DE69928260T2 - Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

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    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin A1, A2, R1, R2, R3, X und n wie nachstehend definiert sind, die wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe für die Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen, beispielsweise von cardiovaskulären Erkrankungen, wie Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzstauungsinsuffizienz, Thrombosen oder Atherosklerose, sind. Die Verbindungen der Formel I können die Produktion des Körpers von cyclischem Guanosin-Mono-Phosphat ("cGMP") modulieren und sind im Allgemeinen für die Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, die mit einem gestörten cGMP-Gleichgewicht verbunden sind, geeignet. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, deren Verwendung für die Therapie und Prophylaxe der vorstehend erwähnten Erkrankungen und zum Herstellen von Arzneistoffen für diesen Zweck, und pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen der Formel I umfassen.
  • cGMP ist ein wichtiger intrazellulärer Botenstoff, der eine Vielzahl von verschiedenen Wirkungen über die Modulierung von cGMP-abhängigen Proteinkinasen, Phosphodiesterasen und Ionenkanälen auslöst. Beispiele sind die Entspannung von Glattmuskeln, die Inhibierung von Thrombozytenaktivierung und die Inhibierung der Proliferation von Glattmuskelzellen und von Leukozytenadhäsion. cGMP wird durch teilchenförmige und lösliche Guanylatcyclasen als eine Reaktion auf eine Vielzahl von extrazellulären und intrazellulären Stimuli erzeugt. Im Fall von teilchenförmigen Guanylatcyclasen, wird Stimulierung im Wesentlichen durch peptidische Botenstoffe, wie das atriale natriuretische Peptid oder das cerebrate natriuretische Peptid, bewirkt. Die löslichen Guanylatcyclasen ("sGC"), die cytosolische heterodimere Hämproteine darstellen, werden im Gegensatz dazu im Wesentlichen durch eine Familie von Faktoren mit niederem Molekulargewicht reguliert, die enzymatisch gebildet werden. Das wichtigste Stimulans ist Stickstoffmonoxid ("NO") oder eine eng verwandte Spezies. Die Funktion von anderen Faktoren, wie Kohlenmonoxid oder dem Hydroxylradikal, ist noch stark unklar. Das Binden von NO an das Häm, unter Bildung von einem penta-koordinierten Häm-Nitrosyl-Komplex, wird als ein Aktivierungsmechanismus für die Aktivierung durch NO diskutiert. Die zugehörige Freisetzung des Histidins, das in dem Basalzustand an das Eisen gebunden ist, wandelt das Enzym in die aktive Konformation um.
  • Aktive lösliche Guanylatcyclasen sind aus jeweils einer α- und einer β-Untereinheit zusammengesetzt. Verschiedene Untereinheitsuntertypen wurden beschrieben, die sich voneinander bezüglich der Sequenz, gewebsspezifischen Verteilung und Expression in verschiedenen Entwicklungsstufen unterscheiden.
  • Die Subtypen α1 und β1 werden hauptsächlich im Hirn und der Lunge exprimiert, während β2 insbesondere in der Leber und Niere gefunden wird. Vom Subtyp α2 wurde gezeigt, dass er im Humanfötalhirn vorliegt. Die Untereinheiten, die als α3 und β3 bezeichnet werden, wurden aus Humanhirn isoliert und sind homolog zu α1 und β1. Jüngere Arbeiten weisen eine α2i-Unter einheit aus, die einen Einschub in die katalytische Domäne enthält. Alle Untereinheiten zeigen starke Homologien in dem Bereich der katalytischen Domäne. Die Enzyme enthalten vorwiegend ein Häm pro Heterodimer, was über β1-Cys-78 und/oder β1-His-105 gebunden ist und Teil des regulatorischen Zentrums ist.
  • Unter pathologischen Bedingungen kann die Bildung von Guanylat-Cyclase-Aktivierungsfaktoren vermindert werden, oder deren Abbau kann aufgrund des erhöhten Auftretens von freien Radikalen gefördert werden. Die erhaltene verminderte Aktivierung von sGC führt über eine Abschwächung der entsprechenden cGMP-vermittelten zellulären Reaktion, beispielsweise zu einer Erhöhung des Blutdrucks, zur Thrombozytenaktivierung oder zur Erhöhung der Zellproliferation und Zelladhäsion. Als eine Folge ergibt sich die Bildung von endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Bluthochdruck, stabiler oder instabiler Angina pectoris, Thrombosen, Herzinfarkt, Schlaganfällen oder erektiler Dysfunktion. Pharmakologische Stimulierung von sGC eröffnet eine Möglichkeit, die cGMP-Produktion zu normalisieren und macht deshalb die Behandlung und/oder Vorbeugung von solchen Störungen möglich.
  • Für die pharmakologische Stimulierung des sGC wurde bis jetzt fast ausschließlich Verbindungen eingesetzt, deren Aktivität auf einer Zwischenprodukt-NO-Freisetzung basiert, beispielsweise organische Nitrate. Der Nachteil dieser Behandlung ist die Entwicklung von Toleranz und eine Verminderung der Wirksamkeit und die höhere Dosis, die aufgrund dessen erforderlich wird.
  • Verschiedene sGC-Stimulatoren, die nicht über NO-Freisetzung wirken, wurden von Vesely in einer Reihe von Publikationen beschrieben. Jedoch haben die Verbindungen, wobei die meisten davon Hormone, Pflanzenhormone, Vitamine oder natürliche Verbindungen, wie beispielsweise Eidechsengifte, darstellen, vorwiegend nur schwache Wirkungen auf die cGMP-Bildung in Zelllysaten (D.L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest., Band 15, 1985, Seite 258; D.L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm., Band 88, 1979, Seite 1244). Eine Stimulierung von Häm-freier Guanylatcyclase durch Protoporphyrin IX wurde von Ignarro et al. (Adv. Pharmacol., Band 26, 1994, Seite 35) demonstriert. Pettibone et al. (Eur. J. Pharmacol., Band 116, 1985, Seite 307) beschreiben eine antihypertensive Wirkung von Diphenyljodoniumhexafluorophosphat und schreiben dies einer Stimulierung von sGC zu. Gemäß Yu et al. (Brit. J. Pharmacol, Band 114, 1995, Seite 1587) aktiviert Isoliquiritigenin, das eine relaxierende Wirkung auf isolierte Rattenaorten aufweist, auch sGC. Ko et al. (Blood Band 84, 1994, Seite 4226), Yu et al. (Biochem. J. Band 306, 1995, Seite 787) und Wu et al. (Brit. J. Pharmacol. Band 116, 1995, Seite 1973) zeigten eine sGC-stimulierende Wirkung von 1-Benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)indazol und zeigten eine antiproliferative und Thrombozyten inhibierende Wirkung. Pyrazole und kondensierte Pyrazole, die eine sGC-stimulierende Wirkung zeigen, werden in EP-A-908456 und DE-A-19744027 beschrieben.
  • Eine Reihe von 2-Sulfonylaminobenzoesäure-N-arylamiden, der N-Arylgruppe, von denen ein Thiosubstituent getragen wird, wurde in der Literatur erwähnt. Diese Verbindungen, in denen die N-Arylgruppe im Allgemeinen weitere Substituentengruppen trägt, die leicht oxidierbar sind, wie beispielsweise zwei Hydroxygruppen, die in para-Position bezüglich zueinander sind, und die in diesem Fall als Hydrochinonderivate betrachtet werden können, sind Hilfsmittel für die Herstellung von photographischen Materialien (siehe beispielsweise Chemical Abstracts 119, 105757; 120, 41858; 123, 70224; oder 126, 257007). Wenn isolierte Strukturelemente betrachtet werden, dann entspricht die N-Arylgruppe in diesen bekannten Verbindungen der Gruppe R1-S(O)n-A1 in Formel I; wenn A1 einen 1,4-Phenylenrest bedeutet, der in Positionen 2 und 5 Hydroxygruppen (oder Oxysubstituenten) trägt, und die Zahl n ist 0. Die Britische Patentveröffentlichung 876526 (Chemical Abstracts 56, 15432e) offenbart 3,5-Dichlor-2-methylsulfonylaminobenzoe-säure-N-(5-chlor-2-(4- chlorphenylmercapto)-phenyl)-amid, das für den Schutz von Wolle gegen Motten verwendet werden kann. Verbindungen, erfasst durch GB-A-876526, entsprechen den Verbindungen der Formel I, wenn gleichzeitig der Ring A1, der die Kohlenstoffatome, welche die Gruppen C(=X)-NH- und NH-SO2R2 tragen, umfasst, zusammen mit den Resten R3, einen Benzolring darstellt, der ein bis vier Halogenatome aus der Reihe Chlor und Brom trägt, R2 (C1-C4)-Alkyl darstellt, X Sauerstoff darstellt und die Gruppe R1-S(O)n-A1- einen Phenylmercaptophenyl-Rest (= Phenylthiophenyl-) darstellt, der mit Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist und der auch mit Methyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und die Gesamtanzahl an Halogenatomen und Trifluormethylgruppen größer als zwei ist. Pharmakologische Wirkungen von diesen bekannten 2-Sulfonylami-nobenzoesäure-N-arylamiden werden nicht offenbart.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Aktivierung von Guanylatcyclase bewirken und deshalb für die Therapie und Prophylaxe von Störungen geeignet sind, die mit einem niedrigen cGMP-Spiegel verbunden sind.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I:
    Figure 00050001
    worin
    A1 Phenylen darstellt, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3, -O-(C1-C4)-Alkyl und -CN substituiert sein kann;
    der Ring A2, der die zwei Kohlenstoffatome umfasst, die die Gruppen R2-SO2-NH und C(=X)-NH- tragen, einen Benzolring, einen Pyridinring, einen Thiophenring oder einen Pyrazolring darstellt;
    R1 (C1-C7)-Alkyl darstellt; oder Phenyl darstellt, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, -O-(C1-C4)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NH2, -NH-CO-(C1-C4)-Alkyl, -CN, -CO-NH2, -CO-OH und -CO-O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann; oder, wenn die Zahl n in der Gruppe R1-S(O)n-2 ist, auch NR5R6 darstellt;
    R2 Aryl darstellt;
    R3 einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, CF3, -O-(C1-C9)-Alkyl, -CN und (C1-C4)-Alkyl bedeutet;
    R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, oder (C1-C9)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Aryl substituiert sein kann, oder (C2-C9)-Alkenyl, oder (C3-C9)-Cycloalkyl, oder (C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C3)-alkyl- darstellen; oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R5 und R6 trägt, einen fünfgliedrigen bis siebengliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das die Gruppen R5 und R6 trägt, ein weiteres Ringheteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C3)-alkyl-, Aryl, Carbamoyl, Hydroxy, und Oxo substituiert sein kann und an den ein Benzolring kondensiert sein kann;
    Aryl Phenyl oder Heteroaryl darstellt, die alle mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, -O-(C1-C4)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NH2, -NH-CO-(C1-C4)-Alkyl, -CN, -CO-NH2, -CO-OH und -CO-O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
    Heteroaryl einen Rest eines monocyclischen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus darstellt, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe N, O und S enthält;
    n 0 oder 2 ist;
    X Sauerstoff darstellt;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze;
    wobei nur bis zu zwei Nitrogruppen in einer Verbindung der Formel I vorliegen dürfen.
