CN1894222A - 作为电压门控离子通道抑制剂的稠合嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作电压－门控钠通道的式(I)化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。其中R1、R2、X1－X4、P和环A是如本申请所定义的。

Description

作为电压门控离子通道抑制剂的稠合嘧啶化合物
技术领域
本发明涉及可用作电压-门控钠通道和钙通道的抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。
背景技术
Na通道是所有可兴奋细胞产生作用电位的核心，例如神经元和肌细胞。它们在可兴奋组织中扮演关键角色，包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中起重要作用，例如癫痫( 参见Moulard，B.和D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channel blockers″ Expert Opin.Ther. Patents 12(1)：85-91))、疼痛( 参见Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj，等人(1999)″Sodium channels and pain″ Proc Natl Acad Sci U S A 96(14)：7635-9以及Waxman，S.G.，T.R.Cummins，等人(2000)″Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof pain：a review″ J Rehabil Res Dev 37(5)：517-28)、肌强直( 参见Meola，G.和V.Sansone(2000)″Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies″ Neurol Sci 21(5)：S953-61及Mankodi，A.和C.A.Thornton(2002)″Myotonicsyndromes″ Curr Opin Neurol 15(5)：545-52)、共济失调( 参见Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders  andepilepsy″ Novartis Found Symp 241：72-81)、多发性硬化( 参见Black，J.A.，S.Dib-Hajj，等人(2000)″Sensory neuron-specificsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis and humans withmultiple sclerosis″ Proc Natl Acad Sci USA 97(21)：11598-602，以及Renganathan，M.，M.Gelderblom，等人(2003)″Expression ofNa(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar purkinje cells″ Brain Res 959(2)：235-42)、肠易激( 参见Su，X.，R.E.Wachtel，等人(1999)″Capsaicinsensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensoryneurons from rat dorsal root ganglia″ Am J Physiol 277(6 Pt1)：G1180-8，and Laird，J.M.，V.Souslova，等人(2002)″Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice″ J Neurosci 22(19)：8 352-6)、尿失禁和内脏疼痛( 参见Yoshimura，N.，S.Seki，等人(2001)″Theinvolvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channelNa(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain″ J Neurosci21(21)：8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁( 参 见Hurley，S.C.(2002)″Lamotrigine update and its use in mooddisorders″ Ann Pharmacother 36(5)：860-73)。
电压-门控Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异( 参见Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channelresearch″ Annu Rev Physiol 63：871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基( 参见Noda，M.，H.Suzuki，等人(1989)″Asingle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel II″ FEBS Lett 259(1)：213-6)。
表1(缩写：CNS＝中枢神经系统，PNS＝外周神经系统，DRG＝背根神经节，TG＝三叉神经节)：
Na同工型 组织 TTX IC50 适应症
NaV1.1 CNS，PNS神经元体 10nM 疼痛，癫痫，神经变性
NaV1.2 CNS，集中在轴突中 10nM 神经变性，癫痫
NaV1.3 CNS，胚胎，受损神经 15nM 疼痛
NaV1.4 骨骼肌 25nM 肌强直
NaV1.5 心脏 2μM 心律失常，QT延长
NaV1.6 遍及CNS，最丰富 6nM 疼痛，运动障碍
NaV1.7 PNS，DRG，神经内分泌末端 25nM 疼痛，神经内分泌障碍
NaV1.8 PNS，DRG & TG中的小神经元 ＞50μM 疼痛
NaV1.9 PNS，DRG & TG中的小神经元 1μM 疼痛
一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织作用电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因( 参见Mao，J.and L.L.Chen(2000)″Systemic lidocaine for neuropathic pain relief″ Pain 87(1)：7-17)、布比卡因、苯妥英( 参见Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinicalevidence″ Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)、拉莫三嗪( 参见Rozen，T.D.(2001)″Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralgia″ Headache 41 Suppl 1：S25-32以及Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinical evidence″ Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)和卡马西平( 参见Backonja，M.M.(2002)″Use of an ticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain″ Neurology 59(5 Suppl 2)：S14-7)，已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。
在组织损伤或炎症的存在下形成的痛觉过敏(对一定的疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了支配损伤部位的高阈值主要传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对神经元作用电位的产生和传播而言是决定性的。越来越多的证据表明，NaV电流的调控是用于控制神经元兴奋性的内在机理( 参见Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channel research″ Annu Rev Physiol 63：871-94)。在背根神经节(DRG)神经元中发现有若干动力学与药理学不同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏感，并且与其他电压-门控钠通道相比，表现缓慢的活化与失活动力学和更高的去极化活化阈。TTX-耐受性钠电流主要受到可能涉及伤害感受的感觉神经元亚群的限制。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎仅在细胞体直径小的神经元中被表达；引起小直径的、慢传导的轴突，并且对辣椒碱有响应。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道在C-纤维上被表达，在感受脊髓伤害的信息传递中发挥重要作用。
靶向于TTX-耐受性钠通道独特区域(NaV1.8)的反义寡-脱氧核苷酸的鞘内给药导致PGE2-诱导的痛觉过敏的显著减少( 参见Khasar，S.G.，M.S.Gold，等人(1998)″A tetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat″ Neurosci Lett256(1)：17-20)。最近，Wood和同事创建了一种剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在评估动物对致炎剂角叉菜胶的响应的试验中，该突变具有痛觉缺失效应( 参见Akopian，A.N.，V.Souslova，等人(1999)″The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has aspecialized function in pain pathways″ Nat Neurosci 2(6)：541-8)。另外，在这些动物中观察到机械与温度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突变体所显示的痛觉缺失与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的角色的观察结果是一致的。
免疫组织化学、就地杂交和体外电生理学实验都已显示，钠通道NaV1.8选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元( 参 见Akopian，A.N.，L.Sivilotti，等人(1996)″A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensoryneurons″ Nature 379(6562)：257-62)。这些神经元的主要角色是感受伤害刺激的检测和传递。反义与免疫组织化学证据也支持了NaV1.8在神经病性疼痛中的角色( 参见Lai，J.，M.S.Gold，等人(2002)″Inhibition of neuropathic pain by decreased expressionof the tetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8″ Pain95(1-2)：143-52，and Lai，J.，J.C.Hunter，等人(2000)″Blockadeof neuropathic pain by antisense targeting oftetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons″Methods Enzymol 314：201-13)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维被上调。反义处理预防NaV1.8沿着神经的再分布，逆转神经病性疼痛。综合基因-剔除和反义数据，支持了NaV1.8在炎性与神经病性疼痛的检测和传递中的角色。
在神经病性疼痛状态中，存在Na通道分布和亚型的改造。在受损的神经中，NaV1.8和NaV1.9的表达大大减少了，而TTX敏感性亚单位NaV1.3的表达在动物神经病性疼痛模型中被显著上调( 参见Dib-Hajj，S.D.，J.Fjell，等人(1999)″Plasticity of sodiumchannel expression in DRG neurons in the chronic constrictioninjury model of neuropathic pain.″ Pain 83(3)：591-600；Kim，C.H.，Youngsuk，O.，等人(2001)“The changes in expression ofthree subtypes of TTX sensitive sodium channels in sensoryneurons after spinal nerve ligation.” Mol.Brain Res.95：153-61)。在继神经损伤之后的动物模型中，NaV1.3增加的时间过程平行于异常性疼痛的出现。在大鼠糖尿病性神经病模型中也观察到NaV1.3转录的上调( 参见Craner，M.J.，Klein，J.P.等人(2002)“Changes of sodium channel expression in experimental painfuldiabetic neuropathy.” Ann Neurol.52(6)：786-92)。NaV1.3的生物物理学的特有之处在于在动作电位后的失活之后显示非常快的再活化作用。这产生持续的高发放速率，在受损的神经中经常见到( 参见Cummins，T.R.，F.Aglieco，等人(2001)″Nav1.3 sodium channels：rapid repriming and slow closed-state inactivation displayquantitative differences after expression in a mammalian cellline and in spinal sensory neurons″ J Neurosci 21(16)：5952-61)。人NaV1.3通道蛋白在人的中枢与外周系统中被表达(参见，Chen，Y.H.，Dale，T.J.，等人(2000)“Cloning，distributionand functional analysis of the type III sodium channel fromhuman brain.” Eur.J.Neurosci.12：4281-89)。此外，在外周中，NaV1.3通道蛋白在受损伤的而非未受损伤的人神经中是可检测的，表明NaV1.3也在人类的病理生理条件下起重要的生理作用。既然NaV1.3通道表达增加与神经元兴奋性过高之间密切相关，NaV1.3通道的抑制剂、特别是选择性抑制剂因此可能在疼痛性神经病的治疗中提供有效的治疗剂，比非选择性Na+通道抑制剂减少了不良的副作用。与之相似，NaV1.3过度表达也可能与癫痫神经元活性增加有关，它在癫痫者的海马锥体神经元中被显著上调( 参见Whitaker，W.R.J.，Faull，M.，等人(2001)“Changes in the mRNAs encoding voltage-gated sodiumchannel types II and III in human epileptic hippocampus.”Neurosci.106(2)：275-285)；对NaV1.3具有一定选择性的抑制剂也可能是特别诱人的抗惊厥剂和神经保护剂。
NaV1.9与NaV1.8相似，它也选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元( 参见Fang，X.，L.Djouhri，等人(2002)″The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodiumchannel Na(v)1.9(NaN)in nociceptive primary afferent neurons”J Neurosci 22(17)：7425-33)。它具有缓慢的失活速率和就活化而言左移的电压依赖性( 参见Dib-Hajj，S.，J.A.Black，等人(2002)″NaN/Nav1.9：a sodium channel with unique  properties″Trends Neurosci 25(5)：253-9)。这两种生物物理学性质允许NaV1.9在建立感受伤害神经元的静息膜电位中起作用。表达NaV1.9的细胞的静息膜电位在-55至-50mV范围内，而大多数其他外周与中枢神经元为-65mV。这种持续性去极化在很大程度上是由于持续低水平的NaV1.9通道活化。这种去极化允许神经元更容易达到响应于感受伤害刺激而发放动作电位的阈值。阻滞NaV1.9通道的化合物可以在建立疼痛刺激检测的调定点中起重要作用。
在慢性疼痛状态中，神经和神经末梢可能变得肿胀和过敏，即使对温和或甚至没有刺激也表现高频率的动作电位发放。这些病理性神经肿胀被称为神经瘤，在其中被表达的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7( 参见Kretschmer，T.，L.T.Happel，等人(2002)″Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful humanneuroma-evidence from immunocytochemistry″ Acta Neurochir(Wien)144(8)：803-10；discussion 810)。NaV1.6和NaV1.7也在背根神经节神经元中被表达，并且对见于这些细胞中的小TTX敏感性组分有贡献。除了它在神经内分泌兴奋性中的角色以外，NaV1.7特别因此还可能是潜在的疼痛靶( 参见Klugbauer，N.，L.Lacinova，等人(1995)″Structure and functional expression of a new memberof the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channelfamily from human neuroendocrine cells″ Embo J 14(6)：1084-90)。
NaV1.1( 参见Sugawara，T.，E.Mazaki-Miyazaki，等人(2001)″Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated  withafebrile partial seizures.″ Neurology 57(4)：703-5)和NaV1.2( 参见Sugawara，T.，Y.Tsurubuchi，等人(2001)″A missensemutation of the Na+channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 ina patient with febrile and afebrile seizures causes channeldysfunction″ Proc Natl Acad Sci USA 98(11)：6384-9)已与癫痫病症有联系，包括热性发作。在NaV1.1中有9种以上基因突变与热性发作有关( 参见Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″参见Mutations of voltage-gated sodium channels in movementdisorders and epilepsy″ Novartis Found Symp 241：72-81)。
已经开发了NaV1.5拮抗剂，用于治疗心律失常。NaV1.5中产生更大的电流非失活性组分的基因缺陷已与人类QT延长联系起来，口服有效的局部麻醉剂美西律已被用于治疗这种病症( 参见Wang，D.W.，KYazawa，等人(1997)″Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels.″ J Clin Invest 99(7)：1714-20)。
目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者临床试用于癫痫( 参见Moulard，B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channelblockers″ Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91)；急性( 参 见Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsant drugsfor acute and chronic pain″ Cochrane Database Syst Rev 3)、慢性( 参见Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsantdrugs for acute and chronic pain″ Cochrane database Syst Rev3，以及Guay，D.R.(2001)″Adjunctive agents in the managementof chronic pain″Pharmacotherapy 21(9)：1070-81)、炎性( 参见Gold，M.S.(1999)″Tetrodotoxin-resistant Na+currents andinflammatory hyperalgesia.″ Proc Natl Acad Sci USA 96(14)：7645-9)与神经病性疼痛( 参见Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of local anaestheticsunveil the potential role of sodium channels in neuropathicpain″ Novartis Found Symp 241：189-201，and Sandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger，等人(2002)″Lamotriginemonotherapy for control of neuralgia after nerve section″ Acta Anaesthesiol Scand 46(10)：1261-4)；心律失常( 参见An，R.H.，R.Bangalore，等人(1996)″Lidocaine block of LQT-3 mutanthuman Na+channels″ Circ Res 79(1)：103-8，and Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels″J Clin Invest 99(7)：1714-20)；神经保护( 参见Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1 997)″Sodiumchannels and therapy of central nervous system diseases″ Adv Pharmacol 39：47-98)和用作麻醉剂( 参见Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain.″ Novartis Found Symp 241：189-201)。
