JP2008534511A - P2x7調節因子としてのビシクロヘテロアリール化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、P2X7受容体活性を調節することのできるビシクロヘテロアリールクラスの新規な化合物、およびかかる化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を用いて、異常な(aberrant)P2X7活性が原因として関与している症状、例えば(限定されるものではないが)慢性関節リウマチ、骨関節炎、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞を含む心血管系症状、疼痛症候群(急性および慢性または神経因性)の治療および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性疾患、炎症性腸疾患ならびに自己免疫疾患を含む、哺乳類において炎症に関連する症状を予防および/または治療するための方法に関する。
ATPの細胞表面受容体は、代謝調節型(P2Y/P2U)およびイオンチャネル型(P2X)クラスへ分けることができる。代謝調節型クラスは7回膜貫通型セグメントをもつGタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。イオンチャネル型クラスメンバー(P2X1〜P2X6)はリガンド依存性イオンチャネルであり、現在のところサブユニットにつき2つの膜貫通ドメインをもつマルチサブユニットタンパク質であると考えられている(非特許文献1)。P2Z受容体はその他のP2受容体と3つの主な方法で区別されている(非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4)。第一に、P2Z受容体の活性化は、内向きのイオン電流をもたらすだけでなく、細胞の透過化(permeabilization)をもたらす。第二に、3’−O−(4−ベンゾイル)ベンゾイルATP(BZATP)は、最も効果的なアゴニストであり、ATP自体はどちらかといえば効果が弱い。第三に、応答は細胞外マグネシウムイオンに強力に阻害され、そのことはATP4−が活性のあるアゴニストであることを示すと解釈されている(非特許文献5)。
式I〜IIIaのビシクロアリール誘導体、およびそれらの医薬組成物は、炎症介在症状、例えば、(限定されるものではないが)関節炎、心筋梗塞、疼痛症候群(急性および慢性[神経因性])の治療および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性疾患、炎症性腸疾患および免疫機能障害、例えば、自己免疫疾患を含む、P2X7受容体の異常な(abnormal or aberrant)活性に関連する哺乳類における症状の治療に有用な治療薬として開示される。
Aは、CR2’R2”、CO、およびCSから選択され;
Bは、CR2’、CR2’R2”、CO、およびCSから選択され;
Yは、独立してCR2’およびCR2’R2”から選択され;
W、W’およびZは、独立して、CR4およびNから選択され(ただし、3つのW、W’およびZは全て同時にNではあり得ない);
Lは、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−C6アルコキシから選択される置換基で置換されていてよい、C1−C5アルキレン基、ヘテロアルキル、3員〜8員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
nは、1、2または3であり;
R1は、3〜13員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール環系から選択され、それらは所望により、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R2、R2’およびR2”の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1−C6アルキルから選択されるか;あるいは、R2’およびR2”のいずれかがともに結合して3〜7個の原子のシクロアルキルもしくはシクロへテロアルキル環を形成し;
R3は、水素または、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される官能基であるか;あるいは、R3は、所望により、R4基から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてよい、4員〜9員の炭素環または複素環であるか;あるいは基「R3−L」はHであり;
R4は、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され;
さらに、破線で示した結合は単結合または二重結合である〕を有する、インビボでP2X7受容体の活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物;
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ;
ならびにその立体異性体および互変異性体が開示される。
定義
化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、ならびにかかる化合物および組成物を使用する方法を説明する場合に、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有する。また、本発明の範囲に一致する、本明細書に定義され、かつ/または以下に説明される任意の部分は種々の置換基で置換される可能性があること、および、それぞれの定義はそれらの範囲内のかかる置換された部分を包含することを意図することは当然理解されるべきである。限定されない例として、かかる置換基には、例えば、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモなど)、−CN、−CF3、−OH、−OCF3、C2−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、アリールおよびジ−C1−C6アルキルアミノが含まれうる。
ヘテロ置換基の例としては:
−ハロ、
−NO2、−NH2、−NHR、−N(R)2、
−NRCOR、−NRSOR、−NRSO2R、OH、CN、CO2R、
−CO2H、
−O−R、
−CON(R)2、−CONROR、
−SO3H、−S−R、−SO2N(R)2、
−S(O)R、および−S(O)2R、
〔式中、各Rは、独立して、所望により置換を含むアリールまたは脂肪族化合物である〕。 R基を含有するヘテロ置換基の中で、選好されるものは本明細書に定義されるアリールおよびアルキルR基を有する物質である。実現可能な場合、各Rには水素が含まれうる。また、実現可能な場合、同じ原子上にある場合、2個のR基は結合して3〜8原子の複素環式環を形成しうる。例えば、NR2、SO2NR2、およびCONR2の2個のR基はN原子とともに結合して、N−モルホリノ、N−ピロロ、N−ピペリジノ、およびN−ピラゾリロ(pyrazolylo)環を形成しうる。好ましいヘテロ置換基は、上に掲載されているものである。
本発明は、哺乳類におけるP2X7受容体の活性の異常に関連する幅広い症状、中でも、慢性関節リウマチ、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞などの心血管系症状、疼痛症候群(急性および慢性または神経因性)の治療および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性疾患、炎症性腸疾患ならびに自己免疫疾患もしくは症状などの免疫機能障害を予防および/または治療するために有用なビシクロヘテロアリール化合物を提供する。
式(I):
Aは、CR2’R2”、CO、およびCSから選択され;
Bは、CR2’、CR2’R2”、CO、およびCSから選択され;
Yは、独立してCR2’およびCR2’R2”から選択され;
W、W’およびZは、独立して、CR4およびNから選択され(ただし、3つのW、W’およびZは全て同時にNではあり得ない);
Lは、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−C6アルコキシから選択される置換基で置換されていてよい、C1−C5アルキレン基、ヘテロアルキル、3員〜8員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル基であり;
nは、1、2または3であり;
R1は、3〜13員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール環系から選択され、それらは所望により、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R2、R2’およびR2”の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1−C6アルキルから選択されるか;あるいは、R2’およびR2”のいずれかがともに結合して3〜8個の原子のシクロアルキルもしくはシクロへテロアルキル環を形成し;
R3は、水素または、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される官能基であるか;あるいは、R3は、所望により、R4基から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてよい、4員〜9員の炭素環または複素環であるか;あるいは基「R3−L」はHであり;
R4は、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され;さらに、破線で示した結合は単結合または二重結合である〕を有する、インビボでP2X7受容体の活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物;
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ;
ならびにその立体異性体および互変異性体が開示される。
AはCOであり;
BおよびYは、独立してCR2aおよびCR2aR2bから選択され;
W、W’およびZは、独立してCR4およびNから選択され(ただし、3つのW、W’およびZは全て同時にNではあり得ない);
L1は、結合であるか、あるいは所望により、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびC1−C6アルコキシから選択される置換基で置換されてよい、C1−C5アルキレン基であり;
nは、0、1、2または3であり;
R1は、3〜13員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール環系から選択され、それらは所望により、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R2a、R2b、R2’およびR2”の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1−C6アルキルから選択されるか;あるいは、R2’およびR2”のいずれかがともに結合して3〜7個の原子のシクロアルキルもしくはシクロへテロアルキル環を形成し;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビシクロアリール、および置換もしくは非置換ビシクロヘテロアリールから選択され;L1が結合である場合、R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり;
R4は、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され;さらに、破線で示した結合は単結合または二重結合である〕を有する、インビボでP2X7受容体の活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物;
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ;
ならびにその立体異性体および互変異性体が開示される。
を有する、インビボでP2X7受容体の活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物が開示される。
有する、インビボでP2X7受容体の活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物が開示される。
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は一般に医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は製薬技術において周知の方法で調製されてよく、少なくとも1種類の活性のある化合物を含む。
本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ1:2の重量比で混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。打錠機で混合物を240〜270mgの錠剤(1錠あたり活性アミド化合物80〜90mg)に形成する。
本発明の化合物を乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ1:1の重量比で混合する。混合物を充填して250mgのカプセル剤(1錠あたり活性アミド化合物125mg)とする。
本発明の化合物(125mg)、スクロース(1.75g)およびキサンタンガム(4mg)をブレンドし、10番メッシュのU.S.シーブに通し、次に、事前に作った微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、および着色料を水に希釈し、攪拌しながら添加する。次に、十分な水を添加して全量5mLとする。
本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおよそ1:2の重量比で混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。打錠機で混合物を450〜900mgの錠剤(活性アミド化合物150〜300mg)に形成する。
本発明の化合物を緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に溶解するか懸濁しておよそ5mg/mlの濃度とする。
ステアリルアルコール(250g)および白色ワセリン(250g)を約75℃で融かし、次に、水(約370g)に溶解した本発明の化合物(50g)メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、およびプロピレングリコール(120g)の混合物を添加し、得られる混合物を凝固するまで攪拌する。
