PL199236B1 - N-Aryloamidy kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie N-aryloamidów kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką - Google Patents

N-Aryloamidy kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie N-aryloamidów kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką

Info

Publication number
PL199236B1
PL199236B1 PL345539A PL34553999A PL199236B1 PL 199236 B1 PL199236 B1 PL 199236B1 PL 345539 A PL345539 A PL 345539A PL 34553999 A PL34553999 A PL 34553999A PL 199236 B1 PL199236 B1 PL 199236B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
formula
groups
Prior art date
Application number
PL345539A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345539A1 (en
Inventor
Ursula Schindler
Karl Schönafinger
Hartmut Strobel
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19830430A external-priority patent/DE19830430A1/de
Priority claimed from DE19903126A external-priority patent/DE19903126A1/de
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL345539A1 publication Critical patent/PL345539A1/xx
Publication of PL199236B1 publication Critical patent/PL199236B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/12—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy N-aryloamidów kwasów sulfonylo- aminokarboksylowych podstawionych siark a o ogólnym wzorze I, w którym A 1 , A 2 , R 1 , R 2 , R 3 i n maj a znaczenie podane w opisie, stanowi acych cenne zwi azki farmaceu- tycznie czynne w leczeniu i profilaktyce chorób, np. chorób uk ladu sercowo-naczyniowego, takich jak nadci snienie, dusznica bolesna, zawa l serca, zakrzepica i mia zdzyca tetnic. Zwi azki o wzorze I s a zdolne do modulowania wy- twarzania cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w organizmie i s a ogólnie u zyteczne w leczeniu i profilakty- ce chorób zwi azanych z zaburzeniami równowagi cGMP. Wynalazek ponadto dotyczy sposobu wytwarzania zwi az- ków o ogólnym wzorze I, srodka farmaceutycznego zawie- raj acego jeden lub wi eksz a liczb e zwi azków o ogólnym wzorze I, oraz ich zastosowania do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce chorób uk ladu ser- cowo-naczyniowego, dysfunkcji sródb lonka, dysfunkcji rozkurczowej, mia zdzycy t etnic, nadci snienia, dusznicy bolesnej, zakrzepicy, restenozy, zawa lu mi esnia sercowe- go, udaru, niewydolno sci serca, hipertonii p luc, dysfunkcji erekcji, astmy oskrzelowej, przewlek lej niewydolno sci ne- rek, cukrzyc lub marsko sci w atroby oraz do stosowania w celu poprawienia ograniczonej sprawno sci pami eciowej lub zdolno sci uczenia si e. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są N-aryloamidy kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie N-aryloamidów kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką.
cGMP jest ważnym przekaźnikiem wewnątrzkomórkowym, który wyzwala wiele różnych działań poprzez modulację zależnych od cGMP kinaz białkowych, fosfodiesteraz i kanałów jonowych. Przykładowo można wymienić zwiotczenie mięśni gładkich, hamowanie aktywacji płytek krwi oraz hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich i adhezji leukocytów. cGMP jest wytwarzany przez cyklazy guanylanowe w postaci cząstek i rozpuszczalne, jako odpowiedź na liczne bodźce zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe. W przypadku cyklaz guanylanowych w postaci cząstek stymulacja zasadniczo zachodzi poprzez przekaźniki białkowe, takie jak przedsionkowy peptyd natriuretyczny lub mózgowy peptyd natriuretyczny. Natomiast rozpuszczalne cyklazy guanylanowe (sGC), które są cytozolowymi heterodimerycznymi białkami hemu, są zasadniczo regulowane poprzez grupę niskocząsteczkowych czynników wytwarzanych enzymatycznie. Najważniejszym środkiem pobudzającym jest monotlenek azotu (NO) lub ściśle pokrewne składniki. Działanie innych czynników, takich jak monotlenek węgla lub rodnik hydroksylowy, jest jeszcze w dużej mierze niejasne. Wiązanie NO z hemem, z wytworzeniem pięcioskoordynowanego kompleksu hem-nitrozyl, jest rozważane jako mechanizm aktywacji w odniesieniu do aktywacji przez NO. Połączone uwalnianie histydyny związanej w stanie podstawowym z ż elazem zmienia enzym w konformację aktywną .
Każda z rozpuszczalnych aktywnych cyklaz guanylanowych jest złożona z podjednostek α i β. Opisano kilka podtypów podjednostek, które różnią się od siebie sekwencjami, rozkładem właściwym dla tkanki i ekspresją w różnych stadiach rozwoju. Podtypy α1 i β1 głównie eksprymowane w mózgu i pł ucach, podczas gdy β 2 znajduje się przede wszystkim w wą trobie i nerkach. Obecność podtypu α2 stwierdzono w mózgu ludzkiego płodu. Podjednostki określane jako α3 i β3 wyizolowano z ludzkiego mózgu i są one homologiczne do α1 i β1. Najnowsze badania wskazują na obecność podjednostki a2i, która zawiera wstawkę w domenie katalitycznej. Wszystkie podjednostki wykazują znaczną homologię w obszarze domeny katalitycznej. Enzymy przypuszczalnie zawierają jeden hem na heterodimer, który jest związany poprzez e1-Cys-78 i/lub e1-His-105 i który jest częścią ośrodka kontroli.
W stanach patologicznych może nastąpić zmniejszenie powstawania czynników aktywujących cyklazę guanylanową albo ich rozkład może ulec przyspieszeniu na skutek zwiększonego występowania wolnych rodników. Osiągnięta zmniejszona aktywacja sGC prowadzi, poprzez osłabienie odpowiedniej pośredniczonej przez c-GMP odpowiedzi komórkowej, np. do wzrostu ciśnienia krwi, do aktywacji płytek krwi lub do zwiększonej proliferacji komórek i adhezji komórek. W wyniku tego występuje dysfunkcja śródbłonka, miażdżyca tętnic, stabilna lub niestabilna dusznica bolesna, zakrzepice, zawał serca, udary lub zaburzenie wzwodu. Farmakologiczna stymulacja sGC stwarza możliwość normalizowania wytwarzania cGMP i tym samym umożliwia leczenie i/lub profilaktykę takich zaburzeń.
W celu farmakologicznej stymulacji sGC dotychczas stosowano prawie wyłącznie związki, których działanie jest oparte na pośrednim uwalnianiu NO, np. azotany organiczne. Wadą takiego leczenia jest pojawianie się tolerancji oraz zmniejszenie aktywności, co z kolei wymaga wyższych dawek.
W szeregu publikacji Vesely opisał różnorakie stymulatory sGC, które nie działają poprzez uwalnianie NO. Jednakże związki, których większość stanowią hormony, hormony roślinne, witaminy lub związki naturalne, takie jak np. jad jaszczurki, przeważnie tylko mają słaby wpływ na tworzenie cGMP w lizatach komórek (D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Stymulację cyklazy guanylanowej wolnej od hemu przez protoporfirynę IX wykazali Ignarro i inni (Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Pettibone i inni (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) opisali obniżające ciśnienie działanie heksafluorofosforanu difenylojodoniowego i przypisali mu stymulację sGC. Według Yu i innych (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587), izolikwirytygenina, która ma działanie rozluźniające na wyizolowaną aortę szczura, także aktywuje sGC. Ko i inni (Blood 84 (1994) 4226), Yu i inni (Biochem. J. 306 (1995) 787) oraz Wu i inni (Brit J. Pharmacol. 116) 1995) 1973) wykazali stymulujące sGC działanie 1-benzylo-3-(5-hydroksymetylo-2-furylo)indazolu oraz jego działanie antyproliferacyjne i działanie hamujące trombocyty. W EP-A-908456 i DE-A-19744027 opisano pirazole i skondensowane pirazole, które hamują działanie stymulujące sGC.
W literaturze wymieniono grupę N-aryloamidów kwasu 2-sulfonyloaminobenzoesowego, w których grupa N-arylowa zawiera podstawnik tio. Te związki, w których grupa N-arylowa zazwyczaj zawiera jako dodatkowe podstawniki grupy łatwo ulegające utlenianiu, takie jak np. dwie grupy hydroksylowe
PL 199 236 B1 znajdujące się w pozycji para względem siebie, które w tym przypadku można uważać za pochodne hydrochinonu, są związkami pomocniczymi do wytwarzania materiałów fotograficznych (patrz np. Chemical Abstracts 119, 105757; 120, 41858; 123, 70224 lub 126, 257007). Gdy rozważa się wyizolowane elementy strukturalne, wówczas grupa N-arylowa w tych znanych związkach odpowiada grupie R1-S(O)n-A1 we wzorze I, w którym A1 oznacza 1,4-fenylen, który w pozycjach 2 i 5 zawiera grupy hydroksylowe (lub podstawniki oksy), a liczba n oznacza 0. Publikacja brytyjskiego zgłoszenia patentowego nr 876526 (Chemical Abstracts 56, 15432e) ujawnia N-(5-chloro-2-(4-chlorofenylomerkapto)fenylo)amid kwasu 3,5-dichloro-2-metylosulfonyloaminobenzoesowego, który można stosować do ochrony wełny przed molami. Związki objęte zakresem GB-A-876526 odpowiadają związkom o wzorze I, gdy równocześnie pierścień A1, zawierający atomy węgla, do których są przyłączone grupy C(=O)-NH- i NH-SO2R2, razem z grupą R3 oznacza pierścień benzenowy zawierający 1 - 4 atomy chlorowca wybrane spośród atomów chloru i bromu, R2 oznacza C1-C4-alkil, a grupa R1-S(O)n-A1 oznacza fenylomerkaptofenyl (czyli fenylotiofenyl), podstawiony atomem chlorowca i/lub trifluorometylem i który może również być podstawiony metylem lub C1-C4-alkoksylem, a łączna liczba atomów chlorowca i trifluorofenyli wynosi powyżej 2. Farmakologiczne działanie tych znanych N-aryloamidów kwasu 2-sulfonyloaminobenzoesowego nie zostało ujawnione.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku wpływają na silną aktywację cyklazy guanylanowej i z tego względu są przydatne w leczeniu i profilaktyce zaburzeń związanych z niskim poziomem cGMP.
Zatem wynalazek dotyczy N-aryloamidów kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką o ogólnym wzorze I
w których
A1 oznacza dwuwartościowe ugrupowanie wybrane spośród fenylenu i tiazolilenu, przy czym oba te ugrupowania mogą być podstawione atomem chlorowca lub (C1-C5)-alkilem;
pierścień A2, zawierający atomy węgla podstawione grupami C(=O)-NH- i -NH-SO2R2, oznacza pierścień benzenowy, nasycony pięcio- lub sześcio-członowy pierścień karbocykliczny lub pierścień heterocykliczny wybrany spośród pierścienia tiofenu, pirazolu i pirydyny;
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą NO2; albo (C1-C5)-alkil lub (C2-C5)-alkinyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych grup R4; albo gdy n w grupie R1-S(O)n oznacza 2, to wówczas R1 może również oznaczać grupę NR5R6;
R2 oznacza fenyl lub heteroaryl wybrany spośród pirazolilu, tienylu, pirydynylu, imidazolilu, tiazolilu, chinolinylu i izoksazolilu, przy czym każda z powyższych grup może być podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych grup wybranych spośród atomu chlorowca, (C1-C5)-alkilu, -CF3, -O-CF3, NO2, -O-(C1-C5)-alkilu, -NH-CO-(C1-C5)-alkilu, -CN, -S(O)2-(C1-C4)-alkilu i -S(O)2-fenylu; albo
R2 oznacza (C1-C7)-alkil ewentualnie podstawiony fenylem lub jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych grup R4;
R3 oznacza jeden lub większą liczbę jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmują cej atom wodoru, atom chlorowca, -O-(C1-C7)-alkil, morfolinyl i (C1-C5)-alkil;
R4 oznacza atom fluoru, OH, -O-(C1-C5)-alkil, -O-(C2-C4)-alkilo-O-(C1-C5)-alkil, -CN, NR7R8, -CO-O-(C1-C5)-alkil, pirolidynyl lub morfolinyl;
R5 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cykloalkil, (C2-C5)-alkenyl, przy czym każda z tych grup może być podstawiona jedną grupą R4, lub pirydynylem albo indolilem;
R6 niezależnie od R5 ma jedno ze znaczeń podanych dla grupy R5; albo
PL 199 236 B1
R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą tetrahydroizochinolinyl albo monocykliczną pięcio- do siedmio-członową, nasyconą lub częściowo nienasyconą grupę heterocykliczną, która oprócz atomu azotu, z którym są połączone grupy R5 i R6, może zawierać jeden lub większą liczbę dodatkowych heteroatomów w pierścieniu, wybranych spośród atomów N, O i S, wybraną spośród morfolinylu, tiomorfolinylu, piperydynylu, piperazynylu, perhydroazepinylu, perhdro[1,4]diazepinylu, pirolidynylu, tiazolidynylu, dihydropirolilu, tetrahydropirydynylu i tetrahydropirymidynylu oraz może być podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C5)-alkil, hydroksy-(C1-C3)-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, pirymidynyl, karbamoil, OH, grupę okso i -COOH;
R7 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
R8 niezależnie od R7 ma jedno ze znaczeń grupy R7; n oznacza 0 lub 2;
w postaci wszystkich ich stereoizomerów i ich mieszanin we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Gdy grupy lub podstawniki mogą występować kilkakrotnie w związkach o wzorze I, tak jak np. w przypadku R3, R4, R5, alkilu itp., albo liczby n, wówczas wszystkie one mogą , niezależnie od siebie, mieć podane znaczenie i mogą w każdym przypadku być jednakowe lub różne.
Alkil może być prostołańcuchowy lub rozgałęziony. Odnosi się to również do przypadku, gdy on jest częścią innej grupy, takiej jak alkoksyl, alkoksykarbonyl lub grupa aminowa, albo gdy są one podstawione. Przykładowymi alkilami są metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, n-izomery tych grup, izopropyl, izobutyl, izopentyl, s-butyl, t-butyl, neopentyl, 3,3-dimetylobutyl. Określenie alkil formalnie obejmuje również nienasycony alkil, czyli alkil zawierający jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych i/lub jedno lub większą liczbę wiązań potrójnych, taki jak np. alkenyl i alkinyl. Oczywiście nienasycony alkil zawiera co najmniej dwa atomy węgla. Przykładowym alkenylem jest winyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allil), 2-butenyl, 2-metylo-2-propenyl, 3-metylo-2-butenyl, zaś przykładowym alkinylem jest etynyl, 2-propynyl (propargil), 2-butynyl lub 3-butynyl.
Przykładowymi cykloalkilami, tj. alkilami, w których przez wewnętrzne zamknięcie pierścienia w obrę bie alkilu powstaje uk ł ad cykliczny, oraz które zawierają co najmniej trzy atomy wę gla, są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl, które mogą być również podstawione jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych C1-C4-alkili, w szczególności metylem. Przykładowymi takimi podstawionymi cykloalkilami są 4-metylocykloheksyl, 4-t-butylocykloheksyl lub 2,3-dimetylcyklopentyl.
Przykładowymi alkilami podstawionymi fenylem, takimi jak np. fenylo-(C1-C4)-alkile, są benzyl, fenyloetyl i indanyl. W podstawionych alkilach, np. w fenyloalkilu-, hydroksyalkilu-, takim jak -(C1-C3)-alkilo-OH, i alkoksyalkilu-, takim jak -(C1-C3)-alkilo-O-(C1-C4)-alkil, podstawniki mogą występować w dowolnej żądanej pozycji.