  • Wenn Gruppen oder Substituenten einige Male in den Verbindungen der Formel I auftreten können, wie beispielsweise R3, R5, Aryl, Alkyl, können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen aufweisen und können in jedem Fall gleich oder verschieden sein.
  • Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie Teil von anderen Gruppen sind, beispielsweise in Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen oder Aminogruppen, oder wenn sie substituiert sind. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, die n-Isomeren dieser Reste, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylbutyl.
  • Beispiele für Alkenylreste; d.h. ungesättigte Alkylreste, die mindestens zwei Kohlenstoffatome enthalten und die eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, sind der Vinylrest, der 1-Propenylrest, der 2-Propenylrest (Allylrest), der 2-Butenylrest, der 2-Methyl-2-propenylrest oder der 3-Methyl-2-butenylrest.
  • Beispiele für Cycloalkylreste; d.h. Alkylreste, worin mit einem inneren Ringschluss innerhalb der Alkylgruppe ein cyclisches System gebildet wird und die mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten, sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, die auch alle mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen (C1-C4)-Alkylresten, insbesondere mit Methyl, substituiert sein können. Beispiele für solche substituierten Cycloalkylreste sind 4-Methylcyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl oder 2,3-Dimethylcyclopentyl.
  • Beispiele für Arylalkylreste; d.h. Alkylreste, die mit einem oder mehreren, beispielsweise einem, zwei, drei oder vier, gleichen oder verschiedenen, Arylresten, wie beispielsweise Aryl-(C1-C4)-alkyl-, substituiert sind, sind Benzylreste, Phenylethylreste oder Indanylreste. In substituierten Alkylresten können beispielsweise Arylalkyl-, Hydroxyalkyl-, wie -(C1-C3)-Alkyl-OH, oder Alkoxyalkyl-, wie -(C1-C3)-Alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, die Substituenten, in jeder gewünschten Position vorliegen.
  • Sofern nicht anders angegeben, können Phenylreste und heterocyclische Reste, beispielsweise Heteroarylreste, unsubstituiert sein, oder können einen oder mehrere, beispielsweise einen, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene, Substituenten tragen, die in beliebigen gewünschten Positionen vorliegen können. Sofern nicht anders angegeben, können in diesen Resten beispielsweise jene Substituenten vorliegen, die als Substituenten für eine Arylgruppe angegeben sind. Eine bevorzugte Reihe von Substituenten, die in dem Arylrest vorliegen können, wird durch die Substituenten Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, -O-(C1-C4)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NH2, -NH-CO-(C1-C4)-Alkyl, -CN, -CO-NH2, -CO-OH, -CO-O-(C1-C4)-Alkyl, gebildet. Wenn in Verbindungen der Formel I Nitrogruppen als Substituenten vorliegen, können insgesamt nur bis zu zwei Ni-trogruppen in den Molekülen vorliegen. Wenn Phenylreste als Substituenten in beispielsweise Arylresten, wie Phenylresten, und/oder in heterocyclischen Resten, vorliegen, dann kann in diesen Substituenten der Benzolring auch unsubstituiert oder mit einem oder mehreren, beispielsweise einem, zwei, drei oder vier, gleichen oder verschiedenen, Resten, beispielsweise mit Resten aus den Reihen (C1-C4)-Alkyl, Halo gen, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, ((C1-C4)-Alkoxy)carbonyl, Aminocarbonyl, Nitro, Amino und ((C1-C4)-Alkyl)carbonylamino, substituiert sein.
  • In monosubstituierten Phenylresten kann der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position vorliegen, in disubstituierten Phenylresten können die Substituenten in der 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position vorliegen. In trisubstituierten Phenylresten können die Substituenten in 2,3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,3,6-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position oder 3,4,5-Position vorliegen. Tolyl (= Methylphenyl) kann 2-Tolyl, 3-Tolyl oder 4-Tolyl sein. Naphthyl kann 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl sein. In monosubstituierten 1-Naphthylresten kann der Substituent in der 2-Position, der 3-Position, der 4-Position, der 5-Position, der 6-Position, der 7-Position oder der 8-Position, in monosubstituierten 2-Naphthylresten in der 1-Position, der 3-Position, der 4-Position, der 5-Position, der 6-Position, der 7-Position oder der 8-Position, vorliegen.
  • Die vorstehenden Erläuterungen sowie die nachstehenden Erläuterungen bezüglich der einwertigen Reste gelten entsprechend für die zweiwertigen Phenylenreste. Die freien Bindungen, über die die zweiwertigen Reste an die benachbarten Gruppen gebunden sind, können an beliebigen Ringkohlenstoffatomen vorliegen. Im Fall eines Phenylenrestes können sie in 1,2-Position (ortho-Phenylen), 1,3-Position (meta-Phenylen) oder 1,4-Position (para-Phenylen) vorliegen.
  • Heteroarylreste, Heterocyclen, die den Ring A2 wiedergeben, und Ringe, die durch zwei Gruppen gebildet werden, die an ein Stickstoffatom, zusammen mit diesem Stickstoffatom, gebunden sind, sind vorzugsweise abgeleitet von Heterocyclen, die ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten. Sofern nicht anders angegeben, können die Heterocyclen monocyclisch oder bicyclisch sein. Die Ringe sind vorzugsweise 5-gliedrige Ringe, 6-gliedriger Ring oder 7-gliedriger Ring. Beispiele für monocyclische und bicyclische heterocyclische Systeme, aus denen die Reste, die in den Verbindungen der Formel I vorkommen, abgeleitet sein können, sind Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, 1,3-Dioxol, 1,3-Oxazol (= Oxazol), 1,2-Oxazol (= Isoxazol), 1,3-Thiazol (= Thiazol), 1,2-Thiazol (= Isothiazol), Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyran, Thiopyran, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, 1,3-Oxazepin, 1,3-Thiazepin, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzothiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Thienothiophene, 1,8-Naphthyridin und andere Naphthyridine, wobei jeder von ihnen in gesättigter Form (Perhydroform) oder in teilweise ungesättigter Form (beispielsweise in der Dihydroform oder der Tetrahydroform) oder in maximal ungesättigter Form vorliegt, insofern die entsprechenden Formen bekannt und stabil sind. Somit schließen die Heterocyclen, die geeignet sind, auch beispielsweise die gesättigten Heterocyclen, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin, ein. Der Sättigungsgrad von heterocyclischen Gruppen ist in deren einzelnen Definitionen angegeben. Ungesättigte Heterocyclen können beispielsweise eine, zwei oder drei Doppelbindungen innerhalb des Ringsystems enthalten. 5-gliedrige Ringe und 6-gliedrige Ringe können insbesondere auch aromatisch sein.
  • Die von diesen Heterocyclen abgeleiteten Reste können über jedes geeignete Kohlenstoffatom gebunden sein. Stickstoffheterocyclen, die ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten an einem Ringstickstoffatom tragen können, beispielsweise Pyrrol, Imidazol, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, usw., können auch über ein Ringstickstoffatom, insbesondere wenn der in Frage kommende heterocyclische Rest über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, gebunden sein. Beispielsweise kann ein Thienylrest als 2-Thienylrest oder 3-Thienylrest, ein Furylrest als 2-Furylrest oder 3-Furylrest, ein Pyridylrest als 2-Pyridylrest, 3-Pyridylrest oder 4-Pyridylrest, ein Piperi dinylrest als 1-Piperidinylrest (= Piperidinorest), 2-Piperidinylrest, 3-Piperidinylrest oder 4-Piperidinylrest, ein (Thio)morpholinylrest als 2-(Thio)morpholinylrest, 3-(Thio)morpholinylrest oder 4-(Thio)morpholinylrest (= Thiomorpholinorest), vorliegen. Ein von 1,3-Thiazol oder Imidazol abgeleiteter Rest, der über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, kann über die 2-Position, die 4-Position oder die 5-Position gebunden sein.
  • Sofern nicht anders angegeben, können die heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sein, oder können einen oder mehrere, beispielsweise einen, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene, Substituenten tragen. Substituenten in Heterocyclen können in beliebigen gewünschten Positionen, beispielsweise in einem 2-Thienylrest oder 2-Furylrest in der 3-Posi-tion und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position, in einem 3-Thienylrest oder 3-Furylrest in der 2-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position, in einem 2-Pyridylrest in der 3-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position, in einem 3-Pyridylrest in der 2-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position, in einem 4-Pyridylrest in der 2-Position und/oder in der 3-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position, vorliegen.
  • Sofern nicht anders angegeben, können beispielsweise jene Substituenten als Substituenten in heterocyclischen Gruppen vorliegen, die in der Definition der Arylgruppe angegeben sind, und, im Fall von gesättigten und teilweise ungesättigten Heterocyclen als weitere Substituenten, kann auch die Oxogruppe vorliegen. Substituenten an einem Heterocyclus sowie Substituenten an einem Carbocyclus können auch einen Ring bilden; d.h. ein Ringsystem von weiteren Ringen kann kondensiert (oder anelliert) sein, sodass beispielsweise auch Cyclopenta-kondensierte, Cyclohexa-kondensierte oder Benzo-kondensierte Ringe vorliegen können. Geeignete Substituenten an einem substitu ierbaren Ringstickstoffatom von einem Heterocyclus sind insbesondere beispielsweise unsubstituierte (C1-C4)-Alkylreste oder Arylreste. Geeignete Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide oder als quaternäre Salze, die ein Gegenion enthalten, das von einer physiologisch verträglichen Säure abgeleitet ist, vorliegen. Pyridylreste können beispielsweise als Pyridin-N-oxide vorliegen.
  • Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod und vorzugsweise Fluor oder Chlor.
  • Ohne die vorliegende Erfindung zu begrenzen, werden in den Formeln Ia, Ie, If, Ig und Ih Beispiele von Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt, worin A2 in der Formel I spezielle Bedeutungen aufweist. A1, R1, R2, R3, X und n in den Formeln Ia, Ie, If, Ig und Ih sind wie vorstehend für die Formel I definiert.
