JP2008537741A - Ｐ２ｘ７調節因子としてのビシクロヘテロアリール化合物およびそれらの使用 - Google Patents

Ｐ２ｘ７調節因子としてのビシクロヘテロアリール化合物およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

以下の（Ｉ）により表される式により示されるビシクロヘテロアリール化合物を開示する。この化合物は、医薬組成物として調製することができ、ヒトを含む哺乳動物における、非限定的な例として、疼痛、炎症、外傷、及びその他を含む、様々な症状の予防及び処置のために使用することができる。一態様において、本発明は、インビボでＰ２Ｘ７受容体の活性を変化させることができるビシクロヘテロアリール化合物を提供する。さらなる態様において、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性をアンタゴニスト的に（促進又は阻害）することができ、それにより、それらの症状を治療し、その代表的なものは原因として異常なＰ２Ｘ７活性に関連する。

Description

発明の分野
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節可能なビシクロヘテロアリール類の新規化合物、及びかかる化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を用いて、原因として異常なＰ２Ｘ７活性が関係している症状、例えば、（限定されるものではないが）関節リウマチ、変形性関節症、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞を含む心血管系症状、疼痛症候群（急性及び慢性又は神経障害性）、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性疾患、炎症性腸疾患及び自己免疫疾患を含む哺乳動物における炎症関連性症状に関連する症状を予防及び／又は治療する方法に関する。
発明の背景
ＡＴＰの細胞表面受容体は、代謝調節型（Ｐ２Ｙ／Ｐ２Ｕ）及びイオンチャンネル型（Ｐ２Ｘ）に分類され得る。代謝調節型はＧタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属し、７つの膜貫通セグメントを有する。イオンチャンネル型のメンバー（Ｐ２Ｘ１−Ｐ２Ｘ６）はリガンドをゲートとするイオンチャンネルであり、現在のところ、サブユニットあたり２つの膜貫通ドメインを有する複数のサブユニットタンパク質であると考えられている（Ｂｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８：２２２１ （１９９６））。Ｐ２Ｚ受容体は３つの主な方法によってその他のＰ２受容体から区別される（Ｂｕｉｓｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：７９８８（１９８８）；Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２７９：５４１（１９７９）；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：３１１８（１９８７））。第１に、Ｐ２Ｚ受容体の活性化は、内部イオン電流を導くのみならず、細胞浸透性をも導く。第２に、３’−Ｏ−（４−ベンゾイル）ベンゾイルＡＴＰ（ＢＺＡＴＰ）は、最も有効なアゴニストであり、ＡＴＰ自体はかなり効力が低い。第３に、応答は細胞外マグネシウムイオンによって強力に阻害され、このことは、ＡＴＰ４−が活性なアゴニストであることを示していると解釈されている（ＤｉＶｉｒｇｉｌｉｏ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １６：５２４（１９９５））。
Ｐ２Ｘ受容体ファミリーの７番目のメンバーがラットｃＤＮＡライブラリーから単離されており、ヒト胚性腎（ＨＥＫ２９３）細胞中で発現させた場合の上記３つの特性を示す（Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：７３５ （１９９６））。この受容体（ｒＰ２Ｘ７）は、したがって、Ｐ２Ｚ受容体に相当する。ｒＰ２Ｘ７は構造的にＰ２Ｘファミリーのその他のメンバーに関連するが、より長い細胞質性のＣ末端ドメインを有する（相当する相同領域において３５−４０％のアミノ酸同一性が存在するが、Ｃ末端は、その他のものが２７−２０アミノ酸であるのに比較してｒＰ２Ｘ７受容体において２３９アミノ酸長である）。ｒＰ２Ｘ７受容体は、小さなカチオンを浸透させるチャンネルとして、及び細胞溶解性のポアとして機能する。ＡＴＰの短時間の適用（１−２秒間）は、その他のＰ２Ｘ受容体と同様に一時的にそのチャンネルを開く。繰り返しの、又は持続的なアゴニストの適用は細胞透過性をもたらし、細胞外のマグネシウム濃度を減少させることがこの効果を増強する。ｒＰ２Ｘ７における固有のＣ末端ドメインが、細胞透過性及びＡＴＰの溶解作用によって必要とされる（Ｓｕｐｒｅｎａｎｔ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：７３５（１９９６））。
Ｐ２Ｚ／ｒＰ２Ｘ７受容体は、細胞傷害性Ｔリンパ球による抗原提示細胞の溶解、ヒトＴリンパ球の有糸分裂刺激、並びに多核巨大細胞の形成に関与している（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ８５：３１７３（１９９５）；Ｆａｌｚｏｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：１２０７（１９９５）；Ｂａｒｉｃｏｌｒｄｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ８７：６８２（１９９６））。特定の機能の違いが齧歯類とヒトの間に存在する（Ｈｉｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ８４：２４５２（１９９４））。ヒトマクロファージＰ２Ｘ７受容体（Ｐ２Ｘ７）が現在クローニングされており、その機能特性が決定されている（Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：５４８２（１９９７））。ラットＰ２Ｘ７受容体と比較した場合、ヒトＰ２Ｘ７受容体において誘導されるカチオン選択性電流は、より高いアゴニスト濃度を必要とし、細胞外のマグネシウムイオンの除去によって、より増大し、またアゴニスト除去の際に、より迅速に変化した。キメラ分子の発現は、ラット及びヒトのＰ２Ｘ７受容体の間におけるいくらかの違いが、受容体タンパク質の個々のＣ末端ドメインの交換によって変化し得るであろうことを示した。
特定の化合物がＰ２Ｘ７アンタゴニストとして機能することが報告されている。例えば、特許文献１及び特許文献２は、特定のアダマンタン誘導体が、関節リウマチ及び乾癬の治療において治療効果を有するＰ２Ｘ７アンタゴニスト活性を呈することを開示する。同様に、特許文献３は、特定の複素環式誘導体がＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストであり、免疫抑制剤として、及び関節リウマチ、喘息、敗血症性ショック及びアテローム性動脈硬化症の治療として有用であることを開示する。最後に、特許文献４は、免疫抑制活性を呈する特定の置換フェニル化合物を開示する。本明細書中に記載されている参考文献の全てが参照によりそれらの全体を本明細書中に組み入れるものとする。
国際公開第９９／２９６６０号パンフレット 国際公開第９９／２９６６１号パンフレット 国際公開第９９／２９６８６号パンフレット 国際公開第００／７１５２９号パンフレット
したがって、原因として異常なＰ２Ｘ７活性が関係している症状に対する治療薬、及び相当する医薬組成物及び治療に関連する方法に対するニーズが存在し、本発明はそのニーズを充足し、満足させることを目指している。
発明の概要
式Ｉ−ＶＩａのビシクロアリール誘導体、及びそれらの医薬組成物は、（限定されるものではないが）関節炎、心筋梗塞などの炎症が介在する症状、疼痛症候群（急性及び慢性の［神経病］）の治療及び予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性疾患、炎症性腸疾患及び自己免疫疾患などの免疫機能障害を含む、Ｐ２Ｘ７受容体の正常でない又は異常な活性に関連する哺乳動物の症状を治療するために有用な治療薬として開示される。
ここで本ビシクロヘテロアリール化合物がＰ２Ｘ７受容体の活性に介在することができることが見出された。この発見は治療的価値を有する新規化合物を導く。それはまた、本発明の化合物を活性成分として有する医薬組成物を導き、限定するものではないが、各種の遺伝的又は病因的な炎症、例えば関節リウマチ、循環器疾患、炎症性腸疾患、急性、慢性、炎症性及び神経障害性疼痛、歯痛及び頭痛（偏頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛）及び炎症又は免疫機能障害に原因として関連するその他の症状などの哺乳動物における広範な症状を治療し、予防し、又は改善するためのそれらの用途を導く。
本発明の化合物はまた、炎症性疼痛及び随伴痛覚過敏症及び異痛症の治療に関して有用である。それらはまた、神経障害性疼痛及び随伴痛覚過敏症及び異痛症（例えば三叉神経痛又はヘルペス神経炎、糖尿病性神経障害、カウザルギー、交感神経依存性疼痛及び腕神経叢裂離などの求心路遮断性疼痛症候群）の治療に有用である。本発明の化合物はまた、関節炎の治療に関する抗炎症剤として、及びパーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経変性疾患、炎症性腸疾患及び自己免疫疾患、腎機能障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認知障害、うつ病、不安神経症、血圧、脂質疾患、及びアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤として、有用である。
一態様において、本発明は、インビボでＰ２Ｘ７受容体の活性を変化させることができるビシクロヘテロアリール化合物を提供する。さらなる態様において、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性をアンタゴニスト的に（促進又は阻害）することができ、それにより、それらの症状を治療し、その代表的なものは原因として異常なＰ２Ｘ７活性に関連する。
したがって、本発明の第一の態様において、式（Ｉ）：
Figure 2008537741
 （式中、
Ａは、ＣＲ２’Ｒ２’’、ＣＯ、及びＣＳから選択され；
Ｂは、ＣＲ２’、ＣＲ２’Ｒ２’’、ＣＯ、及びＣＳから選択され；
Ｙは、ＣＲ２’及びＣＲ２’Ｒ２’’から独立して選択され；
Ｗ、Ｗ’及びＺは、ＣＲ４及びＮから独立して選択され、但し、Ｗ、Ｗ’及びＺの３つ全部が同時にＮであることはできず；
Ｌは、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって必要に応じて置換され得る、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基、ヘテロアルキル、３〜８員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキル基であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、及びスルホンアミドから独立して選択される１つ又は１つよりも多い置換基によって必要に応じて置換され得る、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール環系から選択され；
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２’’のそれぞれは、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか；又は任意のＲ２’及びＲ２’’が一緒に結合して、３〜７原子のシクロアルキル又はシクロヘテロアルキル環を形成し得；
Ｒ３は、水素、又は、アシル、置換アシル、置換若しくは非置換アシルアミノ、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アルキチオ、置換若しくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換若しくは非置換スルホキシド、置換若しくは非置換スルホン、置換若しくは非置換スルファニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換若しくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換若しくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、シアノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換シクロヘテロアルキル、置換若しくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択される官能基であるか；又はＲ３は、Ｒ４基から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る、４〜９員の炭素環又は複素環であり；又は、基「Ｒ３−Ｌ」はＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノ、置換又は非置換アルキチオ、置換又は非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換スルホキシド、置換又は非置換スルホン、置換又は非置換スルファニル、置換又は非置換アミノスルホニル、置換又は非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換ジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換又は非置換カルバモイル、シアノ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロヘテロアルキル、置換又は非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択され；
そして、点線で描かれた結合は単結合又は二重結合である）
を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体活性を調節可能なビシクロヘテロアリール化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ；
並びに、それらの立体異性体及び互変異性体
が開示される。
本発明の第二の態様において、式（Ｉａ）：
Figure 2008537741
 （式中、
Ａは、ＣＲ２’Ｒ２’’、ＣＯ、及びＣＳから選択され；
Ｂは、ＣＲ２’、ＣＲ２’Ｒ２’’、ＣＯ、及びＣＳから選択され；
Ｙは、ＣＲ２’及びＣＲ２’Ｒ２’’から独立して選択され；
Ｗ、Ｗ’及びＺは、ＣＲ４及びＮから独立して選択され、但し、Ｗ、Ｗ’及びＺの３つ全部が同時にＮであることはできず；
Ｌは、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって必要に応じて置換され得る、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基、ヘテロアルキル、３〜８員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキル基であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、及びスルホンアミドから独立して選択される１つ又は１つよりも多い置換基によって必要に応じて置換され得る、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール環系から選択され；
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２’’のそれぞれは、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか；又は任意のＲ２’及びＲ２’’が一緒に結合して、３〜７原子のシクロアルキル又はシクロヘテロアルキル環を形成し得；
Ｒ３は、水素、又は、アシル、置換アシル、置換若しくは非置換アシルアミノ、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アルキチオ、置換若しくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換若しくは非置換スルホキシド、置換若しくは非置換スルホン、置換若しくは非置換スルファニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換若しくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換若しくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、シアノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換シクロヘテロアルキル、置換若しくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択される官能基であるか；又はＲ３は、Ｒ４基から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る、４〜９員の炭素環又は複素環であり；又は、基「Ｒ３−Ｌ」はＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノ、置換又は非置換アルキチオ、置換又は非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換スルホキシド、置換又は非置換スルホン、置換又は非置換スルファニル、置換又は非置換アミノスルホニル、置換又は非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換ジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換又は非置換カルバモイル、シアノ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロヘテロアルキル、置換又は非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択され；
そして、点線で描かれた結合は単結合又は二重結合である）
を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体活性を調節可能なビシクロヘテロアリール化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ；
並びに、それらの立体異性体及び互変異性体
が開示される。
さらなる実施形態において、式Ｉ及びＩａの化合物に関して、ｎは０である。
さらなる実施形態において、式Ｉ及びＩａの化合物に関して、Ｌは結合であり得、Ｒ３はＨ、アシル、置換アシル、置換又は非置換アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換スルホキシド、置換又は非置換スルホン、置換又は非置換アミノスルホニル、置換又は非置換アリールスルホニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、及び置換ヘテロアリールオキシカルボニルから選択される。
さらなる実施形態において、式Ｉ及びＩａの化合物に関して、ＬはＬ１であり、Ｌ１は、結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、又は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって必要に応じて置換され得るＣ１−Ｃ５アルキレン基である。一つの特定の実施形態において、ＡがＣＯ又はＣＳである場合、Ｌ１は結合又はＣ１−Ｃ５アルキレン基である。
さらなる実施形態において、式Ｉ及びＩａの化合物に関して、ＬはＬ１であり、Ｌ１は、結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−又はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ビシクロアリール、及び置換又は非置換ビシクロヘテロアリールから選択される。一つの特定の実施形態において、Ｒ３が水素である場合、Ｌ１は結合又はＣ１−Ｃ５アルキレン基である。
さらなる実施形態において、式Ｉ及びＩａの化合物に関して、Ａ、Ｂ及びＹは全てＣＲ２ａＲ２ｂを表し得る。別の実施形態において、ＡはＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｂ及びＹは、ＣＲ２ａ及びＣＲ２ａＲ２ｂから独立して選択される。
さらなる実施形態において、式Ｉ及びＩａの化合物に関して、Ａ、Ｂ及びＹは全てＣＨ２を表していてもよく、Ｒ２は水素を表す。
さらなる態様において、本発明は、本発明のビシクロヘテロアリール化合物、及び薬学的担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明のこの態様において、この医薬組成物は本明細書中に記載される１以上の化合物を含むことができる。さらに、本明細書中に開示される医薬組成物及び処置方法において有用である本発明の化合物は、調製時及び使用時に、全て薬学的に許容可能である。
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書中に列挙する、特に例えば関節リウマチ、変形性関節症、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷などの炎症；敗血性ショック、アテローム性動脈硬化症、慢性肺閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、急性脊髄損傷、炎症性腸疾患及び自己免疫疾患を含む免疫機能障害などの中の症状を起こしやすい、又はそれらの症状を伴う哺乳動物の治療方法を提供し、その方法は、記載される１又は１よりも多い医薬組成物を投与することを含む。
さらに別の治療態様においては、本発明は、原因として異常なＰ２Ｘ７受容体活性に関連する、及び例えば、疼痛応答又は知覚神経の定常活性の維持におけるアンバランスに関連する状態を引き起こさせる症状を起こしやすい、又はそれらの症状を伴う哺乳動物の治療方法を提供する。本発明のアミン化合物は、例えば、急性の炎症性疼痛（変形性関節症及び関節リウマチ炎に関連する疼痛など）；各種神経障害性疼痛症候群（ヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房除去術後の疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害、及び化学療法により引き起こされる、及び、その他の医原性神経障害など）；内臓痛（胃食道逆流疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、及び各種の婦人科及び泌尿器科疾患に関連するものなど）、歯痛及び頭痛（片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛など）などの、多様な起源又は原因の疼痛の治療に対する鎮痛薬としての用途を有する。
さらなる治療方法の態様において、本発明は、例えば、パーキンソン病、多発性硬化症などを含む神経変性病及び症状；例えば外傷性脳損傷及び脳炎などの、神経炎症により介在される又は神経炎症をもたらす疾患及び症状；例えば躁鬱症、双極性疾患、不安神経症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、及び認知障害などの中枢性神経精神医学的疾患及び症状；てんかん及び発作性疾患；例えば尿失禁、排尿困難、過敏性、便失禁、前立腺肥大症及び炎症性腸疾患などの前立腺、膀胱及び大腸機能障害；例えば、アレルギー性鼻炎、喘息及び気道過敏症及び慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器及び気道の疾患及び症状；例えば関節リウマチ及び変形性関節症、心筋梗塞、各種自己免疫疾患及び症状、ブドウ膜炎及びアテローム性動脈硬化症などの、炎症により介在される又は炎症をもたらす疾患及び症状；例えば乾癬などのかゆみ／掻痒；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；及び心臓血管の及び腎機能の異常などの、原因として異常なＰ２Ｘ７受容体活性に関連する、及び、例えば、疼痛応答又は知覚神経の正常活性の維持におけるアンバランスに関連する状態を引き起こさせる症状を起こしやすい、又はそれらの症状を伴う哺乳動物の治療方法を提供し、それらの方法は、症状の治療に効果的な量の、記載される１又は１よりも多い医薬組成物を投与することを含む。
さらなる態様において、本発明は、代表的な合成プロトコル及び本明細書中で後述する経路による、本発明の化合物を合成する方法を提供する。
したがって、原因としてそれに関連し得る任意の疾患を予防又は治療するＰ２Ｘ７受容体の活性を改変することが可能な、新規の一連の化合物を提供することが、本発明の主たる目的である。
原因としてＰ２Ｘ７受容体の活性化に関連し得る、疼痛及び炎症などの疾患又はその徴候を治療又は緩和することができる一連の化合物を提供することは、本発明のさらなる目的である。
中枢神経系に関連する疾患、心血管系症状、慢性肺閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、及び炎症成分が存在するその他の疾患を含む各種の疾患の治療又は予防に効果的な医薬組成物を提供することが、本発明のなおさらなる目的である。
その他の目的及び優位点は、以下の詳細な記述を考慮して当業者に明らかになるであろう。
発明の詳細な説明
定義
化合物、かかる化合物を含む医薬組成物及びかかる化合物と組成物の使用方法を記述する時、以下の用語は、特に明記しないかぎり、以下の意味を有する。また、本発明の範囲と一致して、本明細書中に定義される及び／又は以下に示される任意の成分は、様々な置換基と置換され得ること、及び、それぞれの定義は、それらの範囲内におけるかかる置換成分を含むことが意図されることを理解すべきである。非限定的例として、かかる置換基は、例えば、（フルオロ、クロロ、ブロモ等の）ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノを含むこともある。
「アシル」とは、本明細書中で定義する時、Ｒが、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである、基−Ｃ（Ｏ）Ｒのことを言う。代表的例は、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等を含む。
「アシルアミノ」とは、本明細書中で定義する時、Ｒ’が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒが、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである、基−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒのことを言う。代表的な例は、限定するものではないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ等を含む。
「アシルオキシ」とは、Ｒが、水素、アルキル、アリール又はシクロアルキルである、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒのことを言う。
「置換アルケニル」は、本明細書中の「置換」の定義に記載される基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール− Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個又は１個よりも多い置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基を有するアルケニル基のことを言う。
「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルである、基−ＯＲのことを言う。特定のアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等を含む。
「置換アルコキシ」は、本明細書中の「置換」の定義に記載される基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個又は１個よりも多い置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基を有するアルコキシ基のことを言う。
「アルコキシカルボニルアミノ」とは、Ｒが、水素、アルキル、アリール又はシクロアルキルであり、Ｒ’が、アルキル又はシクロアルキルである、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’のことを言う。
「脂肪族」とは、構成炭素原子の直鎖状、分枝鎖状又は環状配列と、芳香族不飽和が存在しないことにより特徴付けられるヒドロカルビル有機化合物又は基のことを言う。脂肪族は、限定するものではないが、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレンを含む。脂肪族基は、通常、１個又は２個から約１２個までの炭素原子を有する。
「アルキル」とは、特に、最大約１１個の炭素原子、より特定的には、低級アルキルとして、１〜８個の炭素原子、さらにより特定的には１〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基のことを言う。炭化水素鎖は、直鎖状であっても、分枝鎖状であり得る。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチル等の基によって例示される。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基のことを言う。用語「アルキル」は、以下に定義される「シクロアルキル」も含む。
「置換アルキル」は、本明細書中の「置換」の定義に記載される基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個又は１個よりも多い置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基を有するアルキル基のことを言う。
「アルキレン」とは、特に、直鎖状であっても、分枝状であってもよい、最大１１個の炭素原子、より特定的には１〜６個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基のことを言う。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等の基によって例示される。
「置換アルキレン」は、本明細書中の「置換」の定義に記載される基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個又は１個よりも多い置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基を有するアルキレン基のことを言う。
「アルケニル」とは、直鎖状であっても、分枝鎖上であり得、少なくとも１箇所、特に１〜２箇所のオレフィン系不飽和を有する、好ましくは、最大約１１個の炭素原子、特に、２〜８個の炭素原子、さらに特に、２〜６個の炭素原子を有する、一価のオレフィン的に不飽和なヒドロカルビル基のことを言う。特定のアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニル及び置換ビニル等を含む。
「アルケニレン」とは、直鎖状であっても、分枝鎖上であり得、少なくとも１箇所、特に１〜２箇所のオレフィン系不飽和を有する、特に、最大約１１個の炭素原子、さらに特に、２〜６個の炭素原子を有する、二価のオレフィン的に不飽和なヒドロカルビル基のことを言う。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）等の基によって例示される。
「アルキニル」とは、直鎖状であっても、分枝鎖上であり得、少なくとも１箇所、特に１〜２箇所のアルキニル不飽和を有する、特に、最大約１１個の炭素原子、さらに特に、２〜６個の炭素原子を有する、アセチレン的に不飽和なヒドロカルビル基のことを言う。アルキニル基の特定の非限定的例は、アセチレン、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等を含む。
「置換アルキニル」は、本明細書中の「置換」の定義に記載される基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個又は１個よりも多い置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基を有するアルキニル基のことを言う。
本明細書中で使用する時、「アルカノイル」は、「アシル」を含むことができ、Ｒが水素又は上記定義のアルキルである、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−のことを言う。
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、一価の芳香族炭化水素基のことを言う。典型的なアリール基は、限定するものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導された基を含む。特に、アリール基は６〜１４個の炭素原子を含む。
「置換アリール」は、本明細書中の「置換」の定義に記載される基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコール、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個又は１個よりも多い置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基で置換され得るアリール基のことを言う。
「縮合アリール」とは、その環の２個の炭素を第２のアリール環又は脂肪族環と共有するアリールのことを言う。
「アルカリル」とは、１個又は１個よりも多い上記定義のアルキル基と置換されている、上記定義のアリール基のことを言う。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」とは、１個又は１個よりも多い上記定義のアリール基と置換されている、上記定義のアルキル基のことを言う。
「アリールオキシ」とは、「アリール」が上記定義の通りである、−Ｏ−アリール基のことを言う。
「アルキルアミノ」とは、Ｒ’が水素及びアルキルから選択される、基アルキル−ＮＲ’−のことを言う。
「アリールアミノ」とは、Ｒ’が、水素、アリール及びヘテロアリールから選択される、基アリール−ＮＲ’−のことを言う。
「アルコキシアミノ」とは、Ｒが、本明細書中に定義されるアルキル又はシクロアルキル基を表す、基−Ｎ（Ｈ）ＯＲのことを言う。
「アルコキシカルボニル」とは、アルコキシが本明細書中に定義される通りである、基−Ｃ（Ｏ）−アルコキシのことを言う。
「アルキルアリールアミノ」とは、Ｒがアルキル又はシクロアルキル基を表し、Ｒ’が本明細書中に定義されるアリールである、基−ＮＲＲ’のことを言う。
「アルキルスルホニル」とは、Ｒが本明細書中に定義されるアルキル又はシクロアルキル基である、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒのことを言う。代表的な例は、限定するものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等を含む。
「アルキルスルフィニル」とは、Ｒが本明細書中に定義されるアルキル又はシクロアルキル基である、基−Ｓ（Ｏ）Ｒのことを言う。代表的な例は、限定するものではないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等を含む。