2
Nasycony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień karbocykliczny oznaczający pierścień A2 może pochodzić od monocyklicznych układów macierzystych cyklopentanu lub cykloheksanu.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, fenyl i pierścienie/grupy heterocykliczne, np. ugrupowanie heteroarylu, mogą być niepodstawione lub mogą zawierać jeden lub większą liczbę, np. 1, 2, 3 lub 4, jednakowych lub różnych podstawników, które mogą występować w dowolnych żądanych pozycjach. Jeśli nie zaznaczono inaczej, w tych przykładowych grupach mogą występować podstawniki wskazane jako podstawniki fenylu i ugrupowania heteroarylu. Korzystną grupę podstawników tworzą atom chlorowca, (C1-C5)-alkil, -CF3, NO2, -O-(C1-C5)-alkil, -NH-CO-(C1-C5)-alkil, -CN, -S(O)2-(C1-C4)-alkil i -S(O)2-fenyl. Gdy związki o wzorze I zawierają jako podstawniki grupy nitrowe, wówczas w cząsteczce może występować łącznie tylko do dwóch grup nitrowych.
W monopodstawionym fenylu podstawnik moż e wystę pować w pozycji 2, 3 lub 4, w dwupodstawionym fenylu podstawniki mogą występować w pozycjach 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 3,4 lub 3,5. W trójpodstawionym fenylu podstawniki mogą występować w pozycjach 2,3,4; 2,3,5; 2,3,6; 2,4,5; 2,4,6 lub 3,4,5. Tolil (czyli metylofenyl) może oznaczać 2-tolil, 3-tolil lub 4-tolil.
Powyższe jak i poniższe objaśnienia dotyczące grup jednowartościowych odnoszą się stosownie do grup dwuwartościowych fenylenu i heteroarylenu, takiego jak tiazolilen. Wolne wiązania, poprzez które grupy dwuwartościowe są przyłączone do sąsiednich grup, mogą występować przy dowolnych atomach węgla w pierścieniu. W przypadku fenylenu one mogą występować w pozycji 1,2-(orto-fenylen), 1,3-(meta-fenylen) lub 1,4-(para-fenylen). W przypadku pięcio-członowego pierścienia aromatycznego zawierającego jeden heteroatom w pierścieniu, takiego jak np. tiofen, dwa wolne wiązania mogą występować w pozycjach 2,3-, 2,4-, 2,5- lub 3,4-. Grupę dwuwartościową pochodzącą od
PL 199 236 B1 pirydyny może stanowić 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-pirydynodiyl. W przypadku niesymetrycznych grup dwuwartościowych wynalazek obejmuje wszystkie izomery podstawienia, czyli w przypadku 2,3-pirydynodiylu, np. to obejmuje związek, w którym jedna grupa sąsiadująca jest obecna w pozycji 2, a druga grupa są siadująca jest obecna w pozycji 3, jak również zwią zek, w którym jedna grupa są siadująca jest obecna w pozycji 3, a druga grupa sąsiadująca jest obecna w pozycji 2.
Ugrupowania heteroarylu, pierścienie heterocykliczne oznaczające pierścień A2 i pierścienie, które są utworzone przez dwie grupy przyłączone do atomu azotu, razem z tym atomem azotu, pochodzą od heterocykli zawierających 1 lub 2 jednakowe lub różne heteroatomy w pierścieniu. Jeśli nie zaznaczono inaczej, heterocykle mogą być monocykliczne lub bicykliczne. Przykładowe heterocykliczne układy monocykliczne i bicykliczne, od których pochodzą podstawniki występujące w związkach o wzorze I, stanowią pirol, tiofen, imidazol, pirazol, 1,2-oksazol (czyli izoksazol), 1,3-tiazol (czyli tiazol), pirydyna, pirymidyna, pirazyna, azepina, 1,4-diazepina, indol, chinolina, izochinolina, przy czym każdy z nich istnieje w postaci nasyconej (czyli w postaci perhydro) lub w częściowo nienasyconej postaci (np. w postaci dihydro lub tetrahydro) albo w maksymalnie nienasyconej postaci, o ile odpowiednie postacie są znane i trwałe. Zatem te odpowiednie heterocykle również obejmują, np. nasycone heterocykle, np. pirolidynę, piperydynę, piperazynę, morfolinę i tiomorfolinę. Stopień nasycenia grup heterocyklicznych jest podany w ich indywidualnych definicjach. Nienasycone heterocykle mogą zawierać, np. 1, 2 lub 3 podwójne wiązania w układzie pierścieniowym. W szczególności pierścienie 5-członowe i 6-członowe mogą być również aromatyczne.
Grupy pochodzące od tych heterocyklili mogą być przyłączone poprzez dowolny odpowiedni atom węgla. Heterocykle zawierające atom azotu, które mogą przyłączyć atom wodoru lub podstawnik do atomu azotu w pierścieniu, np. pirol, imidazol, pirolidyna, morfolina, piperazyna itp., mogą również być przyłączone poprzez atom azotu w pierścieniu, w szczególności gdy dana grupa heterocykliczna jest związana z atomem węgla. Przykładowo tienyl może występować jako 2-tienyl lub 3-tienyl, pirydyl może występować jako 2-pirydyl, 3-pirydyl lub 4-pirydyl, piperydynyl może występować jako 1-piperydynyl (czyli grupa piperydynowa), 2-piperydynyl, 3-piperydynyl lub 4-piperydynyl, (tio)morfolinyl może występować jako 2-(tio)morfolinyl, 3-(tio)morfolinyl lub 4-(tio)morfolinyl (czyli grupa tiomorfolinowa). Grupa pochodząca od 1,3-tiazolu lub imidazolu, która jest przyłączona poprzez atom węgla, może być przyłączona w pozycji 2, 4 lub 5.
Jeśli nie podano inaczej, grupy heterocykliczne mogą być niepodstawione lub mogą zawierać jeden lub większą liczbę, np. 1, 2, 3 lub 4, jednakowych lub różnych podstawników. Podstawniki w heterocyklach mogą wystę pować w dowolnych pożądanych pozycjach, np. 2-tienyl w pozycji 3 i/lub w pozycji 4 i/lub w pozycji 5, 3-tienyl w pozycji 2 i/lub w pozycji 4 i/lub w pozycji 5, 2-pirydyl w pozycji 3 i/lub w pozycji 4 i/lub w pozycji 5 i/lub w pozycji 6, 3-pirydyl w pozycji 2 i/lub w pozycji 4 i/lub w pozycji 5 i/lub w pozycji 6, 4-pirydyl w pozycji 2 i/lub w pozycji 3 i/lub w pozycji 5 i/lub w pozycji 6. Jeśli nie podano inaczej, jako podstawniki grup heterocyklicznych, mogą występować np. te podstawniki, które wskazano w definicji arylu, a w przypadku nasyconych i częściowo nasyconych heterocyklili jako dalsze podstawniki również może występować grupa okso i tiokso. Podstawniki heterocyklili oraz podstawniki karbocyklilu mogą także tworzyć pierścień, czyli z układem pierścieniowym kolejne pierścienie mogą być skondensowane (lub sprzężone), tak że np. mogą być obecne także pierścienie cyklopenta-skondensowane, cykloheksa-skondensowane lub benzo-skondensowane. Odpowiednimi podstawnikami przy dającym się podstawić atomie azotu w pierścieniu heterocyklicznym są, w szczególności, np. niepodstawiony C1-C5-alkil, aryl, taki jak fenyl lub pirymidynyl, lub sulfonyl, taki jak -SO2(C1-C5) -alkil. Odpowiednie heterocyklile zawierające atom azotu mogą również występować w postaci N-tlenków lub czwartorzędowych soli amoniowych zawierających przeciwjon, który pochodzi od fizjologicznie dopuszczalnego kwasu. Pirydyl np. może występować w postaci N-tlenków pirydyny.
Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie atom fluoru lub chloru.
Bez ograniczania wynalazku, wzorami la, Ib, Ic, Id, le i If przedstawiono przykładowe grupy związków według wynalazku, w których A2 we wzorze I ma konkretne znaczenie. A1, R1, R2, R3 i n we wzorach la, Ib, Ic, Id, le i If mają wyżej podane znaczenie dla wzoru I, a liczba k we wzorze Ib oznacza 3 lub 4.
PL 199 236 B1
2
Pierścień benzenowy przedstawiony we wzorze la, który zawiera grupy C(=O)-NH- i -NHSO2R2, w czterech pozycjach może być podstawiony grupą R3 * S. Związki o wzorze la mog ą zatem zawierać cztery grupy R3, które zgodnie z definicją grupy R3 mogą, wszystkie niezależnie od siebie, oznaczać atom wodoru lub mogą mieć znaczenie inne niż atom wodoru, czyli w związkach o wzorze la pierścień benzenowy przedstawiony we wzorze la może być niepodstawiony lub może być podstawiony 1, 2, 3 lub 4 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -O-(C1-C7)-alkil, morfolinyl i (C1-C5)-alkil. Te wyjaśnienia odnoszą się odpowiednio do związków o wzorach Ib-If.
Wynalazek obejmuje wszelkie postacie stereoizomeryczne związków o wzorze I. Centra asymetrii, które są obecne w związkach o wzorze I, mogą wszystkie niezależnie od siebie mieć konfigurację
S lub R. Wynalazek obejmuje wszystkie możliwe enancjomery i diastereoizomery oraz mieszaniny dwóch lub większej liczby stereoizomerów, np. mieszaniny enancjomerów i/lub diastereoizomerów we wszystkich stosunkach. Zatem przedmiotem wynalazku są enancjomery w enancjomerycznej czystej postaci, zarówno jako lewoskrętne i jako prawoskrętne antypody, w postaci racematów i w postaci mieszanin dwóch enancjomerów we wszystkich stosunkach. W przypadku izomerii cis/trans wynalazek obejmuje zarówno postać cis, jak i postać trans, jak również mieszaniny tych postaci we wszystkich stosunkach. Poszczególne stereoizomery można otrzymać, jeśli zachodzi potrzeba, drogą rozdzielenia mieszaniny znanymi sposobami, np. drogą chromatografii lub krystalizacji, z użyciem stereochemicznie jednorodnych
PL 199 236 B1 związków wyjściowych w syntezie albo drogą stereoselektywnej syntezy. Ewentualnie przed rozdzieleniem stereoizomerów związki można przeprowadzić w pochodne. Rozdzielanie mieszaniny stereoizomerów można przeprowadzić na etapie związków o wzorze I, albo na etapie związku pośredniego w trakcie syntezy. Wynalazek również obejmuje wszystkie postacie tautomeryczne związków o wzorze I.
Gdy związki o wzorze I zawierają jeden lub większą liczbę grup kwasowych lub zasadowych, wynalazek obejmuje także odpowiednie fizjologicznie lub toksykologicznie dopuszczalne sole, w szczególności farmaceutycznie przydatne sole. Zatem mogą występować związki o wzorze I, zawierające grupy kwasowe i można je stosować zgodnie z wynalazkiem, np. jako sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych albo jako sole amonowe lub amoniowe. Przykładowymi takimi solami są sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe lub amonowe, albo sole z organicznymi aminami, takimi jak etyloamina, etanoloamina, trietanoloamina i aminokwasy. Związki o wzorze I zawierające jedną lub większą liczbę grup zasadowych, czyli grup, które mogą być protonowane, mogą występować i mogą być stosowane zgodnie z wynalazkiem, w postaci ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, np. jako chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, siarczany, azotany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, naftalenodisulfoniany, szczawiany, octany, winiany, mleczany, salicylany, benzoesany, mrówczany, propioniany, pirogroniany, dietylooctany, maloniany, bursztyniany, pimelinowy, fumarany, maleiniany, jabłczany, sulfaminowy, fenylopropioniany, glukoniany, askorbiniany, izonikotyniany, cytryniany, adypiniany itp. Gdy związki o wzorze I zawierają równocześnie grupy kwasowe i zasadowe w cząsteczce, wynalazek również obejmuje, oprócz powyższych wytworzonych soli, sole wewnętrzne lub betainy (sole obojnacze). Sole można otrzymać ze związków o wzorze I zwykłymi sposobami znanymi fachowcom, np. przez połączenie z organicznym lub nieorganicznym kwasem lub zasadą, w rozpuszczalniku lub środku rozpraszającym, albo przez wymianę anionową lub wymianę kationową z innymi solami. Wynalazek także obejmuje wszystkie sole związków o wzorze I według wynalazku, które z powodu niskiej zgodności fizjologicznej nie są bezpośrednio odpowiednie do stosowania w farmaceutykach, ale które można stosować, np. jako związki pośrednie dla reakcji chemicznych lub do wytwarzania fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Wynalazek ponadto obejmuje wszystkie solwaty związków o wzorze I, np. hydraty lub addukty z alkoholami, a także pochodne związków o wzorze I, takie jak estry, amidy, proleki i czynne metabolity.
A1 korzystnie oznacza fenylen, przy czym zarówno fenylen jak i tiazolilen mogą być ewentualnie podstawione, jak opisano. Korzystnie fenylen, oznaczający A1, jest niepodstawiony, czyli oprócz grup R1-S(O)n i C(=O)-NH zawiera cztery atomy wodoru. Grupa R1-S(O)n jest korzystnie przyłączona do atomu węgla w grupie A1, który bezpośrednio nie sąsiaduje z atomem węgla, z którym jest połączona grupa C(=O)-NH. Gdy A1 oznacza fenylen, grupa R1-S(O)n szczególnie korzystnie znajduje się w pozycji meta lub w pozycji para, jeszcze korzystniej w pozycji para względem atomu węgla, z którym jest połączona grupa C(=O)-NH.
Pierścień A2, zawierający dwa atomy podstawione grupami R2-SO2-NH i C(=O)-NH-, korzystnie oznacza pierścień benzenowy lub tiofenowy, korzystniej pierścień benzenowy, przy czym wszystkie pierścienie mogą być ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą grup R3, które mają znaczenie inne niż atom wodoru.
R1 korzystnie oznacza (C1-C5)-alkil, grupę NR5R6 lub fenyl, korzystniej grupę NR5R6 lub fenyl, szczególnie korzystnie grupę NR5R6, przy czym wszystkie te grupy mogą być ewentualnie podstawione jak opisano, oraz, jak wyżej zaznaczono, R1 może oznaczać grupę NR5R6, gdy liczba n w grupie R1-S(O)n- oznacza 2.
R2 korzystnie oznacza fenyl lub tienyl, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, tiazolil, pirydyl, w szczególności fenyl lub 2-tienyl, przy czym te wszystkie grupy mogą być ewentualnie podstawione, jak zaznaczono. Korzystnie powyżej podane grupy arylowe oznaczające R2 są podstawione. Gdy grupy arylowe oznaczające R2 są podstawione, to wówczas korzystnie podstawione są one 1, 2 lub 3, w szczególności 1 lub 2, jednakowymi lub różnymi podstawnikami. Podstawniki w grupach arylowych oznaczających R2 korzystnie stanowią podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, CF3, -O-CF3, NO2, -CN, (C1-C4)-alkil i -O-(C1-C4)-alkil, korzystniej podstawniki wybrane z grupy obejmującej F, Cl, Br, CF3, -O-CF3, NO2, -CN, CH3 i -OCH3. Szczególnie korzystnie podstawione grupy arylowe oznaczające R2 są podstawione atomem chloru, np. jednym lub dwoma, w szczególności jednym atomem chloru.