电压-门控的钙通道是跨膜、多亚单位的蛋白质，响应于膜的去极化而开放，允许Ca从细胞外环境进入。钙通道最初是基于通道开放的时间与电压-依赖性和对药理阻滞的敏感性而分类的。类别有低电压活化的(主要为T型)或高电压活化的(L，N，P，Q或R型)。这种分类流程被基于分子亚单位组成的命名法所代替，总结在表I中( 参见Hockerman，G.H.，等人(1997) Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37：361-96；Striessnig，J.(1999) Cell.Physiol.Biochem.9：242-69)。有四种主要的亚单位类型构成钙通道-α1、α2δ、β和γ( 参 见De Waard等人Structural and functional diversity ofvoltage-activated calcium channels.In Ion Channels，(ed.T.Narahashi)41-87，(Plenum Press，New York，1996))。α1亚单位是药理性质的主要决定子，含有通道孔和电压传感器( 参见Hockerman，G.H.，等人(1997) Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37：361-96；Striessnig，J.(1999) Cell Physiol.Biochem.9：242-69)。α1亚单位已知有十种同工型，如表I所示。α2δ亚单位由两个二硫化物连接的亚单位α2组成，α2主要是细胞外的跨膜δ亚单位。α2δ已知有四种同工型，即α2δ-1、α2δ-2、α2δ-3和α2δ-4。β亚单位是非葡基化的胞质蛋白，与α1亚单位结合。已知有四种同工型，称为β1至β4。γ亚单位是一种跨膜蛋白，已经在生物化学上被分离为CaV1和CaV2通道的组分。已知有至少8种同工型(γ1至γ8)(Kang，M.G.and K.P.Campbell(2003)J.Biol.Chem.278：21315-8)。电压-门控钙通道的命名法基于α1亚单位成分，如表I所示。每种类型的α1亚单位都能与多种β、α2δ或γ亚单位缔合，因此每种CaV类型相当于很多不同的亚单位组合。
CaV命名法 α1亚单位 药理学名称
CaV1.1 α1S L-型
CaV1.2 α1C L-型
CaV1.3 α1D L-型
CaV1.4 α1F
CaV2.1 α1A P-或Q-型
CaV2.2 α1B N-型
CaV2.3 α1E R-型
CaV3.1 α1G T-型
CaV3.2 α1B T-型
CaV3.3 α1I T-型
CaV2电流几乎仅仅见于中枢与外周神经系统和神经内分泌细胞，构成突触前电压-门控钙电流的主要形式。突触前动作电位导致通道开放，神经递质的释放完全依赖于随后的钙进入。因而，CaV2通道在介导神经递质释放中起主要作用。
CaV2.1和CaV2.2分别含有肽毒素ω-芋螺毒素-MVIIC和ω-芋螺毒素-GVIA的高亲和性结合位点，这些肽已经用于测定每种通道类型的分布和功能。CaV2.2在来自后根神经节的神经元和后角I与II层神经元的突触前神经末梢被高度表达(Westenbroek，R.E.，等人(1998)J.Neurosci.18：6319-30；Cizkova，D，等人(2002)Exp.BrainRes.147：456-63)。在脊髓第二与第三中间神经元之间的突触前末梢也发现了CaV2.2通道。两种神经传递位点在延迟疼痛信息至脑中是非常重要的。
疼痛可以大致分为三种不同的类型：急性、炎性和神经病性。急性疼痛在保持生物安全不受可能产生组织损害的刺激影响中发挥重要的保护功能。如果不加注意的话，若干温度、机械或化学输入具有对生物导致严重损害的潜力。急性疼痛发挥快速移除个体的损害性环境的作用。急性疼痛由于其非常的属性，一般是短暂持续的和强烈的。另一方面，炎性疼痛可以持续更长时间，它的强度是更高等级的。炎症可以发生于多种原因，包括组织损害、自体免疫应答和病原侵入。炎性疼痛受到多种在炎症期间释放的物质的介导，包括P物质、组胺、酸、前列腺素、缓激肽、CGRP、细胞因子、ATP和其他试剂(Julius，D.and A.I.Basbaum(2001) Nature 413(6852)：203-10)。第三类疼痛是神经病性的，涉及由神经损伤或病毒感染引起的神经损害，导致神经元蛋白质与线路改组，形成病理性“敏化”状态，能够产生持续数年的慢性疼痛。这种类型的疼痛不提供适应性益处，是特别难以用现有疗法治疗的。
疼痛、特别是神经病性与顽固性疼痛是远未得到满足的医药需求。数以百万计的个体患有严重的疼痛，没有被当前的治疗剂所良好地控制。当前用于治疗疼痛的药物包括NSAIDS、COX-2抑制剂、类阿片、三环抗抑郁剂和抗惊厥剂。神经病性疼痛已经是特别难以治疗的，因为它对直至达到高剂量的类阿片都没有良好的响应。加巴喷丁是目前治疗神经病性疼痛所可取的治疗剂，不过它仅对60％的患者有效，而且显示适度的功效。不过，该药物是非常安全的，副作用一般是可耐受的，但在更高剂量下镇静作用是一个问题。
齐考诺肽(Ziconotide)研究验证了CaV2.2是神经病性疼痛的治疗靶，齐考诺肽也称ω-芋螺毒素-MVIIA，是这种通道的选择性肽阻滞剂(Bowersox，S.S.，等人(1996) J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1243-9；Jain，K.K.(2000) Exp.Opin.Invest.Drugs 9：2403-10；Vanegas，H.and H.Schaible(2000) Pain 85：9-18)。在人类中，齐考诺肽的鞘内输注对顽固性疼痛、癌症疼痛、类阿片耐受性疼痛和神经病性疼痛的治疗是有效的。该毒素治疗人类疼痛具有85％的成功率，效力大于吗啡。口服有效的CaV2.2拮抗剂应当具有相似的功效，无需鞘内输注。CaV2.1和CaV2.3也位于感受伤害的途径的神经元中，这些通道的拮抗剂可能用于治疗疼痛。
CaV2.1、CaV2.2或CaV2.3的拮抗剂应当也可用于治疗其他表面上牵涉过量钙进入的中枢神经系统病变。脑缺血和中风与由神经元去极化引起的过量钙进入有关。CaV2.2拮抗剂齐考诺肽有效减少实验室动物局灶性缺血模型的梗塞大小，提示CaV2.2拮抗剂可能用于治疗中风。同样，减少过量钙流入神经元可以用于治疗癫痫、创伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆与其他种类痴呆、肌萎缩性侧索硬化、记忆缺失或者由中毒或其他毒性物质所致神经元损伤。
CaV2.2也介导神经递质从交感神经系统的神经元中释放，拮抗剂可能用于治疗心血管疾病，例如高血压、心律失常、心绞痛、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
不幸地，如上文所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂和钙通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头晕、恶心和镇静，以及更多潜在威胁生命的心律失常和心衰。因此，仍然需要开发其他Na通道拮抗剂和Ca通道拮抗剂，优选具有更高效力和更少副作用的那些。
发明概述
现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用作电压-门控钠通道的抑制剂。这些化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、X1、X2、X3、X4、p和环A是如下所定义的。
这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、障碍或症状或者减轻其严重性，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症状、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。
发明内容
1.本发明化合物的一般说明：
本发明涉及可用作电压-门控钠通道抑制剂的式I化合物：
Figure A20048002909700582
或其药学上可接受的盐，其中：
p是0、1或2；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自NR3、C＝O、CHR4、S、O、S＝O或SO2，只要化合价和稳定性允许；
R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；
环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环或8-10元二环芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；
每次出现的R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；
每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN；
每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；
每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基或具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每次出现的R3、R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′。
在某些实施方式中，就如上和这里所一般描述的本发明化合物而言：
a)当R2是可选被取代的吲唑-3-基时，R1不是氢；
b)当R2是可选被取代的吡唑-3-基时，R1不是氢；
c)当R2是1，2，4-三唑-3-基时，R1不是氢；
d)若p是1，则：
i)若R1和R2与氮原子一起是N-吗啉代基，且环A是未取代的苯基，则X1、X2、X3和X4分别不是：
1)CH2、CH(CH2)Ph、NR3和CHCH3；
2)CH2、CH2、CH2和S；
3)CH2、S、CH2和S；
4)CH2、CH2、S和CH2；
5)CH2、CHMe、S和CH2；或者
6)CHMe、CH2、N(CH2)Ph和CH2；
ii)当环A是咪唑-1-基时，R1不是氢，且R2不是CH2Ph、(CH2)2O(CH2)2OH或-CH2(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)；
iii)若R1和R2与氮原子一起是N-哌啶基，则：
1)若X1、X2和X3是CH2，且X4是S，则环A不是未取代的苯基；
2)若X1、X2和X4是CH2，且X3是S，则环A不是未取代的苯基；
iv)若R1和R2与氮原子一起是N-哌嗪基，X1、X2和X3是CH2，且X4是S，则环A不是3-NO2Ph、4-吡啶基或未取代的苯基；
v)若X1、X2、X3或X4之一是NR3，且X1、X2、X3或X4的其他各自是CH2，且R1和R2各自是Me、H、CH2Ph或(CH2)2NMe2，则环A不是在6-位被取代的吡啶-2-基；
vi)若X1、X2和X3各自是CH2，X4是S，R1是H，且R2是-CH2-C≡CH，则环A不是未取代的苯基；
vii)若X1是NMe，X2、X3和X4各自是CH2，R1是H，R2是未取代的苯基，则环A不是未取代的苯基；
viii)若X1、X2和X4各自是CH2，X3是S，R1和R2各自是Me，则环A不是未取代的苯基；并且
e)若p是0，则：
i)若X1是CH2，X2是NR3，X3是C＝O，或者X1是C＝O，X2是CHR4，且X3是NR3，或者X1是NR3，X2是C＝O，且X3是CHR4，或者X1是CH2，X2是O，且X3是C＝O，则若R1是氢，且R2是未取代的苯基或-CH2CH2Cl，或者若R1和R2一起构成可选被取代的哌嗪基、吗啉代基、哌啶基或吡咯烷基，则环A不是可选被取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或吡咯烷基；
ii)若X1是CHR4，X2是SO2，且X3是CHR4，而R1和R2一起是哌嗪基，则环A不是未取代的苯基；
iii)若X1和X2是CHR4，X3是O，R1是氢，且R2是-C(＝O)CH3，则环A不是取代的呋喃基；
iv)若X1是S，X2是CHR4，X3是CHR4，或者X1是CHR4，X2是S，且X3是CHR4，或者X1和X2是CHR4，且X3是S，则环A不是可选被取代的N-连接的吗啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基，或者不是未取代的苯基或环丙基；
v)若X1是CHR4，X2是NR3，X3是CHR4，且R1和R2都是甲基，则环A不是6-甲基-2-吡啶基；
vi)若X1是NR3，X2是C＝O，X3是NR3，且R1和R2都是甲基，则环A不是未取代的苯基；
vii)若X1和X2是CHR4，X3是NR3，R1是氢，且R2是未取代的苯基，则环A不是未取代的苯基。
在某些其他实施方式中，就如上和这里所一般描述的本发明化合物而言：
a)若每个X1、X2、X3和X4是CHR4，且p是0或1，则至少一个R4不是氢；
b)若每个X1、X2、X3和X4是CHR4，且环A是取代或未取代的哌嗪基，则至少一个R4不是氢；
c)若每个X1、X2、X3和X4是CHR4，R1是氢，且R2是1H-吲唑-3-基、7-氟-1H-吲唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、5，7-二氟-1H-吲唑-3-基或5-甲基-1H-吡唑基，且环A是未取代的苯基或者是在邻位被Cl或CF3取代的苯基，则至少一个R4不是氢；
d)4-苯氨基-7，8-二氢-2，7-二苯基-5(6H)-喹唑啉酮和4-苯氨基-7，8-二氢-7，7-二甲基-2-苯基-5(6H)-喹唑啉酮排除在外。
2.化合物和定义
本发明化合物包括如上一般描述的那些，并且由本文公开的种类、小类和品种作进一步阐述。本文所用的下列定义应当适用，有相反指示除外。出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照the Periodic Tableof the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed。另外，有机化学的一般原理参见″Organic Chemistry″，ThomasSorrell，University Science Books，Sausalito：1999和″March′sAdvanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001，其全部内容引用在此作为参考。
如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文的一般阐述，或者例如本发明的确切种类、小类和品种所述。将理解的是，措辞“可选被取代的”可与措辞“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团代替。除非有相反指示，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那些。本文所用的术语“稳定的”表示当出于本文公开的一种或多种目的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在40℃或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非有相反指定，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-8烃或二环C8-12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所用的术语“杂脂族”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、直链或支链的、环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以是“可选被取代的”。在上面和本发明中，降非另外定义，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-Ro、-ORo、-SRo、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、可选被Ro取代的苯基(Ph)、可选被Ro取代的-O(Ph)、可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NRoC(O)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(O)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-S(O)2Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-C(＝S)N(Ro)2、-C(＝NH)-N(Ro)2或-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中Ro的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代(C1-4脂族基团)，其中R*的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代(C1-4脂族基团)，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。
如上文所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与它们所结合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的可变因素)与每一可变因素所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的可变因素)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的可变因素)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如
Figure A20048002909700661
其中苯基被两次出现的ORo取代，这两次出现的Ro与它们所结合的氧原子一起构成稠合的6元含氧环：
Figure A20048002909700662
将被理解的是，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的可变因素)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，上述详细实例不打算是限制性的。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非有相反规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非有相反规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
3.示范性化合物的说明：
在某些实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中p是0或1。在某些其他实施方式中，p是0。或者p是1。或者在某些实施方式中，p是2。
在其他实施方式中，本发明提供这样的化合物，其中环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代，其中R7和R8是如上所定义的。
在式I的一种实施方式中，X1、X2和X4是CH2，且X3是CH-Me、N-(C1-4烷基)、N-苄基，p是0、1或2，R1是甲基，且R2是呋喃-2-基甲基、二甲氨基乙基或甲基，或者R1和R2一起构成哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、4-C1-4烷氧基哌啶基、吗啉基、4-羧基-C1-4烷基哌嗪基或4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基，环A是2-羟基苯基、2-羟基-6-氟苯基、苯基-2-磷酸二钠或吡咯基。
在式I的一种实施方式中，X1、X2和X4是CH2，X3是CH-Me或N-Me，p是1，R1是甲基，R2是呋喃-2-基甲基或甲基，或者R1和R2一起构成哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基或4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基，而环A是2-羟基苯基或2-羟基-6-氟苯基。
在式I的一种实施方式中，X1、X2和X4是CH2，且X3是CH-Me，p是1，R1是甲基，且R2是呋喃-2-基甲基或甲基，或者R1和R2一起构成哌啶基、4-甲基哌啶基或4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基，环A是2-羟基苯基或2-羟基-6-氟苯基。
在式I的一种实施方式中，X1、X2和X4是CH2，X3是CH-Me，p是1，R1和R2一起构成4-甲基哌啶基或4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基，环A是2-羟基苯基或2-羟基-6-氟苯基。
在式I的一种实施方式中，X1和X2是CH2，X4是CHOH或CH2，且X3是CH2、CH-Me或C(O)-Me，p是1，R1是甲基，且R2是甲基或甲氨基乙基，或者R1和R2一起构成1-哌啶基、1-哌嗪基或4-甲基哌嗪基，且环A是2-羟基苯基、2-氟苯基或1-吡咯基。
在式I的一种实施方式中，X1、X2和X4是CH2，且X3是CH2或CH-Me，p是1，R1是甲基，R2是甲基或甲氨基乙基，或者R1和R2一起构成1-哌嗪基或4-甲基哌嗪基，且环A是2-羟基苯基或1-吡咯基。
在式I的一种实施方式中，X1和X4是CH2，X2是CH2、CHMe或C(O)OMe，且X3是N-苄基、N-(3-甲氧基苄基)、N-(4-羧甲基苄基)、CH2或CH-Me，p是1，R1是甲基或苄基，且R2是甲基或二甲氨基乙基，或者R1和R2一起构成1-哌嗪基、1-哌啶基、4-羧乙基哌嗪基、4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基、4-甲基哌啶基、4-甲氧基哌啶基、4-甲基哌嗪基、3-二乙氨基羰基哌啶基或吗啉基，环A是2-羟基苯基、2-甲氧基苯基或1-吡咯基。
在式I的一种实施方式中，X1、X2和X4是CH2，且X3是N-苄基、N-(3-甲氧基苄基)、N-(4-羧甲基苄基)、CH2或CH-Me，p是1，R1是甲基或苄基，R2是甲基或二甲氨基乙基，或者R1和R2一起构成1-哌嗪基、1-哌啶基、4-羧乙基哌嗪基、4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基、4-甲基哌啶基、4-甲氧基哌啶基、3-二乙氨基羰基哌啶基或吗啉基，环A是2-羟基苯基、2-甲氧基苯基或1-吡咯基。
在式I的一种实施方式中，X1、X2和X4是CH2，X3是N-苄基、N-(3-甲氧基苄基)、N-(4-羧甲基苄基)或CH-Me，p是1，R1是甲基或苄基，R2是甲基或二甲氨基乙基，或者R1和R2一起构成4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基、4-甲基哌啶基或3-二乙氨基羰基哌啶基，环A是2-羟基苯基或2-甲氧基苯基。
在式I的一种实施方式中，X1、X2和X4是CH2，X3是N-(3-甲氧基苄基)或CH-Me，p是1，R1和R2都是甲基，或者R1和R2一起构成4-甲磺酰基哌嗪基或4-乙磺酰基哌嗪基，环A是2-羟基苯基或2-甲氧基苯基。
在式I的一种实施方式中，X1、X2和X4是CH2，X3是CH2或CH-Me，p是1，R1和R2各自是甲基，或者R1和R2一起构成1-哌嗪基，环A是2-羟基苯基或1-吡咯基。
在某些实施方式中，本发明提供式I’化合物：
Figure A20048002909700691
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；
