JP4285994B2

JP4285994B2 - 複素環化合物及びそれを有効成分とする脳機能改善剤

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Publication number: JP4285994B2
Application number: JP2002561475A
Authority: JP
Inventors: 誠一郎川島; 俊行松野; 直樹福田; 賢一斉藤; 芳正山口; 正也東
Original assignee: Zenyaku Kogyo KK
Current assignee: Zenyaku Kogyo KK
Priority date: 2001-01-30
Filing date: 2002-01-30
Publication date: 2009-06-24
Anticipated expiration: 2022-01-30
Also published as: CA2436589C; KR100850818B1; CA2436589A1; KR20030070145A; EP1357124A1; US7141579B2; WO2002060907A1; EP1357124B1; US7767824B2; ATE301125T1; US20060205742A1; AU2002230098B2; US20040048879A1; CN1531540A; ES2247304T3; EP1357124A4; DE60205338D1; CN100338074C; JPWO2002060907A1; DE60205338T2

Description

本発明は一般式（Ｉ）

を表し、Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_６アルキル又はベンジルオキシ、Ｒ_２はメチル又は無置換、Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル又は−ＣＨ_２Ｒ_５［Ｒ_５はフェニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子、シアノで置換されていてもよい）又はチエニル］、Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル又は−ＣＨ_２Ｒ_６［Ｒ_６はフェニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子、シアノで置換されていてもよい）、ナフチル又はチエニル］を表しＲ_３とＲ_４が結合して

（Ｒ_７は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル）、

ことを表す。

（Ｒ_８はハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル）

が置換基として存在し、メチルをとり得る］で示される複素環化合物及びその化合物を有効成分とする脳機能改善剤に関する。

更に詳しくは、老人性痴呆、アルツハイマー病等における記憶障害治療、記憶獲得・保持障害治療等につながる脳機能改善剤として有用な複素環化合物に関する。

近年、平均寿命の長期化と共に、記憶障害を伴う老人性痴呆等の疾病は医学的にも社会的にも大きな問題となっている。

痴呆は、いったん獲得した脳の機能が継続的に障害を起こし、記憶や判断・思考に支障をきたし、通常の社会生活を送る上で問題が出てくる状態である。老人性痴呆症の原因疾患としては、アルツハイマー病と脳血管性痴呆並びに両者の混合型が全体の８〜９割を占め、その中核症状は記憶障害である。アルツハイマー病では、大脳皮質においてアセチルコリン合成酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）の活性が、同年齢の正常対照群と比較して低下していること［Ｂｏｗｅｎら，Ｂｒａｉｎ，９９，４５９（１９７６）］、大脳皮質コリン作動性神経の起始核であるマイネルトの基底核で神経細胞の脱落が顕著であることが知られている［Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１５，１２３７−１２３９（１９８２）］。又、ｍｅｎｔａｌｔｅｓｔｓｃｏｒｅでみた認知機能が、大脳皮質ＣｈＡＴ活性の低下と相関していること［Ｐｅｒｒｙら，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２５，１４５７−１４５９（１９７８）］、薬理学的にムスカリン受容体アンタゴニストであるスコポラミンが臨床的に健忘症を起こすこと［Ｄｒａｃｈｍａｎ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２７，７８３−７９０（１９７７）］等が知られており、こうした報告を背景に、記憶とコリン作動性神経に深い関係があるとするコリン仮説が提唱され［Ｂａｒｔｕｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１７，４０８−４１７（１９８２）］、現在、老人性痴呆症の治療薬の開発にはコリン仮説に基づいたアプローチがなされている。特に抗コリン薬（例えばスコポラミン）により誘導される学習および記憶障害実験動物モデルは、一般に様々な病因（例えばアルツハイマー病を含む老人性痴呆症）において発症する学習および記憶障害に対して有効な薬物を探索するために、幅広く利用されている。

発明が解決しようとする課題

老人性痴呆症に対して有効な治療剤の開発が強く望まれ、これまでにも、リノピルジン（Ｌｉｎｏｐｉｒｄｉｎｅ）、タクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ）、アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）等の抗痴呆薬が提案され、そのいくつかは医薬品となっている。
しかしながら、これまでに開発され、上市された抗痴呆薬に痴呆症状の改善や治療において満足すべきものは見出されておらず、より有効な抗痴呆薬の開発が望まれていた。

課題を解決するための手段

本発明者らは、中枢神経系、特にコリン作動性神経系を介した認知機能障害に対して改善効果を有する化合物を得るために鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（Ｉ）で示される複素環化合物がラットにおけるスコポラミン誘発健忘に対し有意な抗健忘効果を有することを見い出して本発明を完成した。