Pierścienie oznaczające A2 mogą być ewentualnie podstawione jak wskazano. Gdy są niepodstawione, to wówczas zawierają grupy R3 oznaczające atomy wodoru. Gdy są podstawione, to wówczas zawierają jedną lub większą liczbę grup R3 innych niż atom wodoru. Te pozycje podstawienia,
PL 199 236 B1 które nie są podstawione grupą R3 inną niż atom wodoru, są podstawione atomami wodoru. Gdy pierścień A2 zawiera jedną lub większą liczbę grup R3 innych niż atom wodoru, to wówczas korzystnie zawiera jeden lub dwie takie grupy R3. Grupy R3 inne niż atom wodoru, korzystnie znajdują się w pozycjach pierścienia A2, które nie sąsiadują bezpośrednio z grupami C(=O)-NH i R2-SO2-NH. Gdy A2 oznacza nasycony pierścień karbocykliczny, to wówczas grupy R3 inne niż atom wodoru korzystnie oznaczają (C1-C5)-alkil, w szczególności metyl. Gdy A2 oznaczają pierścień benzenowy, to wówczas grupy R3 inne niż atom wodoru korzystnie oznaczają (C1-C3)-alkil, atom chlorowca lub (C1-C3)-alkoksyl, korzystniej metyl, atom chloru lub metoksyl. Gdy A2 oznacza pierścień benzenowy, to wówczas wyjątkowo korzystne pierścień zawiera jeden atom chloru lub dwa metoksyle jako podstawniki, czyli zawiera jedną grupę R3, która oznacza atom chloru, lub dwie grupy R3, które oznaczają metoksyle, a inne pozycje w pierścieniu benzenowym zajmują atomy wodoru. Gdy A2 oznacza pierścień benzenowy, to wówczas grupy R3 inne niż atom wodoru korzystnie znajdują się w pozycjach 4 i/lub 5 (względem grupy C(=O)-NH w pozycji 1 i grupy R2-SO2-NH w pozycji 2).
Gdy grupa jest podstawiona jedną lub większą liczbą grup R4, to wówczas jest ona korzystnie podstawiona 1, 2 lub 3, w szczególności 1 lub 2, jednakowymi lub różnymi grupami R4. R4 korzystnie oznacza hydroksyl, (C1-C4)-alkoksyl lub grupę di-(C1-C4)alkilo)aminową.
R5 i R6 korzystnie, niezależne od siebie, oznaczają atom wodoru, (C1-C6)-alkil lub (C1-C4)-alkilo-O-(C1-C3)-alkil-, względnie razem z atomem azotu, z którym są połączone R5 i R6, tworzą pięcio- do siedmio-członową grupę heterocykliczną, która oprócz atomu azotu, z którym są połączone R5 i R6, może zawierać dodatkowy heteroatom w pierścieniu, wybrany spośród N, O i S, oraz może być podstawiona jednym lub większa liczbą, np. 1, 2, 3 lub 4, jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C3)-alkil, hydroksy-(C1-C3)-alkil-, fenyl, pirymidynyl, karbamoil, hydroksyl i grupę okso. Szczególnie korzystnie R5 i R6 razem z atomem azotu, z którym s ą połączone, tworzą pięcio-, sześcio- lub siedmio-członową grupę heterocykliczną, która oprócz atomu azotu, z którym są połączone R5 i R6 może zawierać dodatkowy heteroatom w pierścieniu, wybrany spośród N, O i S, oraz może być podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników, np. 1, 2, 3 lub 4, jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C3)-alkil, hydroksy-(C1-C3)-alkil, fenyl, pirymidynyl, karbamoil, hydroksyl i grupę okso, w szczególności (C1-C3)-alkil, taki jak np. metyl. Korzystną grupą heterocykliczną utworzoną przez grupy R5 i R6 razem z atomem azotu, z którym są one połączone, jest nasycona grupa heterocykliczna.
Szczególnie korzystna grupa heterocykliczna, utworzona przez R5 i R6 razem z atomem azotu, z którym są one połączone, pochodzi od morfoliny, tiomorfoliny, 1,1-dioksotiomorfoliny, 1-okso-tiomorfoliny, od dialkilomorfolin, np. dimetylomorfolin, 2,6-dimetylomorfoliny, cis-2,6-dimetylomorfoliny, 3,5-dimetylomorfoliny, cis-3,5-dimetylomorfoliny, 1-(pirymidyn-2-ylo)piperazyny, piperydyno-4-karboksyamidu, 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny, 1-metylopiperazyny, 1-etylopiperazyny, od 1-arylopiperazyn, piperazyno-1-karboksylanu etylu, piperydyny, 2-metylopiperydyny, 2,6-dimetylopiperydyny, cis-2,6-dimetylopiperydyny, 3,5-dimetylopiperydyny, cis-3,5-dimetylopiperydyny, 4-hydroksypiperydyny, 4-oksopiperydyny lub jej ketalu, takiego jak 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan, tetrahydropirymidyny, 1-metylohomopiperazyny, tiazolidyny, piroliny, pirolidyny, 3-hydroksypirolidyny, 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny lub 2,3-dihydro-1H-izoindolu, przy czym te pierścienie są przyłączone poprzez atom azotu w pierścieniu lub, w przypadku pochodnych piperazyny, poprzez niepodstawiony atom azotu w pierścieniu. Szczególnie korzystnie heterocyklil utworzony przez R5 i R6, z którym są one połączone, pochodzi od morfoliny, tiomorfoliny, 1,1-dioksotiomorfoliny, 1-oksotiomorfoliny, 2,6-dimetylomorfoliny, cis-2,6-dimetylomorfoliny, 3,5-dimetylomorfoliny, cis-3,5-dimetylomorfoliny, 1-(pirymidyn-2-ylo)piperazyny, piperydyno-4-karboksyamidu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny lub 2,3-dihydro-1H-izoindolu, ponadto korzystnie od morfoliny, 2,6-dimetylomorfoliny lub cis-2,6-dimetylomorfoliny, w szczególności od morfoliny lub cis-2,6-dimetylomorfoliny, przy czym te pierścienie są przyłączone poprzez atom azotu w pierścieniu lub, w przypadku pochodnych piperazyny, poprzez niepodstawiony atom azotu w pierścieniu.
R7 korzystnie oznacza atom wodoru lub (C1-C3)-alkil.
R8 korzystnie oznacza atom wodoru lub (C1-C3)-alkil.
Jeśli nie podano inaczej, korzystnymi podstawnikami fenylu oraz heteroarylu wybranego spośród pirazolilu, tienylu, pirydynylu, imidazolilu, tiazolilu, chinolinylu i izoksazolilu są atom chlorowca, CF3, (C1-C3)-alkil, grupa cyjanowa, grupa nitrowa i (C1-C3)-alkoksyl, korzystniejszymi podstawnikami są CF3, atom chloru, metyl i metoksyl.
Ugrupowanie heteroarylu korzystnie oznacza grupę pochodzącą od związku heteroaromatycznego, tiofenu, pirazolu, tiazolu, izoksazolu i pirydyny.
PL 199 236 B1
Nasycona 5- lub 6-członowa grupa heterocykliczna, korzystnie oznacza grupę pochodzącą od pirolidyny, piperydyny, N-alkilo-piperazyn, morfoliny, dialkilomorfolin lub tiomorfoliny. Ponadto powyższe wyjaśnienia dotyczące korzystnych grup heterocyklicznych, które są utworzone przez grupy R5 i R6 razem z atomem azotu, z którym są one połączone, odpowiednio odnosz ą się do grup heterocyklicznych przyłączonych poprzez atom azotu w pierścieniu.
Liczba n w grupie R1-S(O)n korzystnie oznacza 2.
Korzystnymi związkami o wzorze I są te związki, w których jedna lub większa liczba zawartych grup ma korzystne znaczenia, a wszystkie kombinacje definicji korzystnych podstawników stanowią przedmiot wynalazku. Ponadto w odniesieniu do wszystkich korzystnych związków o wzorze I wynalazek obejmuje wszystkie stereoizomeryczne postacie i ich mieszaniny we wszystkich stosunkach. Korzystne grupy związków tworzą również, np. związki o wzorach la, Ib, Ic, Id, le i If, w których jedna lub większa liczba grup ma korzystne znaczenie, w postaci wszelkich ich stereoizomerów i ich mieszanin we wszystkich stosunkach, oraz w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Grupę szczególnie korzystnych związków stanowią związki o wzorze I, w którym
A1 oznacza fenylen ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub (C1-C4)alkilem;
pierścień A2, zawierający dwa atomy węgla, z którymi są połączone grupy R2-SO2-NH- i C(=O)-NH-, oznacza pierścień benzenowy;
R1 oznacza grupę NR5R6;
R2 oznacza fenyl lub heteroaryl wybrany spośród pirazolilu, tienylu, pirydynylu, imidazolilu, tiazolilu, chinolinylu i izoksazolilu, przy czym każda z powyższych grup może być podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych grup wybranych spośród atomu chlorowca, (C1-C5)-alkilu, -CF3, NO2, -O-(C1-C5)-alkilu, -CN i -S(O)2-(C1-C4)-alkilu;
R3 oznacza jeden lub większą liczbę jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmują cej atom wodoru, atom chlorowca, -O-(C1-C4)-alkil, morfolinyl i (C1-C4)-alkil;
R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą monocykliczną pięcio- lub sześcio-członową, nasyconą lub częściowo nienasyconą grupę heterocykliczną, która oprócz atomu azotu, z którym są połączone grupy R5 i R6, może zawierać jeden lub większą liczbę dodatkowych heteroatomów w pierścieniu, wybranych spośród atomów N, O i S, wybraną spośród morfolinylu, tiomorfolinylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, tiazolidynylu, dihydropirolilu, tetrahydropirydynylu i tetrahydropirymidynylu oraz może być podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C3)-alkil, hydroksy-(C1-C3)-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, pirymidynyl, karbamoil, OH i grupę okso;
n oznacza 2;
w postaci wszelkich ich stereoizomerów i ich mieszanin we wszystkich stosunkach, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Grupę szczególnie korzystnych związków stanowią ponadto związki o wzorze I, w którym
A1- oznacza niepodstawione dwuwartościowe ugrupowanie fenylenu;
pierścień A2, zawierający dwa atomy węgla, z którymi są połączone grupy R2-SO2-NH- i C(=O)-NH-, oznacza pierścień benzenowy;
R1 oznacza grupę NR5R6;
R2 oznacza fenyl lub heteroaryl wybrany spośród pirazolilu, tienylu, pirydynylu, imidazolilu, tiazolilu, chinolinylu i izoksazolilu, przy czym każda z powyższych grup może być podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych grup wybranych spośród atomu chlorowca, (C1-C5)-alkilu, CF3 i -O-(C1-C5)-alkilu;
R3 oznacza jeden lub większą liczbę jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, -O-(C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkil ;
R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą monocykliczną pięcio- lub sześcio-członową, nasyconą lub częściowo nienasyconą grupę heterocykliczną, która oprócz atomu azotu, z którym są połączone grupy R5 i R6, może zawierać jeden lub większą liczbę dodatkowych heteroatomów w pierścieniu, wybranych spośród N, O i S, wybraną spośród morfolinylu, tiomorfolinylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, tiazolidynylu, dihydropirolilu, tetrahydropirydynylu i tetrahydropirymidynylu oraz może być podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C3)-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, pirymidynyl, karbamoil i grupę okso;
PL 199 236 B1 n oznacza 2;
w postaci wszelkich ich stereoizomerów i ich mieszanin we wszystkich stosunkach, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Ponadto grupę korzystnych związków stanowią związki o wzorze I, w którym
A1 oznacza niepodstawione dwuwartościowe ugrupowanie 1,4-fenylenu; 22 pierścień A2, zawierający dwa atomy węgla, z którymi są połączone grupy R2-SO2-NH- i C(=O)NH-, wraz z grupą R3 oznacza pierścień benzenowy zawierający jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród atomu chloru i metoksylu;
R1 oznacza grupę NR5R6;
2
R oznacza fenyl lub tienyl, przy czym te grupy są podstawione jednym lub dwoma atomami chloru; 56
R5 i R6, razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzą monocykliczną nasyconą sześcio-członową grupę heterocykliczną, która oprócz atomu azotu, z którym są połączone grupy R5 i R6, może zawierać jeden dodatkowy heteroatom w pierścieniu, wybrany spośród atomów O i S, wybraną spośród morfolinylu, tiomorfolinylu i piperydynylu, oraz może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma metylami;
n oznacza 2;
w postaci wszelkich ich stereoizomerów i ich mieszanin we wszystkich stosunkach, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I według wynalazku są 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
Innymi szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I według wynalazku są 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)-4,5-dimetoksybenzamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
Dalszymi szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I według wynalazku są 5-chloro-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
Dalszymi szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I według wynalazku są 5chloro-2-(3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
Ponadto szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze I w postaci soli sodowej.
Szczególnie korzystnym związkiem o ogólnym wzorze I według wynalazku jest sól sodowa 4,5-dimetoksy-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamidu.
Innym szczególnie korzystnym związkiem o ogólnym wzorze I według wynalazku jest sól sodowa 5-chloro-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamidu.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I, który charakteryzuje się tym, że
i) cykliczny kwas aminokarboksylowy o wzorze II poddaje się reakcji sulfonylowania z chlorkiem sulfonylu o wzorze R2-SO2-Cl, z wytworzeniem kwasu sulfonyloaminokarboksylowego o wzorze III, który następnie poddaje się reakcji z aryloaminą o wzorze R1-S(O)n-A1-NH2, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I
PL 199 236 B1 albo 1 ii) cykliczny kwas nitrokarboksylowy o wzorze IX poddaje się reakcji z aryloaminą o wzorze R1-S(O)n-A1-NH2, z wytworzeniem nitrokarboksyamidu o wzorze XII i grupę nitrową związku o wzorze XII redukuje się do grupy aminowej i poddaje się reakcji sulfonylowania z chlorkiem sulfonylu o wzorze
2 1 2 3 przy czym we wzorach I, II, III, IX i XII grupy A1, A2, R1, R2, R3 oraz n mają wyżej podane znaczenie, względnie ugrupowania lub grupy funkcyjne mogą również występować w zabezpieczonej postaci lub w postaci grup prekursorowych.
Ponadto wynalazek dotyczy określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli do stosowania jako lek.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera jeden lub większą liczbę określonych powyżej związków o ogólnym wzorze I i/lub jego/ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego, dysfunkcji śródbłonka, dysfunkcji rozkurczowej, miażdżycy tętnic, nadciśnienia, dusznicy bolesnej, zakrzepicy, restenozy, zawału mięśnia sercowego, udaru, niewydolności serca, hipertonii płuc, dysfunkcji erekcji, astmy oskrzelowej, przewlekłej niewydolności nerek, cukrzyc lub marskości wątroby oraz do stosowania w celu poprawienia ograniczonej sprawności pamięciowej lub zdolności uczenia się.
Poniżej opisano sposoby wytwarzania związków o wzorze I i którymi związki według wynalazku są wytwarzane. Zgodnie ze schematem l, związki według wynalazku można otrzymać, np. przeprowadzając najpierw reakcję kwasu aminokarboksylowego o wzorze II z chlorkiem sulfonylu o wzorze R2-SO2-Cl lub bezwodnikiem kwasu sulfonowego w obecności zasady, w rozpuszczalniku, takim jak woda, pirydyna lub eter. Odpowiednimi zasadami są zasady nieorganiczne, takie jak węglan sodu, lub zasady organiczne, takie jak np. pirydyna lub trietyloamina. Otrzymany kwas sulfonyloaminokarboksylowy o wzorze III moż na nastę pnie zaktywować , np. drogą reakcji ze ś rodkiem chlorują cym, takim jak pentachlorek fosforu, tlenochlorek fosforu lub chlorek tionylu, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem chlorku kwasowego o wzorze IV, który następnie poddaje się reakcji z aryloaminą. Aktywację grupy kwasu karboksylowego w związkach o wzorze III można jednakże przeprowadzić także różnymi sposobami, np. jednym z licznych sposobów tworzenia wiązań amidowych w chemii peptydów, które są dobrze znane fachowcom, np. drogą przemiany w mieszany bezwodnik lub zaktywowany ester, albo z użyciem karbodiimidu, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid.