环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环或8-10元二环芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；
x是0-6；
p是0、1或2；并且
每次出现的R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；
每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；
每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基或具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每次出现的R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′。
在某些其他实施方式中，就如上和这里所一般描述的式I’化合物而言：
a)若p是0或1，则至少一个R4不是氢；
b)若环A是取代或未取代的哌嗪基，则至少一个R4不是氢；
c)若R1是氢，R2是1H-吲唑-3-基、7-氟-1H-吲唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、5，7-二氟-1H-吲唑-3-基或5-甲基-1H-吡唑基，环A是未取代的苯基或者是在邻位被Cl或CF3取代的苯基，则至少一个R4不是氢；并且
d)4-苯氨基-7，8-二氢-2，7-二苯基-5(6H)-喹唑啉酮，和4-苯氨基-7，8-二氢-7，7-二甲基-2-苯基-5(6H)-喹唑啉酮排除在外。
如上关于式I’化合物所一般描述的，p是0、1或2，因而这些化合物具有如式I-A、I-B或I-C所示结构：
Figure A20048002909700701
在式I’的某些优选实施方式中，p是1，这些化合物具有如I-B所示结构。
在式I-B的一种实施方式中：
(i)环A是吡咯基、吡啶基、氟苯基、羟基苯基、酰氧基苯基、羟基-氟苯基、甲氧基苯基、苯基-磷酸二钠盐、甲基哌啶基、乙基-氨基甲酸苯基酯；
(ii)x是0-2，R4是可选被羟基、C1-4烷氧基或卤代基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷基碳酰氧基或C1-4烷氧羰基；
(iii)R1是氢、C1-4烷基或苄基，R2是C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、2-(2’-四氢呋喃基)甲基、2-羟基-1-甲基-乙基或咪唑-5-基-乙基，或者
(iii)R1和R2一起构成选自N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、(C1-4烷基)磺酰基哌嗪基的环，其中所述环可选地被至多3个取代基取代，所述取代基选自卤代基、氧代基、羟基、三氟甲基、-O-C1-4烷基、可选被羟基取代的C1-4烷基、氨基、氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基或羧基。
在式I-B的一种实施方式中：
(i)环A是1-吡咯基、2-吡啶基、2-氟苯基、2-羟基苯基、2-酰氧基苯基、2-羟基-6-氟苯基、2-甲氧基苯基、苯基-2-磷酸二钠盐、4-甲基哌啶基、2-乙基-氨基甲酸苯基酯；
(ii)x是0，或者x是1，R4是6-甲基、7-甲基、8-羟基或2-叔丁基碳酰氧基，或者x是2，R4是6-羧甲基和7-羧甲基；
(iii)R1是氢、甲基、乙基或苄基，R2是甲基、乙基、二甲氨基乙基、2-(2’-四氢呋喃基)甲基、2-羟基-1-甲基-乙基、甲氨基乙基、咪唑-5-基-乙基，或者
(iii)R1和R2一起构成4-甲氧基哌啶基、N-吡咯烷基、3-三氟甲基-1-吡咯烷基、4-丁磺酰基-哌嗪基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌啶基、4-羟基哌啶基、4-吗啉基、4-甲磺酰基哌嗪基、4-乙磺酰基哌嗪基、4-异丙磺酰基哌嗪基、N-哌啶基、3-二乙氨基羰基-1-哌啶基、4-氧代-哌啶基、3-氨基羰基-哌啶基、4-甲基哌嗪基或4-羧乙基-哌嗪基。
在式I-B的一种实施方式中，环A是2-吡啶基、2-氟苯基、2-羟基苯基、2-酰氧基苯基、2-羟基-6-氟苯基、2-甲氧基苯基或4-甲基哌啶基；x是0，或者x是1，R4是6-甲基、7-甲基或8-羟基；R1是甲基、乙基或苄基，R2是甲基、乙基、二甲氨基乙基或2-(2’-四氢呋喃基)甲基，或者R1和R2一起构成4-甲氧基哌啶基、N-吡咯烷基、4-丁磺酰基-哌嗪基、哌啶基、4-甲基哌啶基、4-羟基哌啶基、4-吗啉基、4-甲磺酰基哌嗪基、4-乙磺酰基哌嗪基、N-哌啶基、3-二乙氨基羰基-1-哌啶基或4-羧乙基-哌嗪基。
在式I-B的一种实施方式中，环A是2-吡啶基、2-羟基苯基、2-酰氧基苯基、2-羟基-6-氟苯基或4-甲基哌啶基；x是0，或者x是1，R4是7-甲基；R1是甲基，R2是甲基或2-(2’-四氢呋喃基)甲基，或者R1和R2一起构成4-丁磺酰基-哌嗪基、哌啶基、4-甲基哌啶基、4-吗啉基、4-甲磺酰基哌嗪基、4-乙磺酰基哌嗪基、4-哌啶基或4-羧乙基-哌嗪基。
在式I-B的一种实施方式中，环A是2-羟基苯基，R1和R2一起构成1-哌啶基环，x是1，R4是7-甲基。
在任意式I’、I-A、I-B和I-C的某些优选实施方式中，R1和R2都不是氢，R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的更优选实施方式中，R1和R2都各自独立地是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的其他优选实施方式中，当R1和R2各自独立地是可选被取代的C1-4脂族基团时，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替，优选的R1和R2基团各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。任意式I’、I-A、I-B和I-C所最优选的R1和R2基团包括如下表2所示那些。
在任意式I’、I-A、I-B和I-C的其他优选实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。在其他实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
就上文和本文所述其中R1或R2是具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元芳基环或者具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环的那些实施方式而言，优选的R1和R2基团选自：
Figure A20048002909700731
其中每个R5和R6是如前文所定义的，每个z独立地是0-4。最优选的环包括如下表2所示那些。
在其他实施方式中，就任意式I’、I-A、I-B和I-C化合物而言，R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮或氧的杂原子的3-8元杂环基环。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的某些优选实施方式中，R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成3-8元杂环基，选自：
其中每个R5和R6是如前文所定义的，每个z独立地是0-4。
在其他优选的实施方式中，就任意式I’、I-A、I-B和I-C化合物而言，R1和R2一起是可选被取代的吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)、哌嗪-1-基(cc)或吗啉-4-基(ee)。
在任意式I’、I-A、I-B和I-C的优选实施方式中，z是0-2。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的其他优选实施方式中，z是0，该环是未取代的。
任意式I’、I-A、I-B和I-C所优选的R5基团在存在时独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的更优选实施方式中，R5基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。最优选的R5基团包括如下表2所示那些。
在任意式I’、I-A、I-B和I-C的优选实施方式中，R6基团独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的更优选实施方式中，R6基团各自独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。任意式I’、I-A、I-B和I-C所最优选的R6基团包括如下表2所示那些。
在任意式I’、I-A、I-B和I-C的优选实施方式中，x是0、1或2，每个R4独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的更优选实施方式中，每个R4独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的其他优选实施方式中，两次出现的R4一起构成可选被取代的具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的有些优选实施方式中，两次出现的R4一起构成环烷基，这些化合物具有如式I-B-i所示结构：
任意式I’、I-A、I-B和I-C所优选的其他R4基团包括如下表2所示那些。
在某些实施方式中，就任意式I’、I-A、I-B和I-C化合物而言，环A是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、哌啶基、吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑基、苯并吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、苯并异唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或三嗪基环，各自可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代。将被领会到的是，环A可以通过任意可用的碳或氮原子连接于嘧啶基环(例如噻唑环可以连接在2-、4-或5-位)。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的某些优选实施方式中，环A是可选被取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基：
Figure A20048002909700761
其中每个y独立地是0-5，R7是如上文和本文所一般定义的。
在任意式I’、I-A、I-B和I-C的优选实施方式中，y是0-2。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的其他优选实施方式中，y是0，环A是未取代的。
在任意式I’、I-A、I-B和I-C的优选实施方式中，R7基团独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的更优选实施方式中，R7基团各自独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。任意式I’、I-A、I-B和I-C所最优选的R7基团包括如下表2所示那些。
在任意式I’、I-A、I-B和I-C的优选实施方式中，R8基团独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在任意式I’、I-A、I-B和I-C的更优选实施方式中，R8基团各自独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。任意式I’、I-A、I-B和I-C所最优选的R8基团包括如下表2所示那些。
在另一种实施方式中，环A是可选被取代的苯基，提供了式II化合物：
Figure A20048002909700771
其中R1、R2、R4、R7、p和y是如上子集和本文所一般定义的。
在某些其他优选的实施方式中，就式I-A、I-B或I-C化合物而言，环A是苯基，这些化合物具有如式II-A、II-B或II-C所示结构。
在任意式II、II-A、II-B和II-C化合物的某些优选实施方式中，R1和R2都不是氢，R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在任意式II、II-A、II-B和II-C的更优选实施方式中，R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在任意式II、II-A、II-B和II-C的其他优选实施方式中，当R1和R2是可选被取代的C1-4脂族基团时，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替，优选的R1和R2基团是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。任意式II、II-A、II-B和II-C所最优选的R1和R2基团包括如下表2所示那些。
在任意式II、II-A、II-B和II-C的其他优选实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。在任意式II、II-A、II-B和II-C的其他实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
就上文和本文所述其中R1或R2是具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元芳基环或者具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环的那些实施方式而言，优选的R1和R2基团选自：
Figure A20048002909700791
其中每个R5和R6是如前文所定义的，每个z独立地是0-4。最优选的环包括如下表2所示那些。
在其他实施方式中，就任意式II、II-A、II-B和II-C化合物而言，R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮或氧的杂原子的3-8元杂环基环。在任意式II、II-A、II-B和II-C的某些优选实施方式中，R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成3-8元杂环基，选自：
Figure A20048002909700801
其中每个R5和R6是如前文所定义的，每个z独立地是0-4。
在其他优选的实施方式中，就任意式II、II-A、II-B和II-C化合物而言，R1和R2一起是可选被取代的吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)、哌嗪-1-基(cc)或吗啉-4-基(ee)。
在任意式II、II-A、II-B和II-C的优选实施方式中，z是0-2。在任意式II、II-A、II-B和II-C的其他优选实施方式中，z是0，该环是未取代的。
任意式II、II-A、II-B和II-C所优选的R5基团在存在时独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在任意式II、II-A、II-B和II-C的更优选实施方式中，R5基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。任意式II、II-A、II-B和II-C所最优选的R5基团包括如下表2所示那些。
在任意式II、II-A、II-B和II-C的优选实施方式中，R6基团独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在任意式II、II-A、II-B和II-C的更优选实施方式中，R6基团各自独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。任意式II、II-A、II-B和II-C所最优选的R6基团包括如下表2所示那些。
在任意式II、II-A、II-B和II-C的优选实施方式中，x是0、1或2，每个R4独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在任意式II、II-A、II-B和II-C的更优选实施方式中，每个R3独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在任意式II、II-A、II-B和II-C的其他优选实施方式中，两次出现的R4一起构成可选被取代的具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。在任意式II、II-A、II-B和II-C的有些优选实施方式中，两次出现的R4一起构成环烷基，这些化合物具有如式II-B-i所示结构：
Figure A20048002909700811
任意式II、II-A、II-B和II-C所优选的其他R4基团包括如下表2所示那些。
在优选的实施方式中，y是0-2。在其他优选的实施方式中，y是0，环A是未取代的。在优选的实施方式中，R7基团独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，R7基团各自独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。最优选的R7基团包括如下表2所示那些。
在其他优选的实施方式中，y是1，这些化合物具有通式III：
其中R1、R2、R4、x和p是如上和本文所一般描述的，R7是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
在其他优选的实施方式中，p是0、1或2，这些化合物具有式III-A、III-B或III-C结构：
Figure A20048002909700822
其中R1、R2、R4和x是如上和本文所一般描述的，每个R7独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
在式III-A的一种实施方式中，x是0，R7是羟基，R1和R2都是C1-4烷基，或者R1和R2一起构成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基环。在式III-A的另一种实施方式中，x是0，R7是羟基，R1和R2都是甲基，或者R1和R2一起构成吡咯烷基或哌啶基环。或者在另一种实施方式中，x是0，R7是羟基，R1和R2都是甲基，或者R1和R2一起构成吡咯烷基环。
在式III-B的一种实施方式中，
在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式III、III-A、III-B或III-C所定义的，一个或多个或者全部R1、R2、R4或x是进一步按照一个或多个或者全部下组所定义的：
a.R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替；并且
b.x是0、1或2，R4是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式III、III-A、III-B或III-C所定义的，一个或多个或者全部R1、R2、R4、x或R7是进一步按照一个或多个或者全部下组所定义的：
a.R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基；并且
b.x是0、1或2，每个R4独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式III、III-A、III-B或III-C所定义的，一个或多个或者全部R1、R2、R4、x或R7是进一步按照一个或多个或者全部下组所定义的：
a.R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基；
b.x是0、1或2，每个R4独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；
c.R7是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在一种实施方式中，式III-C具有一个或多个下列特征：
(i)R7是羟基；
(ii)R1和R2都是C1-4烷基，优选甲基，或者R1和R2一起构成吡咯啉基环或吗啉基环；
(iii)x是0。
在某些实施方式中，本发明提供式IV化合物：
Figure A20048002909700841
或其药学上可接受的盐，其中：
p是0、1或2；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自NR3、C＝O、CHR4、S、O、S＝O或SO2，只要化合价和稳定性允许，其条件是X1、X2、X3和X4各自不同时是CHR4；
R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；
环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环或8-10元二环芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；
每次出现的R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；
每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN；
每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；
每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基或具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每次出现的R3、R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′。
在某些实施方式中，就式IV化合物而言：
a)当R2是可选被取代的吲唑-3-基时，R1不是氢；
b)当R2是可选被取代的吡唑-3-基时，R1不是氢；
c)当R2是1，2，4-三唑-3-基时，R1不是氢；
d)若p是1，则：
i)若R1和R2与氮原子一起是N-吗啉代基，环A是未取代的苯基，则X1、X2、X3和X4分别不是：
1)CH2、CH(CH2)Ph、NR3和CHCH3；
2)CH2、CH2、CH2和S；
3)CH2、S、CH2和S；
4)CH2、CH2、S和CH2；
5)CH2、CHMe、S和CH2；或者
6)CHMe、CH2、N(CH2)Ph和CH2；
ii)当环A是咪唑-1-基时，R1不是氢，R2不是CH2Ph、(CH2)2O(CH2)2OH或-CH2(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)；
iii)若R1和R2与氮原子一起是N-哌啶基，则：
1)若X1、X2和X3是CH2，X4是S，则环A不是未取代的苯基；
2)若X1、X2和X4是CH2，X3是S，则环A不是未取代的苯基；
iv)若R1和R2与氮原子一起是N-哌嗪基，X1、X2和X3是CH2，X4是S，则环A不是3-NO2Ph、4-吡啶基或未取代的苯基；
v)若X1、X2、X3或X4之一是NR3，X1、X2、X3或X4的其他各自是CH2，R1和R2各自是Me、H、CH2Ph或(CH2)2NMe2，则环A不是在6-位被取代的吡啶-2-基；
vi)若X1、X2和X3各自是CH2，X4是S，R1是H，R2是-CH2-C≡CH，则环A不是未取代的苯基；
vii)若X1是NMe，X2、X3和X4各自是CH2，R1是H，R2是未取代的苯基，则环A不是未取代的苯基；
viii)若X1、X2和X4各自是CH2，X3是S，R1和R2各自是Me，则环A不是未取代的苯基；
e)若p是0，则：
i)若X1是CH2，X2是NR3，X3是C＝O，或者X1是C＝O，X2是CHR4，X3是NR3，或者X1是NR3，X2是C＝O，X3是CHR4，或者X1是CH2，X2是O，X3是C＝O，则若R1是氢，R2是未取代的苯基或-CH2CH2Cl，或者若R1和R2一起构成可选被取代的哌嗪基、吗啉代基、哌啶基或吡咯烷基，则环A不是可选被取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或吡咯烷基；
ii)若X1是CHR4，X2是SO2，X3是CHR4，R1和R2一起是哌嗪基，则环A不是未取代的苯基；
iii)若X1和X2是CHR4，X3是O，R1是氢，R2是-C(＝O)CH3，则环A不是取代的呋喃基；
iv)若X1是S，X2是CHR4，X3是CHR4，或者X1是CHR4，X2是S，X3是CHR4，或者X1和X2是CHR4，X3是S，则环A不是可选被取代的N-连接的吗啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基，或者不是未取代的苯基或环丙基；
v)若X1是CHR4，X2是NR3，X3是CHR4，R1和R2都是甲基，则环A不是6-甲基-2-吡啶基；
vi)若X1是NR3，X2是C＝O，X3是NR3，R1和R2都是甲基，则环A不是未取代的苯基；
vii)若X1和X2是CHR4，X3是NR3，R1是氢，R2是未取代的苯基，则环A不是未取代的苯基。
如上所一般描述的，就式IV化合物而言，p是0、1或2，X1、X2、X3和X4各自独立地选自NR3、CHR4、S、O、S＝O或SO2，只要化合价和稳定性允许，其条件是当p是1时，X1、X2、X3和X4各自不同时是CHR4，或者当p是0时，X1、X2和X3各自不同时是CHR4。
在某些实施方式中，p是0或1。
在式IV的某些优选实施方式中，一个或两个X1、X2、X3或X4是NR3、S、O、S＝O或SO2，其余一个、两个或三个各自是CHR4。在式IV的更优选实施方式中，X1、X2、X3或X4之一是NR3、S或O，其余两个(当p是0时)或三个(当p是1时)各自是CHR4，这些化合物具有下列结构之一：
Figure A20048002909700891
其中每个R1、R2、环A、X1、X2、X3和X4是如上和本文所定义的。
在式IV-I、式IV-J、式IV-K、式IV-L或式IV-M的一种实施方式中，硫环原子被sulfoxy代替。或者，硫环原子被磺酰基代替。
在式IV的某些优选实施方式中，R1和R2都不是氢，R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在式IV的更优选实施方式中，R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在式IV的其他优选实施方式中，当R1和R2是可选被取代的C1-4脂族基团时，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替，优选的R1和R2基团各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。式IV所最优选的R1和R2基团包括如下表2所示那些。
在式IV的其他优选实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。在式IV的其他实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
就上文和本文关于式IV化合物所述其中R1或R2是具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元芳基环或者具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环的那些实施方式而言，优选的R1和R2基团选自：
Figure A20048002909700901
Figure A20048002909700911
其中每个R5和R6是如前文所定义的，每个z独立地是0-4。最优选的环包括如下表2所示那些。
在式IV化合物的其他实施方式中，R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮或氧的杂原子的3-8元杂环基环。在某些优选的实施方式中，R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成3-8元杂环基，选自：
其中每个R5和R6是如前文所定义的，每个z独立地是0-4。
在式IV的其他优选实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)、哌嗪-1-基(cc)或吗啉-4-基(ee)。
在式IV的优选实施方式中，z是0-2。在式IV的其他优选实施方式中，z是0，该环是未取代的。
式IV所优选的R5基团在存在时独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-SO2N(R′)2。在式IV的更优选实施方式中，R5基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。式IV所最优选的R5基团包括如下表2所示那些。
在式IV的优选实施方式中，R6基团独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-S(O)2N(R′)2。在式IV的更优选实施方式中，R6基团各自独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基。式IV所最优选的R6基团包括如下表2所示那些。
在式IV的优选实施方式中，R4基团独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-S(O)2N(R′)2。在式IV的更优选实施方式中，R4基团各自独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。式IV所最优选的R4基团包括如下表2所示那些。
在式IV的优选实施方式中，R3基团独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-S(O)2N(R′)2。在式IV的更优选实施方式中，R3基团各自独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基。式IV所最优选的R2基团包括如下表2所示那些。
如上式IV所一般描述的，环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代。在某些实施方式中，就式IV化合物或式IV-A至IV-N化合物而言，环A是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、哌啶基、吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑基、苯并吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、苯并异唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或三嗪基环，各自可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代。将被领会到的是，环A可以通过任意可用的碳或氮原子连接于嘧啶基环(例如噻唑环可以连接在2-、4-或5-位)。在式IV的某些优选实施方式中，环A是可选被取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基：
其中每个y独立地是0-5，每个R7是如上文所一般定义的。
在式IV的优选实施方式中，y是0-2。在式IV的其他优选实施方式中，y是0，环A是未取代的。
在式IV的优选实施方式中，R7基团独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-S(O)2N(R′)2。在式IV的更优选实施方式中，R7基团各自独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。式IV所最优选的R7基团包括如下表2所示那些。
在式IV的优选实施方式中，R8基团独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-S(O)2N(R′)2。在式IV的更优选实施方式中，R8基团各自独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基。式IV所最优选的R8基团包括如下表2所示那些。
在式IV-A的一种实施方式中，R1是氢或甲基，R2是甲基、5-甲基-吡唑-3-基、5-氟-苯并吡唑-3-基或苯并吡唑-3-基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是氢、酰基、1-氧代-2-甲氧基-乙基、1-氧代-丙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苄基，环A是苯基，可选地被卤代基、三氟甲基、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基、优选甲氧基取代，或者环A是2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-3-基。
在式IV-A的一种实施方式中，R1是氢或甲基，R2是甲基、5-甲基-吡唑-3-基、5-氟-苯并吡唑-3-基或苯并吡唑-3-基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是氢或苄基，环A是苯基，可选地被卤代基、三氟甲基、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基、优选甲氧基取代，或者环A是2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-3-基。
在式IV-A的一种实施方式中，R1是氢或甲基，R2是甲基、5-甲基-吡唑-3-基、5-氟-苯并吡唑-3-基或苯并吡唑-3-基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是氢或苄基，环A是苯基，可选地被卤代基、羟基或C1-4烷氧基、优选甲氧基取代。
在式IV-B的一种实施方式中，R1是氢或甲基，R2是甲基、5-氟-苯并咪唑-3-基或5-甲基咪唑-3-基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是氢、C1-4烷基、可选被羧基-C1-4烷基取代的苄基、C1-4烷基磺酰基、酰基、甲基羧乙基、C1-4烷基羰基、甲氧基甲基羰基或苯甲酰基，环A是苯基，被2-羟基、2-三氟甲基、4-甲基、4-羧酸、4-三氟甲氧基或2-C1-4烷氧基、优选甲氧基取代。
在式IV-B的一种实施方式中，R1是氢或甲基，R2是甲基或5-氟-苯并咪唑-3-基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是C1-4烷基、可选被羧基-C1-4烷基取代的苄基、C1-4烷基磺酰基、酰基、甲基羧乙基、C1-4烷基羰基或苯甲酰基，环A是苯基，被2-羟基、2-三氟甲基或2-C1-4烷氧基、优选甲氧基取代。
在式IV-B的一种实施方式中，R1和R2各自是甲基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是C1-4烷基、可选被羧基-C1-4烷基取代的苄基、C1-4烷基磺酰基或苯甲酰基，环A是苯基，被2-羟基或2-C1-4烷氧基、优选甲氧基取代。
在式IV-B的一种实施方式中，R1和R2各自是甲基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是C1-4烷基或可选被羧基-C1-4烷基取代的苄基，环A是苯基，被2-羟基或2-C1-4烷氧基、优选甲氧基取代。
在式IV-B的一种实施方式中，R1和R2各自是甲基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是C1-4烷基、可选被羧基-C1-4烷基取代的苄基、C1-4烷氧基，环A是2-羟基苯基或2-C1-4烷氧基苯基。
在式IV-B的一种实施方式中，R1和R2各自是甲基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是可选被羧基-C1-4烷基取代的苄基、C1-4烷氧基，环A是2-羟基苯基。
在式IV-M的一种实施方式中，R1是氢或甲基，R2是甲基、苯并咪唑-3-基、5-甲基-咪唑-3-基，环A是2-羟基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或苯基。
在式IV-M的一种实施方式中，R1是氢或甲基，R2是甲基、苯并咪唑-3-基、5-甲基-咪唑-3-基，环A是2-三氟甲基苯基或苯基。
在另一种实施方式中，环A是可选被取代的苯基，提供了式V化合物：
Figure A20048002909700961
其中每个R1、R2、X1、X2、X3、X4、R7和y是如上子集和本文所一般定义的。
在式V的某些优选实施方式中，一个或两个X1、X2、X3或X4独立地是NR3、S、C＝O、O、S＝O或SO2，其余两个或三个各自是CHR4。在式V的更优选实施方式中，X1、X2、X3或X4之一是NR 3、S或O，其余三个各自是CHR4，这些化合物具有下列结构之一：
Figure A20048002909700962
Figure A20048002909700971
如上关于通式V-A至V-N化合物所一般描述的，R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代。
在某些优选的实施方式中，就任意式V-A至V-N化合物而言，R1和R2都不是氢，R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在任意式V-A至V-N的更优选实施方式中，R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在任意式V-A至V-N的其他优选实施方式中，当R1和R2是可选被取代的C1-4脂族基团时，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替，优选的R1和R2基团是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。任意式V-A至V-N所最优选的R1和R2基团包括如下表2所示那些。
在任意式V-A至V-N的其他优选实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。在任意式V-A至V-N的其他实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
就上文和本文关于任意式V-A至V-N所述其中R1或R2是具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元芳基环或者具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环的那些实施方式而言，优选的R1和R2基团选自：
Figure A20048002909700991
Figure A20048002909701001
其中每个R5和R6是如前文所定义的，每个z独立地是0-4。最优选的环包括如下表2所示那些。
在任意式V-A至V-N的其他实施方式中，R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮或氧的杂原子的3-8元杂环基环。在任意式V-A至V-N的某些优选实施方式中，R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成3-8元杂环基，选自：
其中每个R5和R6是如前文所定义的，每个z独立地是0-4。
在任意式V-A至V-N的其他优选实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)、哌嗪-1-基(cc)或吗啉-4-基(ee)。
如上关于任意式V-A至V-N所一般描述的，当R1或R2是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环时，或者当R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环时，该环可以被至多四个独立出现的R5取代。
在任意式V-A至V-N的优选实施方式中，z是0-2。在任意式V-A至V-N的其他优选实施方式中，z是0，该环是未取代的。
任意式V-A至V-N所优选的R5基团在存在时独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-S(O)2N(R′)2。在任意式V-A至V-N的更优选实施方式中，R5基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。任意式V-A至V-N所最优选的R5基团包括如下表2所示那些。
在任意式V-A至V-N的优选实施方式中，R6基团独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-S(O)2N(R′)2。在任意式V-A至V-N的更优选实施方式中，R6基团各自独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基。任意式V-A至V-N所最优选的R6基团包括如下表2所示那些。
如上关于式V-A至V-N化合物所一般描述的，一个或多个X1、X2、X3或X4是CHR4或NR3。在任意式V-A至V-N的优选实施方式中，R4基团独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-S(O)2N(R′)2。在任意式V-A至V-N的更优选实施方式中，R4基团各自独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。任意式V-A至V-N所最优选的R4基团包括如下表2所示那些。
在任意式V-A至V-N的优选实施方式中，R3基团是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-S(O)2N(R′)2。在任意式V-A至V-N的更优选实施方式中，R3基团各自独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基。任意式V-A至V-N所最优选的R3基团包括如下表2所示那些。
在式V的其他优选实施方式中，y是1，这些化合物具有通式VI：
Figure A20048002909701021
其中每个R1、R2、X1、X2、X3、X4和p是如上文和本文所一般描述的，R7是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
在式VI的其他优选实施方式中，p是0、1或2，这些化合物具有式VI-A至VI-N的结构：
Figure A20048002909701031
其中每个R1、R2、X1、X2、X3和X4是如上文和本文所一般描述的，R7是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照任意式VI、VI-A、VI-B、VI-C、VI-D、VI-E、VI-F、VI-G、VI-H、VI-I、VI-J、VI-K、VI-L、VI-M或VI-N所定义的，一个或多个或者全部R1、R2、R3或R4是进一步按照一个或多个或者全部下组所定义的：
a.R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替；
b.每次出现的R3独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-S(O)2N(R′)2；
c.每次出现的R4独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-SO2N(R′)2。
在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照任意式VI、VI-A、VI-B、VI-C、VI-D、VI-E、VI-F、VI-G、VI-H、VI-I、VI-J、VI-K、VI-L、VI-M或VI-N所定义的，一个或多个或者全部R1、R2、R3或R4是进一步按照一个或多个或者全部下组所定义的：
a.R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基；
b.每次出现的R3独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基；
c.每次出现的R4独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照任意式VI、VI-A、VI-B、VI-C、VI-D、VI-E、VI-F、VI-G、VI-H、VI-I、VI-J、VI-K、VI-L、VI-M或VI-N所定义的，一个或多个或者全部R1、R2、R3、R4或R7是进一步按照一个或多个或者全部下组所定义的：
a.R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基；
b.每次出现的R3独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基；
c.每次出现的R4独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；
d.R7是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH 2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
上文和本文所述化合物的代表性实例列在下面和表2中。
Figure A20048002909701071
Figure A20048002909701091
表2：式I化合物的实例
Figure A20048002909701101
Figure A20048002909701111
Figure A20048002909701112
Figure A20048002909701132
Figure A20048002909701141
Figure A20048002909701151
Figure A20048002909701171
Figure A20048002909701192
Figure A20048002909701201
Figure A20048002909701212
Figure A20048002909701231
Figure A20048002909701232
Figure A20048002909701241
Figure A20048002909701242
Figure A20048002909701251
Figure A20048002909701252
Figure A20048002909701262
Figure A20048002909701271
Figure A20048002909701272
4.通用合成方法：
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员关于类似化合物所知晓的方法加以制备，如下通用流程和下列制备例所述。
如本文实施例所详细描述的和如下流程A所一般显示的，所需杂环己酮-1-羧酸酯和脒在乙醇中与NaOEt在0℃下反应，随后与磷酰氯、三溴化硼和所需胺反应，继之以去苄基化和与适当的氯化物反应，生成通式I’化合物。
流程A：C6-氮杂-6的制备和加工
Figure A20048002909701291
条件：a)i.SnCl4，CH2Cl2；ii.Et3N，CH2Cl2；b)i.1，NaOEt，EtOH；ii.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；iii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT；c)Pd/C，H2，AcOH，90℃；d)R3-Cl，Et3N，CH2Cl2.