  • Figure 00120001
  • An dem in Formel Ia gezeigten Benzolring, der die Gruppen C(-X)-NH- und -NHSO2R2 trägt, liegen vier Positionen vor, die einen Rest R3 tragen können. Die Verbindungen der Formel Ia können somit vier Reste R3 tragen, die gemäß der Definition von R3 alle unabhängig voneinander Wasserstoff sein können oder eine Bedeutung aufweisen können, die von Wasserstoff verschieden ist; d.h. in den Verbindungen der Formel Ia kann der in Formel Ia angeführte Benzolring unsubstituiert sein oder kann einen, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Substituenten aus den Reihen Halogen, CF3, -O-(C1-C4)-Alkyl, -CN und (C1-C4)-Alkyl tragen. Diese Erläuterungen gelten folglich für die Verbindungen der Formeln Ie bis Ih.
  • Die vorliegende Erfindung schließt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I ein. Asymmetriezentren, die in den Verbindungen der Formel I vorliegen, können alle unabhängig voneinander S-Konfiguration oder R-Konfiguration aufweisen. Die Erfindung schließt alle möglichen Enantiomeren und Diastereomeren und Gemische von zwei oder mehreren Stereoisomeren, beispielsweise Gemische von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen ein. Somit sind Enantiomere ein Gegenstand der Erfindung in enantiomer reiner Form, sowohl linksdrehende als auch rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Gemischen der zwei Enantiomeren in allen Verhältnissen. Im Fall eines cis/trans-Isome-rismus schließt die Erfindung sowohl die cis-Form als auch die trans-Form sowie Gemische von diesen Formen in allen Verhältnissen ein. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann, falls erwünscht, durch Trennung eines Gemisches durch übliche Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder Kristallisation, durch die Verwendung von stereochemisch gleichförmigen Ausgangsmaterialien für die Synthese oder durch stereoselektive Synthese, ausgeführt werden. Gegebenenfalls kann eine Derivatisierung vor einer Trennung der Stereoisomere ausgeführt werden. Die Trennung eines Gemisches von Stereoisomeren kann bei der Stufe der Verbindungen der Formel I oder bei der Stufe eines Zwischenprodukts während der Synthese ausgeführt werden. Die vorliegende Erfindung schließt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I ein.
  • Wenn die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure oder basische Gruppen der Erfindung enthalten, sind auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze, eingeschlossen. Somit können die Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen enthalten, an diesen Gruppen vorliegen, und können erfindungsgemäß beispielsweise als Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder als Ammoniumsalze verwendet werden. Beispiele für solche Salze sind Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Ethanolamin, Triethanolamin oder Aminosäuren. Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische Gruppen enthalten; d.h. Gruppen, die protoniert werden können, können vorliegen und können gemäß der Erfindung in Form von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise als Salze mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Sulfaminsäure, Phenylpropionsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonikotinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, verwendet werden. Wenn die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen in dem Molekül enthalten, schließt die Erfindung auch zusätzlich zu den erwähnten Salzformen innere Salze oder Betaine (Zwitterionen) ein. Salze können aus den Verbindungen der Formel I durch übliche Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise durch Kombination mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Dispersionsmittel oder durch Anionenaus tausch oder Kationenaustausch aus anderen Salzen, erhalten werden. Die vorliegende Erfindung schließt auch alle Salze der Verbindungen der Formel I ein, die aufgrund von niedriger physiologischer Verträglichkeit nicht direkt zur Verwendung in Arzneistoffen geeignet sind, die jedoch verwendet werden können beispielsweise als Zwischenprodukte für chemische Reaktionen oder für die Herstellung von physiologisch verträglichen Salzen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt weiterhin alle Solvate von Verbindungen der Formel I, beispielsweise Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, und auch Derivate der Verbindungen der Formel I, wie beispielsweise Ester, Amide, Prodrugs und wirksame Metabolite, ein.
  • Der A1 wiedergebende Phenylenrest kann unsubstituiert sein oder kann, wie angegeben, substituiert sein. Wenn die Gruppe A1 substituiert ist; d.h. wenn sie einen oder mehrere weitere Substituenten, zusätzlich zu der Gruppe R1-S(O)n, trägt, ist sie vorzugsweise mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen der vorstehend angegebenen Substituenten substituiert. Vorzugsweise ist ein A1 wiedergebender Phenylenrest unsubstituiert; d.h. neben den Gruppen R1-S(O)n und C(=X)-NH trägt er vier Wasserstoffatome. Die Gruppe R1-S(O)n ist vorzugsweise an ein Kohlenstoffatom in dem Phenylenrest, der A1 wiedergibt, gebunden, wenn er nicht direkt zu dem Kohlenstoffatom, das die Gruppe C(=X)-NH trägt, benachtbart ist; d.h. die Gruppe R1-S(O)n ist besonders bevorzugt in der meta-Position oder in der para-Position, besonders bevorzugt in der para-Position, bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die Gruppe C(=X)-NH trägt, angeordnet.
  • Der Ring A2, der zwei Kohlenstoffatome umfasst, die die Gruppen R2-SO2-NH und C(=X)-NH- tragen, ist vorzugsweise ein Benzolring oder ein Thiophenring, bevorzugter ein Benzolring, wobei alle diese Ringe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Resten R3, die von Wasserstoff verschieden sind, substituiert sein können.
  • R1 ist vorzugsweise NR5R6 oder Phenyl, besonders bevorzugt NR5R6, wobei alle diese Reste unsubstituiert oder, wie angegeben, substituiert sein können, und worin, wie angegeben, R1 NR5R6 sein kann, wenn die Anzahl n in der Gruppe R1-S(O)n- 2 ist.
  • Beispiele für R2, das Aryl darstellt; d.h. Phenyl oder einen Rest eines monocyclischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus den Reihen N, O und S enthält, sind Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, insbesondere Phenyl oder 2-Thienyl, wobei alle von diesen Resten unsubstituiert oder, wie angegeben, substituiert sein können. Vorzugsweise ist ein R2 wiedergebender Arylrest substituiert. Wenn ein R2 wiedergebender Arylrest substituiert ist, ist er vorzugsweise mit einem, zwei oder drei, insbesondere mit einem oder zwei, gleichen oder verschiedenen, Substituenten substituiert. Substituenten in dem R2 wiedergebenden Arylrest sind vorzugsweise Substituenten aus den Reihen Halogen, CF3, NO2, -CN, (C1-C4)-Alkyl und -O-(C1-C4)-Alkyl, bevorzugter Substituenten aus den Reihen F, Cl, Br, CF3, NO2, -CN, CH3 und -OCH3. Besonders bevorzugt ist ein R2 wiedergebender Arylrest mit Cl, beispielsweise mit einem oder zwei, insbesondere einem, Chloratom substituiert.
  • Die A2 wiedergebenden Ringe können unsubstituiert oder, wie angegeben, substituiert sein. Wenn sie unsubstituiert sind, tragen sie nur Reste R3, die Wasserstoff darstellen. Wenn sie substituiert sind, tragen sie einen oder mehrere Reste R3, die von Wasserstoff verschieden sind. Jene Substituentenpositionen, die keinen Rest R3 tragen, der von Wasserstoff verschieden ist, tragen Wasserstoffatome. Wenn der Ring A2 einen oder mehrere Reste R3 trägt, die von Wasserstoff verschieden sind, trägt er vorzugsweise einen oder zwei solcher Reste R3, insbesondere einen solchen Rest R3. Reste R3, die von Wasserstoff verschieden sind, sind vorzugsweise in Positionen des Rings A2 angeordnet, wo sie nicht direkt zu den Gruppen C(=X)- NH und R2-SO2-NH benachbart sind. Insbesondere, wenn A2 einen Benzolring darstellt, sind Reste R3, die von Wasserstoff verschieden sind, vorzugsweise (C1-C3)-Alkyl, Halogen, (C1-C3)-Alkoxy oder CF3, bevorzugter Methyl, Chlor oder Methoxy. Insbesondere, wenn A2 einen Benzolring darstellt, ist es besonders bevorzugt, wenn der Ring ein Chloratom oder zwei Methoxygruppen als Substituenten trägt; d.h., wenn ein Rest R3 vorliegt, der Chlor darstellt, oder, wenn zwei Reste R3 vorliegen, die Methoxy darstellen, und die anderen Positionen an dem Benzolring Wasserstoffatome tragen. Wenn A2 einen Benzolring darstellt, sind Reste R3, die von Wasserstoff verschieden sind, vorzugsweise in Positionen 4 und/oder 5 (bezogen auf die Gruppe C(=X)-NH in der 1-Position und die Gruppe R2-SO2-NH in der 2-Position) lokalisiert.
  • Bezüglich R5 und R6 ist es bevorzugt, wenn R5 und R6, zusammen mit dem Stickstoffatom, das diese Reste trägt, einen 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen Heterocyclus tragen, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das die Gruppen R5 und R6 trägt, ein weiteres Ringheteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der mit einem oder mehreren, beispielsweise einem, zwei, drei oder vier, gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C3)-alkyl-, 5-gliedrigem oder 6-gliedrigem Aryl, Carbamoyl, Hydroxy und Oxo, insbesondere (C1-C3)-Alkyl, wie beispielsweise Methyl, substituiert sein kann. Bevorzugt ist ein Heterocyclus, der aus den Gruppen R5 und R6, zusammen mit dem Stickstoffatom, das diese Reste trägt, gebildet wird, gesättigt.
  • Besonders bevorzugt ist ein Heterocyclus, der durch R5 und R6, zusammen mit dem Stickstoffatom, das diese Reste trägt, gebildet wird, von Morpholin, Thiomorpholin, 1,1-Dioxo-thiomorpholin, 1-Oxo-thiomorpholin, von Dialkylmorpholinen, wie Dimethylmorpholinen, von 2,6-Dimethylmorpholin, cis-2,6-Dimethylmorpholin, 3,5-Dimethylmorpholin, cis-3,5-Dimethylmorpholin, 1-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin, Piperidin-4-carboxamid, 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin, 1-Methylpiperazin, 1-Ethylpipera zin, von 1-Arylpiperazinen, von Ethylpiperazin-1-carboxylat, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 2,6-Dimethylpiperidin, cis-2,6-Dimethylpiperidin, 3,5-Dimethylpiperidin, cis-3,5-Dimethylpiperidin, 4-Hydroxypiperidin, von 4-Oxopiperidin, oder einem Ketal davon, wie 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan, von Tetrahydropyridin, Tetrahydropyrimidin, 1-Methylhomopiperazin, Thiazolidin, Pyrrolin, Pyrrolidin, 3-Hydroxypyrrolidin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin oder 2,3-Dihydro-1H-isoindol, worin diese Ringe über das Ringstickstoffatom gebunden sind, oder im Fall von Piperazinderivaten, über das unsubstituierte Ringstickstoffatom, abgeleitet. Insbesondere ist vorzugsweise ein Heterocyclus, der durch R5 und R6, zusammen mit dem Stickstoffatom, das diese Reste trägt, gebildet wird, von Morpholin, Thiomorpholin, 1,1-Dioxo-thiomorpholin, 1-Oxo-thiomorpholin, 2,6-Dimethylmorpholin, cis-2,6-Dimethylmorpholin, 3,5-Dimethylmorpholin, cis-3,5-Dimethylmorpholin, 1-(Pyrimidin-2-yl)piperazin, Piperidin-4-carboxamid, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin oder 2,3-Dihydro-1H-isoindol, darüber hinaus vorzugsweise von Morpholin, 2,6-Dimethylmorpholin oder cis-2,6-Dimethylmorpholin, insbesondere von Morpholin oder cis-2,6-Dimethylmorpholin, wo diese Ringe über das Ringstickstoffatom gebunden sind, oder, im Fall des Piperazinderivats, über das unsubstituierte Ringstickstoffatom, abgeleitet.
