DE19904710A1 - Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 in der R·1·, R·2· und R·3· die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, die wertvolle Arzneimittelwirkstoffe für die Therapie und Prophylaxe von Krankheiten sind, zum Beispiel von Herz-Kreislauferkrankungen wie Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen oder Atherosklerose. Die Verbindungen der Formel I haben die Fähigkeit zur Modulation der körpereigenen Produktion von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und eignen sich generell zur Therapie und Prophylaxe von Krankheitszuständen, die mit einem gestörten cGMP-Haushalt verbunden sind. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung zur Therapie und Prophylaxe der bezeichneten Krankheitszustände und zur Herstellung von Arzneimitteln dafür, sowie pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1,
in der R1, R2 und R3 die unten angegebenen Bedeutungen haben, die wertvolle
Arzneimittelwirkstoffe für die Therapie und Prophylaxe von Krankheiten sind,
zum Beispiel von Herz-Kreislauferkrankungen wie Bluthochdruck, Angina
pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen oder Atherosklerose. Die Verbindungen
der Formel I haben die Fähigkeit zur Modulation der körpereigenen Produktion
von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und eignen sich generell zur
Therapie und Prophylaxe von Krankheitszuständen, die mit einem gestörten
cGMP-Haushalt verbunden sind. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung zur Therapie und
Prophylaxe der bezeichneten Krankheitszustände und zur Herstellung von
Arzneimitteln dafür, und pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der
Formel I enthalten.
cGMP ist ein wichtiger intrazellulärer Botenstoff, der über die Modulation cGMP
abhängiger Proteinkinasen, Phosphodiesterasen und Ionenkanäle eine Reihe
von pharmakologischen Effekten auslöst. Beispiele sind die
Glattmuskelrelaxation, die Inhibition der Thrombozytenaktivierung und die
Hemmung von Glattmuskelzellproliferation und Leukozytenadhäsion. cGMP wird
durch partikuläre und lösliche Guanylatcyclasen als Antwort auf eine Reihe
extrazellulärer und intrazellulärer Stimuli produziert. Im Falle der partikulären
Guanylatcyclasen erfolgt die Stimulation im wesentlichen durch peptidische
Signalstoffe, wie dem atrialen natriuretischen Peptid oder dem cerebralen
natriuretischen Peptid. Die löslichen Guanylatcyclasen (sGC), bei denen es sich
um cytosolische, heterodimere Hämproteine handelt, werden dagegen im
wesentlichen durch eine Familie niedermolekularer, enzymatisch gebildeter
Faktoren reguliert. Wichtigstes Stimulans ist das Stickstoffmonoxid (NO) oder
eine nahe verwandte Spezies. Die Bedeutung anderer Faktoren wie
Kohlenmonoxid oder dem Hydroxylradikal ist noch weitgehend ungeklärt. Als
Aktivierungsmechanismus der Aktivierung durch NO wird die Anbindung von NO
an das Häm unter Ausbildung eines pentakoordinierten Häm-Nitrosyl-
Komplexes diskutiert. Die damit verbundene Freisetzung des im Basal-Zustand
an das Eisen gebundenen Histidins überführt das Enzym in die aktivierte
Konformation.
Aktive lösliche Guanylatcyclasen setzen sich aus je einer α- und einer β-
Untereinheit zusammen. Von den Untereinheiten wurden mehrere Subtypen
beschrieben, die sich untereinander bezüglich Sequenz, gewebespezifischer
Verteilung und-Expression in verschiedenen-Entwicklungsstadien -
unterscheiden. Die Subtypen α1 und β1 werden hauptsächlich in Gehirn und
Lunge exprimiert, während β2 vor allem in Leber und Niere gefunden wird. In
humanem fötalen Gehirn konnte der Subtyp α2 nachgewiesen werden. Die als α3
und β3 bezeichneten Untereinheiten wurden aus menschlichem Gehirn isoliert
und sind homolog zu α1 und β1. Neuere Arbeiten weisen auf eine α2i-
Untereinheit hin, die ein Insert in der katalytischen Domäne enthält. Alle
Untereinheiten zeigen große Homologien im Bereich der katalytischen Domäne.
Die Enzyme enthalten vermutlich ein Häm pro Heterodimer, das über β1-Cys-78
und/oder β1-His-105 gebunden ist und Teil des regulatorischen Zentrums ist.
Unter pathologischen Bedingungen kann die Bildung Guanylatcyclase-
aktivierender Faktoren vermindert sein oder es kann durch das vermehrte
Auftreten freier Radikale ein verstärkter Abbau derselben erfolgen. Die daraus
resultierende verminderte Aktivierung der sGC führt über die Abschwächung der
jeweiligen cGMP-vermittelten Zellantwort beispielsweise zum Anstieg des
Blutdrucks, zur Plättchenaktivierung oder zu vermehrter Zellproliferation und
Zelladhäsion. Als Folge kommt es zur Ausbildung von endothelialer Dysfunktion,
Atherosklerose, Bluthochdruck, stabiler und instabiler Angina pectoris,
Thrombosen, Myocardinfarkt, Schlaganfällen oder erektiler Dysfunktion. Die
pharmakologische Stimulation der sGC bietet eine Möglichkeit zur
Normalisierung der cGMP-Produktion und erlaubt damit die Behandlung bzw.
Prävention derartiger Krankheiten.
Zur pharmakologischen Stimulation der sGC wurden bisher fast ausschließlich
Verbindungen verwendet, deren Wirkung auf einer intermediären NO-
Freisetzung beruht, beispielsweise organische Nitrate. Der Nachteil dieser
Behandlungsweise liegt in der Toleranzentwicklung und
Wirkungsabschwächung und der deshalb erforderlich werdenden höheren
Dosierung.
Verschiedene nicht über eine NO-Freisetzung wirkende sGC-Stimulatoren
wurden von Vesely in einer größeren Zahl von Arbeiten beschrieben. Die
Verbindungen, bei denen es sich zumeist um Hormone, Pflanzenhormone,
Vitamine oder zum Beispiel Naturstoffe wie Echsengifte handelt, zeigen jedoch
durchweg nur schwache Effekte auf die cGMP-Bildung in Zellysaten (D. L.
Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res.
Comm. 88 (1979) 1244). Eine Stimulation Häm-freier Guanylatcyclase durch
Protoporphyrin IX wurde durch Ignarro et al. (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35)
nachgewiesen. Pettibone et al. (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) beschrieben
für Diphenyliodoniumhexafluorophoshat eine blutdrucksenkende Wirkung und
führten diese auf eine Stimulation der sGC zurück. Isoliquiritiginin, das an
isolierten Rattenaorten eine relaxierende Wirkung zeigt, aktiviert laut Yu et al.
(Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587) ebenfalls die sGC. Ko et al. (Blood 84
(1994) 4226), Yu et al. (Biochem. J. 306 (1995) 787) und Wu et al. (Brit. J.
Pharmacol. 116 (1995) 1973) wiesen eine sGC-stimulierende Aktivität von 1-
Benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-indazol nach und demonstrierten eine
antiproliferative und thrombozytenhemmende Wirkung. Für verschiedene
Indazole wird in der EP-A-667 345 eine inhibierende Wirkung auf die
Plättchenaggregation beschrieben. Heterocyclylmethylsubstituierte und
benzylsubstituierte Pyrazole werden weiterhin in der WO-A-98/16 507 und der
WO-A-98/16 223 beschrieben.
Bestimmte Tetrahydrochinazoline sind bereits bekannt. So werden in der DE-A-
40 29 654 fungizid wirkende 2-Phenyl-tetrahydrochinazoline beschrieben, die in
der 4-Position spezielle Aminosubstituenten tragen, die Alkinylgruppen
enthalten. In der US-A-3 346 452 und der US-A-3 322 759 werden
Tetrahydrochinazoline beschrieben, die in der 4-Position eine
Aminoalkylaminogruppe tragen und die analgetische Wirkungen aufweisen. In
der WO-A-97/47 601 werden spezielle bicyclische Pyrimidine beschrieben, die
als Dopamin-Rezeptor-Antagonisten wirken und beispielsweise zur Behandlung
der Schizophrenie eingesetzt werden können und die einen
Heterocyclylalkylamino-Substituenten tragen, in dem der Heterocyclus über ein.
Ringstickstoffatom gebunden ist. In der JP-A-07/228 573 werden 2-Phenyl
cycloalkanopyrimidine beschrieben, die Serotonin-Rezeptor-Antagonisten sind
und sich als Psychopharmaka eignen, und die in der 4-Position einen
Piperazino- oder Homopiperazino-Substituenten tragen. In der EP-A-826 673
werden 2-Phenylcycloalkanopyrimidine beschrieben, die auf Benzodiazepin-
Rezeptoren wirken zum Beispiel eine anxiolytische Wirkung haben und die in
der 4-Position spezielle Aminosubstituenten tragen, die Aminocarbonylgruppen
enthalten.
Überraschend wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen anellierten
Pyrimidine der Formel I eine starke Guanylatcyclase-Aktivierung bewirken,
aufgrund derer sie zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind,
die mit einem niedrigen cGMP-Spiegel verbunden sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel I,
in der
R1 und R2, die unabhängig voneinander sind und die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff stehen, oder für (C1-C10)-Alkyl stehen, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S(O)m, (C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl und Pyridyl substituiert sein kann, oder für (C3-C9)-Cycloalkyl stehen, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-; (C1-C4)-Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)- Alkyl-O-CO-NH-, Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SO2-NH- und Phenyl-SO2-NH substituiert sein kann, oder für den Rest eines 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes stehen, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Hetero-Ringglieder aus der Reihe O, NR10 und S(O)m enthält und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy und Aryl-(C1-C4)-alkyl- substituiert sein kann, aber nicht R1 und R2 beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, oder
der Rest R1R2N- für einen über ein Ringstickstoffatom gebundenen Rest eines 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes steht, der neben dem an den Tetrahydrochinazolinring gebundenen Stickstoffatom ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe O und S(O)m enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl- und R11R12N-substituiert sein kann,
wobei in den Resten R1, R2 und R1R2N- enthaltene Phenylgruppen, Naphthylgruppen, Pyridylgruppen und Benzylgruppen unsubstituiert sein können oder im aromatischen Ring durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, (C1-C2)- Alkylendioxy, NH2, -NH-(C1-C4)-Alkyl, -N((C1-C4)-Alkyl)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1- C4)-Alkyl, CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-Alkyl, -CO-N((C1-C4)-Alkyl)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-Alkyl, -CHO und -CO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
R3 für Aryl steht, aber nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen kann;
R10 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Aryl-(C1-C4)-alkyl-, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl-, Hydroxycarbonyl-(C1-C4)-alkyl-, ((C1-C4)-Alkoxycarbonyl)-(C1-C4)-alkyl-, R11R12N-CO-(C1-C4)-alkyl-, R13-SO2- oder Aryl steht;
R11 und R12 für gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen;
R13 für (C1-C4)-Alkyl, Aryl oder R11R12N- steht;
Aryl für Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1- C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)- alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NH2, -NH-(C1-C4)-Alkyl, -N((C1-C4)-Alkyl)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C4)-Alkyl, CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-Alkyl, -CO-N((C1-C4)- Alkyl)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-Alkyl, -CHO und -CO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
Heteroaryl für den Rest eines monocyclischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus oder eines bicyclischen 8-gliedrigen bis 10- gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, die jeweils ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten;
m für 0, 1 oder 2 steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
R1 und R2, die unabhängig voneinander sind und die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff stehen, oder für (C1-C10)-Alkyl stehen, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S(O)m, (C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl und Pyridyl substituiert sein kann, oder für (C3-C9)-Cycloalkyl stehen, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-; (C1-C4)-Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)- Alkyl-O-CO-NH-, Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SO2-NH- und Phenyl-SO2-NH substituiert sein kann, oder für den Rest eines 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes stehen, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Hetero-Ringglieder aus der Reihe O, NR10 und S(O)m enthält und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy und Aryl-(C1-C4)-alkyl- substituiert sein kann, aber nicht R1 und R2 beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, oder
der Rest R1R2N- für einen über ein Ringstickstoffatom gebundenen Rest eines 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes steht, der neben dem an den Tetrahydrochinazolinring gebundenen Stickstoffatom ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe O und S(O)m enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl- und R11R12N-substituiert sein kann,
wobei in den Resten R1, R2 und R1R2N- enthaltene Phenylgruppen, Naphthylgruppen, Pyridylgruppen und Benzylgruppen unsubstituiert sein können oder im aromatischen Ring durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, (C1-C2)- Alkylendioxy, NH2, -NH-(C1-C4)-Alkyl, -N((C1-C4)-Alkyl)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1- C4)-Alkyl, CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-Alkyl, -CO-N((C1-C4)-Alkyl)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-Alkyl, -CHO und -CO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
R3 für Aryl steht, aber nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen kann;
R10 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Aryl-(C1-C4)-alkyl-, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl-, Hydroxycarbonyl-(C1-C4)-alkyl-, ((C1-C4)-Alkoxycarbonyl)-(C1-C4)-alkyl-, R11R12N-CO-(C1-C4)-alkyl-, R13-SO2- oder Aryl steht;
R11 und R12 für gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen;
R13 für (C1-C4)-Alkyl, Aryl oder R11R12N- steht;
Aryl für Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1- C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)- alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NH2, -NH-(C1-C4)-Alkyl, -N((C1-C4)-Alkyl)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C4)-Alkyl, CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-Alkyl, -CO-N((C1-C4)- Alkyl)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-Alkyl, -CHO und -CO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
Heteroaryl für den Rest eines monocyclischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus oder eines bicyclischen 8-gliedrigen bis 10- gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, die jeweils ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten;
m für 0, 1 oder 2 steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Können Gruppen oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel
I vorkommen, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen
Bedeutungen haben und können jeweils gleich oder verschieden sein.
Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie in
anderen Gruppen enthalten sind, zum Beispiel in Alkoxygruppen,
Alkoxycarbonylgrüppen oder in Aminogruppen, oder wenn sie substituiert sind.
Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl,
Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, die n-Isomeren dieser Reste, Isopropyl, Isobutyl,
Isopentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylbutyl. Unter dem Begriff
Alkyl sind hier neben gesättigten Alkylresten ausdrücklich auch ungesättigte
Alkylreste zu verstehen, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, also
Alkenylreste. Beispiele für solche Alkylreste sind der Vinylrest, der 1-
Propenylrest, der 2-Propenylrest (Allylrest), der 2-Butenylrest, der 2-Methyl-2-
propenylrest oder der 3-Methyl-2-butenylrest. Sind Alkylreste durch einen oder
mehrere Substituenten substituiert, so sind sie bevorzugt durch einen, zwei oder
drei, insbesondere durch einen oder zwei, gleiche oder verschiedene
Substituenten substituiert. Substituenten können sich in allen geeigneten
Positionen des Alkylrestes befinden.
Cycloalkyl ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclooctyl oder Cyclononyl, die alle auch wie angegeben
substituiert sein können, also zum Beispiel durch einen oder mehrere gleiche
oder verschiedene Reste wie (C1-C4)-Alkyl, zum Beispiel Methyl oder Isopropyl,
und/oder Hydroxy und/oder Acyloxy, zum Beispiel Acetyloxy, Propionyloxy,
Butyryloxy, Isobutyryloxy oder Pivaloyloxy, und/oder Amino und/oder
substituierte Aminogruppen, zum Beispiel die oben erwähnten
Acylaminogruppen wie Acetylamino oder gegebenenfalls substituiertes
Benzoylamino und Sulfonylaminogruppen wie Methansulfonylamino oder
gegebenenfalls substituiertes Benzolsulfonylamino. Sind Cycloalkylreste durch
einen oder mehrere Substituenten substituiert, so sind sie bevorzugt durch
einen, zwei, drei oder vier, insbesondere durch einen oder zwei, gleiche oder
verschiedene Substituenten substituiert. Beispiele für solche substituierten
Cycloalkylreste sind 4-Methylcyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 4-
Hydroxycyclohexyl, 4-Acetoxycyclohexyl, 4-Aminocyclohexyl, 4-
Acetylarninocyclohexyl, 4-Ethoxycarbonylaminocyclohexyl, 3-Methylcyclopentyl,
3-Hydroxycyclopentyl, 3-Aminocyclopentyl oder 2,3-Dimethylcyclopentyl.
Substituenten können sich in allen geeigneten Positionen des Cycloalkylrestes
befinden.
Carbocyclische Arylreste wie Phenylreste und Naphthylreste und
Heteroarylreste, können, soweit nicht anders angegeben, unsubstituiert sein
oder einen oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier, gleiche oder
verschiedene Substituenten tragen, die sich in allen geeigneten Positionen
befinden können. Soweit nicht anders angegeben, können in diesen Resten als
Substituenten zum Beispiel die in der Definition der Gruppe Aryl angegebenen
Substituenten auftreten. (C1-C2)-Alkylendioxy ist zum Beispiel Methylendioxy
oder Ethylendioxy. Sind in Verbindungen der Formel I Nitrogruppen als
Substituenten vorhanden, so können insgesamt nur bis zu zwei Nitrogruppen im
Molekül vorhanden sein. Trägt ein Arylrest wie zum Beispiel ein Phenylrest
wiederum einen Phenylrest als Substituenten, so kann in letzterem der
Benzolring auch wiederum unsubstituiert sein oder durch einen oder mehrere,
zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Reste
substituiert sein, insbesondere durch Reste aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl,
Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyan, Hydroxycarbonyl, ((C1-
C4)-Alkoxy)carbonyl, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, (C1-C4)-Alkylamino, Di-((C1-
C4)-alkyl)amino und ((C1-C4)-Alkyl)carbonylamino.
In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-Position,
der 3-Position oder der 4-Position befinden, in disubstituierten Phenylresten
können sich die Substituenten in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-
Position, 3,4-Position oder 3,5-Position befinden. In trisubstituierten
Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3,4-Position, 2,3,5-Position,
2,3,6-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position oder 3,4,5-Position befinden.
Naphthyl kann 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl sein. In monosubstituierten 1-
Naphthylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position, der
4-Position, der 5-Position, der 6-Position, der 7-Position oder der 8-Position
befinden, in monosubstituierten 2-Naphthylresten in der 1-Position, der 3-
Position, der 4-Position, der 5-Position, der 6-Position, der 7-Position oder der
8-Position. Auch in mehrfach substituierten Naphthylresten, zum Beispiel
zweifach oder dreifach substituierten Naphthylresten, können sich die
Substituenten in allen geeigneten Positionen befinden.
Soweit nicht anders angegeben, leiten sich Heteroarylreste, Reste von
gesättigten heterocyclischen Ringen und Reste von Ringen, die von zwei an ein
Stickstoffatom gebundenen Gruppen zusammen mit diesem Stickstoffatom
gebildet werden, bevorzugt von Heterocyclen ab, die ein, zwei, drei oder vier
gleiche oder verschiedene Ringheteroatome enthalten, besonders bevorzugt
von Heterocyclen, die ein oder zwei oder drei, insbesondere ein oder zwei,
gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten. Soweit nicht anders
angegeben, können die Heterocyclen monocyclisch oder polycyclisch sein, zum
Beispiel monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch. Bevorzugt sind sie
monocyclisch oder bicyclisch, insbesondere monocyclisch. Die Ringe enthalten
bevorzugt 5, 6 oder 7 Ringglieder. Beispiele für monocyclische und bicyclische
heterocyclische Systeme, von denen sich in den Verbindungen der Formel I
vorkommende Reste ableiten können, sind Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol,
Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,3-Dioxol, 1,3-Oxazol, 1,2-Oxazol, 1,3-
Thiazol, 1,2-Thiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyran,
Thiopyran, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-
Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4,5-Tetrazin,
Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, 1,3-Oxazepin, 1,3-Thiazepin,
Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzothiazol, Benzimidazol, Chinolin,
Isochinolin, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Thienothiophene, 1,8-
Naphthyridin und andere Naphthyridine, Pteridin, oder Phenothiazin, alle jeweils
in gesättigter Form (Perhydro-Form) oder in teilweise ungesättigter Form (zum
Beispiel Dihydro-Form oder Tetrahydro-Form) oder in maximal ungesättigter
Form, soweit die betreffenden Formen bekannt und stabil sind. Zu den in
Betracht kommenden Heterocyclen gehören beispielsweise auch die gesättigten
Heterocyclen Pyrrolidin, Piperidin, Perhydroazepin (= Hexamethylenimin),
Piperazin, Morpholin, 1,3-Thiazolidin und Thiomorpholin, die - soweit dies in
Einklang mit der jeweiligen Definition ist - Beispiele sind für Reste von
gesättigten heterocyclischen Ringen und für Reste von Ringen, die von zwei an
ein Stickstoffatom gebundenen Gruppen zusammen mit diesem Stickstoffatom
gebildet werden. Der Sättigungsgrad von heterocyclischen Gruppen ist bei den
einzelnen Definitionen angegeben. Ungesättigte Heterocyclen können zum
Beispiel eine, zwei oder drei Doppelbindungen im Ring enthalten, 5-Ringe und
6-Ringe in monocyclischen und polycyclischen Heterocyclen können
insbesondere auch aromatisch sein.
Heterocyclische Reste können über jedes geeignete Ringkohlenstoffatom
gebunden sein. Stickstoffheterocyclen, zum Beispiel Pyrrol, Imidazol, Pyrrolidin,
Piperidin, Hexamethylenimin, 1,3-Thiazolidin, Morpholin, Thiomorpholin,
Piperazin etc., können auch über jedes geeignete Ringstickstoffatom gebunden
sein, insbesondere, wenn der Stickstoffheterocyclus an ein Kohlenstoffatom
gebunden ist. Beispielsweise kann ein Thienylrest als 2-Thienylrest oder 3-
Thienylrest vorliegen, ein Furylrest als 2-Furylrest oder 3-Furylrest, ein
Piperidinrest als 1-Piperidylrest, 2-Piperidylrest, 3-Piperidylrest oder 4-
Piperidylrest, ein (Thio)Morpholinrest als 2-(Thio)Morpholinylrest, 3-
(Thio)Morpholinylrest oder 4-(Thio)Morpholinylrest (= (Thio)Morpholinorest). Ein
Rest, der sich vom 1,3-Thiazol ableitet, kann über die 2-Position, die 3-Position,
die 4-Position oder die 5-Position gebunden sein, ein Rest, der sich vom
Imidazol ableitet, über die 1-Position, die 2-Position, die 4-Position oder die 5-
Position. Ein Pyridylrest kann ein 2-Pyridylrest, 3-Pyridylrest oder 4-Pyridylrest
sein.
Soweit nicht anders angegeben, können die heterocyclischen Gruppen
unsubstituiert sein oder einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei oder
vier, insbesondere einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten
tragen. Die Substituenten in Heterocyclen können sich in beliebigen Positionen
befinden, beispielsweise in einem 2-Thienylrest oder 2-Furylrest in der 3-
Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position, in einem 3-
Thienylrest oder 3-Furylrest in der 2-Position und/oder in der 4-Position
und/oder in der 5-Position, in einem 2-Pyridylrest in der 3-Position und/oder in
der 4-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position, in einem 3-
Pyridylrest in der 2-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-
Position und/oder in der 6-Position, in einem 4-Pyridylrest in der 2-Position
und/oder in der 3-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position.
Soweit nicht anders angegeben, können als Substituenten zum Beispiel die in
der Definition der Gruppe Aryl angegebenen Substituenten auftreten, im Falle
von gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclen als weiterere
Substituenten auch die Oxogruppe und die Thioxogruppe. Substituenten an
einem Heterocyclus wie auch Substituenten an einem Carbocyclus können auch
einen Ring bilden, es können also an ein Ringsystem weitere Ringe
ankondensiert sein, so daß zum Beispiel cyclopenta-kondensierte, cyclohexa
kondensierte oder benzo-kondensierte Ringe vorliegen können. Soweit nicht
anders angegeben, kommen als Substituenten an einem geeigneten
Stickstoffatom eines Heterocyclus zum Beispiel unsubstituierte und substituierte
(C1-C4)-Alkylreste, Arylreste, Acylreste wie -CO-(C1-C4)-Alkyl oder -CO-Aryl,
oder Sulfonylreste wie -SO2-(C1-C4)-Alkyl oder -SO2-Aryl in Betracht. Geeignete
Schwefelheterocyclen können auch als S-Oxide oder S. S-Dioxide vorliegen, das
heißt an Stelle eines Schwefelatoms kann die Gruppe S(=O) oder die Gruppe
S(=O)2 als Ringglied enthalten sein. Geeignete Stickstoffatome in den
Verbindungen der Formel I können auch als N-Oxide oder als Quartärsalze mit
einem von einer physiologisch verträglichen Säure abgeleiteten Anion als
Gegenion vorliegen. Pyridylreste können zum Beispiel als Pyridin-N-oxide
vorliegen.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle stereoisomeren Formen der
Verbindungen der Formel I. In den Verbindungen der Formel I enthaltene
Asymmetriezentren können alle unabhängig voneinander die S-Konfiguration
oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen
Enantiomeren und Diastereomeren, ebenso Mischungen von zwei oder mehr
stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder
Diastereomeren, in allen Verhältnissen. Enantiomere sind also in
enantiomerenreiner Form, sowohl als linksdrehende als auch als
rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von
Mischungen der beiden Enantiomeren in allen Verhältnissen Gegenstand der
Erfindung. Bei Vorliegen einer cis/trans-Isomerie, zum Beispiel an
Cycloalkylgruppen, sind sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und
Gemische dieser Formen in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Die
Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch
Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch
Chromatographie oder Kristallisation, durch Verwendung von stereochemisch
einheitlichen Ausgangssubstanzen bei der Synthese oder durch stereoselektive
Synthese erfolgen. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von
Stereoisomeren eine Derivatisierung erfolgen. Die Trennung eines
Stereoisomerengemisches kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel I
erfolgen oder auf der Stufe eines Zwischenprodukts im Verlaufe der Synthese.
Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfaßt die vorliegende
Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Enthalten die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure oder
basische Gruppen, so sind auch die entsprechenden physiologisch
verträglichen oder toxikologisch verträglichen Salze Gegenstand der Erfindung,
insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die
Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen enthalten, an diesen Gruppen
beispielsweise als Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder als
Ammoniumsalze vorliegen und erfindungsgemäß verwendet werden. Beispiele
für solche Salze sind Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze,
Magnesiumsalze, Salze mit physiologisch verträglichen quartären
Ammonlumsalzen oder Säureadditionssalze mit Ammoniak oder organischen
Aminen, beispielsweise mit Ethylamin, Ethanolamin, Triethanolamin oder
Aminosäuren. Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, das
heißt protonierbare, Gruppen enthalten, können in Form ihrer
Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder
organischen Säuren vorliegen und erfindungsgemäß verwendet werden, zum
Beispiel als Salze mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalindisulfonsäuren, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure,
Salicylsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, Propionsäure, Pivalinsäure,
Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Äpfelsäure, Sulfaminsäure, Phenylpropionsäure, Gluconsäure,
Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure usw. Enthalten die
Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül,
so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze oder
Betaine (Zwitterionen) zu der Erfindung. Salze können aus den Verbindungen
der Formel I nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten
werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer organischen oder
anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel,
oder auch durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch aus anderen
Salzen. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle Salze der Verbindungen der
Formel I, die sich wegen geringer physiologischer Verträglichkeit nicht direkt für
eine Verwendung in Arzneimitteln eignen, aber zum Beispiel als
Zwischenprodukte für chemische Reaktionen oder für die Herstellung
physiologisch verträglicher Salze in Betracht kommen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin alle Solvate von Verbindungen der
Formel I, zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, sowie Derivate der
Verbindungen der Formel I wie zum Beispiel Ester, und Pro-Drugs und aktive
Metabolite.
Bevorzugt steht einer der Reste R1 und R2 für (C1-C4)-Alkyl, das durch einen
oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Hydroxy,
(C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S(O)m, (C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Naphthyl
substituiert sein kann, oder für (C3-C9)-Cycloalkyl, dasturch einen oder mehrere
gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Benzyl,
Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-O-,
H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-NH-, Phenyl-CO-NH-,
(C1-C4)-Alkyl-SO2-NH- und Phenyl-SO2-NH- substituiert sein kann, wobei in den
Resten R1 und R2 enthaltene Phenylgruppen, Naphthylgruppen und
Benzylgruppen im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein
können. Besonders bevorzugt steht der andere der Reste R1 und R2 für
Wasserstoff, oder für (C1-C8)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder
verschiedene Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-
Alkyl-S(O)m, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl und Naphthyl substituiert sein kann,
oder für (C3-C9)-Cycloalkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder
verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, Hydroxy,
Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-
C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-NH-, Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-
Alkyl-SO2-NH- und Phenyl-SO2-NH- substituiert sein kann, wobei in den Resten
R1 und R2 enthaltene Phenylgruppen, Naphthylgruppen und Benzylgruppen im
aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt ist es, wenn einer der Reste R1 und R2 für (C1-C8)-
Alkyl oder (C3-C9)-Cycloalkyl steht und der andere der Reste R1 und R2 für
Wasserstoff steht, oder wenn die Reste R1 und R2 für gleiches oder
verschiedenes (C1-C8)-Alkyl stehen, wobei alle Alkylreste und Cycloalkylreste
unsubstituiert oder wie angegeben substituiert sein können. Speziell bevorzugt
ist, wenn einer der Reste R1 und R2 für (C3-C9)-Cycloalkyl steht, das durch einen
oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-
Alkyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-
Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-NH-,
Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SO2-NH- und Phenyl-SO2-NH- substituiert sein
kann, wobei in den Resten R1 und R2 enthaltene Phenylgruppen und
Benzylgruppen im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein
können, und der andere der Reste R1 und R2 für Wasserstoff steht.
Wenn einer der Reste R1 und R2 für (C3-C9)-Cycloalkyl steht, das durch einen
oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-
Alkyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-
Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-NH-,
Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SO2-NH- und Phenyl-SO2-NH- substituiert sein
kann, oder für den Rest eines 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen gesättigten
heterocyclischen Ringes steht, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene
Hetero-Ringglieder aus der Reihe O, NR10 und S(O)m enthält und der durch
einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-
C4)-Alkyl, Hydroxy und Aryl-(C1-C4)-alkyl- substituiert sein kann, dann steht der
andere der Reste R1 und R2 bevorzugt für Wasserstoff.
Ein für R1 oder R2 stehender Alkylrest ist bevorzugt ein unsubstituierter oder
substituierter (C1-C4)-Alkylrest. Ein für R1 oder R2 stehender (C3-C9)-
Cycloalkylrest ist bevorzugt ein unsubstituierter oder substituierter Rest aus der
Reihe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl,
insbesondere ein unsubstituierter oder substituierter Rest aus der Reihe
Cyclopentyl und Cyclohexyl. Bevorzugt ist ein für R1 oder R2 stehender
substituierter Cycloalkylrest durch einen oder mehrere Reste aus der Reihe (C1-
C4)-Alkyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-
Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-NH-,
Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SO2-NH- und Phenyl-SO2-NH- substituiert, wobei
in den Resten R1 und R2 enthaltene Phenylgruppen unsubstituiert oder
substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt ist ein für R1 oder R2
stehender substituierter Cycloalkylrest durch einen oder mehrere Reste aus der
Reihe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Amino, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-
Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-NH-, Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SOz-NH-
und Phenyl-SO2-NH-substituiert, wobei in den Resten R1 und R2 enthaltene
Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können. Speziell bevorzugt
ist ein für R1 oder R2 stehender Cycloalkylrest durch einen oder mehrere (C1-
C4)-Alkylreste oder durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Aminogruppe
substituiert, insbesondere durch eine Hydroxygruppe.
Ein für R1 oder R2 stehender Rest eines 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen gesättigten
heterocyclischen Ringes enthält bevorzugt ein Hetero-Ringglied aus der Reihe
O, NR10 und S(O)m, besonders bevorzugt eine Gruppe NR10 als Hetero-
Ringglied. Bevorzugt ist ein derartiger heterocyclischer Ring über ein
Ringkohlenstoffatom gebunden, das nicht direkt an ein Hetero-Ringglied
gebunden ist. Beispiele für derartige Reste heterocyclischer Ringe sind
gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, zum Beispiel 3-Pyrrolidinyl,
gegebenenfalls substituiertes Piperidyl, zum Beispiel 3-Piperidyl oder 4-
Piperidyl, Tetrahydrofuryl, zum Beispiel 3-Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl und
dessen S-Oxide und S,S-Dioxide, zum Beispiel 3-Tetrahydrothienyl, oder
Tetrahydro(thiö)pyranyl.
Neben den vorstehend genannten bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 ist
es weiterhin bevorzugt, wenn der Rest R1R2N- für einen über ein
Ringstickstoffatom gebundenen Rest eines 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-
gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes steht, der neben dem an den
Tetrahydrochinazolinring gebundenen Stickstoffatom als weiteres Hetero-
Ringglied noch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe S(O)m enthalten kann und
der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der
Reihe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl- und
R11R12N- substituiert sein kann. Ein für R1R2N- stehender Rest eines
heterocyclischen Ringes leitet sich bevorzugt von einem 5-gliedrigen oder 6-
gliedrigen gesättigen heterocyclischen Ring ab, besonders bevorzugt vom
Piperidin, Morpholin oder Thiomorpholin (und dessen S-Oxid und S,S-Dioxid),
die wie angegeben substituiert sein können, ganz besonders bevorzugt vom
unsubstituierten Piperidin, Morpholin oder Thiomorpholin (und dessen S-Oxid
und S,S-Dioxid).
Die für R3 stehende Arylgruppe steht bevorzugt für substituiertes Phenyl, ganz
besonders bevorzugt für Phenyl, das durch einen oder zwei gleiche oder
verschiedene der oben für Aryl angegebenen Substituenten substituiert ist.
Speziell bevorzugt steht R3 für Phenyl, das durch ein oder zwei Substituenten
aus der Reihe Halogen und (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, darüber hinaus
bevorzugt für Phenyl, das durch Reste aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl
substituiert ist. Der Substituent in einer für R3 stehenden einfach substituierten
Phenylgruppe steht bevorzugt in der meta-Position oder para-Position.
Aryl steht bevorzugt für Phenyl oder 5-gliedriges oder 6-gliedriges
monocyclisches Heteroaryl mit einem oder zwei, insbesondere einem,
Heteroatom aus der Reihe N, O und S, das wie angegeben substituiert sein
kann, besonders bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder
unsubstituiertes Pyridyl, Thienyl oder Furyl, ganz besonders bevorzugt für
unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Pyridyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen einer oder
mehrere der darin enthaltenen Reste bevorzugte Bedeutungen haben. Alle
Kombinationen von bevorzugten Substituentendefinitionen und von einer oder
mehreren spezifischen Bedeutungen von Substituenten, die in den Definitionen
oder den Erläuterungen zu Resten angegeben sind, sind Gegenstand der
vorliegenden Erfindung. Auch von allen bevorzugten Verbindungen der Formel I
umfaßt die vorliegende Erfindung alle ihre stereoisomeren Formen und
Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen
Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel 1, die im folgenden erläutert sind und nach denen
die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich sind. Die Herstellung der
Verbindungen der Formel I kann erfolgen, indem zunächst in an sich bekannter
Weise ein Amidin der Formel II mit einem 2-Oxocyclohexancarbonsäureester
der Formel III zu einem 4-Hydroxytetrahydrochinazolin der Formel IV umgesetzt
wird. Der Rest R in der Formel III steht zum Beispiel für (C1-C4)-Alkyl wie Methyl
oder Ethyl. Die Reste R1, R2 und R3 in den Formeln II, IV, V und VI haben die
oben für die Formel I angegebenen Bedeutungen. Das
Hydroxytetrahydrochinazolin der Formel IV wird anschließend aktiviert, zum
Beispiel durch Überführung in ein 2-Aryl-4-halogen-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin.
Beispielsweise lassen sich die Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung
mit einem Phosphorhalogenid wie Phosphoroxychlorid in die 4-
Chlortetrahydrochinazoline der Formel V überführen. Durch Umsetzung einer
Verbindung der Formel V (oder eines anderen reaktiven Derivats des
Hydroxytetrahydrochinazolins) mit dem gewünschten Amin der Formel VI wird
dann unter Austausch des Chlors gegen die Aminogruppe die
erfindungsgemäße Verbindung der Formel I erhalten. Geeignete Lösungsmittel
für diese Austauschreaktion sind zum Beispiel Wasser, Alkohole wie Methanol,
Ethanol oder Isopropanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie
Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP), oder
Kohlenwasserstoffe oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol,
Xylol, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol.
Diese Umsetzungen können in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt
werden. Bevorzugt sind Reaktionstemperaturen von 20°C bis 150°C. Sie
können durch Zusatz von geeigneten Basen wie zum Beispiel
Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkalimetallalkoholate wie
Natriumalkoholate oder Kaliumalkoholate, oder Amine wie Triethylamin oder
Pyridin beschleunigt werden, im ersten und im letzten Schritt zusätzlich auch
durch überschüssiges Amidin bzw. Amin. An Stelle der freien Amidine der
Formel II können auch die entsprechenden Amidiniumsalze eingesetzt werden.
In diesem Falle ist es besonders günstig, den ersten Schritt unter Zusatz von
Basen durchzuführen. Ebenso können auch die im letzten Schritt eingesetzten
Amine der Formel VI in Form von Salzen eingesetzt werden, die in situ oder in
einem separaten Schritt mit einer Base in die freien Amine überführt werden.
Die Zwischenstufen der Formeln IV und V und die Endverbindungen der Formel
I können aus der jeweiligen Reaktionsmischung nach gängigen Verfahren wie
Kristallisation, Sublimation, Chromatographie oder Destillation abgetrennt und
gewünschtenfalls gereinigt werden, je nach den Umständen des Einzelfalles
können die Zwischenstufen aber ohne Zwischenisolierung weiter umgesetzt
werden. In den erhaltenen Verbindungen können zudem funktionelle Gruppen
umgewandelt werden. Beispielsweise können Thioethergruppierungen durch
Oxidation mit einer Peroxyverbindung wie 3-Chlorperbenzoesäure oder
Monoperoxyphthalsäure oder Wasserstoffperoxid in Sulfone oder Sulfoxide
umgewandelt werden, oder es können zum Beispiel Carbonsäureestergruppen
zu den Carbonsäuren verseift werden oder in Amide überführt werden oder es
Acylierungen durchgeführt werden.