将被领会到的是，这种方法能够用于制备多种化合物。
下列流程B描绘C7-氮杂-6化合物的制备和加工。
流程B：C7-氮杂-6的制备和加工
条件：a)i.SnCl4，CH2Cl2；ii.Et3N，CH2Cl2；b)i.1，NaOEt，EtOH；ii.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；iii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT；c)Pd/C，H2，AcOH，90℃；d)R3-Cl，Et3N，CH2Cl2.
下列流程C描绘C5-氮杂-6化合物的制备和加工。
流程C：C5-氮杂-6的制备和加工
Figure A20048002909701302
条件：a)i.Et3N，CH2Cl2；ii.NaOH，H2O，回流；b)i.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT；c)H2，Pt2O2，TFA，EtOH；d)R3-Cl，Et3N，CH2Cl2.
下列流程D描绘C8-氮杂-6化合物的制备和加工。
流程D：C8-氮杂-6的制备和加工
Figure A20048002909701311
条件：a)i.Et3N，CH2Cl2；ii.NaOH，H2O，回流；b)i.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT；c)H2，Pt2O2，TFA，EtOH；d)R3-Cl，Et3N，CH2Cl2.
下列流程E描绘C5-氧杂-6化合物的制备。
流程E：C5-氧杂-6化合物
条件：a)i.1，NaOEt，EtOH，回流；ii.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT.
下列流程F描绘C6-氧杂-6化合物的制备。
流程F：C6-氧杂-6化合物
Figure A20048002909701313
条件：a)i.1，NaOEt，EtOH，回流；ii.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT.
下列流程G描绘C7-氧杂-6化合物的制备。
流程G：C7-氧杂-6化合物
Figure A20048002909701321
条件：a)i.1，NaOEt，EtOH，回流；ii.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT.
下列流程H描绘C8-氧杂-6化合物的制备。
流程H：C8-氧杂-6化合物
条件：a)i.ClSO2NCO，CH2Cl2；ii.KOH，H2O；b)i.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT；c)Pd(Ph3)4，Na2CO3，CH3CN，H2O，回流.
下列流程I描绘C5-硫杂-6化合物的制备。
流程I：C5-硫杂-6化合物
Figure A20048002909701331
条件：a)i.1，NaOEt，EtOH，回流；ii.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT.
下列流程J描绘C6-硫杂-6化合物的制备。
流程J：C6-硫杂-6化合物
下列流程K描绘C7-硫杂-6化合物的制备。
流程K：C7-硫杂-6化合物
Figure A20048002909701333
条件：a)i.1，NaOEt，EtOH，回流；ii.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT.
下列流程L描绘C8-硫杂-6化合物的制备。
流程L：C8-硫杂-6化合物
Figure A20048002909701341
条件：a)i.ClSO2NCO，CH2Cl2；ii.KOH，H2O；b)i.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT；c)Pd(Ph3)4，Na2CO3，CH3CN，H2O，回流.
下列流程M描绘C6-硫杂-5化合物的制备。
流程M：C6-硫杂-5化合物
Figure A20048002909701342
条件：a)i.1，NaOEt，EtOH，回流；ii.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT.
下列流程N描绘C6-氧杂-5化合物的制备。
流程N：C6-氧杂-5化合物
Figure A20048002909701343
条件：a)i.1，NaOEt，EtOH，回流；ii.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT.
如本文实施例所详细描述的和如下流程O所一般显示的，所需环己酮-1-羧酸酯和脒在乙醇中与NaOEt在0℃下反应，随后与磷酰氯、三溴化硼和所需胺反应，生成通式I’化合物。
流程O：β-酮基酯的制备和加工
条件：a)i.LDA，R′OC(O)CN，THF；ii.b)NaOR′，R′OH，48h，rt；c)NaOR′，R′OH；d)i.1，NaOEt，EtOH；ii.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；iii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT.
将被领会到的是，这种方法能够用于制备多种化合物。
下列流程P描绘二环β-酮基酯的制备。
流程P：二环β-酮基酯的制备和加工
Figure A20048002909701352
条件：a)i.LDA，R′OC(O)CN，THF；ii.b)NaOR′，R′OH，48h，rt；c)i.NaOEt，EtOH；ii.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；iii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT.
式I’化合物及其子集的其他制备条件列在下列流程Q中。
流程Q：其他脒的合成和加工
Figure A20048002909701361
条件：a)i.LiHMDS；ii.HCl或者i.HCl，MeOH；ii.NH3；b)NaOEt，EtOH；c)i.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT.
在某些其他实施方式中，环A代表N-连接的杂芳基或杂环基(如下流程R所描绘的，其中两次出现的R′一起构成可选被取代的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子)。
流程R：脒的合成和加工：C2氮杂
条件：a)H2O；b)NaOEt，EtOH；c)i.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT.
在其他实施方式中，本发明化合物是经由Diels-Alder反应制备的，得到取代的四氢喹唑啉基团，如下流程S所描绘的：
流程S：Diels-Alder反应
Figure A20048002909701371
条件：a)i.1，EtOH；ii.m-CPBA；b)2，甲苯，回流，18h；c)i.POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯，回流；ii.R1R2NH，THF/CH2Cl2，RT.
经由如下流程T和U所描绘的示范反应，可以实现本发明化合物的进一步官能化：
流程T：其他Diels-Alder反应
Figure A20048002909701381
条件：a)i.1；ii.LDA，HCHO；iii.POCl3；iv.R1R2NH；b)i.2；ii.TBAF；iii.POCl3；iv.R1R2NH；c)i.3；ii.Na2S；iii.POCl3；iv.R1R2NH；d)i.4；ii.DBU；iii.POCl3；iv.R1R2NH.
流程U：环烷酰衍生化
Figure A20048002909701391
条件：a)25％H2SO4；b)NaBH(OAc)3，AcOH，R′R′NH，DCE，rt；c)i.NaBH4，MeOH；ii.NaH，R′X；d)i.  R′MgBr；ii.R′X；e)R′R′C＝P(Ph)3；f)LDA，R4X；g)i.R′NH2，NaBH(OAc)3，AcOH；ii.吡啶，R′C(O)Cl；h)i.R′NH2，NaBH(OAc)3，AcOH；ii.吡啶，R′SO2Cl；i)NH2OR′，TsOH.
尽管上文和这里描绘和描述了某些示范性实施方式，不过将被领会到的是，使用适当的原料，借助本领域普通技术人员一般可用的方法，可以按照如上一般描述的方法制备本发明化合物。
5.用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
如上文所讨论的，本发明提供这样的化合物，它们是电压-门控钠离子通道的抑制剂，因而本发明化合物可用于治疗疾病、障碍和病症，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。因此，本发明在另一方面提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种其他治疗剂。
也将被领会到的是，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者适当的为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这样的酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。  “药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是电压-门控钠离子通道的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上文所描述的，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不良的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
另一方面，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性的方法，包含对需要这种治疗的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些优选的实施方式中，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对需要这种治疗的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性而言有效的量。
根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
如上文所一般描述的，本发明化合物可用作电压-门控钠离子通道或钙通道，优选N-型钙通道的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病、病症或障碍中有牵连。当NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在特定疾病、病症或障碍中有牵连时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、病症或障碍”或者“CaV2.2-介导的病症或障碍”。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病状态中有牵连。
在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2抑制剂的化合物的活性可以按照本文实施例所一般描述的方法或者按照本领域普通技术人员可用的方法加以测定。
在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。
也将被领会到的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法(治疗剂或程序)组合将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、斯坦特氏印模和导管。因此，本发明在另一方面包括用于涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
在生物样品中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于对钠离子通道在生物学与病理学现象中的研究；和对新型钠离子通道抑制剂的对比评价。
为了可以更充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发明。
具体实施方式
示范性本发明化合物的合成
方法：
(A)Micromass MUXLCT 4通道LC/MS，Waters 60F泵，Gilson 2154探针自动取样器，Gilson 849注射模块，1.5mL/min/柱流速，10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna 5μC18柱(50×4.60mm)，Waters MUX UV-2488 UV检测器，Cedex 75 ELSD检测器。
(B)PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson 215自动取样器，Gilson 819注射模块，3.0mL/min流速，10-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna 5μC18柱(50×4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis检测器，Cedex 75 ELSD检测器。
(C)PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson 215自动取样器，Gilson 819注射模块，3.0mL/min流速，40-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna 5μC18柱(50×4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis检测器，Cedex 75 ELSD检测器.
在0℃下，向4-甲基-2-环己酮-1-羧酸乙酯1(4.7g，26.4mmol)与2-甲氧基-苄脒(5.7g，26.4mmol)的乙醇(100mL)溶液加入NaOEt(21％EtOH溶液，39.4mL，105.6mmol)。使反应混合物升温至室温，然后加热至90℃达12小时。冷却至室温后，除去溶剂，将残余物溶于冰水，用DCM萃取(50mL×2)，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗的黄色固体。粗混合物经过硅胶色谱纯化(65％EtOAc/35％己烷)，得到2(2.7g，9.9mmol，38％收率)，为白色固体。LC/MS(方法C：10-99％CH3CN/H2O)M+1(obs)＝272.0保留时间2.77min。
Figure A20048002909701492
将2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮2(2.2g，8.15mmol)溶于磷酰氯(50mL)，加热至90℃达3小时。将溶液冷却至室温，在真空中除去溶剂。将残余物溶于冰水，用饱和NaHCO3水溶液中和，用二氯甲烷(150mL)萃取(pH＝10)，浓缩，得到3(2.2g，7.61mmol，93％收率)，为浅黄色固体。LC/MS(方法C：10-99％CH3CN/H2O)M+1(obs)＝290.0保留时间3.73min。
在-78℃下，在装有橡胶隔片、搅拌杆和氮气囊的圆底烧瓶中，向4-氯喹唑啉3(2.2g，7.86mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液滴加三溴化硼(1M DCM溶液，39.3mmol)。使反应升温至室温，在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至-78℃，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。在室温下搅拌1小时后，将混合物用二氯甲烷萃取(2×100mL)，经Na2SO4干燥，浓缩，得到4(2.1g，7.76mmol，97％收率)，为浅粉红色固体。LC/MS，(方法C：10-99％CH3CN/H2O)M+1(obs)＝275.0保留时间4.60min。
向2-(4-氯-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-苯酚4(50mg，0.18mmol)的THF(2mL)溶液加入三乙胺(0.072mL，0.54mmol)和二甲基苯胺(1M THF溶液，0.9mL，0.9mmol)。在室温下搅拌过夜后，在真空中除去溶剂。粗混合物经过Gilson HPLC纯化，得到I-2的TFA盐(47mg，0.12mmol，67％收率)，为白色固体。LC/MS(方法C：10-99％CH3CN/H2O)M+1(obs)＝284.0保留时间3.17min。
Figure A20048002909701502
将4-氧代-四氢噻吩-3-羧酸乙酯6(1.0g，26.4mmol)与2-甲氧基-苄脒(5.7g，26.4mmol)的乙醇(100mL)溶液在环境温度下搅拌过夜，然后在回流下加热4小时。冷却至环境温度后，在真空中除去溶剂。粗混合物经过二氧化硅快速色谱纯化(65％EtOAc/35％己烷)，得到7(2.7g，10.4mmol，39％收率)，为白色固体。LC/MS(方法C：10-99％CH3CN/H2O)M+1(obs)＝261.0，保留时间2.89min。
Figure A20048002909701511
在环境温度下，向2-(2-甲氧基-苯基)-5，7-二氢-3H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-酮7(1.0g，3.94mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液分批加入MCPBA(1.8g，7.9mmol)。在环境温度下搅拌3小时后，将反应用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭，用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，然后用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到粗产物，为黄色固体。经过硅胶快速色谱纯化(65％EtOAc/35％己烷)，得到8(1.1g，3.8mmol，97％收率)，为白色固体。LC/MS(方法C：10-99％CH3CN/H2O)M+1(obs)＝293.0，保留时间2.39min。
在装有Dean-Stark汽水分离器的150mL圆底烧瓶中，将2-(2-甲氧基-苯基)-6，6-二氧代-3，5，6，7-四氢-6-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-酮8(1.0g，3.4mmol)与马来酸二乙酯(4.3mL，3 4mmol)的甲苯(100mL)溶液回流18小时。在真空中除去溶剂，粗混合物经过硅胶快速色谱纯化，得到9(1.0g，2.7mmol，79％收率)，为白色固体。LC/MS(方法C：10-99％CH3CN/H2O)M+1(obs)＝372.8，保留时间2.70min。
Figure A20048002909701513
向装有回流冷凝器的250mL圆底烧瓶加入 11(2.0g，5.8mmol)、N，N-二甲基苯胺(0.70g，5.8mmol)与磷酰氯(8.9g，57.7mmol)的混合物。将混合物在95℃下加热10分钟，同时搅拌。在减压下浓缩澄清的溶液，将残余物倒在冰(250g)上，继之以加入CH2Cl2(500mL)。滴加50％NaOH水溶液使混合物呈强碱性。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化，用(70％己烷，30％乙酸乙酯)洗脱，得到 11(1.6g，4.3mmol，75％收率)，为浅黄色油。LC/MS(方法C：10-99％CH3CN/H2O)M+1(obs)＝375.3；Rt＝1.90。
Figure A20048002909701521
向250mL圆底烧瓶加入12(3.5g，9.6mmol)和CH2Cl2(120mL)的溶液。向该溶液历经5分钟滴加三溴化硼(28.8mL，28.8mmol，1.0MCH2Cl2溶液)。将溶液在25 ℃下搅拌30分钟。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(500mL)中，继之以加入CH2Cl2(300mL)。将有机部分干燥(MgSO4)，用三乙胺(1.4mL，10.0mmol)处理，继之以加入二甲胺(14.4mL，28.8mmol，2.0M THF溶液)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。在减压下蒸发混合物至干。残余物经过硅胶色谱纯化，用(70％己烷，30％乙酸乙酯)洗脱，得到 I-40(1.3g，3.6mmol，39％收率)，为白色固体。LC/MS(方法C：10-99％CH3CN/H2O)M+1(obs)＝361.2；Rt＝2.42。
在N2气氛下，向装有回流冷凝器的250mL圆底烧瓶加入 I-40(1.3g，3.6mmol)、AcOH(50mL)与10％披钯碳(200mg)的溶液。经由针刺隔片向回流冷凝器顶部引入氢气囊。将混合物在90℃下搅拌和加热6小时。将混合物用N2净化，冷却，过滤，在减压下蒸发滤液至干，得到化合物 I-48(1.0g，3.6mmol，100％收率)，为白色固体。LC/MS(方法C：10-99％CH3CN/H2O)M+1(obs)＝271.2；Rt＝2.00。
Figure A20048002909701531
在N2气氛下，向2mL小瓶加入 4(25mg，0.09mmol)与三乙胺(19mg，18mmol)和CH2Cl2(0.5mL)的溶液。向该溶液加入乙酰氯(7.0mg，0.09mmol)。将混合物在25℃下搅拌20分钟。混合物经过HPLC纯化，得到化合物 I-49(32mg，0.07mmol，80％收率)，为三氟乙酸盐。LC/MS(方法C：10-99％CH3CN/H2O)M+1(obs)＝313.2；Rt＝2.18。
借助基本上与上述那些相似的方法制备其他式I化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表3中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。化合物编号对应于表2所列举的化合物编号。
表3：所选择的式I化合物的特征性数据
  化合物     LC-MSM+1(obs)     LC-MSRt
  30     284.0     3.23
  31     326.0     3.51
  32     310.2     3.27
  33     270.0     3.04
  34     312.0     3.21
  35     296.2     3.16
  36     284.0     3.17
  37     326.2     3.42
  38     310.4     3.28
  39     312.0     2.59
  40     314.0     1.98
  41     314.0     2.01
  42     341.4     1.73
  43     327.2     1.70
  44     372.2     2.43
  45     325.2     1.96
  46     367.0     2.19
  47     350.0     2.84
  48     350.2     1.64
  49     324.0     2.87
  50     339.0     2.01
  51     338.0     3.10
  52     338.0     3.07
  53     353.2     1.76
  54     338.0     2.50
  55     340.0     2.19
  56     286.0     2.18
  57     312.0     2.39
  58     328.0     2.10
  59     341.2     1.55
  60     359.8     2.93