  • Sofern nicht anders angegeben, sind bevorzugte Substituenten an Arylresten – d.h. Phenyl- oder 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Heteroarylresten – Halogen, CF3, (C1-C3)-Alkyl, Cyano, Nitro und (C1-C3)-Alkyloxy, bevorzugtere Substituenten sind CF3, Chlor, Methyl und Methoxy.
  • Heteroaryl; d.h. ein Rest von einem monocyclischen, 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, ist insbesondere ein Rest, der von den Heteroaromaten Thiophen, Pyrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrimidin und Pyridazin abgeleitet ist.
  • Die Anzahl n in der Gruppe R1-S(O)n ist vorzugsweise 2.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene Verbindungen, worin einer oder mehrere der darin enthaltenen Reste bevorzugte Bedeutungen aufweisen, wobei alle Kombinationen von bevorzugten Substituentendefinitionen ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Auch mit Bezug auf alle bevorzugten Verbindungen der Formel I schließt die vorliegende Erfindung alle stereoisomeren Formen und Gemische davon in allen Verhältnissen und deren physiologisch verträgliche Salze ein. Gruppen von bevorzugten Verbindungen werden auch gebildet, beispielsweise durch die Verbindungen der Formeln Ia, Ie, If, Ig und Ih, worin einer oder mehrere Reste bevorzugte Bedeutungen aufweisen, in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische davon, in allen Verhältnissen, und deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Eine Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen wird beispielsweise durch Verbindungen der Formel I gebildet, worin A1 Phenylen darstellt, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3, -O-(C1-C4)-Alkyl und -CN substituiert ist;
    der Ring A2, der die zwei Kohlenstoffatome umfasst, die die Gruppen R2-SO2-NH und C(=X)-NH- tragen, einen Benzolring darstellt;
    R1 NR5R6 darstellt;
    R2 Aryl darstellt;
    R3 einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, CF3, -O-(C1-C4)-Alkyl, -CN und (C1-C4)-Alkyl bedeutet;
    R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R5 und R6 trägt, einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das die Gruppen R5 und R6 trägt, ein weiteres Ringheteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe (C1- C3)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C3)-alkyl-, Aryl, Carbamoyl, Hydroxy und Oxo substituiert sein kann;
    Aryl Phenyl oder fünfgliedriges oder sechsgliedriges Heteroaryl, das ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe N, O und S enthält, wobei die Reste alle mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3, NO2, -O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-CO-(C1-C4)-Alkyl und -CN substituiert sein können, darstellt;
    n 2 ist;
    X Sauerstoff darstellt;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  • Eine Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen wird beispielsweise durch Verbindungen der Formel I gebildet, worin A1 einen unsubstituierten zweiwertigen Phenylenrest darstellt;
    der Ring A2, der die zwei Kohlenstoffatome umfasst, die die Gruppen R2-SO2-NH und C(=X)-NH- tragen, einen Benzolring darstellt;
    R1 NR5R6 darstellt;
    R2 Aryl darstellt;
    R3 einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, -O-(C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl bedeutet;
    R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R5 und R6 trägt, einen gesättigten sechsgliedrigen Heterocyclus bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das die Gruppen R5 und R6 trägt, ein weiteres Ringheteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, Aryl, Oxo und Carbamoyl substituiert sein kann;
    Aryl Phenyl oder fünfgliedriges oder sechsgliedriges Heteroaryl darstellt, das ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe N, O und S enthält, wobei die Reste alle mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3 und -O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
    n 2 ist;
    X Sauerstoff darstellt;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  • Eine Gruppe von darüber hinaus bevorzugten Verbindungen wird beispielsweise durch Verbindungen der Formel I gebildet, worin A1 einen unsubstituierten, zweiwertigen 1,4-Phenylenrest darstellt;
    der Ring A2, der die zwei Kohlenstoffatome umfasst, die die Gruppen R2-SO2-NH und C(=X)-NH- tragen, zusammen mit den Resten R3 einen Benzolring darstellt, der einen oder zwei Substituenten aus der Reihe Chlor und Methoxy trägt;
    R1 NR5R6 darstellt;
    R2 Phenyl oder Thienyl darstellt, wobei die Reste alle mit einem oder zwei Chloratomen substituiert sind;
    R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R5 und R6 trägt, einen gesättigten sechsgliedrigen Heterocyclus bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das die Gruppen R5 und R6 trägt, ein weiteres Ringheteroatom aus der Reihe O und S enthalten kann und der unsubstituiert oder mit einem oder zwei Methylresten substituiert ist;
    n 2 ist;
    X Sauerstoff darstellt;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, die im Nachstehenden beschrieben werden und durch die die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich sind. Gemäß Schema 1 können erfindungsgemäße Verbindungen beispielsweise durch zuerst Umsetzen einer Aminocarbonsäure der Formel II mit einem Sulfonylchlorid der Formel R2-SO2-Cl oder einem Sulfonsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Pyridin, oder einem Ether, erhalten werden. Geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, oder organische Basen, wie beispielsweise Pyridin oder Triethylamin. Die Sulfonylaminocarbonsäure der Formel III, die erhalten wird, kann beispielsweise durch Reaktion mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel aktiviert werden, unter Gewinnung eines Säurechlorids der Formel IV, welches dann mit einem Arylamin umgesetzt wird. Die Aktivierung der Carbonsäuregruppe in den Verbindungen der Formel III kann jedoch auch in einer anderen Weise, beispielsweise durch eines der zahlreichen Verfahren für die Bildung von Amidbindungen in der Peptidchemie, die dem Fachmann gut bekannt sind, beispielsweise durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid oder einen aktivierten Ester, oder durch Anwenden eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, ausgeführt werden.
  • Die Reaktion der aktivierten Sulfonylaminocarbonsäure mit einem Arylamin wird in günstiger Weise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, Tetrahydrofuran oder Toluol, in Abwesenheit oder in Gegenwart einer inerten Hilfsbase, wie beispielsweise einem tertiären Amin oder Pyridin, ausgeführt. Wenn das Arylamin, das in der Reaktion mit der aktivierten Carbonsäure angewendet wird, bereits den gewünschten Substituenten R1-S(O)n enthält, dann stellt die Reaktion direkt die Endverbindung der Formel I bereit. Verbindungen der Formel I, worin die Zahl n in der Gruppe R1-S(O)n 2 ist, können auch durch Umsetzen einer aktivierten Carbonsäure mit einem Mercapto-substituierten Arylamin der Formel R1-S-A1-NH2 und dann Oxidieren der Mercaptogruppe in der Verbindung der Formel V unter Standardbedingungen, beispielsweise mit einem Peroxid, wie Wasserstoffperoxid, oder einer Persäure, wie 3-Chlorperbenzoesäure, oder Monoperoxyphthalsäure, in einem Lö sungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid oder Aceton, erhalten werden. Die aktivierten Carbonsäuren können zuerst mit Arylaminen der Formel A1-NH2 umgesetzt werden. Das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel VI kann dann unter Standardbedingungen chlorsulfoniert werden, und die Chlorsulfonylgruppe kann dann unter Standardbedingungen in die Gruppe R1-SO2, beispielsweise durch Reaktion mit geeigneten Aminen, in Substanz oder in einem Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Toluol oder einem Ether, gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase, umgewandelt werden. In einer ähnlichen Weise können die aktivierten Carbonsäuren mit Fluorsulfonylarylaminen der Formel F-SO2-A1-NH2 umgesetzt werden und die Fluorsulfonylzwischenprodukte der Formel VII, die erhalten werden, können unter Standardbedingungen in die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
  • Schema 1
    Figure 00240001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin durch Umsetzen der aktivierten Sulfonylaminocarbonsäuren, beispielsweise der Säurechloride der Formel IV, die in Schema 1 gezeigt werden, mit einem Mercaptoarylamin der Formel H2N-A1-SH, das an dem Schwefelatom unsubstituiert ist, erhalten werden. In einer nukleophilen Substitutionsreaktion wird das Produkt der Formel VIII, das erhalten wird, anschließend an dem Schwefelatom mit einem Alkylhalogenid oder einem Arylhalogenid oder weiterer reaktiver Verbindung unter Standardbedingungen alkyliert oder aryliert und, falls erwünscht, an dem Schwefel oxidiert, unter Gewinnung des Sulfons, wie vorstehend bezüglich der Verbindungen der Formel V erläutert (siehe Schema 2).
  • Schema 2
    Figure 00250001
  • Verbindungen der Formel I können auch durch beispielsweise zuerst Aktivieren einer geeignet substituierten Nitrocarbonsäure der Formel IX, beispielsweise durch Umwandeln derselben in das entsprechende Säurechlorid der Formel X, oder durch ein weiteres Verfahren, und dann Umsetzen desselben mit einem substituierten Arylamin der Formel R1-S(O)n-A1-NH2, analog zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren (siehe Schema 3), erhalten werden. Hier können auch als Arylamine Fluorsulfonylarylamine der Formel F-SO2-A1-NH2 angewendet werden, und in den N-(Fluorsulfonylaryl)-carboxamiden der Formel XI, die erhalten werden, kann die Fluorsulfonylgruppe unter Standardbedingungen in eine erfindungsgemäße Gruppe R1-SO2, beispielsweise mit einem Amin der Formel HNR5R6, umgewandelt werden.
  • Schema 3
    Figure 00260001
  • Bevor anschließend in den Nitrozwischenprodukten der Formel XII, die erhalten werden, die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert wird, kann der aktivierende Effekt der Nitrogruppe auf den Ring A2 genutzt werden, und ein geeigneter Rest R3, beispielsweise ein Halogenatom, kann gegen einen anderen Rest R3 durch Reaktion mit einem Nukleophil, beispielsweise einem Amin, ersetzt werden. Die Reduktion der Nitrogruppe, unter Gewinnung einer Aminogruppe, kann beispielsweise durch ka talytische Hydrierung, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, Eisessig oder einer ethanolischen Lösung von Chlorwasserstoff, ausgeführt werden, oder sie kann durch Reduktion mit einem Basenmetall, wie Zink, Zinn oder Eisen, in Gegenwart einer Säure ausgeführt werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit Zinn(II)chlorid oder durch Reaktion mit Natriumdithionit in günstiger Weise in einem Gemisch von Methanol, Tetrahydrofuran und Wasser als Lösungsmittel, ausgeführt werden. Die Sulfonylierung der Aminogruppe in dem Reduktionsprodukt der Formel XIII mit einem aktivierten Sulfonsäurederivat kann analog zu den vorstehend beschriebenen Reaktionen, beispielsweise mit einem Sulfonsäurechlorid in Pyridin, ausgeführt werden und ergibt schließlich die Verbindung der Formel I.