Reakcję zaktywowanego kwasu sulfonyloaminokarboksylowego z aryloaminą korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, tetrahydrofuran lub toluen, ewentualnie w obecności obojętnej zasady pomocniczej, takiej jak np. trzeciorz ędowa amina lub pirydyna. Gdy aryloamina stosowana w reakcji z zaktywowanym kwasem karboksylowym już zawiera żądany podstawnik R1-S(O)n, to wówczas w reakcji bezpośrednio otrzymuje się końcowy związek o wzorze I. Związki o wzorze I, w którym liczba n w grupie R1-S(O)n oznacza 2, można również otrzymać drogą reakcji zaktywowanego kwasu karboksylowego z aryloaminą podstawioną grupą merkapto, o wzorze R1-S-A1-NH2, a następnie drogą utlenienia grupy merkapto w związku o wzorze V w standardowych warunkach,
PL 199 236 B1 np. nadtlenkiem, takim jak nadtlenek wodoru, albo nadkwasem, takim jak kwas 3-chloronadbenzoesowy lub kwas monoperoksyftalowy, w rozpuszczalniku, takim jak np. chlorek metylenu lub aceton. Zaktywowane kwasy karboksylowe można również najpierw poddać reakcji z aryloaminami o wzorze A1-NH2. Otrzymany produkt reakcji o wzorze VI można następnie poddać chlorosulfonowaniu w standardowych warunkach, a grupę chlorosulfonową można następnie przeprowadzić w standardowych warunkach w grupę R1-SO2, np. drogą reakcji z odpowiednimi aminami, ewentualnie w rozpuszczalniku, takim jak Nmetylopirolidon, dimetyloformamid, toluen lub eter, ewentualnie w obecności pomocniczej zasady. W podobny sposób zaktywowane kwasy karboksylowe moż na poddać reakcji z fluorosulfonyloaryloaminami o wzorze F-SO2-A1-NH2 i otrzymany fluorosulfonylowy związek pośredni o wzorze VII można przeprowadzić w związki o wzorze I według wynalazku, w standardowych warunkach.
Schemat l
Związki o wzorze I według wynalazku można ponadto otrzymać drogą reakcji zaktywowanych kwasów sulfonyloaminokarboksylowych, np. chlorków kwasowych o wzorze IV, przedstawionych na schemacie l, z merkaptoaryloaminą o wzorze H2N-A1-SH, która jest niepodstawiona przy atomie siarki. W reakcji podstawienia nukleofilowego otrzymuje się produkt o wzorze VIII, który można następnie alkilować lub arylować przy atomie siarki halogenkiem alkilu lub halogenkiem arylu, albo innym reaktywnym związkiem, w standardowych warunkach oraz, gdy zachodzi potrzeba, utleniać przy atomie siarki, z wytworzeniem sulfotlenku lub sulfonu, jak wyżej opisano w przypadku związków o wzorze V (patrz schemat 2).
PL 199 236 B1
stawionego kwasu nitrokarboksylowego o wzorze IX, np. drogą przemiany w odpowiedni chlorek kwasowy o wzorze X lub w inny sposób, a następnie drogą reakcji z podstawioną aryloaminą o wzorze R1-S(O)n-NH2, analogicznie do procedury wyżej opisanej (patrz schemat 3). Jako aryloaminy można także stosować fluorosulfonyloaryloaminy o wzorze F-SO2-A1-NH2, a w otrzymanych N-(fluorosulfonyloarylo)karboksyamidach o wzorze XI grupę fluorosulfonylową można przeprowadzić w grupę R1-SO2, w standardowych warunkach według wynalazku, np. z aminą o wzorze HNR5R6.
Schemat 3
Przed redukcją grupy nitrowej w otrzymanych nitrowych związkach pośrednich o wzorze XII do grupy aminowej, można wykorzystać działanie aktywujące grupy nitrowej w pierścieniu A2 i odpowiednią grupę R3, np. atom chlorowca, można zastąpić inną grupą R3 drogą reakcji ze środkiem nukleofilowym, np. z aminą. Redukcję grupy nitrowej do grupy aminowej można przeprowadzić, np. drogą katalitycznego uwodornienia w obecności katalizatora typu metalu szlachetnego lub korzystnie w obecności niklu Raney'a, w rozpuszczalniku, takim jak etanol, lodowaty kwas octowy lub etanolowy roztwór chlorowodoru, albo można zredukować z użyciem zasadowego metalu, takiego jak cynk, cyna lub żelazo, w obecności kwasu. Redukcję także można przeprowadzić, np. drogą reakcji z chlorkiem cyny(II) lub ditioninem sodu, korzystnie w mieszaninie metanolu, tetrahydrofuranu i wody jako rozpuszczalnika.
PL 199 236 B1
Sulfonylowanie grupy aminowej, w zredukowanym produkcie o wzorze XIII, zaktywowaną pochodną kwasu sulfonowego, można przeprowadzić analogicznym sposobem do reakcji wyżej opisanych, np. z chlorkiem kwasu sulfonowego w pirydynie, otrzymując ostatecznie związek o wzorze I.
Wszystkie reakcje wytwarzania związków o wzorze I są dobrze znane fachowcom i można je przeprowadzić w standardowych warunkach zgodnie do lub analogicznie do procedur opisanych w literaturze, np. w Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Metody Chemii Organicznej), Thieme-Verlag, Stuttgart lub Organie Reactions, John Wiley & Sons, Nowy Jork. Zależnie od warunków indywidualnego przypadku, w celu uniknięcia reakcji ubocznych w trakcie syntezy związku o wzorze I, może być konieczne lub korzystne przejściowe zablokowania grup funkcyjnych przez wprowadzenie grup zabezpieczających, oraz ich odbezpieczanie w późniejszym etapie wytwarzania, albo wprowadzenie grup funkcyjnych w postaci grup prekursorowych, które w późniejszym etapie reakcji przeprowadza się w żądane grupy funkcyjne. Takie strategie syntezy oraz grupy zabezpieczające i prekursorowe, odpowiednie w poszczególnych przypadkach, są znane fachowcom. W razie potrzeby związki o wzorze I można oczyszczać znanymi sposobami oczyszczania, np. drogą rekrystalizacji lub chromatografii. Wyjściowe związki do wytwarzania związków o wzorze I są dostępne w handlu albo można je wytworzyć zgodnie z analogicznymi sposobami znanymi z literatury.
Związki o wzorze I według wynalazku wpływają na wzrost stężenia cGMP poprzez aktywację rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), a zatem są one użytecznymi środkami do leczenia i profilaktyki zaburzeń związanych z niskim lub obniżonym poziomem cGMP, albo powodowanych przez taki poziom, względnie dla którego w terapii lub profilaktyce jest pożądane zwiększenie obecnego poziomu cGMP. Aktywację sGC przez związki o wzorze I można zbadać, np. w teście aktywności, opisanym poniżej.
Zaburzeniami i stanami patologicznymi związanymi z niskim poziomem cGMP, lub w przypadku których wzrost poziomu cGMP jest pożądany, oraz w przypadku których terapia i profilaktyka związkami o wzorze I jest możliwa do zastosowania są, np. choroby układu sercowo-naczyniowego, takie jak dysfunkcja śródbłonka, dysfunkcja rozkurczowa, miażdżyca tętnic, nadciśnienie, stabilna lub niestabilna dusznica bolesna, zakrzepice, restenoza, zawał mięśnia sercowego, udary, niewydolność serca lub hipertonia płucna lub np. dysfunkcja erekcji, astma oskrzelowa, przewlekła niewydolność nerek i cukrzyca. Związki o wzorze I można dodatkowo stosować w leczeniu marskości wątroby i również dla poprawienia ograniczonej sprawności pamięciowej lub zdolności uczenia się.
Związki o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać zwierzętom, korzystnie ssakom, a w szczególności ludziom, w postaci farmaceutyków, w mieszaninach z innymi związkami według wynalazku lub w postaci środków farmaceutycznych.
Farmaceutyki według wynalazku można podawać doustnie, np. w postaci pigułek, tabletek, lakierowanych tabletek, tabletek z powłoczką cukrowa, granulek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, wodnych, alkoholowych lub olejowych roztworów, syropów, emulsji i zawiesin, lub doodbytniczo, np. w postaci czopków. Podawanie można również przeprowadzić pozajelitowo, np. podskórnie, domięśniowo lub dożylnie w postaci roztworów do iniekcji lub infuzji. Innymi odpowiednimi drogami podawania są, np. podawanie przezskórne lub domiejscowe, np. w postaci maści, nalewek, aerozoli lub przezskórnych układów terapeutycznych, względnie podawanie przez inhalację w postaci aerozoli do nosa lub mieszanin aerozoli, lub np. mikrokapsułki, implanty lub pręciki. Korzystna postać do podawania zależy od, np. od leczonej choroby i jej ostrości.
Ilość związku czynnego o wzorze I i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli w środkach farmaceutycznych zwykle wynosi 0,2 - 500 mg na dawkę, korzystnie 1 - 200 mg na dawkę, z tym, że w zależ noś ci od rodzaju preparatu farmaceutycznego moż e być ona również wyż sza. Ś rodki farmaceutyczne zwykle zawierają 0,5 - 90% wag. związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli. Środki farmaceutyczne można wytwarzać znanym sposobem. W tym celu jeden lub większą liczbę związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, razem z jednym lub większą liczbę stałych lub ciekłych nośników i/lub dodatków (czyli substancji pomocniczych) oraz, jeśli zachodzi potrzeba, w połączeniu z innymi farmaceutycznie czynnymi związkami o działaniu leczniczym lub profilaktycznym, stosuje się w odpowiedniej postaci do podawania lub postaci dawkowanej, która może następnie być stosowana jako farmaceutyk w medycynie lub weterynarii.
Do wytwarzania pigułek, tabletek, tabletek z powłoczką cukrową i twardych kapsułek żelatynowych można użyć np. laktozy, skrobi, np. skrobi kukurydzianej lub pochodnych skrobi, talku, kwasu stearynowego lub jego soli itp. Nośnikami do miękkich kapsułek żelatynowych i czopków są, np. tłuszcze, woski, półstałe i ciekłe poliole, naturalne lub utwardzane oleje itp. Odpowiednimi nośnikami do
PL 199 236 B1 wytwarzania roztworów, np. roztworów do iniekcji lub emulsji albo syropów są, np. woda, fizjologiczny roztwór chlorku sodu, alkohole, takie jak etanol, gliceryna, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, mannitol, oleje roślinne itp. Również możliwa jest liofilizacja związków o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i zastosowanie otrzymanych liofilizatów, np. do wytwarzania preparatów do iniekcji lub infuzji. Odpowiednimi nośnikami dla mikrokapsułek, implantów lub pręcików są, np. kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego.
Poza związkami czynnymi i nośnikami, środki farmaceutyczne mogą również zawierać zwykłe dodatki, np. wypełniacze, środki rozsadzające, środki wiążące, środki poślizgowe, środki zwilżające, stabilizatory, emulgatory, dyspergatory, konserwanty, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, środki aromatyzujące, środki zagęszczające, rozcieńczalniki, substancje buforujące, rozpuszczalniki, solubilizatory, środki do uzyskania działania depot, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, środki powlekające lub przeciwutleniacze.
Dawka podawanego związku czynnego o wzorze I i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli zależy od indywidualnego przypadku i zazwyczaj będzie dostosowana do indywidualnych warunków dla uzyskania optymalnego działania. Zatem zależy ona od charakteru i ostrości leczonego zaburzenia, jak również płci, wieku, wagi i indywidualnych reakcji leczonych ludzi lub zwierząt, skuteczności i czasu trwania działania stosowanych związków, od tego, czy leczenie jest ostre, chroniczne czy profilaktyczne, lub czy inne związki czynne są podawane oprócz związków o wzorze I. Na ogół dzienna dawka wynosząca około 0,01 - 100 mg/kg, korzystnie 0,1 - 10 mg/kg, a zwłaszcza 0,3 - 5 mg/kg ( w każ dym przypadku mg/kg masy ciał a) jest wł a ś ciwa dla podawania dorosłemu ważącemu około 75 kg, w celu osiągnięcia żądanych wyników. Dzienna dawka może być podawana w pojedynczej dawce lub, zwłaszcza gdy podaje się większe dawki, w dawkach podzielonych na kilka, np. 2, 3 lub 4 poszczególne dawki. W niektórych przypadkach, w zależności od indywidualnych odpowiedzi, może być konieczne odchylenie w górę lub w dół od danej dawki dziennej.
Związki o wzorze I aktywują rozpuszczalną cyklazę guanylanową, głównie przez wiązanie z kieszenią wiążącą hem w enzymie. Z uwagi na te własności, oprócz zastosowania jako farmaceutycznie czynne związki w medycynie i weterynarii, mogą również być one stosowane jako narzędzia naukowe lub pomocnicze w badaniach biochemicznych, w których takie działanie na cyklazę guanylanową jest zamierzone, jak również w celach diagnostycznych, np. w diagnostyce in vitro pobranych komórek lub pobranej tkanek. Związki o wzorze I i ich sole można ponadto stosować, jak już wspomniano wyżej, jako związki pośrednie do wytwarzania innych farmaceutycznie czynnych związków.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady związków o wzorze I i związków pośrednich do ich wytwarzania.
P r z y k ł a d y
1.) Kwas 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksybenzoesowy
W 250 ml wody rozpuszczono 33,71 g (0,32 mola) wę glanu sodu i roztwór ogrzano do 60°C. Do tego roztworu wprowadzono 25,00 g (0,13 mola) kwasu 2-amino-4,5-dimetoksybenzoesowego i do tego roztworu dodano porcjami 29,55 g (0,14 mola) chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu w ciągu 15 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono z użyciem pompki ssącej, pozostałość roztworzono w 1% roztworze wodorowę glanu sodu, roztwór przesączono i produkt wytrącono przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego. Otrzymano 25,90 g (55%) kwasu 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksybenzoesowego o temperaturze topnienia (t.t.) 212 - 214°C.
Analogicznie otrzymano:
2.) Kwas 5-chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)benzoesowy; T.t.: 210°C
3.) Kwas 5-chloro-2-(3,4-dichlorofenylosulfonyloamino)benzoesowy
4.) Kwas 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)cyklopentanokarboksylowy; T.t.: 147°C
5.) Kwas 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-5-metylobenzoesowy; T.t.: 201°C
6.) Kwas 3-(4-chlorofenylosulfonyloamino)tiofeno-2-karboksylowy; T.t.: 180°C
7.) Kwas 3-(4-chlorofenylosulfonyloamino)pirazolo-4-karboksylowy; olej
8.) Kwas 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)pirydyno-3-karboksylowy; T.t.: Rozkład (rozkł.) > 360°C
9.) Chlorek 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksybenzoilu
25,90 g (0,07 mola) Kwasu 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksybenzoesowego zmieszano z 75 ml toluenu, dodano 17,30 g (0,08 mola) pentachlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w 40 - 45°C przez 2,5 godziny. Następnie mieszaninę zatężono pod próżnią do połowy jej objętości, wytrącony produkt odsączono z użyciem pompki ssącej i przemyto małą ilością toluenu.
PL 199 236 B1
Otrzymano 25,30 g (93%) chlorku 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksybenzoilu o temperaturze topnienia 175 - 177°C.
Analogicznie otrzymano:
10.) Chlorek 5-chloro-2-(3,4-dichlorofenylosulfonyloamino)benzoilu; T.t.: 117°C
11.) Chlorek kwasu 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)cyklopentanokarboksylowego; T.t.: 107°C
12.) Chlorek 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-5-metylobenzoilu; T.t.: 114°C
13.) Chlorek kwasu 3-(4-chlorofenylosulfonyloamino)tiofeno-2-karboksylowego; T.t.: 122°C
14.) Chlorek kwasu 3-(4-chlorofenylosulfonyloamino)pirazolo-4-karboksylowego; T.t.: 260°C (rozkł.)
15.) Chlorek kwasu 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)pirydyno-3-karboksylowego
16.) Fluorek 4-((2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksybenzoilo)amino)benzenosulfonylu 10,00 g (25,6 mmola) Chlorku 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksybenzoilu zmieszano z 300 ml toluenu, dodano 4,49 g (25,6 mmola) fluorku 4-aminobenzenosulfonylu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu wytrąconą substancję stałą odsączono z użyciem pompki ssącej i przemyto toluenem. Otrzymano 11,71 g (87%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 216 - 219°C.
Analogicznie otrzymano:
17.) Fluorek 4-((5-chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)benzoilo)amino)benzenosulfonylu; T.t.: 242°C ) N-(4-Aminosulfonylofenylo)-5-chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)benzamid; T.t.: 260°C
19.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-((4-(4-nitrofenylo)merkapto)fenylo)benzamid;
T.t.: 255°C
20.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(fenylomerkapto)fenylo)benzamid; T.t.: 169°C
21.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-metylomerkaptofenylo)benzamid; T.t.: 220°C
22.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)benzamid; T.t.: 251°C
23.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(3-dietyloamino-2-hydroksypropylomerkapto)fenylo)benzamid; T.t. : 102°C
24.) Fluorek 4-((5-chloro-2-(3,4-dichlorofenylosulfonyloamino)benzoilo)amino)benzenosulfonylu; T.t.: 232°C
25.) Fluorek 4-(2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)cyklopentanokarbonyloamino)benzenosulfonylu; T.t.: 211°C
26.) Fluorek 4-((2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-5-metylobenzoilo)amino)benzenosulfonylu; T.t.: 224°C
27.) Fluorek 4-((3-(4-chlorofenylosulfonyloamino)tiofeno-2-karbonylo)amino)benzenosulfonylu;
T.t.: 255°C
28.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-merkaptofenylo)benzamid; T.t.: 202°C
29.) Fluorek 4-((3-(4-chlorofenylosulfonyloamino)pirazolo-4-karbonylo)amino)benzenosulfonylu;
T.t.: 251°C
30.) Fluorek 3-((5-chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)benzoilo)amino)benzenosulfonylu; T.t.: 224°C
31.) Fluorek 4-(2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)pirydyno-3-karbonylo)amino)benzenosulfonylu;
T.t.: 263 - 265°C
32.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-metylo-5-(tiomorfolino-4-sulfonylo)tiazol-2-ilo)benzamid; T.t.: 265 - 267°C
33.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(4-nitrofenylosulfonylo)fenylo)benzamid
34.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(2-chloro-5-(2-cyjanoetylosulfamoilo)fenylo)benzamid
35.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(2-chloro-4-metylosulfonylofenylo)benzamid
36.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(2-sulfamoilofenylo)benzamid
37.) 5-Chloro-2-(3,4-dichlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-etylomerkaptofenylo)benzamid; T.t.: 171°C
38.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid 500 mg (0,95 mmola) Fluorku 4-((2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksybenzoilo)amino)benzenosulfonylu rozpuszczono w 1 ml tiomorfoliny i ogrzano do 90°C na 30 minut. Po obróbce mieszaninę wlano do 50 ml lodu/1N kwasu chlorowodorowego, osad odsączono z użyciem pompki ssącej, wysuszono w komorze próżniowej nad pentatlenkiem fosforu i poddano rekrystalizacji z heksanu/octanu etylu. Otrzymano 378 mg (65%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 241°C.
Analogicznie otrzymano:
39.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)pirydyno-3-karboksyamid; .t.: 25 6- 258°C
40.) N-(4-(4-Karbamoilopiperydyno-1sulfonylo)fenylo)-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)pirydyno-3-karboksyamid; T.t.: 273 - 276°C
PL 199 236 B1
41. ) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(piperydyno-1-sulfonylo)fenylo)pirydyno-3-karboksyamid; T.t.: 180 - 183°C
42. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid;
T.t.: 246°C
43. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 219°C
44. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 259°C
45. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 251°C
46. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(4-hydroksypiperydyno-1-sulfonylo)fenylo)benamid; T.t.: 255°C
47. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekano-8-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 256°C
48. ) 5-Chloro-2-(3,4-dichlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 253°C
49. ) 5-Chloro-2-(3,4-dichlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid;
T.t.: 222°C
50. ) 5-Chloro-2-(3,4-dichlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 246°C
51. ) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid;
T.t.: 172°C
52. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 277°C
53. ) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)cyklopentanokarboksyamid;
T.t.: 180°C
54. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-dietylosulfamoilofenylo)benzamid; T.t.: 226°C
55. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(piperydyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 240°C
56. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(2-metoksyetylosulfamoilo)fenylo)benzamid;
T.t.: 209°C
57. ) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-5-metylo-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 203°C
58. ) 3-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid;
T.t.: 220°C
59. ) 3-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-1H-pirazolo-4-karboksyamid; olej
60. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(3-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 238°C
61. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(3-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 202°C
62. ) Chlorowodorek 5-chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(3-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamidu; T.t.: 245°C
63. ) 3-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid;
T.t.: 229°C
64. ) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.:
228°C
65. ) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-5-metylo-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid;
T.t.: 234°C
66. ) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 172°C
67. ) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)-4,5dimetoksybenzamid; T.t.: 208°C
68. ) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(4-hydroksypiperydyno-1-sulfonylo)fenylo)-4,5-dimetoksybenzamid; T.t.: 244°C
69. ) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(tiazolidyno-3-sulfonylo)fenylo)benzamid;
T.t.: 261°C
PL 199 236 B1
70.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(2,5-dihydro-1H-pirolo-1-sulfonylo)fenylo)-4,5-dimetoksybenzamid; T.t.: 262°C
71.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(1,2,3,6-te-trahydropirydyno-1-sulfonylo)fenylo)-4,5-dimetoksybenzamid; T.t. : 252°C
72.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(2-metylopiperydyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 227°C
73.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(piperazyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 243°C
74.) Ester etylowy kwasu 4-(4-(2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksybenzoiloamino)fenylosulfonylo)piperazyno-1-karboksylowego; T.t.: 245°C
75.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(4-metylopiperydyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 267°C.
76.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(4-metyloperhydro[1,4]diazepino-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T. t. : 274°C
77.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(4-etylopiperazyno-1-sulfonylo)fenylo)-4,5-dimetoksybenzamid; T.t.: 191°C
78.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-((2-dimetyloaminoetylo)etylosulfamoilo)fenylo)-4,5-dimetoksybenzamid; T.t.: Rozkł. > 119°C
79.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(1,4,5,6-tetrahydropirymidyno-1-sulfonylo)fenylo)-4,5-dimetoksybenzamid; T.t.: Rozkł. > 237°C
80.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(4-(pirymidyn-2-ylo)piperazyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: Rozkł. > 194°C
81.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(4-(4-chlorofenylo)piperazyno-1-sulfonylo)fenylo)-4,5-dimetoksybenzamid; T.t.: Rozkł. > 243°C
82.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(indan-1-ylo-sulfamoilo)fenylo)-4,5-dimetoksybenzamid; T.t.: 161°C
83.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-((2-(1H-indol-3-ilo)etylo)metylosulfamoilo)fenylo)-4,5-dimetoksybenzamid; T.t.: 182°C
84.) 1-(4-((2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksybenzoilo)amino)fenylosulfonylo)piperydyno-4-karboksyamid; T.t.: 252°C
85.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-cyklopropylosulfamoilofenylo)-4,5-dimetoksybenzamid; T.t.: 222°C
86.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(3-hydroksypirolidyno-1-sulfonylo)fenylo)-4,5-dimetoksybenzamid; T.t.: 272°C
87.) N-(4-(Allilocykloheksylosulfamoilo)fenylo)-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksybenzamid; T.t.: 182°C
88.) Kwas 1-(4-((2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksybenzoilo)amino)fenylosulfonylo)pirolidyno-2-karboksylowy; T.t.: 240°C (spiekanie)
89.) Chlorek 5-chloro-2-nitrobenzoilu
100,00 g (0,50 mola) Kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego zmieszano z 72,20 g (0,61 mola) chlorku tionylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Nadmiar chlorku tionylu usunięto pod próżnią. Otrzymano 106,50 g (około 98%) surowego chlorku 5-chloro-2-nitrobenzoilu.
Analogicznie otrzymano:
90.) Chlorek 5-metylo-2-nitrobenzoilu; olej
91.) Fluorek 4-(5-chloro-2-nitrobenzoiloamino)benzenosulfonylu
86,00 g (0,39 mola) Chlorku 5-chloro-2-nitrobenzoilu rozpuszczono w 300 ml toluenu, wkroplono roztwór 62,00 (0,35 mola) fluorku 4-aminobenzenosulfonylu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Następnie ochłodzono ją, zatężono pod próżnią do połowy objętości, ochłodzono i wytrąconą substancję stałą odsączono z użyciem pompki ssącej. Otrzymano 121,60 g (86%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 182 - 184°C.
Analogicznie otrzymano:
92.) Fluorek 4-(5-metylo-2-nitrobenzoiloamino)benzenosulfonylu; T.t.: 179°C
93.) 5-Chloro-N-(4-etylomerkaptofenylo)-2-nitrobenzamid
94.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-nitrobenzamid
PL 199 236 B1
120,00 g (0,33 mola) Fluorku 4-(5-chloro-2-nitrobenzoiloamino)benzenosulfonylu, 29,10 g (0,33 mola) morfoliny i 33,85 g (0,33 mola) trietyloaminy mieszano w 1200 ml toluenu w 60°C w ciągu 2 dni. Wytrąconą substancję stałą odsączono z użyciem pompki ssącej i poddano rekrystalizacji z acetonu/n-heksanu. Otrzymano 102,10 g (71%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 243 - 245°C.
Analogicznie otrzymano:
95.) 5-Chloro-2-nitro-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 120°C
96.) 5-Metylo-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-nitrobenzamid; T.t.: 249°C
97.) N-(4-(Morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-5-(morfolin-4-ylo)-2-nitrobenzamid
20,00 g (0,56 mola) Fluorku 4-(5-chloro-2-nitrobenzoiloamino)benzenosulfonylu w 48,5 g (0,557 mola) morfoliny ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono, wlano do lodu/kwasu chlorowodorowego i przesączono z użyciem pompki ssącej. Otrzymano 26,0 g (98%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 252°C.
98.) 2-Amino-5-chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid
11,10 g (26,1 mmola) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-nitrobenzamidu rozpuszczono w 440 ml tetrahydrofuranu/metanolu (1 : 1) i wkroplono roztwór 27,23 g (156,4 mmola) ditioninu sodu w 330 ml wody. Po wymieszaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, rozpuszczalniki organiczne usunięto w wyparce rotacyjnej, a wytrącony produkt odsączono z użyciem pompki ssącej i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce z użyciem chlorku metylenu/metanolu (9 : 1). Otrzymano 5,68 g (55%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 229 - 231°C.
Analogicznie otrzymano:
99.) 2-Amino-5-chloro-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)-fenylo)benzamid; T.t.: 177°C
100.) 2-Amino-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-(5-morfolin-4-ylo)benzamid; T.t.: 228°C
101.) 2-Amino-5-chloro-N-(4-etylosulfonylofenylo)benzamid; T.t.: 159 - 161°C
102.) 5-Chloro-2-(5-chloro-1,3-dimetylo-1H-pirazolo-4-sulfonyloamino)-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid
250 mg (0,60 mmola) 2-Amino-5-chloro-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamidu rozpuszczono w 10 ml bezwodnej pirydyny i wkroplono roztwór 195 mg (0,85 mmola) chlorku 5-chloro-1,3-dimetylo-1H-pirazolo-4-sulfonylu w 5 ml pirydyny w 0°C. Po 2 godzinach mieszaninę wlano do lodu, wytrąconą substancję stałą odsączono z użyciem pompki ssącej i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce z użyciem chlorku metylenu/metanolu (98 : 2). Otrzymano 250 mg (69%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 215 - 216°C.
Analogicznie otrzymano:
103.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(4-metylofenylosulfonyloamino)benzamid; T.t.: 214°C
104.) 5-Chloro-2-(3,4-dimetoksyfenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 245°C
105.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(4-trifluorometoksyfenylosulfonyloamino)benzamid; T.t.: 195°C
106.) 2-((4-Acetyloaminofenylo)sulfonyloamino)-5-chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 198°C
107.) 5-Chloro-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 112°C
108.) 5-Chloro-2-(5-chloro-1,3-dimetylopirazolo-4-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-benzamid; T.t.: 161°C
109.) 5-Chloro-2-((1-metyloimidazolo-4-sulfonylo)amino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 141°C
110.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(pirydyno-3-sulfonyloamino)benzamid; T.t.: 222°C
111.) 5-Chloro-2-(etylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 274-276°C
112.) 2-((2-Acetamido-4-metylotiazolo-5-sulfonylo)amino)-5-chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 257°C
113.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(tiofeno-2-sulfonyloamino)benzamid; T.t.: 216°C
114.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(4-trifluorometylofenylosulfonyloamino)benzamid; T.t.: 264°C
115.) 2-(4-Bromofenylosulfonyloamino)-5-chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 232°C
PL 199 236 B1
116.) 2-(3,5-Bistrifluorometylofenylosulfonyloamino)-5-chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 209°C
117.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(4-nitrofenylosulfonyloamino)benzamid; T.t.: 239°C
118.) 5-Chloro-2-(4-cyjanofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid;
T.t.: 238°C
119.) 5-Chloro-2-(4-metylosulfonylofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 181°C
120.) 5-Chloro-2-(4-izopropylofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 105°C
121.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-((2-fenyloetenylo)sulfonyloamino)benzamid; T.t.: 278°C
122.) 5-Chloro-2-(4,5-dibromotiofeno-2-sulfonyloamino-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 232°C
123.) 5-Chloro-2-(4-fluorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 245°C m
124.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(5-fenylosulfonylotiofeno-2-sulfonyloamino)benzamid; T.t.: 103°C
125.) 5-Chloro-2-(3-chloro-4-metoksyfenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 274°C
126.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(chinolino-8-sulfonyloamino)benzamid; T.t.: 262°C
127.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(2,4,6-trimetylofenylosulfonyloamino)benzamid;
T.t.: 240°C
128.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(3-nitrofenylosulfonyloamino)benzamid; T.t.: 220°C
129.) 5-Chloro-2-(4-metoksyfenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 269°C
130.) 5-Chloro-2-metylosulfonyloamino-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 248°C
131.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-fenylometylosulfonyloaminobenzamid; T.t.:
106°C
132.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(2,2,2-trifluoroetylosulfonyloamino)benzamid; T.t.: 208°C
133.) 2-(Butylosulfonyloamino)-5-chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 102°C
134.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(3-trifluorometylofenylosulfonyloamino)benzamid; T.t.: 212°C
135.) 2-(4-Bromo-2,5-dichlorotiofeno-3-sulfonyloamino)-5-chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 267°C
136.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(2-trifluorometylofenylosulfonyloamino)benzamid; T.t.: 234°C
137.) 5-Chloro-2-(3-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 206°C
138.) 2-(4-Bromo-2-metoksyfenylosulfonyloamino)-5-chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo) benzamid; T.t.: 260°C
139.) 5-Chloro-2-(2,6-dichlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 244°C
140.) 5-Chloro-2-(2-cyjanofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 200°C
141.) 2-(4-Butoksyfenylosulfonyloamino)-5-chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 225°C
142.) 5-Chloro-2-(7,7-dimetylo-2-oksobicyklo[2,2,1]heptano-1-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 120°C
143.) 5-Chloro-2-(3-fluorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 204°C
144.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-5-(morfolin-4-ylo)benzamid; T.t.: 264°C
145.) 5-Chloro-N-(4-etylosulfonylofenylo)-2-(4-metylofenylosulfonyloamino)benzamid; T.t.: 188 - 192°C
PL 199 236 B1
146.) 5-Chloro-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-etylosulfonylofenylo)benzamid; T.t.: 195 - 197°C
147.) 5-Chloro-2-(4-chloro-3-nitrofenylosulfonyloamino)-N-(4-etylosulfonylofenylo)benzamid; T.t.: 196 - 198°C
148.) 5-Chloro-2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-etylosulfonylofenylo)benzamid; T.t.: 180 - 185°C
149.) 5-Chloro-2-(3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonyloamino)-N-(4-etylosulfonylofenylo)benzamid; T.t.: Rozkł. > 249°C
150.) 5-Chloro-2-etylosulfonyloamino-N-(4-etylosulfonylofenylo)benzamid; T.t.: 103°C
151.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(1,1-dioksotiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid i
152.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(1-oksotiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid
500 mg (0,82 mmola) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-4,5-dimetoksy-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamidu w 50 ml acetonu ochłodzono do 0°C. Dodano roztworu 371 mg (1,23 mmola) 57% kwasu m-chloronadbenzoesowego w 20 ml acetonu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. W celu wykonania obróbki wlano ją do wody/lodu i osad odsączono z użyciem pompki ssącej. Otrzymane dwa produkty w postaci mieszaniny rozdzielono drogą chromatografii na krzemionce z użyciem chlorku metylowego/metanolu (97 : 3).