  61     423.0     2.69
  62     276.0     5.53
  63     258.0     5.57
  64     375.3     1.90
  65     375.4     1.81
  66     255.8     2.39
  67     281.8     2.53
  68     297.8     2.52
  69     297.2     2.83
  70     361.2     2.42
  71     361.4     2.23
  72     271.2     2.00
  73     271.2     1.72
  74     349.3     2.61
  75     363.2     2.76
  76     313.2     2.18
  77     327.3     2.37
  78     349.1     2.52
  79     363.2     2.30
  80     313.2     1.93
  化合物     LC-MSM+1(obs)     LC-MSRt
  81     327.2     2.41
  82     285.2     2.04
  83     299.2     2.43
  84     290.0     2.49
  85     274.0     2.75
  86     405.4     2.30
  87     419.2     2.52
  88     391.2     2.52
  89     445.2     2.84
  90     429.4     2.79
  91     375.2     2.86
  92     428.2     3.43
  93     412.4     3.06
  94     386.0     2.91
  95     342.0     2.89
  96     383.8     2.79
  97     406.4     1.93
  98     368.2     2.16
  99     254.8     2.20
  100     281.0     2.43
  101     297.0     2.15
  102     295.0     2.57
  103     312.8     2.41
  104     309.0     2.76
  105     255.0     1.88
  106     281.0     2.10
  107     297.2     2.12
  108     295.2     2.41
  109     313.0     2.44
  110     325.2     2.17
  111     309.4     2.63
  112     300.4     2.08
  113     298.3     2.07
  114     243.0     2.47
  115     410.0     2.76
  116     397.2     2.32
  117     324.0     2.93
  118     324.0     2.93
  119     338.0     3.51
  120     326.0     3.02
  121     283.9     2.68
  122     353.9     2.91
  123     309.9     2.73
  124     397.1     3.07
  125     378.1     3.16
  126     283.8     2.65
  127     310.0     2.79
  128     323.9     3.22
  129     326.1     2.97
  130     337.9     3.41
  131     339.1     2.64
  化合物   LC-MSM+1(obs)   LC-MSRt
  132   397.1   3.26
  133   445.0   3.68
  134   378.2   3.20
  135   338.5   3.31
  136   352.0   3.31
  137   366.2   3.52
  138   425.2   3.39
  化合物   LC-MSM+1(obs)   LC-MSRt
  139   417.1   3.11
  140   403.1   2.99
  141   431.1   3.23
  142   345.9   3.11
  143   359.9   3.46
  144   339.9   2.91
  145   356.1   3.04
检测和测量化合物NaV抑制性质的测定法
A)测定化合物NaV抑制性质的光学方法
本发明化合物可用作电压-门控的钠离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关NaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用化学或电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的NaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述( 参见，Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonanceenergy transfer in single cells″ Biophys J 69(4)：1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer″ Chem Biol 4(4)：269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(VIPR)( 参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″ Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
B)利用化学刺激的VIPR光学膜电位测定方法
细胞处理和染剂加载
在VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压-门控NaV的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂覆的平板中，每孔60,000个细胞。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。
1)在测定当天，抽吸培养基，将细胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗涤两次。
2)如下制备15μMCC2-DMPE溶液：将5mM香豆素储备溶液与10％Pluronic 127按1∶1混合，然后将混合物溶于适当体积的BS#2。
3)从96孔平板中除去浴溶液后，向细胞加载80μL CC2-DMPE溶液。在室温下，将平板在暗处温育30分钟。
4)在细胞被香豆素染色的同时，制备15μL oxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外，该溶液还应当含有0.75mM ABSC1和30μL藜芦定(从10mM EtOH储备液制备，Sigma #V-5754)。
5)30分钟后，除去CC2-DMPE，将细胞用225μL BS#2洗涤两次。同上，残留体积应为40μL。
6)除去浴溶液后，向细胞加载80μL DiSBAC2(3)溶液，然后从加药平板向每孔加入供试化合物的DMSO溶液，以达到所需供试浓度，充分混合。小孔中的体积应为大约12μL。然后将细胞温育20-30分钟。
7)一旦温育完成，即可利用钠回加方案在VIPR上测定细胞。加入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作为NaV通道阻滞的拮抗剂阳性对照。
VIPR数据的分析：
分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示：
通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。就Na+回加分析时间窗而言，基线为2-7秒，在15-24秒对最终响应取样。
对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物(阳性对照)的存在下，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为：
A = R - P N - P * 100
其中R是供试化合物的响应比。
溶液[mM]
浴溶液#1：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，pH7.4(NaOH)
浴溶液#2：TMA-Cl 160，CaCl2 0.1，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4(KOH)(最终K浓度～5mM)
CC2-DMPE：制备成5mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下
DiSBAC2(3)：制备成12mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下
ABSCl：制备成200mM蒸馏水储备溶液，贮存在室温下
细胞培养
使CHO细胞生长在DMEM(Dulbecco氏改良的Eagle培养基；GibcoBRL #10569-010)中，其中补充有10％FBS(胎牛血清，量化；GibcoBRL #16140-071)和1％Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#15140-122)。使细胞生长在经过排气的带盖烧瓶中，在90％湿度和10％CO2中生长至100％融合。它们通常受胰蛋白酶作用分裂为1∶10或1∶20，这依赖于计划的需要，在下一次分裂之前生长2-3天。
C)利用电刺激的VIPR光学膜电位测定方法
下面是如何利用光学膜电位法#2测量NaV1.3抑制活性的实例。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。
将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
试剂：
100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，无水DMSO
10mM DiSBAC2(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO
10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO
200mM ABSC1，H2O
Hank氏平衡盐溶液(Hyclone #SH30268.02)，补充有10mM HEPES(Gibco #15630-080)
加载方案：
2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE：使10mM CC2-DMPE与等体积10％pluronic涡旋，继之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中涡旋。每一细胞平板将需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在RT下，将细胞在暗处染色30分钟。
2X DISBAC2(3)与ABSC1＝6μM DISBAC2(3)和1mM ABSC1：向50ml圆锥形管加入所需量的10mM DISBAC2(3)，与1μL 10％pluronic混合，就每ml所要制备的溶液而言，一起涡旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSC1。
2X DiSBAC2(3)溶液可以用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成2X的药物浓度。再次洗涤经过染色的平板，残留体积为50μL。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSC1。在RT下，在暗处染色30分钟。
所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US 01/21652所述，引用在此作为参考。仪器包含微量滴定平板处理器、用于激发香豆素染剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。
试剂：
测定缓冲液#1：140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH7.40，330mOsm
Pluronic储备液(1000X)：100mg/ml pluronic 127，无水DMSO
Oxonol储备液(3333X)：10mM DiSBAC2(3)，无水DMSO
香豆素储备液(1000X)：10mM CC2-DMPE，无水DMSO
ABSC1储备液(400X)：200mM ABSC1，水
测定方案：
1.向每一待测定的小孔插入或使用电极。
2.利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。
数据分析
分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示：
通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。
对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物(阳性对照)的存在下，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为：
A = R - P N - P * 100
其中R是供试化合物的响应比。
供试化合物NaV活性和抑制作用的电生理测定法
利用片钳电生理学评估钠通道阻滞剂对背根神经节神经元的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，在NGF(50ng/ml)的存在下供养2至10天(培养基由NeurobasalA组成，补充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径8-12μm)，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-60mV下，利用“电压钳”模式评估化合物的IC50。另外，利用“电流钳”模式测试化合物在阻滞响应于电流注射的动作电位产生中的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。
DRG神经元中的电压钳测定法
利用片钳技术的全细胞变体记录来自DRG体的TTX-耐受性钠电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的串联电阻，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。
剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+10mV的供试电位，每60秒一次。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。
溶液
细胞内溶液(mM)：Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。
细胞外溶液(mM)：NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25×10-3)。
化合物NaV通道抑制活性的电流钳测定法
利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)在全细胞构造中向细胞施用电流钳。向硅硼酸盐吸移管(4-5MOhm)填充(mM)：150葡萄糖酸钾、10 NaCl、0.1 EGTA、10 Hepes、2 MgCl2(用KOH缓冲至pH 7.34)。细胞浴(mM)：140 NaCl、3 KCl、1 MgCl2、1 CaCl2和10 Hepes。在密封形成之前吸移管电位为零；液体接界电位在获取期间没有校正。在室温下进行记录。
发现如本文所一般描绘的和表2中的化合物在25.0μM或以下抑制电压-门控的钠通道。
检测和测量化合物CaV抑制性质的测定法
A)测定化合物CaV抑制性质的光学方法：
本发明化合物可用作电压-门控的钙离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关CaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的CaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述( 参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonance energytransfer in single cells″ Biophys J 69(4)：1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer″ Chem Biol 4(4)：269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(VIPR)( 参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″ Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
B)利用电刺激的VIPR光学膜电位测定方法
下面是如何利用光学膜电位法测量CaV2.2抑制活性的实例。按类似方式在表达有关CaV的细胞系中进行其他亚型。
将稳定表达CaV2.2的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
试剂：
100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，无水DMSO
10mM DiSBAC6(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO
10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO
200mM酸性黄17(Aurora #VABSC)，H2O
370mM氯化钡(Sigma Cat #B6 394)，H2O
浴液X
160mM NaCl(Sigma Cat# S-9888)
4.5mM KCl(Sigma Cat# P-5405)
1mM MgCl2(Fluka Cat# 63064)
10mM HEPES(Sigma Cat# H-4034)
pH 7.4(NaOH)
加载方案：
2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE：使10mM CC2-DMPE与等体积10％pluronic涡旋，继之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中涡旋。每一细胞平板将需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在RT下，将细胞在暗处染色30分钟。
2X CC2DMPE & DISBAC6(3)＝8μM CC2DMPE & 2.5μM DISBAC6(3)：使两种染剂与等体积10％pluronic(DMSO)一起涡旋。在所需量浴液X中与β-环糊精一起涡旋。每一96孔细胞平板将需要5ml 2X CC2DMPE。用ELx405和浴液X洗涤平板，残留体积为50μL/孔。向每孔加入50μL2X CC2DMPE & DISBAC6(3)。在RT下，在暗处染色30分钟。
1.5X AY17＝750μM AY17与15mM BaCl2：向含有浴液X的容器加入酸性黄17。充分混合。使溶液静置10分钟。缓慢混合在370mM BaCl2中。该溶液可以用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成1.5X的药物浓度，而不是平常的2X。再次洗涤经过CC2染色的平板，残留体积为50μL。加入100μL/孔的AY17溶液。在RT下，在暗处染色15分钟。在光学读数器上读取平板。
所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US 01/21652所述，引用在此作为参考。仪器包含微量滴定平板处理器、用于激发香豆素染剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。
测定方案
向每一待测定的小孔插入或使用电极。
利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3-5秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。
数据分析
分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示：
Figure A20048002909701641
通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。
对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物(阳性对照)的存在下，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为：
A = R - P N - P * 100
其中R是供试化合物的响应比。
供试化合物CaV活性和抑制作用的电生理测定法
利用片钳电生理学评估在HEK293细胞中表达的钙通道阻滞剂的功效。肉眼鉴别表达CaV2.2的HEK293细胞，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-100mV下，利用“电压钳”模式评估化合物的IC50。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。
表达CaV2.2的HEK293细胞中的电压钳测定法
利用片钳技术的全细胞变体记录来自HEK293细胞的CaV2.2钙电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的串联电阻，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。
剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+20mV的供试电位达50毫秒，频率为0.1、1、5、10、15和20Hz。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。
溶液
细胞内溶液(mM)：Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。
细胞外溶液(mM)：NaCl(138)，BaCl2(10)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)。
按照这些工艺，发现本发明的代表性化合物具备所需的N-型钙通道调控活性和选择性。

Claims (146)

1、式I化合物：
Figure A2004800290970002C1
或其药学上可接受的盐，其中：
p是0、1或2；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自NR3、C＝O、CHR4、S、O、S＝O或SO2，只要化合价和稳定性允许；
R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；
环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环或8-10元二环芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；
每次出现的R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；