  • Alle Reaktionen für die Synthese der Verbindungen der Formel I sind dem Fachmann an sich gut bekannt und können unter Standardbedingungen gemäß oder analog zu Verfahren, die in der Literatur beschrieben werden, beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, oder Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, ausgeführt werden. In Abhängigkeit der jeweiligen Umstände oder um Nebenreaktionen während der Synthese einer Verbindung der Formel I zu vermeiden, kann es notwendig oder vorteilhaft sein, zeitweilig funktionelle Gruppen durch Einführen von Schutzgruppen zu blockieren und dieselben in einer späteren Stufe der Synthese von den Schutzgruppen zu befreien, oder funktionelle Gruppen in Form von Vorstufengruppen einzuführen, die in einem späteren Reaktionsschritt in die gewünschten funktionellen Gruppen umgewandelt werden. Solche Synthesestrategien und Schutzgruppen und Vorstufengruppen, die in einem einzelnen Fall geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt. Falls erwünscht, können die Verbindungen der Formel I durch übliche Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt wer den. Die Ausgangsverbindungen für die Herstellung von Verbindungen der Formel I sind kommerziell erhältlich oder können gemäß oder analog zu Literaturverfahren hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bewirken eine Erhöhung der cGMP-Konzentration über die Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase (sGC), und sind deshalb nützliche Mittel für die Therapie und Vorbeugung von Störungen, die mit einem niedrigen oder gesenkten cGMP-Spiegel verbunden sind, oder die dadurch verursacht werden, oder für deren Therapie oder Vorbeugung eine Erhöhung des vorliegenden cGMP-Spiegels erwünscht ist. Die Aktivierung des sGC durch die Verbindungen der Formel I kann beispielsweise in dem nachstehend beschriebenen Aktivitätsassay geprüft werden.
  • Störungen und pathologische Zustände, die mit einem niedrigen cGMP-Spiegel verbunden sind oder worin eine Erhöhung des cGMP-Spiegels erwünscht ist, und für deren Therapie und Vorbeugung es möglich ist, Verbindungen der Formel I anzuwenden, sind beispielsweise cardiovaskuläre Erkrankungen, wie endotheliale Dysfunktion, diastolische Dysfunktion, Atherosklerose, Bluthochdruck, stabile und instabile Angina pectoris, Thrombosen, Restenosen, Herzinfarkt, Schlaganfälle, Herzstauungsinsuffizienz oder pulmonare Hypertonie, oder beispielsweise erektile Dysfunktion, Asthma bronchiale, chronische Niereninsuffizienz und Diabetes. Die Verbindungen der Formel I können zusätzlich bei der Therapie von Leberzirrhose verwendet werden und auch zum Verbessern von beschränkter Gedächtnisleistung oder Fähigkeit zum Lernen.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze können an Lebewesen, vorzugsweise an Säuger und insbesondere an Menschen, als Pharmazeutika selbst, in Gemischen miteinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze zur Verwendung als Pharmazeutika, deren Verwendung als aktivierende, lösliche Guanylatcyclase, zum Normalisieren eines gestörten cGMP-Ausgleichs und insbesondere deren Verwendung bei der Therapie und Prophylaxe von den vorstehend erwähnten Syndromen sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln für diese Zwecke. Weiterhin sind ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen (oder pharmazeutische Zusammensetzungen), die als aktive Komponente eine wirksame Dosis von mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen üblichen pharmazeutisch verträglichen Träger; d.h. eine oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanzen und/oder Additive, umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Pharmazeutika können oral, beispielsweise in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, zuckerbeschichteten Tabletten, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, wässrigen, alkoholischen oder öligen Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen, oder rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, verabreicht werden. Die Verabreichung kann auch parenteral, beispielsweise subkutan, intramuskulär oder intravenös, in Form von Lösungen zur Injektion oder Infusion, ausgeführt werden. Andere geeignete Verabreichungsformen sind beispielsweise perkutane oder örtliche Verabreichung, beispielsweise in Form von Salben, Tinkturen, Sprühungen oder transdermalen therapeutischen Systemen, oder die inhalative Verabreichung in Form von Nasensprays oder Aerosolgemischen, oder beispielsweise Mikrokapseln, Implantaten oder Stäbe. Die bevorzugte Verabreichungsform hängt beispielsweise von der zu behandelnden Krankheit und von ihrer Schwere ab.
  • Die Menge des Wirkstoffs der Formel I und/oder dessen physiologisch verträgliche Salze in den pharmazeutischen Zubereitungen ist normalerweise 0,2 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 200 mg, pro Dosis, jedoch in Abhängigkeit von der Art der pharmazeutischen Zubereitung kann sie auch höher sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen umfassen gewöhnlich 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliche Salze. Die Zubereitung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in einer an sich bekannten Weise ausgeführt werden. Für diesen Zweck werden eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliche Salze, zusammen mit einer oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägersubstanzen und/oder Additiven (oder Hilfssubstanzen), und, falls erwünscht, in Kombination mit weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen mit therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung, in eine geeignete Verabreichungsform oder Dosierungsform gebracht, die dann als ein Pharmazeutikum in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden können.
  • Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, mit Zucker beschichteten Tabletten und Hartgelatinekapseln ist es möglich, beispielsweise Lactose, Stärke, zum Beispiel Maisstärke, oder Stärkederivate, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze, usw., anzuwenden. Träger für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind beispielsweise Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle, usw. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen, beispielsweise für Lösungen zur Injektion, oder von Emulsionen oder Sirupen, sind beispielsweise Wasser, physiologische Natriumchloridlösung, Alkohole, wie Ethanol, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, Mannit, Pflanzenöle, usw. Es ist auch möglich, die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze zu lyophilisieren und die erhaltenen Lyophilisate, beispielsweise zum Herstellen von Zubereitungen zur Injektion oder Infusion, anzuwenden. Geeignete Träger für Mikrokapseln, Implantate oder Stäbe sind beispielsweise Copolymere von Glycolsäure und Milchsäure.
  • Neben den Wirkstoffen und Trägern können die pharmazeutischen Zubereitungen auch übliche Additive, beispielsweise Füllstoffe, Zerfallsstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Benetzungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Dispersantien, Kon servierungsmittel, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Aromatisierungsmittel, Verdickungsmittel, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Solubilisierer, Mittel zum Erreichen eines Depoteffekts, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien, enthalten.
  • Die Dosierung des Wirkstoffs der Formel I, der zu verabreichen ist und/oder von einem physiologisch verträglichen Salz davon hängt von dem individuellen Fall ab und ist gewöhnlich an die individuellen Umstände zum Erreichen einer optimalen Wirkung anzupassen. Somit hängt sie von der Beschaffenheit und der Schwere der zu behandelnden Störung und auch von dem Geschlecht, Alter, Gewicht und individuellen Reaktionen des zu behandelnden Menschen oder Lebewesens, von der Wirksamkeit und der Dauer der Wirkung der angewendeten Verbindungen, ob die Therapie akut oder chronisch oder prophylaktisch ist, oder ob andere Wirkstoffe zusätzlich zu Verbindungen der Formel I verabreicht werden, ab. Im Allgemeinen ist eine tägliche Dosis von ungefähr 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg, insbesondere 0,3 bis 5 mg/kg (in jedem Fall mg pro kg Körpergewicht), für die Verabreichung an einen Erwachsenen mit einem Gewicht von ungefähr 75 kg geeignet, um die gewünschten Ergebnisse zu erreichen. Die tägliche Dosis kann in einer Einzeldosis oder insbesondere, wenn größere Mengen verabreicht werden, geteilt in verschiedene, beispielsweise zwei, drei oder vier, einzelne Dosen, verabreicht werden. In einigen Fällen kann es, in Abhängigkeit von der individuellen Reaktion notwendig sein, aufwärts oder abwärts von der gegebenen täglichen Dosis abweichen.
  • Die Verbindungen der Formel I aktivieren die lösliche Guanylatcyclase hauptsächlich durch Binden in dem Hämbindungstasche des Enzyms. Hinsichtlich dieser Eigenschaft können sie neben der Anwendung als pharmazeutische Wirkstoffe in der Humanmedizin und Veterinärmedizin, auch als ein wissenschaftliches Werkzeug oder als Hilfen für biochemische Untersuchungen angewendet werden, worin ein solcher Effekt auf Guanylatcyclase vorgesehen ist, und auch für Diagnosezwecke, beispielsweise in der In-vitro-Diagnose von Zellenproben oder Gewebsproben. Die Verbindungen der Formel I und Salze davon können weiterhin, wie bereits vorstehend erwähnt, als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden.
  • Die nachstehenden Beispiele von Verbindungen der Formel I und von Zwischenprodukten für deren Herstellung erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
  • Beispiele
    • 1.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoesäure 33,71 g (0,32 Mol) Natriumcarbonat wurden in 250 ml Wasser gelöst und auf 60°C erwärmt. 25,00 g (0,13 Mol) 2-Amino-4,5-dimethoxybenzoesäure wurden in die Lösung eingeführt und zu dieser Lösung wurden portionsweise innerhalb 15 min 29,55 g (0,14 Mol) 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid gegeben. Nach Kühlen wurde das Gemisch unter Saugen filtriert, der Rückstand wurde in 1 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen, die Lösung filtriert und das Produkt durch Zugabe von 1 N Salzsäure ausgefällt. 25,90 g (55 %) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoesäure mit dem Schmelzpunkt (Fp.) 212–214°C wurden erhalten.
  • Analog wurden erhalten:
    • 2.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoesäure; Fp.: 210°C
    • 3.) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-benzoesäure
    • 6.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-5-methyl-benzoesäure; Fp.: 201°C
    • 7.) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-thiophen-2-carbonsäure; Fp.: 180°C
    • 8.) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-pyrazol-4-carbonsäure; Öl
    • 9.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-pyridin-3-carbonsäure; Fp.: Zersetzung (Zers.) > 360°C
    • 10.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoylchlorid 25,90 g (0,07 Mol) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoesäure wurden mit 75 ml Toluol vermischt, 17,30 g (0,08 Mol) Phosphorpentachlorid wurden zugegeben und das Gemisch wurde 2,5 h bei 40–45°C gerührt. Dann wurde das Gemisch im Vakuum auf die Hälfte von seinem Volumen auf konzentriert und das Produkt, das ausgefallen war, wurde unter Saugen abfiltriert und mit einer kleinen Menge Toluol gewaschen. 25,30 g (93 %) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoylchlorid mit einem Schmelzpunkt von 175–177°C wurden erhalten.
  • Analog wurden erhalten:
    • 11.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoylchlorid; Fp.: 127°C
    • 12.) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-benzoylchlorid; Fp.: 117°C
    • 14.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-5-methyl-benzoylchlorid; Fp.: 114°C
    • 15.) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-thiophen-2-carbonsäurechlorid; Fp.: 122°C
    • 16.) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-pyrazol-4-carbonsäurechlorid; Fp.: 260°C (Zers.)
    • 17.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-pyridin-3-carbonsäurechlorid;
    • 18.) 4-((2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxybenzoyl)-amino)-benzolsulfonylfluorid 10,00 g (25,6 mMol) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoylchlorid wurden mit 300 ml Toluol vermischt, 4,49 g (25,6 mMol) 4-Aminobenzolsulfonylfluorid wurden zugegeben und das Gemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt.
  • Nach Kühlen wurde der ausgefällte Feststoff unter Saugen abfiltriert und mit Toluol gewaschen. 11,71 g (87 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 216–219°C wurden erhalten.
  • Analog wurden erhalten:
    • 19.) 4-((5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoyl)-amino)-benzolsulfonylfluorid; Fp.: 242°C
    • 20.) N-(4-Aminosulfonyl-phenyl)-5-chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzamid; Fp.: 260°C
    • 21.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-((4-(4-nitro-phenyl)-mercapto)-phenyl)-benzamid; Fp.: 255°C
    • 22.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(phenylmercapto)-phenyl)-benzamid; Fp.: 169°C
    • 23.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-methylmercapto-phenyl)-benzamid; Fp.: 220°C
    • 26.) 4-((5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)benzoyl)-amino)-benzolsulfonylfluorid; Fp.: 232°C
    • 28.) 4-((2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-5-methylbenzoyl)-amino)-benzolsulfonylfluorid; Fp.: 224°C
    • 29.) 4-((3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-thiophen-2-carbonyl)-amino)-benzolsulfonylfluorid; Fp.: 255°C
    • 30.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-mercapto-phenyl)-benzamid; Fp.: 202°C
    • 31.) 4-((3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-pyrazol-4-carbonyl)-amino)-benzolsulfonylfluorid; Fp.: 251°C
    • 32.) 3-((5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoyl)-amino)-benzolsulfonylfluorid; Fp.: 224°C
    • 33.) 4-(2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-pyridin-3-carbonyl)-amino)-benzolsulfonylfluorid; Fp.: 263–265°C
    • 35.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-methylmercapto-phenyl)-benzamid
    • 36.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-methylmercapto-phenyl)-benzamid
    • 38.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-nitro-phenylsulfonyl)-phenyl)-benzamid
    • 39.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(5-ethylsulfonyl-2-hydroxy-phenyl)-benzamid
    • 40.) N-(3-Butylsulfamoyl-phenyl)-5-chlor-2-(4-chlorphenylsulfonylamino)-benzamid
    • 41.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-nitro-5-propylmercapto-phenyl)-benzamid
    • 44.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-phenylmercapto-phenyl)-benzamid
    • 46.) N-(5-Butylsulfamoyl-2-methoxy-phenyl)-5-chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzamid
    • 48.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-chlor-4-methylsulfonyl-phenyl)-benzamid
    • 51.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-sulfamoyl-phenyl)-benzamid
    • 52.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-methylmercapto-5-trifluormethyl-phenyl)-benzamid
    • 53.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-methylsulfonyl-phenyl)-benzamid
    • 58.) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-ethylmercapto-phenyl)-benzamid; Fp.: 171°C
    • 59.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid 500 mg (0,95 mMol) 4-((2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoyl)-amino)-benzolsulfonylfluorid wurden in 1 ml Thiomorpholin gelöst und 30 min auf 90°C erhitzt. Zum Aufarbeiten wurde das Gemisch in 50 ml Eis/1 N Salzsäure gegossen, der Niederschlag wurde unter Saugen abfiltriert, in einer Vakuumtrockenkammer über Phosphorpentoxid getrocknet und aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert. 378 mg (65 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 241°C wurden erhalten.
  • Analog wurden erhalten:
    • 60.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-pyridin-3-carboxamid; Fp.: 256–258°C
    • 61.) N-(4-(4-Carbamoyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-pyridin-3-carboxamid; Fp.: 273–276°C
    • 62.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-pyridin-3-carboxamid; Fp.: 180–183°C
    • 63.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 246°C
    • 64.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 219°C
    • 65.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 259°C
    • 66.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 251°C
    • 67.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-hydroxy-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 255°C
    • 68.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 256°C
    • 69.) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 253°C
    • 70.) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 222°C
    • 71.) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 246°C
    • 72.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 172°C
    • 73.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 277°C
    • 75.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-diethylsulfamoyl-phenyl)-benzamid; Fp.: 226°C
    • 76.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 240°C
    • 77.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(2-methoxy-ethylsulfamoyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 209°C
    • 78.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-5-methyl-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 203°C
    • 79.) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-thiophen-2-carboxamid; Fp.: 220°C
    • 80.) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-1H-pyrazol-4-carboxamid; Öl
    • 81.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 238°C
    • 82.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 202°C
    • 83.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamidhydrochlorid; Fp.: 245°C
    • 84.) 3-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-thiophen-2-carboxamid; Fp.: 225°C
    • 85.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 228°C
    • 86.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-5-methyl-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 234°C
    • 87.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 172°C
    • 88.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(cics-2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Fp.: 208°C
    • 89.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-hydroxypiperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Fp.: 244°C
    • 90.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(piperidin-3-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 258°C
    • 91.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(thiazolidin-3-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 261°C
    • 92.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-sulfonyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Fp.: 262°C
    • 93.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-sulfonyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Fp.: 252°C
    • 94.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(2-methyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 227°C
    • 95.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 243°C
    • 97.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(4-methyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 267°C
    • 98.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(4-methyl-perhydro-[1,4]diazepin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 274°C
    • 99.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Fp.: 191°C
    • 101.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-1-sulfonyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Fp.: Zers. >237°C
    • 102.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: Zers. >194°C
    • 103.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-(4-chlorphenyl)-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Fp.: Zers. >243°C
    • 104.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(indan-1-yl-sulfamoyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Fp.: 161°C
    • 105.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-((2-(1H-indol-3-yl)-ethyl)-methyl-sulfamoyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Fp.: 182°C
    • 106.) 1-(4-((2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoyl)-amino)-phenylsulfonyl)-piperidin-4-carboxamid; Fp.: 252°C
    • 107.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-cyclopropylsulfamoyl-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Fp.: 222°C
    • 108.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(3-hydroxypyrrolidin-1-sulfonyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid; Fp.: 272°C
    • 109.) N-(4-(Allyl-cyclohexyl-sulfamoyl)-phenyl)-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzamid; Fp.: 182°C
    • 110.) 1-(4-((2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-benzoyl)-amino)-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure; Fp.: 240°C (Sintern)
    • 111.) 5-Chlor-2-nitro-benzoylchlorid 100,00 g (0,50 Mol) 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure wurden mit 72,20 g (0,61 Mol) Thionylchlorid vermischt und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt. 106,50 g (ca. 98 %) rohes 5-Chlor-2-nitro-benzoylchlorid wurden als ein Öl erhalten.
  • Analog wurde erhalten:
    • 112.) 5-Methyl-2-nitro-benzoylchlorid; Öl
    • 113.) 4-(5-Chlor-2-nitro-benzoylamino)-benzolsulfonylfluorid 86,00 g (0,39 Mol) 5-Chlor-2-nitro-benzoylchlorid wurden in 300 ml Toluol gelöst, eine Lösung von 62,00 g (0,35 Mol) 4-Aminobenzolsulfonylfluorid wurde tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde es gekühlt, im Vakuum auf die Hälfte seines Volumens aufkonzentriert, gekühlt, und der ausgefallene Feststoff wurde unter Saugen abfiltriert. 121,60 g (86 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 182–184°C wurden erhalten.
  • Analog wurden erhalten:
    • 114.) 4-(5-Methyl-2-nitro-benzoylamino)-benzolsulfonylfluorid; Fp.: 179°C
    • 115.) 5-Chlor-N-(4-ethylmercapto-phenyl)-2-nitro-benzamid
    • 116.) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-nitro-benzamid 120,00 g (0,33 Mol) 4-(5-Chlor-2-nitro-benzoylamino)benzolsulfonylfluorid, 29,10 g (0,33 Mol) Morpholin und 33,85 g (0,33 Mol) Triethylamin wurden in 1200 ml Toluol bei 60°C für 2 Tage gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde unter Saugen abfiltriert und aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert. 102,10 g (71 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 243–245°C wurden erhalten.
  • Analog wurden erhalten:
    • 117.) 5-Chlor-2-nitro-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 120°C
    • 118.) 5-Methyl-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-nitro-benzamid; Fp.: 249°C
    • 119.) N-(4-(Morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-5-(morpholin-4-yl)-2-nitro-benzamid 20,00 g (0,56 Mol) 4-(5-Chlor-2-nitro-benzoylamino)benzolsulfonylfluorid in 48,5 g (0,557 Mol) Morpholin wurden 1 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch gekühlt, auf Eis/Salzsäure gegossen und unter Saugen filtriert. 26,0 g (98 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 252°C wurden erhalten.
    • 120.) 2-Amino-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid 11,10 g (26,1 mMol) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-nitro-benzamid wurden in 440 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1:1) gelöst und eine Lösung von 27,23 g (156,4 mMol) Natriumdithionit in 330 ml Wasser wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 1 h bei Raumtemperatur wurden die organischen Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das ausgefallene Produkt wurde unter Saugen abfiltriert und durch Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Me thanol (9:1) gereinigt. 5,68 g (55 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 229–231°C wurden erhalten.
  • Analog wurden erhalten:
    • 121.) 2-Amino-5-chlor-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 177°C
    • 122.) 2-Amino-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-(5-morpholin-4-yl)-benzamid; Fp.: 228°C
    • 123.) 2-Amino-5-chlor-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-benzamid; Fp.: 159–161°C
    • 124.) 5-Chlor-2-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl-amino)-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid 250 mg (0,60 mMol) 2-Amino-5-chlor-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid wurden in 10 ml trockenem Pyridin gelöst und eine Lösung von 195 mg (0,85 mMol) 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid in 5 ml Pyridin wurde tropfenweise bei 0°C zugegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch auf Eis gegossen, der ausgefallene Feststoff wurde unter Saugen abfiltriert und durch Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (98:2) gereinigt. 250 mg (69 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 215–216°C wurden erhalten.