Analogicznie otrzymano:
153.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(1,1-dioksotiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 182°C
154.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(1-oksotiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 233°C
155.) 5-Chloro-2-(3,4-dichlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-etylosulfonylofenylo)benzamid; T.t.: 240°C
156.) 5-Chloro-N-(4-etylosulfonylofenylo)-2-nitrobenzamid
157.) 5-Chloro-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)-2-(2-(pirolidyn-1-ylo)etylosulfonyloamino)benzamid
Związek wytworzono z użyciem chlorku 2-chloroetylo-sulfonylu. Wyodrębniony chlorek 1-(2-(4-chloro-2-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylokarbamoilo)fenylosulfamoilo)etylo)pirydyniowy w postaci związku pośredniego poddano reakcji z pirolidyną i otrzymano związek tytułowy.
1H-NMR (DMSO-dg): δ (ppm) = 1,8 (m, 4H, H pirolidynowe), 2,65 (m, 4H, H pirolidynowe), 3,0 (m, 4H, H morfolinowe), 3,1 (t, 2H, H etylenowe), 3,35 (t, 2H, H etylenowe), 3,75 (m, 4H, H morfolinowe), 7,50 (dd, 1H, H-4), 7,7 (d, 1H, H-3), 7,75 (dd, 1H, H-6), 7,85 („dd”, 4H, H fenylenowe).
158.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-izopropylomerkaptofenylo)benzamid
1,00 g (2,21 mmola) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-merkaptofenylo)benzamidu rozpuszczono w 25 ml dimetyloformamidu i dodano 0,25 g (2,21 mmola) t-butanolanu potasu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie wkroplono 0,27 g (2,21 mmola) bromku izopropylu i mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 8 godzinę. Po obróbce wlano ją do wody i poddano ekstrakcji octanem etylu. Połączone ekstrakty odparowano i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce z użyciem heksanu/octanu etylu (3 : 1). Otrzymano 420 mg (39%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 168 - 169°C.
Analogicznie otrzymano:
159.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-cyjanometylomerkaptofenylo)benzamid; T.t.: 104°C
160.) Ester etylowy kwasu (4-((5-chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)benzoilo)amino)fenylomerkapto)octowego; T.t.: 133°C
161.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(2-(morfolin-4-ylo)etylomerkapto)fenylo)benzamid; T.t.: 95°C
162.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(2-(2-metoksyetoksy)etylomerkapto)fenylo)benzamid; olej
163.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(prop-2-ynylo)merkaptofenylo)benzamid; T.t.: 185°C
164.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-izopropylomerkaptofenylo)benzamid; T.t.: 169°C
165.) Sól sodowa 5-chloro-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamidu
Mieszaninę 0,48 g subtelnie sproszkowanego wodorotlenku sodu i 7 g 5-chloro-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamidu w 250 ml etanolu przeprowadzono w roztwór
PL 199 236 B1 poprzez krótkie ogrzewanie. Następnie mieszaninę odparowano pod próżnią, dodano 50 ml wody i ponownie ją odparowano pod próż nią do sucha. Tę procedurę powtórzono dwukrotnie. Otrzymany produkt wysuszono pod próżnią w 50°C. T. t.: 343°C (rozkł.).
Sposobami analogicznymi do wytwarzania powyższych związków otrzymano poniższe związki z przykładów:
166.) Chlorowodorek 4,5-dimetoksy-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(N-metylo-N-(pirydyn-3-ylometylo)aminosulfonylo)fenylo)benzamidu; T. t.: 214°C
167.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)-3-metylofenylo)benzamid; T. t.: 192°C
168.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)-3-metylofenylo)benzamid; T. t. : 254°C
169.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino-N-(4-(3,5-dimetylopiperydyno-1-sulfonylo)-3-metylofenylo)benzamid; T. t.: 242°C
170.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(piperydyno-1-sulfonylo)-3-metylofenylo)benzamid; T. t.: 189°C
171.) 4,5-Dimetoksy-2-(3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonyloamino)-N-(4-(N-metylo-N-(pirydyn-3-ylometylo)aminosulfonylo)fenylo)benzamid; T. t.: 213°C
172.) 4,5-Dimetoksy-2-(3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonyloamino)-N-(4-(N-(pirydyn-3-ylometylo)aminosulfonylo)fenylo)benzamid; T. t.: 216°C
173. 5-Chloro-2-(2,4-dimetylotiazolo-5-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T. t.: 190°C
174.) 4,5-Dimetoksy-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(3,5-dimetylopiperydyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T. t. : 249°C (rozkł.)
175.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(N-metylo-N-(pirydyn-3-ylometylo)aminosulfonylo) fenylo)benzamid; żywica
176.) 3,4-Dimetoksy-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(N-metylo-N-(pirydyn-3-ylometylo)aminosulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 241°C
177.) 5-Bromo-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)-3metylofenylo)benzamid; T.t.: 249°C
178.) 5-Bromo-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 244°C
179.) 5-Bromo-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 197°C
180.) 4,5-Dimetoksy-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 213°C
181.) 4,5-Dimetoksy-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 232°C
182.) 4,5-Dimetoksy-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylopiperydyno-1sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 213°C
183.) 5-Chloro-2-(3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonyloamino)-N-(4-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 260°C
184.) 5-Chloro-2-(3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonyloamino)-N-(4-(N-metylo-N-(pirydyn-3-ylometylo)aminosulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 65°C (spiekanie)
185.) 6-Metylo-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(perhydroazepino-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 151°C
186.) 6-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(pirolidyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 217°C
187.) 6-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(4-hydroksybutyloamino)sulfonylo)fenylo)benzamid; żywica
188.) 5-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(N-etylo-N-(pirydyn-4-ylometylo)aminosulfonylo)fenylo)benzamid; żywica
189.) 2-(4-Chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 209°C
190.) 3-Metylo-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(N-metylo-N-(2-(pirydyn-2-ylo)etylo)aminosulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 193°C
191.) 4,5-Difluoro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(4-aminokarbonylopiperydyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid, T.t.: 227°C
PL 199 236 B1
192. ) 4,5-Difluoro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo)benzamid; żywica
193. ) 5-Chloro-4-metoksy-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; olej
194. ) 5-Chloro-4-metoksy-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 89°C
195. ) 5-Chloro-4-metoksy-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(N-pirydyn-3-ylo)-N-metyloaminosulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 135°C
196. ) Sól sodowa 4,5-dimetoksy-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamidu; T.t.: 330°C (rozkł.)
197. ) 5-Chloro-2-(3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 230°C
198. ) 5-Chloro-2-(3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonyloamino)-N-(4-(3,5-dimetylopiperydyno-1-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 61°C
199. ) 5-Chloro-2-(3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 286°C
200. ) 5-Chloro-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-fenylosulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 227°C
201. ) 4-Chloro-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid; T.t.: 103°C
Badania farmakologiczne
1) Aktywacja rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej
Aktywację rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), która katalizuje przemianę trifosforanu guanozyny (GTP) w cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP) i pirofosforan, przez związki według wynalazku, określono ilościowo za pomocą testu immunoenzymatycznego (EIA) z Amersham. W tym celu substancje do badania wstępnie inkubowano z sGC na płytkach do mikromiareczkowania, a następnie oznaczono ilość wytworzonego cGMP.
Zastosowano sGC wyizolowany z płuc bydlęcych (patrz Methods in Enzymology, tom 195, str. 377). Roztwory do badania (100 μΐ na studzienkę) zawierały 50 mM bufor trietanoloaminowy (TEA) (pH 7,5), 3 mM MgCl2, 3 mM zredukowany glutation (GSH), 0,1 mM GTP, 1 mM 3-izobutylo-1-metyloksantynę (IBMX), odpowiednio rozcieńczony roztwór enzymu i badaną substancję lub, w badaniach kontrolnych, rozpuszczalnik. Badane substancje rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (DMSO) i roztwór rozcieńczono DMSO/wodą, tak że końcowe stężenie c badanej substancji w roztworze do badań miało wartość wskazaną w tabeli. Stężenie DMSO w badanym roztworze wynosiło 5% (obj./obj.). Reakcję zapoczątkowano dodaniem sGC. Mieszaninę reakcyjną inkubowano w 37°C przez 15 - 20 minut, a następnie zatrzymano przez ochłodzenie na lodzie i dodanie reagenta zatrzymującego (50 mM EDTA, pH 8,0). Pobrano próbki po 50 μl i użyto do oznaczenia zawartości cGMP z użyciem procedury acetylowania zestawem Amersham cGMP-EIA. Absorpcję próbek zmierzono przy 450 nm (długość fali odniesienia - 620 nm) w czytniku płytek do mikromiareczkowania. Stężenie cGMP wyznaczono z użyciem krzywej wzorcowej, którą otrzymano w tym samych warunkach badania. Aktywacja sGC przez badaną substancję jest dana jako n-krotna stymulacja podstawowej aktywności enzymu, który stwierdzono w badaniach kontrolnych (z użyciem rozpuszczalnika zamiast badanej substancji) (obliczono z zastosowaniem wzoru n-krotna stymulacja = [cGMP]badanej substancj i/[G M P]substancji kontrolnej
Otrzymano następujące wyniki:
Związek z przykładu Stężenie c [μΜ] n-krotna stymulacja
1 2 3
21 50 14,7
38 50 34,8
42 50 33,9
43 50 23,9
44 50 24,6
PL 199 236 B1 cd. tabeli
1 2 3
45 50 33
46 50 29,6
47 50 12,1
48 50 28,3
49 50 25,1
50 50 13,4
51 50 27
52 50 16,5
54 50 5,1
55 50 10,6
56 50 5,9
58 50 15,4
63 50 23,7
65 50 32,9
66 50 12,5
67 50 24,4
68 50 11,6
102 50 31,2
107 50 8,6
108 50 35,3
110 50 9,9
111 50 7,2
113 50 24,2
114 50 4,6
116 50 21,9
122 50 8
123 50 10,2
125 50 15,5
127 50 15,3
128 50 19,9
132 50 7,8
133 50 7,8
134 50 4,6
151 50 21,1
152 50 13,9
166 10 27,5
167 10 26,7
PL 199 236 B1 cd. tabeli
1 2 3
168 10 31,1
169 5 20,0
170 10 16,2
171 10 21,9
181 50 19,3
183 10 23,1
184 10 28,5
197 10 29,5
198 10 27,1
199 50 27,8
200 10 13,4
201 25 3,3
2) Relaksacja aorty szczura
Dla tego badania, mające prawidłowe ciśnienie samce szczura rasy Wistar-Kyoto uśmiercono przez uderzenie w szyję. Jamę brzuszną i klatkę piersiową otwarto przez nacięcie środka mostka. Następnie usunięto aortę zstępującą, oczyszczono z tkanki łącznej i podzielono na 8 pierścieni o długości około 4 mm. Koniec pary kleszczyków wprowadzono do światła przewodu 4 z 8 pierścieni. Usunięto śródbłonek przez ostrożne rolowanie pierścieni nad końcem pary kleszczyków. Wszystkie 8 pierścieni aorty (4 ze śródbłonkiem i 4 bez śródbłonka) zawieszono następnie w łaźni dla narządów (Schuler-Organbad; Hugo Sachs Elektronik) w stałej temperaturze 37°C dla izometrycznego wyznaczenia napięcia kurczliwego. Pierścienie kalibrowano przez 30 minut przy spoczynkowym napięciu 1 G w przedmuchiwanym ditlenkiem wę gla (95% O2; 5% CO2) roztworze Krebsa-Henseleita (skład:
Na+ 144,0 mM; K+ 5,9 mM; Cl- 126,9 mM; Ca2+ 1,6 mM; Mg2+ 1,2 mM; H2PO4- 1,2 mM; S042- 1,2 mM;
HCO3 - 25,0 mM; D-glukoza 11,1 mM) o pH 7,4. Dodatkowo dodano 1 μmol/litr indometacyny do roztworu Krebsa-Henseleita w celu zahamowania biosyntezy prostaglandyny. Następnie wywołano wstępny skurcz pierścieni przez dodanie fenyloefryny (stężenie w roztworze: 1 μΜ) i zwiotczenie zależne od śródbłonka lub funkcjonalnej utraty śródbłonka badano przez dodanie acetylocholiny (stężenie w roztworze: 1 μΜ). Po 30-minutowym okresie przemywania, ponownie wywołano wstępny skurcz pierścieni przez dodanie fenyloefryny (1 μΜ), i wyznaczono działanie rozluźniające badanych substancji o wzorze I przez dodanie ich dawek kumulujących się. Dane oszacowano standardowymi metodami. Podano stężenie IC50, przy którym skurcz jest zahamowany o 50% (50% rozluźnienie).
Otrzymano następujące wyniki:
Związek z przykładu nr IC50
38 pierścień bez śródbłonka 0,27 μΜ
38 pierścień z śródbłonkiem 0,52 μΜ
67 pierścień bez śródbłonka 0,29 μΜ
67 pierścień z śródbłonkiem 0,67 μΜ
107 pierścień bez śródbłonka 0,31 μΜ
107 pierścień z śródbłonkiem 0,46 μΜ
PL 199 236 B1
3) Działanie hemodynamiczne u świni
Trzy świnie (German landrace) uśpiono (ketamina 20 mg/kg domięśniowo, metomidat 8 mg/kg dootrzewnowo, ksylazyna 2,5 mg/kg domięśniowo i pentobarbital 25 mg/kg dożylnie, uderzeniowo plus 0,16 mg/kg na minutę). Tchawicę zaintubowano i zwierzętom umożliwiono sztuczne oddychanie powietrzem. Dodano tlenu dla utrzymania parametrów gazu we krwi w normalnym zakresie. Dla rejestrowania ciśnienia krwi (BP; BP(s) = skurczowe ciśnienie krwi, BP(d) = rozkurczowe ciśnienie krwi) za pomocą przetwornika ciśnienia Statham 23Db wstawiono cewnik do prawej tętnicy udowej. Ciśnienie w lewej komorze (LVP), ciśnienie w lewej komorze późnorozkurczowe (LVEDP), kurczliwość (dP/dt) i częstość akcji serca (HR) wyznaczono z użyciem cewnikowego „manometru końcówkowego” Millar PC 350, który wstawiono do prawej komory. Po 30 minutowym okresie stabilizacji parametrów hemodynamicznych badaną substancję podano we wskazanej dawce do odsłoniętej dwunastnicy za pomocą cewnika. Wyznaczone dane oszacowano standardowymi metodami.
Dane oznaczają wartości średnie i odchylenia standardowe (M ± SEM) od wartości wyjściowych i maksymalnych zmian poszczególnych parametrów (=maksymalne działania).
