354139A1 (en) | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase | |
| JP2016520118A (ja) | Ｂｅｔ阻害剤としてのピラゾロ−ピロリジン−４−オン誘導体および疾患の処置におけるその使用 | |
| JP2011500807A (ja) | ピラジニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト | |
| HU205354B (en) | Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2008519818A (ja) | Ｃｎｓ障害の治療のためのアザベンゾオキサゾール | |
| US20090181986A1 (en) | Substituted heterocyclic compounds | |
| AU2002316828A1 (en) | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
| JP4285994B2 (ja) | 複素環化合物及びそれを有効成分とする脳機能改善剤 | |
| KR100820006B1 (ko) | 헤테로사이클릭 ｇａｂａ-ａ 아형 선택적 수용체 조절제 | |
| JP5898815B2 (ja) | 新規なピラゾロピリミジン | |
| TW200924772A (en) | Heterobicyclic-substituted quinolones useful as nitric oxide synthase inhibitors | |
| WO2022028556A1 (zh) | Cdk9抑制剂及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |