KR101296408B1 - 11-베타-하이드록시 스테로이드 디하이드로게나아제 타입1의 억제제 - Google Patents

11-베타-하이드록시 스테로이드 디하이드로게나아제 타입1의 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 Z는 본 명세서에 기재된 바와 같다), 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 인간 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소와 관련된 질병의 치료를 위한 화합물의 사용방법 및 인간 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소에 작용하는 약제의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006093242550-pct00369
[화학식 2]
Figure 112006093242550-pct00370
[화학식 3]
Figure 112006093242550-pct00371
[화학식 4]
Figure 112006093242550-pct00372
인간 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소, 억제제

Description

11-베타-하이드록시 스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1의 억제제{INHIBITORS OF 11-BETA-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1}
이 출원은 2004년 5월 24일자로 출원된 스웨덴 특허출원 제0401324-9호, 2004년 10월 15일자로 출원된 스웨덴 특허출원 제0402509-4호 및 2005년 1월 31일자로 출원된 미국 가출원 제60/650,777호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 신규 화합물, 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물뿐 아니라, 약물 내의 상기 조성물 및 인간 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소(11βHSD1)에 작용하는 약제 제조용으로서의 조성물의 용도에 관한 것이다.
하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제(HSDs)는 스테로이드 호르몬을 불활성 대사산물로 전환시킴으로써 스테로이드 호르몬 수용체의 점유(occupancy) 및 활성화를 규제한다. 최근의 연구를 보기 위해서는 노벨(Nobel) 등의 문헌 [Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125]을 참고하시오.
수많은 종류의 하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제들(HSDs)이 존재한다. 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제(11-β-HSDs)는 (코르티솔 및 코르티코스테론과 같은) 활성 글루코코르티코이드 및 (코르티손 및 11-디하이드 로코르티코스테론과 같은) 이것의 불활성 형태의 상호전환의 촉매 역할을 한다. 이소폼 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1(11β-HSD1)은 간, 지방조직, 뇌, 폐 및 다른 글루코코르티코이드 조직에서 발현되고, 당뇨병, 비만 및 나이 관련 인지 장애와 같은, 글루코코르티코이드 작용의 감소에 의해서 개선될 수 있는 수많은 질병의 치료를 위한 잠재적 표적이다. 섹클(Seckl) 등의 문헌 [Endocrinology, 2001, 142:1371-1376] 을 참고하시오.
17-베타 하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제(17β-HSDs)의 다양한 동질효소는 안드로겐 수용체 또는 에스트로겐 수용체에 결합하여, 에스트라디올/에스트론 및 테스토스테론/안드로스테네디온을 포함하는 다양한 성 호르몬의 상호전환의 촉매작용을 한다. 오늘까지, 여섯 개의 동질효소가 인간에게서 확인되었고, 자궁내막 조직, 유방 조직, 대장 조직을 포함하는 다양한 인간 조직 및 고환에서 발현되고 있다. 17-베타 하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 2(17β-HSD2)는 인간 자궁내막에서 발현되고, 그 활성은 자궁경부암에 관련된 것으로 보고되어 있다. 키타와키(Kitawaki) 등의 문헌 [J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85:1371-3292-3296] 을 참고하시오. 17-베타 하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 3(17β-HSD3)은 고환에서 발현되고, 그의 조절작용은 안드로겐 관련 질병의 치료에 유용할 수 있다.
안드로겐 및 에스트로겐은 17β-하이드록시 형태로 활성을 갖는 반면 17-케토 유도체는 안드로겐 및 에스트로겐 수용체에 결합하여 불활성을 지닌다. 여섯 가지 호르몬의 활성 및 불활성 형태 (에스트라디올/에스트론 및 테스토스테론/안드 로스텐디온) 사이의 전환은 17β-HSD 군의 멤버들에 의하여 촉진된다. 17β-HSD1은 유방 조직에 에스트라디올의 형성을 촉진하는데, 이것은 악성 유방 종양의 성장에 중요하다. 라브리(Labrie) 등의 문헌 [Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78:C113-C118] 을 참조하시오. 유사한 역할이 대장 암에서의 17β-HSD4에서도 알려져 있다. 잉글리시(English) 등의 문헌 [J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085]을 참조하시오. 17β-HSD3는 거의 고환에서만 발현되고 안드로스텐디온을 테스토스테론으로 전환시킨다. 태아 성장 시기의 이 효소의 결핍은 남성 가성반음양증을 유발시킨다. 게이슬러(Geissler) 등의 문헌 [Nat. Genet. 1994, 7:34-39] 을 참고하시오. 17β-HSD3와 다양한 3α-HSD 동질효소는 모두 불활성 및 활성 형태 사이의 안드로겐 서플(shuffle)을 유발시키는 복합 대사 경로에 관련된다. 페닝(Penning) 등의 문헌 [Biochem. J. 2000, 351:66-77] 을 참고하시오. 따라서, 특정 HSD의 조절은 안드로겐 및 에스트로겐 관련 질병의 치료에 잠재적으로 유효한 효과를 가질 수 있다.
20-알파-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제(20α-HSDs)는 프로게스틴의 상호전환(예컨대, 프로게스테론과 20α-하이드록시 프로게스테론 사이의 전환)을 촉진시킨다. 20α-HSD의 다른 기질은 20α-OH 스테로이드를 만드는, 17α-하이드록시프레그네놀론 또는 17α-하이드록시프로게스테론을 포함한다. 몇몇 20α-HSD 이소폼이 확인되었고, 20α-HSD가 태반, 난소, 고환 및 신장을 포함하는 다양한 조직에서 발현된다. 펠토케토(Peltoketo) 등의 문헌 [J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11] 을 참조하시오.
3-알파-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제(3α-HSDs)는 안드로겐 디하이드로테스토스테론(DHT)과 5α-안드로스탄-3α,17β-디올의 상호전환, 안드로겐 DHEA와 안드로스텐디온의 상호전환을 촉진시키고, 이에 따라 안드로겐 대사작용에서 중요한 역할을 담당한다. 게(Ge) 등의 문헌 [Biology of Reproduction 1999, 60:855-860] 을 참조하시오.
1. 글루코코르티코이드, 당뇨병 및 간 글루코오스 생성
글루코코르티코이드가 당뇨병에 중추적 역할을 담당한다는 것은 반세기 전부터 널리 알려져 있다. 예를 들어, 당뇨병을 가진 동물로부터 뇌하수체 또는 부신을 제거하면 당뇨병의 가장 심각한 증상이 경감되고 혈액내의 글루코오스의 농도가 저하된다 (Long, C.D. 및 Leukins, F.D.W.(1936) J. Exp. Med. 63:465-490; Houssay, B.A.(1942) Endocrinology 30:884-892). 글루코코르티코이드가 간의 글루카곤이 기능하도록 한다는 사실 또한 확립되어 있다.
국부 글루코코르티코이드 효능의 중요한 조절제로서의 11βHSD1의 역할 및 이에 따른 간 글루코오스의 생성 역시 증명되어 있다 (예컨대, 자미손(Jamieson) 등(2000)의 문헌 [J. Endocrinol. 165:685-692] 을 보시오). 비특이성의 11βHSD1 억제제 카르베녹솔론으로 치료한 건강한 인간 자원자에게서 간 인슐린 감도는 향상되었다 (Walker, B.R. et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80:3155-3159). 더욱이, 쥐를 이용한 다양한 실험들을 통해서 예상 메카니즘이 수립되어져 있다. 이러한 연구들은 간 글루코오스 생성물 내의 두 가지 중요한 효소의 mRNA 레벨 및 활성도가 감소되었음을 보여준다. 다시 말해서, 포도당 신합성(gluconeogenesis) 의 속도 조절 효소, 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제(PEPCK) 및 글루코오스-6-포스페이트(G6Pase)가 포도당 신합성 및 글리코겐 분해(glycogenolysis)의 마지막 공통 단계를 촉진시킨다. 최종적으로, 혈당 레벨과 간 글루코오스 생성은 11βHSD1 유전자가 힘을 잃게 된 쥐에게서 감소된다. 또한, PEPCK 및 G6Pase의 기초 레벨은 글루코코르티코이드와 무관하게 조절되기 때문에, 이 모델로부터의 데이터는 11βHSD1의 억제가 예상한 바와 같이 저혈당을 유발시키지는 않는다는 것을 확인시킨다. (Kotelevtsev, Y. et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:14924-14929).
FR 2,384,498는 우수한 혈당 감소 효과를 갖는 화합물을 개시하고 있다. 따라서, 이 화합물로 고혈당을 치료하면 저혈당에 이를 수 있다.
2. 비만 및 비만과 관련된 심혈관계 위험 요소의 감소 가능성
비만은 타입 2 당뇨병의 대부분(> 80%)뿐 아니라 X 증후군에서 중요한 요소이고, 대망 지방(omental fat)이 보다 중요하게 보인다. 복부 비만은 당불내인성(glucose intolerance), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고지질혈증(hypertriglyceridemia) 및 소위 X 증후군의 다른 인자들(예컨대, 혈압의 상승, HDL 레벨의 감소, 및 VLDL 레벨의 감소)과 밀접하게 관련되어 있다 (Montague & O'Rahilly, Diabetes 49:883-888, 2000). 예비 지방세포(기질세포) 내의 11βHSD1 효소의 억제는 지방세포로의 분화 속도를 감소하는 것으로 알려져 있다. 이것은 대망 지방 저장소의 팽창을 감소시키는 것, 즉 중심성 비만을 감소시키는 것으로 예상된다(Bujalska, I.J., S. Kumar, 및 P.M. Stewart(1997) Lancet 349:1210- 1213).
성숙한 지방세포 내의 11βHSD1의 억제는 플라스미노겐 활성 억제제(PAI-1)-독립적 심혈관계 위험 인자-의 분비를 감쇠시킬 것으로 예상된다(Halleux, C.M. et al.(1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84:4097-4105). 더욱이, 글루코코르티코이드 “활성”과 심혈관계 위험 인자 사이에는, 글루코코르티코이드 효능의 감소가 유익하다는 것을 암시하는 명확한 상관관계가 존재한다(Walker, B.R. et al. (1998) Hypertension 31:891-895; Fraser, R. et al. (1999) Hypertension 33:1364-1368).
부신제거술은 음식 섭취와 시상하부 신경펩티드 Y 발현의 증가를 가속하는 효과를 감쇠시킨다. 이것은 글루코코르티코이드가 음식 섭취를 촉진시키는 역할을 한다는 것을 암시하고, 또한 뇌에서의 11βHSD1의 억제가 포만감을 증가시키고 이에 따라 음식 섭취를 감소시킨다는 것을 암시한다(Woods, S.C. et al. (1998) Science, 280:1378-1383).
3. 췌장에 대한 가능한 유익한 효과
격리된 쥐의 췌장 β-세포에서의 11βHSD1의 억제는 글루코오스 자극성 인슐린 분비를 향상시킨다 (Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov 10; 275(45):34841-4). 글루코코르티코이드는 생체 내에서 췌장 인슐린 방출을 감소시키는 것으로 이미 알려져 있었다 (Billaudel, B. 및 B. C.J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). 따라서, 11βHSD1의 억제는 간과 지방에 대한 효과 이외에도, 당뇨병의 치료에서 다른 유익한 효과를 나타낼 것으로 예측된다.
4. 인지 및 치매에 대한 가능한 유익한 효과
스트레스 및 글루코코르티코이드는 인지 기능에 영향을 미친다(de Quervain, D.J.- F. , B. Roozendaal, 및 J. L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790). 11βHSD1 효소는 뇌의 글루코코르티코이드 작용의 정도를 조절하므로 신경독증에 도움이 된다 (Rajan, V. , C. R.W. Edwards, 및 J. R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J.R., Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99). 비공개 자료에 의하면, 비특이성 11βHSD1 억제제로 치료받은 쥐는 기억이 현저하게 향상된다(J. Seckl, personal communication). 전술한 내용 및 뇌에서의 글루티코르티코이드의 알려진 효능에 기초하면, 뇌의 11βHSD1를 억제하면 불안을 감소시킬 수 있음도 암시될 수 있다 (Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103). 따라서, 종합적으로 생각해 보면, 인간 뇌에서 11βHSD1를 억제하면 코르티손의 코르티솔로의 재활성화를 억제하고, 인지 장애, 우울증 및 식욕 증가를 포함하는, 신경 생존 및 신경 기능의 다른 측면에 유해한 글루코코르티코이드 매개 효과를 예방하게 된다는 가설이 성립한다.
5. 11β HSD1 를 이용하는 면역조절의 가능한 용도
글루코코르티코이드가 면역계를 억압한다는 것이 일반적 인식이다. 그러나, 사실은 면역계와 HPA(시상하부-뇌하수체-부신)축 사이에는 기능적인 상호작용이 존재한다 (Rook, G. A.W. (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581). 세포 매개성 반응과 체액성 면역 반응 사이의 균형은 글루코코르티코이드에 의해서 조절된다. 스트레스 상태에서와 같은 높은 글루코코르티코이드 활성은 체 액성 면역 반응과 관련된다. 따라서, 11βHSD1 효소의 억제는 세포 기반 반응으로의 반응 이동 수단으로 알려져 있다.
결핵, 레프라 및 건선을 포함하는 특정 질병 상태에서, 면역 반응은 실제로 적절한 반응이 세포 기반인 경우에 보통 체액성 반응으로 편향된다. 11βHSD1의 일시적 억제는, 국부적이든 계 전체적이든간에, 면역계를 적절한 반응으로 인도해 줄 수 있다 (Mason, D. (1991) Immunology Today 12: 57-60; Rook et al., supra).
11βHSD1의 유사한 용도는, 원하는 경우에, 세포 기반 반응이 일어나는 것을 보장하는 예방과 관련된 면역 반응을 촉진시키는 것이다.
6. 안압의 감소
최근의 데이터는, 글루코코르티코이드 표적 수용체와 11βHSD1 효소의 레벨이 녹내장 감염 용이성을 결정한다는 것을 알려준다 (Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638). 또한, 최근에는 11βHSD1의 억제가 안압을 낮추기 위한 새로운 접근법으로서 제시되었다 (Walker E. A. et al, poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15, 1999, San Diego). 11βHSD1 의 비특이성 억제제인 카르베녹솔론의 섭취가 보통의 대상에서 안압을 20% 까지 감소시키는 것으로 알려졌다. 눈에서, 11βHSD1의 발현은 각막 상피의 기저 세포 및 각막의 비착색 시상상부(수분 생성 장소), 모양근, 홍채의 괄약근 및 확장근에 한정된다. 대조적으로, 거리가 먼 11βHSD1 동질효소는 비착색 모양 상피 및 각막 내피에서 주로 발현된다. 효소들 중 어떤 것도 배액(drainage) 장소인 섬유주에서 발견되지 않는다. 따라서, 11βHSD1는 배액보다는 수분 생성의 역할을 하는 것으 로 알려져 있으나, 글루코코르티코이드 또는 미네랄코르티코이드 수용체, 또는 양자 모두의 활성화의 방해에 의한 것인지는 현재 알려져 있지 않다.
7. 골다공증의 감소
글루코코르티코이드는 골격의 발달과 기능에 필수적인 역할을 하지만 과하면 해롭다. 골아세포의 증식 및 콜라겐 합성의 억제를 포함하는, 뼈 형성의 억제를 통해서, 글루코코르티코이드-유도 뼈 손실이 적어도 부분적으로 일어난다 (Kim, C. H., Cheng, S.L. and Kim, G. S. (1999) J. Endocrinol. 162: 371- 379). 뼈 마디 형성에 있어서의 부정적 영향은 글루코코르티코이드 영향에 대한 11βHSD1의 중요한 역할을 암시하는 비특이성 억제제 카르베녹솔론에 의해서 차단될 수 있다 (Bellows, C. G., Ciaccia, A. 및 Heersche, J.N.M. (1998) Bone 23: 119-125). 다른 데이터는 골아세포에 활성 글루코코르티코이를 충분하게 많은 양을 공급하고, 이에 따라 뼈흡수를 증가시키는 역할을 암시한다 (Cooper, M. S. et al. (2000) Bone 27: 375-381). 종합적으로 고려해 보면, 이러한 여러 데이터는 11βHSD1의 억제는 동시에 작용하는 하나 이상의 메카니즘에 의하여 골다공증에 유익한 효과를 나타낼 수 있음을 암시한다.
8. 고혈압의 감소
담즙은 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 2를 억제한다. 이의 결과로, 비뇨기 대사산물의 비율의 연구에 의해서 알 수 있는 바와 같이, 코르티손에 비하여 코르티솔의 양이 높아지는 쪽으로 전체적인 신체 균형이 이동하게 된다 (Quattropani, C. , Vogt, B. , Odermatt, A. , Dick, B. , Frey, B. M., Frey, F. J. (2001) J Clin Invest. Nov;108(9):1299-305. "Reduced activity of 1 lbeta- hydroxysteroid dehydrogenase in patients with cholestasis"). 선택적 억제제에 의한 간에서의 11βHSD1의 활성의 감소는, 담폐쇄증 제거를 위한 외과적 치료를 기다리는 동안, 이러한 불균형을 역전시켜서, 고혈압과 같은 증상을 급히 치료하는 것으로 예측된다.
WO 99/65884는 사이클린 의존성 키나아제의 탄소 치환 아미노티아졸 억제제를 개시한다. 이 화합물은 예컨대 암, 염증 및 관저염의 치료제로서 사용될 수도 있다. US 5,856,347는 2-아미노티아졸 유도체 및/또는 그의 염을 포함하는 항균성 제제 또는 살균제를 개시한다. 또한, US 5,403,857 는 5-리폭시게나아제 억제 활성을 갖는 벤젠술폰아미드 유도체를 개시한다. 추가적으로, 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘이 다음 문헌들에 개시된다: [Analgesic tetrahydrotiazolo[5,4- c] pyridines. Fr. Addn. (1969), 18 pp, Addn. to Fr. 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72: 100685 AN 1970: 100685 CAPLUS and 4,5,6,7-Tetrahydrotiazolo[5,4- c] pyridines. Neth. Appl. (1967), 39 pp. CODEN: NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68: 49593, AN 1968: 49593 CAPLUS.]. 그러나, 전술한 개시들 중의 어느 것도 본 발명의 화합물, 또는 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애, 우울증 및 고혈압의 치료 용도를 개시하는 것은 없다.
WO 98/16520는 매트릭스메탈로프로테나아제(MMPs) 및 TNF-α 전환 효소(TACE)를 억제하는 화합물을 개시한다. EP 0 749 964 Al 및 US 5,962,490는 엔도텔린 수용체 길항제 활성을 갖는 화합물을 개시한다. WO 00/02851는 cGMP 균형 의 손상과 관련된 화합물을 개시한다. 이러한 화합물 중 어떤 것도 본 발명의 화학식 (1)에 속하는 것은 없다. 더욱이, 어떤 것도 11βHSD1에 대한 활성에 대해서 언급하고 있지 않다.
US 5,783,697는 PGE2 및 LTB4의 억제제로서 티오펜 유도체를 개시한다. 어떤 것도 11βHSD1에 대한 활성에 대해서 언급하고 있지 않다.
EP 0 558 258, EP 0 569 193, 및 EP 1 069 114는 엔도텔린 작용제 및 길항제로서 이속사졸 유도체를 개시한다. 어떤 것도 11βHSD1에 대한 활성에 대해서 언급하고 있지 않다.
9. 상처의 치유
코르티솔은 광범위한 대사 기능 및 다른 기능을 수행한다. 글루코코르티코이드의 수많은 작용은, 소위 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome)이라 불리는, 플라즈마 글루코코르티코이드의 계속적 증가 증세를 겪는 환자에게서 증명된다. 쿠싱 증후군을 앓는 환자는 플라즈마 글루코코르티코이드의 계속적 증가 증세를 격고, 손상된 글루코오스 내성, 타입 2 당뇨병, 중심성 비만 및 골다공증을 나타낸다. 이러한 환자는 또한 상처 치유 능력이 떨어지고 푸석푸석한 피부를 갖는다 (Ganong, W. F. Review of Medical Physiology. Eighteenth edition ed. Stamford, Connecticut: Appleton & Lange; 1997).
글루코코르티코이드는 감염의 위험을 증가시키고 벌어진 상처의 치유를 지연시키는 것으로 알려져 있다(Anstead, G. M. Steroids, retinoids, and wound healing. Adv Wound Care 1998;11 (6):277-85). 글루코코르티코이드로 치료를 받은 환자는 외과 수술을 받을 때 2-5 배 증가된 합병증의 위험성을 갖는다 (Diethelm, A. G. Surgical management of complications of steroid therapy. Ann Surg 1977;185(3):251-63).
유럽 특허 출원 번호 EP 0902288는 상기 상처에서 코르티솔 레벨을 검출하는 것을 포함하는, 환자의 상처 치유의 상태를 진단하기 위한 방법을 개시한다. 저자들은 건강한 개인들에게서 정상 플라즈마 레벨에 비해서 높은 상처 액체 내의 코르티솔의 레벨은 크고 치유되지 않은 상처와 관련된다는 것을 시사한다(Hutchinson, T. C., Swaniker, H. P., Wound diagnosis by quantitating cortisol in wound fluids. European patent application No. EP 0 902 288, published 17.03.1999).
인간에 있어서, 11β-HSD는 코르티솔의 코르티손으로의 전환, 및 그 역으로의 전환을 촉진시킨다. 설치류에서의 11β-HSD의 비슷한 기능은 코르티코스테론과 11-디하이드로코르티코스테론의 상호전환이다 (Frey, F. J., Escher, G. , Frey, B.M. Pharmacology of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Steroids 1994;59(2):74-9). 11β-HSD의 두가지 동질효소, 11β-HSD1과 11β-HSD2는 기능과 조직 배열에서 특징을 가지며 상호 구별된다 (Albiston, A. L., Obeyesekere, V. R., Smith, R. E., Krozowski, Z. S. Cloning and tissue distribution of the human 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 enzyme. Mol Cell Endocrinol 1994;105 (2):R11-7). GR과 마찬가지로, 11β-HSD1는 간, 지방조직, 부신피질, 생식선, 폐, 뇌하수체, 뇌, 눈 등과 같은 수많은 조직에서 발현된다 (Monder C, White PC. 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Vitam Horm 1993; 47:187-271; Stewart, P. M., Krozowski, Z. S. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase. Vitam Horm 1999; 57:249-324; Stokes, J. , Noble, J. , Brett, L. , Phillips, C., Seckl, J. R., O'Brien, C. , et al. Distribution of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors and 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenases in human and rat ocular tissues. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41(7):1629-38). 11β-HSD1의 기능은 글루코코르티코이드 작용을 미세하게 조정하는 것이다. 11β-HSD1 활성은 인간과 설치류의 피부, 인간 섬유아세포 및 쥐 피부 낭 조직에서 나타난다 (Hammami, M. M., Siiteri, P. K. Regulation of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human skin fibroblasts: enzymatic modulation of glucocorticoid action. J Clin Endocrinol Metab 1991;73 (2):326-34; cooper, M. S., Moore, J., Filer, A., buckley, C.D., Hewson, M., Stewart, P.M. 1lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase in human fibroblasts: expression and regulation depends on tissue of origin. ENDO 2003 Abstracts 2003; Teelucksingh, S. , Mackie, A. D., Burt, D., McIntyre, M. A., Brett, L. , Edwards, C. R. Potentiation of hydrocortisone activity in skin by glycyrrhetinic acid. Lancet 1990;335(8697):1060-3; Slight, S. H., Chilakamarri, V. K., Nasr, S. , Dhalla, A.K., Ramires, F. J., Sun, Y. et al. Inhibition of tissue repair by spironolactone: role of mineralocorticoids in fibrous tissue formation. Mol Cell Biochem1998;189(1-2):47-54).
상처 치유는 염증, 섬유아세포 증식, 기저 물질의 분비, 콜라겐 생성, 혈관 형성, 상처의 수축 및 표피화를 포함하는 일련의 작용들을 포함한다. 이것은 세가지 상태; 염증, 증식 및 재형성 상태로 나누어질 수 있다(Anstead 등, 위와 같음).
외상 환자들에 있어서는, 글루코코르티코이드에 의한 치료가 상처 감염을 증가시키고, 벌어진 상처의 치유를 지연시킨다. 동물 모델에서는, 억제 스트레스가 피부 상처 치유의 속도를 늦추고, 상처 치유 동안의 박테리아 감염 위험성을 높이는 것으로 알려져 있다. 이러한 효과는 글루코코르티코이드 수용체 길항제 RU486에 의한 치료에 의해서 뒤집어졌다 (Mercado, A. M., Quan, N. , Padgett, D. A., Sheridan, J.F., Marucha, P. T. Restraint stress alters the expression of interleukin-1 and keratinocyte growth factor at the wound site: an in situ hybridization study. J Neuroimmunol 2002;129(1-2):74- 83; Rojas, I.G., Padgett, D. A., Sheridan, J. F., Marucha, P. T. Stress-induced susceptibility to bacterial infection during cutaneous wound healing. Brain Behav Immun2002;16( 1 ):74-84). 글루코코르티코이드는 염증을 억제하여 이러한 효과를 만들어내고, 상처의 강도를 감소시키며, 상처의 구축(contracture)을 억제하고, 표피화를 억제한다 (Anstead 등., 위와 같음). 글루코코르티코이드는 사이토킨 및 IGF,TGF-P, EGF, KGF 및 PDGF와 같은 성장 인자의 생성 또는 작용에 의해서 방해를 받음으로써 상처 치유에 영향을 미친다 (Beer, H. D., Fassler, R., Wemer, S. Glucocorticoid-regulated gene expression during cutaneous wound repair. Vitam Horm 2000; 59:217-39; Hamon, G. A., Hunt, T. K., Spencer, E. M. In vivo effects of systemic insulin- like growth factor-I alone and complexed with insulin-like growth factor binding protein-3 on corticosteroid suppressed wounds. Growth Regul 1993;3(1):53-6; Laato, M. , Heino, J., Kahari, V. M., Niinikoski, J. , Gerdin, B. Epidermal growth factor (EGF) prevents metylprednisolone-induced inhibition of wound healing. J Surg Res 1989;47(4):354-9; Pierce, G. F., Mustoe, T. A., Lingelbach, J. , Masakowski, V. R., Gramates, P. , Deuel, T.F. Transforming growth factor beta reverses the glucocorticoid-induced wound-healing deficit in rats: possible regulation in macrophages by platelet-derived growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A 1989;86 (7):2229-33). 글루코코르티코이드는 쥐와 생쥐 피부 생체 내에서와 쥐와 인간의 섬유아세포에서의 콜라겐 합성을 감소시킨다는 것이 알려졌다 (Oishi, Y., Fu, Z. W., Ohnuki, Y. , Kato, H. , Noguchi, T. Molecular basis of the alteration in skin collagen metabolism in response to in vivo dexamethasone treatment: effects on the synthesis of collagen type I and III, collagenase, and tissue inhibitors of metalloproteinases. Br J Dermatol 2002;147(5):859-68).
WO01/90090는 티아졸 화합물이 인간 11β-HSD 1을 억제시켜서 당뇨, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애 및 면역 장애와 같은 질병들을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 개시한다. 다른 11β-HSD 1 억제제들이 예컨대, WO01/90091; WO 01/90092; WO01/90093; WO 01/90094; WO 03/043999; WO 03/044000; WO 03/044009; 미국특허 공개 번호 2005/009821; WO 04/103980; WO 04/112784; WO 04/112781; WO 04/112785; WO 04/112783; WO04/112782; WO 04/113310; WO 04/112779; 및 2004년 2월 4일자로 출원된 스웨덴 특허출원 번호 SE 0400227-5에 개시되어 있다. 그러나, 당뇨, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애 및 상처 치유에 대한 본 발명에 따른 11β-HSD 1 억제제의 용도는 이전에 개시된 바 없다.
비록 11β-HSD 1 억제제가 개시되지 않았으나, 오카와라(Okawara) 등은 티아졸-5-스피로프로판-4(5H)-온을 개시한다. 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1733- 1735 (1986)]을 참고하시오.
본 발명의 화합물은 전술한 문제를 해결하고, 인간 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소(11-β-HSD1)을 억제하고, 이에 따라 당뇨, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애, 고혈압 및 상처 치유와 같은 것을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 11-β-HSD1 활성 관련 질병의 치료에 유용할 수 있는 새로운 종류의 화합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 목적은 하기 화학식 1의 화합물:
Figure 112006093242550-pct00001
[ 여기서,
(a) Z 는 황이고, R1은 수소이며, R2는 수소; 하나 이상의 C1 -8-알킬 및 아릴로 선택적 및 독립적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬; C3 -10-시클로알킬-C1 -8-알킬; 아릴; 아릴-C1 -8-알킬; 헤테로시클일; 헤테로시클일-C1 -8-알킬에서 선택되거나 (여기서 임의의 아릴 또는 헤테로시클일 잔기는 하나 이상의 C1 -8-알킬 및 할로겐으로 선택적 및 독립적으로 치환된다); R1 과 R2는 그에 결합된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 아릴-C1 -8-알킬, C1 -8-알킬 및 할로겐으로 선택적 및 독립적으로 치환된 모노시클릭 헤테로시클일을 형성하고 ; R3 와 R4 는 수소; C1 -8-알킬; C3 -10-시클로알킬-C1 -8-알킬; 시아노-C1 -8-알킬; 아릴; 아릴-C1 -8-알킬; 헤테로시클일-C1 -8-알킬; 헤테로아릴-C1-8-알킬에서 각각 독립적으로 선택되거나; R3 와 R4는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 C3 -10-시클로알킬을 형성하며 (여기서, 임의의 아릴 잔기는 하나 이상의 하이드록시로 선택적 및 독립적으로 치환된다); 또는
(b) Z 는 산소이고, R1 은 수소이며, R2는 수소; 하나 이상의 C1 -8-알킬 및 아릴로 선택적 및 독립적으로 치환된 C5 -10-시클로알킬; C3 -10-시클로알킬-C1 -8-알킬; 아릴 (비치환된 페닐기는 제외); 아릴-C1 -8-알킬; 헤테로시클일; 헤테로시클일-C3 -8-알 킬에서 선택되고 (여기서, 임의의 아릴 또는 헤테로시클일 잔기는 하나 이상의 C1 -8-알킬 및 할로겐으로 선택적 및 독립적으로 치환된다); R3 와 R4 는 수소; C1 -8-알킬; C3 -10-시클로알킬-C1 -8-알킬; 시아노-C1 -8-알킬; 아릴 (비치환된 페닐기는 제외); 아릴-Cl-8-알킬; 헤테로시클일-C1 -8-알킬; 헤테로아릴-C1 -8-알킬에서 각각 독립적으로 선택되거나; R3 와 R4는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 C3 -10-시클로알킬을 형성한다(여기서, 임의의 아릴 잔기는 하나 이상의 하이드록시에 의해서 선택적 및 독립적으로 치환된다)]
및
그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체, N-옥사이드 및 프로드러그 형태이다.
[ 단, 여기서
R1 은 수소이고,
Z 는 황, R3 = R4 = 메틸이면, R2 는 페닐이 아니고;
Z 는 황, R3 = R4 = 메틸이면, R2 는 4-이오도페닐이 아니고;
Z 는 황, R3 = R4 = 페닐이면, R2 는 페닐이 아니고;
Z 는 황, R3 = 에틸, R4 = H이면, R2 는 3-메틸페닐이 아니고;
Z 는 산소, R3 = H 이면, R4 는 메틸이 아님을 조건으로 하며,
바람직하게는,
R1 과 R2 는 수소, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필,1-(4-클로로클로로페닐)시클로부틸, 바이시클로[2.2.1]헵트-2-일,트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일, 시클로헥실메틸, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-이소프로필페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-페닐프로필, 2-클로로벤질, 4-클로로벤질, 4-(2,2,6,6-테트라메틸)피페리딜, 모르폴리닐-4-일에틸로부터 각각 독립적으로 선택되고, 또는 R1 과 R2는 그에 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 아조칸, 또는 4-벤질피페리딜을 형성하고;
R3 와 R4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로헥실메틸, 시아노메틸, 페닐, 2-하이드록시하이드록시페닐, 벤질, 2-하이드록시벤질, 4-하이드록시벤질, 3,4-디하이드록시벤질, 1H-이미다졸-4-일메틸, 인돌-3-일메틸, 3-피리딜메틸로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R3 와 R4는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 형성하며;
이때, Z 가 산소이면, R2, R3 및 R4 중 어느 것도 페닐이 아닌 것을 조건으로 함.]
본 발명의 바람직한 실시형태에서는, Z 가 황이고, R3 와 R4는 모두 메틸이 거나, R3 와 R4가 모두 페닐이면, R2 는 아릴기로서 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-이소프로필페닐, 2-플루오로페닐, 및 2-클로로페닐로부터 선택된다. Z가 황이고, R3 가 에틸, R4 가 수소이면, R2 는 아릴기로서 2-메틸페닐, 2-이소프로필페닐, 2-플루오로페닐, 및 2-클로로페닐로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서는, Z 가 산소이고, R2, R3 및 R4의 각각은 아릴기로서, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-이소프로필페닐, 2-플루오로페닐, 및 2-클로로페닐로부터 선택된다. Z 가 산소이고, R3 가 수소이면, R4는 C1 -8-알킬기로서 C2-8-알킬로부터 선택된다.
바람직한 화합물은 실시예 1-38, 40-66, 68, 및 73-79이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 단계 중 적어도 하나를 포함하는 전술한 화합물을 제조하는 단계이다:
a) 이소티오시아네이트를 암모니아와 반응시켜 티오우레아를 제조하는 단계,
b) 아민을 에톡시카르보닐이소티오시아네이트와 반응시켜 티오우레아를 제조하는 단계,
c) 티오우레아를 α-브로모카르복시산과 반응시켜 티아졸론을 제조하는 단계,
d) 티오우레아를 α-브로모카르복실릭 에스테르와 반응시켜 티아졸론을 제조 하는 단계,
e) 아미노산의 반응으로 α-브로모카르복시산을 제조하는 단계,
f) 티오우레아와 3-브로모-2-코우마론의 반응,
g) 구아니딘을 α-하이드록시 에스테르와 반응시켜 1차 아미노- 옥사졸론을 제조하는 단계,
h) 1차 아미노-옥사졸론을 아민과 반응시켜 2차 또는 3차 아미노-옥사졸론을 제조하는 단계,
i) 티오우레아를 α-브로모카르복시산 클로라이드와 반응시켜 티아졸론을 제조하는 단계,
j) 카르복시산을 티오닐 클로라이드 및 N- 브로모숙신이미드와 반응시켜 α-브로모카르복실릭 에스테르를 제조하는 단계.
다른 실시형태는 하기 화학식 2의 화합물:
Figure 112006093242550-pct00002
{ 여기서,
X 는 S 또는 O이고;
R5는 수소, Cl-C8 알킬, C3 -10-시클로알킬, C3 -10-시클로알킬- C1 -8-알킬, 아릴, 아릴-C1 -8-알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일-C1 -8-알킬 및 할로알킬로부터 선택되고 (여기서, 임의의 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일 잔기는 하나 이상의 C1 -8-알킬, 아릴, 할로겐,할로-Cl-C8-알킬, HO-C1-C8-알킬, R8R9N-C1-C8-알킬, Cl-C8-알킬-OR10, -OR10, (C3-C10)-시클로알킬 또는 C1-C8-알킬-술포닐로 선택적 및 독립적으로 치환된다);
R6 은 C1 -8-알킬, C1 -8-알콕시, C3 -10-시클로알킬, 헤테로시클일, C3 -10-시클로알킬-C1 -8-알킬, CN-C1 -8-알킬, 아릴, 아릴-C1 -8-알킬, 헤테로시클일-C1 -8-알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
R7 은 -NR8R9, 할로, C1 -8-알킬, -(CR8R9)n-OR8, -S-C1-C8-알킬, C3 -10-시클로알킬, 헤테로시클일, C3 -10-시클로알킬-C1 -8-알킬, 시아노-C1 -8-알킬, 아릴, 아릴-C1 -8-알킬, 헤테로시클일-C1 -8-알킬, 헤테로시클일-C(O)-C1 -8-알킬, 헤테로시클일-SO2-C1 -8-알킬, C1 -8-할로알킬, R8R9N-C1 -8-알킬, HO-C1 -8-알킬, -C(0)-C3-C10-시클로알킬, -C(O)- C1-C8-할로알킬, -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-헤테로시클일 및 -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8로부터 선택되고 (여기서, n 은 0-5 이고, Y 는 NR10, O 또는 S 이다);
[여기서, 임의의 아릴, 알킬, 헤테로시클일 또는 시클로알킬 잔기는 하나 이상의
-Cl-C8-알킬,
-할로,
-OH,
-OR10,
C1-C8-알킬-SO2-,
-S02-아릴,
-C(O)-(CR8R9)n-카르바메이트,
-C(O)-O-C1-C8-알킬,
-C(O)-C1-C8-알킬,
-C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9,
-C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8-알킬,
-C(O)-(CR8R9)n-NR8R9,
-C(O)-C3-C10-시클로알킬,
-C(O)-아릴,
-C(O)-(CR8R9)n-헤테로시클일,
-C1-C8 알킬-OR8,
-C(O)-할로-C1-C8-알킬 또는
-C(O)-(CR8R9)n-아릴로 선택적으로 치환되며, (여기서, 임의의 아릴, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일 잔기는 하나 이상의 C1 -8-알킬, 아릴, 할로겐, -NR10R10, C1-C8-할로알킬, HO-Cl-C8-알킬, R8R9N-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-OR10,-OR10, (C3-C10)-시클로알킬 또는 C1-C8-알킬-술포닐, -O-(CR8R9)n-헤테로시클일, -O-(CR8R9)n-C(O)NR8R9, -0-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8-알킬, -Y-(CR8R9)n-헤테로시클일, -O-(CR8R9)n-NR8R9, C1-C8-알킬-SO2, 또는 -O-(CR8R9)n-N-C(0)-헤테로시클일로 선택적 및 독립적으로 치환되고;
여기서, R8 및 R9 는 각각 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시,-NR10R10, -S-(C1-C8)알킬, 아릴 및 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택되며 (임의의 알킬, 알콕시, 헤테로시클일 또는 아릴은 -할로, 비치환 C1-C8 알킬, 비치환 C1-C8 알콕시, 비치환 C1-C8 티오알콕시 및 비치환 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다);
여기서, R10은 수소, C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, -S-(C1-C8)알킬, 헤테로시클일 및 아릴로부터 독립적으로 선택되며 (임의의 알킬, 헤테로시클일 또는 아릴은 -할로, 비치환-C1-C8 알킬, 비치환 C1-C8 알콕시, 비치환 C1-C8 티오알콕시 및 비치환 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다))]; 또는
R6 과 R7 은 그에 결합된 탄소원자와 함께, 포화, 부분적 불포화 또는 불포화 C3 -10-시클로알킬 또는 포화, 부분적 불포화 또는 불포화 C4-C14 헤테로시클일을 형성한다 (여기서, 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 하나 이상의 C1-C8-알킬, 아릴, C1-C8-할로알킬, 아릴-Cl-C8-알킬, C3-Cl0-시클로알킬, -OR8, =0, =NR8, =N-OR8,-NR8R9, -SR8, -할로, -OC(O)R8, -C(O)R8, -CO2R8, -CONR8R9, -OC(O)NR8R9, -NR9C(O)R8, -NR8C(O)NR8R9, -NR8SO2NR8R9,-NR8CO2R9,-NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8,-S(O)R8, -SO2R8,-SO2NR8R9, -NR8SO2R9,-CN 및 -N02로 선택적으로 치환될 수 있다)}
및
그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체, N-옥사이드 및 프로드러그 형태이다.
[ 단, 여기서
X 는 S이고, R6 = R7 = 메틸이면, R5 는 페닐 또는 4-이오도페닐이 아니고,
X 는 S이고, R6 = R7 = 페닐이면, R5 는 페닐이 아니고, 또한
X 는 S이고, R6 과 R7 이 결합하여 시클로프로필 링을 형성하면, R5 는 n-부틸, 시클로헥실, 벤질, 페닐 또는 나프틸이 아니다.]
또 다른 실시형태는 화학식 3의 화합물:
Figure 112006093242550-pct00003
{ 여기서,
R5 는 수소, C1-C8 알킬, C3 -10-시클로알킬, C3 -10-시클로알킬- C1 -8-알킬, 아릴, 아릴-Cl-8-알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일-Cl-8-알킬 및 할로알킬로부터 선택되고 (여기서, 임의의 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일 잔기는 하나 이상의 C11 -8-알킬, 아릴, 할로겐, 할로-C1-C8-알킬, HO-C1-C8-알킬, R8R9N-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-OR10, -OR10 , (C3-C10)-시클로알킬 또는 C1-C8-알킬-술포닐로 선택적 및 독립적으로 치환된다);
R6 은 C1 -8-알킬, C1 -8-알콕시, C3 -10-시클로알킬, 헤테로시클일, C3 -10-시클로알킬-C1 -8-알킬, CN-C1 -8-알킬, 아릴, 아릴-C1 -8-알킬, 헤테로시클일-C1 -8-알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
R7 은 -NR8R9, 할로, C1 -8-알킬,-(CR8R9)n-OR8, -S-Cl-C8-알킬, C3 -10-시클로알킬, 헤테로시클일, C3 -10-시클로알킬-C1 -8-알킬, 시아노-C1 -8-알킬, 아릴, 아릴-C1 -8-알킬, 헤테로시클일-C1 -8-알킬, 헤테로시클일-C(O)-C1 -8-알킬, 헤테로시클일-S02-C1 -8-알킬, C1 -8-할로알킬, R8R9N-C1 -8-알킬, HO-C1 -8-알킬, -C(O)-C3-C10-시클로알킬, -C(O)-C1-C8- 할로알킬, -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-헤테로시클일 및 -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8 로부터 선택되고 (여기서, n 은 0-5이고, Y 는 NR10, O 또는 S 이다);
[여기서, 임의의 아릴, 알킬, 헤테로시클일 또는 시클로알킬 잔기는 하나 이상의
-Cl-C8-알킬,
-할로,
-OH,
-OR10,
C1-C8-알킬-SO2-,
-S02-아릴,
-C(O)-(CR8R9)n-카르바메이트,
-C(O)-O-C1-C8-알킬,
-C(O)-C1-C8-알킬,
-C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9,
-C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8-알킬,
-C(O)-(CR8R9)n-NR8R9,
-C(O)-C3-C10-시클로알킬,
-C(O)-아릴,
-C(O)-(CR8R9)n-헤테로시클일,
-C1-C8알킬-OR8,
-C(O)-할로-C1-C8-알킬 또는
-C(O)-(CR8R9)n-아릴로 선택적으로 치환되며,
(여기서, 임의의 아릴, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일 잔기는 하나 이상의 C1 -8-알킬, 아릴, 할로겐, -NR10R10, C1-C8-할로알킬, HO-Cl-C8-알킬, R8R9N-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-OR10, -OR10, (C3-C10)-시클로알킬 또는 C1-C8-알킬-술포닐, -O-(CR8R9)n-헤테로시클일, -O-(CR8R9)n-C(O)NR8R9, -0-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8-알킬, -Y-(CR8R9)n-헤테로시클일, -O-(CR8R9)n-NR8R9, C1-C8-알킬-SO2, 또는 -O-(CR8R9)n-N-C(0)-헤테로시클일로 선택적 및 독립적으로 치환되고;
여기서, R8 및 R9 는 각각 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시,-NR10R10, -S-(C1-C8)알킬, 아릴 및 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택되며 (임의의 알킬, 알콕시, 헤테로시클일 또는 아릴은 -할로, 비치환 C1-C8 알킬, 비치환 C1-C8 알콕시, 비치환 C1-C8 티오알콕시 및 비치환 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다);
여기서, R10은 수소, C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, -S-(C1-C8)알킬, 헤테로시클일 및 아릴로부터 독립적으로 선택되며 (임의의 알킬, 헤테로시클일 또는 아릴은 -할로, 비치환 C1-C8 알킬, 비치환 C1-C8 알콕시, 비치환 C1-C8 티오알콕시 및 비치환 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다))]; 또는
R6과 R7 은 그에 결합된 탄소원자와 함께, 포화, 부분적 불포화 또는 불포화 C3-10-시클로알킬 또는 포화, 부분적 불포화 또는 불포화 C4-C14 헤테로시클일을 형성한다 (여기서, 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 하나 이상의 C1-C8-알킬, 아릴, C1-C8-할로알킬, 아릴-Cl-C8-알킬, C3-Cl0-시클로알킬, -OR8, =0, =NR8, =N-OR8,-NR8R9, -SR8, -할로, -OC(O)R8, -C(O)R8, -CO2R8, -CONR8R9, -OC(O)NR8R9, -NR9C(O)R8, -NR8C(O)NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8CO2R9, -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8, -S(O)R8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, -CN 및 -N02로 선택적으로 치환될 수 있다)}
및
그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체, N-옥사이드 및 프로드러그 형태이다.
[ 단, 여기서
R6 = R7 = 메틸이면, R5 는 페닐 또는 4-이오도페닐이 아니고,
R6 = R7 = 페닐이면, R5 는 페닐이 아니고,
R6 과 R7 가 결합하여 시클로프로필링을 형성하면, R5 는 n-부틸, 시클로헥실, 벤질, 페닐 또는 나프틸이 아니다.]
또 다른 실시형태는 하기 화학식 4의 화합물:
Figure 112006093242550-pct00004
{ 여기서,
R5 는 수소, C1-C8 알킬, C3 -10-시클로알킬, C3 -10-시클로알킬- C1 -8-알킬, 아릴, 아릴-Cl-8-알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일-Cl-8-알킬 및 할로알킬로부터 선택되고 (여기서, 임의의 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일 잔기는 하나 이상의 C1 -8-알킬, 아릴, 할로겐, 할로-C1-C8-알킬, HO-C1-C8-알킬, R8R9N-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-OR10, -OR10, (C3-C10)-시클로알킬 또는 Cl-C8-알킬-술포닐로 선택적 및 독립적으로 치환된다);
R6 은 C1 -8-알킬, C1 -8-알콕시, C3 -10-시클로알킬, 헤테로시클일, C3 -10-시클로알킬-C1 -8-알킬, CN-C1 -8-알킬, 아릴, 아릴-C1 -8-알킬, 헤테로시클일-C1 -8-알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
R7 은 -NR8R9, 할로, C1 -8-알킬,-(CR8R9)n-OR8, -S-Cl-C8-알킬, C3 -10-시클로알킬, 헤테로시클일, C3 -10-시클로알킬-C1 -8-알킬, 시아노-C1 -8-알킬, 아릴, 아릴-C1 -8-알킬, 헤테로시클일-C1 -8-알킬, 헤테로시클일-C(O)-C1 -8-알킬, 헤테로시클일-S02-C1 -8-알킬, C1 -8-할로알킬, R8R9N-C1 -8-알킬, HO-C1 -8-알킬, -C(O)-C3-C10-시클로알킬, -C(O)-C1-C8- 할로알킬, -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-헤테로시클일 및 -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8 로부터 선택되고 (여기서, n 은 0-5이고, Y 는 NR10, O 또는 S 이다);
[여기서, 임의의 아릴, 알킬, 헤테로시클일 또는 시클로알킬 잔기는 하나 이상의
-Cl-C8-알킬,
-할로,
-OH,
-OR10,
C1-C8-알킬-SO2-,
-S02-아릴,
-C(O)-(CR8R9)n-카르바메이트,
-C(O)-O-C1-C8-알킬,
-C(O)-C1-C8-알킬,
-C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9,
-C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8-알킬,
-C(O)-(CR8R9)n-NR8R9,
-C(O)-C3-C10-시클로알킬,
-C(O)-아릴,
-C(O)-(CR8R9)n-헤테로시클일,
-C1-C8알킬-OR8,
-C(O)-할로-C1-C8-알킬 또는
-C(O)-(CR8R9)n-아릴로 선택적으로 치환되며, (여기서, 임의의 아릴, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일 잔기는 하나 이상의 C1 -8-알킬, 아릴, 할로겐, -NR10R10, C1-C8-할로알킬, HO-Cl-C8-알킬, R8R9N-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-OR10, -OR10, (C3-C10)-시클로알킬 또는 C1-C8-알킬-술포닐, -O-(CR8R9)n-헤테로시클일, -O-(CR8R9)n-C(O)NR8R9, -0-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8-알킬, -Y-(CR8R9)n-헤테로시클일, -O-(CR8R9)n-NR8R9, C1-C8-알킬-SO2, 또는 -O-(CR8R9)n-N-C(0)-헤테로시클일로 선택적 및 독립적으로 치환되고);
여기서, R8 및 R9 는 각각 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시,-NR10R10, -S-(C1- C8)알킬, 아릴 및 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택되며 (임의의 알킬, 알콕시, 헤테로시클일 또는 아릴은 -할로, 비치환 C1-C8 알킬, 비치환 C1-C8 알콕시, 비치환 C1-C8 티오알콕시 및 비치환 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다);
여기서, R10은 수소, C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시,-S-(C1-C8)알킬, 헤테로시클일 및 아릴로부터 독립적으로 선택되며 (임의의 알킬, 헤테로시클일 또는 아릴은 -할로, 비치환-C1-C8 알킬, 비치환 C1-C8 알콕시, 비치환 C1-C8 티오알콕시 및 비치환 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다))]; 또는
R6 과 R7 은 그에 결합된 탄소원자와 함께, 포화, 부분적 불포화 또는 불포화 C3 -10-시클로알킬 또는 포화, 부분적 불포화 또는 불포화 C4-C14 헤테로시클일을 형성한다 (여기서, 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 하나 이상의 C1-C8-알킬, 아릴, C1-C8-할로알킬, 아릴-Cl-C8-알킬, C3-Cl0-시클로알킬, -OR8, =0, =NR8, =N-OR8,-NR8R9, -SR8, -할로, -OC(O)R8, -C(O)R8, -CO2R8, -CONR8R9, -OC(O)NR8R9, -NR9C(O)R8, -NR8C(O)NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8CO2R9, -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8, -S(O)R8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, -CN 및 -N02로 선택적으로 치환될 수 있다)}
및
그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체, N-옥사이드 및 프로드러그 형태이다.
하나의 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[여기서, R5 는 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필, 1-(4-클로로페닐)시클로부틸, 바이시클로 [2.2.1]헵트-2-일,트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일, 시클로헥실메틸, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-이소프로필페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-페닐프로필, 2-클로로벤질, 4-클로로벤질, 4-(2,2,6,6-테트라메틸)피페리딜, 및 테트라하이드로피란-4-일-메틸로부터 선택되고;
R6 과 R7 은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로헥실메틸, 시아노메틸, 페닐, 2-하이드록시페닐, 벤질, 2-하이드록시벤질, 4-하이드록시벤질, 3,4-디하이드록시벤질, 1H-이미다졸-4-일메틸, 인돌-3-일메틸, 3-피리딜메틸로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
R6 과 R7 은 그에 결합된 탄소원자와 함께, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 형성한다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 은 메틸이고, R7은 이소프로필이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R5 는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C1O 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R5 는 C3-C8 알킬이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R5 는 선택적으로 치환된 페닐-(CR10a R10a )1-3- 이고; 여기서 R10a 는 H, 메틸, 플루오로로부터 독립적으로 선택되거나, R10a 과 R10a 가 서로 결합하여 C3-C6-시클로알킬링을 형성할 수 있다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R5 는 (선택적으로 치환된 페닐)-(C(CH3)2)-, (선택적으로 치환된 페닐)-(CHCH3) or 벤질이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R5 는 C3-C1O 시클로알킬이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R5 는 시클로헥실, 노르보밀 및 아다만틸로부터 선택된다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R5 는 노르보닐이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R5 는 아릴이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R5 는 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 은 C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 포화 또는 부분적 불포화 헤테로시클일, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 은 C1-C8 알킬이고, 바람직하게는 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필로부터 선택된다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 은 C3-C10 시클로알킬이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 은 시클로헥실, 노르보밀 및 아다만틸로부터 선택된다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 은 is 포화 또는 부분적 불포화 5 또는 6-환 헤테로시클일이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 은 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택된다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 은 5 또는 6 환 헤테로아릴 링이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 은 피리딜, 푸릴 및 피롤릴로부터 선택된다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 은 C6-C10 아릴이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 은 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 벤질로부터 선택된다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R7 은 -NR8R9, C1-C8 알콕시, 헤테로시클일 및 헤테로시클일-C1-C8-알킬로부터 선택된다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R7 은 -NR8R9이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R8 은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 부틸이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R8 은 이소프로필이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R9 는 메틸 또는 H이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R7 은 C1-C8 알콕시이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R7 은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R7 은 n-부톡시이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R7 은 포화 또는 부분적 불포화 5 또는 6-환 헤테로시클일이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R7 은 피롤디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R7 은 피페리디닐이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R7 은 헤테로시클일-C1-C8-알킬이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R7 은 헤테로시클일-C1-C3-알킬이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R7 은 선택적으로 치환된 피페리딘-4-일-CH2- 이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R7 은 R8-피페리딘-4-일-CH2- 이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 과 R7 은 그에 결합된 탄소 원자와 함께, 선택적 불포화 C3 -10-시클로알킬 또는 선택적 불포화 C4-C14 헤테로시클일을 형성한다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 과 R7 은 선택적 불포화 C3-C10 시클로알킬을 형성한다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 과 R7 은 6환 스피로링을 형성한다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 과 R7 은 5환 스피로링을 형성한다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, R6 과 R7 은 선택적 불포화 C4-C14 헤테로시클일을 형성한다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, 선택적 불포화 C4-C14 헤테로시클일은 6환 헤테로시클릭 스피로링이다.]
또 다른 실시형태는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것이다:
[ 여기서, C4-C14 헤테로시클일은 시클릭 아미드 스피로링이다.]
하나의 실시태양은 하기로부터 선택된 화합물:
2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-일아미노)-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(바이시클로[2.2.I]헵트-2-일아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-페닐-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(시클로헥실아미노)-5-에틸-l,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5,5-디메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온,
5-이소프로필-2-(트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일아미노)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
6-(트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일아미노)-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온,
2-(트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일아미노)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
6-(시클로옥틸아미노)-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온,
6- (시클로헵틸아미노)-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온,
6-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온,
6-[(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)아미노]-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온,
6-[(2-메틸페닐)아미노]-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온,
2-[(시클로헥실메틸)아미노]-5,5-디메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-[(2-플루오로플루오로페닐)아미노]-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-[(시클로헥실메틸)아미노]-5-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
(5S)-2-(시클로헵틸아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온,
(5R)-2-(시클로헵틸아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(시클로헵틸아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(시클로헵틸아미노)-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온,
5-tert-부틸-2-(시클로헵틸아미노)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(시클로옥틸아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온,
5-이소프로필-2-[(2-이소프로필페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온,
5-에틸-2-[(2-이소프로필페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-[(2-클로로페닐)아미노]-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온,
5-에틸-2-[(2-메틸페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온,
5-이소프로필-2-[(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-(4-하이드록시벤질)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
5-[(시클로헥실메틸)아미노]-4-티아-6-아자스피로[2.4]헵트-5-엔-7-온,
2-(시클로헵틸아미노)-5-(3,4-디하이드록시벤질)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(시클로헵틸아미노)-5-(lH-이미다졸-4-일메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(시클로헵틸아미노)-5-이소부틸-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(시클로헵틸아미노)-5-(lH-인돌-3-일메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(시클로헵틸아미노)-5-(4-하이드록시벤질)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
(5R)-2-(시클로헵틸아미노)-5-(시클로헥실메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(시클로옥틸아미노)-5-(4-하이드록시벤질)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
(5S)-2-(시클로헵틸아미노)-5-(시클로헥실메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
[2-(시클로헵틸아미노)-4-옥소-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-5-일]아세토니트릴,
2-(시클로헵틸아미노)-5-(피리딘-3-일메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온,
5-이소프로필-2-[(2-메틸페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(시클로옥틸아미노)-5,5-디메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온
2-(시클로옥틸아미노)-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온
2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온,
2-(트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온,
2-(시클로헵틸아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온,
2-(시클로옥틸아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온,
2-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온,
6-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]아미노-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온,
2-(시클로헵틸아미노)-5,5-디메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온,
(5S)-5-이소프로필-2-[(2S)-2-페닐프로필]아미노-1,3-티아졸-4(5H)-온,
(5R)-5-에틸-2-[(2S)-2-페닐프로필]아미노-1,3-티아졸-4(5H)-온,
(5S)-5-에틸-2-[(2S)-2-페닐프로필]아미노-1,3-티아졸-4(5H)-온,
(5R)-5-이소프로필-2-[(2R)-2-페닐프로필]아미노-1,3-티아졸-4(5H)-온,
(5S)-5-이소프로필-2-[(2R)-2-페닐프로필]아미노-1,3-티아졸-4(5H)-온,
(5R)-5-에틸-2-[(2R)-2-페닐프로필]아미노-1,3-티아졸-4(5H)-온,
(5S)-5-에틸-2-[(2R)-2-페닐프로필]아미노-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-아닐리노-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온,
5-이소프로필-2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온,
2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.4]논-2-엔-4-온,
2-(시클로헵틸아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.4]논-2-엔-4-온,
2-(시클로옥틸아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.4]논-2-엔-4-온,
2-[(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)아미노]-1-티아-3-아자스피로[4.4]논-2-엔-4-온,
2-[(2-클로로벤질)아미노]-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-[(4-클로로벤질)아미노]-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
5-이소프로필-2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
5-이소프로필-2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
5-벤질-2-[(시클로헥실메틸)아미노]-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-(시클로헵틸아미노)-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-이소부틸-l,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-(시클로헵틸아미노)-5-이소부틸-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
5-이소부틸-2-[(2-메틸페닐)아미노]-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온,
5-에틸-2-[(3-메틸페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온,
5-이소프로필-2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-(4-벤질피페리딘-1-일)-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-아조칸-1-일-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-[(시클로헥실메틸)아미노]-5-페닐-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-(시클로헵틸아미노)-5-페닐-1,3-옥사졸-4(5H)-온, 및
그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체, N-옥사이드 프로드러그이다.
하나의 실시형태는 화학식 1, 2, 3, 또는 4의 화합물을 활성성분으로서, 약학적으로 허용가능한 희석제 및 담체와 함께, 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
한 실시형태에서, 약학적 제제는 경구 전달용으로 제조된다.
한 실시형태에서, 경구 전달 형태는 정제(tablet)이다.
한 실시형태는, 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물을 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소-매개 질병의 예방 또는 치료 방법 또는 면역제어를 위한 방법에 관한 것이다.
한 실시형태에서, 질병은 당뇨병, X 증후군, 비만, 녹내장, 고지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고혈압, 골다공증, 치매, 우울증, 바이러스병, 및 염증성 질환으로부터 선택된다.
다른 실시형태는, 지연되거나 손상된 상처의 치유에 관련되는 의학적 상태의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
다른 실시형태는, 지연되거나 손상된 상처의 치유에 관련되는 의학적 상태가 당뇨병인 경우의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태는, 지연되거나 손상된 상처의 치유에 관련된 의학적 상태가 글루코코르티코이드에 의한 치료에 의해서 유발되는 경우의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태는, 당뇨성 궤양, 정맥성 궤양 또는 압창과 같은 만성적 상처의 상처 치유의 촉진을 위한 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태는, 면역제어가 결핵, 레프라, 및 건선으로부터 선택되는 치료방법에 관한 것이다.
다른 실시형태는, 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소를 억제하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 그러한 치료가 필요한 대상에게 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시형태는 하기로부터 선택된 화합물:
2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-티아졸-4-온;
(5S)-5-((1-아세틸-4-피페리디닐)메틸)-2-((lS,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5R)-2-((lS,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5S)-2-((lS,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-메틸-5-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-((1R,2R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-8-옥사-1-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온;
(5S)-2-((1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-((1-(3-푸라닐카르보닐)-4-피페리디닐)메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(1-시클로헥실-에틸아미노)-5-이소프로필-5-메틸-티아졸-4-온;
2-(5,5-디플루오로-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸-티아졸-4-온;
2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-8-옥사-1-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온;
(5R)-2-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-메틸-5-(트리플루 오로메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-(1-플루오로-l-메틸-에틸)-5-메틸-티아졸-4-온;
2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-4-온;
5-메틸-5-피리딘-4-일-2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온;
2-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-4-온;
5-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-2-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸- 티아졸-4-온;
2-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-트리플루오로메틸-티아졸-4-온;
5-(1,1-디플루오로-에틸)-2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노 ]-5-메틸-티아졸-4-온;
2-[1-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-트리플루오로메틸-티아졸-4-온;
2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-트리플루오로메틸-티아졸-4-온;
2-[1-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-트리플루오로메틸-티아졸-4-온;
2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-온;
5-(1,1-디플루오로-에틸)-2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-티아 졸-4-온;
5-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸- 티아졸-4-온, 및
그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체, N-옥사이드 및 프로드러그로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료용으로의 하기 화학식 1의 화합물:
[화학식 1]
Figure 112006093242550-pct00005
[여기서,
R1 과 R2 는 각각 수소; 하나 이상의 C1 -8-알킬 및 아릴로 선택적 및 독립적으로 치환된 C3 -10-시클로알킬; C3 -10-시클로알킬-C1 -8-알킬; 아릴; 아릴-C1 -8-알킬; 헤테로시클일; 헤테로시클일-C1 -8-알킬; 또는 R1 과 R2 는 그에 결합된 질소원자와 함께, 하나 이상의 아릴-C1 -8-알킬로 선택적 및 독립적으로 치환된헤테로시클일을 형성하고 (여기서, 임의의 아릴 또는 헤테로시클일 잔기는 하나 이상의 C1-8-알킬 및 할로 겐으로 선택적 및 독립적으로 치환된다);
R3 과 R4 는 각각 수소; C1 -8-알킬; C3 -10-시클로알킬-Cl-8-알킬;시아노-C1 -8-알킬;아릴;아릴-C1 -8-알킬; 헤테로시클일-C1 -8-알킬; 헤테로아릴-C1 -8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3 과 R4 는 그에 결합된 탄소원자와 함께 C3 -10-시클로알킬을 형성하고 (여기서, 임의의 아릴 잔기는 하나 이상의 하이드록시로 선택적 및 독립적으로 치환된다);
Z 는 황 또는 산소이다]; 및
그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체, N-옥사이드 및 프로드러그이다.
전술한 실시태양에 있어서, 하기의 것이 바람직하다:
R1 과 R2 는 각각 수소, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필, 1-(4-클로로페닐)시클로부틸, 바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 트리시클로 [3.3.1.0~3,7~]논-3-일, 시클로헥실메틸, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-이소프로필페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2- 페닐프로필, 2-클로로벤질, 4-클로로벤질, 4-(2,2,6,6-테트라메틸)피페리딜, 모르폴리닐-4-일에틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 과 R2 는 그에 결합된 질소원자와 함께 모르폴리닐, 아조칸, 또는 4-벤질피페리딜을 형성하고;
R3 과 R4 는 각각 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로헥실메틸, 시아노메틸, 페닐, 2-하이드록시페닐, 벤질, 2-하이드록시벤질, 4-하이드록시벤질, 3,4-디하이드록시벤질, 1H-이미다졸-4-일메틸, 인돌-3-일메틸, 3-피리딜메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 과 R4 는 그에 결합된 탄소원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 형성한다.
화학식 1의 화합물 (예컨대, 실시예 39, 67, 및 69-72)은, 치료용으로 사용될 때, 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소-매개 질병의 예방 또는 치료 또는 면역제어의 달성에 유리하게 사용될 수 있다. 이 실시형태에서, 질병은 당뇨병, X 증후군, 비만, 녹내장, 고지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고혈압, 골다공증, 치매, 우울증, 바이러스병, 및 염증성 질환으로부터 선택될 수 있다. 또한, 이러한 의학적 상태의 치료 또는 예방은 지연되거나 손상된 상처의 치유에 관련될 가능성이 있다. 지연되거나 손상된 상처의 치유에 관련된 의학적 상태는 당뇨병에 관련될 수 있고, 글루코코르티코이드에 의한 치료에 의해서 유발된 것일 수 있다. 치료용으로의 화학식 1의 화합물은 당뇨성 궤양, 정맥성 궤양 또는 압창과 같은 만성적 상처의 치유를 촉진시키기 위해서 사용될 수 있다. 면역제어는 결핵, 레프라, 및 건선을 초래할 수 있다.
실시예에 추가하여, 하기의 화학식 1의 화합물들이 치료에 유효하게 사용될 수 있다:
5-에틸-2-[(3-메틸페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온,
5-이소프로필-2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-(4-벤질피페리딘-1-일)-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-아조칸-1-일-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-[(시클로헥실메틸)아미노]-5-페닐-1,3-옥사졸-4(5H)-온,
2-(시클로헵틸아미노)-5-페닐-1,3-옥사졸-4(5H)-온.
본 발명의 또 다른 목적은, 치료용 특히 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소-매개 질병을 예방 또는 치료하거나 면역 제어를 위한 용도로, 화학식 1의 화합물을 활성 성분으로서, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 제제이다. 약학적 제제는 제 2의 활성 성분을 포함할 수 있다. 제 2의 활성 성분은 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1의 억제제일 수 있고, 또는 어떤 다른 활성을 지닐 수도 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물의 유효량을 치료가 요구되는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소-매개 질병의 예방 또는 치료 또는 면역제어를 위한 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물의 유효량을 치료가 요구되는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소를 억제하기 위한 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소-매개 질병의 예방 또는 치료 또는 면역제어용 치료제의 제조를 위한 화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물의 용도이다.
11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소-매개 질병의 예는, 당뇨병, X 증후군, 비만, 녹내장, 골다공증, 고지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고혈압, 골다공증, 인지 장애, 치매, 우울증, 면역성 질환, 바이러스병, 상처 치유 및 염증성 질환을 포함한다.
지연되거나 손상된 상처의 치유에 관련된 의학적 상태는 당뇨병인 것이 바람직하다.
또한,지연되거나 손상된 상처의 치유에 관련된 의학적 상태는 글루코코르티코이드에 의한 치료에 의하여 유발되는 것이 바람직하다.
화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물은 당뇨성 궤양, 정맥성 궤양 또는 압창과 같은 만성적 상처의 치유를 촉진하기 위하여 사용될 수 있다.
면역제어는 결핵, 레프라, 및 건선으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 범위에는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 포함된다. 그 방법은 여기에 서술한 중간체 화합물을 하나 이상의 반응물과 반응시켜 화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하며, 여기에 상세히 서술한 임의의 단계를 포함한다.
또한, 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소-매개 질병의 예방 또는 치료 또는 면역제어용 치료제의 제조를 위한 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물의 용도를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 질병은 당뇨병, X 증후군, 비만, 녹내장, 고지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고혈압, 골다공증, 치매, 우울 증, 바이러스병, 및 염증성 질환으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서는, 지연되거나 손상된 상처의 치유에 관련된 의학적 상태의 치료 또는 예방을 포함한다. 또 다른 실시형태에서는, 지연되거나 손상된 상처의 치유에 관련된 의학적 상태는 당뇨병이다. 또 다른 실시형태에서는, 지연되거나 손상된 상처의 치유에 관련된 의학적 상태는 글루코코르티코이드에 의한 치료에 의해서 유발된다. 또 다른 실시형태에서는, 그 용도는 당뇨성 궤양, 정맥성 궤양 또는 압창과 같은 만성적 상처의 치유의 촉진을 위한 것이다. 또 다른 실시형태에서는, 면역제어는 결핵, 레프라, 및 건선으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특징 및 유용성은 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백하게 될 것이다.
본 발명의 화합물은 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1 효소와 관련된 몇몇 증상에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 치매 (W097/07789 참고하시오), 골다공증 (Canalis, E. 1996, Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, 3441-3447 참고하시오)의 치료에 사용될 수 있고, 면역계 질환 (Franchimont et al., "Inhibition of Th1 immune response by glucocorticoid:dexamethasone selectively inhibits IL-12-induced Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes", The journal of Immunology 2000, Feb 15, vol 164 (4), pages 1768-74 참고하시오)에 대해서도 사용될 수 있으며, 전술한 증상들에 대해서도 사용될 수 있다.
화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물의 전술한 정의에서 단독으로 및 조합해서 사용된 용어들이 설명될 것이다.
본 발명의 상세한 설명의 "아릴" 이라는 용어는, C1 -6-알킬로 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐 (Ph), 나프틸, 및 인다닐 (즉 , 2,3-디하이드로인데닐)과 같은, 6 내지 10 개의 링 탄소 원자를 갖는 방향족 링(모노사이클릭 또는 바이시클릭)을 포함하는 것으로 의도된다. 치환된 아릴기의 예는 벤질, 및 2-메틸페닐이다.
본 발명의 상세한 설명의 "헤테로아릴" 이라는 용어는, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 링 원자 (모노- 또는 바이사이클릭)와 같은, 5 내지 14 개, 바람직하게는 5 내지 10 개의 링 원자를 갖는 모노시클릭, 바이- 또는 트리시클릭 방향족 링 시스템 (하나의 링만 방향족이 되어도 좋다)을 의미하고, 여기서 하나 이상의 링 원자는 탄소 원자가 아니다 (예컨대, 링 시스템의 일부가 질소, 황, 산소 및 셀레늄이다). 이러한 헤테로아릴 링의 예는 피롤, 이미다졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 크로만, 이소크로만, 퀴놀린, 퀴녹살린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 신놀린, 퀴나졸린, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤족사졸, 2,1,3-벤족사디아졸, 벤조피라졸; 벤조티아졸, 2,1,3-벤조티아졸, 2,1,3-벤조셀레나디아졸, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조디옥산, 인단, 1,5-나프틸리딘, 1,8-나프틸리딘, 아크리딘, 페나진 및 크산텐을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명의 "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클일" 이라는 용어는, 링 시스템의 일부에 하나 이상의 헤테로 원자 (예컨대, 산소, 황, 또는 질소 )를 갖고 나머지는 탄소인, 4 내지 14개, 바람직하게는 4 내지 10개의 링 원자를 갖는 부분 및 완전 포화 및 불포화 모노-, 바이- 및 트리시클릭링 (예컨대, 상응하는 부분 포화 또는 완전 포화된 헤테로시클릭링 뿐 아니라 전술한 헤테로아릴기와 같은 것)을 포함하는 것으로 의도되다. 포화 헤테로시클릭링의 예는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4-옥사제판, 아제판, 프탈이미드, 인돌린, 이소인돌린, 1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진, 헥사하이드로아제핀, 3,4-디하이드로-2(lH)이소퀴놀린, 2,3-디하이드로-lH-인돌, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌, 아조칸, 1-옥사-4-아자스피로[4.5]데크-4-엔, 데카하이드로이소퀴놀린, 및 1,4- 디아제판이다. 또한, 헤테로시클일 또는 헤테로시클릭 부분은 하나 이상의 옥소기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 1의 화합물의 C1 -8-알킬은 1-8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert- 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸을 포함한다. "C1 -8-알킬" 의 범위는, C1 -7-알킬, C1 -6-알킬, C1 -5-알킬, C1 -4-알킬, C2 -8-알킬, C2 -7-알킬, C5 -6-알킬, C2 -5-알킬, C3 -7-알킬, C4 -6-알킬 등과 같은 그의 모든 서브기(subgroups)도 포함한다.
본 출원의 화학식 1의 화합물의 C1 -8-알콕시는 1-8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기일 수 있다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, n-헵틸옥시, 및 n-옥틸옥시를 포함한다. "C1 -6-알콕시" 의 범위는, C1 -7-알콕시, C1 -6-알콕시, C1 -5-알콕시, C1 -4-알콕시, C2 -8-알콕시, C2 -7-알콕시, C2 -6-알콕시, C2 -5-알콕시, C3 -7-알콕시, C4 -6-알콕시 등과 같은 그의 모든 서브기도 포함한다.
본 출원의 화학식 1의 화합물의 C1 -8-아실은 1-8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 아실기일 수 있다. 아실기의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, n-헥사노일, n-헵타노일로일, 및 n-옥타노일을 포함한다. "C1 -8-아실" 의 범위는, C1 -7-아실, C1 -6-아실, C1 -5-아실, C1 -4-아실, C2-8-아실, C2 -7-아실, C2 -6-아실, C2 -5-아실, C3 -7-아실, C4 -6-아실 등과 같은 그의 모든 서브기도 포함한다.
본 출원의 화학식 1의 화합물의 C2 -8-알케닐은 2-8 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기일 수 있다. 알케닐기의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1- 펜테닐, 2-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 1-헵테닐, 및 1-옥테닐을 포함한다. "C2 -8-알케닐"의 범위는, C2 -7-알케닐, C2 -6-알케닐, C2 -5-알케닐, C2 -4-알케닐, C3 -8-알케닐, C3 -7-알케닐, C3 -6-알케닐, C3 -5-알케닐, C4 -7-알케닐, C5 -6- 알케닐 등과 같은 그의 모든 서브기도 포함한다.
본 출원의 화학식 1의 화합물의 C3 -10-시클로알킬은 3-10 개의 탄소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬기일 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 트리시클로[3.3.1.0-3,7-]논-3-일, (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵트-3-일, (lS,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.l]헵트-3-일, 1- 아다만틸, 노르아다만틸, 및 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필을 포함한다. "C3 -10- 시클로알킬"의 범위는, C3 -9-시클로알킬, C3-8-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -6-시클로알킬, C3 -5-시클로알킬, C4 -10-시클로알킬, C5 -10-시클로알킬, C6 -10- 시클로알킬, C7 -10-시클로알킬, C8 -9-시클로알킬 등과 같은 그의 모든 서브기도 포함한다. 또한, 시클로알킬 부분은 하나 이상의 옥소기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원의 화학식 1의 화합물의 C3 -10-시클로알케닐은 전체적으로 3-10 개의 탄소 원자를 포함하는, 선택적으로 알킬 치환된 시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알케닐기일 수 있다. 시클로알케닐기의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐,시클로옥테닐, 시클로노네닐, 시클로데세 닐, 및 바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일을 포함한다. "C3 -10-시클로알케닐" 의 범위는, C3 -9-시클로알케닐, C3 -8-시클로알케닐, C3 -7- 시클로알케닐, C3 -6-시클로알케닐, C3-5-시클로알케닐, C4 -10-시클로알케닐, C5 -10-시클로알케닐, C6 -10-시클로알케닐, C7-10-시클로알케닐, C8 -9-시클로알케닐 등과 같은 그의 모든 서브기도 포함한다. 또한, 시클로알케닐 부분은 하나 이상의 옥소기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명의 "할로겐" 또는 "할로" 라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 상세한 설명의 "술파닐" 이라는 용어는 티오기를 의미한다.
"-헤테로 (C1-C8)알킬" 이라는 용어는, 질소, 황 및 산소로 선택적으로 치환된 헤테로 원자가 코어 분자의 부착 지점이 되고, C1-C8 알킬쇄에 부착되는 부분을 말한다.
"시클릭 아미드 스피로 링" 이라는 용어는 티아졸리논 또는 옥사졸론 링의 5-위치의 치환기가 함께 결합되어 그 안에 -NR10C(O)-을 갖는 시클릭링을 형성한 화합물을 말한다. 이러한 부분의 예가 하기에 예시되어 있다.
Figure 112006093242550-pct00006
본 발명의 상세한 설명의 "모노- 또는 디-치환" 이라는 표현은 C1 -8- 아실, C2-8-알케닐, C1 -8-(시클로)알킬, 피리딜메틸, 또는 헤테로시클릭 링 (예컨대, C1 -8-알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로시클릭링인 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린)으로 독립적으로 치환될 수 있는 해당 기능기를 의미한다. 본 발명의 상세한 설명의 "선택적으로 일- 또는 이치환된" 이라는 표현은 또한 수소로 독립적으로 치환될 수 있는 해당 기능기를 의미한다.
전술한 용어들 중 둘이 함께 사용될 때, 후자의 기는 전자의 기에 의해서 치환되는 것을 의도한다. 예를 들어, C3 -10-시클로알킬-C1 -8-알킬은 C3 -10-시클로알킬기로 치환된 C1 -8-알킬기를 의미한다. 마찬가지로, C1 -8-할로알킬은 할로겐 원자로 치환된 C1 -8-알킬기를 의미한다.
화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물의 대사산물은 다양한 형태를 취할 수 있고, 본 발명은 본 화합물 뿐 아니라 그 화합물의 대사산물도 포함한다.
여기서 사용된 "프로드러그"라는 용어는 가수분해되거나, 산화되거나, 또는 그렇지 않으면 생물학적 조건(생체 외 또는 생체 내)에서 반응하여 활성 화합물, 특히 벤즈아미드 유도체를 생성할 수 있는 화합물을 의미한다. 프로드러그의 예는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체들 (예컨대, 모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트)과 같은 생가수분해성기를 포함하는 벤즈아미드 유도체의 유도체 및 대사산물을 포함하지만 이들에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 카르복실기를 갖는 화합물의 프로드러그는 카르복시산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 임의의 카르복시산 부분의 에스테르화에 의해서 편리하게 형성된다. 프로드러그는 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and DrugDiscovety 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of prodrug (H. Bundgaard ed. , 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)]에 기술된 것과 같은 잘 알려진 방법을 이용하여 통상적으로 제조될 수 있다.
"호변이성체" 는 평형 상태에 존재하는 둘 이상의 구조 이성질체 중의 하나로서, 하나의 이성질체로부터 다른 것으로 쉽게 변형되며, 본 케이스에서, 하기 구조의 호변이성체가 본 발명에 포함된다.
Figure 112006093242550-pct00007
여기서, "수화물" 은 물 분자가 그 화합물의 결정 구조의 필수 부분으로서 일정 비율로 결합되는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물의 형태이다.
여기서, "용매화합물" 은 용매 분자가 그 화합물의 결정 구조의 필수 부분으로서 일정 비율로 결합되는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물의 형태이다.
여기서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염" 이라는 표현은, 그의 구조에 따라, 벤즈아미드 유도체의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산성 또는 염기성 염을 말한다. 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대, 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2 -디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-bis-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 에인보네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 술포살 리쿨레이트, 수라메이트(suramate), 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염과 같은 알칼리 금속염, 알칼리 토류염, 암모늄 염, 수용성 및 비수용성 염을 포함한다. 더욱이, 약학적으로 허용가능한 염은 그 구조 내에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 이러한 예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 다수의 반대이온들을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
여기서 사용된 "기하 이성질체" 라는 용어는 동일한 분자 형태를 갖지만 그 원자들이 나머지와 상이한 동등하지 않은 위치에 있는 화합물을 말한다.
여기서 사용된 "광학 이성질체" 라는 용어는 키랄 원자가 평면 편광을 회전시키는 능력인 R/S 배열을 갖는 화합물을 말한다. 광학 이성질체라는 용어는 (D) 및 (L) 이라는 명칭에 의해서 다른 것과 구별될 수 있는 화합물뿐 아니라 거울상 이성질체 및 부분 입체이성질체를 포함한다.
여기서,
DCM은 디클로로메탄을 의미하고,
DEAD은 디에틸 아조카르복실레이트를 의미하며,
DMF는 디메틸포름아미드를 의미하고,
EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드를 의미하며,
에테르는 디에틸 에테르를 의미하고,
EtOAc는 에틸아세테이트를 의미하며,
HOBt는 1-하이드록시벤조트리아졸을 의미하고,
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며,
LC는 액체 크로마토그래피를 의미하고,
MeCN은 아세토니트릴을 의미하며,
DPPA는 디페닐포스포릴 아지드를 의미하고
RT는 실온(room temperature)을 의미하며,
SM은 출발 물질(starting material)을 의미하고,
TEA는 트리에틸아민을 의미하며,
THF는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
본 발명에 포함되는 치환기 및 변수의 조합은 안정한 화합물을 제조하는 것만이다. 여기서 사용된 "안정한" 이라는 용어는, 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 가지면서 충분한 시간 동안 여기서 상술하는 목적(예컨대, 질병의 치료, 11-β-HSD1 억제, 11-β-HSD1 매개 질병의 치료를 위하여 대상에의 치료적 투여)에 유용하도록 화합물의 완전성이 유지되는 화합물을 말한다.
본 발명의 상세한 설명에 사용된 "프로드러그 형태" 라는 용어는 유도체가 신체 내에서 활성 드러그로 생전환되는 약물학적으로 허용가능한 유도체, 에스테르 또는 아미드를 의미한다 (Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed. , McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p. 13-15 참조하시오).
본 발명의 상세한 설명의 "약학적으로 허용가능한" 은 일반적으로 안전하고 비독성이면서 생물학적이지도 않고 그렇다고 바람직하지 않은 것도 아닌 약학적 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하는 것으로서, 인간뿐 아니라 수의용 약학적 용도로서의 유용함을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명의 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 전술한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 염으로서, 목적하는 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 하이드로겐 클로라이드, 하이드로겐 브로마이드, 하이드로겐 이오다이드, 황산, 인산, 아세트산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산 등과 같은 유기 및 무기 산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 염기 부가 염은 소듐, 암모니아, 포타슘, 칼슘, 에탄올아민, 디에탄올아민, N-메틸글루카민, 콜린 등과 같은 유기 및 무기 염기로 형성될 수 있다. 본 발명에는 여기의 임의의 화학식의 약학적으로 허용가능한 염 또는 화합물이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은, 활성, 살균 성분으로서 그 안에 용해되거나 분산된, 전술한 바와 같은 화학식 1을 포함하는 조성물 중 하나 이상과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 치료 조성물은 치료 목적으로 인간 환자에게 투여될 때 그 목적이 면역 반응을 유발시키는 것이 아닌 한 면역성이 아니다.
그 안에 용해되거나 분산된 활성 성분을 함유하는 약물학적 조성물의 제조는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 전형적으로 이러한 조성물은 무균의 주사제로서 또는 액체 용액 또는 현탁액, 수성 또는 비수성으로 제조되지만, 사용 전에 액체 상태가 되도록 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로도 제조될 수 있다. 제제는 유화될 수 있다.
활성 성분은, 여기에 기술된 치료 방법에 사용하기에 적합한 양으로 약학적으로 허용가능하고 그 활성 성분과 상용성인 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로오즈, 글리세롤, 에탄올 등 및 이들의 조합이다. 또한, 바람직하다면, 조성물은 활성 성분의 효율을 증가시키는, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 보조 물질을 소량 함유할 수 있다. 또한, 보조제(adjuvants)도 조성물 내에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 액체 담체의 예는, 활성 성분 및 물 이외의 어떤 물질도 포함하지 않거나, 생리 pH 값의 소듐 포스페이트, 생리 식염수 또는 포스페이트-완충 식염수와 같이 양자를 모두 함유하는 무균성 수성 용액이다. 또한, 수성 담체는 소듐 및 포타슘 클로라이드, 덱스트로오즈, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 다른 용질과 같은 염뿐 아니라 완충 염의 하나 이상을 함유할 수 있다.
액체 조성물은 물에 부가하여서 및 물을 제외하고 액체 상을 함유할 수 있다. 이러한 추가적인 액체 상의 예는 글리세린, 목화씨 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올레이트와 같은 유기 에스테르 및 수-유 에멀젼이다.
화학식 1을 포함하는 화합물을 포함하는 본 발명의 바람직한 실시태양의 하나에 따른 약학적 조성물은 전술한 바와 같은 그 성분의 약학적으로 허용가능한 염 을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 인산 또는 염산과 같은 무기산 또는 아세트산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염 (폴리펩티드의 자유 아미노기로 형성됨)을 포함한다. 자유 카르복실기로 형성된 염은 예를 들어 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘 또는 페릭 하이드록사이드와 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수도 있다.
바람직한 실시태양에 따른 제제는 경구적으로, 국부적으로, 복막내지방으로, 관절내로, 두개 속으로, 피부층 사이로, 근육 내로, 안구 내로, 경막 내로, 정맥 내로, 피하로 투여될 수 있다. 다른 경로가 본 기술의 통상의 기술자에게 알려져 있다.
본 발명의 경구적으로 투여가능한 조성물 정제, 캡슐, 가루, 과립, 드롭, 경구, 국부 또는 무균의 비경구적 용액 또는 현탁액과 같은 액체 또는 겔 제제의 형태일 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은, 단위 용량 제제 형태를 취할 수 있고, 예컨대, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가나쓰 또는 폴리비닐-피롤리돈과 같은 결합제; 락토오즈, 슈가, 마이즈-스타치, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소르비톨 또는 글리신 등의 충전제; 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리콘 디옥사이드 (선택적으로 콜로이드상)와 같은 정제용 감마제(tabletting lubricant); 포테이토 스타치와 같은 분해제 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 허용가능한 습윤제와 같은 전형적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 약학적 실시에서 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 제제는 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서제와 같은 형태일 수 있고, 또는 사용 전 물 또는 다른 적합한 부형제와의 재구성을 위한 건조 제품으로 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오즈 (선택적으로 미세결정질), 글루코오스 시럽, 젤라틴 수소화 식용 지방과 같은 현탁제; 예컨대, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아, (식용 오일을 포함할 수 있는) 비수성 부형제 (예컨대, 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올과 같은 유성 에스테르)와 같은 유화제; 예컨대 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 보존제, 및 바람직한 경우 통상의 풍미제 또는 착색제와 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
"유효량"은 치료 대상에 대하여 치료 효과를 부여하는 화합물의 양을 말한다. 치료 효과는 객관적 (즉, 어떤 테스트 또는 제조사에 의해서 측정가능함) 또는 주관적 (즉, 대상이 효과의 증상이나 느낌을 가짐)일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 통상적으로 총 치료 조성물의 중량당 화학식 1을 포함하는 화합물을 0.1 중량% 이상 포함할 수 있다. 중량%는 총 조성물의 중량에 의한 비율이다. 따라서, 예를 들어, 0.1 중량%는 총 조성물 100 그램 당 화학식 1을 포함하는 화합물 0.1 그램이다. 포유류, 바람직하게는 인간을 위한 적절한 일일 경구 용량은 환자의 상태에 따라서 크게 달라질 수 있다. 그러나, 화학식 1을 포함하는 화합물의 용량은 약 0.1 내지 300 mg/kg 신체 중량이 적당할 수 있다.
본 발명의 조성물은 수의용으로도 사용될 수 있고, 따라서 수의학적으로 허 용가능한 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다. 따라서, 화합물 및 조성물은 고양이, 개 또는 말과 같은 동물에게 치료 방법으로 투여될 수 있다.
표지된 형태의, 예컨대, 동위원소적으로 표지된 본 발명의 화합물은 진단 시약으로서 사용될 수 있다.
본 발명은, 여기에 서술된 임의의 방법을 포함하는, 여기에 서술된 화학식의 임의의 하나 이상의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 여기에 기재된 화학식의 임의의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 전술한 화학식 1의 화합물은 통상의 방법으로 또는 그와 유사하게, 특히 하기의 방법에 따라서 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다. 또한, 생체 내 약물학이 하기의 반응제 및 방법을 이용하여 연구되었다.
여기에 기술된 합성 경로에 사용된 약품은 예를 들어 용매, 시약, 촉매 및 보호기 및 탈보호기 시약을 포함할 수 있다. 전술한 바와 같은 방법은 또한 궁극적으로 화합물을 합성하기 위하여, 여기에 특별히 기재된 단계의 전 또는 후에, 적합한 보호기를 추가하거나 제거하기 위한 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 다양한 합성 단계들이 다른 순서로 수행되어 목적하는 화합물을 제조할 수 있다. 적용가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변이 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)이 관련 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어 문헌 [R. Larock,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ; T. W. Greene and P. G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. , John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ; and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) and subsequent editions thereof]에 기술된 것들을 포함한다.
여기에 언급된 모든 출판물들은 여기에 참고자료로서 포함되어 있다. "포함하는"이라는 표현은 "포함하지만 그에 한정되지 않는"이라는 의미이다. 따라서, 달리 언급된 바 없는 물질들, 첨가제 또는 담체들이 존재할 수 있다.
본 발명은 이제 하기의 실시예를 참고하여 기술될 것이다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되지 아니하고 단지 예시하는 것이다.
생물학적 실시예
섬광근접분석 (Scintillation Proximity Assay)
[1,2(n)-3H]-코르티손은 아메르샴 파마시아 바이오테크사(Amersham Pharmacia Biotech)로부터 구입하였다. 안티-코르티솔 모노클로널 마우스 항체, 클론 6D6.7 은 이뮤노테크사(Immunotech)로부터 구입하였고, 모노클로널 안티마우스 항체로 코팅된 섬광근접분석(SPA) 비드는 아메르샴 파마시아 바이오테크사로부터 구입하였다. NADPH, 테트라소듐 염은 칼바이오켐사(Calbiochem)로부터, 글루코오스-6-포스페이트 (G-6-P)는 시그마사(Sigma)로부터 공급받았다. 인간 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나아제 타입-1 효소 (11-β-HSD1) 는 피치아 패스토리스(pichia pastoris) 에서 발현되었다. 18-β-글리시르헤틴산 (GA) 은 시그마사로 부터 구입하였다. 화합물의 일련의 희석은 테칸 제네시스(Tecan Genesis) RSP 150 으로 수행되었다. 테스트될 화합물은 DMSO (1 mM)에서 용해되고 1 mM EDTA 를 함유하는 50 mM Tris-HCI, pH 7.2 로 희석되었다.
플레이트의 배양은 왈락콰드라(WallacQuadra)로 수행되었다. 비드에 결합된 생성물[3H] -코르티솔의 양은 패커드사(Packard)의 탑 카운트 마이크로플레이트 액체 섬광 계수기 (Top Count microplate liquid scintillation counter) 로 측정되었다.
11-β-HSD1 효소 분석은, 220L의 총 웰 부피의 96 웰 마이크로타이터 플레이트(96 well microtiter plate) (패커드사, 옵티플레이트)에서 수행되었고, 1 mM EDTA 를 갖는 30 mM Tris-HCl, pH 7.2, 기질 혼합물 삼중화 코르티손/NADPH (175 nM/ 181 M), G-6-P (1 mM) 및 일련의 희석액 (9 to 0.15 M) 내의 억제제를 포함하였다. 반응은 인간 11-β-HSD1의 추가에 의해서 피치아 패스토리스 세포 균질화액 또는 피치아 패스토리스로부터 제조된 마이크로솜으로 개시되었다 (사용된 효소의 최종 양은 0.057 내지 0.11 mg/mL 사이에서 변하였다). 혼합 후에, 플레이트를 실온에서 30 내지 45분간 흔들었다. 반응은 10μL 1 mM GA 스탑(stop) 용액으로 종결되었다. 그런 다음, 모노클로널 마우스 항체를 추가하였고 (10 L 의 4 M) 뒤이어 (제조사의 지시에 따라 현탁된) SPA 비드 100L를 추가였다. 11-β-HSD1를 생략하여 비특이성 결합(NSB) 값을 얻도록 적절하게 조절하였다.