Otrzymano następujące wyniki:
Związek z przykładu 67 (dawka 10 mg/kg dodwunastniczo)
Parametr Wartość wyjściowa Maksymalna zmiana Czas działania (min)
BP(s) (mm Hg) 123 ± 26 -23 ± 6 >180
BP(d) (mm Hg) 83 ± 24 -20 ± 8 >180
LVEDP (mm Hg) 4 ± 0,6 -1,3 ± 0,3 >180
dP/dt max (mm Hg/s) 1800±289 -633 ± 33 >180
HR (uderzeń/minutę) 98 ± 2 -8 ± 2 >180
Zastrzeżenia patentowe

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. N-Aryloamidy kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką o ogólnym wzorze I w których
    A1 oznacza dwuwartościowe ugrupowanie wybrane spośród fenylenu i tiazolilenu, przy czym oba te ugrupowania mogą być podstawione atomem chlorowca lub (C1-C5)-alkilem;
    pierścień A2, zawierający atomy węgla podstawione grupami C(=O)-NH- i -NH-SO2R2, oznacza pierścień benzenowy, nasycony pięcio- lub sześcio-członowy pierścień karbocykliczny lub pierścień heterocykliczny wybrany spośród pierścienia tiofenu, pirazolu i pirydyny;
    R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą NO2; albo (C1-C5)-alkil lub (C2-C5)-alkinyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych grup R4; albo gdy n w grupie R1-S(O)n oznacza 2, to wówczas R1 może również oznaczać grupę NR5R6;
    R2 oznacza fenyl lub heteroaryl wybrany spośród pirazolilu, tienylu, pirydynylu, imidazolilu, tiazolilu, chinolinylu i izoksazolilu, przy czym każda z powyższych grup może być podstawiona jednym
    PL 199 236 B1 lub większą liczbą jednakowych lub różnych grup wybranych spośród atomu chlorowca, (C1-C5)-alkilu, -CF3, NO2, -O-(C1-C5)-alkilu, -NH-CO-(C1-C5)-alkilu, -CN, -S(O)2-(C1-C4)-alkilu i -S(O)2-fenylu; albo
    R2 oznacza (C1-C7)-alkil ewentualnie podstawiony fenylem lub jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych grup R4;
    R3 oznacza jeden lub większą liczbę jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, -O-(C1-C7)-alkil, morfolinyl i (C1-C5)-alkil;
    R4 oznacza atom fluoru, OH, -O-(C1-C5)-alkil, -O-(C2-C4)-alkilo-O-(C1-C5)-alkil, -CN, NR7R8, -CO-O-(C1-C5)-alkil, pirolidynyl lub morfolinyl;
    R5 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cykloalkil, (C2-C5)-alkenyl, przy czym każda z tych grup może być podstawiona jedną grupą R4, lub pirydynylem albo indolilem;
    R6 niezależnie od R5 ma jedno ze znaczeń podanych dla grupy R5; albo
    R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą tetrahydroizochinolinyl albo monocykliczną pięcio- do siedmio-członową, nasyconą lub częściowo nienasyconą grupę heterocykliczną, która oprócz atomu azotu, z którym są połączone grupy R5 i R6, może zawierać jeden lub większą liczbę dodatkowych heteroatomów w pierścieniu, wybranych spośród atomów N, O i S, wybraną spośród morfolinylu, tiomorfolinylu, piperydynylu, piperazynylu, perhydroazepinylu, perhdro[1,4]diazepinylu, pirolidynylu, tiazolidynylu, dihydropirolilu, tetrahydropirydynylu i tetrahydropirymidynylu oraz może być podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C5)-alkil, hydroksy-(C1-C3)-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, pirymidynyl, karbamoil, OH, grupę okso i -COOH;
    R7 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
    R8 niezależnie od R7 ma jedno ze znaczeń grupy R7; n oznacza 0 lub 2;
    w postaci wszystkich ich stereoizomerów i ich mieszanin we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym
    A1 oznacza fenylen ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub (C1-C4)-alkilem;
    pierścień A2, zawierający dwa atomy węgla, z którymi są połączone grupy R2-SO2-NH- i C(=O)-NH-, oznacza pierścień benzenowy;
    R1 oznacza grupę NR5R6;
    R2 oznacza fenyl lub heteroaryl wybrany spośród pirazolilu, tienylu, pirydynylu, imidazolilu, tiazolilu, chinolinylu i izoksazolilu, przy czym każda z powyższych grup może być podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych grup wybranych spośród atomu chlorowca, (C1-C5)-alkilu, -CF3, NO2, -O-(C1-C5)-alkilu, -CN i -S(O)2-(C1-C4)-alkilu;
    R3 oznacza jeden lub większą liczbę jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, -O-(C1-C4)-alkil, morfolinyl i (C1-C4)-alkil;
    R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą monocykliczną pięcio- lub sześcio-członową, nasyconą lub częściowo nienasyconą grupę heterocykliczną, która oprócz atomu azotu, z którym są połączone grupy R5 i R6, może zawierać jeden lub większą liczbę dodatkowych heteroatomów w pierścieniu, wybranych spośród atomów N, O i S, wybraną spośród morfolinylu, tiomorfolinylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, tiazolidynylu, dihydropirolilu, tetrahydropirydynylu i tetrahydropirymidynylu oraz może być podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C3)-alkil, hydroksy-(C1-C3)-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, pirymidynyl, karbamoil, OH i grupę okso;
    n oznacza 2;
    w postaci wszystkich jego stereoizomerów i ich mieszanin we wszystkich stosunkach oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole;
  3. 3. Związek o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym
    A1 oznacza niepodstawione dwuwartościowe ugrupowanie fenylenu;
    pierścień A2, zawierający dwa atomy węgla, z którymi są połączone grupy R2-SO2-NH- i C(=O)-NH-, oznacza pierścień benzenowy;
    R1 oznacza grupę NR5R6;
    R2 oznacza fenyl lub heteroaryl wybrany spośród pirazolilu, tienylu, pirydynylu, imidazolilu, tiazolilu, chinolinylu i izoksazolilu, przy czym każda z powyższych grup może być podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych grup wybranych spośród atomu chlorowca, (C1-C5)-alkilu, CF3 i -O-(C1-C5)-alkilu;
    PL 199 236 B1
    R3 oznacza jeden lub większą liczbę jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, -O-(C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkil ;
    R5 R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą monocykliczną pięcio- lub sześcio-członową, nasyconą lub częściowo nienasyconą grupę heterocykliczną, która oprócz atomu azotu, z którym są połączone grupy R5 i R6, może zawierać jeden lub większą liczbę dodatkowych heteroatomów w pierścieniu, wybranych spośród N, O i S, wybraną spośród morfolinylu, tiomorfolinylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, tiazolidynylu, dihydropirolilu, tetrahydropirydynylu i tetrahydropirymidynylu oraz może być podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C3)-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, pirymidynyl, karbamoil i grupę okso;
    n oznacza 2;
    w postaci wszystkich jego stereoizomerów i ich mieszanin we wszystkich stosunkach oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Zwią zek o ogólnym wzorze I wed ł ug zastrz. 1, w którym
    A1 oznacza niepodstawione dwuwartościowe ugrupowanie 1,4-fenylenu;
    pierścień A2, zawierający dwa atomy węgla, z którymi są połączone grupy R2-SO2-NH- i C(=O)-NH-, wraz z grupą R3 oznacza pierścień benzenowy zawierający jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród atomu chloru i metoksylu;
    R1 oznacza grupę NR5R6;
    R2 oznacza fenyl lub tienyl, przy czym te grupy są podstawione jednym lub dwoma atomami chloru;
    R5 i R6 razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzą monocykliczną nasyconą sześcio-członową grupę heterocykliczną, która oprócz atomu azotu, z którym są połączone grupy R5 i R6, może zawierać jeden dodatkowy heteroatom w pierścieniu, wybrany spośród atomów O i S, wybraną spośród morfolinylu, tiomorfolinylu i piperydynylu, oraz może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma metylami;
    n oznacza 2;
    w postaci wszystkich jego stereoizomerów i ich mieszanin we wszystkich stosunkach oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  5. 5. Związek o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, który stanowi 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)4,5--dimetoksy-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Związek o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, który stanowi 2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)-4,5-dimetoksybenzamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Zwią zek o ogólnym wzorze I wedł ug zastrz. 1, który stanowi 5-chloro-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Związek o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, który stanowi 5-chloro-2-(3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Zwią zek o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w postaci soli sodowej.
  10. 10. Związek o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, który stanowi sól sodowa 4,5-dimetoksy-2-(4-chlorofenylosulfonyloamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetylomorfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamidu.
  11. 11. Związek o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, który stanowi sól sodowa 5-chloro-2-(5-chlorotiofeno-2-sulfonyloamino)-N-(4-(morfolino-4-sulfonylo)fenylo)benzamidu.
  12. 12. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że i) cykliczny kwas aminokarboksylowy o wzorze II poddaje się reakcji sulfonylowania z chlorkiem sulfonylu o wzorze R2-SO2-Cl, z wytworzeniem kwasu sulfonyloaminokarboksylowego o wzorze III, który następnie poddaje się reakcji z aryloaminą o wzorze R1S(O)n-A1-NH2, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze
    PL 199 236 B1 albo ii) cykliczny kwas nitrokarboksylowy o wzorze IX poddaje się reakcji z aryloaminą o wzorze 11
    R1-S(O)n-A1-NH2, z wytworzeniem nitrokarboksyamidu o wzorze XII i grupę nitrową związku o wzorze XII redukuje się do grupy aminowej i poddaje się reakcji sulfonylowania z chlorkiem sulfonylu o wzorze R2-SO2-Cl, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I przy czym we wzorach I, II, III, IX i XII grupy A1, A2, R1, R2, R3 oraz n mają znaczenie podane w zastrz. 1, względnie ugrupowania lub grupy funkcyjne mogą również występować w zabezpieczonej postaci lub w postaci grup prekursorowych.
  13. 13. Związek o ogólnym wzorze I określony w zastrz. 1 i/lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek.
  14. 14. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera jeden lub większą liczbę związków o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 1 i/lub jego/ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
  15. 15. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I określonego w zastrz. 1 i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego, dysfunkcji śródbłonka, dysfunkcji rozkurczowej, miażdżycy tętnic, nadciśnienia, dusznicy bolesnej, zakrzepicy, restenozy, zawału mięśnia sercowego, udaru, niewydolności serca, hipertonii płuc, dysfunkcji erekcji, astmy oskrzelowej, przewlekłej niewydolności nerek, cukrzyc lub marskości wątroby oraz do stosowania w celu poprawienia ograniczonej sprawności pamięciowej lub zdolności uczenia się.
  16. 16. N-Aryloamidy kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką o ogólnym wzorze I
    PL 199 236 B1 w których 1
    A1 oznacza dwuwartościowe ugrupowanie wybrane spośród fenylenu i tiazolilenu, przy czym oba te ugrupowania mogą być podstawione atomem chlorowca lub (C1-C5)-alkilem;
    pierścień A2, zawierający atomy węgla podstawione grupami C(=O)-NH- i -NH-SO2R2, oznacza pierścień benzenowy, nasycony pięcio- lub sześcio-członowy pierścień karbocykliczny lub pierścień heterocykliczny wybrany spośród pierścienia tiofenu, pirazolu i pirydyny;
    R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą NO2; albo (C1-C5)-alkil lub (C2-C5)-alkinyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych grup R4; albo gdy n w grupie R1-S(O)n oznacza 2, to wówczas R1 może również oznaczać grupę NR5R6;
    R2 oznacza fenyl lub heteroaryl wybrany spośród pirazolilu, tienylu, pirydynylu, imidazolilu, tiazolilu, chinolinylu i izoksazolilu, przy czym każda z powyższych grup jest podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych grup wybranych spośród atomu chlorowca, (C1-C5)-alkilu, -CF3, -O-CF3, NO2, -O-(C1-C5)-alkilu, -NH-CO-(C1-C5)-alkilu, -CN, -S(O)2- (C1-C4)-alkilu i -S(O)2-fenylu, przy czym co najmniej jeden z podstawników oznacza -O-CF3, albo 3
    R3 oznacza jeden lub większą liczbę jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, -O-(C1-C7)-alkil, morfolinyl i (C1-C5)-alkil ;
    R4 oznacza atom fluoru, OH, -O-(C1-C5)-alkil, -O-(C2-C4)-alkilo-O-(C1-C5)-alkil, -CN, NR7R8, -CO-O-(C1-C5)-alkil, pirolidynyl lub morfolinyl;
    R5 oznacza atom wodoru, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cykloalkil, (C2-C5)-alkenyl, przy czym każda z tych grup może być podstawiona jedną grupą R4, lub pirydynylem albo indolilem;
    R6 niezależnie od R5 ma jedno ze znaczeń podanych dla grupy R5; albo
    R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą tetrahydroizochinolinyl albo monocykliczną pięcio- do siedmio-członową, nasyconą lub częściowo nienasyconą grupę heterocykliczną, która oprócz atomu azotu, z którym są połączone grupy R5 i R6, może zawierać jeden lub większą liczbę dodatkowych heteroatomów w pierścieniu, wybranych spośród atomów N, O i S, wybraną spośród morfolinylu, tiomorfolinylu, piperydynylu, piperazynylu, perhydroazepinylu, perhdro[1,4]diazepinylu, pirolidynylu, tiazolidynylu, dihydropirolilu, tetrahydropirydynylu i tetrahydropirymidynylu oraz może być podstawiona jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C5)-alkil, hydroksy-(C1-C3)-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, pirymidynyl, karbamoil, OH, grupę okso i -COOH;
    R7 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
    R8 niezależnie od R7 ma jedno ze znaczeń grupy R7; n oznacza 0 lub 2;
    w postaci wszystkich ich stereoizomerów i ich mieszanin we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  17. 17. Związek o ogólnym wzorze I według zastrz. 16, w postaci soli sodowej.
  18. 18. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I określonego w zastrz. 16, znamienny tym, że i) cykliczny kwas aminokarboksylowy o wzorze II poddaje się reakcji sulfonylowania z chlorkiem sulfonylu o wzorze R2-SO2-Cl, z wytworzeniem kwasu sulfonyloaminokarboksylowego o wzorze III, który następnie poddaje się reakcji z aryloaminą o wzorze R1-S(O)n-A1-NH2, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I
    PL 199 236 B1 albo 1 ii) cykliczny kwas nitrokarboksylowy o wzorze IX poddaje się reakcji z aryloaminą o wzorze R1-S(O)n-A1NH2, z wytworzeniem nitrokarboksyamidu o wzorze XII i grupę nitrową związku o wzorze XII redukuje się do grupy aminowej i poddaje się reakcji sulfonylowania z chlorkiem sulfonylu o wzorze R2-SO2-Cl, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I przy czym we wzorach I, II, III, IX i XII grupy A1, A2, R1, R2, R3 oraz n mają znaczenie podane w zastrz. 16, wzglę dnie ugrupowania lub grupy funkcyjne mogą również wystę pować w zabezpieczonej postaci lub w postaci grup prekursorowych.
  19. 19. Związek o ogólnym wzorze I określony w zastrz. 16 i/lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek.
  20. 20. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera jeden lub większą liczbę związków o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 16 i/lub jego/ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
  21. 21. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I określonego w zastrz. 16 i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego, dysfunkcji śródbłonka, dysfunkcji rozkurczowej, miażdżycy tętnic, nadciśnienia, dusznicy bolesnej, zakrzepicy, restenozy, zawału mięśnia sercowego, udaru, niewydolności serca, hipertonii płuc, dysfunkcji erekcji, astmy oskrzelowej, przewlekłej niewydolności nerek, cukrzyc lub marskości wątroby oraz do stosowania w celu poprawienia ograniczonej sprawności pamięciowej lub zdolności uczenia się.