「アルキルチオ」とは、Ｒが、本明細書中に定義される通り置換され得る、本明細書中に定義されるアルキル又はシクロアルキル基である、基−ＳＲのことを言う。代表的な例は、限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等を含む。
「アミノ」とは、基−ＮＨ２のことを言う。
「置換アミノ」は、本明細書中の「置換」の定義に記載される基を含み、特に、各Ｒが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され、両方のＲ基が結合してアルキレン基を形成している、基−Ｎ（Ｒ）２のことを言う。両方のＲ基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ）２はアミノ基である。
「アミノカルボニル」又は「アミド」とは、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、アリール及びシクロアルキルであるか、又は、Ｒ基が結合してアルキレン基を形成している、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲのことを言う。
「アミノカルボニルアミノ」とは、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、アリール又はシクロアルキルであるか、又は、２つのＲ基が結合してアルキレン基を形成している、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲのことを言う。
「アミノカルボニルオキシ」とは、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、アリール又はシクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）であるか、又は、Ｒ基が結合してアルキレン基を形成している、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲのことを言う。
「アリールアルキルオキシ」とは、アリールアルキルが本明細書中に定義される通りである、−Ｏ−アリールアルキル基のことを言う。
「アリールアミノ」とは、Ｒが本明細書中に定義されるアリール基を表す、基−ＮＨＲを意味する。
「アリールオキシカルボニル」とは、アリールが本明細書中に定義される通りである、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールのことを言う。
「アリールスルホニル」とは、Ｒが本明細書中に定義されるアリール又はヘテロアリール基である、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒのことを言う。
「アジド」とは、基−Ｎ３のことを言う。
「ビシクロアリール」とは、親ビシクロ芳香環系の一つの原子から一個の水素原子を除去することにより誘導される一価の芳香族炭化水素基のことを言う。典型的なビシクロアリール基は、限定するものではないが、インダン、インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン等から誘導された基を含む。特に、アリール基は８〜１１個の炭素原子を含む。
「ビシクロヘテロアリール」とは、親ビシクロヘテロ芳香環系の一つの原子から一個の水素原子を除去することにより誘導される一価のビシクロヘテロ芳香族基のことを言う。典型的なビシクロヘテロアリール基は、限定するものではないが、好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は９〜１１員のビシクロヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特に、ビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンズジキサンから誘導されたものである。
「カルバモイル」とは、各Ｒ基は独立して、本明細書中に定義される通りに水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールであって、本明細書中に定義される通りに置換され得る、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２のことを言う。
「カルボキシ」とは基−Ｃ（Ｏ）ＯＨのことを言う。
「カルボキシアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨのことを言う。
「シクロアルキル」とは、３〜約１０個の炭素原子を有し、縮合環系及び架橋環系を含む単環又は多重縮合環を有し、１〜３個のアルキル基と置換され得る、環状ヒドロカルビル基のことを言う。かかるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル等の単環構造、及び、アダマンタニル等の多重環構造を含む。
「置換シクロアルキル」は、本明細書中の「置換」の定義に記載される基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個又は１個よりも多い置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基で置換され得るアリール基のことを言う。
「シクロアルコキシ」とは、Ｒがシクロアルキルである基−ＯＲのことを言う。かかるシクロアルコキシ基は、例えば、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ等を含む。
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、縮合環系及び架橋環系を含む単環又は多重縮合環を有し、少なくとも１箇所の、特に１〜２箇所のオレフィン系不飽和を有する、環状ヒドロカルビル基のことを言う。かかるシクロアルケニル基は、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニル等を含む。
「置換シクロアルケニル」は、本明細書中の「置換」の定義に記載される基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個又は１個よりも多い置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基のことを言う。
「縮合シクロアルケニル」とは、その環の２個の炭素原子を第２の脂肪族環又は芳香族環と共有し、そのオレフィン系不飽和が、シクロアルケニル環に芳香性を付与するように配置されている、シクロアルケニルのことを言う。
「シアナート」とは基−ＯＣＮのことを言う。
「シアノ」とは基−ＣＮのことを言う。
「ジアルキルアミノ」とは、Ｒ及びＲ’が、独立して、本明細書中に定義されるアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、又は、置換ヘテロアリール基を表す、基−ＮＲＲ’を意味する。
「エテニル」とは置換又は非置換−（Ｃ＝Ｃ）−のことを言う。
「エチレン」とは置換又は非置換−（Ｃ−Ｃ）−のことを言う。
「エチニル」とは−（Ｃ≡Ｃ）−のことを言う。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことを言う。好ましいハロ基はフルオロ又はクロロのいずれかである。
「ヒドロキシ」とは基−ＯＨのことを言う。
「ニトロ」とは基−ＮＯ２のことを言う。
「置換されている」とは、１個又は１個よりも多い水素原子が、同一又は異なる置換基にそれぞれ独立して交換されている基のことを言う。典型的な置換基は、限定するものではないが、−Ｘ、−Ｒ１４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ１４Ｒ１５、＝ＮＲ１４、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５及び−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５であって、それぞれＸはハロゲンであり；それぞれＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８であり、あるいは、場合によって、Ｒ１８及びＲ１９はそれらが結合した原子とともに、シクロヘテロアルキル環又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、Ｒ１８及びＲ１９は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであるものを含む。
代表的な置換アリールの例としては以下が挙げられる。
Figure 2008537741
 これらの式において、Ｒ６’及びＲ７’の一方が水素であり得、Ｒ６’及びＲ７’の少なくとも一方は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから独立して選択され；又は、Ｒ６’及びＲ７’が結合して、場合によっては群Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は１個よりも多いヘテロ原子を含む、５〜８個の原子からなる環（飽和又は不飽和）を形成し得る。Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換又はヘテロアルキル等である。
「ヘテロ」は、化合物又は化合物に存在する基を記述するために使用される時、化合物又は基における１個又は１個よりも多い炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子によって置換されていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、特に１〜３個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、シクロヘテロアルキル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル等の上述した任意のヒドロカルビル基に対して適用することもできる。
「ヘテロアリール」とは、親複素芳香環系の１つの原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される、一価の複素芳香族基のことを言う。典型的なヘテロアリール基は、限定するものではないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンチン等から誘導される基を含む。特に、ヘテロアリールは、その他の飽和環系を含み得るので、インドリン、インドリジン、テトラヒドロキノリン、及び、テトラヒドロイソキノリンから誘導することができる。好ましくは、ヘテロアリール基は５〜２０員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イミダゾール、オキサゾール及びピラジンから誘導されたものである。
代表的なヘテロアリールの例として以下：
Figure 2008537741
 （式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ４は本明細書中に定義される通りである）
が挙げられる。
代表的なシクロヘテロアルキルの例として以下：
Figure 2008537741
 （式中、各Ｘは、ＣＲ４ ２、ＮＲ４、Ｏ及びＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ４、Ｏ及びＳから選択され、Ｒ６’はＲ２であり、Ｒ２及びＲ４は本明細書中に定義される通りである）
が挙げられる。
代表的なシクロヘテロアルケニルの例として以下：
Figure 2008537741
 （式中、各Ｘは、ＣＲ４、ＮＲ４、Ｏ及びＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ及びＳから選択され、Ｒ４は本明細書中に定義される通りである）
が挙げられる。
置換を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例として以下：
Figure 2008537741
 （式中、各Ｘは、Ｃ−Ｒ４、ＣＲ４ ２、ＮＲ４、Ｏ及びＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、ＮＲ４、Ｏ及びＳから選択され、Ｒ４は本明細書中に定義される通りである）
が挙げられる。
「ヘテロ置換基」とは、本発明の化合物のＷ又はＺにおける直接の置換基と同様にＣＲ４基におけるＲ４として存在し得るか、又は、本化合物における「置換」アリール、ヘテロアリール及び脂肪族基の置換基として存在し得る、ハロ、Ｏ、Ｓ又はＮ原子を含有する官能基のことを言う。
ヘテロ置換基の例として：
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、
−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ−Ｒ、
−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＣＯＮＲＯＲ、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ−Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ
（式中、各Ｒは、独立して、置換していてもよいアリール又は脂肪族である）が挙げられる。Ｒ基を含むヘテロ置換基の中では、本明細書中に定義されるアリール及びアルキルＲ基を有する物質が好ましい。実現可能であれば、各Ｒは水素であり得る。さらに、実現可能であれば、同じ原子上にある時、２つのＲ基は結合して、３〜８個の原子からなる複素環を形成し得る。例えば、ＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、及びＣＯＮＲ２の２つのＲ基は、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピロロ、Ｎ−ピペリジノ、及びＮ−ピラゾリロ環を形成するために、Ｎ原子と結合することができる。好ましいヘテロ置換基は上記のものである。
用語「シクロヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用する時、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は１個よりも多いヘテロ原子を含む安定な複素環式非芳香族環及び縮合環のことを言う。縮合複素環系は炭素環を含んでもよく、１個の複素環を含むことしか必要としない。複素環の例は、限定するものではないが、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルを含み、以下の図示例で示され：
Figure 2008537741
 アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個又は１個よりも多い基によって置換され得る。置換基は、例えば、ラクタム及び尿素誘導体を生じるカルボニル又はチオカルボニルを含む。例示中、ＭはＣＲ７、ＮＲ２、Ｏ、又はＳであり；ＱはＯ、ＮＲ２又はＳであって、Ｒ２は本明細書中の定義のとおりである。Ｒ７及びＲ８は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より独立して選択される。
「ジヒドロキシホスホリル」とは基−ＰＯ（ＯＨ）２のことを言う。
「置換ジヒドロキシホスホリル」には、本明細書中の「置換」の定義に記載された基が含まれ、特に、１つ又は２つのヒドロキシル基が置換されているジヒドロキシホスホリル基のことを言う。好適な置換基は以下に詳述する。
「アミノヒドロキシホスホリル」とは基−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２のことを言う。
「置換アミノヒドロキシホスホリル」には、本明細書中の「置換」の定義に記載された基が含まれ、特に、アミノ基が１つ又は２つの置換基と置換されているアミノヒドロキシホスホリルのことを言う。好適な置換基は以下に詳述する。特定の実施形態においては、ヒドロキシル基も置換され得る。
「チオアルコキシ」とは、Ｒがアルキルである基−ＳＲのことを言う。
「置換チオアルコキシ」には、本明細書中の「置換」の定義に記載された基が含まれ、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−、Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１つ又は１つよりも多い置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基を有するチオアルコキシ基のことを言う。
「スルファニル」とは、基ＨＳ−のことを言う。「置換スルファニル」とは、Ｒが本明細書中に記載される任意の置換基であるＲＳ−等の基のことを言う。
「スルホニル」とは、２価の基−Ｓ（Ｏ２）−のことを言う。「置換スルホニル」とは、Ｒが本明細書中に記載される任意の置換基であるＳ（Ｏ２）−Ｒ等の基のことを言う。「アミノスルホニル」又は「スルホンアミド」とは、基Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−を意味し、「置換アミノスルホニル」又は「置換スルホンアミド」とは、各Ｒが独立して本明細書中に記載される任意の置換基であるＲ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−等の基のことを言う。
「スルホキシド」とは、２価の基−Ｓ（Ｏ）−のことを言う。「置換スルホキシド」とは、Ｒが本明細書中に記載される任意の置換基であるＳ（Ｏ）−Ｒ等の基のことを言う。
「スルホン」とは、基−ＳＯ２Ｒのことを言う。特定の実施形態において、Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。
「チオアリールオキシ」とは、Ｒがアリールである基−ＳＲのことを言う。
「チオケト」とは、基＝Ｓのことを言う。
「チオール」とは、基−ＳＨのことを言う。
有機合成の技術分野における当業者であれば、安定した、化学的に実現可能な複素環におけるヘテロ原子の最大数は、芳香族か非芳香族のいずれの場合であっても、環の大きさ、不飽和度及びヘテロ原子の価数によって決定されることを理解するであろう。一般的に、複素環は、複素環式芳香環が化学的に実現可能であり、安定であるかぎり、１〜４個のヘテロ原子を有することができる。
「薬学的に許容可能な」とは、連邦政府若しくは州政府、又は米国薬局方に記載されている若しくはその他の一般的に認識されている規制当局によって、動物においてより特定的にはヒトにおいての使用が認められていることを言う。
「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能であって、所望の親化合物の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩を言う。かかる塩は：（１）酸付加塩、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸によって形成される酸付加塩；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸によって形成される酸付加塩；又は、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンのいずれかによって、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基との協調によって、交換されている場合に形成される塩を含む。塩は、単なる例示として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア、テトラアルキルアンモニウム等を含み；化合物が塩基性官能基を含む場合は、塩酸、臭化水素酸、酒石酸塩、メシラート、酢酸、マレイン酸、シュウ酸等の非毒性の有機酸又は無機酸の塩を含む。用語「薬学的に許容可能なカチオン」とは、非毒性の、酸性官能基の許容可能なカチオン性対イオンのことを言う。かかるカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオン等により例示される。
「薬学的に許容可能なビヒクル」とは、本発明の化合物と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体のことを言う。
「予防する」又は「予防」とは、疾患又は障害を獲得するリスクの低減（すなわち、その疾患に曝露されているか又は罹患し易くてもよいが、その疾患の症状を未だ経験していないか又は示していない対象において、疾患における臨床症状の少なくとも１つ発症しないようにすること）のことを言う。
「プロドラッグ」とは、開裂可能な基を有し、加溶媒分解によって又は生理学的条件下、インビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる化合物（本発明の化合物の誘導体を含む）のことを言う。かかる例としては、限定するものではないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。
「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応により溶媒と結合している化合物の形態を言う。従来からの溶媒は、水、エタノール、酢酸等を含む。本発明の化合物は、例えば、結晶型として調製してもよいし、溶媒和又は無水物にさせてもよい。好適な溶媒和物は、無水物等の薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方を含む。
「対象」はヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は本明細書中において同義的に使用される。
「処置的有効量」とは、疾患を処置するために対象に投与した時に、かかる疾患の処置に効果を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「処置的有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度、及び処置される対象の年齢、体重等に応じて変動し得る。
任意の疾患又は障害を「処置すること」又は「処置」とは、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の発症少なくとも１つの発症を停止又は軽減させること）を言う。別の実施形態において、「処置すること」又は「処置」とは、対象によって認識されないかもしれない、少なくとも１つの生理学的パラメーターを改善させることを言う。さらに別の実施形態において、「処置すること」又は「処置」とは、疾患又は障害を、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか、又は両方的に、調節することを言う。さらに別の実施形態において、「処置すること」又は「処置」とは、疾患又は障害の発生を遅らせること、あるいは、それを予防することをも言う。
また、同じ分子式を有するが、それらの原子の特性又は結合の順序、あるいは、空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれることを理解すべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
互いが鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの鏡像が重ね合わせられない立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有している時、例えば、４つの異なる基と結合している時、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、Ｒ及びＳのＣａｈｎ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇの順位則、又は、分子が偏光面を回転する様式により記述され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）又は（−）−異性体）と表される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーか、又はその混合物のいずれかとして存在することができる。等量のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「互変異性体」とは、特定の化合物の構造が互換性を有する形態であって、水素原子と電子が転移する化合物のことを言う。したがって、２つの構造は、π電子と原子（通常Ｈ）の移動によって平衡であり得る。例えば、エノールとケトンは互変異性体であり、何故ならば、それらは、酸又は塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互転換されるからである。互変異性体の別の例は、アシ−及びニトロ−形態のフェニルニトロメタンであり、これらも同様に酸又は塩基による処理によって形成される。代表的なエノール−ケト構造及び平衡を以下に示す：
Figure 2008537741
 互変異性体は対象化合物の最適な化学反応性及び生物学的活性の達成と関連し得る。
本発明の化合物は１個又は１個よりも多い不斉中心を保有し得る；したがって、かかる化合物は個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として又はそれらの混合物として生成することができる。特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記述又は名称は、両方の個々のエナンチオマー及びその混合物、ラセミ体又はそれ以外を含むことが意図される。立体化学の決定方法及び立体異性体の分離方法は当技術分野において周知である。
化合物
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性の異常に関連した広範な症状、中でも、哺乳動物における、関節リウマチ、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞等の心血管症状、疼痛症候群（急性及び慢性又は神経障害性）の処置及び予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性疾患、炎症性腸疾患及び自己免疫疾患又は状態等の免疫機能障害を予防及び／又は処置するために有用なビシクロヘテロアリール化合物を提供する。
本発明の第一の態様において、式（Ｉ）：
Figure 2008537741
 （式中、
Ａは、ＣＲ２’Ｒ２’’、ＣＯ、及びＣＳから選択され；
Ｂは、ＣＲ２’、ＣＲ２’Ｒ２’’、ＣＯ、及びＣＳから選択され；
Ｙは、ＣＲ２’及びＣＲ２’Ｒ２’’から独立して選択され；
Ｗ、Ｗ’及びＺは、ＣＲ４及びＮから独立して選択され、但し、Ｗ、Ｗ’及びＺの３つ全部が同時にＮであることはできず；
Ｌは、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって置換され得る、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基、ヘテロアルキル、３〜８員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキル基であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、及びスルホンアミドから独立して選択される１つ又は１つよりも多い置換基によって置換され得る、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール環系から選択され；
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２’’のそれぞれは、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか；又は、任意のＲ２’及びＲ２’’が一緒に結合して、３〜７原子のシクロアルキル又はシクロヘテロアルキル環を形成し得；
Ｒ３は、水素、又は、アシル、置換アシル、置換若しくは非置換アシルアミノ、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アルキチオ、置換若しくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換若しくは非置換スルホキシド、置換若しくは非置換スルホン、置換若しくは非置換スルファニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換若しくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換若しくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、シアノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換シクロヘテロアルキル、置換若しくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択される官能基であるか；又は、Ｒ３は、Ｒ４基から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る、４〜９員の炭素環又は複素環であり；又は、基「Ｒ３−Ｌ」はＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノ、置換又は非置換アルキチオ、置換又は非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換スルホキシド、置換又は非置換スルホン、置換又は非置換スルファニル、置換又は非置換アミノスルホニル、置換又は非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換ジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換又は非置換カルバモイル、シアノ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロヘテロアルキル、置換又は非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択され；及び、点線で描かれた結合は単結合又は二重結合である）
を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体活性を調節可能なビシクロヘテロアリール化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ；
並びに、それらの立体異性体及び互変異性体
が開示される。
別の態様において、本発明は、ビシクロヘテロアリール化合物を提供し、式（Ｉａ）：
Figure 2008537741
 （式中、
Ａは、ＣＲ２’Ｒ２’’、ＣＯ、及びＣＳから選択され；
Ｂは、ＣＲ２’、ＣＲ２’Ｒ２’’、ＣＯ、及びＣＳから選択され；
Ｙは、ＣＲ２’及びＣＲ２’Ｒ２’’から独立して選択され；
Ｗ、Ｗ’及びＺは、ＣＲ４及びＮから独立して選択され、但し、Ｗ、Ｗ’及びＺの３つ全部が同時にＮであることはできず；
Ｌは、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって置換され得る、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基、ヘテロアルキル、３〜８員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキル基であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、及びスルホンアミドから独立して選択される１つ又は１つよりも多い置換基によって置換され得る、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール環系から選択され；
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２’’のそれぞれは、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか；又は、任意のＲ２’及びＲ２’’が一緒に結合して、３〜７原子のシクロアルキル又はシクロヘテロアルキル環を形成し得；
Ｒ３は、水素、又は、アシル、置換アシル、置換若しくは非置換アシルアミノ、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アルキチオ、置換若しくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換若しくは非置換スルホキシド、置換若しくは非置換スルホン、置換若しくは非置換スルファニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換若しくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換若しくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、シアノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換シクロヘテロアルキル、置換若しくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択される官能基であるか；又は、Ｒ３は、Ｒ４基から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る、４〜９員の炭素環又は複素環であり；又は、基「Ｒ３−Ｌ」はＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノ、置換又は非置換アルキチオ、置換又は非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換スルホキシド、置換又は非置換スルホン、置換又は非置換スルファニル、置換又は非置換アミノスルホニル、置換又は非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換ジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換又は非置換カルバモイル、シアノ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロヘテロアルキル、置換又は非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択され；
そして、点線で描かれた結合は単結合又は二重結合である）
を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体活性を調節可能なビシクロヘテロアリール化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ；
並びに、それらの立体異性体及び互変異性体
が開示される。
式Ｉ及びＩａの化合物に関するさらなる実施形態において、ｎは０であり得る。
さらなる実施形態において、式Ｉ及びＩａの化合物に関して、Ｌは結合であり得、Ｒ３は、Ｈ、アシル、置換アシル、置換又は非置換アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換スルホキシド、置換又は非置換スルホン、置換又は非置換アミノスルホニル、置換又は非置換アリールスルホニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、及び置換ヘテロアリールオキシカルボニルから選択される。
さらなる実施形態において、式Ｉ及びＩａの化合物に関して、ＬはＬ１であり、Ｌ１は、結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、又は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって置換され得るＣ１−Ｃ５アルキレン基である。一つの特定の実施形態において、ＡがＣＯ又はＣＳである場合、Ｌ１は結合又はＣ１−Ｃ５アルキレン基である。
さらなる実施形態において、式Ｉ及びＩａの化合物に関して、ＬはＬ１であり；Ｌ１は、結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−又はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ビシクロアリール、及び置換又は非置換ビシクロヘテロアリールから選択される。一つの特定の実施形態において、Ｒ３が水素である場合、Ｌ１は結合又はＣ１−Ｃ５アルキレン基である。