  • Analog wurden erhalten:
    • 125.) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(4-methyl-phenylsulfonylamino)-benzamid; Fp.: 214°C
    • 126.) 5-Chlor-2-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 245°C
    • 128.) 2-((4-Acetylamino-phenyl)-sulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 198°C
    • 129.) 5-Chlor-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 112°C
    • 130.) 5-Chlor-2-(5-chlor-1,3-dimethyl-pyrazol-4-sulfonyl-amino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 161°C
    • 131.) 5-Chlor-2-((1-methyl-imidazol-4-sulfonyl)-amino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 141°C
    • 132.) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(pyridin-3-sulfonylamino)-benzamid; Fp.: 222°C
    • 135.) 2-((2-Acetamido-4-methyl-thiazol-5-sulfonyl)-amino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 257°C
    • 136.) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(thiophen-2-sulfonylamino)-benzamid; Fp.: 216°C
    • 137.) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(4-trifluormethyl-phenylsulfonylamino)-benzamid; Fp.: 264°C
    • 138.) 2-(4-Brom-phenylsulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 232°C
    • 139.) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenylsulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 209°C
    • 140.) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(4-nitro-phenylsulfonylamino)-benzamid; Fp.: 239°C
    • 141.) 5-Chlor-2-(4-cyano-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 238°C
    • 143.) 5-Chlor-2-(4-isopropyl-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 105°C
    • 145.) 5-Chlor-2-(4,5-dibrom-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 232°C
    • 146.) 5-Chlor-2-(4-fluor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 245°C
    • 148.) 5-Chlor-2-(3-chlor-4-methoxy-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 274°C
    • 150.) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(2,4,6-trimethyl-phenylsulfonylamino)-benzamid; Fp.: 240°C
    • 151.) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(3-nitro-phenylsulfonylamino)-benzamid; Fp.: 220°C
    • 152.) 5-Chlor-2-(4-methoxy-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 269°C
    • 153.) 5-Chlor-2-methylsulfonylamino-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 248°C
    • 157.) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenylsulfonylamino)-benzamid; Fp.: 212°C
    • 158.) 2-(4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 267°C
    • 159.) 5-Chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-2-(2-trifluormethyl-phenylsulfonylamino)-benzamid; Fp.: 234°C
    • 160.) 5-Chlor-2-(3-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 206°C
    • 161.) 2-(4-Brom-2-methoxy-phenylsulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 260°C
    • 162.) 5-Chlor-2-(2,6-dichlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 244°C
    • 163.) 5-Chlor-2-(2-cyano-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 200°C
    • 164.) 2-(4-Butoxy-phenylsulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 225°C
    • 166.) 5-Chlor-2-(3-fluor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 204°C
    • 168.) 5-Chlor-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-2-(4-methylphenylsulfonylamino)-benzamid; Fp.: 188–192°C
    • 169.) 5-Chlor-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-benzamid; Fp.: 195–197°C
    • 170.) 5-Chlor-2-(4-chlor-3-nitro-phenylsulfonylamino)-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-benzamid; Fp.: 196–198°C
    • 171.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-benzamid; Fp.: 180–185°C
    • 172.) 5-Chlor-2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonylamino)-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-benzamid; Fp.: Zers. >249°C
    • 175.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid und
    • 176.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(1-oxo-thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid 500 mg (0,82 mMol) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid in 50 ml Aceton wurden auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 371 mg (1,23 mMol) 57 %ige m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Aceton wurden zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Für die Aufarbeitung wurde es auf Wasser/Eis gegossen und der Niederschlag wurde unter Saugen abfiltriert. Die als ein Gemisch erhaltenen zwei Produkte wurden durch Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (97:3) getrennt.
  • Analog wurden erhalten:
    • 177.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 182°C
    • 178.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(1-oxo-thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 233°C
    • 179.) 5-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-benzamid; Fp.: 240°C
    • 180.) 5-Chlor-N-(4-ethylsulfonyl-phenyl)-2-nitro-benzamid;
    • 183.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-isopropylmercapto-phenyl)-benzamid 1,00 g (2,21 mMol) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-mercapto-phenyl)-benzamid wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und 0,25 g (2,21 mMol) Kalium-tert-butylat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 0,27 g (2,21 mMol) Isopropylbromid tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde 8 h auf 60°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde es auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester (3:1) gereinigt. 420 mg (39 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 168–169°C wurden erhalten.
    • 190.) 5-Chlor-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid-Natriumsalz
  • Ein Gemisch von 0,48 g fein gepulvertem Natriumhydroxid und 7 g 5-Chlor-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4- (morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid in 250 ml Ethanol wurde durch kurzes Erhitzen in Lösung gebracht. Dann wurde das Gemisch im Vakuum verdampft, 50 ml Wasser wurden zugegeben und es wurde erneut im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Verfahren wurde zweimal wiederholt. Das erhaltene Produkt wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet. Fp.: 343°C (Zers.)
  • Analog zu den vorstehenden Verbindungen wurden die nachstehenden Beispielverbindungen erhalten:
    • 191.) 4,5-Dimethoxy-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(N-methyl-N-(pyridin-3-yl-methyl)-aminosulfonyl)-phenyl)-benzamidhydrochlorid; Fp.: 214°C
    • 192.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-3-methyl-phenyl)-benzamid; Fp.: 192°C
    • 193.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)-3-methyl-phenyl)-benzamid; Fp.: 254°C
    • 194.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(3,5-dimethyl-piperidin-1-sulfonyl)-3-methyl-phenyl)-benzamid; Fp.: 242°C
    • 195.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(piperidin-1-sulfonyl)-3-methyl-phenyl)-benzamid; Fp.: 189°C
    • 196.) 4,5-Dimethoxy-2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonylamino)-N-(4-(N-methyl-N-(pyridin-3-yl-methyl)-aminosulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 213°C
    • 197.) 4,5-Dimethoxy-2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonylamino)-N-(4-(N-(pyridin-3-yl-methyl)-aminosulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 216°C
    • 198.) 5-Chlor-2-(2,4-dimethyl-thiazol-5-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 190°C
    • 199.) 4,5-Dimethoxy-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(3,5-dimethyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 249°C (Zers.)
    • 200.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(N-methyl-N-(pyridin-3-yl-methyl)-aminosulfonyl)-phenyl)-benzamid; Harz
    • 201.) 3,4-Dimethoxy-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(N-methyl-N-(pyridin-3-yl-methyl)-aminosulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 241°C
    • 202.) 5-Brom-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-3-methyl-phenyl)-benzamid; Fp.: 249°C
    • 203.) 5-Brom-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 244°C
    • 204.) 5-Brom-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 197°C
    • 205.) 4,5-Dimethoxy-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 213°C
    • 206.) 4,5-Dimethoxy-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 232°C
    • 207.) 4,5-Dimethoxy-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 213°C
    • 208.) 5-Chlor-2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonylamino)-N-(4-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 260°C
    • 209.) 5-Chlor-2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonylamino)-N-(4-(N-methyl-N-(pyridin-3-yl-methyl)-aminosulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 65°C (Sintern)
    • 210.) 6-Methyl-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(perhydroazepin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 151°C
    • 211.) 6-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 217°C
    • 213.) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(N-ethyl-N-(pyridin-4-yl-methyl)-aminosulfonyl)-phenyl)-benzamid; Harz
    • 214.) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 209°C
    • 215.) 3-Methyl-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(N-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)-ethyl)-aminosulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 193°C
    • 216.) 4,5-Difluor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-aminocarbonyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 227°C
    • 217.) 4,5-Difluor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Harz
    • 218.) 5-Chlor-4-methoxy-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Öl
    • 219.) 5-Chlor-4-methoxy-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethyl-morpholin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 89°C
    • 221.) 4,5-Dimethoxy-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid-Natriumsalz; Fp.: 330°C (Zers.)
    • 222.) 5-Chlor-2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 230°C
    • 223.) 5-Chlor-2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonylamino)-N-(4-(3,5-dimethylpiperidin-1-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 61°C
    • 224.) 5-Chlor-2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 286°C
    • 225.) 5-Chlor-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-phenylsulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 227°C
    • 226.) 4-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid; Fp.: 103°C
  • Pharmakologische Untersuchungen
  • (1) Aktivierung der löslichen Guanylat-Cyclase
  • Die Aktivierung der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC), die die Umwandlung von Guanosintriphosphat (GTP) in cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) und -pyrophosphat katalysiert, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen, wurde mit Hilfe eines Enzym-Immunoassays (EIA) von Amersham quantifiziert. Für diesen Zweck wurden die zu testenden Substanzen anfänglich mit sGC in Mikrotiterplatten inkubiert und die Menge des gebildeten cGMP wurde dann bestimmt.
  • Das angewendete sGC wurde aus Rinderlunge (siehe Methods in Enzymology, Band 195, Seite 377) isoliert. Die Testlösungen (100 μl pro Vertiefung) enthielten 50 mM Triethanolamin-(TEA)-Puffer (pH 7,5), 3 mM MgCl2, 3 mM reduziertes Glutathion (GSH), 0,1 mM GTP, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX), geeignet verdünnte Enzymlösung und die zu testende Substanz, oder, in den Kontrollversuchen, das Lösungsmittel. Die zu testenden Substanzen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und die Lösung wurde mit DMSO/Wasser verdünnt, sodass die Endkonzentration (c) der zu testenden Substanz in der Testlösung den in der Tabelle angegebenen Wert hatte. Die DMSO-Konzentration in der Testlösung war 5 % (Volumen/Volumen). Die Reaktion wurde durch Zugabe von dem sGC gestartet. Das Reaktionsgemisch wurde 15 bis 20 Minuten bei 37°C inkubiert und dann durch Eiskühlung und Zusatz des Stoppreagenz (50 mM EDTA, pH 8,0) gestoppt. Eine aliquote Menge von 50 μl wurde genommen und zum Bestimmen des cGMP-Gehalts, unter Anwendung des Acetylierungsprotokolls des Amersham-cGMP-EIA-Kits, verwendet. Die Absorption der Proben wurde bei 450 nm (Bezugswellenlänge 620 nm) in einem Mikrotiterplattenleser gemessen. Die cGMP-Konzentration wurde unter Verwendung einer Standardkurve bestimmt, die unter den gleichen Testbedingungen erhalten wurde. Die Aktivierung von sGC durch eine Testsubstanz wird als die n-fache Stimulierung der Basalenzymaktivität angegeben, die in den Kontrollversuchen (unter Anwendung von Lösungsmittel anstelle von Testsubstanz) (berechnet unter Anwendung der Formel n-fache Stimulierung = [cGMP] Testsubstanz/[cGMP]Kontrolle) gefunden wurde.