本化合物は、P2X7受容体の異常な活性が原因として関連する、またはP2X7受容体の異常な活性に起因する哺乳類の症状の治療のための治療薬として使用される。従って、本発明の化合物および医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類において、自己免疫症状、炎症症状および心血管系症状を予防および/または治療するための治療薬としての用途が見出される。
本発明のビシクロヘテロアリール化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製できる。当然のことではあるが、典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が示される場合、別に記載のない限りその他の処理条件も用いることができる。最適な反応症状は用いる特定の反応物質または溶媒を伴って変化する可能性があるが、かかる条件は当業者が日常的な最適化手法により決定することができる。
中間体1
2−ベンジル−5−ニトロイソキノリン−1(2H)−オンの調製:
5−アミノ−2−ベンジルイソキノリン−1(2H)−オンの調製:
2−アダマンタン−1−イル−N−(2−ベンジル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アセトアミド(化合物702)の調製
中間体3
2−(2−(ジメチルアミノ)−ビニル)−3−ニトロ安息香酸(E)−メチルの調製:
5−アミノ−1H−イソクロメン−1−オンの調製
2−アダマンタン−1−イル−N−(1−オキソ−1H−イソクロメン−5−イル)−アセトアミドの調製
N−置換−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−5−イル誘導体の調製のためのもう1つの代表的な方法
N−置換−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−5−イル誘導体の調製のための別の代表的な方法
中間体7
5−アミノイソクロマン−1−オンの調製
2−アダマンタン−1−イル−N−(1−オキソ−イソクロマン−5−イル)−アセトアミドの調製
2−アダマンチル−N−(1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−5−イル)アセトアミド(化合物804)の調製
アダマンチル−N−(2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−5−イル)アセトアミド(化合物805)の調製
(3,5−ジメチル−アダマンタン−1−イル)−塩化アセチルの調製
ジクロロエタン中の臭化物(24.32g、100mmol)を、10℃(冷水浴)にて90% H2SO4溶液に添加した。反応混合物を10℃にて1時間攪拌した。次に、BF3エーテラート(2.84g、20mmol)を30分でシリンジ経由で滴下した。反応混合物を10〜15℃にて2時間以上攪拌し、さらなるBF3エーテラートを出発臭化物が完全に消費されるまで添加した後、氷に注いだ。水をpH=9に調節し、続いてエーテルで抽出した。水層をHClで酸性化してpH=3とし、続いてエーテルで抽出し、乾燥させ、有機溶媒を除去して固体生成物を得、それを直接次の工程に用いた。
トルエン(50ml)中の酸を含有するフラスコにSOCl2および1滴のDMFを添加した。次に、反応物を1時間60℃に加熱した。溶媒の除去およびトルエン(2ml)との共蒸発の後、粗生成物をさらなる精製を行わずに用いた。
中間体10
5−アミノジメチル−1−アダマンタンアセチル−1H−イソクロメン−1−オンの調製:
N−置換−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル誘導体の調製のための別の代表的な方法
化合物815の調製
3−フルオロ−アダマンタン−1−イル−N−(2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−5−イル)−ホルムアミド(化合物816)の調製
(方法K)
代表的な実施例
(化合物870)の調製
代表的な実施例
(化合物826)の調製
代表的な実施例
(化合物827)の調製
代表的な実施例
(化合物890)の調製
代表的な実施例
(化合物891)の調製
代表的な実施例
(化合物893)の調製
代表的な実施例
(化合物894)の調製
P2X7受容体は、限定されるものではないが、J774(マウスマクロファージ株、American Type Culture Collection(ATCC),Rockville,Md.,ATCC TIB−67)、P388(マウス細胞株、ATCC CCL−46)、P815(マウス肥満細胞マスト細胞腫由来株、ATCC TIB−64)、THP−1(ヒト単球由来細胞株、ATCC TIB202)およびU937(組織球性リンパ腫由来のヒト細胞株、単球分化を誘導可能、ATCC CRL−1593.2)を含む、マクロファージ由来の細胞株、ならびに単離マクロファージ培養において強力に発現する。ヒトまたは非ヒト動物マクロファージは、下に言及される手順を用いて単離される。
単球由来ヒトもしくは非ヒト動物 マクロファージ培養を、Blanchardらに記載されるように調製する(Blanchard et al, J Cell Biochem 57:452 (1995); Blanchard et al, J Immunol 147:2579 (1991))。手短に言えば、健康なボランティアから得た白血球濃厚液から単球を単離する。白血球を、20%血清(ヒト細胞にはヒトの)、2mM グルタミン、5mM HEPES、および100μg/mlストレプトマイシンを含むRPMI 1460培地(Life Techのlogies,Inc.)に懸濁する。細胞を放置して培養フラスコに1〜2時間接着させ、その後非接着細胞を洗い流す。接着細胞を7〜14日間、この培地にインターフェロン−γ(ヒト細胞にはヒトの)(1000単位/ml)を加えたものの中で培養する。マクロファージを、冷リン酸緩衝生理食塩水でピペッティングすることにより培養フラスコから回収し、12〜24時間後に行われる電気生理学的実験または他の実験用にガラス製のカバーガラスの上に置く。
電気生理学的実験
EPC9パッチクランプアンプおよびパルス捕捉プログラム(HEKA,Lambrecht,Germany)を用いて全細胞記録を行う。全細胞記録は細胞、例えばJ774A.1細胞(American Type Culture Collection,Rockville,MD.,ATCC TIB−67))から得;1〜3秒の時間に高速流(fast−flow)U字管送達系によりアゴニストを適用する[E. M. Fenwick, A. Marty, E. Neher, J. Physiol, (London) 331, 577 (1982)]。内部ピペット溶液は140mM セシウム−アスパラギン酸塩またはカリウム−アスパラギン酸塩、20mM NaCl、10mM EGTA、および5mM Hepesであり;通常の外部溶液は145mM NaCl、2mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM Hepes、および12mM グルコースである。低い二価の外部溶液は通常マグネシウムを含まず、0.3mM CaCl2を含む。低い二価溶液において、8分間隔で1秒のアゴニスト適用に応答する電流を各適用の6分前に存在する通常の外部溶液とともに記録することにより、濃度反応曲線を構築する。このプロトコールは、持続する内向きの電流の発達を防ぐために必要である。
YO−PRO1蛍光
顕微鏡による蛍光測定のためのフォトニクスイメージング(IDEA)システム(Photonics,Planegg,Germany)を使用する。カバーガラスをZeiss Axiovert 100または同等な倒立顕微鏡のステージに置き、油浸下で40倍の蛍光目標(Fluor objective)を見る。YO−PRO−1(10μM;Molecular Probes,Eugene,OR)を、3〜6分の電気生理学的記録の間に灌流液に添加した後、低い二価溶液に切り替え、通常の二価溶液に切り替える際に洗い流し、その後蛍光灯をつけて細胞をフルオレセインイソチオシアネートフィルターで検査する。491/509nmの励起/発光波長を用いてYO−PRO1蛍光を測定する。YO−PRO1での持続灌流(2ml/分)の間に対照ATP、BzATPまたは被験化合物の濃度を変化させて5〜20秒間隔で画像を得る。各実験について、YO−PRO1蛍光の経時変化を10〜20個の個々の細胞について得、次に平均して平均蛍光シグナルを得る。結果はrP2X7の3分での平均シグナルとして表され、10分でのシグナルをP2X7およびヒトマクロファージ細胞に用いる。全ての実験は室温にて行われる。
臭化エチジウム
本発明の化合物を、孔形成時にP2X7受容体発現細胞に入る臭化エチジウムをモニターすることにより、P2X7受容体でのアンタゴニスト活性について試験する。試験は96ウェルの平底マイクロタイタープレートで行われ、ウェルは、10−4M臭化エチジウムを含むP2X7発現細胞(例えばTHP−1細胞、J774細胞など)(2.5×106細胞/ml)、10−5M BzATPを含む25μlの高カリウムバッファー溶液、および試験化合物を含む25μlの高カリウムバッファー溶液の懸濁液200μlを含む250μlの試験溶液で満たされている。プレートをプラスチックシートで覆い、37℃にて1時間インキュベートする。次に、プレートをPerkin−Elmer蛍光プレートリーダー、励起波長520nm、発光波長595nm、スリット幅:Ex 15nm、EM 20nmで読み取る。比較目的のためには、BzATP(P2X7受容体アゴニスト)およびピリドキサール5−リン酸(P2X7受容体アゴニスト)を対照として試験に別々に使用する。得られた測定値から、各試験化合物についてpIC50の数字を計算する。この数字は、BzATPアゴニスト活性を50%低下させるために必要な試験化合物の濃度の負の対数である。
IL−1β放出
この実施例は、アルツハイマー病のβアミロイドペプチド1−42により活性化したヒトマクロファージからの、P2X7に媒介されるIL−1βの放出の阻害剤としての、本発明の化合物の有効性試験を示す。
単球を以下のとおり末梢血単核細胞(PBMC)から単離する。全血を直接Histopak 1077−1カラム(Sigma Biochemicals)上で層にし、800×gで15分間遠心する。細胞のPBMCバンドを取り出して新鮮な50ml培養管に移し、洗浄バッファー(2mM EDTAおよび5mg/ml BSAを含有するリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4)で1:1に希釈し、それに続いて800×gで5分間遠心分離する。次に、細胞ペレットを洗浄バッファーへ逐次再懸濁することにより細胞を洗浄し、600×gで5分間遠心分離する。上清が血小板を含まなくなるまで洗浄プロセスを繰り返す(一般に、5〜6回洗浄)。次に、非単球細胞に対する抗体を含む単球単離キット(Miltenyi Biotec,Inc.)を用いて負の選択をすることにより、単球をPBMCから精製し、細胞を磁気カラムに流して抗体結合細胞を除去し、多量の単球を通して流量を回収する。単球を洗浄バッファーで一回洗浄し、96ウェルプレートにおいて100μlの血清フリーRPMI 1640中に1ウェルあたり10E5細胞で播種し、5% CO2/95%加湿組織培養インキュベーター中で37℃にて1時間インキュベートする。1時間後、培地を100μlの完全培地(RPMI 1640、10%ヒト血清AB型(熱不活化)、25Mm HEPES、2mM グルタミン、各50U/mlのペニシリンおよびストレプトマイシン)に交換し、一晩(16時間)インキュベートする。
翌日、ヒトβアミロイド1−42ペプチド(5μM)の存在下または不在下で培地を100μlの新鮮な完全培地に交換し、5% CO2/95%加湿組織培養インキュベーター中で37℃にて5時間インキュベートする。次に、培地を取り出し、廃棄する。各ウェルを、1mM CaCl2を含有するハンクス緩衝生理食塩水(HBSS)で1回洗浄し、それに続いて80μlの本発明のHBSS/CaCl2阻害化合物(23nMおよび206nMの終濃度に対してHBSS/CaCl2中10倍保存液)を添加し、組織培養インキュベーター中で15分間インキュベートし、それに続いて10μlのHBSS/CaCl2または10μlのベンゾイルATP(BzATP;300μMの終濃度に対してHBSS/CaCl2中3mM保存液)のいずれかを添加し、組織培養インキュベーター中でさらに30分間インキュベートする。次に、培地を保存用の新しい96ウェルプレートへ−70℃にてIL−1β含量がELISA(R&D Systems製)により定量されるまで移動させる。細胞をHBSS/CaCl2で1回洗浄し、それに続いて細胞を100μlの氷冷溶解バッファー(100mM Tris、pH7.6、1% Triton X−100、およびRoche Biochemicals,Inc製のComplete TMプロテアーゼ阻害剤1錠/30ml)で溶解させる。細胞溶解物を、IL−1βがELISAにより定量されるまで−70℃にて保存する。
インビボ動物モデル
A.この実施例は、多発性硬化症の治療における本発明の化合物の有効性を例証する。本明細書に記載されるように、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルを用いてかかる有効性を示す。以下の手順をこのモデルに用いる。
8週齢のSJL/J雌マウスを、Jackson Laboratoriesより入手する。
ミエリンプロテオリピドタンパク質(PLP 139−151)(HSLGKWLGHPDKF)(カタログ番号H−2478)をBACHEM,Bioscience,Inc.,King of Prussia,Pa.より入手する。
百日咳菌(PBSおよびラクトースを含有する凍結乾燥粉末)をList Biological Laboratoriesより入手する(製品番号180、50ug)。
PLP139−151ペプチドをH2O:PBS(1:1)溶液に濃度7.5mg/10mlになるまで溶解し(1群あたり75μg PLP)、40mg/10mlの熱で死滅させた結核菌H37Raを補給した等量のCFAで乳化する。マウスに0.2mlのペプチドエマルジョンを脇腹に皮下注射する(各側に0.1ml)。同じ日および72時間後、生理食塩水中それぞれ35ngおよび50ngの百日咳菌毒素100%をマウスに静脈注射する。
段階0:正常
段階0.5:尾が部分的に弱々しい
段階1:尾が完全に弱々しい
段階2:正向反射障害
段階2.5:正向反射が遅延(段階3とするほど弱くない)
段階3:部分的な後肢麻痺
段階3.5:一方の脚が完全に麻痺し、一方の脚が部分的に麻痺
段階4:完全な後肢麻痺
段階4.5:両脚が完全に麻痺し、瀕死状態
段階5:EAEによる死
EAEの臨床経過
急性期:最初の臨床症状の発現(10〜18日)
緩解:臨床症状の発現の後に続く臨床改善期;急性期のピークスコアの少なくとも2日後の臨床スコアの低下(≧1等級)または疾病の再発を特徴とする。