さらなる実施形態において、式Ｉ及びＩａの化合物に関して、Ａ、Ｂ及びＹは全てＣＲ２ａＲ２ｂを表し得る。別の実施形態において、ＡはＣＲ２ａＲ２ｂであり；Ｂ及びＹは、ＣＲ２ａ及びＣＲ２ａＲ２ｂから独立して選択される。
別の態様において、本発明は、ビシクロヘテロアリール化合物を提供し、式（ＩＩ又はＩＩａ）：
Figure 2008537741
 （式中、
Ａは、ＣＲ２ａＲ２ｂから選択され；
Ｂ及びＹは、ＣＲ２ａ及びＣＲ２ａＲ２ｂから独立して選択され；
Ｗ、Ｗ’及びＺは、ＣＲ４及びＮから独立して選択され、但し、Ｗ、Ｗ’及びＺの３つ全部が同時にＮであることはできず；
Ｌ１は、結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、又は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって置換され得るＣ１−Ｃ５アルキレン基であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、及びスルホンアミドから独立して選択される１つ又は１つよりも多い置換基によって置換され得る、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール環系から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２’及びＲ２’’のそれぞれは、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか；又は、任意のＲ２’及びＲ２’’がともに結合して、３〜７原子のシクロアルキル又はシクロヘテロアルキル環を形成し得；
Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ビシクロアリール、及び置換又は非置換ビシクロヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノ、置換又は非置換アルキチオ、置換又は非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換スルホキシド、置換又は非置換スルホン、置換又は非置換スルファニル、置換又は非置換アミノスルホニル、置換又は非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換ジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換又は非置換カルバモイル、シアノ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロヘテロアルキル、置換又は非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択され；及び、点線で描かれた結合は単結合又は二重結合である）
を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体活性を調節可能なビシクロヘテロアリール化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ；
並びに、それらの立体異性体及び互変異性体
が開示される。
一つの特定の実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、Ｒ３が水素である場合、Ｌ１は結合又はＣ１−Ｃ５アルキレン基である。
さらなる実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、Ａ、Ｂ及びＹは全てＣＲ２ａＲ２ｂを表していてもよく、点線で描かれた結合は単結合である。
さらなる実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、ＡはＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｂ及びＹはそれぞれＣＲ２ａを表し、点線で描かれた結合は二重結合である。
さらなる実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、Ａ、Ｂ及びＹは全てＣＨ２を表していてもよく、点線で描かれた結合は単結合である。
さらなる実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、ＡはＣＨ２であり、Ｂ及びＹはそれぞれＣＨを表し、点線で描かれた結合は二重結合である。
一実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、Ｗ’はＮである。
別の実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、Ｗ’はＣＲ４である。
別の実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、Ｗ’はＣＲ４’であり、Ｒ４’は、水素、ハロ、アルコキシ、アルキル、及びジアルキルアミノから選択される。
別の実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、
Figure 2008537741
 基のＲ２’及びＲ２’’のそれぞれはＨである。
別の実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、
Figure 2008537741
 基のＲ２’及びＲ２’’の一方はＭｅであり、もう一方はＨである。
別の実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、
Figure 2008537741
 基のＲ２’及びＲ２’’のそれぞれはＭｅである。
別の実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、ｎは０又は１である。一つの特定の実施形態において、ｎは０である。さらに別の特定の実施形態において、ｎは１である。
別の実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、
Figure 2008537741
 基は、置換又は非置換の
Figure 2008537741
 から選択される。
別の実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、
Figure 2008537741
 基は、
Figure 2008537741
 であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アリール及び置換アリールから独立して選択される。
別の実施形態において、式ＩＩ及びＩＩａの化合物に関して、
Figure 2008537741
 基は、前段落において記載した通りであり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ、ＮＨＡｃ、Ｐｈ及びＦから独立して選択される。一つの特定の実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのそれぞれはＨである。
別の態様において、本発明はビシクロヘテロアリール化合物を提供し、インビボでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節可能であり、式（ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ又はＩＶａ）：
Figure 2008537741
 （式中、Ｌ１、Ｒ３、Ｗ、Ｚ、Ｗ’及びｎは式ＩＩ又はＩＩａについて記載された通りであり；Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アリール及び置換アリールから独立して選択される）
を有する、ビシクロヘテロアリール化合物が開示される。
一実施形態において、式ＩＩ−ＩＶａの化合物に関して、Ｗ、Ｗ’及びＺのそれぞれは独立してＣＲ４である。
一実施形態において、式ＩＩ−ＩＶａの化合物に関して、Ｗ、Ｗ’及びＺのそれぞれは独立してＣＨである。
一実施形態において、式ＩＩ−ＩＶａの化合物に関して、Ｗ’はＣ−Ｍｅであり、Ｗ及びＺの両方がＣＨである。
一実施形態において、式ＩＩ−ＩＶａの化合物に関して、Ｗ’はＮであり、Ｗ及びＺの両方がＣＲ４である。
一実施形態において、式ＩＩ−ＩＶａの化合物に関して、Ｗ’はＮであり、Ｗ及びＺの両方がＣＨである。
一実施形態において、式ＩＩ−ＩＶａの化合物に関して、ＺはＣＲ４であり、Ｗ及びＷ’の両方がＮである。
一実施形態において、式ＩＩ−ＩＶａの化合物に関して、ＺはＣＨであり、Ｗ及びＷ’の両方がＮである。
一実施形態において、式ＩＩ−ＩＶａの化合物に関して、ＺはＮであり、Ｗ及びＷ’の両方がＣＲ４である。
別の態様において、本発明はビシクロヘテロアリール化合物を提供し、インビボでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節可能であり、式（Ｖ、Ｖａ、ＶＩ又はＶＩａ）：
Figure 2008537741
 （式中、Ｌ１、Ｒ３、Ｚ、及びｎは式ＩＩ又はＩＩａについて記載された通りであり；Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アリール及び置換アリールから独立して選択される）
を有する、ビシクロヘテロアリール化合物が開示される。
一実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、ｎは０である。
別の実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、ｎは１である。
一実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのそれぞれはＨである。
一実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのそれぞれはＭｅである。
別の実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つはＭｅである。
別の実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち１つはＯＨである。
別の実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、ＺはＣＲ４’であり、Ｒ４’は、水素、ハロ、アルコキシ、アルキル、及びジアルキルアミノから選択される。
一実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｌ１は結合であり、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｌ１は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって置換され得るＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｌ１は−ＣＯ−、又は−ＳＯ２−である。
別の実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｌ１は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基によって置換され得るＣ１−Ｃ５アルキレン基である。
さらに、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｌ１は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン基であり得、特に、ＣＨ２、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、又は−（ＣＨ２）４−であり得る。
一実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｒ３は置換又は非置換アルキルである。
一つの特定の実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｒ３は置換アルキルであり、アルキルにおける置換は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、及びアリールオキシから選択される。別の特定の実施形態において、アルキルにおける置換は、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。
さらにまた本発明にしたがえば、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、存在する場合には、−Ｌ’−Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ベンジル、−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）４−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）４−ＮＨＥｔ、−（ＣＨ２）３−ＮＨＥｔ、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｍｅ、又は−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈから選択され得る。
一実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｌ１は−ＣＯ−、−ＳＯ２−又はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ３は置換又は非置換アリールである。
一つの特定の実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｌ１は−ＣＯ−、−ＳＯ２−又はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ３は、
Figure 2008537741
 であって、ｎ’は１〜５であり、Ｒ４のそれぞれは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノ、置換又は非置換アルキチオ、置換又は非置換アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換スルホキシド、置換又は非置換スルホン、置換又は非置換スルファニル、置換又は非置換アミノスルホニル、置換又は非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換ジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換又は非置換カルバモイル、シアノ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロヘテロアルキル、置換又は非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから独立して選択される。
一つの特定の実施形態において、ｎ’は、１、２又は３である。別の特定の実施形態において、ｎ’は１、又は２である。さらに別の特定の実施形態において、ｎ’は１である。
一つの特定の実施形態において、各Ｒ４は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、及びピリジルから独立して選択される。
一つの特定の実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｌ１は−ＣＯ−、−ＳＯ２−又はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ３は、置換又は非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ビシクロアリール又はビシクロヘテロアリールである。別の特定の実施形態において、置換基は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、及びＳＯ３Ｍｅから選択される。
一つの特定の実施形態において、式ＩＩ−ＶＩａの化合物に関して、Ｌ１は−ＣＯ−、−ＳＯ２−又はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ３は、置換又は非置換ナフタレン、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサジニル、又はベンゾジオキサニルである。別の特定の実施形態において、置換基は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、及びＳＯ３Ｍｅから選択される。
特定の態様において、本発明は、上記式に係る化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグとは、代謝によって開裂可能な基を有していて、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明の化合物となり、インビボで薬学的に活性である、本発明の化合物の誘導体である。かかる例としては、限定するものではないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。
本発明の化合物のその他の誘導体はそれらの酸及び酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態は、哺乳生物において、可溶性、組織適合性、又は徐放性における利点をもたらすことが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５参照）。プロドラッグには、例えば、適当なアルコールと親酸の反応により調製したエステル、置換又は非置換アミンと親酸化合物の反応により調製したアミド、又は酸無水物、又は混合無水物等の当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物に吊り下がる酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物が好ましいプロドラッグである。いくつかのケースにおいては、（アシルオキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル等の二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本発明の化合物の、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、及びＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましい。
医薬組成物
医薬として使用する場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は薬学の技術分野における周知の方法で調製することができ、少なくとも１種類の活性化合物を含む。
一般的に、本発明の化合物は薬学的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、年齢、体重、及び個々の患者の反応、患者の症状の重篤度等を含む関連する状況に照らして、医師によって決定される。
本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び経鼻を含む様々な経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、注射用又は経口組成物又は軟膏、あらゆる経皮投与のためのローション又はパッチのいずれかとして製剤化するのが好ましい。
経口投与のための組成物は、バルクの液体溶液又は懸濁液、又はバルクの粉末の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、正確な投与を容易にするためにこの組成物は単位投与形態で提供される。用語「単位投与形態」とは、ヒト対象及びその他の哺乳動物のための単位投与量として好適な物理的に分離した単位のことを言い、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともになって、所望の治療効果を得るように計算された所定の活性物質量を含む。典型的な単位投与形態としては、液体組成物が予め充填され、予め計量されたアンプル又はシリンジ、又は固体組成物の場合には丸薬、錠剤、カプセル等が挙げられる。かかる組成物においては、フランスルホン酸化合物は、通常、少量成分（約０．１〜約５０重量％又は好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクル又は担体であったり、所望の投与形態を形成させるために役立つ加工補助剤である。
経口投与に好適な液剤は、バッファー、懸濁剤及び分散剤、色素、香料等とともに好適な水性又は非水性ビヒクルを含み得る。固形剤は、例えば、任意の以下の成分、又は、同様の性質の化合物を含み得る：微晶質セルロース、トラガカントガム又はゼラチン等の結合剤；デンプン又はラクトース等の賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑剤；コロイド状シリコン二酸化物等の滑剤；スクロース又はサッカリン等の甘味剤、又は、ペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香料などの香料。
注射組成物は、通常、注射用無菌食塩水又はリン酸緩衝食塩水又は当技術分野において公知のその他の注射可能な担体をベースとする。従来通り、かかる組成物中の活性化合物は、通常、少量成分であり、約０．０５〜１０重量％であることが多く、残りの部分は注射用担体等である。
経皮組成物は、通常、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約１５重量％の範囲の量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化された場合、活性成分は、通常、パラフィン又は水混和性基剤のいずれかと混合されることとなる。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤中でクリームとして製剤化してもよい。かかる経皮製剤は当技術分野において周知であり、通常、安定な活性成分又は製剤の皮膚への浸透を促進させるためにさらなる成分を含む。全てのかかる公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、経皮投与は、リザーバー型又は多孔膜型のいずれかのパッチ、あるいは、固体マトリックス類を使用して達成することができる。
経口投与可能な、注射可能な又は局所投与可能な組成物のための上記成分は代表的なものにすぎない。その他の物質並びに製造技術等はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８に示されており、該文献は参照により本明細書に組み入れる。
さらに、本発明の化合物は、徐放性製剤として又は徐放性薬物送達系によっても投与することができる。代表的な徐放性物質の記述はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ中に見出すことができる。
以下の製剤例は本発明の代表的な医薬組成物を示す。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されるものではない。
製剤１−錠剤
本発明の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、重量比約１：２で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を打錠機で２４０−２７０ｍｇの錠剤（１錠あたり８０−９０ｍｇの活性アミド化合物）へと成形する。
製剤２−カプセル
本発明の化合物を乾燥粉末として、デンプン希釈剤と、重量比約１：１で混合する。混合物を２５０ｍｇカプセル（カプセルあたり１２５ｍｇの活性アミド化合物）中に充填する。
製剤３−液剤
本発明の化合物（１２５ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）及びキサンタンガム（４ｍｇ）をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．篩に通過させ、次に、微晶質セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９，５０ｍｇ）を含む予め作っておいた水溶液を混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料、及び色素を水で希釈し、攪拌しながら添加する。次に、十分な水を添加して、総容量５ｍＬとする。
製剤４−錠剤
本発明の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、重量比約１：２で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を打錠機で４５０−９００ｍｇの錠剤（１５０−３００ｍｇの活性アミド化合物）へと成形する。
製剤５−注射
本発明の化合物を、約５ｍｇ／ｍｌの濃度となるまで、無菌緩衝食塩水注射用水性媒質中に溶解又は懸濁させる。
製剤６−局所剤
ステアリルアルコール（２５０ｇ）及び白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で融解させ、次に、水（約３７０ｇ）中に溶解させた、本発明の化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸（１０ｇ）、及びプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を添加し、得られた混合物を凝固するまで攪拌する。
処置方法
本化合物を、異常なＰ２Ｘ７受容体活性に原因として関連する、又は起因する哺乳動物の症状の治療に関する治療薬として使用する。したがって、本発明の化合物及び医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物における自己免疫、炎症及び心血管系症状の予防及び／又は治療のための治療としての用途を見出す。
治療方法の態様において、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、炎症性腸疾患及び自己免疫疾患に関連する症状を起こしやすい、又はそれらの症状を伴う哺乳動物の治療方法を提供し、それらの方法は、効果的な量の、記載される１又は１よりも多い医薬組成物を投与することを含む。
さらに別の治療方法の態様において、本発明は、疼痛応答又は知覚神経の定常活性の維持におけるアンバランスに関連する状態を引き起こさせる症状を起こしやすい、又はそれらの症状を伴う哺乳動物の治療方法を提供する。本発明のアミンは、例えば、急性の炎症性疼痛（変形性関節症及び関節リウマチ炎に関連する疼痛など）；各種神経障害性疼痛症候群（ヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房除去術後の疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害、及び化学療法により引き起こされる、及び、その他の医原性神経障害など）；内臓痛（胃食道逆流疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、及び各種の婦人科及び泌尿器科疾患に関連するものなど）、歯痛及び頭痛（片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛など）などの、多様な世代又は原因の疼痛の治療に対する鎮痛薬としての用途を有する。
さらなる治療方法の態様において、本発明は、例えば、パーキンソン病、多発性硬化症などを含む神経変性病又は症状；例えば外傷性脳損傷及び脳炎などの、神経炎症により介在される又は神経炎症をもたらす疾患又は状態；例えば躁鬱症、不安神経症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、及び認知障害などの中枢性神経精神医学的疾患及び症状；てんかん及び発作性疾患；例えば尿失禁、排尿困難、過敏性、便失禁、前立腺肥大症及び炎症性腸疾患などの前立腺、膀胱及び大腸機能障害；例えば、アレルギー性鼻炎、喘息及び気道過敏症及び慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器及び気道の疾患及び症状；例えば関節リウマチ及び変形性関節症、心筋梗塞、各種自己免疫疾患及び症状、ブドウ膜炎及びアテローム性動脈硬化症などの、炎症により介在される又は炎症をもたらす疾患及び症状；例えば乾癬などのかゆみ／掻痒；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；及び心臓血管の及び腎機能の異常などの疾患又は障害になりかかっている、又はそれらの症状を伴う哺乳動物の治療方法を提供し、それらの方法は、症状の治療に効果的な量の、１又は１よりも多い記載した医薬組成物を投与することを含む。
本発明のさらなる態様として、特に前述の症状及び疾患の治療及び予防における医薬として使用するための本発明のアミン化合物が提供される。また、前述の症状及び疾患のひとつを治療又は予防するための、薬剤製品における本発明のアミン化合物の使用が提供される。
注入投与量のレベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間から少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間であり、全て約１〜約１２０時間であり、及び特に２４〜９６時間である。好適な定常状態を達成するために、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上のボーラスを予め行うこともできる。最大総投与量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者について約２ｇ／日を超えないことが見込まれる。
神経変性症状及び自己免疫症状などの長期にわたる症状の予防及び／又は治療のためには、治療の投与計画は通常何ヶ月又は何年にもわたるため、簡便性及び許容性の点から経口投与が好ましい。経口投与により、１日１〜５回、特に２〜４回、及び典型的には３回の経口投与が代表的な投与計画である。これらの投与パターンを用いて、それぞれが約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、及び、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する好ましい投与量で、投与毎に約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供する。
通常、経皮投与は、注射投与を用いて達成されるのと同様の又はより少ない量を提供するために選択される。
神経変性症状、自己免疫症状及び炎症症状の発生を予防するために使用される場合、本発明の化合物は、症状の進行リスクを有する患者に、通常、助言の上で、及び医師の監督のもとで、上述の投与量で投与されることとなる。特定の症状の進行リスクを有する患者は、通常、その症状の家族歴を有するか、又は、遺伝子検査やスクリーニングによって、その症状の進行に対し特に影響を受けやすいことがわかっている者を含む。
本発明の化合物は、単独の活性物質として投与することができ、あるいは、同一又は同様の治療活性を示し、かかる組み合わせ投与に対する安全性と有効性が調べられているその他の化合物を含む、その他の物質と組み合わせて投与することができる。
一般的合成手順
本発明のビシクロヘテロアリール化合物は、容易に入手可能な出発物質から、以下の一般的方法及び手順を用いて調製することができる。典型的又は好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が与えられた場合、特に明記されないかぎり、その他の工程条件も使用できることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質によって変化し得るが、かかる条件は、通常の最適化手順によって、当業者によって決定することができる。
さらに、当業者には明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために、一般的保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基並びに保護及び脱保護のための好適な条件は、当技術分野において周知である。例えば、多数の保護基及びそれらの導入及び除去について、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に記載されており、該文献は参照により本明細書に組み入れるものとする。
以下のスキームを、本明細書中に上記された代表的ビシクロヘテロアリールの調製に関して、詳細とともに提示する。本発明の化合物は、有機合成の技術分野の当業者によって、公知の又は市販されている物質及び試薬から調製することができる。
中間体ヘテロアリールアミン、ヘテロアリール酸、酸塩化物（中間体１−１６）は以下に示す合成方法を用いて得ることができる。
中間体１
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
ａ）７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ヒドロクロリド
Figure 2008537741
 エチル １−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（３０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を、２リットルフラスコ中で、ホルミアミジンアセテート（１０．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）と混合した。得られた混合物を、０℃で攪拌し、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％）（１１２．６ｍＬ，２９９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応物を６０℃で一晩加熱し、ｌｃｍｓ及びＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：：９５：５）を介して完了するまでモニターした。さらなるエチル １−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（２ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を、６０℃で連続加熱しながら１２時間後に添加した。反応は、ＬＣＭＳによって示されるように４時間後に完了した。冷却した反応物を減圧下で濃縮し、残渣を濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）で処理して、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で処理して、１５分間攪拌し、次いで、濾過した。母液を捨てて、沈殿物を真空オーブンで乾燥させることにより、７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（４４ｇ）がトリ−ＨＣｌ塩として得られ、これは次の工程に直接使用した。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2008537741
 ｂ）７−ベンジル−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 2008537741
 ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールＨＣｌ（３５．５ｇ，０．１０１ｍｏｌ）を、還流濃縮装置を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ中に添加して、次いで、ＰＯＣｌ３（１００．５ｇ，０．６５５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、アルゴン下で４時間還流し、室温にて冷却して、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を用いて希釈した。次に、粗反応物を冷却水（２００ｍＬ）中に注ぎ、０℃にて一晩攪拌した。層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３の添加により水性層のｐＨを７に注意深く調整した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮すると、粘性の暗褐色油状物（２１ｇ，８０％）として７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2008537741