Alle Reaktionen zur Synthese der Verbindungen der Formel I sind dem
Fachmann an sich wohlbekannt und können unter Standardbedingungen nach
oder analog zu Literaturvorschriften durchgeführt werden, wie sie zum Beispiel
in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart,
oder Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, beschrieben sind. Je
nach den Gegebenheiten des Einzelfalls kann es bei der Synthese der
Verbindungen der Formel I zur Vermeidung von Nebenreaktionen auch
vorteilhaft oder notwendig sein, bestimmte funktionelle Gruppen vorübergehend
durch die Einführung von Schutzgruppen zu blockieren und später dann wieder
freizusetzen oder funktionelle Gruppen zunächst in Form von Vorstufen
einzusetzen, aus denen in einem späteren Schritt dann die gewünschte
funktionelle Gruppe erzeugt wird. Solche Synthesestrategien und die für den
Einzelfall geeigneten Schutzgruppen oder Vorstufen sind dem Fachmann
bekannt. Die Ausgangsamidine der Formel II oder deren Salze, die Oxoester der
Formel III und die Amine der Formel VI sind kommerziell erhältlich oder können
nach oder analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bewirken über die
Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase (sGC) eine Erhöhung der cGMP-
Konzentration und sind deshalb wertvolle Agenzien zur Therapie und
Prophylaxe von Krankheiten, die mit einem niedrigen oder erniedrigten cGMP-
Spiegel verbunden sind oder durch einen solchen verursacht werden oder zu
deren Therapie oder Prophylaxe eine Erhöhung des vorhandenen cGMP-
Spiegels angestrebt wird. Die Aktivierung der sGC durch die Verbindungen der
Formel I kann zum Beispiel in dem unten beschriebenen Aktivitätsassay
untersucht werden. Bevorzugte Substanzen der Formel I sind solche, die in
diesem Assay eine mindestens dreifache Aktivierung zeigen.
Krankheiten und pathologische Zustände, die mit einem niedrigen cGMP-
Spiegel verbunden sind oder bei denen eine Erhöhung des cGMP-Spiegels
angestrebt wird und zu deren Therapie und Prophylaxe Verbindungen der
Formel I eingesetzt werden können, sind zum Beispiel Herz-Kreislauf-
Erkrankungen wie endotheliale Dysfunktion, diastolische Dysfunktion,
Atherosklerose, Bluthochdruck, stabile und instabile Angina pectoris,
Thrombosen, Restenosen, Myocardinfarkt, Schlaganfälle; Herzinsuffizienz oder
Pulmonalhypertonie, oder zum Beispiel erektile Dysfunktion, Asthma bronchiale,
chronische Niereninsuffizienz und Diabetes. Verbindungen der Formel I können
darüber hinaus eingesetzt werden bei der Therapie der Leberzirrhose sowie zur
Verbesserung einer eingeschränkten Lernfähigkeit oder Gedächtnisleistung.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze
können somit am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am
Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in
Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Gegenstand der
vorliegenden Erfindung sind daher auch die Verbindungen der Formel I und ihre
physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Arzneimittel, ihre
Verwendung zur Normalisierung eines gestörten cGMP-Haushalts und
insbesondere ihre Verwendung in der Therapie und Prophylaxe der oben
genannten Krankheitsbilder, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von
Medikamenten dafür. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung
pharmazeutische Präparate, die eine wirksame Dosis mindestens einer
Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes
davon als aktiven Bestandteil neben einem üblichen pharmazeutisch
einwandfreien Träger enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, zum Beispiel in Form von
Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und
Weichgelatinekapseln, wäßrigen, alkoholischen oder öligen Lösungen, Sirupen,
Emulsionen oder Suspensionen, oder rektal, zum Beispiel in Form von
Suppositorien, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch
parenteral erfolgen, zum Beispiel subkutan, intramuskulär oder intravenös in
Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen. Weitere in Betracht
kommende Applikationsformen sind zum Beispiel die perkutane oder topische
Applikation, zum Beispiel in Form von Salben, Tinkturen, Sprays oder
transdermalen therapeutischen Systemen, oder die inhalative Applikation in
Form von Nasalsprays oder Aerosolmischungen; oder zum Beispiel.
Mikrokapseln, Implantate oder Rods. Die bevorzugte Applikationsform hängt
zum Beispiel von der zu behandelnden Krankheit und ihrer Stärke ab.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten normalerweise etwa 0.2 bis 500 mg,
vorzugsweise 1 bis 200 mg, Wirkstoff der Formel I und/oder dessen
physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere pharmazeutisch
einwandfreie Trägerstoffe und/oder Zusatzstoffe. Die Herstellung der
pharmazeutischen Präparate kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu
werden ein oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre
physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen
oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen und, wenn
gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen mit
therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung in eine geeignete
Verabreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in
der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann. Die
pharmazeutischen Präparate enthalten normalerweise 0.5 bis 90
Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch
verträglichen Salze.
Für die Herstellung beispielsweise von Pillen, Tabletten, Dragees und
Hartgelatinekapseln kann man Lactose, Stärke, zum Beispiel Maisstärke, oder
Stärkederivate, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, etc. verwenden.
Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind zum Beispiel
Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle
etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen, zum Beispiel
Injektionslösungen, oder von Emulsionen oder Sirupen eignen sich
beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole wie Ethanol,
Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, Mannit, pflanzliche Öle
etc. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze
können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel
zur Herstellung von Injektionspräparaten oder Infusionspräparaten verwendet
werden. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich
zum Beispiel Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirkstoffen und
Trägerstoffen noch übliche Zusatzstoffe enthalten, zum Beispiel Füllstoffe,
Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Dispergier-,
Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-,
Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel
zur Erzielung eines Depoteffekts, Salze zur Veränderung des osmotischen
Drucks, Überzugsmittel und/oder Antioxidantien.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und/oder eines
physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie
üblich für eine optimale Wirkung den individuellen Gegebenheiten anzupassen.
So hängt sie ab von der Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit, von
Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu
behandelnden Menschen oder Tieres, von der Wirkstärke und Wirkdauer der
eingesetzten Verbindungen, davon, ob akut oder chronisch therapiert wird oder
Prophylaxe betrieben wird, oder davon, ob neben Verbindungen der Formel I
weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von
etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, insbesondere 0.3 bis 5
mg/kg (jeweils mg pro kg Körpergewicht) bei Verabreichung an einen ca. 75 kg
schweren Erwachsenen zur Erzielung der angestrebten Wirkung angemessen.
Die Tagesdosis kann in einer Einzeldosis verabreicht werden oder,
insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, zum Beispiel
zwei, drei oder vier Einzeldosen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann es, je
nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen
Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen.
Die Verbindungen der Formel I aktivieren die lösliche Guanylatcyclase.
Aufgrund dieser Eigenschaft können sie außer als Arzneimittelwirkstoffe in der
Humanmedizin und Veterinärmedizin auch als wissenschaftliches Tool oder als
Hilfsmittel für biochemische Untersuchungen eingesetzt werden, bei denen eine
derartige Beeinflussung der Guanylatcyclase beabsichtigt ist, sowie für
diagnostische Zwecke, zum Beispiel in der in vitro-Diagnostik von Zell- oder
Gewebsproben. Ferner können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze,
wie bereits oben erwähnt, als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer
Arzneimittelwirkstoffe dienen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
7.5 g 2-Oxocyclohexan-1-carbonsäureethylester und 9.6 g 4-Chlorbenzamidin-
Hydrochlorid wurden in 50 ml Methanol vorgelegt. Unter Rühren wurden 5.6 g
Kalium-tert-butylat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden unter
Rückfluß gerührt und danach auf Eiswasser gegossen. Das kristalline Produkt
wurde abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und aus Dimethylformamid
umkristallisiert. Ausbeute: 8.8 g. Schmp.: <300°C.
Analog zu Beispiel 1 wurden die Zwischenprodukte der Beispiele 2 bis 12
hergestellt.
2-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 239°C.
2-(4-Methoxyphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 245°C.
2-(3,5-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 265°C.
2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 232°C.
2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 271°C.
2-(2-Chlorphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 181°C.
2-(4-Aminocarbonylphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.:
270°C.
2-(4-Methylphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 263°C.
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.:
225°C.
2-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 246°C.
2-(3,5-Difluorphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 250°C.