플레이트를 플라스틱 필름으로 코팅하여 계수하기 전에 실온에서 30분간 교 반기 상에서 배양시켰다. 비드에 결합된 [3H]-코르티솔의 양을 마이크로플레이트 액체 섬광 계수기에서 측정하였다. 억제제에 대한 Ki 값을 활성 염기를 사용하여 계산하였다. Ki 값은 IC50 으로부터 계산되었고, Km 값은 쳉 프루소프 방정식 (미켈리스-멘텐 방정식(Michaelis-Menten equation)을 따르는 가역적 억제)을 이용하여 계산되었다: Ki = IC50 (1+[S]/Km) [Cheng,Y.C.; Prushoff, W. H. Biochem.Pharmacol. 1973,22, 3099-3108]. IC50 은 코르티손의 코르티솔로의 전환의 감소가 각 물질의 억제 잠재력에 따르는 분석법으로 실험적으로 측정되었다. 11-β-HSD1 효소에 대한 본 발명의 화합물의 Ki 값은 전형적으로 약 10 nM 와 약 10μM 사이에 존재한다. 본 발명의 몇몇 Ki 예들이 하기에 기재되어 있다.
Figure 112006093242550-pct00008
11-β- HSD1 의 복제, 발현 및 정제
쥐(murine) 효소의 발현 및 정제가 문헌 [J. Zhang, et al. Biochemistry, 44,2005, pp 6948-57]에 기재되어 있다. 인간 효소의 발현 및 정제는 쥐 시퀀스의 그것과 유사하다.
효소 분석:
화합물의 IC50 및 Ki 는 하기 방법에 의하여 측정된다:
1. 분석 완충액 (pH 7.2, 50 mM Tris-HCL, 1 mM EDTA) 을 매주 신선하게 준비한다.
2. 하기 용액을 준비한다:
NADPH (Sigma, 200 M)
3H-코르티손(Amersham Biosciences, 45 Ci/mmol, 200 nM)
효소 준비액 (인간용 20 nM , 쥐용 10 nM )
코르티솔 항체 (East Coast Biologicals), (1:50 희석액)
안티-마우스 SPA 비드 (Amersham Biosciences, 15 mg/ml)
18β-글리시르헤틴산 ("GA") (Aldrich, 1 M)
분석 완충액에서 일련적으로 희석된 화합물 스톡 용액(Compound Stock Solution)(10mM in DMSO). 각 화합물은 보통 여섯 개의 다른 농도 (10 M to 0.1 nM)에서 테스트된다. 모든 용액 및 희석액은 분석 완충액에서 제조된다.
3. 분석은 100 μL의 총 부피를 갖는 흰색/흰색, 96 웰 분석 플레이트(Corning)를 사용하여 수행된다.
4. 96-웰 플레이트의 각 웰 속으로 분석 완충액 (30μL), 화합물 (10μL) NADPH (10 μL), 및 3H-코르티손 (10 μL)를 추가한다.
5. HSD-1 효소 준비액 40 μL 을 웰 속으로 추가함으로써 반응을 개시한다.
6. 플레이트를 테이프로 둘러싸고 실온에서 1 시간 동안 오비탈 교반기에서 배양시킨다.
7. 1시간 후, 테이프를 제거하고 안티-코르티솔 항체 (10 μL), GA 용액 (10 μL ), 및 SPA 비드 준비액 (100 L) 을 첨가한다.
8. 플레이트를 실온에서 오비탈 교반기에서 배양시킨다 (30 분)
9. TopCount NXT 리더에서 계수를 읽는다.
10. 우선 그라파드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어를 이용하여 용량-반응 곡선이 플롯되어 IC50 값을 생성한다.
기질 및 HSD1 효소에 대한 IC50 값 및 알려진 Km 값으로, 예상 Ki 이 첸 앤 프루소프 방정식(Chen and Prusoff equation) {Ki = IC50/ [1+ (기질/Km)]}으로 계산될 수 있다.
전술한 실시예에 외에, 본 발명의 모든 화합물은 분석에서 10nM 내지 10 μM 범위의 11β-HSD 1 효소 활성(IC50) 을 보여준다.
하기 화합물은 20 nM 미만의 IC50 값을 갖는 효소 분석에서의 활성을 보여주었다:
2-((3-클로로-2-메틸페닐)아미노)-5-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-메틸-5-(피리딘-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4(5H)-온;
2-((2-클로로페닐)아미노)-5-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5S)-2-((2-클로로페닐)아미노)-5-메틸-5-페닐-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5R)-2-((2-클로로페닐)아미노)-5-메틸-5-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-((2-클로로페닐)아미노)-5-메틸-5-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-((S)-1-시클로헥실에틸아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온;
(5S,7R)-2-(시클로옥틸아미노)-7-(메틸옥시)-l-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온;
2-((lS,2S,4R)-바이시클로[2.2.I]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)티아졸-4(5H)-온;
2-((5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-5-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(2-클로로페닐아미노)-5-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)티아졸-4 (5H)-온;
2-((R)-1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온;
2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-5-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(시클로헥실메틸아미노)-5-메틸-5-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)티아졸- 4(5H)-온;
5-메틸-5-(1-메틸에틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1,3-티아졸-4 (5H)-온;
2-((lR,2R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-5-프로필티아졸-4(5H)-온;
2-(o-톨루이디노)-5-시클로펜틸티아졸-4(5H)-온;
2-((2-플루오로페닐)아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.4]논-2-엔-4-온;
2-((3-플루오로트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데크-1-일)아미노)-5-메틸-5-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(R)-5-이소프로필-5-메틸-2-((S)-1-페닐에틸아미노)티아졸-4(5H)-온;
2-((2,6-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(시클로헥실메틸아미노)-5-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)티아졸-4(5H)-온;
2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(2-클로로페닐아미노)-5-시클로펜틸티아졸-4(5H)-온;
2-(2-클로로페닐아미노)-5-시클로헥실티아졸-4(5H)-온;
2-((2-클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-5-메틸-5-(피리딘-4-일)티아졸-4 (5H)-온;
2-((S)-1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)-5-메틸-5-(피리딘-4-일)티아졸-4 (5H)-온;
2-(2-플루오로페닐아미노)-5-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)티아졸-4(5H)-온;
2-((1R,2R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플 루오로에틸)티아졸-4(5H)-온;
5-에틸-5-메틸-2-(트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데크-1-일아미노)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(2-클로로페닐아미노)-5-메틸-5-(피리딘-4-일)티아졸-4(5H)-온;
5-시클로펜틸-2-(2-플루오로페닐아미노)티아졸-4(5H)-온;
5-시클로헥실-2-(2-플루오로페닐아미노)티아졸-4(5H)-온;
2-((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온;
(R)-2-((S)-1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸- 4(5H)-온; 및 2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-5-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온.
합성 실시예
일반적인 반응도
Figure 112006093242550-pct00009
모든 시판중인 출발 물질은 정제 없이 사용되었다.
적절한 α-브로모카르복시산 또는 에스테르를 시중에서 구할 수 없다면, 이 물질들은 이 방법에 따라 제조된다:
2-아미노-카르복시산 (1.0 eq.)을 2.0 M H2S04 (4 eq. )에 현탁시키고, KBr (8 eq.)을 첨가하고, 그 혼합물을 얼음조 안에서 냉각시켰다. 물에 용해시킨 NaN02 (1.3 eq.) 를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 이를 때 까지 반응 혼합물을 얼음조에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 그 유기 상을 MgS04로 건조시킨 후에 진공에서 농축시켰다. 이 과정으로, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용된 조(crude) 생성물이 제조되었다 (J. Org. Chem. 2002,67 (11), 3595-3600; Xinhua Qian; Bin Zheng; Brian Burke; Manohar T. Saindane and David R. Kronenthal).
방법 및 원료
1H 핵자기공명 (NMR) 및 13C NMR가 각각 500.1 MHz 및 125.1 MHz 에서 브루커 (Bruker) PMR 500 스펙트로미터 상에 기록되거나, 각각 270.0 MHz 및 67.5 MHz 에서 JEOL 이클립스 270 스펙트로미터 상에 기록되었다. 모든 스펙트럼은 잔여 용매 또는 테트라메틸실란 (TMS) 을 이용하여 내부 기준대로 기록되었다. IR 스펙트럼은 퍼킨-엘머 스펙트럼(Perkin-Elmer Spectrum) 1000 FT-IR 스펙트로미터 상에서 기록되었다. 전자분무 질량 분석 (MS) 은 애질런트사(Agilent) MSD 질량 분석기를 이용하여 수득되었다. 정확한 질량 측정은 마이크로매스 LCT 듀얼 프로브 상에서 수행 되었다. 원소 분석은 바리오 엘 인스트루먼트(Vario El instrument) 상에서 수행되거나 웁살라(Uppsala) 의 미크로 케미(Mikro Kemi)로 보내졌다.
분석 HPLC가 용리액 시스템 (3 분의 구배 시간을 갖는 물/0.1%TFA 및 CH3CN,lmL/min)을 이용하여, 시스템 A (ACE 5 C8 컬럼(50x20mm)) 또는 시스템 B (YMC ODS-AQ, (33x3.0 mm)) 를 구비한 애질런트 1100 시스템 상에서 수행되었다.
예비적 HPLC가 용리액 시스템 (물/0.1 %TFA 및 CH3CN)을 이용하여, 시스템 A (ACE 5 C8 컬럼 (50x20mm) 구배시간 5 분), 시스템 B (YMC ODS-AQ (150x30mm) 구배시간 8.5 분) 또는 시스템 C (YMC ODS-AQ (50x20mm) 구배시간 5 분)를 구비한 길손(Gilson) 시스템 상에서 수행되었다.
예비적 플래쉬 크로마토그래피가 머크사의 실리카 겔 60 (230-400 mesh)상에서 수행되었다.
합성 방법론
이소티오시아네이트 또는 그의 상응하는 아민이 사용되었다면 방법 A 또는 B 가 사용되었다. 아민 또는 이소티오시아네이트는 메이브리지사(Maybridge Plc.) 또는 시그마-알드리치 컴퍼니사(Sigma-Aldrich Co.)로부터 구매하였다.
방법 A
적절한 이소티오시아네이트 1.0 eq. 을 실온에서 18시간 동안 에탄올(5 eq.) 내 2M 암모니아에서 교반시켰다. 진공 내에서의 증발을 통해서, DCM의 첨가시에 결정화되어 나오는 조(crude) 생성물을 제조하였다. 그 결정을 필터에 수집하고 공기 건조시켜서 티오우레아를 생성하였다.
방법 B
아민 및 에톡시카르보닐이소티오시아네이트 (1.0 eq) 1.0 eq. 을 테스트 튜브에서 혼합하였다. 격렬한 발열 반응에 의하여 흰색 페이스트가 생성되었다. LC 분석이 중간 생성물의 완전한 가수분해를 지시하는 시점에서 이것을 5M KOH 용액 내에 취하여 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하여 클로로폼으로 3번 추출하였다. 이어지는 예비적 LC 에 의해서 목적하는 티오우레아를 생성하였다.
방법 C
티오우레아 (1.0 eq.) 및 α-브로모에스테르/α-브로모산 (1.0 eq.) 을 아세톤에 용해시키고 봉합된 튜브에서 15 - 72 시간 동안 60 ℃ 까지 가열하였다. 용매를 제거하였다. MeOH/ 예비적 역상 HPLC로부터의 결정화에 의하여 생성물을 정제하였다.
방법 C1
티오우레아 (1.0 eq.) 및 α-브로모에스테르/α-브로모산 (1.0 eq.) 을 물에 혼합하고 마이크로웨이브에서 1 시간 동안 140 ℃로 가열하였다. 수성 상을 DCM으로 두번 추출하였다. 결합된 유기 상을 증발시켜서 수득한 조 생성물을 예비적 역상 HPLC에 의하여 정제하였다.
방법 D
티오우레아 (1.0 eq.) 및 α-브로모에스테르 (1.0 eq.) 를 1,4- 디옥산에 용 해시키고 봉합된 튜브 안에서 1 - 11일 동안 100 ℃ 까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 예비적 역상 HPLC로 정제하였다.
방법 Dl
티오우레아 (1.0 eq.) 및 α-브로모에스테르 (1.0 eq.) 를 THF 에 용해시키고 봉합된 튜브 안에서 1일 동안 70 ℃ 까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 예비적 역상 HPLC로 정제하였다.
방법 D2
티오우레아 (1.0 eq.) 및 α-브로모에스테르 (1.0 eq.) 를 2- 프로판올에 용해시키고 봉합된 튜브 안에서 3일 동안 95 ℃ 까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 예비적 역상 HPLC로 정제하였다.
방법 D3
티오우레아 (1.0 eq.) 및 α-브로모에스테르/α-브로모산 (1.0 eq.) 을 MeCN 에 용해시키고 봉합된 튜브 안에서 2일 동안 60 ℃ 까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 예비적 역상 HPLC로 정제하였다.
방법 E
아미노산 (1 eq.)을 2.0 M H2S04 에 현탁시키고, KBr (8 eq.)을 첨가하여 그 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 물에 용해시킨 NaN02 (1.3 eq. ) 를 천천히 첨가하였다. 냉각이 계속되는 동안 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수 및 Na2S203를 함유하는 염수로 수세하였 다. 유기 상을 진공 내에서 농축시켰다. 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
방법 F
티오우레아 (1 eq. ) 및 3-브로모-2-코우마론 (1 eq.)을 아세톤에 용해시키고 3시간 동안 60℃ 까지 가열하였다. 물을 첨가하였다. 수득된 고체를 수집하였다. 물/MeCN 으로부터 재결정화하였다. 고체를 수집하였다. 모액을 농축시켜 수득된 고체를 진공에서 건조하여 생성물을 수득하였다.
방법 G
구아니딘의 카르보네이트 염 (1 eq.) 및 알파 하이드록시 에스테르 (1 eq.) 를 EtOH 에 용해시키고 2-10 시간 동안 환류가 될 때까지 가열하였다. 그런 다음 그 혼합물을 H20 에 붓고 16 시간 동안 8 ℃ 에 두었다. 그 생성물을 여과에 의하여 수집하였다.
방법 H
아미노-옥사졸론 (1 eq.) 및 아민 (3 eq.) 을 4 ml EtOH 에 첨가하고 30분간 130 ℃ 의 마이크로웨이브 오븐에 두었다. 진공 하에 용매를 제거하고 생성물을 예비적 역상 HPLC로 정제하였다.
방법 I
DCM 속 티오우레아 1 eq. 를 갖는 빙냉된 용액에, 3 eq. 5% NaOH (aq) 및 2 eq. 디브로모부티릴 클로라이드를 추가하고, 이어서 소량의 벤질트리에틸암모늄 클 로라이드를 추가하였다. 반응은 실온에 이르게 되고, 추가의 5 eq. 5% NaOH (aq)를 첨가하였다. DCM-층을 분리하고 물로 두 번 수세하고 MgS04로 건조하고 여과 및 농축시켰다. 생성물을 예비적 역상 HPLC로 분리하였다.
방법 J
산 (1 eq.) 을 SOCl2 에 용해시키고 2 시간 동안 60℃ 까지 가열하였다. NBS (2 eq.), SOC12 및 HBr (aq) 1 방울을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 75분 동안 환류가 될 때까지 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, CCl4 를 첨가하고 이것을 여과하였다. CC14 를 진공하에서 제거하였다. 잔여 오일을 EtOH 에 용해시키고 실온에서 16 시간 동안 두었다. 그런 다음 용매를 진공 하에 제거하였다. 이로써 α-브로모에스테르를 생성물로 수득하였다.