 ｃ）７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2008537741
 ７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（９．８３ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、再密封可能なチューブ中でＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（７Ｎ、６０ｍＬ）中に溶解した。密封したチューブを１００℃で２１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、室温で４８時間置いて所望の生成物である７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの沈殿を形成させた（５．１ｇ、５６％）。母液を真空下で蒸発乾固させて４．１２ｇの所望の生成物を、副産物である７−ベンジル−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンと共に得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2008537741
 中間体２
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミドの調製
方法Ａ
化合物５の代表的合成
ａ）２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミド
Figure 2008537741
 ７−ベンジル−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン及び７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ（５に基づく））のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に対し、ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％）（０．０４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。１−アダマンタ−１−イル−アセチルクロリド（１．１１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を次いで反応混合物へと添加し、反応液を室温で１８時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、さらなる各量のＮａＨ（０．３ｇ）及び１−アダマンタ−１−イル−アセチルクロリド（０．３ｇ）により処理した。完了の際に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を用いて処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、２−アダマンタン−ｌ−イル−Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（２．０６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2008537741
 ｂ）化合物６の代表的合成
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミド
Figure 2008537741
 ２５０ｍｌ丸底フラスコ中の２−アダマンタン−ｌ−イル−Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミドの氷酢酸（１５ｍＬ）溶液に対し、１０％のＰｄ／Ｃ（０．４５ｇ）を加えた。得られる混合物を、反応容器から空気を排気した後に（バルーンを介して）導入した水素下で、１５時間攪拌した。次いで反応物をセライト濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解して１０％のＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）と共に１時間攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、８７％）を黄褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2008537741
 中間体３
（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセチルクロリドの調製
Figure 2008537741
 （３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−酢酸
ブロミド（２４．３２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液を、９０％のＨ２ＳＯ４溶液に１０℃（冷ウォーターバス）にて添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。次いでＢＦ３エーテレート（２．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して３０分間滴下した。氷上へと流し込む前に、反応混合物を、出発物質のブロミドが完全に消費されるまで、さらなるＢＦ３エーテレートと共に、さらに１０〜１５℃、２時間攪拌した。水をｐＨ＝９に調整し、次いでエーテル抽出を行った。水層をＨＣｌにてｐＨ＝３に酸性化し、次いでエーテル抽出を行い、乾燥し、有機層を除去して生成物を得、これを直接次のステップに使用した。
Figure 2008537741
Figure 2008537741
 （３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセチルクロリド
３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−酢酸のトルエン（５０ｍｌ）溶液を含むフラスコにＳＯＣｌ２及び１滴のＤＭＦを添加した。反応液を次いで６０℃に１時間加熱した。溶媒除去及びトルエン（２ｍｌ）との共蒸発後、粗生成物をさらなる精製を行うことなく使用した。
中間体４
（３，５，７−トリメチル−アダマンタン−１−イル）−アセチルクロリドの調製
Figure 2008537741
 ３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−カルボン酸を、３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−酢酸に関し記述された手順により、その酸クロリドへと変換した。次いでそれを、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８０，２１，４４６１−４４６２記載の手順を介して、相当するベンジルエステルへとホモログ化した。このベンジルエステルを、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ：：１：１中１０％のＰｄ／Ｃという標準的な水素化条件により、酸へと変換した。次いでこの酸を、チオニルクロリドを用いた１〜２時間の還流を伴う標準的な処理を介して酸クロリドへと変換した。過剰量の試薬をヘキサンと共に共沸除去し、得られた酸クロリドをさらなる精製を行うことなく使用した。
中間体５
２−アダマンタン−１−イル−２−メチル−プロピオニルクロリドの調製
Figure 2008537741
 ２−アダマンタン−１−イル−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
メチルエステルを、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７８，１７，１４５５−１４５８中に記載の経路を介して調製した。すなわち１−ブロモアダマンタン（６．１７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エニルオキシ）−トリメチルシラン（５．５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（３００ｍｇ）のＤＣＭ溶液（４０ｍｌ）を室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳによるブロミドの消失について反応をモニターし、参考文献に従って作業を行った。
２−アダマンタン−１−イル−２−メチル−プロピオン酸
メチルエステルをＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中に溶解し、ＮａＳＭｅ（６．６５４ｇ、９．３ｍｍｏｌ、２倍等量）により処理して８０℃、３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１００ｍｌの水で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出して次いで層を分離した。水層をｐＨ３に酸性化し、１．０７ｇの２−アダマンタン−１−イル−２−メチル−プロピオン酸を白色固体として得た。
２−アダマンタン−１−イル−２−メチル−プロピオン酸クロライド
２−アダマンタン−１−イル−２−メチル−プロピオン酸クロライドは、１〜２時間の還流下でＳＯＣｌ２を用いた処理により調製した。過剰な試薬を減圧下で除去し、ヘキサンと共に混合物を共沸して、得られた酸塩化物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
中間体６及び７
２−メチル−２−（３，５，７−トリメチル−アダマンタン−１−イル）−プロピオン酸クロライド及び２−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸クロライドの調製
Figure 2008537741
 （訳語：中間体６ 中間体７）
２−アダマンタン−１−イル−２−メチル−プロピオン酸クロライド、中間体５についてと同様に調製した。
方法Ｂ
化合物３４１の代表的合成
Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド
Figure 2008537741
 反応は、以下のように、不活性雰囲気下のＤＭＦ中で行った：
１ｍｌのＤＭＦ中の７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を１５ｍｇのＮａＨで処理し、得られた反応物を室温で１０分間攪拌した。４０μＬの中間体３を添加し、室温で１時間攪拌し続けた。水（８ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）を用いてクエンチング後、得られた混合物を、Ｅｔ２Ｏを用いて抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮することにより、粗生成物が得られ、これをＨＰＬＣによって精製すると、純粋な生成物（１９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を収率３５％で得た。
化合物３３４の代表的合成方法
アダマンタン−１−カルボン酸（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミド
Figure 2008537741
 ２０ｍｌの電子レンジ用容器中に７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌｅ）の７．０ｍｌクロロホルム溶液、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌｅ）及び１−アダマンタンカルボニルクロリド（２．５１ｇ、１２．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応液を１６０℃、７．０分間マイクロウェーブ中で加熱した。完了後、溶媒を蒸留して残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルム（１００％）を用いたクロマログラフィーに供して所望の生成物を白色固体（１．０６ｇ）として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の例を、７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン並びに以下の表に示した適当な中間体の酸又は酸塩化物を用いて、方法Ａ又は方法Ｂについて示したのと同様の方法で調製した。
化合物９
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンをシクロヘキシルアセチルクロライドと反応させることにより調製した。
化合物１０
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンをシクロヘプチルアセチルクロライドと反応させることにより調製した。
化合物２４
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸クロライドと反応させることにより調製した。
化合物３３９
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを中間体５と反応させることにより調製した。
化合物３４１
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを中間体３と反応させることにより調製した。
化合物３４３
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを中間体７と反応させることにより調製した。
化合物３４４
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを中間体４と反応させることにより調製した。
化合物３４５
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを中間体６と反応させることにより調製した。
化合物３４６
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを３，５，７−トリメチル−アダマンタン−１−カルボニルクロライドと反応させることにより調製した。
以下の例を、対応するＮ−ベンジル誘導体の脱ベンジル化、並びに、２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（化合物６）の調製について示したのと同様の方法により調製した。
化合物１１
化合物９の脱ベンジル化により調製した。
化合物１２
化合物１０の脱ベンジル化により調製した。
化合物２５
化合物２４の脱ベンジル化により調製した。
中間体８
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−イソブチルアミド
化合物３３９の脱ベンジル化により調製した。
中間体９
２−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミド
化合物３４１の脱ベンジル化により調製した。
中間体１０
アダマンタン−１−カルボン酸（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミドの調製
Figure 2008537741
 アダマンタン−１−カルボン酸（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミド（１．１ｇ、２．６４ｍｍｏｌｅ）を３０ｍｌのメタノール中に懸濁した。この混合物に対し、炭素上の水酸化パラジウム（２０重量％、０．４１ｇ）を添加し、反応物を６０ＰＳＩの水素ガス下で１６時間震盪した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を灰白色固体（０．８ｇ）として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
置換５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル アセトアミドの調製に関する一般的方法
方法Ｃ
化合物４６の代表的合成
Figure 2008537741
 ２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（０．０５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（０．０５０４ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１ｍＬ）をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）により処理し、得られた混合物を室温にて１晩撹拌した。粗反応物をＨＰＬＣにより精製して所望の化合物を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2008537741
 表１Ａ−１Ｅ中の具体例を得るための、その他のアルデヒド及びケトンを伴う還元的アルキル化産物は、２−アダマンタン−ｌ−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミド又はほぼそれに相当するアミン（０．０５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及び２ｍｍｏｌの相当するアルデヒド又はケトン及び還元剤を用いて、類似の方法により得た。
方法Ｄ
代表的例（化合物３６１）
Figure 2008537741
 １，１−ジメチル−２−アダマンチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド（２９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２１．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。室温で５時間撹拌後、反応を水（０．５ｍＬ）により停止し、蒸発乾固させた。乾燥した残留物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2008537741
 表１Ａ−１Ｅ中に示される、１，１−ジメチル−２−アダマンチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミドのＮ−ベンゾイル及びＮ−スルホニル誘導体の具体的な代表的例は、１，１−ジメチル−２−アダマンチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド（２９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）又は２−（３，５−ジメチル）アダマンチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド（２６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、及び０．１２ｍｍｏｌの相当するアシルクロリド及びスルホニルクロリドのいずれかを用いて、類似の方法にて調製できるか、又は調製した。
方法Ｅ
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミドのＮ−ベンゾイル化に関する並行的合成法
化合物２２０の代表的合成
Figure 2008537741
 ９６ウェルのポリプロピレン反応プレートの１ウェル中に、２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド（３．２７ｍｇ、１０μｍｏｌ）の１００μｌ無水クロロホルム溶液を添加した。この反応液にベンゾイルクロリド（２．１ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍｇ、４０μｍｏｌ）を加えた。反応プレートを５０℃に１５分間加熱し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＬＣ−ＭＳをベースとする精製を用いて精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１Ａ−１Ｅの化合物の具体例を、好適なアシルクロリドを用いて類似の方法で調製した。
方法Ｆ
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミドのＮ−スルホニル化のための並行的合成法
代表的例（化合物１４３）
Figure 2008537741
 ９６ウェルのポリプロピレン反応プレートの１ウェル中に、２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド（３．２７ｍｇ、１０μｍｏｌ）の１００μｌ無水クロロホルム溶液を添加した。この反応液にベンゼンスルホニルクロリド（２．６４ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍｇ、４０μｍｏｌ）を加えた。反応プレートを５０℃に１５分間加熱し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＬＣ−ＭＳをベースとする精製を用いて精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１Ａ−１Ｅの化合物の具体例を、好適なスルホニルクロリドを用いて類似の方法で調製した。
方法Ｇ
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミドのＮ−ベンジル化のための並行的合成法
代表的例（化合物５）
Figure 2008537741
 ２．０ｍｌのｗａｖｅ容器中に２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド（３．２７ｍｇ、１０ｍｏｌ）の６００μｌ無水エタノール溶液を加えた。この反応液にベンズアルデヒド（２．１ｍｇ、１５ｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（６０ ｌ）及びシリカ結合ソディウムシアノボロハイドレート（１５ｍｇ、１５ｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で５分間加熱し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＬＣ−ＭＳをベースとする精製を用いて精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１Ａ−１Ｅの化合物の具体例を、好適なアルデヒドを用いて類似の方法で調製した。
方法Ｈ
アダマンタン−１−カルボン酸（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミドのＮ−ベンゾイル化のための並行的合成法
代表的例（化合物３９４）
Figure 2008537741
 ９６ウェルのポリプロピレン反応プレートの１ウェル中に、アダマンタン−１−カルボン酸（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミド（３．１２ｍｇ、１０μｍｏｌ）の１００μｌ無水クロロホルム溶液を添加した。この反応液にベンゾイルクロリド（２．１ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍｇ、４０μｍｏｌ）を加えた。反応プレートを５０℃に１５分間加熱し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＬＣ−ＭＳをベースとする精製を用いて精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１Ａ−１Ｅの化合物の具体例を、好適なアシルクロリドを用いて類似の方法で調製した。
方法Ｉ
アダマンタン−１−カルボン酸（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミドのＮ−スルホニル化のための並行的合成法
代表的例（化合物４８１）
Figure 2008537741
 ９６ウェルのポリプロピレン反応プレートの１ウェル中に、２−アダマンタン−１−カルボン酸（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミド（３．１２ｍｇ、１０μｍｏｌ）の１００μｌの無水クロロホルム溶液を添加した。この反応液にベンゼンスルホニルクロリド（２．６４ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍｇ、４０μｍｏｌ）を加えた。反応プレートを５０℃に１５分間加熱し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＬＣ−ＭＳをベースとする精製を用いて精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１Ａ−１Ｅの化合物の具体例を、好適なスルホニルクロリドを用いて類似の方法で調製した。
方法Ｊ
アダマンタン−１−カルボン酸（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミドのＮ−ベンジル化のための並行合成法
代表的例（化合物３３４）
Figure 2008537741
 ２．０ｍｌの電子レンジ容器中に、アダマンタン−１−カルボン酸（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミド（３．１２ｍｇ、１０μｍｏｌ）の無水エタノール溶液６００μｌを加えた。この反応液にベンズアルデヒド（２．１ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（６０μｌ）及びシリカ結合ナトリウムシアノボロハイドレート（１５ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で５分間加熱し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＬＣ−ＭＳをベースとする精製を用いて精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０３［ＭＨ＋Ｈ］＋。
表１Ａ−１Ｅの化合物の具体例を、好適なアルデヒドを用いて類似の方法で調製した。
中間体１１
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸の調製
ａ）７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリル
Figure 2008537741
 ４つの１０−２０ｍＬ容電子レンジ用容器に、それぞれ７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を入れ、Ｐｄ（（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解した。これらの密封した懸濁液を次いでマイクロ波反応装置中で１６０℃、５０分間加温した。反応混合物を冷却後、アリコートを取り、サンプルをＬＣＭＳにより試験した。反応は７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンから所望の生成物への１００％の変換を示した。粗反応混合物を水（２００ｍＬ）へと流し込み、茶色の固体の沈殿を得て、それを濾過して乾燥させた。水性の濾液はＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨｏｒｉｚｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＤｒｙＤｉｓｋを通して濾過し、濃縮した。未精製の固体及び油を、まずＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーを介して７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリルを精製した（２．１ｇ、５５％）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2008537741
 ｂ）メチル ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸塩
Figure 2008537741
 ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリル（２．１ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を電子レンジ用チューブに入れ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨの飽和溶液（１５ｍＬ）中に溶解した。この容器をマイクロ波反応装置中で７０℃、１時間加温した。反応混合物を冷却後、減圧して減圧濃縮した。未精製の油をＭｅＯＨに溶解し、続いて減圧下でＭｅＯＨを除去して過剰なＨＣｌを除去することを助けた。赤褐色の油を最低量（１０ｍＬ）の水に溶解し、氷冷ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に添加した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を次いでＨｏｒｉｚｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＤｒｙＤｉｓｋを通して濾過し、濃縮した。得られる赤褐色の油を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を合わせ、ノーライト処理し、セライトのパッドを通過させて濾過し、濾液を濃縮してメチル７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸塩を得た（１．０１ｇ、４２．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2008537741
 ｃ）７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸
Figure 2008537741
 メチル７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸塩（０．２ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。１０％のＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を添加した。この溶液を８５℃、１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。水層を約ｐＨ４に酸性化した。次いで水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機不純物を除去した。酸性の水層を凍結乾燥した。得られた固体ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮して７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸塩を褐色の油として得た（０．１７３ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、９１％）。得られた生成物をさらなる精製を行うことなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2008537741
 化合物１７の調製
７−ベンジル−Ｎ−アダマンチルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド
Figure 2008537741
 ２ドラムの容器中で、中間体１１（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を１−アダマンチルメチルアミン（０．３７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＩＥＡ（３００μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。容器を密封し、オービタルシェーカー上に１６時間置いた。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×２５ｍＬ）、及び水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＨｏｒｉｚｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＤｒｙＤｉｓｋを通して濾過し、濃縮した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−ベンジル−Ｎ−アダマンチルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド（０．０４８ ｇ、６．２％）を得、これをさらなる精製を行うことなく次のステップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2008537741
 中間体１２
１−（アミノメチル）−３，３−ジメチルシクロヘキサノールヒドロクロライドの調製
Figure 2008537741
 １．４９ｇ（９．７４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキサンカルボニトリル及び７４０ｍｇ（１９．４８ｍｍｏｌ）のＬＡＨを用いて、０℃におけるＴＨＦ中の標準的なＬＡＨ還元により調製した。混合物を室温で１晩撹拌した。混合物を７４０μｌの１５％メタノール水溶液で反応停止し、２時間撹拌して、次いで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮して高真空下で乾燥した。暗色で粘性を有する油を５０ｍｌのエタノール中に回収し、４ＭのＨＣｌを含む１，４−ジオキサン中溶液２０ｍｌ、続いて１０％のメタノールにより処理し、溶解を助けるために加熱した。室温にさまして、次いでさらに−７８℃へと冷却する際に、１ｇ（７３％）の１−（アミノメチル）−３，３−ジメチルシクロヘキサノールの再結晶ＨＣｌ塩を得た。
中間体１３、１４及び１５
１−（アミノメチル）シクロヘプタノール、（１−ｐ−トリルシクロヘキシル）メタンアミン及びシクロヘプチルメタンアミンの調製
Figure 2008537741
 表題の中間体を、好適なニトリルを使用して、１−（アミノメチル）−３，３−ジメチルシクロヘキサノールに関するものと類似の方法で調製した。
化合物１、４、５８、５９及び６０及び１の調製：
表題の化合物を、中間体１１及び好適なアミンを使用し、化合物１７に関して与えられるものと同様のやり方で調製した。
中間体 １６
５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミドの調製
Figure 2008537741
 丸底フラスコに、７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（１．１５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０ｍＬ）中に撹拌しながら溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（４１７ｍｇ）を添加した。懸濁液を水素下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：：２０：ｌ）によれば、出発物質は存在しないようであった。所望のｍ／ｚを３２７．３（Ｍ＋Ｈ）で観察した。次いで反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に撹拌しながら再度溶解した。１０％のＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨｏｒｉｚｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＤｒｙＤｉｓｋを通して濾過し、濃縮した。未精製の油をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０−３０％グラジェント）を溶出液として用いたクロマトグラフィーにかけ、０．１３３ｇの表題の化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2008537741