側頭筋プローブを右側頭筋に入れ、「脳温度」をモニターする。正中頚部切開をラットの上部胸部で行う。胸骨乳突筋、顎二腹筋、および胸骨舌骨筋の注意深い切開、単離および退縮を行って右総頸動脈、内頸動脈および外頸動脈を露出させる。5−0シルク構造を用いて右総頸動脈を単離する。手術の間、この構造を2〜4分ごとに放出して再潅流させる。右外頸動脈および上甲状腺動脈も単離し、上甲状腺を焼灼すると同時に、5−0シルク構造を用いて外頸動脈を遠位に結紮する。別の5−0シルク構造を外頸動脈の周囲に緩く結ぶ。後頭動脈を単離し、結紮し、切開する。内頸動脈を単離する。
15匹の動物からなる5つの群を上記の方法に付す。化合物を様々な用量(用量反応)でMCAo後の異なる期間の間注入する(I.V.)。MCAo後の様々な間隔で始まる、事前に選択された期間の間、所定の濃度を注入する。媒体処理対照には通常0.9ml/時間を注入する。陽性対照化合物を同時に実施する。
手術の前に、虚血の発症の2時間後および虚血の24時間後、一連の神経学的試験を行う。姿勢反射試験は、上体の姿勢を調べるようデザインされたもので、平坦な表面の上方にラットが尾で吊り下げられる。正常なラットであれば全身を伸ばし、両前肢が表面の方へ伸びる。梗塞のあるラットであれば一貫して対側肢を曲げ、胴回転の徴候を示す。
肩の後ろ側の側部を優しく指で押すことに対するラットの応答を観察し、書き留める。正常なラットはそのような押しに抵抗するのに対し、梗塞のあるラットは抵抗しない。誘発された前肢は視覚刺激および触覚刺激に応答して置かれる。外側または背側の前肢表面を実験台を背にして置くように動物を胴体で支える。この試験を繰り返すが、この場合はラットの視界を遮る。
本発明の化合物を、50mg/kgの用量での経口投与用に蒸留水中2% Tween 80のビヒクルに溶解するか、または30mg/kgでの腹膜内注射用に2% Tween 80および0.9% NaClのビヒクルに溶解する。この用量を毎日1回7日連続で投与する。投薬量は10ml/kgであった。2日目の投薬の2時間後にDNBSを投与する。
これらの研究では、動物育種センターであるMDS Panlabs Taiwan,Ltd.より提供される雄ウィスター、ロングエバンスラット、および台湾国立実験動物育種研究センター(National Laboratory Animals Breeding Research center)(NALBRC,Taiwan)より提供されるBalb/cByJ由来雄マウス(秤量20±2グラム)が用いられうる。6匹の動物のスペース割り当ては45×23×5cmでありうる。動物を使用する前に、MDS Panlabs Taiwan研究室で、陽圧アイソレーター(NuAire(登録商標)、Mode:Nu−605、気流速度50±5ft/分、HEPAフィルター)中のAPEC(登録商標)ケージ(Allentown Caging,Allentown,N.J. 08501,USA)に収容し、12時間の明暗サイクルの制御された温度(22℃〜24℃)および湿度(60%〜80%)環境で少なくとも1週間維持する。ラット用の標準的な実験飼料(Fwusow Industry Co.,Limited,Taiwan)および水道水への自由摂取は認められる。動物の飼育、実験および処分を含む、この研究の全ての態様は、International Guiding Principles for Biomedical Research Involving Animals (CIOMS Publication NO. ISBN 92 90360194, 1985)に全面的に従って行われるであろう。
DNBSはTCI,Tokyo,Japanより入手し、エタノールはMerck,Germany製であり、スルファサラジンはSigma,USAより購入する。
Electriconic scale(Tanita,モデル1140,Japan)、Electriconic scale(Sartorius,R160P,Germany)、ガラスシリンジ(2ml、Mitsuba,Japan)、ラット用経口ニードル、皮下注射針(25G×1’’ TOP Corporation,Japan)、ステンレスハサミ(Klappenclear,Germany)、ステンレス鉗子(Klappenclear,Germany)。
秤量180±20グラムの3匹のウィスター由来雄ラットの群を用いる。遠位大腸炎をDNBS(2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸、0.5mlエタノール30%中30mg)の結腸内点滴により誘導した後、2mlの空気をカニューレを通して静かに注入して溶液が確実に結腸内に留まっているようにする。試験物質を用量50mg/kgで経口(PO)投与するか、または30mg/kgで腹膜内に(IP)毎日1回7日連続で投与する。2日目、投薬の2時間後にDNBSを各動物の遠位結腸に点滴する。対照群をビヒクル単独で同様に処置し、スルファサラジン(300mg/kg、PO)を対照薬剤として用いる。DNBS投与前の24時間および最終処置後24時間、動物を絶食させ、最終処置から24時間後に動物を犠牲にし、各々結腸を取り出し、秤量する。実験の間、下痢の存在を毎日記録する。結腸を取り出す前の腹腔を開いた時に、結腸とその他の器官との間の接着を書き留める。結腸を秤量した後、結腸の潰瘍の程度を観察し、同様に書き留める。次に、式:結腸(g)/BW×100%に従って各動物について結腸対体重の比を計算する。媒体対照群と比較して媒体対照+DNBS群の比の「純」増加を試験物質処置群との比較のための基準値として用い、炎症の減少%として表す。「純」ビヒクル+DNBS処置群と比較して各試験物質処置群の「純」結腸対体重比の30パーセント以上(30%)の減少を有意であるとみなす。
本発明の化合物を、2% Tween 80/0.9% NaClのビヒクルに溶解し、カラギーナン(1% 0.1ml/足)投与の30分前に用量30mg/kgで腹膜投与する。投薬量は10ml/kgである。
動物を前の実施例で説明した手順に従って調整する。
カラギーナンはTCI,Japanから入手する;パイロジェンフリー生理食塩水はAstar,Taiwan製である;さらにアスピリンはICN BioMedicals,USAから購入する。
ガラスシリンジ(1mlおよび2ml、Mitsuba,Japan)、皮下注射針24G×1’’(Top Corporation,Japan)、足容積測定装置(Plethysmometer)#7150(Ugo Basile,Italy)、およびウォーターセル(Water cell) 直径25mm、#7157(Ugo Basile,Italy)。
一晩絶食させた秤量150±20グラムの3匹のロングエバンス由来雄ラットの群に、カラギーナンの右後足注射(足底内に1%懸濁液0.1 ml)の30分前に、試験物質(実施例)をIP投与する(30mg/kg)。後足浮腫を、炎症の尺度として、カラギーナン投与の3時間後に足容積測定装置(Ugo Basile カタログ番号7150)をウォーターセル(直径25mm、カタログ番号7157)とともに用いて記録する。後足浮腫の30パーセント以上(30%)の減少は有意な急性抗炎症活性を示した。
本発明の化合物を、用量50または30で2% Tween80/0.9% NaClのビヒクルに溶解し、コラーゲンのモノクローナル抗体の注入後に、経口的に(50mg/kg)、または30mg/kgで腹膜内に毎日1回3日連続で投与する。投薬量は20ml/kgである。
動物を前の実施例で説明した手順に従って調整する。
リポ多糖はSigma,USAから入手する;インドメタシンはSigma,USA製である;Arthrogen−CIA.TM.モノクローナル抗体D8、F10、DI−2GおよびA2はIBL,Japanから入手する;リン酸化緩衝生理食塩水はSigma,USAから購入する;さらに、Tween80はWako,Japan製である。
足容積測定装置(Plethysmometer)(Ugo Basile,Italy)およびウォーターセル(Ugo Basile,Italy)。
6〜8週齢のBalb/cByJマウス系統の群を、II型コラーゲンに応答するモノクローナル抗体(mAb)、さらにリポ多糖(LPS)による関節炎の誘導に用いる。動物に、合計4mg/マウスの4種類の異なるmAbの組合せを0日目に静脈内投与し、それに続いて72時間後(3日目)に25μgのLPSを静脈内投与する。3日目以降、LPS投与の1時間後に、50mg/kg(PO)または30mg/kg(IP)のML−659およびビヒクル(2% Tween 80/0.9% NaCl、PO)、ならびに陽性対照のインドメタシン、3mg/kg(PO)を毎日1回3日連続で投与する。足容積測定装置(Ugo Basile カタログ番号7150)をウォーターセル(直径12mm)とともに、0、5、7、10、14、および17日目の2本の後足の容積の増加の測定に用いる。容積の増加の阻害パーセントを次式により計算する:
阻害(%):[1−(Tn−To)/(Cn−Co)]×100
式中:Co(Cn):ビヒクル対照における0日目(n日目)の容積
To(Tn):試験化合物処理群における0日目(n日目)の容積
30%を超える2本の後足共の浮腫の減少を有意であるとみなす。
神経障害性疼痛モデル
この実施例は、単神経障害性疼痛の坐骨神経連結モデルを用いて本発明の化合物の鎮痛性を例証する。
秤量250〜300gmの成体雄スプラーグドーリー(SD)ラット(Charles River Laboratories,San Diego,Calif.)を用いる。動物室を12時間の明暗サイクル(例えば午前7:00〜午後7:00) で人工的に点灯し、水および食料を自由に与える。動物を無作為に群に割り当てる。
坐骨神経連結(SNL、Seltzer’sモデル):
ペントバルビタール(50mg/kg、腹腔内)での麻酔および無菌技術の下で、Seltzerの方法(1990)に従って、総坐骨神経の選択部分を堅く結紮することにより選択的な神経損傷を作り出す。手短に言えば、左坐骨神経の上部大腿レベルを、皮膚切開、ならびに大腿二頭筋および半腱様筋神経が総坐骨神経から分枝するポイントのすぐ遠位の転子に近い部位で筋肉の鈍い分離後に露出させる。次に、神経を押してその下にある構造を圧迫しないように注意しながら、微細な鉗子で神経上膜をその背側面で挟んで神経をこの位置に固定する。8−0シリコン処理シルク縫合糸を、3/8カーブのリバースカッティングミニニードルを用いて神経に挿入し、背面の神経の1/3〜1/2が結紮糸に捕捉されるように堅く結紮する。筋肉を層状に縫合し、皮膚を創傷クリップで閉じる。次に、動物をそれらのホームケージに戻す。手術後の神経障害または毛づくろいの不良を示すラットを実験から除外する。
以下の設備を本研究に用いる:von Freyフィラメントセット(Touch−test Sensory Evaluator,North Coast Medical Inc.,Morgan Hill,Calif.)。
各実験の中で、平均値の標準誤差(SEM)および統計的有意性は、それぞれ、Microsoft Excel(登録商標)を用いる平均値、平均値の標準誤差および対応のない両側t検定関数を用いて算出される。個別の実験間で観察される効果の統計的有意性は、一元配置または二元配置分散分析(ANOVA)にPrism(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA)を用いて決定される。信頼限界0.95および有意水準0.05を用いて統計分析を行う。
孔形成
THP−1細胞(ATCCカタログ番号285−IF−100)を1ウェルあたり200,000細胞の濃度で96ウェルプレートに蒔き、10%FBS、100IU/mLペニシリン、100ug/mLストレプトマイシン、100ng/mL LPSおよび100ng/mL IFN−γを含有するRPMI−1640培地(ATCCカタログ番号30−2001)中で16時間置いて分化させる。分化の後、100IU/mLペニシリン、100ug/mLストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地中で、適当な濃度の関心対象の化合物で細胞を30分間前処理する。次に、前処理培地を5uM Yo−Pro1(Moleuclar Probes カタログ番号Y3603)を含有するアッセイバッファー(20mM HEPES、10mM D−グルコース、118mM NMDG、5mM KCl、0.4mM CaCl2)と交換し、適当な濃度の関心対象の化合物および細胞をさらに10分間インキュベートする。次に、2’,3’−O−(4−ベンゾイルベンゾイル)−アデノシン5’−トリリン酸(Sigma Aldrich カタログ番号B6396)を添加して終濃度40uMとし、Tecan Safireプレートリーダーを用いて、蛍光測定値を491/509 励起/発光で50分間毎分測定する。この間に温度を37℃に維持する。薬剤処理細胞と非処理細胞との間のバックグラウンド調整した蛍光レベルを用いて阻害パーセントを計算する。
IL−1β放出アッセイ(代替法)
THP−1細胞(ATCCカタログ番号285−IF−100)を1ウェルあたり200,000細胞の濃度で96ウェルプレートに蒔き、10%FBS、100IU/mLペニシリン、100ug/mLストレプトマイシン、100ng/mL LPSおよび100ng/mL IFN−γを含有するRPMI−1640培地(ATCCカタログ番号30−2001)中で16時間置いて分化させる。分化の後、100IU/mLペニシリン、100ug/mLストレプトマイシンおよび100ng/mLの新鮮なLPSを含有するRPMI−1640培地中でさらに2時間細胞を処理する。次に、100IU/mLペニシリン、100ug/mLストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地中で、適当な濃度の関心対象の化合物で細胞を30分間前処理する。前処理の後、2’,3’−O−(4−ベンゾイルベンゾイル)−アデノシン5’−トリリン酸(Sigma Aldrich カタログ番号B6396)を添加して終濃度250uMとし、細胞をさらに45分間インキュベートする。次に、30uLの細胞上清を回収し、IL−1βレベルを、Tecan Safireプレートリーダーを用いて製造業者の推奨に従ってELISA(R&D systems カタログ番号HSLB50)により測定する。薬剤処理細胞と非処理細胞のバックグラウンド調整したIL−1βレベルを用いて阻害パーセントを計算する。
以下の化合物は、本発明の方法に従って調製されたか、または本発明の方法に従って調製することができる。下の表1において、各化合物の活性は以下のように表される:
“+” 0.3μMにて0〜25%阻害を示す化合物
“++” 0.3μMにて25〜50%阻害を示す化合物
“+++” 0.3μMにて50〜75%阻害を示す化合物
“++++” 0.3μMにて75%以上の阻害を示す化合物
“*” 0.1μMにて0〜25%阻害を示す化合物
“**” 0.1μMにて25〜50%阻害を示す化合物
“***” 0.1μMにて50〜75%阻害を示す化合物
“****” 0.1μMにて75%以上の阻害を示す化合物
“++++”または“****”で表される阻害パーセントを有する化合物が特に注目される。
“+” 0.3μMにて0〜25%孔形成阻害を示す化合物
“++” 0.3μMにて25〜50%孔形成阻害を示す化合物
“+++” 0.3μMにて50〜75%孔形成阻害を示す化合物
“++++” 0.3μMにて75%以上の孔形成阻害を示す化合物
“*” 0.1μMにて0〜25%孔形成阻害を示す化合物