本発明の化合物は前記一般式（Ｉ）で示されるが、この式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
「Ｃ_１−Ｃ_６」とは、限定がなければ炭素数１〜６個を有する基を意味する。
「Ｃ_２−Ｃ_６」とは、限定がなければ炭素数２〜６個を有する基を意味する。
「Ｃ_３−Ｃ_８」とは、限定がなければ炭素数３〜８個を有する基を意味する。
「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」としては、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基が挙げられる。
「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

本発明の化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
・スピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン−５，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］
・スピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン−５，２’−インダン］
・スピロ［２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン−５，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］
・５，５−ビス（４−フルオロベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ジベンジルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ビス（４−メチルベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ビス（４−シアノベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ジベンジル−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ビス（４−フルオロベンジル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ジシクロヘキシル−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ビス（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ジ（２−ブテニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ジブチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ジシクロヘキシルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ビス（２−チエニルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・スピロ［２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン−５，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］
・５，５−ジブチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ジ（２−ブテニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ビス（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ビス（２−チエニルメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ビス（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・５，５−ジベンジル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］
・スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］
・３，３−ジシクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
・３，３−ビス（２−チエニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
・３，３−ジブチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
・３，３−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］
・３，３−ジ（２−ブテニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
・３，３−ビス（２−チエニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
・３，３−ビス（４−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
・３，３−ジシクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
・３，３−ビス（４−シアノベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
・３，３−ビス（４−メチルベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
・４，４−ジベンジル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾール
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（４’−フルオロインダン）］
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（５’−メトキシインダン）］
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（５’−ヨードインダン）］
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（４’−シアノインダン）］
・スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（１，２，５−チアジアゾ）［４，５−ｃ］インダン）］
・スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（１，２，５−チアジアゾ）［４，５−ｃ］インダン）］
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−（３’−シクロペンテン）］
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（１，２，５−チアジアゾ）［４，５−ｃ］インダン）］
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（５’−トリフルオロメチルインダン）］
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｅ］インダン］
・スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−（３’−シクロペンテン）］
・スピロ［８−ベンジルオキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−（３’−シクロペンテン）］
・スピロ［７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−シクロペンタン］
・スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−シクロペンタン］
・スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］

本発明の化合物（Ｉ）は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物（ラセミ体）が存在するが、それらはいずれも本発明の化合物に含むものとする。
［製造工程］

一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は新規化合物であり、その製造にあたっては筧等の方法［ブレティンケミカルソサエティジャパン５５巻１１号、３５９０−３５９７（１９８２）］を応用する。すなわち、

以外の構造である本発明の化合物（Ｉ）の製造に当たっては、下記反応式に示されるように一般式（ＩＩ）の四級塩を出発原料として、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）のハライドと反応させることにより製造することができる。

を表し、

たものである。
Ｒ_９は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル又は−ＣＨ_２Ｒ_６（Ｒ_６は前記定義に同じ）、ＲはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル又は−ＣＨ_２Ｒ_６（Ｒ_６は前記定義に同じ）、Ｒ’は

（式中Ｒ_７は前記定義に同じ）であり、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す］

この反応においては、化合物（ＩＩ）１モルに対して、Ｒ_９が水素原子の場合、２．０〜２．２モルの化合物（ＩＩＩ）又は１．０〜１．２モルの化合物（ＩＩＩ’）と２〜４モルの塩基を、又Ｒ_９が水素原子以外の場合、１．０〜１．２モルの化合物（ＩＩＩ）と１〜２モルの塩基を用いて溶媒中、０℃〜５０℃で２〜５０時間反応させる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール等が使用できる。

Ｒ_３とＲ_４がシクロペンテンを形成する本発明の化合物は、上記製法で得られる化合物のうち、Ｒ_３とＲ_４がいずれもアリル基である化合物を原料として、グラッブス試薬の存在下、環化反応させることにより製造することができる。
この場合、原料である上記ジアリル体１モルに対してグラッブス試薬０．０５〜０．５モルを用い、溶媒中室温から１５０℃で５〜５０時間反応させる。溶媒としては、ジオキサン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ等が使用できる。

或いはＲ_３とＲ_４がシクロペンタンを形成する本発明の化合物（Ｉ）は、上記製法で得られた本発明の化合物のうち、

或いはＲ_３とＲ_４がシクロペンテンを形成する本発明の化合物を原料とし、パラジウム炭素を触媒として水素雰囲気下、常法で接触還元することにより製造することができる。
この場合、触媒の量としては、出発原料の重量の１０分の１から同量を用いるが、５分の１量が望ましい。反応溶媒としては、エタノール、メタノール、クロロホルム等を用いるが、エタノールが望ましい。反応は０℃〜５０℃の範囲で行うが、反応温度としては室温が望ましい。