 化合物２及び３の調製
化合物４及び１を出発物質としてそれぞれ用いて、中間体１６を与えたのと類似の方法により表題の化合物を調製した。
方法Ｋ
５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミドのＮ−ベンジル化のための一般的方法
代表的例である化合物１３７の調製
Figure 2008537741
 ２ドラムのバイアル中に、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（０．４４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液を添加し、続いて２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．２６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温においてオービタルシェーカー上に１時間置いた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１６時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：：２０：ｌ）により、出発物質が残っていないことが示された。反応をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加により停止した。混合物を次いでｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。このパッドを続いてＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、未精製の固体をＨＰＬＣを介して精製し、表題の化合物（０．０１６６ｇ）を黄色の油として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2008537741
 表１Ａ−１Ｅの化合物の具体例を、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミドから調製し、好適なアルデヒドを用いて、類似の方法で化合物２を調製した。
代表的例である化合物１３の調製
Figure 2008537741
 ２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシメチル−オキシラレン（０．０３５ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液を６０℃、２０分間撹拌した。反応容器を室温へと冷却し、開封して揮発成分を減圧下で除去した。未精製の生成物をＨＰＬＣにより精製して２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［７−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４イル］−アセトアミド（化合物１３）（０．０１３４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１００％）を、ＬＣＭＳにより測定した場合において純度１００％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2008537741
 代表的例である化合物２３の調製
Figure 2008537741
 ２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［７−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アセトアミドを、２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（０．０５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びグリシドール（０．０１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）溶液から、化合物１３の調製と類似の方法で合成した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１０：１：１））を用いた分取ＴＬＣ精製により、所望の生成物を得た（０．００７４ｍｇ、１２％）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
代表的例である化合物１９の調製
Figure 2008537741
 ２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（０．０５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を７５℃、１７時間攪拌した。反応容器を室温へと冷却し、開封して揮発成分をロータリーエバポレーターにて除去した。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）中に再溶解した。ＰＬ−ＮＣＯ樹脂（３００ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。樹脂を濾過し、揮発成分を減圧下で除去した。未精製の生成物をＨＰＬＣにより精製して２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［７−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アセトアミドを得た（０．００９８ｇ、１７％）。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2008537741
 表題の化合物を、好適な出発物質を用いて、化合物２１の調製と類似の方法で調製した。
代表的例である化合物１８の調製
Figure 2008537741
 ２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［７−（２−ヒドロキシ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アセトアミドを、２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（０．０５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．０１９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液から、化合物２１の調製と類似の方法で合成した。未精製の反応物をＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（０．００６４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
代表的例である化合物２２の調製
表題の化合物を、好適な出発物質を用いて、化合物２１の調製と類似の方法で調製した。
７−ベンジル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，７］ナフチリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（化合物３６８）の調製
Figure 2008537741
 β−アミノクロトノニトリル（１２ｇ、１４７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３７ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液をアイスバスにて０℃に冷却した。ＴｉＣｌ４（７．９ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を攪拌しながらゆっくりと添加し、次いでＮ−ベンジル−４−ピペリドン（２１．４ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２４時間室温で攪拌し、揮発成分を減圧下で除去した。エチルエーテル（４００ｍＬ）を加え、残留物が微粉末となるまで得られた混合物を激しく攪拌した。この粉末を濾過で取り除き、エチルエーテル（４００ｍＬ）を用いた洗浄及び溶媒の蒸発により、（Ｅ）−３−アミノ−２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ブタ−２−エネニトリルが油として得られ（２０ｇ、７０％）、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
（Ｅ）−３−アミノ−２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ブタ−２−エネニトリル（１５ｇ、０．０５６ｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に対し、新しく調製したベンゾトリアゾール−１−イルメチレン−ジメチル−アンモニウムクロリド（１２ｇ、０．０６８ｍｏｌｅ）を一度に添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。ＮａＯＨ（２Ｎ、２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を激しく５分間攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。未精製の生成物をカラムクロマログラフィーにより精製し、７−ベンジル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリルを無色の油として得た（８．９ｇ、収率５３％）。
Figure 2008537741
 ７−ベンジル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，７］ナフチリジン−４−カルボン酸アミドの調製
Figure 2008537741
 ＮａＯＨ（９．１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、３０ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）のニトリルを含む０．５ｍｌのＥｔＯＨへと加え、得られた混合物を１００℃で１晩加熱した。混合物をＨＣｌにてｐＨ＞２に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。水層のｐＨを次いで７に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせたＤＣＭ層を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して未精製の生成物を得、これをＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３−２５％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物（２２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を収率６９％で得た。
７−ベンジル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，７］ナフチリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミドの調製
Figure 2008537741
 ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−２，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に入れた。ＮａＨ（６０％、ミネラルオイル中）（６．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をこの反応容器に添加し、水素ガスの発生が止まるまで混合物を３０分間攪拌した。この混合物に対し、１−アダマンチルメチルブロミドのＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を加えて反応液を室温で４時間攪拌した。反応はＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。過剰なＮａＨ及び１−アダマンチルメチルブロミドは４０〜７５℃で３日間加熱した。混合物を室温へと冷却し、氷水へと加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で還元した。未精製のものをフラッシュクロマトグラフィー及び、それに続くＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５−１０％）を用いた分取ＴＬＣにより精製して、表題の化合物を得た（５ｍｇ、８％）。
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミド（化合物３４２）の調製
Figure 2008537741
 ５−アミノ−１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
エチル １−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸塩（２５ｇ、８３．９６ｍＭ）及び酢酸アンモニウム（３２．３６ｇ、４１９．７９ｍＭ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液を１晩攪拌した。混合物を濃縮し、未精製の生成物をメチレンクロリド中に溶解し、水性飽和炭酸カリウム溶液及び水で順に洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で還元して、標題の化合物（２４．０ｇ、１１０％、おそらくａｃｃｌｕｄｅｄな溶媒のためにより高い収率となった）を、固化した状態の油として得た。
７−ベンジル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2008537741
 ＮａＯｔＢｕ（４．２３ｇ、３４．５７ｍＭ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に対して、エチル３−アミノ−１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸塩（３．０ｇ、１１．５２ｍＭ）及びメチル３，３−ジメトキシプロパン酸（５．１２ｇ、３４．５７ｍＭ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を一度に添加し、この混合物を室温で１晩攪拌した。氷冷水により冷ます前に混合物を半量まで濃縮した。均一溶液をエチルエーテルで抽出し、水層を注意深く、ＨＣｌを用いて酸性になるまで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて標題の化合物を灰色がかった固体として得た（１．６ｇ、４７％）。
７−ベンジル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸の調製
Figure 2008537741
 丸底フラスコ中に、７−ベンジル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５６ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、１０％のＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を攪拌しながら添加した。混合物を還流して２時間過熱し、真空下で還元し、また水性の残留物を１ＮのＨＣｌを用いて酸性化した。水層を、ジクロロメタンを用いて抽出した。水層を濃縮し、乾燥後にその塩酸塩として０．０６グラムの産物を得た。
ｄ）７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−４−オル
Figure 2008537741
 ７−ベンジル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０２５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の２ｍｌのＩ−ＰｒＯＨ溶液及びＣｕ（０）を充填したカラムを、連続的流通反応装置中、１０００ｐｓｉ下で２７０℃に加熱した。この流れの速度を１．５μｌ／ｍｉｎに調整した。冷却、濾過、メタノールでの洗浄後、濾液を濃縮して５０ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）の所望の産物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジンの調製
Figure 2008537741
 ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチジリン−４−オル（０．１ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の３ｍｌのＰＯＣｌ３溶液を４０分間還流した。ＬＣＭＳにより、所望の産物への完全な変換が示された。過剰なＰＯＣｌ３を減圧下で除去して、さらなる精製を行うことなく次のステップへと使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アジド−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジンの調製
Figure 2008537741
 ７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン（０．４１７ｍｍｏｌ）を、５倍等量のＮａＮ３（１３５ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を用いて処理し、７０℃で４時間加熱した。残留物を５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄した。有機層を濃縮して黒色の油が得られ、このものをカラムクロマログラフィーにより精製して所望のアジド（６１ｍｇ）が得られ、これを直接次のステップに使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン
Figure 2008537741
 ４−アジド−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（０．０６ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、８ｍｌの混合物ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１８：１）中で０．５ｇのＰＳ−ＰＰｈ３レジンを用いて３２℃にて１晩処理した。反応物をＬＣＭＳ及びＴＬＣでモニターした。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ及びメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して直接次のステップに使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−４−イル）−アセトアミド（化合物３４２）の調製
Figure 2008537741
 ６ｍｌのジオキサン中に溶解した７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−４−イルアミン（４８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をＮＭＭ（２２μｌ、０．２０２ｍｍｏｌ）により、次いでアダマンタン−１−イル−アセチルクロリド（０．０４３ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）により処理し、アルゴン下で撹拌した。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。過剰な酸塩化物を添加して反応物を撹拌した。内容物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物（３．３ｍｇ、４％）を得ることができた。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４ｌ６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
本発明の例示的化合物
上述の例示的化合物に加えて、本発明の様々な置換されたアミドを有する表１Ａ−１Ｅに示す以下の化合物を調製し、あるいは、当業者に知られた上述の手順及び合成スキームもしくはそれらのなんらかの改変法、及び相当する出発物質、好適な試薬及び精製方法を用いて調製することができる。本明細書中に記載の方法における改変は、本発明の範囲内であり、当業者にとって自明である。
表１Ａ：アダマンタン置換アミド化合物
Figure 2008537741
Figure 2008537741
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 表１Ｂ：アダマンタン置換アミド化合物
Figure 2008537741
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 表１Ｃ：置換アミド化合物
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 表１Ｄ：置換アミド化合物
Figure 2008537741
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 表１Ｅ：雑多なアミド化合物
Figure 2008537741
 表２：本発明の例示的化合物に関するＮＭＲデータ
Figure 2008537741
Figure 2008537741
Figure 2008537741
 以下の生物学的実施例である実施例１〜９は、本発明を説明するために提示され、その範囲をいかなる形においても限定することを意図しない。以下の実施例において、（別途示されない限り、）全ての温度はセ氏度である。
実施例１
Ｐ２Ｘ７受容体は、限定されるものではないが、Ｊ７７４（マウスマクロファージ株、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＡＴＣＣ ＴＩＢ− ６７）、Ｐ３８８ （マウス細胞株、ＡＴＣＣ ＣＣＬ−４６）、Ｐ８１５（マウスマスト細胞肥満細胞腫由来株、ＡＴＣＣ ＴＩＢ−６４）、ＴＨＰ−Ｉ（ヒト単球由来細胞株、ＡＴＣＣ ＴＩＢ２０２）及びＵ９３７（単球分化を引き起こし得る組織球性リンパ腫由来のヒト細胞株、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５９３．２）を含むマクロファージ由来細胞株中、及び単離されたマクロファージ培養物中で強く発現される。ヒト又は非ヒト動物マクロファージは以下に記載の手順を用いて単離される。
Ｐ２Ｚ／Ｐ２Ｘ７受容体は、生来この受容体化合物を発現する細胞におけるチャンネル開口、例えばイオン流出の測定により、及び／又は、色素の取り込み又は細胞溶解を調べることによるものを含むポア形成の評価によって、特徴付けられる。ＡＴＰ、２’、及び３’−（Ｏ）−（４−ベンゾイル ベンゾイル）ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）等の化合物は、特に細胞外の二価イオン濃度が低い場合に、これらの細胞の原形質膜におけるポア形成に影響を与える（Ｂｕｉｓｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：７９８８（１９８８）；Ｚａｍｂｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １５６：４５８（１９９４）；Ｈｉｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ ８４：２４５２（１９９４））。プロピジウム色素ＹＯ−ＰＲＯ−Ｉ等の大きな分子サイズの色素は、細胞の記録中にマクロファージ由来細胞株に入り込むのを見ることができる（Ｈｉｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ８４：２４５２（１９９４）；Ｗｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１２：９４６（１９９４）；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６２：８８８４（１９８７））。細胞内におけるＤＮＡに結合したエチジウムブロマイドの増加が観察される場合、エチジウムブロマイド（蛍光ＤＮＡプローブ）もまた、モニターが可能である。ＨＥＫ２９３細胞、及びアフリカツメガエル卵母細胞等の細胞中での組換えラット又はヒトｒＰ２Ｘ７の発現は、全細胞の記録及びＹＯ−ＰＲＯ−Ｉ蛍光によって流入及びポア形成を実証する（Ｓｕｐｒｅｎａｎｔ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：７３５（１９９６）；Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７２：５４８２（１９９７））。
本発明の化合物を、Ｐ２Ｘ７受容体におけるアンタゴニスト活性に関して試験することができる。実行され得る試験は、上述されるような（ｉ）電気生理学的実験；（ｉｉ）ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光；（ｉｉｉ）エチジウムブロミド蛍光；及び（ｉｖ）刺激されたマクロファージからのＩＬ−１βの放出を含み、それらから選択される。化合物は、炎症モデルに関するものを含む動物モデルにおいてインビボで試験され得る（例えば、ｐａｗ ｅｄｅｍａモデル、コラーゲン誘導関節炎、ＭＳにおけるＥＡＥモデル）。
ヒトマクロファージの単離
単球由来ヒト又は非ヒト動物マクロファージ培養物を、Ｂｌａｎｃｈａｒｄらにより記述されるように調製する（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ 細胞 Ｂｉｏｃｈｅｍ ５７：４５２（１９９５）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４７：２５７９（１９９１））。手短に言えば、健康なボランティアから取得した白血球濃縮物から単球を単離する。２０％の（ヒト細胞についてはヒトの）血清、２ｍＭのグルタミン、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１４６０培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）中に白血球を懸濁する。細胞を培養フラスコに１〜２時間接着させ、その後、非接着細胞を洗浄除去する。この培地に（ヒト細胞についてはヒトの）インターフェロン−γ（１０００単位／ｍｌ）を加えたものの中で接着細胞を７〜１４日間培養する。マクロファージを、冷生理食塩水を用いたピペッティングによって培養フラスコから回収し、ガラス製カバースリップ上にのせて１２〜２４時間後に電気生理学的又はその他の実験を行う。
実施例２
電気生理学的実験
ＥＰＣ９ ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ ａｍｐｌｉｆｉｅｒ及びＰｕｌｓｅ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍｓ（ＨＥＫＡ，Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、全細胞の記録を行う。全細胞の記録は、例えばＪ７７４Ａ．１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＡＴＣＣ ＴＩＢ−６７））から取得し；アゴニストを高流速のＵ字管輸送系によって１〜３ピリオドの間適用する［Ｅ．Ｍ．Ｆｅｎｗｉｃｋ，Ａ．Ｍａｒｔｙ，Ｅ．Ｎｅｈｅｒ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，（Ｌｏｎｄｏｎ）３３１，５７７（１９８２）］。内部のピペット溶液は１４０ｍＭのアスパラギン酸セシウム又はアスパラギン酸カリウム、２０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、及び５ｍＭのＨｅｐｅｓであり；標準的な外部溶液は１４５ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、及び１２ｍＭのグルコースである。低濃度の２価の外部溶液は、通常マグネシウムを含まず、０．３ｍＭのＣａＣｌ２を伴う。各適用の前に６分間の標準的な外部溶液を用い、８分間隔で１秒の適用を行うものに対する応答における電流を記録することにより、濃度−応答曲線を作成する。このプロトコルは持続的な内部電流の表れを防ぐために必要である。
逆転電位（Ｅｒｅｖ）は、膜が各種の電位に保持される間、又は−１２０から３０又は５０ｍＶまで電圧ランプを適用することにより、ＡＴＰ（３００μＭ）又はＢｚＡＴＰ（３０μＭ）（対照）又は試験化合物の適用によって得られる。浸透性比率は、α＝（［１４５／ｅｘｐ（ＥｒｅｖＦＩＲＴ）］−２０）／１４０（Ｆはファラデー、Ｒはガス定数、及びＴは絶対温度）から、内部（ｉ）及び外部（ｏ）濃度が［Ｎａ］ｌ＝２０ｍＭ、［Ｎａ］ｏ＝１４５ｍＭ、［Ｋ］ｏ＝０ｍＭ、及び［Ｋ］ｌ＝１４０ｍＭに対する最初のα（＝ＰＮａ／Ｐｋ’、Ｐは浸透性）の計算によってＥｒｅｖから計算される。その他のＰｘ／ＰＮａ値は、［Ｘ］ｏ＝１４５ｍＭ、［Ｎａ］１＝２０ｍＭ、［Ｋ］ｌ＝１４０ｍＭ、及び［Ｎａ］ｏ＝［Ｋ］ｏ＝［Ｘ］ｌ＝０ｍＭの場合、Ｐｘ／ＰＮａ＝［（ｅｘｐ）ＥｒｅｖＦ／ＲＴ）］（２０＋１４０α））／１４５から計算される。大きさの順に、Ｘはセシウム、メチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラエチルアンモニウム、及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンである。内部溶液はまた、１０ｍＭのＥＧＴＡ及び５ｍＭのＨｅｐｅｓを含む。外部溶液はまた、１０ｍＭのグルコース及び標準的な又は低濃度の２価カチオンを含み；ｐＨは必要とされる場合ＨＣｌ、ヒスチジン又はＨｅｐｅｓにより７．３に維持し、全ての溶液の浸透圧は２９５〜３１５である。
実施例３
ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光
顕微蛍光測定のためのフォトニクスイメージング（ＩＤＥＡ）システム（Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ，Ｐｌａｎｅｇｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用する。カバースリップをＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｖｅｒｔ １００又は相当する倒立顕微鏡のステージに載せ、４０倍のＦｌｕｏｒ対物レンズを用いて油浸下で観察する。ＹＯ−ＰＲＯ−Ｉ（１０μＭ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を、低濃度２価溶液へと切り替える３〜６分前の電気生理学的記録の間に、表面かん流溶液へと添加し、標準的な２価溶液へと切り替えを戻す際に、洗い流し、その後、蛍光ランプを点灯して細胞をフルオレセインイソチオシアネートフィルターを用いて調べる。４９１／５０９ｎｍの励起／発光波長を用いてＹＯ−ＰＲＯ １蛍光を測定する。ＹＯ−ＰＲＯ１を用いた連続的な表面かん流（２ｍｌ／ｍｉｎ）の間に、かつ対照ＡＴＰ、ＢｚＡＴＰ又は試験化合物の濃度を変化させることにより、５〜２０秒間隔で画像を得る。各実験に関し、１０〜２０の個々の細胞についてＹＯ−ＰＲＯ１蛍光のタイムコースを取得し、ついで平均蛍光シグナルを得るために平均化する。結果を、ｒＰ２Ｘ７に関する３分における平均シグナルとして表し、及び１０分におけるシグナルをＰ２Ｘ７及びヒトマクロファージ細胞に関して使用する。全ての実験は室温で行う。
実施例４
エチジウムブロミド
ポア形成においてＰ２Ｘ７受容体発現細胞へ入り込むエチジウムブロミドをモニターすることにより、本発明の化合物をＰ２Ｘ７受容体におけるアンタゴニスト活性に関して試験する。試験は９６ウェルの平底マイクとタイタープレート中で行い、１０−４Ｍのエチジウムブロミドを含む２００μｌのＰ２Ｘ７発現細胞（例えば、ＴＨＰ−Ｉ細胞、Ｊ７７４細胞等）（２．５×１０６細胞／ｍｌ）懸濁液、１０−５ＭのＢｚＡＴＰを含む２５μｌの高濃度カリウム緩衝液、及び試験化合物を含む２５μｌの高濃度カリウム緩衝液を含む２５０μｌの試験溶液でウェルを満たす。プレートをプラスチック製のシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートする。このプレートを次いでＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ製の蛍光プレートリーダー中で、励起５２０ｎｍ、発光５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ １５ｎｍ、ＥＭ ２０ｎｍの条件で読む。比較のため、ＢｚＡＴＰ （Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）及びピリドキサール５−リン酸（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）を対照として試験中別々に使用する。得られる読み取り値から、各試験化合物についてｐＩＣ５０の図を計算する。この図が、ＢｚＡＴＰアゴニスト活性を５０％低減するために必要な試験化合物の濃度の対数に負の符号をつけたものである。
実施例５
ＩＬ−１βの放出
この実験は、アルツハイマーにおけるβアミロイドペプチド１−４２によって活性化される、Ｐ２Ｘ７が介するヒトマクロファージからのＩＬ−１β放出の阻害剤としての、本発明の試験化合物の有効性を実証する。
細胞の単離
単球を、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）から以下のように単離する。全血をＨｉｓｔｏｐａｋ １０７７−１カラム（Ｓｉｇｍａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上へと直接重層し、８００×ｇで１５分間遠心分離する。ＰＢＭＣバンドの細胞を取り出し、新しい５０ｍｌの培養チューブに入れ、洗浄バッファー（２ｍＭのＥＤＴＡ及び５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含むリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４）にて１：１に希釈し、次いで８００×ｇで５分間遠心分離する。細胞を次いで、細胞ペレットを洗浄バッファー中に再懸濁することにより洗浄し、６００×ｇで５分間遠心分離する。上清に血小板の混入がなくなるまで洗浄工程を繰り返す（通常、５〜６回の洗浄）。単球を次いで、非単球細胞に対する抗体を含むｍｏｎｏｃｙｔｅ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．）を用いた負の選抜によって、細胞を磁気カラムにかけて抗体に結合した細胞を除去し、通り抜けて流出する単球を回収してＰＢＭＣから精製する。単球を洗浄バッファーで一度洗浄し、９６ウェルプレート中、血清を含まない１００μｌのＲＰＭＩ１６４０中にウェルあたり１０Ｅ５細胞となるように撒き、５％のＣＯ２／９５％加湿組織培養インキュベーター中で、３７℃、１時間インキュベートする。１時間後、培地を１００μｌの完全培地（ＲＰＭＩ １６４０、１０％のヒト血清タイプＡＢ（加熱不活化）、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのグルタミン、各５０Ｕ／ｍｌのペニシリン及びストレプトマイシン）に置き換え、一晩（１６時間）インキュベートする。