8.0 g 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin wurden in 10 ml
Phosphoroxychlorid auf 100°C erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die abgekühlte
Lösung vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Das kristalline Produkt wurde
abgesaugt, mit Wasser gut nachgewaschen und im Vakuum bei
Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 6.2 g. Schmp.: 121°C.
Analog zu Beispiel 13 wurden die Zwischenprodukte der Beispiele 14 bis 24
hergestellt.
2-(3-Chlorphenyl)-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 121°C.
2-(4-Methoxyphenyl)-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 112°C.
2-(3,5-Dichlorphenyl)-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 183°C.
2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 111°C.
2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 138°C.
2-(2-Chlorphenyl)-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 76°C.
Die Verbindung wurde aus 2-(4-Aminocarbonylphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-
tetrahydrochinazolin (Beispiel 8) erhalten. Schmp.: 190°C.
2-(4-Methylphenyl)-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 117°C.
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 146°C.
2-(3-Bromphenyl)-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 93°C.
2-(3,5-Difluorphenyl)-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; Schmp.: 130°C.
0.25 g 2-(4-Chlorphenyl)-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin, 0.4 g
Cyclopentylamin und 1 ml N-Methylpyrrolidon wurden im Ölbad auf 130°C
erhitzt. Nach 5 Stunden wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und bei
Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 0.23 g.
Schmp.: 128°C.
0.15 g 2-(4-Chlorphenyl)-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin, 0.39 g trans-4-
Aminocyclohexanol-Hydrochlorid, 0.18 g Kalium-tert-butylat und 1.5 ml
N-Methylpyrrolidon wurden 2 Stunden bei 130°C im Ölbad erhitzt. Zur
abgekühlten Lösung wurden 15 ml Wasser gegeben und das ausgefallene
Produkt wurde abgesaugt. Der getrocknete Feststoff wurde in 8 ml Ethylacetat
und 2 ml Isopropanol aufgenommen und mit Methansulfonsäure versetzt. Das
ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und bei
40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.13 g. Schmp.: 224°C.
Analog zu den Beispielen 25 und 26 wurden die Verbindungen der Formel I der
Beispiele 27 bis 114 hergestellt.
In der Spalte "Schmp." bedeutet die Angabe "Mes.", daß die Verbindung als
Methansulfonsäuresalz hergestellt wurde, die Angabe "HCl", daß die
Verbindung als Hydrochlorid hergestellt wurde. "Zers." bedeutet, daß die
Verbindung unter Zersetzung schmolz.
Die Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase (sGC), die die Umwandlung von
Guanosintriphosphat (GTP) in cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) und
Pyrophosphat katalysiert, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde
mit Hilfe eines Enyzm-Immuno-Assays (EIA) der Firma Amersham quantifiziert.
Dazu wurden die Prüfsubstanzen zunächst mit sGC in Mikrotiterplatten inkubiert
und dann die Menge des entstandenen cGMP bestimmt.
Die eingesetzte sGC war aus Rinderlunge isoliert worden (siehe Methods in
Enzymology, Band 195, S. 377). Die Testlösungen (100 µl pro weil) enthielten
50 mM Triethanolamin(TEA)-Puffer (pH 7.5), 3 mM MgCl2, 3 mM reduziertes
Glutathion (GSH), 0.1 mM GTP, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX),
geeignet verdünnte Enzymlösung sowie die Prüfsubstanz bzw. bei den
Kontrollversuchen Lösungsmittel. Die Prüfsubstanzen wurden in
Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und die Lösung mit DMSO/Wasser verdünnt, so
daß die Endkonzentration c an Prüfsubstanz im Testansatz 50 µM betrug. Die
DMSO-Konzentration im Testansatz betrug 5% (v/v). Die Reaktion wurde durch
Zugabe der sGC gestartet. Der Reaktionsmix wurde für 15 bis 20 Minuten bei
37°C inkubiert und dann durch Eiskühlung und Zugabe des Stop-Reagenz (50 mM
EDTA, pH 8.0) gestoppt. Ein Aliquot von 50 µl wurde entnommen und zur
Bestimmung des cGMP-Gehaltes mit dem Acetylierungs-Protokoll des
Amersham-cGMP-EIA-Kits eingesetzt. Die Absorption der Proben wurde bei 450
nm (Referenz Wellenlänge 620 nm) in einem Mikrotiterplatten-Lesegerät
gemessen. Die cGMP-Konzentration wurde über eine Eichkurve ermittelt, die
unter denselben Versuchsbedingungen erhalten wurde. Die Aktivierung der sGC
durch eine Prüfsubstanz wird angegeben als n-fache Stimulation der basalen
Enzymaktivität, die bei den Kontrollversuchen (mit Lösungsmittel statt
Prüfsubstanz) gefunden wurde (berechnet nach der Formel
n-fache Stimulierung = [cGMP]Prüfsubstanz/(cGMP]Kontrolle).
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Verbindung des Beispiels Nr. | |
n-fache Stimulation (bei c = 50 µM) | |
26 | 28 |
31 | 14 |
34 | 22 |
35 | 8 |
38 | 20 |
42 | 23 |
53 | 12 |
54 | 20 |
59 | 17 |
68 | 18 |
85 | 27 |
90 | 14 |
97 | 36 |
99 | 22 |
Claims (11)
1. Verbindungen der Formel I,
in der
R1 und R2, die unabhängig voneinander sind und die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff stehen, oder für (C1-C10)-Alkyl stehen, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S(O)m-, (C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl und Pyridyl substituiert sein kann, oder für (C3-C9)-Cycloalkyl stehen, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)- Alkyl-O-CO-NH-, Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SO2-NH- und Phenyl-SOZ-NH substituiert sein kann, oder für den Rest eines 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes stehen, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Hetero-Ringglieder aus der Reihe O, NR10 und S(O)m enthält und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy und Aryl-(C1-C4)-alkyl- substituiert sein kann, aber nicht R1 und R2 beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, oder
der Rest R1R2N- für einen über ein Ringstickstoffatom gebundenen Rest eines 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes steht, der neben dem an den Tetrahydrochinazolinring gebundenen Stickstoffatom ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe O und S(O)m enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl- und R11R12N- substituiert sein kann,
wobei in den Resten R1, R2 und R1R2N- enthaltene Phenylgruppen, Naphthylgruppen, Pyridylgruppen und Benzylgruppen unsubstituiert sein können oder im aromatischen Ring durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, (C1-C2)- Alkylendioxy, NH2, -NH-(C1-C4)-Alkyl, -N((C1-C4)-Alkyl)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1- C4)-Alkyl, CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-Alkyl, -CO-N((C1-C4)-Alkyl)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-Alkyl, -CHO und -CO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
R3 für Aryl steht, aber nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen kann;
R10 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Aryl-(C1-C4)-alkyl-, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl-, Hydroxycarbonyl-(C1-C4)-alkyl-, ((C1-C4)-Alkoxycarbonyl)-(C1-C4)-alkyl-, R11R12 N-CO-(C1-C4)-alkyl-, R13-SO2- oder Aryl steht;
R11 und R12 für gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen;
R13 für (C1-C4)-Alkyl, Aryl oder R11R12 N- steht;
Aryl für Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1- C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)- alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NH2, -NH-(C1-C4)-Alkyl, -N((C1-C4)-Alkyl)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C4)-Alkyl, CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-Alkyl, -CO-N((C1-C4)- Alkyl)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-Alkyl, -CHO und -CO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
Heteroaryl für den Rest eines monocyclischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus oder eines bicyclischen 8-gliedrigen bis 10- gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, die jeweils ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten;
m für 0, 1 oder 2 steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
in der
R1 und R2, die unabhängig voneinander sind und die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff stehen, oder für (C1-C10)-Alkyl stehen, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S(O)m-, (C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl und Pyridyl substituiert sein kann, oder für (C3-C9)-Cycloalkyl stehen, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)- Alkyl-O-CO-NH-, Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SO2-NH- und Phenyl-SOZ-NH substituiert sein kann, oder für den Rest eines 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes stehen, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Hetero-Ringglieder aus der Reihe O, NR10 und S(O)m enthält und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy und Aryl-(C1-C4)-alkyl- substituiert sein kann, aber nicht R1 und R2 beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, oder
der Rest R1R2N- für einen über ein Ringstickstoffatom gebundenen Rest eines 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes steht, der neben dem an den Tetrahydrochinazolinring gebundenen Stickstoffatom ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe O und S(O)m enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl- und R11R12N- substituiert sein kann,