酢酸エチルにメチルアミンを反応させ、得られたイソシアノアセトアミドに、水素化ナトリウム、アルコキシド、ＤＢＵ等の塩基の存在下で上記化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＩＩ’）を反応させることにより得られる。
前者の反応はマツモト等の方法［ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，２４９−２５０（１９７７）］を用いて行う。後者の反応は、イソシアノアセトアミド１モルに対して２〜３モルの化合物（ＩＩＩ）又は１．０〜１．２モルの化合物（ＩＩＩ’）を用いて行う。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ等を用いるが、ＴＨＦが望ましい。
用いる塩基としてはＮａＨが望ましく、その量としては化合物（ＩＩＩ）又は化合物（ＩＩＩ’）と当モル用いる。
反応は室温〜８０℃の範囲で行うが、反応温度としては５０℃が望ましい。
なお、このようにして得られる本発明の化合物は、通常の方法、例えば抽出、濃縮、中和、ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で分離精製することができる。
［作用］

次に、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の薬理効果を説明する。なお、試験例１）における被験化合物番号は後記実施例の化合物番号に対応する。又、比較化合物として以下の抗痴呆作用物質を用いた。
化合物Ａ：リノピルジン［３，３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェニルインドリン−２−オン］
化合物Ｂ：タクリン［９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン］
化合物Ｃ：アリセプト［（Ｒ，Ｓ）−１−ベンジル−４−（５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）−メチルピペリジン］
試験例１）

スコポラミン誘発健忘に対する効果（経口投与）
ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ系雄ラット（８週令、２６０±２ｇ）を用い受動的回避学習法によって検討した。受動的回避学習実験装置は、明室と暗室からなり、両者は出入口がある壁で隔てられている。床はステンレス・スティール製のグリッドで、暗室内のグリッドにのみ通電用の配線が施されている。
実験１日目と２日目は、受動的回避学習装置に馴化させるため、ラットを１匹ずつ明室内に置き、装置内で３分間自由に行動させる予備訓練を行った。実験３日目は、ラットを明室内に置き、ラットが完全に暗室内に入った後、ドアを閉め床グリッドに通電し、電気ショック（１００Ｖ、０．４ｍＡ、連続０．８秒間）を与えた。健忘を誘発するために用いる臭化水素酸スコポラミン（２ｍｇ／ｋｇ）は電気ショックを与える２０分前に腹腔内投与した。ついで２４時間後に電気ショックの記憶保持テストを行った。受動的回避行動の保持は、明室におかれたラットが暗室に入室するまでの時間（反応潜時）によって測定した。測定時間が３００秒を超える場合の反応潜時は３００秒と記録した。被検化合物は、１％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁して、０．０１ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇをテスト６０分前に経口投与した。
この保護効果を以下の式：

を使用することによりパーセンテージ値：抑制率（％）として計算した。上記式中、Ｔは反応潜時を、又ＳＣは臭化水素酸スコポラミン投与を意味する。実験結果を以下の表中に示す。なお、被験化合物については２投与量のうち、より高い抑制率を示したデータを記載した。

＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５（スコポラミン対照群と比較したＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙＵテストによる）

上記試験例１）の結果より、本発明の化合物は公知の比較化合物に比べて明らかにすぐれた抗健忘作用を示した。
本発明の化合物（Ｉ）は、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との分離が極めて良く、ラットの抗健忘作用を示す用量（０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）では、痙攣作用、流涎作用、下痢等の末梢作用はみられず、又経口投与により著効を奏するので、人を含む哺乳類の脳機能改善剤として有用である。
本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえば老人性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病並びに他の中枢神経疾患が挙げられ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる。

次に、本発明の化合物を哺乳類とりわけ人に適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明する。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、経口投与の剤型としては、錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ剤等が、又非経口投与の剤型としては、坐剤等が使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸留水又は生理用食塩水を用いて行われる。
投与量は患者の症状、年齢、体重等に応じて異なるが、成人に対する一日量として０．１〜５０ｍｇを１〜３回に分けて投与することができる。