投与計画
翌日、培地を、ヒトβアミロイド１−４２ペプチド（５μＭ）を含むあるいは含まない１００μｌの新鮮な完全培地に置き換え、５％のＣＯ２／９５％加湿組織培養インキュベーター中で、３７℃で５時間インキュベートする。次いで培地を除去し、廃棄する。各ウェルを１ｍＭのＣａＣｌ２を含むＨａｎｋｓ生理食塩水（ＨＢＳＳ）で１度洗浄し、次いで８０μｌのＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２−本発明の阻害化合物（最終濃度２３ｎＭ及び２０６ｎＭにするための１０×ストックＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２溶液）を加えて組織培養インキュベーター中で１５分間インキュベートし、次いで１０μｌのＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２又は１０μｌのベンゾイルＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ；最終濃度３００μＭにするための３ｍＭのストックＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２溶液）のいずれかを加えて、さらに３０分間組織培養インキュベーター中でインキュベートする。培地を次いで除去し、新たな９６ウェルプレートに移して、ＩＬ−１β量をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製）により定量するまで−７０℃で保存する。細胞をＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２で１度洗浄し、次いで１００μｌの氷冷溶菌バッファー（１００ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．６、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、及び３０ｍｌあたり１錠のＲｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ製の完全ＴＭプロテアーゼインヒビター錠剤）を用いて細胞を溶菌させる。細胞溶解液を、ＩＬ−１β量をＥＬＩＳＡにより定量するまで−７０℃で保存する。
実施例６
インビボ動物モデル
Ａ．本実験は多発性硬化症の治療における本発明の化合物の有効性を示す。本明細書中に記載するように、このような有効性を示すために、実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを使用する。以下の手順をこのモデルにおいて利用する。
動物
８週齢のＳＪＬ／Ｊ雌マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより入手する。
抗原
ミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ１３９−１５１）（ＨＳＬＧＫＷＬＧＨＰＤＫＦ）（カタログ番号Ｈ−２４７８）はＢＡＣＨＥＭ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ，Ｐａより入手する。
完全フロイントアジュバントＨ３７ Ｒａ［１ｍｇ／ｍｌのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７ Ｒａ］は、Ｄｉｆｃｏ（カタログ番号３１１４−６０−５、６×１０ｍｌ）より入手する。
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓもまた、Ｄｉｆｃｏ（カタログ番号３１１４−３３−８、６×１００ｍｇ）より入手する。
百日咳毒素
Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ（ＰＢＳ及びラクトースを含む凍結乾燥粉末）は、Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（製品番号１８０、５０μｇ）より入手する。
マウスにおけるＥＡＥの誘導
ＰＬＰ１３９−１５１ペプチドをＨ２Ｏ：ＰＢＳ（１：１）溶液中に溶解し７．５ｍｇ／１０ｍｌ（群あたり７５μｇのＰＬＰ）とし、４０ｍｇ／１０ｍｌの加熱により死滅させたｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒａを添加した等容量のＣＦＡを用いてエマルジョン化する。０．２ｍｌのペプチドエマルジョンをマウス脇腹に皮下注射する（各側に０．１ｍｌ）。同日及び７２時間後に、１００％の３５ｎｇ及び５０ｎｇのＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ毒素をそれぞれ生理食塩水に溶解したものを、マウスに静脈内注射する。
臨床的評価
ステージ０：正常
ステージ０．５：部分的にだらりとした尾部
ステージ１：完全にだらりとした尾部
ステージ２：正常でない立ち直り反射
ステージ２．５：立ち直り反射の遅延（ステージ３ほど弱くはない）
ステージ３：部分的な後肢麻痺
ステージ３．５：片脚が完全に麻痺し、もう片脚が部分的に麻痺
ＳＴＡＧＥ ４：完全な後肢麻痺
ＳＴＡＧＥ ４．５：脚が完全に麻痺し、瀕死
ＳＴＡＧＥ ５：ＥＡＥにより死亡
ＥＡＥの臨床的経過
急性期：最初の臨床症状（１０−１８日目）
寛解：臨床症状に続く臨床的改善期；急性期又は疾患の再発におけるピークスコアから少なくとも２日後における臨床スコアの減少（＞＝１段階）により特徴付けられる。
再発：寛解が実現してから少なくとも２日後における、少なくとも１段階の臨床スコアの増加。
本発明の化合物で処理した動物は徐々に臨床スコアが減少することが期待される。
Ｂ．本実験は、動物モデルを用いて発作の処置に関する本発明の化合物の有効性を調べるためのプロトコルを示す。
体重２８０−３２０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に自由摂取で餌及び水を与え、実験に使用する前に４日間訓化する。
本研究に用いる全てのラットは外科手術前日の午後３時から絶食させるが、水は自由に摂取させる。手術前に各ラットの体重を測定する。ラットは最初に３０％のＯ２、７０％のＮ２Ｏと混合した５％のイソフルレン（Ａｅｒｒａｎｅ，Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ）を用いて２−５分間刺激する。次いでラットを循環水加温パッド上にのせ、麻酔ガスを自発呼吸するように鼻当て（ノーズコーン）の中へ置く。イソフルレンを２％に減少させる。直腸プローブを挿入し、体温を３６．５−３７．５℃に維持する。全ての手術部位の体毛を切り取り、これらの領域を次いでベタジンを用いて洗浄する。
外科的手順
側頭筋プローブを右側頭筋内に置き、「脳」温度」をモニターする。ラットの上部胸郭を頸部正中切開する。胸骨乳突筋、顎二腹筋、及び胸骨舌骨筋を注意深く切開し、分離し、陥没させて右総頸動脈、内頸動脈及び外頸動脈造影にさらす。右総頸動脈を５−０絹縫合糸により単離する。手術の間、再かん流を可能にするために、２−４分間ごとにこの縫合糸を解く。右外頸動脈及び上甲状腺動脈も単離し、上甲状腺動脈を焼灼し、一方、頸動脈を５−０絹縫合糸により末端結紮する。別の５−０絹縫合糸で外頸動脈の周囲をゆるく縛る。後頭部動脈を単離し、結紮して切開する。内頸動脈を単離する。
総頸動脈及び外頸動脈を固定した状態で、動脈瘤クリップを外頸動脈上に置く。外頸動脈の末端を小さく切開する。次いでポリ−Ｌ−リジンをコーティングした３−０ナイロン縫合糸をこの外頸動脈内に総頸動脈まで挿入する。外頸動脈周囲のゆるく縛った５−０絹縫合糸を、ここで静かにフィラメント周辺で絞る。次いで外頸動脈を切開し、フィラメントを伴う残りの外頸動脈断片を回転させて、このフィラメントが体重及びラットの種類に応じた挿入長さで内頸動脈内へと挿入されるようにする。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの場合、モノフィラメントを１８−１９ｍｍ（体重が＜３００グラムのラットについては１８ｍｍ、体重３００グラムのラットについては１９ｍｍ）挿入し、中大脳動脈への血流を効果的に遮断する。
化合物の静脈内投与のために、ＰＥ５０チューブを用いて外頸静脈に挿管を行う。挿管を予め剃毛した襟首から外に出し、その場所を縫合する。創傷を縫合により閉じる。手術の間、右大腿動脈にカテーテルを挿入し、血中ガス及びグルコースを測定する。
モノフィラメント縫合糸の挿入２時間後、ラットを最初に用いたものと同様の麻酔の組み合わせによって再度麻酔し、イソフルレンを２％へと低減させて再度ノーズコーン中に戻す。首の切開を再度開いて外頸静脈を露出させる。血流の回復は、頸動脈からの管内縫合を完全に取り去ることにより達成される。次いで切開部を、３−０絹縫合糸を用いて結節縫合によって閉じる。
化合物投与
１５匹の動物からなる５群を、上記の方法論に供する。ＭＣＡｏ後の様々な時間に渡り、各種の投与量（量依存的）で化合物を注入（Ｉ．Ｖ．）する。
予め決められた濃度を、ＭＣＡｏ後の様々な間隔で開始される、予め選択された時間に渡って注入する。ビヒクル処理された対照は通常０．９ｍｌ／ｈｒの注入を受ける。陽性対照化合物について同時に行う。
神経学的試験
手術前に、虚血発症に次ぐ２時間、及び虚血後２４時間に、一組の神経学的試験を実行する。起立反射試験は、ラットが平らな表面上に尾部で吊り下げられた時の上半身の姿勢を調べるために設計される。正常なラットであれば身体全体を伸ばして両前肢を表面に近づけるであろう。梗塞を有するラットでは、絶えず対側肢を曲げて身体を旋回する徴候を示すであろう。
肩の後ろを指で静かに横に押すことに対するラットの応答を観察し記録する。正常ラットであればこの押すことに対し抵抗するが、梗塞を有するラットはそうしないであろう。視覚的及び触覚的刺激に対する応答において刺激された前肢の置き方。動物は、側部又は背部前足表面が台に対して接するように体を固定する。この試験を繰り返すが、この場合、ラットの視界を遮って行う。
各実験の完了に際し、全ての動物をイソフルレン（５％）で深く麻酔し、断頭により安楽死させて脳を除去し、虚血ダメージの程度と局在を、テトラゾリウムクロライドを用いた方法により組織学的に確認する。
Ｃ．本実験は、２，４−ジニトロベンゼンスルホニックアシッド（ＤＮＢＳ）により引き起こされる遠位大腸炎モデル（炎症性大腸炎モデル）を用いて、本発明の化合物の抗炎症活性を実証する。
試験物質及び投与パターン
本発明の化合物を、５０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与するために２％のＴｗｅｅｎ ８０のビヒクル中、蒸留水中に溶解するか、又は３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与するために２％のＴｗｅｅｎ ８０及び０．９％のＮａＣｌのビヒクル中に溶解する。投与量を１日１回連続７日間投与する。投与量は１０ｍｌ／ｋｇであった。２日目の投与２時間後にＤＮＢＳを試験する。
動物
これらの研究において、ＭＤＳ Ｐａｎｌａｂｓ Ｔａｉｗａｎ，Ｌｔｄ．の動物飼育センターから供給された雄Ｗｉｓｔａｒ、Ｌｏｎｇ Ｅｖａｎｓラット、及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｅｎｔｅｒ（ＮＡＬＢＲＣ，Ｔａｉｗａｎ）から供給されたＢａｌｂ／ｃＢｙＪ系雄マウス（体重２０±２グラム）を使用することができる。６匹の動物のスペース割り当ては４５×２３×１５ｃｍであり得る。動物を陽圧隔離室（ＮｕＡｉｒｅ（登録商標）、モード：Ｎｕ−６０５、エアフロー速度５０±５ｆｔ／ｍｉｎ、ＨＥＰＡフィルター）中のＡＰＥＣ（登録商標）ケージ（Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ Ｃａｇｉｎｇ，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，ＮＪ．０８５０１，ＵＳＡ）に入れ、使用前にＭＤＳ Ｐａｎｌａｂｓ Ｔａｉｗａｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにおいて少なくとも１週間、温度（２２℃〜２４℃）及び湿度（６０％−８０％）制御下、１２時間の明暗サイクルで飼育する。ラット用の標準的な研究用飼料（Ｆｗｕｓｏｗ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｔａｉｗａｎ）及び水道水を自由摂取させる。飼育、試験及び動物の廃棄を含むこの作業の全ての態様は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｕｉｄｉｎｇ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ Ａｎｉｍａｌｓ（ＣＩＯＭＳ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＩＳＢＮ ９２ ９０３６０１９４，１９８５）に概して従う。
化学物質
ＤＮＢＳはＴＣＩ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎから、エタノールはＭｅｒｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙから、またスルファサラジンはＳｉｇｍａ，ＵＳＡから入手する。
装置
電子式はかり（Ｔａｎｉｔａ，Ｍｏｄｅｌ １１４０，Ｊａｐａｎ）、電子式はかり（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ，Ｒ１６０Ｐ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ガラス製シリンジ（２ｍｌ、Ｍｉｔｓｕｂａ，Ｊａｐａｎ）、ラット経口シリンジ、皮下注射針（２５Ｇ×１” ＴＯＰ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）、ステンレス鋏（Ｋｌａｐｐｅｎｃｌｅａｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ステンレス鉗子（Ｋｌａｐｐｅｎｃｌｅａｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。
方法
体重１８０±２０グラムの３匹のＷｉｓｔａｒ系雄ラットからなる群を使用する。結腸内にＤＮＢＳ（２，４−ジニトロベンゼンスルホニックアシッド、０．５ｍｌのエタノール３０％中に３０ｍｇ）を滴下することにより遠位結腸炎を誘導し、その後、２ｍｌの空気を、カニューレを通じて静かに注入してこの溶液が結腸内に留まるようにする。試験物質を経口的に（ＰＯ）５０ｍｇ／ｋｇ、又は腹腔内に（ＩＰ）３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、１日１回連続７日間投与する。ＤＮＢＳを２日目の投与２時間後に各動物の遠位結腸中に注入する。対照群は同様にビヒクルのみで処理し、参照薬剤としてスルファサラジン（３００ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ）を使用する。動物を、ＤＮＢＳを与える前の２４時間、及びそれらを犠牲にする場合、最終処理後後の２４時間絶食させ、それぞれの結腸を除去して重量を測定する。実験の間、下痢の有無を毎日記録する。結腸を除去する前に腹腔を開いた際に、結腸とその他の臓器との癒着を記録する。結腸の計量後、結腸の癒着を観察し、さらに記録する。結腸と体重の比率を次いで各動物について式：結腸（ｇ）／体重×１００％、について計算する。試験物質で処理した群との比較のために、ビヒクル対照群に対するビヒクル対照＋ＤＮＢＳ群における比率の「正味の」増加をベースの値として用い、炎症の減少％として表す。ビヒクル＋ＤＮＢＳ処理群の「正味の」結腸−体重比率に対する各試験物質処理群に関する「正味の」結腸−体重比率が３０パーセント以上（３０％）の減少を、顕著であると考える。
Ｄ．本研究は、カラギーナンにより引き起こされる足のむくみ（炎症モデル、カラギーナン）を用いて本化合物の抗炎症活性を実証する。
試験物質及び投与パターン
本発明の化合物を２％のＴｗｅｅｎ ８０／０．９％のＮａＣｌのビヒクル中に溶解し、カラギーナン（１％、０．１ｍｌ／足）を与える３０分前に、腹腔内に３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する。投与量は１０ｍｌ／ｋｇである。
動物
動物は、先の実施例に説明した手順に従って準備する。
化学物質
カラギーナンはＴＣＩ，Ｊａｐａｎ；発熱物質を含まない生理食塩水はＡｓｔａｒ，Ｔａｉｗａｎ；及びアスピリンはＩＣＮ ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌｓ，ＵＳＡから入手する。
装置
ガラス製シリンジ（１ｍｌ及び２ｍｌ Ｍｉｔｓｕｂａ，Ｊａｐａｎ）、皮下注射器２４Ｇ×１”（Ｔｏｐ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）、足容積測定装置（Ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）＃７１５０（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）、及びＷａｔｅｒ ｃｅｌｌ ２５ｍｍ Ｄｉａｍｅｔｅｒ，＃７１５７（ＵＧＯ Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）。
方法
３匹のＬｏｎｇ Ｅｖａｎ系雄の１晩絶食させた体重１５０±２０グラムのラットの群に、右後足にカラギーナン（０．１ｍｌの１％懸濁液、足裏）を注射する３０分前に、試験物質（例）を腹腔内投与（３０ｍｇ／ｋｇ）する。炎症の測定として、ｗａｔｅｒ ｃｅｌｌ（２５ｍｍ ｄｉａｍｅｔｅｒ，Ｃａｔ．＃７１５７）を伴う足容積測定装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ Ｃａｔ．＃７１５０）を用いて、カラギーナン投与３時間後の後足のむくみを記録する。３０パーセント以上（３０％）の後足のむくみの減少は、顕著な急性の抗炎症活性を示す。
Ｅ．この実施例は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）タイプＩＩコラーゲン誘導関節炎に供したＢａｌｂ／ｃマウスモデルを用いて本化合物の抗炎症活性を実証する。
試験物質及び投与パターン
本発明の化合物を２％のＴｗｅｅｎ ８０／０．９％のＮａＣｌのビヒクル中に５０又は３０の投与量で溶解し、コラーゲンのモノクローナル抗体を注射後、経口的（５０ｍｇ／ｋｇ）又は腹腔内に３０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回、連続３日間投与する。投与量は２０ｍｌ／ｋｇである。
動物
動物は、先の実施例に説明した手順に従って準備する。
化学物質
リポ多糖類はＳｉｇｍａ，ＵＳＡから入手し；インドメタシンはＳｉｇｍａ，ＵＳＡから入手し；Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡ．ＴＭ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｄ８，Ｆ１０，ＤＩ−２Ｇ及びＡ２はＩＢＬ，Ｊａｐａｎから入手し；リン酸生理緩衝液はＳｉｇｍａ，ＵＳＡから入手し；及びＴｗｅｅｎ ８０はＷａｋｏ，Ｊａｐａｎから入手する。
装置
足容積測定装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）及びＷａｔｅｒ ｃｅｌｌ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）。
方法
５匹の６−８週齢のＢａｌｂ／ｃＢｙＪマウス株の群を、タイプＩＩコラーゲン及びリポ多糖類（ＬＰＳ）に応答するモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）による関節炎の誘導に関して使用する。動物に合計４ｍｇ／マウスの４種類の異なるｍＡｂｓの組み合わせを０日目に静脈内投与し、次いで７２時間後（３日目）に２５μｇのＬＰＳを静脈内投与する。３日目から、ＬＰＳ投与１時間後に、ＭＬ−６５９を５０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）又は３０ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ）、及びビヒクル（２％のＴｗｅｅｎ ８０／０．９％のＮａＣｌ、ＰＯ）ならびに陽性対照であるインドメタシン、３ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）を１日１回連続３日間投与する。０、５、７、１０、１４、及び１７日目の２つの後足の容積の増加を測定するために、ｗａｔｅｒ ｃｅｌｌ（直径１２ｍｍ）を伴う足容積測定装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ Ｃａｔ．＃７１５０）を使用する。容積増加におけるパーセント阻害を以下の式により計算する：
阻害（％）：［１−（Ｔｎ−Ｔｏ）／（Ｃｎ−Ｃｏ）］×ｌ００
式中：
Ｃｏ （Ｃｎ）：ビヒクル対照における０日目（ｎ日目）の容積
Ｔｏ （Ｔｎ）：化合物処理群における０日目（ｎ日目）の容積
２つの後足のむくみの両方における３０パーセント以上（３０％）の減少は、顕著であると考えられる。
実施例７
神経因性疼痛モデル
本研究は、単発神経陰性の疼痛における坐骨神経損傷モデルを用いて本発明の化合物の鎮痛作用を実証する。
試験系
体重２５０−３００グラムの成熟Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用する。動物の部屋は人工的に１２時間の明暗サイクルで照明し（例えば午前７時から午後７時）、水及び餌は自由に摂取させる。動物をランダムに群に分ける。
モデルの誘導
坐骨神経損傷（ＳＮＬ，Ｓｅｌｔｚｅｒ’ｓ ｍｏｄｅｌ）：
ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）及び無菌法を用いた麻酔下で、Ｓｅｌｔｚｅｒの方法（１９９０）に従って総坐骨神経の選択的な部分をきつく結紮することにより、選択的な神経損傷を起こす。手短に言えば、皮膚を切開し、総坐骨神経から大腿二頭筋神経枝への位置に対してちょうど末梢側の転子に近い部位の筋肉をおおまかに分離した後に、左坐骨神経の高い大腿部位置を露出させる。次いで、下層の構造に神経を押し付けないように、ｆｉｎｅ鉗子を用いて神経上膜の背側面を挟むことにより、この神経をこの位置に固定する。８−０番のシリコン処理した絹縫合糸を、３／８のカーブしたリバースカッティングミニニードルを用いて神経中へと挿入し、神経の背部１／３−１／２が結紮中に捕捉されるようにきつく結紮する。筋肉を層状に縫合し、皮膚を創傷クリップで閉じる。動物を次いで元のケージに戻す。術後の神経学的欠損を示すラット、又は身づくろい動作が乏しいラットは実験から除外する。
装置
以下の実験を現在の研究に使用する：ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントセット（Ｔｏｕｃｈ−ｔｅｓｔ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｅｖａｌｕａｔｏｒ，Ｎｏｒｔｈ Ｃｏａｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｇａｎ Ｈｉｌｌ，ＣＡ）。
統計学的方法：
各実験の平均値範囲内で、標準誤差（ＳＥＭ）及び統計学的顕著性を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）を用い、平均値、標準誤差及び、ｕｎｐａｉｒｅｄ，ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ ｔ−Ｔｅｓｔ関数をそれぞれ用いて計算する。一元配置又は二元配置の分散分析（ＡＮＯＶＡ）関数に関して、個々の実験の間で観察される効果の統計学的顕著性をＰｒｉｓｍ （ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて決定する。統計学的分析を、信頼限界０．９５及び危険率有意水準０．０５にて実行する。
実施例８
ポア形成
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣカタログ番号２８５−ＩＦ−１００）を９６穴ウェルプレートにウェルあたり２００，０００個の細胞となる濃度で蒔き、１０％のＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ及び１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００１）中で１６時間分化させる。分化後、細胞を、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中、好適な濃度の対象化合物で３０分間予め処理する。前処理培地を次いで、５μＭのＹｏ−Ｐｒｏ １（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ カタログ番号Ｙ３６０３）及び好適な濃度の対象化合物を含むアッセイバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＤ−グルコース、１１８ｍＭのＮＭＤＧ、５ｍＭのＫＣｌ、０．４ｍＭのＣａＣｌ２）に置き換え、細胞をさらに１０分間インキュベートする。２’，３’−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）−アデノシン５’−３リン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ カタログ番号Ｂ６３９６）を次いで添加し、最終濃度４０μＭとし、Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒを用いて、４９１／５０９における励起／発光蛍光読み取り測定を１分毎に５０分間行う。この時間中、温度は３７℃に保持する。薬剤処理された、及び非処理細胞の間におけるバックグラウンドの調節された蛍光レベルを、パーセント阻害を計算するために用いる。
実施例９
ＩＬ−１β放出アッセイ（代替的方法）
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣカタログ番号２８５−ＩＦ−１００）を９６穴ウェルプレートにウェルあたり２００，０００個の細胞となる濃度で蒔き、１０％のＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ及び１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００１）中で１６時間分化させる。分化後、細胞を、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び新鮮なＬＰＳを１００ｎｇ／ｍＬで含むＲＰＭＩ−１６４０培地中、さらに２時間処理する。細胞を次いで、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ培地中適切な濃度の対象化合物と共に３０分間処理する。この前処理に続いて、２’，３’−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）−アデノシン５’−３リン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ カタログ番号Ｂ６３９６）を添加し、最終濃度２５０μＭとし、細胞をさらに４５分間インキュベートする。３０μＬの細胞上清を次いで回収し、Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒを用いて、製造者の推奨に従うＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ カタログ番号ＨＳＬＢ５０）によって、ＩＬ−１βのレベルを調べる。薬剤処理された、及び非処理細胞におけるバックグラウンドの調節された蛍光レベルを、パーセント阻害を計算するために用いる。
本出願中に記載される合成例及び生物学的実施例は、本発明を説明するために提示されるが、本発明の範囲をいかなる形においても限定することを意図しない。実施例において、（別途示されない限り、）全ての温度はセ氏度である。本発明に関して調製された化合物を、それらの生物学的活性データと共に以下の表（表３）に示す。本発明の化合物の合成は上述の方法のセットを伴って実行する。
本発明の化合物の活性
本発明の代表的な化合物に関する阻害％データを以下の表３に示す。表３の目的に関し、各化合物の活性を以下のように表す：
”＋” ０．３μＭにおいて０〜２５％の阻害を示す化合物
”＋＋” ０．３μＭにおいて２５〜５０％の阻害を示す化合物
”＋＋＋” ０．３μＭにおいて５０〜７５％の阻害を示す化合物
”＋＋＋＋” ０．３μＭにおいて７５％以上の阻害を示す化合物
”＋＋＋＋”により表された阻害％を伴う化合物は特に興味深い。
表３：アミド化合物
Figure 2008537741
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 Δ − 「合成方法」のセクションに記載されている合成方法）。
本出願において与えられ、説明される本発明の化合物における化学名の少なくともいくつかは、市販の化学的命名ソフトウェアプログラムを用いて自動化された原理に基づいて生じ得るもので、個々に検証されていない。この機能を実行する代表的なプログラムにはＯｐｅｎ Ｅｙｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．により販売されているＬｅｘｉｃｈｅｍ ｎａｍｉｎｇ ｔｏｏｌ及びＭＤＬ，Ｉｎｃ．により販売されているＡｕｔｏｎｏｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｔｏｏｌが挙げられる。表１Ａ−１Ｄ中で引用された各種の基もまた、当業者にとって起こりうるだろう従来の方法でコア構造へと結合され得る。
先の記載から、本発明の組成物及び方法における各種の改変及び変更が当業者において生じるであろう。添付の特許請求の範囲における範囲内に含まれる全てのこのような改変が本明細書中に含まれることが意図される。
本明細書では刊行物を個々に具体的に特定し、全てが説明されたものとして参照により本明細書に組み入れた。これと同じく、本明細書中に挙げられる全ての刊行物は、特許及び特許出願を含め全てがこれらに限定されないが、参照により本明細書中に引用されるものとする。

Claims (65)

  1. 以下の式：
    Figure 2008537741
     を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体活性を調節可能なビシクロヘテロアリール化合物、
    又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ；
    並びに、それらの立体異性体及び互変異性体であって、
    式中、
    Ａは、ＣＲ２’Ｒ２’’、ＣＯ、及びＣＳから選択され；
    Ｂは、ＣＲ２’、ＣＲ２’Ｒ２’’、ＣＯ、及びＣＳから選択され；
    Ｙは、ＣＲ２’及びＣＲ２’Ｒ２’’から独立して選択され；
    Ｗ、Ｗ’及びＺは、ＣＲ４及びＮから独立して選択され、但し、Ｗ、Ｗ’及びＺの３つ全部が同時にＮであることはできず；
    Ｌは、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって必要に応じて置換され得る、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基、ヘテロアルキル、３〜８員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、及びスルホンアミドから独立して選択される１つ又は１つよりも多い置換基によって必要に応じて置換され得る、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール環系から選択され；
    Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２’’のそれぞれは、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか；又は任意のＲ２’及びＲ２’’が一緒に結合して、３〜７原子のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
    Ｒ３は、水素、又は、アシル、置換アシル、置換若しくは非置換アシルアミノ、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アルキチオ、置換若しくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換若しくは非置換スルホキシド、置換若しくは非置換スルホン、置換若しくは非置換スルファニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換若しくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換若しくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、シアノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換シクロヘテロアルキル、置換若しくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択される官能基であるか；又はＲ３は、Ｒ４基から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る、４〜９員の炭素環又は複素環であり；但し、Ｌが結合である場合、Ｒ３は、Ｈ、アシル、置換アシル、置換若しくは非置換アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換スルホキシド、置換若しくは非置換スルホン、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アリールスルホニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、及び置換ヘテロアリールオキシカルボニルから選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノ、置換又は非置換アルキチオ、置換又は非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換スルホキシド、置換又は非置換スルホン、置換又は非置換スルファニル、置換又は非置換アミノスルホニル、置換又は非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換ジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換又は非置換カルバモイル、シアノ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロヘテロアルキル、置換又は非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択され；
    そして、点線で描かれた結合は単結合又は二重結合である、化合物。
  2. 以下の式：
    Figure 2008537741
     を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体活性を調節可能なビシクロヘテロアリール化合物、
    又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ；
    並びに、それらの立体異性体及び互変異性体であって、
    式中、
    Ａは、ＣＲ２ａＲ２ｂ、ＣＯ、及びＣＳから選択され；
    Ｂは、ＣＲ２ａ、ＣＲ２ａＲ２ｂ、ＣＯ、及びＣＳから選択され；
    Ｙは、ＣＲ２ａ及びＣＲ２ａＲ２ｂから独立して選択され；
    Ｗ、Ｗ’及びＺは、ＣＲ４及びＮから独立して選択され、但し、Ｗ、Ｗ’及びＺの３つ全部が同時にＮであることはできず；