PL345539A 1998-07-08 1999-06-25 N-Aryloamidy kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie N-aryloamidów kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką PL199236B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19830430A DE19830430A1 (de) 1998-07-08 1998-07-08 Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19903126A DE19903126A1 (de) 1999-01-27 1999-01-27 Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
PCT/EP1999/004426 WO2000002851A1 (en) 1998-07-08 1999-06-25 Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345539A1 PL345539A1 (en) 2001-12-17
PL199236B1 true PL199236B1 (pl) 2008-08-29

Family

ID=26047263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL345539A PL199236B1 (pl) 1998-07-08 1999-06-25 N-Aryloamidy kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie N-aryloamidów kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką

Country Status (23)

Country Link
US (5) US6335334B1 (pl)
EP (2) EP1614678B1 (pl)
JP (2) JP3786579B2 (pl)
KR (1) KR100720844B1 (pl)
CN (1) CN1332943C (pl)
AR (1) AR035306A1 (pl)
AT (1) ATE309206T1 (pl)
AU (1) AU761983B2 (pl)
BR (1) BR9911914B1 (pl)
CA (1) CA2336807C (pl)
CL (1) CL2004000031A1 (pl)
CZ (1) CZ302691B6 (pl)
DE (1) DE69928260T2 (pl)
DK (1) DK1095016T3 (pl)
ES (1) ES2251200T3 (pl)
HU (1) HU228111B1 (pl)
ID (1) ID26773A (pl)
MY (1) MY134696A (pl)
NO (1) NO327755B1 (pl)
PL (1) PL199236B1 (pl)
TR (1) TR200100147T2 (pl)
TW (1) TWI234558B (pl)
WO (1) WO2000002851A1 (pl)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19830431A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
CN1332943C (zh) 1998-07-08 2007-08-22 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 硫取代的磺酰基氨基羧酸n－芳基酰胺,其制备方法、用途以及含有该化合物的药物制剂
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
DE19944226A1 (de) 1999-09-15 2001-03-29 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zum Nachweis von oxidierten Formen der löslichen Guanylatzyklase und Verfahren zum Screening nach Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase mit oxidiertem Hämeisen
MXPA02004985A (es) * 1999-11-26 2003-10-14 Shionogi & Co Antagonistas del neuropeptido y, y5.
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
GB2365426A (en) * 2000-08-01 2002-02-20 Pantherix Ltd Bactericidal benzamide derivatives
CA2421254C (en) * 2000-08-30 2008-11-25 Primecyte, Inc. Methods for treating tumors using sulfonyl compounds
EP1193256A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of JNK proteins
EP1193268A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
EP1193267A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
AU2002213048A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-15 Smith Kline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB2378179A (en) * 2001-08-03 2003-02-05 Pantherix Ltd Aromatic sulfonamides and their use in treating bacterial diseases
ES2315430T3 (es) * 2001-10-04 2009-04-01 Smithkline Beecham Corporation Inhibidores de nf-kb.
US20030130279A1 (en) * 2001-11-22 2003-07-10 Guido Kurz Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EA200400707A1 (ru) 2001-11-22 2004-10-28 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
JP2005509677A (ja) * 2001-11-22 2005-04-14 ビオヴィトルム・アクチボラゲット １型１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒヒドロゲナーゼの阻害剤
US7375131B2 (en) * 2002-06-06 2008-05-20 Smithklinebeecham Corp. NF-κB inhibitors
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7491718B2 (en) * 2002-10-08 2009-02-17 Abbott Laboratories Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040068012A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-08 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040157836A1 (en) * 2002-10-08 2004-08-12 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7288538B2 (en) * 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
JP5008025B2 (ja) * 2003-02-20 2012-08-22 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド フェニレンジアミンウロテンシン−ｉｉ受容体拮抗薬およびｃｃｒ−９拮抗薬
GB0318094D0 (en) * 2003-08-01 2003-09-03 Pfizer Ltd Novel combination
EP1663193B1 (en) * 2003-09-12 2012-04-04 Merck Serono SA Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
GB0325291D0 (en) * 2003-10-29 2003-12-03 Pfizer Ltd Novel combination
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
KR101296408B1 (ko) 2004-05-24 2013-08-13 스위디쉬 오르펀 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 11-베타-하이드록시 스테로이드 디하이드로게나아제 타입1의 억제제
AU2005287481A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indol derivatives as inhibitors of soluble adenylyl cyclase
DE102004047272A1 (de) * 2004-09-24 2006-04-06 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
DE102005000666B3 (de) * 2005-01-04 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102005031576A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
BRPI0614001A2 (pt) * 2005-07-18 2011-03-01 Bayer Healthcare Ag uso de ativadores e estimuladores de guanilato ciclase solúvel para a prevenção ou tratamento de distúrbios renais
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
JP5204662B2 (ja) 2005-11-22 2013-06-05 アムジエン・インコーポレーテツド １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
GB0526252D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US20070225284A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Bernd Buchmann Inhibitors of soluble adenylate cyclase
KR101516441B1 (ko) * 2007-02-14 2015-05-07 바스프 에스이 전계발광 금속 착물
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
EP2178852B9 (en) 2007-08-03 2016-06-22 Romark Laboratories, L.C. Alkylsulfonyl-substituted thiazolide compounds
CA2699417A1 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Amgen Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
ES2527948T3 (es) 2007-10-05 2015-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Uso de N-fenilamidas de ácido 2-sulfonilaminobenzoico sustituidas con sulfonilo en el tratamiento del dolor
US8461348B2 (en) * 2008-04-04 2013-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic derivative and use thereof
WO2010022388A2 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Novomer, Inc. Catalysts and methods for polymer synthesis
EP2387404B1 (en) * 2009-01-17 2014-06-25 Bayer Intellectual Property GmbH Sgc stimulators and activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
WO2010132404A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Romark Laboratories L.C. Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds
CA2968113C (en) 2009-06-26 2019-05-14 Romark Laboratories L.C. Compounds and methods for treating influenza
EP2531187B1 (en) * 2010-02-05 2015-08-12 Adverio Pharma GmbH sGC STIMULATORS OR sGC ACTIVATORS ALONE AND IN COMBINATION WITH PDE5 INHBITORS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
CN103038232B (zh) 2010-05-26 2016-01-20 阿德弗里奥药品有限责任公司 单独的和与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗系统性硬化症(SSc)的用途
US20130158028A1 (en) 2010-06-25 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of stimulators and activators of soluble guanylate cyclase for treating sickle-cell anemia and conserving blood substitutes
UY33476A (es) 2010-06-30 2012-02-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de sgc
WO2012064559A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2013101830A1 (en) 2011-12-27 2013-07-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2 - benzyl, 3 - (pyrimidin- 2 -yl) substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
KR101475056B1 (ko) 2012-06-29 2014-12-22 동국대학교 산학협력단 설폰아미드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 ｃ형 간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2014047111A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US9487508B2 (en) 2012-09-19 2016-11-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
EP2938343B1 (en) * 2012-12-21 2018-09-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis
LT2970243T (lt) 2013-03-15 2020-03-10 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimuliatoriai
EP3024455A1 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
EP3092231B1 (en) 2013-12-11 2018-06-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US20160324856A1 (en) 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
TW201625601A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625586A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 環己烯－１－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
EP2990403A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
AU2015317824A1 (en) 2014-09-17 2017-03-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Pyrazole derivatives as sGC stimulators
AU2015317823A1 (en) 2014-09-17 2017-03-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
TN2017000465A1 (en) 2015-05-06 2019-04-12 Bayer Pharma AG The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
JP6849618B2 (ja) 2015-07-23 2021-03-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 中性エンドペプチダーゼの阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）および／またはアンジオテンシンＩＩ拮抗薬と組み合わせた可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激薬および／または活性化薬ならびにその使用
CN105152996B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 一类l‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105111118B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 L‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
CN105085346B (zh) * 2015-08-14 2017-03-29 天津小新医药科技有限公司 含胺基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105085345B (zh) * 2015-08-14 2016-09-14 天津小新医药科技有限公司 含硝基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105111119B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 一类卤代苯l‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN108463224A (zh) 2015-12-14 2018-08-28 铁木医药有限公司 sGC刺激剂用于胃肠功能障碍治疗的应用
AU2017291826B2 (en) 2016-07-07 2021-10-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Phosphorus prodrugs of sGC stimulators
EP3481820B1 (en) 2016-07-07 2023-10-18 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid forms of an sgc stimulator
NZ750849A (en) 2016-09-02 2025-09-26 Tisento Therapeutics Inc Fused bicyclic sgc stimulators
CA3039735A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sgc activators and mineralocorticoid receptor antagonists
CA3042713A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
SG10202104865UA (en) 2016-11-08 2021-06-29 Cyclerion Therapeutics Inc Treatment of cns diseases with sgc stimulators
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
AU2018388629B2 (en) 2017-12-19 2023-11-16 Tisento Therapeutics Inc. sGC stimulators
AU2019231724B2 (en) 2018-03-07 2024-06-27 Tisento Therapeutics Inc. Crystalline forms of an sGC stimulator
CA3098475A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
EP3793553A1 (en) 2018-05-15 2021-03-24 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
BR112021000358A2 (pt) 2018-07-11 2021-04-06 Cyclerion Therapeutics, Inc. Uso de estimulantes de sgc para o tratamento de distúrbios mitocondriais
CN113330030A (zh) 2019-01-17 2021-08-31 拜耳公司 确定受试者是否适于用可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激动剂治疗的方法
CN114144229A (zh) 2019-04-10 2022-03-04 梅约医学教育与研究基金会 心血管功能障碍的性别依赖性治疗方法和材料
US20230130739A1 (en) 2020-03-26 2023-04-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. DEUTERATED sGC STIMULATORS
WO2021202546A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Cyclerion Therapeutics, Inc. Early drug interventions to reduce covid-19 related respiratory distress, need for ventilator assistance and death
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
TW202308634A (zh) 2021-04-20 2023-03-01 美商賽克瑞恩醫療公司 使用sGC刺激劑之CNS疾病治療
AU2022261862A1 (en) 2021-04-20 2023-11-30 Tisento Therapeutics Inc. Sgc stimulators
US20240342187A1 (en) 2021-06-14 2024-10-17 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
US20240342188A1 (en) 2021-08-11 2024-10-17 Curtails Llc Use of NEP Inhibitors for the Treatment of Laminitis
CN119300815A (zh) 2022-06-09 2025-01-10 拜耳公司 用于治疗女性射血分数保留型心力衰竭的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂
CN120225524A (zh) 2022-10-18 2025-06-27 帝善多制药公司 嘧啶sGC刺激剂
CN120112293A (zh) 2022-10-18 2025-06-06 帝善多制药公司 使用sGC刺激剂治疗线粒体疾病
WO2025085848A1 (en) * 2023-10-20 2025-04-24 Arrepath, Inc. Antibacterial compounds

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB876526A (en) 1957-12-24 1961-09-06 Geigy Ag J R Process for the production of new aminobenzoic acid derivatives and their use in pest control
US3737316A (en) * 1971-08-31 1973-06-05 Eastman Kodak Co Two-equivalent sulfonamido couplers
FR2201083A1 (en) * 1972-09-28 1974-04-26 Ferlux 6-Phenyl pyrimidine-4-carboxylic acids - analgesics, vasodilators, cardiac stimulants and respiratory analeptics
JPH01206338A (ja) 1988-02-15 1989-08-18 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH04285955A (ja) 1991-03-14 1992-10-12 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JP2673061B2 (ja) 1991-07-23 1997-11-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US6048897A (en) * 1993-06-15 2000-04-11 Brigham And Women's Hospital Lipoxin compounds and their use in treating cell proliferative disorders
JPH0756293A (ja) 1993-08-18 1995-03-03 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US6176874B1 (en) 1993-10-18 2001-01-23 Masschusetts Institute Of Technology Vascularized tissue regeneration matrices formed by solid free form fabrication techniques
DK0819125T3 (da) 1995-04-04 2003-10-13 Encysive Pharmaceuticals Inc Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- og biphenylsulfonamider og derivater deraf, der modulerer aktiviteten af endotelin
JPH0943786A (ja) 1995-07-28 1997-02-14 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
IT1285454B1 (it) 1996-01-25 1998-06-08 Mario Ciucani Macchina perfezionata per la cucitura di articoli vari, in particolare articoli di pelle e similari
DE19705133A1 (de) 1997-02-11 1998-08-13 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA2496680A1 (en) 1997-04-28 1998-11-05 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamide compounds and salts for treatment of endothelin-mediated disorders
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19744027A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19749453A1 (de) 1997-11-10 1999-05-12 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
CN1332943C (zh) 1998-07-08 2007-08-22 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 硫取代的磺酰基氨基羧酸n－芳基酰胺,其制备方法、用途以及含有该化合物的药物制剂
DE19834629A1 (de) * 1998-07-31 1998-12-03 Novartis Ag Herbizides Mittel
EP1109544A4 (en) * 1998-09-01 2004-10-27 Bristol Myers Squibb Co POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS AND THEIR METHOD OF USE

Also Published As

Publication number Publication date
ATE309206T1 (de) 2005-11-15
DK1095016T3 (da) 2006-03-13
AU4616099A (en) 2000-02-01
WO2000002851A1 (en) 2000-01-20
CN1308606A (zh) 2001-08-15
EP1095016A1 (en) 2001-05-02
KR20010083091A (ko) 2001-08-31
EP1614678B1 (en) 2014-01-01
JP4422670B2 (ja) 2010-02-24
EP1614678A2 (en) 2006-01-11
ID26773A (id) 2001-02-08
CZ200151A3 (en) 2001-05-16
CN1332943C (zh) 2007-08-22
CZ302691B6 (cs) 2011-09-07
NO327755B1 (no) 2009-09-14
JP3786579B2 (ja) 2006-06-14
JP2002520309A (ja) 2002-07-09
DE69928260D1 (de) 2005-12-15
PL345539A1 (en) 2001-12-17
US20080096936A1 (en) 2008-04-24
BR9911914B1 (pt) 2010-10-19
HK1038346A1 (en) 2002-03-15
ES2251200T3 (es) 2006-04-16
DE69928260T2 (de) 2006-07-20
HUP0104905A3 (en) 2005-04-28
CA2336807C (en) 2010-04-13
CA2336807A1 (en) 2000-01-20
AU761983B2 (en) 2003-06-12
US7326789B2 (en) 2008-02-05
US20120108573A1 (en) 2012-05-03
NO20010013D0 (no) 2001-01-02
BR9911914A (pt) 2001-03-27
TR200100147T2 (tr) 2001-05-21
US20020061887A1 (en) 2002-05-23
US6881735B2 (en) 2005-04-19
HUP0104905A2 (en) 2002-06-29
US8541410B2 (en) 2013-09-24
US6335334B1 (en) 2002-01-01
EP1614678A3 (en) 2006-03-22
EP1095016B1 (en) 2005-11-09
NO20010013L (no) 2001-03-01
HU228111B1 (en) 2012-11-28
KR100720844B1 (ko) 2007-05-25
MY134696A (en) 2007-12-31
AR035306A1 (es) 2004-05-12
JP2006143737A (ja) 2006-06-08
US20040186145A1 (en) 2004-09-23
US8106213B2 (en) 2012-01-31
TWI234558B (en) 2005-06-21
CL2004000031A1 (es) 2005-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199236B1 (pl) N-Aryloamidy kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie N-aryloamidów kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką
RU2234497C2 (ru) Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения
KR20010072439A (ko) 치환된 4-아미노-2-아릴-피리미딘, 이의 제조방법 및용도, 및 이를 함유하는 약제학적 제제
CA2336702C (en) Sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides as guanylate cyclase activators
JP4700194B2 (ja) 置換４−アミノ−２−アリールテトラヒドロキナゾリン、その製造、その使用およびそれを含む医薬組成物
MXPA00012966A (es) N-arilamidas de acido sulfonilaminocarboxilico con sustitucion de azufre, su preparacion, su uso y preparaciones farmaceuticas que las contienen
HK1038346B (en) Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
MXPA01001411A (en) Substituted 4-amino-2-aryl-pyrimidines, their production and use and pharmaceutical preparations containing same