“**” 0.1μMにて25〜50%孔形成阻害を示す化合物
“***” 0.1μMにて50〜75%孔形成阻害を示す化合物
“****” 0.1μMにて75%以上の孔形成阻害を示す化合物
“++++”または“****”で表される阻害パーセントを有する化合物が特に注目される。
Claims (65)
- 式:
Aは、CR2’R2”、CO、およびCSから選択され;
Bは、CR2’、CR2’R2”、CO、およびCSから選択され;
Yは、独立に、CR2’およびCR2’R2”から選択され;
W、W’およびZは、独立に、CR4およびNから選択され(ただし、3つのW、W’およびZは全て同時にNではあり得ない);
Lは、所望により、ヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−C6アルコキシから選択される置換基で置換されていてよい、C1−C5アルキレン基、ヘテロアルキル、3員〜8員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
R1は、3〜13員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール環系から選択され、それらは所望により、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R2’およびR2”の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1−C6アルキルから選択されるか;あるいは
R2’およびR2”のいずれかがともに結合して3〜7個の原子のシクロアルキルもしくはシクロへテロアルキル環を形成し;
R3は、水素または、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される官能基であるか;あるいは、R3は、所望により、R4基から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてよい、4員〜9員の炭素環または複素環である;ただしLが結合であるならば、R3は、H、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、および置換ヘテロアリールオキシカルボニルから選択され;
R4は、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され;
さらに、破線で示した結合は単結合または二重結合である〕を有する、インビボでP2X7受容体活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物;
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ;
ならびにその立体異性体および互変異性体。 - 式:
Aは、CR2aR2b、CO、およびCSから選択され;
Bは、CR2a、CR2aR2b、CO、およびCSから選択され;
Yは、独立して、CR2aおよびCR2aR2bから選択され;
W、W’およびZは、独立して、CR4およびNから選択され(ただし、3つのW、W’およびZは全て同時にNではあり得ない);
L1は、結合、−CO−、−SO2−またはC1−C5アルキレン基(所望により、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびC1−C6アルコキシから選択される置換基で置換されてよい)であり;ただしAがCOまたはCSであるならば、L1は、結合またはC1−C5アルキレン基であり;
nは、0、1、2または3であり;
R1は、3〜13員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール環系から選択され、それらは所望により、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R2、R2a、R2b、R2’およびR2”の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1−C6アルキルから選択されるか;あるいはR2’およびR2”のいずれかがともに結合して3〜7個の原子のシクロアルキルもしくはシクロへテロアルキル環を形成し;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビシクロアリール、および置換もしくは非置換ビシクロヘテロアリールから選択され;ただしR3が水素であるならば、L1は、結合またはC1−C5アルキレン基であり;
R4は、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され;
さらに、破線で示した結合は単結合または二重結合である〕を有する、インビボでP2X7受容体活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物;
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ;
ならびにその立体異性体および互変異性体。 - 式:
Aは、COから選択され;
BおよびYは、独立して、CR2aおよびCR2aR2bから選択され;
W、W’およびZは、独立して、CR4およびNから選択され(ただし、3つのW、W’およびZは全て同時にNではあり得ない);
L1は、結合、または所望により、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびC1−C6アルコキシから選択される置換基で置換されてよい、C1−C5アルキレン基であり;
nは、0、1、2または3であり;
R1は、3〜13員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール環系から選択され、それらは所望により、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R2a、R2b、R2’およびR2”の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換C1−C6アルキルから選択されるか;あるいはR2’およびR2”のいずれかがともに結合して3〜7個の原子のシクロアルキルもしくはシクロへテロアルキル環を形成し;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビシクロアリール、および置換もしくは非置換ビシクロヘテロアリールから選択され;
L1が結合であるならば、R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり;
R4は、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され;
さらに、破線で示した結合は単結合または二重結合である〕を有する、インビボでP2X7受容体活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物;
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ;
ならびにその立体異性体および互変異性体。 - BおよびYの各々がCR2aR2bであり;さらに、破線で示した結合が一重結合である、請求項3に記載の化合物。
- BおよびYの各々がCH2であり;さらに、破線で示した結合が一重結合である、請求項3に記載の化合物。
- BおよびYの各々がCR2aであり;さらに、破線で示した結合が二重結合である、請求項3に記載の化合物。
- BおよびYの各々がCHであり;さらに、破線で示した結合が二重結合である、請求項3に記載の化合物。
- Ra、RbおよびRcが独立して、H、Br、Cl、OH、Me、NHAc、PhおよびFから選択される、請求項12に記載の化合物。
- Ra、RbおよびRcの各々がHである、請求項12に記載の化合物。
- nが0である、請求項15に記載の化合物。
- nが1である、請求項15に記載の化合物。
- Ra、RbおよびRcの各々がHである、請求項15に記載の化合物。
- Ra、RbおよびRcの各々がMeである、請求項15に記載の化合物。
- Ra、RbおよびRcのうちの1つがMeである、請求項15に記載の化合物。
- Ra、RbおよびRcのうちの2つがMeである、請求項15に記載の化合物。
- L1が結合であり、R3がHである、請求項3に記載の化合物。
- L1が、所望によりアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびC1−6アルコキシから選択される置換基で置換されてよい、C1−C5アルキレン基であり;R3がHである、請求項3に記載の化合物。
- L1が−CH2−である、請求項3に記載の化合物。
- L1が、所望によりアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびC1−6アルコキシから選択される置換基で置換されてよい、C1−C5アルキレン基である、請求項3に記載の化合物。
- R3が置換もしくは非置換アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- アルキルでの前記置換が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、およびアリールオキシから選択される、請求項3に記載の化合物。
- アルキルでの前記置換が、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OPh、CF3、CHF2、OCF3、t−Bu、SMe、SOMe、SO2Me、SO3H、SO3Me、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される、請求項3に記載の化合物。
- R3が、
- n’が1、2または3である、請求項25に記載の化合物。
- 各R4’が、独立して、Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、t−Bu、SMe、CH=CH−CO2H、SOMe、SO2Me、SO3H、SO3Me、およびピリジルから選択される、請求項25に記載の化合物。
- R3が、置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ビシクロアリールまたはビシクロヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。
- R3が、置換もしくは非置換ナフタレン、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、またはベンゾジオキサニルである、請求項3に記載の化合物
- W、W’およびZの各々が独立してCR4である、請求項3または15のいずれか一項に記載の化合物。
- W、W’およびZの各々が独立してCHである、請求項3または15のいずれか一項に記載の化合物。
- W’がC−Meであり、WおよびZが両方ともにCHである、請求項3または15のいずれか一項に記載の化合物。
- W’がNであり、WおよびZが両方ともにCR4である、請求項3または15のいずれか一項に記載の化合物。
- W’がNであり、WおよびZが両方ともにCHである、請求項3または15のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがCR4であり、WおよびW’が両方ともにNである、請求項3または15のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがCHであり、WおよびW’が両方ともにNである、請求項3または15のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがNであり、WおよびW’が両方ともにCR4である、請求項3または15のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
2−アダマンタン−1−イル−N−(2−ベンジル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(2−ベンジル−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(7,10−ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ−2,4,11−トリエン−4−イルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(2−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−5−イソキノリル]−アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(1−フェニルエチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(2−フリルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(2−ピリジルメチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(3−ピリジルメチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(4−ピリジルメチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イル)メチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[(1S)−1−フェニルエチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(o−トリルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(3−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]−アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(2−フリルメチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(2,5−ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ−7,9,11−トリエン−3−イルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(2−ジメチルアミノエチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(5−メチル−2−フェニル−トリアゾール−4−イル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(1−フェニルエチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(2−ピリジルメチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