次に、本発明の実施例を示して、更に具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１）
５，５−ビス（４−フルオロベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン（化合物１）
金属ナトリウム２１０ｍｇ（９．０ｍｍｏｌ）から調製したナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１０ｍｌ）に、氷冷下、２−アミノ−３−エトキシカルボニルメチルチアゾリウムブロマイド３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、次いでｐ−フルオロベンジルブロマイド１．１５ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて分離し、標記化合物を結晶として８５２ｍｇ（８０．０％）得た。エタノールから再結晶を行い、融点＞３００℃の白色結晶を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ−ＣＤＣｌ_３（１：１））δ：３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．８−６．９（４Ｈ，ｍ），６．９−７．１（４Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：３５６（Ｍ^＋）
実施例１）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・５，５−ジベンジルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン（化合物２）
融点：＞３００℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３−７．４（４Ｈ，ｍ），７．５−７．６（６Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：３２０（Ｍ^＋）
・３，３−ジベンジルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物３）
融点：＞３００℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．４２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．９−７．０（５Ｈ，ｍ），７．１−７．２（６Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：３１５（Ｍ^＋）
・５，５−ビス（４−メチルベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン（化合物４）
融点：＞３００℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．２０（６Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．９７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：３４８（Ｍ^＋）
・５，５−ビス（４−シアノベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン（化合物５）
融点：２６４−２６７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：３７０（Ｍ^＋）
・５，５−ジベンジル−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン（化合物６）
融点：＞３００℃
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ−ＣＤＣｌ_３（１：１））δ：２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．０−７．１（４Ｈ，ｍ），７．１−７．３（７Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：３３４（Ｍ^＋）
・５，５−ビス（２−チエニルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン（化合物７）
融点：２８６℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．７−７．０（５Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：３３２（Ｍ^＋）
・３，３−ビス（２−チエニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物８）
融点：１９２℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ−ＣＤＣｌ_３（１：１））δ：３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．７−６．９（５Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：３２７（Ｍ^＋）
・５，５−ジベンジル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン（化合物９）
融点：２３３−２３６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３（６Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：３２２（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］（化合物１１）
融点：２１４℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ−ＣＤＣｌ_３（１：１））δ：３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８−７．９（４Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：２８６（Ｍ^＋）
・３，３−ジ（２−ブテニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１７）
融点：１４９．５℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．１−５．３（２Ｈ，ｍ），５．４−５．７（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２４３（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（４’−フルオロインダン）］（化合物１８）
融点：１４８．０℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２５４（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（５’−メトキシインダン）］（化合物１９）
融点：１５０．０−１５２．０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．８−４．０（５Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２６６（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（５’−ヨードインダン）］（化合物２０）
融点：１６７−１７１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．６−７．７（３Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：３６２（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（４’−シアノインダン）］（化合物２１）
融点：２４７．７℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．７（３Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：２６１（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］（化合物２２）
融点：２０１−２０３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（４Ｈ，ｓ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２８６（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（１，２，５−チアジアゾ）［４，５−ｃ］インダン）］（化合物２３）
融点：８６−８８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ（１：１））δ：３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｓ）
ＭＳｍ／ｚ：２９４（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（１，２，５−チアジアゾ）［４，５−ｃ］インダン）］（化合物２４）
融点：２７１．５℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６−７．８（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：３４４（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］（化合物２５）
融点：１９５．５℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．３２（４Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２３７（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（５’−トリフルオロメチルインダン）］（化合物２６）
融点：１７６．５−１７９．５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５−８．７（３Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：３０４（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｅ］インダン］（化合物２７）
融点：２５６．０℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．７（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２８６（Ｍ^＋）
・３，３−ジアリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
融点：６４−６６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），５．４−５．６（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２１４（Ｍ^＋）
・３，３−ビス（２−シクロヘキセニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
融点：２４５−２４７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４−２．０（１２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．８−６．０（３Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：２９４（Ｍ^＋）
・３，３−ジアリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
融点：６４−６６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），５．４−５．６（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２１４（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］
融点：２０６℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２３６（Ｍ^＋）
・３，３−ジアリル−８−ベンジルオキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
融点：１６０−１６２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．４−５．６（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：３２０（Ｍ^＋）
・３，３−ジブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
融点：１００．５−１０２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６−０．９（８Ｈ，ｍ），１．０−１．３（６Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２４６（Ｍ^＋）
・３，３−ジ（２−シクロヘキセニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
融点：２４９．０℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４−２．０（１２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），５．２−５．３（１Ｈ，ｍ），５．８−６．０（３Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：２９７（Ｍ^＋）
・３，３−ジアリルイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン
融点：１０８−１１０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９−５．１（４Ｈ，ｍ），５．４−５．６（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２６４（Ｍ^＋）