  • Die nachstehenden Ergebnisse wurden erhalten:
    Figure 00490001
  • (2) Relaxation der Ratten-Aorta
  • Für diesen Test wurden normotensive männliche Wistar-Kyoto-Ratten durch einen Schlag in den Nacken geopfert. Der abdominale Hohlraum und der Thorax wurden durch eine Mediumsternotomie geöffnet. Die herabgehende Aorta wurde anschließend entfernt, von Bindegewebe befreit und in 8 Ringe einer Länge von ungefähr 4 mm geteilt. Die Spitzen einer Pinzette wurden in das Lumen von 4 der 8 Ringe eingeführt. Das Endothelium wurde durch vorsichtiges Rollen der Ringe über die Spitzen der Pinzette entfernt. Alle 8 Aortaringe (4 mit Endothelium und 4 ohne Endothelium) wurden anschließend in einem Organbad (Schuler-Organbad; Hugo Sachs Elektronik) bei einer konstanten Temperatur von 37°C für die isometrische Bestimmung des kontraktilen Tonus suspendiert. Für 30 Minuten wurden die Ringe bei einer Ruhespannung von 1 g in carbonierter (95 % O2; 5 % CO2) Krebs-Henseleit-Lösung (Zusammensetzung: Na+ 144,0 mM; K+ 5,9 mM; Cl– 126,9 mM; Ca2+ 1,6 mM; Mg2+ 1,2 mM; H2PO4 – 1,2 mM; SO4 2– 1,2 mM; HCO3 – 25,0 mM; D-Glucose 11,1 mM) von pH 7,4 geeicht. Zusätzlich wurde 1 μMol/l Indomethacin zu der Krebs-Henseleit-Lösung gegeben, um Prostaglandinbiosynthese zu inhibieren. Die Ringe wurden anschließend durch Zugabe von Phenylephrin (Konzentration der Lösung: 1 μM) vorkontrahiert und die Endothelium-abhängige Relaxation oder der funktionelle Verlust des Endotheliums wurden durch Zugabe von Acetylcholin (Konzentration in der Lösung: 1 μM) getestet. Nach einem Waschzeitraum von 30 Minuten wurden die Ringe erneut durch Zugabe von Phenylephrin (1 μM) vorkontrahiert und die relaxierende Wirkung der Testsubstanzen der Formel I wurde durch Verabreichung von kumulativen Dosen der Letzteren bestimmt. Die Daten wurden durch Standardverfahren bewertet. Gegeben ist die Konzentration IC50, durch die die Kontraktion um 50 % (50 % Relaxation) inhibiert wird.
  • Die nachstehenden Ergebnisse wurden erhalten:
    Figure 00510001
  • (3) Hämodynamischer Effekt beim Schwein
  • Drei Schweine (Deutsche Landrasse) wurden anästhesiert (Ketamin 20 mg/kg i.m., Methomidat 8 mg/kg i.p., Xylazin 2,5 mg/kg i.m. und Pentobarbital 25 mg/kg i.v. als ein Bolus plus 0,16 mg/kg pro Minute). Die Trachea wurde intubiert und den Tieren wurde künstliche Beatmung mit Luft zugeführt. Sauerstoff wurde zum Halten der Blutgasparameter in dem normalen Bereich zugesetzt. Zum Aufzeichnen des Blutdrucks (BP; BP(s) = systolischer Blutdruck, BP(d) = diastolischer Blutdruck) mit Hilfe eines Statham 23 Db Drucktransducers wurde ein Katheter in die rechte A. Femoralis eingeführt. Der linke ventrikuläre Druck (LVP), der linke ventrikuläre end-diastolische Druck (LVEDP), die Kontraktilität (dP/dt) und die Herzgeschwindigkeit (HR) wurden mit einem Millar PC 350 Katheter "Spitzenmanometer" bestimmt, welches in den rechten Ventrikel eingeführt wurde. Nach einem Stabilisierungszeitraum von den hämodynamischen Parametern von 30 Minuten wurde die Testsubstanz in der angegebenen Dosis in das exponierte Duodenum mit Hilfe eines Katheters verabreicht. Die bestimmten Daten wurden gemäß Standardverfahren bewertet. Gegeben sind die Mittelwerte und die Standardabweichungen (M ± SEM) der Ausgangswerte und die maximalen Veränderungen der einzelnen Parameter (= maximale Wirkungen).
  • Die nachstehenden Ergebnisse wurden erhalten:
  • Verbindung von Beispiel 88 (Dosierung 10 mg/kg i.d.)
    Figure 00520001

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00530001
    worin A1 Phenylen darstellt, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3, -O-(C1-C4)-Alkyl und -CN substituiert sein kann; der Ring A2, der die zwei Kohlenstoffatome umfasst, die die. Gruppen R2-SO2-NH und C(=X)-NH- tragen, einen Benzolring, einen Pyridinring, einen Thiophenring oder einen Pyrazolring darstellt; R1 (C1-C7)-Alkyl darstellt; oder Phenyl darstellt., das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, -O-(C1-C4)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NH2, -NH-CO-(C1-C4)-Alkyl, -CN, -CO-NH2, -CO-OH und -CO-O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann; oder, wenn die Zahl n in der Gruppe R1-S(O)n- 2 ist, auch NR5R6 darstellt; R2 Aryl darstellt; R3 einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, CF3, -O-(C1-C4)-Alkyl, -CN und (C1-C4)-Alkyl bedeutet; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, oder (C1-C9)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Aryl substituiert sein kann, oder (C2-C9)-Alkenyl, oder (C3-C9)-Cycloalkyl, oder (C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C3)-alkyl- darstellen; oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R5 und R6 trägt, einen fünfgliedrigen bis siebengliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das die Gruppen R5 und R6 trägt, ein weiteres Ringheteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C3)-alkyl-, Aryl, Carbamoyl, Hydroxy, und Oxo substituiert sein kann und an den ein Benzolring kondensiert sein kann; Aryl Phenyl oder Heteroaryl darstellt, die alle mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, CF3, NO2, -O-(C1-C4)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, NH2, -NH-CO-(C1-C4)-Alkyl, -CN, -CO-NH2, -CO-OH und -CO-O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können; Heteroaryl einen Rest eines monocyclischen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus darstellt, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe N, O und S enthält; n 0 oder 2 ist; X Sauerstoff darstellt; in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze; wobei nur bis zu zwei Nitrogruppen in einer Verbindung der Formel I vorliegen dürfen.
  2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin A1 Phenylen darstellt, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3, -O-(C1-C4)-Alkyl und -CN substituiert ist; der Ring A2, der die zwei Kohlenstoffatome umfasst, die die Gruppen R2-SO2-NH und C(=X)-NH- tragen, einen Benzolring darstellt; R1 NR5R6 darstellt; R2 Aryl darstellt; R3 einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, CF3, -O-(C1-C4)-Alkyl, -CN und (C1-C4)-Alkyl bedeutet; R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R5 und R6 trägt, einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das die Gruppen R5 und R6 trägt, ein weiteres Ringheteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy- (C1-C3)-Alkyl-, Aryl, Carbamoyl, Hydroxy und Oxo substituiert sein kann; Aryl Phenyl oder fünfgliedriges oder sechsgliedriges Heteroaryl, das ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe N, O und S enthält, wobei die Reste alle mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3, NO2, -O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-CO-(C1-C4)-Alkyl und -CN substituiert sein können, darstellt; n 2 ist; X Sauerstoff darstellt; in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder Anspruch 2, worin A1 einen unsubstituierten zweiwertigen Phenylenrest darstellt; der Ring A2, der die zwei Kohlenstoffatome umfasst, die die Gruppen R2-SO2-NH und C(=X)-NH- tragen, einen Benzolring darstellt; R1 NR5R6 darstellt; R2 Aryl darstellt; R3 einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, -O-(C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl bedeutet; R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R5 und R6 trägt, einen gesättigten sechsgliedrigen Heterocyclus bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das die Gruppen R5 und R6 trägt, ein weiteres Ringheteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, Aryl, Oxo und Carbamoyl substituiert sein kann; Aryl Phenyl oder fünfgliedriges oder sechsgliedriges Heteroaryl darstellt, das ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe N, O und S enthält, wobei die Reste alle mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, CF3 und -O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können; n 2 ist; X Sauerstoff darstellt; in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  4. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin A1 einen unsubstituierten, zweiwertigen 1,4-Phenylenrest darstellt; der Ring A2, der die zwei Kohlenstoffatome umfasst, die die Gruppen R2-SO2-NH und C(=X)-NH- tragen, zusammen mit den Resten R3 einen Benzolring darstellt, der einen oder zwei Substituenten aus der Reihe Chlor und Methoxy trägt; R1 NR5R6 darstellt; R2 Phenyl oder Thienyl darstellt, wobei die Reste alle mit einem oder zwei Chloratomen substituiert sind; R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R5 und R6 trägt, einen gesättigten sechsgliedrigen Heterocyclus bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom, das die Gruppen R5 und R6 trägt, ein weiteres Ringheteroatom aus der Reihe O und S enthalten kann und der unsubstituiert oder mit einem oder zwei Methylresten substituiert ist; n 2 ist; X Sauerstoff darstellt; in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  5. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, die 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid darstellt, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  6. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, die 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-4,5-dimethoxy-benzamid darstellt, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  7. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, die 5-Chlor-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid darstellt, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  8. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, die 5-Chlor-2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonylamino)-N-(4-(cis-6-dimethyl-marpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid darstellt, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  9. Salz einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, das das Natriumsalz darstellt.
  10. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, 6 und 9, die das 4,5-Dimethoxy-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid-Natriumsalz darstellt.
  11. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, 7 und 9, die das 5-Chlor-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(4-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl)-benzamid-Natriumsalz darstellt.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, umfassend das Umwandeln einer cyclischen Aminocarbonsäure der Formel II in eine Sulfonylaminacarbonsäure der Formel III und das Umwandeln der Verbindung der Formel III in eine Verbindung der Formel I,
    Figure 00600001
    oder das Umwandeln einer cyclischen Nitrocarbonsäure der Formel IX in ein Nitrocarboxamid der Formel XII und das Umwandeln der Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel I durch Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe und Sulfonylierung der Aminogruppe,
    Figure 00600002
    wobei in den Formeln I, II, III, IX und XII die Gruppen A1, A2, R1, R2, R3 und X und n die in Ansprüchen 1 bis 11 angegebenen Bedeutungen aufweisen oder Reste oder funktionelle Gruppen auch in geschützter Form oder in Form von Vorläufergruppen vorliegen können.
  13. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Arzneimittel.
  14. Pharmazeutische Zubereitung, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  15. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Aktivator der löslichen Guanylatcyclase.
  16. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von cardiovasculären Erkrankungen, endothelialer Dysfunktion, diastolischer Dysfunktion, Atherosklerose, Bluthochdruck, Angina pectoris, Thrombosen, Restenosen, Herzinfarkt, Schlaganfällen, Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, erektiler Dysfunktion, Asthma bronchiale, chronischer Niereninsuffizienz, Diabetes oder Leberzirrhose oder zum Verbessern einer eingeschränkten Gedächtnisleistung oder Lernfähigkeit.
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