4−[[5−[[2−(1−アダマンチル)アセチル]アミノ]−1−オキソ−2−イソキノリル]メチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(4−ピペリジルメチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
N−(2−ベンジル−1−オキソ−5−イソキノリル)−2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[2−(2−ピリジル)エチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(4−ピリジルメチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(3−ピリジルメチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
N−[2−(1,7−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,6,8−テトラエン−8−イルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]−2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)アセトアミド;および
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 化合物が、
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−(2−フリルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−(2−ジメチルアミノエチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
N−[2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]−2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)アセトアミド;
N−[2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]−2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−(2,5−ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ−7,9,11−トリエン−3−イルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(7,10−ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ−1,3,5−トリエン−5−イルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(1,7−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,6,8−テトラエン−8−イルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−[[5−[[2−(1−アダマンチル)アセチル]アミノ]−1−オキソ−2−イソキノリル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
(2R)−2−[[5−[[2−(1−アダマンチル)アセチル]アミノ]−1−オキソ−2−イソキノリル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
(2S)−2−[[5−[[2−(1−アダマンチル)アセチル]アミノ]−1−オキソ−2−イソキノリル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
(2S)−2−[5−[[2−(1−アダマンチル)アセチル]アミノ]−1−オキソ−2−イソキノリル]−3−フェニル−プロパンアミド;
N−(2−ベンジル−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル)−2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(2−モルホリノエチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(3−モルホリノプロピル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[2−(3−ピリジル)エチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[2−(4−ピリジル)エチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[2−(2−ピリジル)エチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(2−チオモルホリノエチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(2,5−ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ−7,9,11−トリエン−9−イルメチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(o−トリルメチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(2−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(2−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(2−ジメチルアミノエチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−(7,10−ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ−2,4,11−トリエン−4−イルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(1−オキソ−2H−イソキノリン−5−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(2−メチル−1−オキソ−5−イソキノリル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(5−メチルピペラジン−2−イル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(2−ピリジルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(ピロリジン−2−イルメチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[[(2R)−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[(1S)−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
N−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]−2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−(2−モルホリノエチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
N−(2−ベンジル−1−オキソ−5−イソキノリル)−3−フルオロ−アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(2−モルホリノエチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[(1S)−1−フェニルエチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
N−[2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]−2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
N−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]−2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−(3−モルホリノプロピル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−(7,10−ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ−1,3,5−トリエン−3−イルメチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(3−メチル−2−ピリジル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(カルバモイルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
3−[5−[[2−(1−アダマンチル)アセチル]アミノ]−1−オキソ−2−イソキノリル]プロパンアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
4−[2−[5−[[2−(1−アダマンチル)アセチル]アミノ]−1−オキソ−2−イソキノリル]エチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−(2−ベンジル−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル)−3−フルオロ−アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
N−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]−2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[1−(3−ピリジル)エチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
N−[2−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]−2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−(1−オキソ−2H−イソキノリン−5−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(1,1−ジメチル−2−モルホリノ−エチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−[[5−[[2−(1−アダマンチル)アセチル]アミノ]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[1−(2−ピリジル)エチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−[1−(4−ピリジル)エチル]−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)エチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(2−ジエチルアミノエチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(2−イソブチル−1−オキソ−5−イソキノリル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(2,5−ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ−7,9,11−トリエン−3−イルメチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(3−フリルメチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(1−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−5−イル)アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(4−ピペリジルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(3−モルホリノプロピル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
(2R)−2−[5−[[2−(1−アダマンチル)アセチル]アミノ]−1−オキソ−2−イソキノリル]−3−シクロヘキシル−プロパンアミド;
(2S)−2−[(2R)−5−[[2−(1−アダマンチル)アセチル]アミノ]−1−オキソ−2−イソキノリル]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパンアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[(2S)−2−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(2−ピリジルアミノ)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(チアゾール−2−イルメチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−[1−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−プロピル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−[2−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[1−オキソ−2−(4−ピペリジルメチル)−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−メチル−N−(1−オキソ−2−ビニル−5−イソキノリル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−(3−モルホリノプロピル)−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