実施例２）
スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−（３’−シクロペンテン）］（化合物２８）
アルゴン雰囲気下、実施例１）と同様の方法で得た３，３−ジアリルイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（８０ｍｌ）に、８０ｍｇのグラッブス試薬（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。反応混合物を放冷したのち、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで数回抽出し、抽出層をまとめて、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて分離精製し、標記化合物７４８ｍｇ（８３．５％）を淡褐色結晶として得た。
融点：１７３．５℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．９２（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６−７．８（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２３６（Ｍ^＋）
実施例２）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・スピロ［８−ベンジルオキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−（３’−シクロペンテン）］（化合物２９）
融点：１７８．５−１８０．５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｓ），５．８８（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：２９２（Ｍ^＋）

実施例３）
３，３−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１５）
実施例１）と同様の方法で得た３，３−ジアリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍｌ）に１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で１晩接触還元した。不溶物を濾別し、濾液から減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて分離し、標記化合物を結晶として２８１ｍｇ（９０．３％）得た。ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）から再結晶を行い、融点９８．５−１０１℃の白色結晶を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９−１．１（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２（２Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７−２．０（６Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２２２（Ｍ^＋）
実施例３）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・３，３−ジシクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１２）
融点：２１８−２２０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９−１．４（８Ｈ，ｍ），１．５−２．０（１８Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：３０２（Ｍ^＋）
・３，３−ジブチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１３）
融点：３５−４０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９−１．４（８Ｈ，ｍ），１．６−２．２（８Ｈ，ｍ），３．２−３．４（４Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：２５０（Ｍ^＋）
・スピロ［７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−シクロペンタン］（化合物３０）
融点：２７０．５℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８−２．２（１０Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（４Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２４２（Ｍ^＋）
・スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−シクロペンタン］（化合物３１）
融点：１６４．５−１６７．５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８−２．３（６Ｈ，ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｚ：２３８（Ｍ^＋）
・スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］（化合物３２）
融点：２５２．５℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ（１：１））δ：１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０−３．２（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｓ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：２９０（Ｍ^＋）
・スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］（化合物３３）
融点：２７６．５℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ（１：１））δ：１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０−３．３（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．３０（４Ｈ，ｓ）
ＭＳｍ／ｚ：２４０（Ｍ^＋）

実施例４）
４，４−ジベンジル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾール（化合物１６）
イソシアノ酢酸エチル１．１３ｇ（１０ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶かし、メチルアミンの４０％メタノール溶液５ｍｌを加え、封管中、室温で２時間反応させた。反応物より減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：エタノール＝８：２：１）で精製し、アセトアミド８６０ｍｇ（８８％）を得た。
６０％水素化ナトリウム５３０ｍｇ（１３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに懸濁し、上記アセトアミド５９０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル１．４ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶かして加え、５０℃で２時間加熱した。反応物に水を加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し、水洗後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物１．２２ｇ（７３％）を得た。
融点：１２５−１２６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１−７．２（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ：２７８（Ｍ^＋）

本発明の化合物は、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との分離が極めて良くラットへの投与により顕著な抗健忘作用を示すことから、人を含む哺乳類の脳機能改善、例えば老人性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病並びに他の中枢神経疾患の予防又は治療に応用できる。

Claims

一般式（Ｉ）

を表し、Ｒ_１は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はベンジルオキシ、Ｒ_２はメチル又は無置換、Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル又は−ＣＨ_２Ｒ_５［Ｒ_５はフェニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子、シアノで置換されていてもよい）又はチエニル］、Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル又は−ＣＨ_２Ｒ_６［Ｒ_６はフェニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子、シアノで置換されていてもよい）、ナフチル又はチエニル］を表しＲ_３とＲ_４が結合して

（Ｒ_７は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル）、

（Ｒ_８はハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル）、

が置換基として存在し、メチルをとり得る］で示される複素環化合物。
Ｒ_３とＲ_４がいずれもベンジルである請求項１記載の化合物。
３，３−ジベンジルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、５，５−ジベンジルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、５，５−ジベンジル−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、５，５−ジベンジル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン又は４，４−ジベンジル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾールである請求項１記載の化合物。
Ｒ_３とＲ_４が結合して

もよい）、又はシクロペンテンを形成する請求項１記載の化合物。
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］、スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（４’−フルオロインダン）］、スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（１，２，５−チアジアゾ）［４，５−ｃ］インダン）］、スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］、スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］、スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］、スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（１，２，５−チアジアゾ）［４，５−ｃ］インダン）］又はスピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−（３’−シクロペンテン）］である請求項１記載の化合物。
薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に請求項１〜５記載の少なくとも１つの化合物を有効量含有する医薬組成物。
請求項１〜５記載の少なくとも１つの化合物からなる脳機能改善剤。