    Ｌ１は、結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、又は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって必要に応じて置換され得るＣ１−Ｃ５アルキレン基であり；但し、ＡがＣＯ又はＣＳである場合、Ｌ１は結合又はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり；
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、及びスルホンアミドから独立して選択される１つ又は１つよりも多い置換基によって必要に応じて置換され得る、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール環系から選択され；
    Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２’及びＲ２’’のそれぞれは、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか；又は任意のＲ２’及びＲ２’’が一緒に結合して、３〜７原子のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
    Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ビシクロアリール、及び置換又は非置換ビシクロヘテロアリールから選択され；但し、Ｒ３が水素である場合、Ｌ１は結合又はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり；
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノ、置換又は非置換アルキチオ、置換又は非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換スルホキシド、置換又は非置換スルホン、置換又は非置換スルファニル、置換又は非置換アミノスルホニル、置換又は非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換ジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換又は非置換カルバモイル、シアノ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロヘテロアルキル、置換又は非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択され；
    及び点線で描かれた結合は単結合又は二重結合である、化合物。
  3. 以下の式：
    Figure 2008537741
     を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体活性を調節可能なビシクロヘテロアリール化合物、
    又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ；
    並びに、それらの立体異性体及び互変異性体であって、
    式中、
    Ａは、ＣＲ２ａＲ２ｂから選択され；
    Ｂ及びＹは、ＣＲ２ａ及びＣＲ２ａＲ２ｂから独立して選択され；
    Ｗ、Ｗ’及びＺは、ＣＲ４及びＮから独立して選択され、但し、Ｗ、Ｗ’及びＺの３つ全部が同時にＮであることはできず；
    Ｌ１は、結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、又は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって必要に応じて置換され得るＣ１−Ｃ５アルキレン基であり；
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、及びスルホンアミドから独立して選択される１つ又は１つよりも多い置換基によって必要に応じて置換され得る、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール環系から選択され；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２’及びＲ２’’のそれぞれは、水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか；又は任意のＲ２’及びＲ２’’が一緒に結合して、３〜７原子のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
    Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ビシクロアリール、及び置換又は非置換ビシクロヘテロアリールから選択され；但し、Ｒ３が水素である場合、Ｌ１は結合又はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり；
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノ、置換又は非置換アルキチオ、置換又は非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換スルホキシド、置換又は非置換スルホン、置換又は非置換スルファニル、置換又は非置換アミノスルホニル、置換又は非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換ジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換又は非置換カルバモイル、シアノ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロヘテロアルキル、置換又は非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択され；
    そして、点線で描かれた結合は単結合又は二重結合である、化合物。
  4. Ａ、Ｂ、ＹのそれぞれがＣＲ２ａＲ２ｂであり、前記点線で描かれた結合が単結合である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ａ、Ｂ、ＹのそれぞれがＣＨ２であり、前記点線で描かれた結合が単結合である、請求項３に記載の化合物。
  6. ＡがＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｂ及びＹのそれぞれがＣＲ２ａであり、前記点線で描かれた結合が二重結合である、請求項３に記載の化合物。
  7. ＡがＣＨ２であり、Ｂ及びＹのそれぞれがＣＨであり、前記点線で描かれた結合が二重結合である、請求項３に記載の化合物。
  8. 以下：
    Figure 2008537741
     基のＲ２’及びＲ２’’のそれぞれがＨである、請求項３に記載の化合物。
  9. 以下：
    Figure 2008537741
     基のＲ２’及びＲ２’’の一方がＭｅであり、もう一方がＨである、請求項３に記載の化合物。
  10. 以下：
    Figure 2008537741
     基のＲ２’及びＲ２’’のそれぞれがＭｅである、請求項３に記載の化合物。
  11. 以下：
    Figure 2008537741
     基が、置換又は非置換の
    Figure 2008537741
     から選択される、請求項３に記載の化合物。
  12. 以下：
    Figure 2008537741
     基が、
    Figure 2008537741
     であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アリール及び置換アリールから独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
  13. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ、ＮＨＡｃ、Ｐｈ及びＦから独立して選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのそれぞれがＨである、請求項１２に記載の化合物。
  15. 以下の式：
    Figure 2008537741
     によって表され、式中、Ｌ１、Ｒ３、Ｗ、Ｚ、Ｗ’及びｎは請求項３に記載された通りであり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アリール及び置換アリールから独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
  16. ｎが０である、請求項１５に記載の化合物。
  17. ｎが１である、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのそれぞれがＨである、請求項１５に記載の化合物。
  19. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのそれぞれがＭｅである、請求項１５に記載の化合物。
  20. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち２つがＭｅである、請求項１５に記載の化合物。
  21. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち１つがＯＨである、請求項１５に記載の化合物。
  22. Ｌ１が結合であり、Ｒ３がＨである、請求項３に記載の化合物。
  23. Ｌ１が、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって必要に応じて置換され得るＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ３がＨである、請求項３に記載の化合物。
  24. Ｌ１が−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である、請求項３に記載の化合物。
  25. Ｌ１が、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって必要に応じて置換され得るＣ１−Ｃ５アルキレン基である、請求項３に記載の化合物。
  26. Ｒ３が置換又は非置換アルキルである、請求項３に記載の化合物。
  27. アルキルにおける置換基が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、及びアリールオキシから選択される、請求項３に記載の化合物。
  28. アルキルにおける置換基が、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、請求項３に記載の化合物。
  29. Ｒ３が
    Figure 2008537741
     であり、ｎ’は１〜５から選択され、Ｒ４’のそれぞれが、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノ、置換又は非置換アルキチオ、置換又は非置換アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換スルホキシド、置換又は非置換スルホン、置換又は非置換スルファニル、置換又は非置換アミノスルホニル、置換又は非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換ジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換又は非置換カルバモイル、シアノ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロヘテロアルキル、置換又は非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
  30. ｎ’が１、２又は３から選択される、請求項２５に記載の化合物。
  31. Ｒ４’のそれぞれが、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、及びピリジルから独立して選択される、請求項２５に記載の化合物。
  32. Ｒ３が、置換又は非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ビシクロアリール又はビシクロヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
  33. Ｒ３が、置換又は非置換のナフタレン、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサジニル、又はベンゾジオキサニルである、請求項３に記載の化合物。
  34. Ｗ、Ｗ’及びＺのそれぞれが独立してＣＲ４である、請求項３又は１５のいずれかに記載の化合物。
  35. Ｗ、Ｗ’及びＺのそれぞれが独立してＣＨである、請求項３又は１５のいずれかに記載の化合物。
  36. Ｗ’がＣ−Ｍｅであり、Ｗ及びＺの両方がＣＨである、請求項３又は１５のいずれかに記載の化合物。
  37. Ｗ’がＮであり、Ｗ及びＺの両方がＣＲ４である、請求項３又は１５のいずれかに記載の化合物。
  38. Ｗ’がＮであり、Ｗ及びＺの両方がＣＨである、請求項３又は１５のいずれかに記載の化合物。
  39. ＺがＣＲ４であり、Ｗ及びＷ’の両方がＮである、請求項３又は１５のいずれかに記載の化合物。
  40. ＺがＣＨであり、Ｗ及びＷ’の両方がＮである、請求項３又は１５のいずれかに記載の化合物。
  41. ＺがＮであり、Ｗ及びＷ’の両方がＣＲ４である、請求項３又は１５のいずれかに記載の化合物。
  42. ４−ベンジル−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−フェネチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    ４−ベンジル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−ベンジル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−ピリジルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（４−ピリジルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    ４−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−ピリジルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    ４−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（ｐ−トリルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    ４−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    ４−ベンジル−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    ４−ベンジル−Ｎ−［（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    ４−ベンジル−Ｎ−［［１−（ｐ−トリル）シクロヘキシル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−（７，１０−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−１，３，５−トリエン−４−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−（ｏ−トリルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−７−ベンジル−３−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（９−ベンジル−２，４，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−５−イル）アセトアミド；
    ２−（１ −アダマンチル）−Ｎ−（２，４，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−５−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（４−メチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（４−エチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（４−ベンジル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド；
    Ｎ−（４−ベンジル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）−２−シクロヘプチル−アセトアミド；
    ２−シクロヘキシル−Ｎ−（４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−シクロヘプチル−Ｎ−（４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（４−フェネチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［９−（３−ピリジルメチル）−２，４，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−５−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−エチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    Ｎ−（４−ベンジル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）−３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド；
    ３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル）プロパンアミド；
    ２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２−メトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ｏ−トリルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１ −トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ｍ−トリルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１ −トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−シアノフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−ピリジルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ｐ−トリルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−エチルフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，５−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−９−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１ −トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−ピリジルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［４−［［１０−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−４−イル］メチル］フェニル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−フェニルプロピル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［４−（２−ピリジル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−キノリルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−キノリルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（５−フェニル−２−チエニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［４−（２−ヒドロキシエチル−メチル−アミノ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［４−（カルバモイルメトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［２−（カルバモイルメトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−シクロヘプチル−Ｎ−［４−（３−ピリジルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−シクロヘプチル−Ｎ−［４−（２−ピリジルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−イミダゾール−１−イルフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−イソプロポキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    （Ｅ）−３−［４−［［１０−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−４−イル］メチル］フェニル］プロパ−２−エン酸；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−メチルスルファニルフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（シクロペンチルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（シクロヘキシルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−シクロヘプチル−Ｎ−［４−（３−フェニルプロピル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−シクロヘプチル−Ｎ−［８−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−シクロヘプチル−Ｎ−［８−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−シクロヘプチル−Ｎ−［８−（シクロヘキシルメチル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−シクロヘプチル−Ｎ−［８−（シクロペンチルメチル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−シクロヘプチル−Ｎ−（８−フェネチル−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル）アセトアミド；
    ２−シクロヘプチル−Ｎ−［８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−ピリジルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］プロパンアミド；
    ３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（４−ピリジルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］プロパンアミド；
    ３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（２−ピリジルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］プロパンアミド；
    Ｎ−［８−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド；
    Ｎ−［８−（シクロヘキシルメチル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド；
    ２−［４−［［２−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−８−イル］メチル］フェノキシ］酢酸；
    ２−［２−［［２−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−８−イル］メチル］フェノキシ］酢酸；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（４−メチルスルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ベンゼンスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ｐ−トリルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−ナフチルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（８−キノリルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（４−プロピルスルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（４−エチルスルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（４−ベンジルスルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（５−メチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）スルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フリル］スルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（５−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−メトキシフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−フルオロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニルメチルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−オキソクロメン−６−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジルオキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−ピリジルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（３，５−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ｐ−トリルメチルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−クロロフェニル）メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−フェノキシフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−フェニルフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ｏ−トリルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，５−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−９−イルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（４−イソプロピルスルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    Ｎ−（４−アセチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）−２−（１−アダマンチル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（４−ベンゾイル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−フェニルベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−クロロピリジン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（４−プロパノイル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−フェニルアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−クロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−フルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−エチルベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−メチルベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロパノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−メトキシベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，５，５−トリメチルヘキサノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ピリジン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（シクロペンタンカルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−メトキシアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−シアノベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（シクロヘキサンカルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−フェニルプロパノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−フェノキシアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−メトキシベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−フルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−クロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−メチルブタノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−シアノベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（キノキサリン−２−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（シクロプロパンカルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−（３−メトキシフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，３−ジメチルブタノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−シクロペンチルアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（５−メチル−２−フェニル−トリアゾール−４−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−フェノキシピリジン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（７，１０−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−９−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−メチルベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（６−クロロピリジン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，３−ジクロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（１，５−ジメチルピラゾール−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，５−ジメチルピラゾール−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（５−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−メチルベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−メトキシベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−クロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］−２−（１−アダマンチル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−クロロピリジン−４−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（５−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［２−（２−ブロモフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（キノリン−２−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ピリジン−４−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−カルボニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−メトキシプロパノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ピラジン−２−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（キノキサリン−６−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（クロマン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３，５−ジクロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［１−（２，５−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−９−イル）エチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ４−［４−［［１０−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−４−イル］メチル］−３−メトキシ−フェノキシ］ブタン酸；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，６−ジオキサビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    Ｎ−（４−ベンジル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（８−ベンジル−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル）−２−メチル−プロパンアミド；