2−(1−アダマンチル)−N−(2−イソブチル−1−オキソ−5−イソキノリル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−5−イル]アセトアミド;
および
2−(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)−N−[2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1−オキソ−5−イソキノリル]アセトアミド;
および
2−アダマンタン−1−イル−N−[2−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−5−イル]アセトアミドから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 製薬上許容される担体および先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物の医薬上有効量を含む、医薬組成物。
- 前記担体が非経口担体である、請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記担体が経口担体である、請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記担体が局所担体である、請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記担体が非経口担体である、請求項44に記載の医薬組成物。
- 哺乳類において、インビボでP2X7受容体の異常な活性が原因として関与している疾病または症状を予防する、治療するまたは寛解させるための方法であって、請求項44に記載の医薬組成物の、疾病を治療するかまたは症状を治療する有効量を該哺乳類へ投与する工程を含む、方法。
- 前記疾病または症状が疼痛症状である、請求項49に記載の方法。
- 前記疾病または症状が自己免疫疾患である、請求項49に記載の方法。
- 前記疾病または症状が炎症性疾患または症状である、請求項59に記載の方法。
- 前記疾病または症状が神経障害もしくは症状または神経変性疾患もしくは症状である、請求項49に記載の方法。
- 哺乳類において、疼痛(急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛および頭痛(片頭痛、クラスター頭痛および緊張型頭痛を含む)を含む)、パーキンソン病、多発性硬化症;神経炎症に媒介されるか神経炎症の結果である疾患および障害、外傷性脳損傷および脳炎;中枢に媒介される精神神経疾患および障害、躁鬱病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害;癲癇および発作性疾患;前立腺機能障害、膀胱機能障害および大腸機能障害、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患;呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患など);炎症に媒介されるかまたは炎症の結果である疾患および障害、関節炎、慢性関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症;かゆみ/そう痒症、乾癬;肥満症;脂質障害;癌;血圧;骨髄損傷;および腎障害から選択される疾病または症状を予防する、治療するまたは寛解させるための方法であって、請求項44に記載の医薬組成物の、疾病を治療するかまたは症状を治療する有効量を該哺乳類へ投与する工程を含む、方法。
- 前記疾病または症状がパーキンソン病である、請求項54に記載の方法。
- 前記疾病または症状が慢性関節リウマチである、請求項54に記載の方法。
- 前記疾病または症状が外傷性脳損傷である、請求項54に記載の方法。
- 前記疾病または症状が骨関節炎である、請求項54に記載の方法。
- 前記疾病または症状が疼痛である、請求項54に記載の方法。
- 前記疾病または症状が神経障害性疼痛である、請求項54に記載の方法。
- カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露による熱傷または炎症の症状、光への曝露による熱傷または炎症の症状、催涙ガスへの曝露による熱傷、気管支収縮または炎症の症状、および、酸への曝露による熱傷または炎症の症状からなる群から選択される少なくとも1つの症状に苦しむ哺乳類を治療する方法であって、請求項44に記載の医薬組成物の、疾病を治療するかまたは症状を治療する有効量を該哺乳類へ投与する工程を含む、方法。
- 疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔の神経障害性疼痛、シャルコー関節症の疼痛(Charcot’s pain)、歯痛、毒ヘビによる咬傷、クモによる咬傷、虫さされ、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、骨関節炎、慢性関節リウマチ、線維筋痛症、ギラン・バレー症候群、感覚異常性大腿痛、口腔灼熱症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンバールト(Gombault’s)神経炎、神経炎(neuronitis)、頸腕神経痛、脳神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン病神経痛(Morton’s neuralgia)、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルダー神経痛、翼口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛(vidian neuralgia)、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌、および外傷からなる群から選択される症状に関連する、請求項61に記載の方法。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- 疼痛(急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛および頭痛(片頭痛、クラスター頭痛および緊張型頭痛を含む)を含む)、パーキンソン病、多発性硬化症;神経炎症に媒介されるか神経炎症の結果である疾患および障害、外傷性脳損傷および脳炎;中枢に媒介される精神神経疾患および障害、躁鬱病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害;癲癇および発作性疾患;前立腺機能障害、膀胱機能障害および大腸機能障害、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患;呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患など);炎症に媒介されるかまたは炎症の結果である疾患および障害、関節炎、慢性関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症;かゆみ/そう痒症、乾癬;肥満症;脂質障害;癌;血圧;骨髄損傷;および腎障害から選択される疾病または症状の治療または予防における医薬品としての使用のための、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- 疼痛(急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛および頭痛(片頭痛、クラスター頭痛および緊張型頭痛を含む)を含む)、パーキンソン病、多発性硬化症;神経炎症に媒介されるか神経炎症の結果である疾患および障害、外傷性脳損傷および脳炎;中枢に媒介される精神神経疾患および障害、躁鬱病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害;前立腺機能障害、膀胱機能障害および大腸機能障害、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患;呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患など);炎症に媒介されるかまたは炎症の結果である疾患および障害、関節炎、慢性関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症;かゆみ/そう痒症、乾癬;肥満症;脂質障害;癌;血圧;骨髄損傷;免疫機能障害に起因するまたは関連する症状;および腎障害から選択される疾病または症状の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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Cited By (2)
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JP2009530304A (ja) * | 2006-03-16 | 2009-08-27 | レノビス, インコーポレイテッド | P2x7調節因子としてのビシクロへテロアリール化合物およびその使用 |
JP2009541206A (ja) * | 2006-03-16 | 2009-11-26 | レノビス, インコーポレイテッド | P2x7調節因子としてのビシクロへテロアリール化合物およびその使用 |
Families Citing this family (80)
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DE602006010175D1 (de) * | 2005-01-26 | 2009-12-17 | Hoffmann La Roche | Phenylmethanonderivate und ihre verwendung als glycin-transporter-1-hemmer |
DE602006015658D1 (de) * | 2005-06-27 | 2010-09-02 | Amgen Inc | Entzündungshemmende arylnitrilverbindungen |
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JP2010510987A (ja) * | 2006-11-27 | 2010-04-08 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ヘテロアリールアミド誘導体 |
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BRPI0809567A2 (pt) * | 2007-04-10 | 2014-09-23 | Lundbeck & Co As H | Composto, composição farmacêutica, método para modular a atividade de um receptor de p2x7, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, e para determinar a presença ou ausência do receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondiciaonada, e, uso de um composto |
WO2008130481A1 (en) * | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Renovis, Inc. | 2-cyanophenyl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof |
US8969386B2 (en) | 2007-05-09 | 2015-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
WO2009019503A2 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | P2x7 antagonists for use in the treatment of mood disorders |
KR20100101130A (ko) | 2007-12-07 | 2010-09-16 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태 |
CA2707494C (en) | 2007-12-07 | 2018-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |
NZ602030A (en) | 2008-02-28 | 2014-02-28 | Vertex Pharma | Heteroaryl derivatives as cftr modulators |
ATE494926T1 (de) | 2008-03-25 | 2011-01-15 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Neuartige p2x7r-antagonisten und ihre verwendung |
KR101598397B1 (ko) * | 2008-04-22 | 2016-02-29 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 치환된 피2엑스7 안타고니스트 |
EP2373163B1 (en) * | 2008-12-19 | 2015-06-10 | Genentech, Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
MX2011010810A (es) | 2009-04-14 | 2012-01-12 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Nuevos antagonistas de p2x7r y su uso. |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
LT3150198T (lt) | 2010-04-07 | 2021-12-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoinės rūgšties farmacinė kompozicija ir jos įvedimas |
RU2579370C2 (ru) | 2010-04-07 | 2016-04-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Твердые формы 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3] диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты |
SG184987A1 (en) | 2010-04-22 | 2012-11-29 | Vertex Pharma | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
EP2386541A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-16 | Affectis Pharmaceuticals AG | Novel methods for the preparation of P2X7R antagonists |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
WO2012110190A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2012163456A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2012163792A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
ES2574840T3 (es) | 2011-07-22 | 2016-06-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7 |
TWI561521B (en) * | 2011-10-14 | 2016-12-11 | Abbvie Inc | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
WO2013070961A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
PL2804865T3 (pl) | 2012-01-20 | 2016-06-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Heterocykliczne pochodne amidowe jako antagoniści receptora p2x7 |
ME03300B (me) | 2012-06-13 | 2019-07-20 | Incyte Holdings Corp | Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr |
AU2013290444B2 (en) | 2012-07-16 | 2018-04-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
CN104812749B (zh) | 2012-12-12 | 2016-12-14 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物 |
JP6295270B2 (ja) | 2012-12-18 | 2018-03-14 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd | P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体 |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
JP6282016B2 (ja) | 2013-01-22 | 2018-02-21 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd | P2x7受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体 |
CA2897459C (en) | 2013-01-22 | 2021-03-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists |
JO3773B1 (ar) | 2013-03-14 | 2021-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | معدلات p2x7 |
TWI627174B (zh) | 2013-03-14 | 2018-06-21 | 比利時商健生藥品公司 | P2x7調控劑 |
WO2014152537A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | P2x7 modulators |
EP2970271B1 (en) | 2013-03-14 | 2017-11-08 | Janssen Pharmaceutica NV | P2x7 modulators |
DK2986610T5 (en) | 2013-04-19 | 2018-12-10 | Incyte Holdings Corp | BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS |
PT3068392T (pt) | 2013-11-12 | 2021-05-14 | Vertex Pharma | Processo de preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por condutância transmembrana da fibrose quística (cftr) |
PL3925607T3 (pl) | 2014-04-15 | 2023-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa |
ES2714048T3 (es) | 2014-09-12 | 2019-05-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de P2X7 |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
HUE055423T2 (hu) | 2014-11-18 | 2021-11-29 | Vertex Pharma | Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére |
EA038045B1 (ru) | 2015-02-20 | 2021-06-28 | Инсайт Корпорейшн | Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
WO2017003723A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
CN105198810B (zh) * | 2015-07-16 | 2018-01-05 | 西安交通大学 | 2‑苄基‑1‑异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途 |
CN105503724B (zh) * | 2016-01-20 | 2018-01-30 | 湘潭大学 | 一种多取代2‑苄基‑1‑异喹啉酮类化合物的制备方法 |
EP3495363B1 (en) * | 2016-07-28 | 2023-08-23 | Shionogi & Co., Ltd | Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
US11028068B2 (en) | 2017-07-25 | 2021-06-08 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
NZ762985A (en) | 2017-09-22 | 2024-03-22 | Jubilant Epipad LLC | Heterocyclic compounds as pad inhibitors |
HUE061607T2 (hu) | 2017-10-18 | 2023-07-28 | Jubilant Epipad LLC | Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok |
CN111386265A (zh) | 2017-11-06 | 2020-07-07 | 朱比连特普罗德尔有限责任公司 | 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物 |
EP3704120B1 (en) | 2017-11-24 | 2024-03-06 | Jubilant Episcribe LLC | Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors |
CN111801330B (zh) | 2018-01-26 | 2024-04-05 | 盐野义制药株式会社 | 具有多巴胺d3受体拮抗作用的稠环化合物 |
BR112020018610A2 (pt) | 2018-03-13 | 2020-12-29 | Jubilant Prodel LLC | Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas |
US11466004B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-10-11 | Incyte Corporation | Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same |
EA202092649A1 (ru) | 2018-05-04 | 2021-06-21 | Инсайт Корпорейшн | Соли ингибитора fgfr |
EP3856179A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-08-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Monoacylglycerol lipase modulators |
EP3856178A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-08-04 | Janssen Pharmaceutica NV | Monoacylglycerol lipase modulators |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
US11839663B2 (en) | 2019-09-30 | 2023-12-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radiolabelled MGL pet ligands |
IL291901A (en) | 2019-10-14 | 2022-06-01 | Incyte Corp | Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2021113479A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
KR20220131900A (ko) | 2019-12-04 | 2022-09-29 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 유도체 |
JP2023518511A (ja) | 2020-03-26 | 2023-05-01 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子 |
AR126102A1 (es) | 2021-06-09 | 2023-09-13 | Incyte Corp | Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr |
WO2023179542A1 (en) * | 2022-03-21 | 2023-09-28 | Gasherbrum Bio , Inc. | 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000007993A1 (en) * | 1998-08-05 | 2000-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted isoquinoleines and their use as anticonvulsivants |
WO2002098426A1 (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-12 | Aventis Pharma Limtied | Substituted tetrahydroisoquinolines for use in the treatment of inflammatory diseases |
WO2003070247A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor |
WO2003080579A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-02 | Astrazeneca Ab | Novel adamantane derivatives |
WO2004111010A1 (fr) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Isoquinoline-1,3,4-trione, procede synthetique et utilisation correspondante |
WO2005016890A1 (en) * | 2003-02-11 | 2005-02-24 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2640829A (en) * | 1950-11-10 | 1953-06-02 | Smith Kline French Lab | Isoquinolyl heterocyclic ethers |
US3978066A (en) * | 1973-11-06 | 1976-08-31 | Ayerst, Mckenna And Harrison Ltd. | Certain 4,6-dihydropyrrolotriazoline-quinoline derivatives |
US5034393A (en) * | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Dowelanco | Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives |
KR920008026A (ko) | 1990-10-24 | 1992-05-27 | 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 | 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