每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN；
每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；
每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团环，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
每次出现的R3、R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′；
其条件是：
a)当R2是可选被取代的吲唑-3-基时，R1不是氢；
b)当R2是可选被取代的吡唑-3-基时，R1不是氢；
c)当R2是1，2，4-三唑-3-基时，R1不是氢；
d)若p是1，则：
i)若R1和R2与氮原子一起是N-吗啉代基，且环A是未取代的苯基，则X1、X2、X3和X4分别不是：
1)CH2、CH(CH2)Ph、NR3和CHCH3；
2)CH2、CH2、CH2和S；
3)CH2、S、CH2和S；
4)CH2、CH2、S和CH2；
5)CH2、CHMe、S和CH2；或者
6)CHMe、CH2、N(CH2)Ph和CH2；
ii)当环A是咪唑-1-基时，R1不是氢，R2不是CH2Ph、(CH2)2O(CH2)2OH或-CH2(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)；
iii)若R1和R2与氮原子一起是N-哌啶基，则：
1)若X1、X2和X3是CH2，且X4是S，则环A不是未取代的苯基；
2)若X1、X2和X4是CH2，且X3是S，则环A不是未取代的苯基；
iv)若R1和R2与氮原子一起是N-哌嗪基，X1、X2和X3是CH2，且X4是S，则环A不是3-NO2Ph、4-吡啶基或未取代的苯基；
v)若X1、X2、X3或X4之一是NR3，且X1、X2、X3或X4的其他各自是CH2，且R1和R2各自是Me、H、CH2Ph或(CH2)2NMe2，则环A不是在6-位被取代的吡啶-2-基；
vi)若X1、X2和X3各自是CH2，X4是S，R1是H，且R2是-CH2-C≡CH，则环A不是未取代的苯基；
vii)若X1是NMe，X2、X3和X4各自是CH2，R1是H，R2是未取代的苯基，则环A不是未取代的苯基；
viii)若X1、X2和X4各自是CH2，X3是S，R1和R2各自是Me，则环A不是未取代的苯基；并且
e)若p是0，则：
i)若X1是CH2，X2是NR3，X3是C＝O，或者X1是C＝O，X2是CHR4，且X3是NR3，或者X2是NR3，X2是C＝O，且X3是CHR4，或者X1是CH2，X2是O，且X3是C＝O，则若R1是氢，且R2是未取代的苯基或-CH2CH2Cl，或者若R1和R2一起构成可选被取代的哌嗪基、吗啉代基、哌啶基或吡咯烷基，则环A不是可选被取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或吡咯烷基；
ii)若X1是CHR4，X2是SO2，且X3是CHR4，而R1和R2一起是哌嗪基，则环A不是未取代的苯基；
iii)若X1和X2是CHR4，X3是O，R1是氢，且R2是-C(＝O)CH3，则环A不是取代的呋喃基；
iv)若X1是S，X2是CHR4，X3是CHR4，或者X1是CHR4，X2是S，且X3是CHR4，或者X1和X2是CHR4，且X3是S，则环A不是可选被取代的N-连接的吗啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基，或者不是未取代的苯基或环丙基；
v)若X1是CHR4，X2是NR3，X3是CHR4，且R1和R2都是甲基，则环A不是6-甲基-2-吡啶基；
vi)若X1是NR3，X2是C＝O，X3是NR3，且R1和R2都是甲基，则环A不是未取代的苯基；
vii)若X1和X2是CHR4，X3是NR3，R1是氢，且R2是未取代的苯基，则环A不是未取代的苯基；并且
进一步的条件是：
a)若每个X1、X2、X3和X4是CHR4，且p是0或1，则至少一个R4不是氢；
b)若每个X1、X2、X3和X4是CHR4，且环A是取代或未取代的哌嗪基，则至少一个R4不是氢；
c)若每个X1、X2、X3和X4是CHR4，R1是氢，且R2是1H-吲唑-3-基、7-氟-1H-吲唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、5，7-二氟-1H-吲唑-3-基或5-甲基-1H-吡唑基，且环A是未取代的苯基或者是在邻位被Cl或CF3取代的苯基，则至少一个R4不是氢；
d)4-苯氨基-7，8-二氢-2，7-二苯基-5(6H)-喹唑啉酮和4-苯氨基-7，8-二氢-7，7-二甲基-2-苯基-5(6H)-喹唑啉酮排除在外。
2、根据权利要求1的化合物，其中p是0或1。
3、根据权利要求1的化合物，其中环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代，其中R7和R8是如上所定义的。
4、根据权利要求1的化合物，其中：
X1、X2和X4是CH2，且X3是CH-Me、N-(C1-4烷基)或N-苄基；
p是0、1或2；
R1是甲基，且R2是呋喃-2-基甲基、二甲氨基乙基或甲基，或者
R1和R2一起构成哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、4-C1-4烷氧基哌啶基、吗啉基、4-羧基-C1-4烷基哌嗪基或4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基；而
环A是2-羟基苯基、2-羟基-6-氟苯基、苯基-2-磷酸二钠或吡咯基。
5、根据权利要求4的化合物，其中：
X1、X2和X4是CH2，且X3是CH-Me或N-Me；
p是1；
R1是甲基，且R2是呋喃-2-基甲基或甲基，或者
R1和R2一起构成哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基或4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基；而
环A是2-羟基苯基或2-羟基-6-氟苯基。
6、根据权利要求5的化合物，其中：
X1、X2和X4是CH2，且X3是CH-Me；
p是1；
R1是甲基，且R2是呋喃-2-基甲基或甲基，或者
R1和R2一起构成哌啶基、4-甲基哌啶基或4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基；而
环A是2-羟基苯基或2-羟基-6-氟苯基。
7、根据权利要求6的化合物，其中：
X1、X2和X4是CH2，且X3是CH-Me；
p是1；
R1和R2一起构成4-甲基哌啶基或4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基；而
环A是2-羟基或2-羟基-6-氟苯基。
8、根据权利要求1的化合物，其中：
X1和X2是CH2，X4是CHOH或CH2，且X3是CH2、CH-Me或C(O)-Me；
p是1；
R1是甲基，且R2是甲基或甲氨基乙基，或者
R1和R2一起构成1-哌啶基、1-哌嗪基或4-甲基哌嗪基；而
环A是2-羟基苯基、2-氟苯基或1-吡咯基。
9、根据权利要求8的化合物，其中：
X1、X2和X4是CH2，且X3是CH2或CH-Me；
p是1；
R1是甲基，且R2是甲基或甲氨基乙基，或者
R1和R2一起构成1-哌嗪基或4-甲基哌嗪基；而
环A是2-羟基苯基或1-吡咯基。
10、根据权利要求1的化合物，其中：
X1和X4是CH2，X2是CH2、CHMe或C(O)OMe，且X3是N-苄基、N-(3-甲氧基苄基)、N-(4-羧甲基苄基)、CH2或CH-Me；
p是1；
R1是甲基或苄基，且R2是甲基或二甲氨基乙基，或者
R1和R2一起构成1-哌嗪基、1-哌啶基、4-羧乙基哌嗪基、4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基、4-甲基哌啶基、4-甲氧基哌啶基、4-甲基哌嗪基、3-二乙氨基羰基哌啶基或吗啉基；而
环A是2-羟基苯基、2-甲氧基苯基或1-吡咯基。
11、根据权利要求10的化合物，其中：
X1、X2和X4是CH2，且X3是N-苄基、N-(3-甲氧基苄基)、N-(4-羧甲基苄基)、CH2或CH-Me；
p是1；
R1是甲基或苄基，R2是甲基或二甲氨基乙基，或者
R1和R2一起构成1-哌嗪基、1-哌啶基、4-羧乙基哌嗪基、4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基、4-甲基哌啶基、4-甲氧基哌啶基、3-二乙氨基羰基哌啶基或吗啉基；而
环A是2-羟基苯基、2-甲氧基苯基或1-吡咯基。
12、根据权利要求11的化合物，其中：
X1、X2和X4是CH2，且X3是N-苄基、N-(3-甲氧基苄基)、N-(4-羧甲基苄基)或CH-Me；
p是1；
R1是甲基或苄基，且R2是甲基或二甲氨基乙基，或者
R1和R2一起构成4-C1-4烷基磺酰基哌嗪基、4-甲基哌啶基或3-二乙氨基羰基哌啶基；而
环A是2-羟基苯基或2-甲氧基苯基。
13、根据权利要求12的化合物，其中：
X1、X2和X4是CH2，且X3是N-(3-甲氧基苄基)或CH-Me；
p是1；
R1和R2都是甲基，或者
R1和R2一起构成4-甲磺酰基哌嗪基或4-乙磺酰基哌嗪基；而
环A是2-羟基苯基或2-甲氧基苯基。
14、根据权利要求9的化合物，其中：
X1、X2和X4是CH2，且X3是CH2或CH-Me；
p是1；
R1和R2各自是甲基，或者
R1和R2一起构成1-哌嗪基；而
环A是2-羟基苯基或1-吡咯基。
15、式I’化合物：
Figure A2004800290970008C1
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，且在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；
环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环或8-10元二环芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，且在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；
x是0-6；
p是0、1或2；并且
每次出现的R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；
每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；
每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
每次出现的R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′；
其条件是：
a)若p是0或1，则至少一个R4不是氢；
b)若环A是取代或未取代的哌嗪基，则至少一个R4不是氢；
c)若R1是氢，且R2是1H-吲唑-3-基、7-氟-1H-吲唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、5，7-二氟-1H-吲唑-3-基或5-甲基-1H-吡唑基，且环A是未取代的苯基或者是在邻位被Cl或CF3取代的苯基，则至少一个R4不是氢；而
d)4-苯氨基-7，8-二氢-2，7-二苯基-5(6H)-喹唑啉酮和4-苯氨基-7，8-二氢-7，7-二甲基-2-苯基-5(6H)-喹唑啉酮排除在外。
16、根据权利要求15的化合物，其中所述化合物具有式I-A、I-B或I-C：
Figure A2004800290970010C1
17、根据权利要求16的化合物，具有式I-B。
18、根据权利要求17的化合物，其中：
(i)环A是吡咯基、吡啶基、氟苯基、羟基苯基、酰氧基苯基、羟基-氟苯基、甲氧基苯基、苯基-磷酸二钠盐、甲基哌啶基、乙基-氨基甲酸苯基酯；
(ii)x是0-2，且R4是可选被羟基、C1-4烷氧基或卤代基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷基碳酰氧基或C1-4烷氧羰基；
(iii)R1是氢、C1-4烷基或苄基，且R2是C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、2-(2’-四氢呋喃基)甲基、2-羟基-1-甲基-乙基或咪唑-5-基-乙基，或者
(iv)R1和R2一起构成选自N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、(C1-4烷基)磺酰基哌嗪基的环，其中所述环可选地被至多3个取代基取代，所述取代基选自卤代基、氧代基、羟基、三氟甲基、-O-C1-4烷基、可选被羟基取代的C1-4烷基、氨基、氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基或羧基。
19、根据权利要求17的化合物，其中：
(i)环A是1-吡咯基、2-吡啶基、2-氟苯基、2-羟基苯基、2-酰氧基苯基、2-羟基-6-氟苯基、2-甲氧基苯基、苯基-2-磷酸二钠盐、或4-甲基哌啶基、2-乙基-氨基甲酸苯基酯；
(ii)x是0，或者x是1，且R4是6-甲基、7-甲基、8-羟基或2-叔丁基碳酰氧基，或者x是2，且R4是6-羧甲基或7-羧甲基；
(iii)R1是氢、甲基、乙基或苄基，且R2是甲基、乙基、二甲氨基乙基、2-(2’-四氢呋喃基)甲基、2-羟基-1-甲基-乙基、甲氨基乙基、咪唑-5-基-乙基，或者
(vii)R1和R2一起构成4-甲氧基哌啶基、N-吡咯烷基、3-三氟甲基-1-吡咯烷基、4-丁磺酰基-哌嗪基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌啶基、4-羟基哌啶基、4-吗啉基、4-甲磺酰基哌嗪基、4-乙磺酰基哌嗪基、4-异丙磺酰基哌嗪基、N-哌啶基、3-二乙氨基羰基-1-哌啶基、4-氧代-哌啶基、3-氨基羰基-哌啶基、4-甲基哌嗪基或4-羧乙基-哌嗪基。
20、根据权利要求17的化合物，其中：
(i)环A是2-吡啶基、2-氟苯基、2-羟基苯基、2-酰氧基苯基、2-羟基-6-氟苯基、2-甲氧基苯基或4-甲基哌啶基；
(ii)x是0，或者x是1，且R4是6-甲基、7-甲基或8-羟基；
(iii)R1是甲基、乙基或苄基，且R2是甲基、乙基、二甲氨基乙基或2-(2’-四氢呋喃基)甲基，或者R1和R2一起构成4-甲氧基哌啶基、N-吡咯烷基、4-丁磺酰基-哌嗪基、哌啶基、4-甲基哌啶基、4-羟基哌啶基、4-吗啉基、4-甲磺酰基哌嗪基、4-乙磺酰基哌嗪基、N-哌啶基、3-二乙氨基羰基-1-哌啶基或4-羧乙基-哌嗪基。
21、根据权利要求17的化合物，其中：
(i)环A是2-吡啶基、2-羟基苯基、2-酰氧基苯基、2-羟基-6-氟苯基或4-甲基哌啶基；
(ii)x是0，或者x是1，且R4是7-甲基；
(iii)R1是甲基，且R2是甲基或2-(2’-四氢呋喃基)甲基，或者R1和R2一起构成4-丁磺酰基-哌嗪基、哌啶基、4-甲基哌啶基、4-吗啉基、4-甲磺酰基哌嗪基、4-乙磺酰基哌嗪基、4-哌啶基或4-羧乙基-哌嗪基。
22、根据权利要求17的化合物，其中：
环A是2-羟基苯基，R1和R2一起构成1-哌啶基环，x是1，R4是7-甲基。
23、根据权利要求15或16的化合物，其中R1和R2都不是氢，且R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
24、根据权利要求23的化合物，其中R1和R2各自独立地是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
25、根据权利要求24的化合物，其中R1和R2各自独立地是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
26、根据权利要求25的化合物，其中R1和R2基团各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。
27、根据权利要求15或16的化合物，其中：
(i)R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者
(ii)R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
28、根据权利要求23的化合物，其中R1或R2选自：
29、根据权利要求15或16的化合物，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮或氧的杂原子的3-8元杂环基环。
30、根据权利要求29的化合物，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成一个环，选自：
Figure A2004800290970014C1
31、根据权利要求30的化合物，其中R1和R2一起是可选被取代的吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)、哌嗪-1-基(cc)或吗啉-4-基(ee)。
32、根据权利要求31的化合物，其中z是0-2。
33、根据权利要求31的化合物，其中z是0。
34、根据权利要求30的化合物，其中R5独立地选自卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
35、根据权利要求34的化合物，其中R5基团独立地选自Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
36、根据权利要求28的化合物，其中R6独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
37、根据权利要求36的化合物，其中R6独立地选自H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。
38、根据权利要求15或16的化合物，其中：
x是0、1或2；
每个R4独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
39、根据权利要求38的化合物，其中每个R4独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
40、根据权利要求15或16的化合物，其中两次出现的R4一起构成可选被取代的具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。
41、根据权利要求15或16的化合物，其中两次出现的R4一起构成环烷基，这些化合物具有如式I-B-i所示结构：
42、根据权利要求15或16的化合物，其中环A是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、哌啶基、吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑基、苯并吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、苯并异唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或三嗪基环，各自可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代。
43、根据权利要求15或16的化合物，其中环A是可选被取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基：
其中每个y独立地是0-5。
44、根据权利要求43的化合物，其中y是0-2。
45、根据权利要求44的化合物，其中y是0，且环A是未取代的。
46、根据权利要求15或16的化合物，其中R7基团独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
47、根据权利要求46的化合物，其中R7独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
48、根据权利要求15或16的化合物，其中R8独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
49、根据权利要求48的化合物，其中R8独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。
50、根据权利要求15的化合物，具有式II：
51、根据权利要求50的化合物，具有式II-A、II-B或II-C：
52、根据权利要求51的化合物，其中R1和R2都不是氢，且R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
53、根据权利要求51的化合物，其中R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
54、根据权利要求53的化合物，其中R1和R2是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
55、根据权利要求54的化合物，其中R1和R2是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。
56、根据权利要求51的化合物，其中R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。
57、根据权利要求51的化合物，其中R1或R2之一是氢，且R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
58、根据权利要求51的化合物，其中R1或R2基团选自：
其中每个z独立地是0-4。
59、根据权利要求51的化合物，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮或氧的杂原子的3-8元杂环基环。
60、根据权利要求59的化合物，其中R1和R2一起构成一个环，选自：
其中每个z独立地是0-4。
61、根据权利要求60的化合物，其中R1和R2一起是可选被取代的吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)、哌嗪-1-基(cc)或吗啉-4-基(ee)。
62、根据权利要求61的化合物，其中z是0-2。
63、根据权利要求62的化合物，其中z是0，该环是未取代的。
64、根据权利要求61的化合物，其中R5独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
65、根据权利要求64的化合物，其中R5独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
66、根据权利要求51的化合物，其中R6独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
67、根据权利要求66的化合物，其中R6独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。
68、根据权利要求51的化合物，其中x是0、1或2，且每个R4独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
69、根据权利要求51的化合物，其中每个R3独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
70、根据权利要求51的化合物，其中两次出现的R4一起构成可选被取代的具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。
71、根据权利要求70的化合物，其中两次出现的R4一起构成环烷基，生成式II-B-i化合物：
Figure A2004800290970022C1
72、根据权利要求51的化合物，其中y是0-2。
73、根据权利要求72的化合物，其中y是0，且环A是未取代的。
74、根据权利要求51的化合物，其中R7独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
75、根据权利要求74的化合物，其中R7独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
76、根据权利要求51至75任意一项的化合物，具有式III-A、III-B或III-C：
Figure A2004800290970023C1
其中每个R7独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
77、根据权利要求76的化合物，具有式III-B。
78、根据权利要求76的化合物，具有式III-A。
79、根据权利要求78的化合物，其中：