wobei in den Resten R1, R2 und R1R2N- enthaltene Phenylgruppen, Naphthylgruppen, Pyridylgruppen und Benzylgruppen unsubstituiert sein können oder im aromatischen Ring durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, (C1-C2)- Alkylendioxy, NH2, -NH-(C1-C4)-Alkyl, -N((C1-C4)-Alkyl)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1- C4)-Alkyl, CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-Alkyl, -CO-N((C1-C4)-Alkyl)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-Alkyl, -CHO und -CO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
R3 für Aryl steht, aber nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen kann;
R10 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Aryl-(C1-C4)-alkyl-, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl-, Hydroxycarbonyl-(C1-C4)-alkyl-, ((C1-C4)-Alkoxycarbonyl)-(C1-C4)-alkyl-, R11R12 N-CO-(C1-C4)-alkyl-, R13-SO2- oder Aryl steht;
R11 und R12 für gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen;
R13 für (C1-C4)-Alkyl, Aryl oder R11R12 N- steht;
Aryl für Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1- C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)- alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NH2, -NH-(C1-C4)-Alkyl, -N((C1-C4)-Alkyl)2, -NH-CHO, -NH-CO-(C1-C4)-Alkyl, CN, -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4)-Alkyl, -CO-N((C1-C4)- Alkyl)2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-Alkyl, -CHO und -CO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
Heteroaryl für den Rest eines monocyclischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus oder eines bicyclischen 8-gliedrigen bis 10- gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, die jeweils ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten;
m für 0, 1 oder 2 steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
einer der Reste R1 und R2 für (C1-C8)-Alkyl steht, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S(O)m-, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl und Naphthyl substituiert sein kann, oder für (C3-C9)-Cycloalkyl steht, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-NH-, Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SO2NH- und Phenyl-SO2-NH-substituiert sein kann,
und der andere der Reste R1 und R2 für Wasserstoff steht, oder für (C1-C8)-Alkyl steht, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S(O)m-, (C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Naphthyl substituiert sein kann, oder für (C3-C9)-Cycloalkyl steht, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)- Alkyl-O-CO-NH-, Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SOrNH- und Phenyl-SO2NH substituiert sein kann,
wobei in den Resten R1 und R2 enthaltene Phenylgruppen, Naphthylgruppen und Benzylgruppen im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein können,
oder R1R2N- für einen über ein Ringstickstoffatom gebundenen Rest eines 5- gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes steht, der neben dem an den Tetrahydrochinazolinring gebundenen Stickstoffatom als weiteres Hetero-Ringglied noch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe S(O)m enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl- und R11R12 N- substituiert sein kann, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
einer der Reste R1 und R2 für (C1-C8)-Alkyl steht, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S(O)m-, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl und Naphthyl substituiert sein kann, oder für (C3-C9)-Cycloalkyl steht, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-NH-, Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SO2NH- und Phenyl-SO2-NH-substituiert sein kann,
und der andere der Reste R1 und R2 für Wasserstoff steht, oder für (C1-C8)-Alkyl steht, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S(O)m-, (C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Naphthyl substituiert sein kann, oder für (C3-C9)-Cycloalkyl steht, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)- Alkyl-O-CO-NH-, Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SOrNH- und Phenyl-SO2NH substituiert sein kann,
wobei in den Resten R1 und R2 enthaltene Phenylgruppen, Naphthylgruppen und Benzylgruppen im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein können,
oder R1R2N- für einen über ein Ringstickstoffatom gebundenen Rest eines 5- gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringes steht, der neben dem an den Tetrahydrochinazolinring gebundenen Stickstoffatom als weiteres Hetero-Ringglied noch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe S(O)m enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl- und R11R12 N- substituiert sein kann, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, worin
einer der Reste R1 und R2 für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch einen oder mehrere
gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-
Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S(O)m, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl und Naphthyl
substituiert sein kann, oder für (C3-C9)-Cycloalkyl steht, das durch einen oder
mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl,
Benzyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-O-,
H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-NH-, Phenyl-CO-NH-,
(C1-C4)-Alkyl-SO2-NH- und Phenyl-SO2-NH- substituiert sein kann,
und der andere der Reste R1 und R2 für Wasserstoff steht oder für (C1-C4)-Alkyl
steht, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten
aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-S(O)m-, (C3-C7)-Cycloalkyl,
Phenyl und Naphthyl substituiert sein kann,
wobei in den Resten R1 und R2 enthaltene Phenylgruppen, Naphthylgruppen und Benzylgruppen im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein können, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
wobei in den Resten R1 und R2 enthaltene Phenylgruppen, Naphthylgruppen und Benzylgruppen im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein können, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
3, worin einer der Reste R1 und R2 für (C3-C9)-Cycloalkyl steht, das durch einen
oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-
Alkyl, Benzyl, Hydroxy, Amino, H-CO-O-, (C1-C4)-Alkyl-CO-O-, (C1-C4)-
Alkyl-O-CO-O-, H-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-O-CO-NH-,
Phenyl-CO-NH-, (C1-C4)-Alkyl-SO2-NH- und Phenyl-SO2-NH- substituiert sein
kann, wobei in den Resten R1 und R2 enthaltene Phenylgruppen und
Benzylgruppen im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein
können, und der andere der Reste R1 und R2 für Wasserstoff steht, in allen ihren
stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre
physiologisch verträglichen Salze.
5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, worin R1R2N- für
einen Rest aus der Reihe Piperidino, Morpholino und Thiomorpholino (und
dessen S-Oxid und S,S-Dioxid) steht; in allen ihren stereoisomeren Formen und
Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen
Salze.
6. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
5, worin R3 für substituiertes Phenyl steht; in allen ihren stereoisomeren Formen
und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch
verträglichen Salze.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder
mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein
4-Hydroxytetrahydrochinazolin der Formel IV aktiviert wird und dann mit einem
Amin der Formel VI umgesetzt wird,
wobei R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben.
wobei R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben.
8. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als
Arzneimittel.
9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder
mehrere Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und einem
pharmazeutisch einwandfreien Träger enthält.
10. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als
Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase.
11. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in der
Therapie oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, endothelialer
Dysfunktion, diastolischer Dysfunktion, Atherosklerose, Bluthochdruck, Angina
pectoris, Thrombosen, Restenosen, Myocardinfarkt, Schlaganfällen,
Herzinsuffizienz, Pulmonalhypertonie, erektiler Dysfunktion, Asthma bronchiale,
chronischer Niereninsuffizienz, Diabetes oder Leberzirrhose oder zur
Verbesserung einer eingeschränkten Lernfähigkeit oder Gedächtnisleistung.
Priority Applications (13)
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---|---|---|---|
DE19904710A DE19904710A1 (de) | 1999-02-05 | 1999-02-05 | Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
CA002362363A CA2362363C (en) | 1999-02-05 | 2000-01-22 | Substituted 4-amino-2-aryltetrahydroquinazolines, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them |
DE2000606936 DE60006936T2 (de) | 1999-02-05 | 2000-01-22 | Substituierte 4-amino-2-aryltetrahydrochinazoline, deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
ES00901586T ES2211503T3 (es) | 1999-02-05 | 2000-01-22 | 4-amino-2-ariltetrahidroquinazolinas, su preparacion, su uso y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
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EP00901586A EP1150963B1 (de) | 1999-02-05 | 2000-01-22 | Substituierte 4-amino-2-aryltetrahydrochinazoline, deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
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