    Ｎ−（４−ベンジル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−４−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（４−ベンジル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）−２−（３，５−ジメチル−ｌ−アダマンチル）−２−メチル−プロパンアミド；
    Ｎ−（４−ベンジル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）−２−（３，５，７−トリメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    Ｎ−（４−ベンジル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）−２−メチル−２−（３，５，７−トリメチル−１−アダマンチル）プロパンアミド；
    Ｎ−（４−ベンジル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）−３，５，７−トリメチル−アダマンタン−１−カルボキサミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（２−クロロフェニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−２−メチル−Ｎ−［８−（ｏ−トリルメチル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（７，１０−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−１，３，５−トリエン−４−イルメチル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ− ２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（８−ベンジルスルホニル−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル）−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（３−クロロフェニル）スルホニル−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［（４−クロロフェニル）メチルスルホニル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−２−メチル−Ｎ−［８−（３−メチルベンゾイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−２−メチル−Ｎ−［８−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（２，３−ジクロロベンゾイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（２−シクロペンチルアセチル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（シクロヘキサンカルボニル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（３，３−ジメチルブタノイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］−２−メチル−プロパンアミド；
    Ｎ−［４−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    ２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ｏ−トリルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（７，１０−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−１，３，５−トリエン−４−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    ２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    Ｎ−（８−ベンジルスルホニル−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    Ｎ−［８−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    Ｎ−［８−［（４−クロロフェニル）メチルスルホニル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    Ｎ−［８−（３−クロロフェニル）スルホニル−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    Ｎ−［８−（２，３−ジフルオロフェニル）スルホニル−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    ２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（３−メチルベンゾイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    ２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［８−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［８−（２−シクロペンチルアセチル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    Ｎ−［８−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    Ｎ−［８−（シクロヘキサンカルボニル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    ２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［８−（３，３−ジメチルブタノイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［８−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    Ｎ−［８−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    Ｎ−［８−（２，３−ジクロロベンゾイル）−３，５，８−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−２−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
    Ｎ−［４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アセチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ベンゾイル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−クロロピリジン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−プロパノイル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−フェニルアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−クロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−フルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−エチルベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−メチルベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロパノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−メトキシベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３，５，５−トリメチルヘキサノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（シクロペンタンカルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−メトキシアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−シアノベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（シクロヘキサンカルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３，４−ジクロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−フェニルプロパノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−フェノキシアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−メトキシベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−フルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−クロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−メチルブタノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−シアノベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（キノキサリン−２−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（シクロプロパンカルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−（３−メトキシフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３，３−ジメチルブタノイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−シクロペンチルアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（５−メチル−２−フェニル−トリアゾール−４−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−フェノキシピリジン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（７，１０−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−メチルベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（６−クロロピリジン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，３−ジクロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（１，５−ジメチルピラゾール−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（５−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−メチルベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−メトキシベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−クロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−クロロピリジン−４−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（５−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−（２−ブロモフェニル）アセチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（キノリン−２−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−カルボニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ピラジン−２−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（クロマン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３，５−ジクロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−メチルスルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ベンゼンスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ｐ−トリルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−ナフチルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（８−キノリルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−プロピルスルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−エチルスルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ベンジルスルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（５−メチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）スルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（５−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−メトキシフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−フルオロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（メチルスルホニルメチルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−オキソクロメン−６−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［４−（４−ピリジルオキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−ピリジルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３，５−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ｐ−トリルメチルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−クロロフェニル）メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−フェノキシフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−フェニルフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−ピラゾール−１−イルフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ｏ−トリルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，５−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−９−イルスルホニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−イソプロピルスルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−シアノフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３，５，５−トリメチルヘキシル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，２−ジフェニルエチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−フェニルプロピル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−プロピル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（シクロヘキシルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（シクロプロピルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ペンチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−フェニルプロピル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（３−ピリジルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（１−メチルピロール−２−イル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−ナフチルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（６−メチル−４−オキソ−クロメン−３−イル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３−シアノフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（７，７−ジメチル−２−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ブチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−エチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（１−メチルインドール−３−イル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−エチルブチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２−メチルペンチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−イソペンチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（６−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（２，５−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−９−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２，３−ジメトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（６−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ネオペンチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ｐ−トリルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−シアノフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ｍ−トリルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−ピリジルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（６−ブロモ−３−ピリジル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２−メトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（シクロペンチルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［［４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３−エトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［［３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−エトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（２，５−ジメトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；及び
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］アセトアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  43. ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（９−ベンジル−２，４，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−５−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    Ｎ−フェネチル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−カルボキサミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ｏ−トリルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，５−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−９−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（４−ベンジルスルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（５−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−イル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（３，５−ジクロロフェニル）メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［（４−クロロフェニル）メチルスルホニル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（４−ベンゾイル−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル）アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−メチルベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（シクロペンタンカルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（３−シアノベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−シクロペンチルアセチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，３−ジクロロベンゾイル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（クロマン−３−カルボニル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−１０−イル］アセトアミド；
    ２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド；及び
    ２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［４−（７，１０−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−１，３，５−トリエン−４−イルメチル）−４，７，９−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−１０−イル］アセトアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  44. 薬学的に許容可能な担体及び薬学的に有効な量の請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  45. 前記担体が非経口用担体である、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 前記担体が経口用担体である、請求項４４に記載の医薬組成物。
  47. 前記担体が局所用担体である、請求項４４に記載の医薬組成物。
  48. 前記担体が非経口用担体である、請求項４４に記載の医薬組成物。
  49. 原因としてインビボでのＰ２Ｘ７の異常な活性に関係する、哺乳動物の疾患又は状態を予防、治療又は改善するための方法であって、効果的に疾患を治療する量又は効果的に状態を改善する量の請求項４４に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  50. 前記疾患又は状態が疼痛状態である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記疾患又は状態が自己免疫疾患である、請求項４９に記載の方法。
  52. 前記疾患又は状態が炎症性疾患又は状態である、請求項４９に記載の方法。
  53. 前記疾患又は状態が神経学的疾患又は状態あるいは神経変性疾患又は状態である、請求項４９に記載の方法。
  54. 以下：急性、炎症性及び神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛、及び片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛を含む頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症を含む疼痛；神経性炎症、外傷性脳損傷及び脳炎により介在される、あるいはそれらをもたらす疾患及び障害；中枢性神経精神病学上の疾患及び障害、躁鬱病、双極性疾患、不安神経症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害及び認知障害；てんかん及び発作性疾患；前立腺、膀胱及び大腸機能障害、尿失禁、排尿困難、直腸過敏性、便失禁、前立腺肥大症及び炎症性腸疾患；呼吸器及び気道疾患及び障害、アレルギー性鼻炎、喘息及び気道過敏症及び慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、関節リウマチ及び変形性関節症、心筋梗塞、各種自己免疫疾患及び障害、ブドウ膜炎及びアテローム性動脈硬化症により介在される、あるいはそれらをもたらす疾患及び障害；かゆみ／掻痒、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；及び腎機能障害から選択される哺乳動物の疾患又は状態を予防、治療又は改善する方法であって、効果的に疾患を治療する量又は効果的に状態を改善する量の請求項４４に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  55. 前記疾患又は状態がパーキンソン病である、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記疾患又は状態が関節リウマチである、請求項５４に記載の方法。
  57. 前記疾患又は状態が外傷性脳損傷である、請求項５４に記載の方法。
  58. 前記疾患又は状態が変形性関節症である、請求項５４に記載の方法。
  59. 前記疾患又は状態が疼痛である、請求項５４に記載の方法。
  60. 前記疾患又は状態が神経障害性疼痛である、請求項５４に記載の方法。
  61. カプサイシンへ曝露することにおける症状、熱に曝露することによるやけど又は炎症における症状、光に曝露することによるやけど又は炎症における症状、やけどの症状、催涙ガスに曝露することによる気管支収縮又は炎症、及び酸に曝露することによる気管支収縮又は炎症からなる群から選択される少なくとも１つの症状に苦しむ哺乳動物を治療する方法であって、効果的に疾患を治療する量又は効果的に状態を改善する量の請求項４４に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  62. 前記疼痛が、乳房切除術後の疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口内神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒ヘビによる咬傷、クモの咬傷、昆虫の刺傷、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、両側性末梢性ニューロパシー、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、神経炎、頸腕神経炎、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛様神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、舌咽神経痛、モートン神経腫、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、翼突管神経痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、仕事、出産、腸内ガス、月経、癌及び外傷からなる群から選択される症状に関連する、請求項６１に記載の方法。
  63. 医薬として使用するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  64. 以下：急性、炎症性及び神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛、及び片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛を含む頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症を含む疼痛；神経性炎症、外傷性脳損傷及び脳炎により介在される、あるいはそれらをもたらす疾患及び障害；中枢性神経精神病学上の疾患及び障害、躁鬱病、双極性疾患、不安神経症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害及び認知障害；てんかん及び発作性疾患；前立腺、膀胱及び大腸機能障害、尿失禁、排尿困難、直腸過敏性、便失禁、前立腺肥大症及び炎症性腸疾患；呼吸器及び気道疾患及び障害、アレルギー性鼻炎、喘息及び気道過敏症及び慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、関節リウマチ及び変形性関節症、心筋梗塞、各種自己免疫疾患及び障害、ブドウ膜炎及びアテローム性動脈硬化症により介在される、あるいはそれらをもたらす疾患及び障害；かゆみ／掻痒、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；及び腎機能障害から選択される疾患又は状態の治療又は予防のための医薬として使用するための、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  65. 以下：急性、炎症性及び神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛、及び片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛を含む頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症を含む疼痛；神経性炎症、外傷性脳損傷及び脳炎により介在される、あるいはそれらをもたらす疾患及び障害；中枢性神経精神病学上の疾患及び障害、躁鬱病、双極性疾患、不安神経症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害及び認知障害；前立腺、膀胱及び大腸機能障害、尿失禁、排尿困難、直腸過敏性、便失禁、前立腺肥大症及び炎症性腸疾患；呼吸器及び気道疾患及び障害、アレルギー性鼻炎、喘息及び気道過敏症及び慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、関節リウマチ及び変形性関節症、心筋梗塞、各種自己免疫疾患及び障害、ブドウ膜炎及びアテローム性動脈硬化症により介在される、あるいはそれらをもたらす疾患及び障害；かゆみ／掻痒、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；及び免疫機能障害によりもたらされるあるいは関連する腎機能障害から選択される疾患又は状態の治療又は予防のための薬剤の製造における、請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物の使用。
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