x是0，R7是羟基，R1和R2都是C1-4烷基，或者R1和R2一起构成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基环。
80、根据权利要求79的化合物，其中x是0，R7是羟基，R1和R2都是甲基，或者R1和R2一起构成吡咯烷基或哌啶基环。
81、根据权利要求80的化合物，其中x是0，R7是羟基，R1和R2都是甲基，或者R1和R2一起构成吡咯烷基环。
82、根据权利要求76的化合物，其中：
a)R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替；而
b)x是0、1或2，且R4是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
83、根据权利要求76的化合物，其中：
a)R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、或叔丁基或正丁基；而
b)x是0、1或2，每个R4独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
84、根据权利要求76的化合物，其中：
a)R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、或叔丁基或正丁基；
b)x是0、1或2，且每个R4独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；而
c)R7是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
85、根据权利要求76的化合物，具有式III-C：
(i)R7是羟基；
(ii)R1和R2都是C1-4烷基，优选甲基，或者R1和R2一起构成吡咯啉基环或吗啉基环；而
(iii)x是0。
86、根据权利要求1的化合物，具有式IV：
Figure A2004800290970025C1
或其药学上可接受的盐，其中：
p是0、1或2；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自NR3、C＝O、CHR4、S、O、S＝O或SO2，只要化合价和稳定性允许，其条件是X1、X2、X3和X4各自不同时是CHR4；
R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；
环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环或8-10元二环芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，且在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；
每次出现的R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；
每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN；
每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；
每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；而
每次出现的R3、R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′；
其条件是：
a)当R2是可选被取代的吲唑-3-基时，R1不是氢；
b)当R2是可选被取代的吡唑-3-基时，R1不是氢；
c)当R2是1，2，4-三唑-3-基时，R1不是氢；
d)若p是1，则：
i)若R1和R2与氮原子一起是N-吗啉代基，且环A是未取代的苯基，则X1、X2、X3和X4分别不是：
1)CH2、CH(CH2)Ph、NR3和CHCH3；
2)CH2、CH2、CH2和S；
3)CH2、S、CH2和S；
4)CH2、CH2、S和CH2；
5)CH2、CHMe、S和CH2；或者
6)CHMe、CH2、N(CH2)Ph和CH2；
ii)当环A是咪唑-1-基时，R1不是氢，且R2不是CH2Ph、(CH2)2O(CH2)2OH或-CH2(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)；
iii)若R1和R2与氮原子一起是N-哌啶基，则：
1)若X1、X2和X3是CH2，且X4是S，则环A不是未取代的苯基；
2)若X1、X2和X4是CH2，且X3是S，则环A不是未取代的苯基；
iv)若R1和R2与氮原子一起是N-哌嗪基，X1、X2和X3是CH2，且X4是S，则环A不是3-NO2Ph、4-吡啶基或未取代的苯基；
v)若X1、X2、X3或X4之一是NR3，X1、X2、X3或X4的其他各自是CH2，且R1和R2各自是Me、H、CH2Ph或(CH2)2NMe2，则环A不是在6-位被取代的吡啶-2-基；
vi)若X1、X2和X3各自是CH2，X4是S，R1是H，且R2是-CH2-C≡CH，则环A不是未取代的苯基；
vii)若X1是NMe，X2、X3和X4各自是CH2，R1是H，且R2是未取代的苯基，则环A不是未取代的苯基；
viii)若X1、X2和X4各自是CH2，X3是S，R1和R2各自是Me，则环A不是未取代的苯基；并且
e)若p是0，则：
i)若X1是CH2，X2是NR3，X3是C＝O，或者X1是C＝O，X2是CHR4，且X3是NR3，或者X1是NR3，X2是C＝O，且X3是CHR4，或者X1是CH2，X2是O，且X3是C＝O，则若R1是氢，且R2是未取代的苯基或-CH2CH2Cl，或者若R1和R2一起构成可选被取代的哌嗪基、吗啉代基、哌啶基或吡咯烷基，则环A不是可选被取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或吡咯烷基；
ii)若X1是CHR4，X2是SO2，且X3是CHR4，且R1和R2一起是哌嗪基，则环A不是未取代的苯基；
iii)若X1和X2是CHR4，X3是O，R1是氢，且R2是-C(＝O)CH3，则环A不是取代的呋喃基；
iv)若X1是S，X2是CHR4，X3是CHR4，或者X1是CHR4，X2是S，且X3是CHR4，或者X1和X2是CHR4，且X3是S，则环A不是可选被取代的N-连接的吗啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基，或者不是未取代的苯基或环丙基；
v)若X1是CHR4，X2是NR3，X3是CHR4，且R1和R2都是甲基，则环A不是6-甲基-2-吡啶基；
vi)若X1是NR3，X2是C＝O，X3是NR3，且R1和R2都是甲基，则环A不是未取代的苯基；
vii)若X1和X2是CHR4，X3是NR3，R1是氢，且R2是未取代的苯基，则环A不是未取代的苯基；并且
进一步的条件是：
当p是1时，X1、X2、X3和X4各自不同时是CHR4，或者当p是0时，X1、X2和X3各自不同时是CHR4。
87、根据权利要求86的化合物，其中p是0或1。
88、根据权利要求86的化合物，其中一个或两个X1、X2、X3或X4是NR3、S、O、S＝O或SO2，其余各自是CHR4。
89、根据权利要求86的化合物，选自：
Figure A2004800290970029C1
90、根据权利要求89的化合物，具有式IV-I、式IV-J、式IV-K、式IV-L或式IV-M，其中硫环原子被sulfoxy或磺酰基代替。
91、根据权利要求86的化合物，其中R1和R2都不是氢，且R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
92、根据权利要求86的化合物，其中R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
93、根据权利要求92的化合物，其中R1和R2是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替，优选的R1和R2基团是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。
94、根据权利要求86的化合物，其中R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是具有Q-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。
95、根据权利要求94的化合物，其中R1或R2之一是氢，且R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。
96、根据权利要求86或94的化合物，其中R1或R2基团选自：
其中每个z独立地是0-4。
97、根据权利要求86的化合物，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮或氧的杂原子的3-8元杂环基环。
98、根据权利要求97的化合物，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成3-8元杂环基，选自：
Figure A2004800290970032C1
其中每个z独立地是0-4。
99、根据权利要求98的化合物，其中R1和R2一起是可选被取代的吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)、哌嗪-1-基(cc)或吗啉-4-基(ee)。
100、根据权利要求99的化合物，其中z是0-2。
101、根据权利要求100的化合物，其中z是0，且该环是未取代的。
102、根据权利要求86的化合物，其中R5独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R’或-S(O)2N(R′)2。
103、根据权利要求102的化合物，其中R5独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
104、根据权利要求86的化合物，其中R6独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R’或-S(O)2N(R′)2。
1O 5、根据权利要求104的化合物，其中R6独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基。
106、根据权利要求86的化合物，其中R4独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R’或-S(O)2N(R′)2。
107、根据权利要求86的化合物，其中R4独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
108、根据权利要求86的化合物，其中R3独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R’或-S(O)2N(R′)2。
109、根据权利要求108的化合物，其中R3独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基。
110、根据权利要求86的化合物，其中环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代。
111、根据权利要求110的化合物，其中环A是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、哌啶基、吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑基、苯并吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、苯并异唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或三嗪基环，各自可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代。
112、根据权利要求111的化合物，其中环A是可选被取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基：
其中每个y独立地是0-5。
113、根据权利要求86的化合物，其中R7独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R’或-S(O)2N(R′)2。
114、根据权利要求113的化合物，其中R7各自独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
115、根据权利要求86的化合物，其中R8独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R’或-S(O)2N(R′)2。
116、根据权利要求115的化合物，其中R8独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基。
117、根据权利要求89的化合物，其为式IV-A化合物，其中：
R1是氢或甲基，且R2是甲基、5-甲基-吡唑-3-基、5-氟-苯并吡唑-3-基或苯并吡唑-3-基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是氢、酰基、1-氧代-2-甲氧基-乙基、1-氧代-丙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苄基，且环A是苯基，可选地被卤代基、三氟甲基、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基、优选甲氧基取代，或者环A是2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-3-基。
118、根据权利要求89的化合物，其为式IV-A化合物，其中：
R1是氢或甲基，且R2是甲基、5-甲基-吡唑-3-基、5-氟-苯并吡唑-3-基或苯并吡唑-3-基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是氢或苄基，且环A是苯基，可选地被卤代基、三氟甲基、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基、优选甲氧基取代，或者环A是2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-3-基。
119、根据权利要求89的化合物，其为式IV-A化合物，其中：
R1是氢或甲基，且R2是甲基、5-甲基-吡唑-3-基、5-氟-苯并吡唑-3-基或苯并吡唑-3-基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是氢或苄基，且环A是苯基，可选地被卤代基、羟基或C1-4烷氧基、优选甲氧基取代。
120、根据权利要求89的化合物，其为式IV-B化合物，其中：
R1是氢或甲基，R2是甲基、5-氟苯并咪唑-3-基或5-甲基咪唑-3-基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是氢、C1-4烷基、可选被羧基-C1-4烷基取代的苄基、C1-4烷基磺酰基、酰基、甲基羧乙基、C1-4烷基羰基、甲氧基甲基羰基或苯甲酰基，且环A是苯基，被2-羟基、2-三氟甲基、4-甲基、4-羧酸、4-三氟甲氧基或2-C1-4烷氧基、优选甲氧基取代。
121、根据权利要求89的化合物，其为式IV-A化合物，其中：
R1是氢或甲基，R2是甲基或5-氟苯并咪唑-3-基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是C1-4烷基、可选被羧基-C1-4烷基取代的苄基、C1-4烷基磺酰基、酰基、甲基羧乙基、C1-4烷基羰基或苯甲酰基，且环A是苯基，被2-羟基、2-三氟甲基或2-C1-4烷氧基、优选甲氧基取代。
122、根据权利要求89的化合物，其为式IV-B化合物，其中：
R1和R2各自是甲基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是C1-4烷基、可选被羧基-C1-4烷基取代的苄基、C1-4烷基磺酰基或苯甲酰基，且环A是苯基，被2-羟基或2-C1-4烷氧基、优选甲氧基取代。
123、根据权利要求89的化合物，其为式IV-B化合物，其中：
R1和R2各自是甲基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是C1-4烷基或可选被羧基-C1-4烷基取代的苄基，且环A是苯基，被2-羟基或2-C1-4烷氧基、优选甲氧基取代。
124、根据权利要求89的化合物，其为式IV-B化合物，其中：
R1和R2各自是甲基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是C1-4烷基、可选被羧基-C1-4烷基取代的苄基、C1-4烷氧基，且环A是2-羟基苯基或2-C1-4烷氧基苯基。
125、根据权利要求89的化合物，其为式IV-B化合物，其中：
R1和R2各自是甲基，X1、X3和X4各自是CH2，R3是可选被羧基-C1-4烷基取代的苄基、C1-4烷氧基，且环A是2-羟基苯基。
126、根据权利要求89的化合物，其为式IV-M化合物，其中：
R1是氢或甲基，且R2是甲基、苯并咪唑-3-基、5-甲基-咪唑-3-基，环A是2-羟基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或苯基。
127、根据权利要求89的化合物，其为式IV-M化合物，其中：
R1是氢或甲基，且R2是甲基、苯并咪唑-3-基、5-甲基-咪唑-3-基，环A是2-三氟甲基苯基或苯基。
128、根据权利要求87的化合物，其中所述化合物具有式V：
129、根据权利要求128的化合物，其中所述化合物具有下列结构之一：
Figure A2004800290970039C1
130、根据权利要求128的化合物，其中所述化合物具有式VI：
Figure A2004800290970039C2
其中R7是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
131、根据权利要求130的化合物，其中所述化合物具有选自式VI-A至VI-N的结构：
Figure A2004800290970039C3
132、根据权利要求131的化合物，其中：
a.R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团的一个或多个亚甲基单元可选地和独立地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替；
b.每次出现的R3独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R’或-S(O)2N(R′)2；和
c.每次出现的R4独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R’或-SO2N(R′)2。
133、根据权利要求131的化合物，其中：
a.R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、或叔丁基或正丁基；
b.每次出现的R3独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基；和
c.每次出现的R4独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
134、根据权利要求131的化合物，其中：
a.R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基；
b.每次出现的R3独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基；
c.每次出现的R4独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；和
d.R7是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
135、药物组合物，包含根据权利要求1或15的化合物和药学上可接受的载体或助剂。
136、治疗如下疾病、障碍或病症或者减轻其严重性的方法：急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头颈疼痛、严重性或顽固性疼痛、感受伤害性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛，包含对所述患者给予有效量的根据式I的化合物：
Figure A2004800290970043C1
或其药学上可接受的盐的步骤，其中：
p是0、1或2；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自NR3、C＝O、CHR4、S、O、S＝O或SO2；
R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；
环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环或8-10元二环芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；
每次出现的R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；
每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN；
每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；
每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；而
每次出现的R3、R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′。
137、根据权利要求136的方法，其中所述化合物是根据权利要求1或15的化合物。
138、根据权利要求136的方法，其中该疾病、病症或障碍在电压-门控钠通道的活化或活性过高中有牵连。
139、根据权利要求136的方法，其中该疾病、病症或障碍在电压-门控钙通道的活化或活性过高中有牵连。
140、根据权利要求139的方法，其中该疾病、病症或障碍是急性、慢性、神经病性或炎性疼痛。
141、根据权利要求136的方法，其中该疾病、病症或障碍是神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛。
142、根据权利要求136的方法，其中该疾病、病症或障碍是严重性或顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛。
143、在：
(a)患者；或者
(b)生物样品中；
抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，该方法包含对所述患者给予、或者使所述生物样品接触式I化合物：
Figure A2004800290970045C1
或其药学上可接受的盐，其中：
p是0、1或2；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自NR3、C＝O、CHR4、S、O、S＝O或SO2；
R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；
环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环或8-10元二环芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；
每次出现的R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；
每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN；
每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；
每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；而
每次出现的R3、R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′。
144、根据权利要求143的方法，其中所述化合物是根据权利要求1或15的化合物。
145、根据权利要求136或143的方法，其中所述化合物选自表1。
146、选自表1的化合物。
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