JPH04224580A (ja) | 1990-12-25 | 1992-08-13 | Nippon Soda Co Ltd | ピリミジン誘導体、その製造方法及び農園芸用殺菌剤 |
JP4495257B2 (ja) | 1997-02-19 | 2010-06-30 | バーレツクス ラボラトリーズ インコーポレーテツド | Nos抑制剤としてのn−複素環誘導体 |
EP1025087A1 (en) | 1997-10-24 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants |
US6380193B1 (en) * | 1998-05-15 | 2002-04-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Fused tricyclic compounds, methods and compositions for inhibiting PARP activity |
SI20691B (sl) | 1999-01-11 | 2008-10-31 | Agouron Pharma | Triciklični inhibitorji poli(ADP-riboza) polimeraz |
SK13532001A3 (sk) | 1999-04-01 | 2003-02-04 | Pfizer Products Inc. | Aminopiridíny ako inhibítory sorbitoldehydrogenázy |
EP1230225A2 (en) | 1999-11-01 | 2002-08-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives |
CN1237055C (zh) | 2000-05-19 | 2006-01-18 | 山之内制药株式会社 | 三唑衍生物 |
CA2422371C (en) | 2000-09-15 | 2010-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US20030105090A1 (en) | 2000-12-21 | 2003-06-05 | David Bebbington | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP4031363B2 (ja) | 2001-01-02 | 2008-01-09 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | α−1A/Bアドレナリン作動性受容体拮抗薬としてのキナゾロン誘導体 |
WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
US7105667B2 (en) | 2001-05-01 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused heterocyclic compounds and use thereof |
JPWO2002094790A1 (ja) | 2001-05-23 | 2004-09-09 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途 |
JP4286134B2 (ja) | 2001-08-01 | 2009-06-24 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ベンズイミダゾ[4,5−f]イソキノリノン誘導体 |
DE60236322D1 (de) | 2001-12-07 | 2010-06-17 | Vertex Pharma | Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer |
CA2473510A1 (en) | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors |
GB0206033D0 (en) | 2002-03-14 | 2002-04-24 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
GB0206876D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE10215316C1 (de) | 2002-04-02 | 2003-12-18 | Schering Ag | Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
US20060079503A1 (en) | 2002-05-03 | 2006-04-13 | Schering Aktiengesellschaft | Thiazolidinones and the use therof as polo-like kinase inhibitors |
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
JPWO2003104230A1 (ja) | 2002-06-07 | 2005-10-06 | 協和醗酵工業株式会社 | 二環性ピリミジン誘導体 |
AU2003251869A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-02-02 | Merck & Co., Inc. | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
AU2003301443A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Azolecarboxamide herbicides |
GB0303439D0 (en) | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Pfizer Ltd | Antiparasitic terpene alkaloids |
CN100395237C (zh) | 2003-03-03 | 2008-06-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作5-ht6调节剂的2,5-取代的四氢异喹啉 |
JP2006521398A (ja) | 2003-03-28 | 2006-09-21 | サイオス・インコーポレーテツド | TGFβの二−環式ピリミジン阻害剤 |
GB0312609D0 (en) * | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7160894B2 (en) | 2003-06-06 | 2007-01-09 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Tricyclic compound |
WO2005005397A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-substituted quinazolinone derivatives |
CN1894222A (zh) | 2003-08-05 | 2007-01-10 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为电压门控离子通道抑制剂的稠合嘧啶化合物 |
PL1670458T3 (pl) | 2003-10-08 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | 1-amino-2-hydroksy-podstawione pochodne tetrahydronaftalenu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków hamujących zapalenie |
JP2007008816A (ja) | 2003-10-15 | 2007-01-18 | Ube Ind Ltd | 新規イソキノリン誘導体 |
US7419978B2 (en) | 2003-10-22 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors |
MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
TW200530235A (en) | 2003-12-24 | 2005-09-16 | Renovis Inc | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof |
US7312330B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-12-25 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof |
EP1713807A1 (en) | 2004-01-23 | 2006-10-25 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
SE0400284D0 (sv) | 2004-02-10 | 2004-02-10 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20060106020A1 (en) | 2004-04-28 | 2006-05-18 | Rodgers James D | Tetracyclic inhibitors of Janus kinases |
US20050267202A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-01 | Konrad Krolikiewicz | Chromanol derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
AR052771A1 (es) | 2004-09-30 | 2007-04-04 | Tibotec Pharm Ltd | Pirimidinas biciclicas inhibidoras del vhc |
DE102004055633A1 (de) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Schering Ag | 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
WO2006057270A1 (ja) | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Asahi Kasei Pharma Corporation | 含窒素3環化合物 |
US20060128710A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Chih-Hung Lee | Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof |
DE102004063227A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-07-06 | Schering Ag | Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
JP5208516B2 (ja) | 2004-12-30 | 2013-06-12 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法 |
JP5306986B2 (ja) * | 2006-03-16 | 2013-10-02 | エボテック (ユーエス) インコーポレイテッド | P2x7調節因子としてのビシクロへテロアリール化合物およびその使用 |
-
2006
- 2006-03-17 US US11/384,199 patent/US7402596B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-17 US US11/384,045 patent/US7297700B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-24 EP EP06739589A patent/EP1860942A4/en not_active Withdrawn
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000007993A1 (en) * | 1998-08-05 | 2000-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted isoquinoleines and their use as anticonvulsivants |
WO2002098426A1 (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-12 | Aventis Pharma Limtied | Substituted tetrahydroisoquinolines for use in the treatment of inflammatory diseases |
WO2003070247A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor |
WO2003080579A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-02 | Astrazeneca Ab | Novel adamantane derivatives |
WO2005016890A1 (en) * | 2003-02-11 | 2005-02-24 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor |
WO2004111010A1 (fr) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Isoquinoline-1,3,4-trione, procede synthetique et utilisation correspondante |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009530304A (ja) * | 2006-03-16 | 2009-08-27 | レノビス, インコーポレイテッド | P2x7調節因子としてのビシクロへテロアリール化合物およびその使用 |
JP2009541206A (ja) * | 2006-03-16 | 2009-11-26 | レノビス, インコーポレイテッド | P2x7調節因子としてのビシクロへテロアリール化合物およびその使用 |
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