실시예
실시예 1-79 의 화합물 준비하기 위한 방법 A-J 가 후술하는 바와 같이 사용되었다.
실시예 1-2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00010
방법 C 에 따라 N-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일티오우레아 및 에틸 2-브로모이소발레레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δppm 0.79 (m, 3 H) 0.97 (m, 3 H) 1.10 (m, 3 H) 1.45 (m, 4 H) 1.69 (m, 1 H) 2.22 (m, 2 H) 2.36 (m, 1 H) 3.74 (m, 1 H) 4.37 (m, 1 H) 9.56 (s, 1 H). C13H20N20S의 MS (ESI+) m/z 253(M+H)+.
실시예 2-2-( 바이시클로[2.2.1 ]헵트 -2- 일아미노 )-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00011
방법 C 에 따라 N-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일티오우레아 및 에틸 2-브로모부티레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 0.90 (m, 3 H) 1.03-1.23 (m, 3 H) 1.35- 1.56 (m, 4 H) 1.65-1.84 (m, 2 H) 1.98 (m, 1 H) 2.24 (m, 2 H) 3.75 (m, 1 H) 4.22-4.40 (m, 1 H) 9.84 (s, 1 H). C12H18N2OS 의 MS (ESI+) m/z 239(M+H)+.
실시예 3-2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-5- 페닐 -1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00012
방법 C 에 따라 N-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일티오우레아 및 메틸 알파-브로모페닐아세테이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δppm 1.05-1.24 (m, 3 H) 1.36-1.56 (m, 4 H) 1.66-1.80 (m, 1 H) 2.22-2.33 (m, 2 H) 3.78-3.90 (m, 1 H) 5.41 (s, 0.5 H) 5.43 (s, 0.5 H) 7.21- 7.41 (m, 5 H) 9.39 (d, J=6.35 Hz, 1 H). C16H18N2OS 의 MS (ESI+) m/z 287 (M+H)+.
실시예 4-2-( 시클로헥실아미노 )-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00013
방법 C 에 따라 n-시클로헥실티오우레아 및 에틸 2- 브로모부티레이트로부터 합성을 수행하였다. 201 mg (75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δppm 0.91 (m, 3 H) 1.05-2.06 (m, 12 H) 3.76 (m, 1 H) 4.36 (m, 1 H)10.11 (s, 1 H). C11H18N2OS 의 MS (ESI+) m/z 227 (M+H)+
실시예 5-2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-5,5-디메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00014
방법 C 에 따라 N-바이시클로 [2.2.1]헵트-2-일티오우레아 및 에틸 2-브로모이소부티레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δppm 1.05 - 1.21 (m, 3 H) 1.34 - 1.54 (m, 4 H) 1.48 (s, 2 H) 1.49 (s, 2 H) 1.50 (s, 1 H) 1.51 (s, 1 H) 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 3.20 (dd,J=7.69, 2.93 Hz, 0.25 H) 3.73 - 3.82 (m, 0.75 H) 9.12 (d, J=6.59 Hz, 1 H). C12H18N2OS 의 MS (ESI+) m/z 239(M+H)+
실시예 6-5-이소프로필-2-( 트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논 -3- 일아미노 )-l,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00015
방법 C 에 따라 N-트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일티오우레아 및 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 0.75 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 0.95 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 1.46-1.57 (m, 4 H), 1.88-2.10 (m, 6H), 2.22-2.37 (m, 3 H), 2.43 (t, J= 6.7 Hz, 1 H), 4.23 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H). C15H22N2OS 의 MS (ESI+) m/z 279(M+H)+.
실시예 7-6-( 트리시클로[3.3,1.0~3,7~]논 -3- 일아미노 )-5- 티아 -7- 아자스피 로[3.4]옥트 -6-엔-8-온
Figure 112006093242550-pct00016
방법 D 에 따라 N-트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일티오우레아 및 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ1.45-1.57 (m, 4 H), 1.90-2.16 (m, 8 H), 2.22-2.27 (m, 2 H), 2.44-2.55 (m, 5 H, 용매 신호에 의해서 분명치 않음), 9.24 (s, 1 H). C15H20N2OS 의 MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+
실시예 8-2-(트리시클로(3.3.1.0~3,7~]논-3- 일아미노 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00017
방법 D1 에 따라 N-트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일티오우레아 및 에틸 브로모아세테이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.45-1.61 (m, 4 H), 1.92-2.07 (m, 6 H), 2.23 (m, 1.7 H, 주 회전이성질체), 2.82 (m, 0.3 H, 부 회전이성질체), 2.45 (t, J= 6.7 Hz, 0.85 H, 주 회전이성질체), 2.66 (t, J= 6.8 Hz, 0.15 H, 부 회전이성질체), 3.83 (s, 1.7 H, 주 회전이성질체), 4.09 (s, 0.3 H, 부 회전이성질체), 9.38 (s, 1 H). C12H16N2OS 의 MS (ESI+) m/z 237(M+H)+.
실시예 9-6-( 시클로옥틸아미노 )-5- 티아 -7- 아자스피로[3.4]옥트 -6-엔-8-온
Figure 112006093242550-pct00018
방법 D2 에 따라 N-시클로옥틸티오우레아 및 에틸 1- 브로모시클로부탄카르복실레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.45-1.79 (m, 14 H), 1.86-2.00 (m, 1 H), 2.05-2.17 (m, 1 H), 2.41-2.53 (m, 4 H, 용매 신호에 의해서 분명치 않음), 4.01 (m, 1 H), 9.09 (d, J = 7.5 Hz, 1 H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 )δ 16.31, 23.07, 24.97, 26.69, 30.88, 33.52, 54.69, 60.30, 175.09, 191.25. C14H22N20S 의 MS (ESI+) m/z 267(M+H)+.
실시예 10-6-( 시클로헵틸아미노 )-5- 티아 -7- 아자스피로[3.4]옥트 -6-엔-8-온
Figure 112006093242550-pct00019
방법 D 에 따라 N-시클로헵틸티오우레아 및 에틸 1- 브로모시클로부탄카르복실레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.35-1.65 (m, 10 H), 1.83-1.97 (m, 3 H),2.05-2.17 (m, 1 H), 2.41-2.53 (m, 4 H, 용매 신호에 의해서 분명치 않음), 3.96 (m, 1 H), 9.09 (d, J = 7.5 Hz, 1 H). C13H20N2OS 의 MS (ESI+) m/z 253 (M+H)+.
실시예 11-6-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-5- 티아 -7- 아자스피로[3.4]옥트 -6-엔-8-온
Figure 112006093242550-pct00020
방법 D 에 따라 N-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일티오우레아 및 에틸 1-브로모 시클로부탄카르복실레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ1.05-1.22 (m, 3 H), 1.33-1.49 (m, 4 H), 1.63-1.70 (m, 1 H), 1.86-2.00 (m, 1 H), 2.05-2.22 (m, 3 H), 2.42-2.53 (m, 4 H, 용매 신호에 의해서 분명치 않음), 3.74 (m, 1 H), 8.98 (d, J= 7.5 Hz, 1 H). C13H18N2OS 의 MS (ESI+) m/z 251(M+H)+.
실시예 12-6-[(2,2,3,3- 테트라메틸시클로프로필 )아미노]-5- 티아 -7- 아자스피로[3.4]옥트 -6-엔-8-온
Figure 112006093242550-pct00021
방법 D 에 따라 N-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)티오우레아 및 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 0.92 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.88-2.00 (m, 1 H), 2.01 (s, 1 H), 2.06-2.17 (m, 1 H), 2.40-2.54 (m, 4 H, 용매 신호에 의해서 분명치 않음), 8.78 (s br., 1 H). C13H20N2OS 의 MS (ESI+) m/z 253(M+H)+.
실시예 13-6-[(2- 메틸페닐 )아미노]-5- 티아 -7- 아자스피로[3.4]옥트 -6-엔-8-온
Figure 112006093242550-pct00022
방법 D 에 따라 N-(2-메틸페닐)티오우레아 및 에틸 1- 브로모시클로부탄카르복실레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.89 (m, 1 H), 2.04-2.13 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 2.39-2.48 (m, 2 H), 2.56-2.66 (m, 2 H), 6.81 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 7.20 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 11.67 (s br., 1 H). C13H14N2OS 의 MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+.
실시예 14-2-[( 시클로헥실메틸 )아미노]-5,5-디메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00023
방법 C 에 따라 N-(시클로헥실메틸)티오우레아 및 에틸 2-브로모이소부티레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 0.81 - 1.04 (m, 2 H) 1.03 - 1.32 (m, 3 H) 1.43 - 1.54 (m, 6 H) 1.55 - 1.78 (m, 6 H) 3.18 - 3.32 (m, 2 H) 9.28 (s, I H). C12H20N2OS 의 MS (ESI+) m/z 242(M+H)+.
실시예 15-2-[(2- 플루오로페닐 )아미노]-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00024
방법 C 에 따라 N- (2-플루오로페닐)티오우레아 및 에틸 2-브로모-2-메틸부티레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δppm 0.79 - 0.98 (m, 6 H) 2.29 - 2.44 (m, 1 H) 4.48 (d,J=3.59 Hz, 1 H) 6.91 - 7.40 (m, 4 H). C12H13FN2OS 의 MS (ESI+) m/z 253 (M+H)+.
실시예 16-2-[( 시클로헥실메틸 )아미노]-5-(2- 하이드록시페닐 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00025
방법 F 에 따라 N-(시클로헥실메틸)티오우레아 및 3-브로모-2-코우마론으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-D)δppm 0.80-1.00 (m, 2H) 1.05-1.27 (m, 3H) 1.55-1.81 (m, 6H) 3.24-3.34 (m, 2H), 5.42 (s, 1H) 6.73-6.81 (m, 2H) 7.02-7.14 (m, 2H) 9.19 (br.s, 1H, N-H) 9.81 (br.s, 1H, N-H). C16H20N2O2S 의 MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+.
실시예 17-(5S)-2-( 시클로헵틸아미노 )-5- 메틸 -1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00026
방법 C 에 따라 N-시클로헵틸티오우레아 및 (2S)-2-브로모프로판산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-D)δppm 1.35-1.70 (m, 12H) 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H) 1.72-2.00 (m, 1H) 3.90-4.03 (m, 1H). C11H18N2OS 의 MS (ESI+) m/z 227 (M+H)+.
실시예 18-(5R)-2-( 시클로헵틸아미노 )-5- 메틸 -1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00027
방법 C 에 따라 N-시클로헵틸티오우레아 및 (2R)-2-브로모프로판산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-D)δppm 1.36-1.70 (m, 12H) 1.45 (d, J = 7.5 Hz, 3H)1.82-1.96 (m, 1H) 3.93-4.02 (m, 1H). C11H18N2OS 의 MS (ESI+) m/z 227(M+H)+.
실시예 19-2-( 시클로헵틸아미노 )-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00028
방법 C 에 따라 N-시클로헵틸티오우레아 및 2-브로모부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 메탄올-d 4 )δppm 0.90 - 1.06 (m, 3 H) 1.40 - 2.17 (m, 14 H) 4.26 (dd,J=7.86, 4.02 Hz, 1 H) 4.52 - 4.68 (m, 1 H). C12H20N2OS 의 MS (ESI+) m/z 241(M+H)+.
실시예 20-2-( 시클로헵틸아미노 )-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00029
방법 C 에 따라 N-시클로헵틸티오우레아 및 에틸 2-브로모-2-메틸부티레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 메탄올-d 4 ) 세 가지 다른 회전 이성질체의 혼합물- 40%/30%/30% 주 이성질체만; δppm 0.92 - 1.08 (m, 6 H) 1.43 - 2.16 (m, 12 H) 2.39 - 2.56 (m, 1 H) 3.98 - 4.20 (m, 1 H) 4.24 - 4.34 (m, I H). C13H22N2OS 의 MS (ESI+) m/z 255 (M+H)+.
실시예 21-5- tert -부틸-2-( 시클로헵틸아미노 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00030
방법 E 및 C 에 따라 2-아미노-3,3-디메틸부탄산 및 N-시클로헵틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 메탄올-d 4 )δppm 0.83 - 0.94 (m, 4.5 H) 0.98 - 1.12 (m, 4.5 H) 1.47 - 1.97 (m, 11 H) 2.36 - 2.58 (m, 1 H) 4.03 - 4.18 (m, 1 H) 4.34 - 4.42 (m, 1 H). C14H24N2OS 의 MS (ESI+) m/z 269 (M+H)+.
실시예 22-2-( 시클로옥틸아미노 )-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00031
방법 C1 에 따라 N-시클로옥틸-티오우레아 및 2-브로모-부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 메탄올-d 4 )δppm 0.89 - 1.03 (m, 3 H) 1.43 - 1.99 (m, 15 H) 1.98 - 2.16 (m, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 1 H). C13H22N2OS 의 MS (ESI+) m/z 255(M+H)+.
실시예 23-5-이소프로필-2-[(2- 이소프로필페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00032
방법 C1 에 따라 N-(2-이소프로필페닐)티오우레아 및 2-브로모-3-메틸부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δppm 0.87 (dd,J=8.78, 6.80 Hz, 6 H) 1.12 - 1.17 (m, 6 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.93 - 3.09 (m, 1 H) 4.40 (d,J=3.46 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=7.24, 1.79 Hz, 1 H) 7.07 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.36 (m, I H).
C15H20N2OS 의 MS (ESI+) m/z 277(M+H)+.
실시예 24-5-에틸-2-[(2- 이소프로필페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00033
방법 C1 에 따라 N-(2-이소프로필페닐)티오우레아 및 2-브로모-부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δppm0.88 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.14 (d,J=6.93 Hz, 6 H) 1.63 - 2.06 (m, 2 H) 2.93 - 3.11 (m, 1 H) 4.32 (dd,J=7.36,4.27 Hz, I H) 6.75 - 6.92 (m, 1 H) 7.06 - 7.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.42 (m, I H). C14H18N2OS 의 MS (ESI+) m/z 263(M+H)+..
실시예 25-2-[(2- 클로로페닐 )아미노]-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00034
방법 C1 에 따라 N-(2-클로로페닐)티오우레아 및 2-브로모-부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 메탄올-d 4 )δppm 1.01 - 1.23 (m, 3 H) 1.98 - 2.34 (m, 2 H) 4.58 - 4.72 (m, 1 H) 7.28 - 7.54 (m, 3 H) 7.54 - 7.68 (m, 1 H). C11H11ClN2OS 의 MS (ESI+) m/z 255 (M+H)+.
실시예 26-5-에틸-2-[(2- 메틸페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4( SH )-온
Figure 112006093242550-pct00035
방법 C1 에 따라 N-(2-메틸페닐)티오우레아 및 2-브로모-부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 메탄올-d 4 )δppm 1.07 - 1.18 (m, J=7.36, 7.36 Hz, 3 H) 1.98 - 2.36 (m, 2 H) 2.11 - 2.13 (m, 3 H) 4.52 - 4.75 (m, 1 H)7.12 (dd, J=20.54,7.67 Hz, 1 H) 7.22 - 7.46 (m, 3 H). C12H14N2OS 의 MS (ESI+) m/z 235(M+H)+.
실시예 27-5-이소프로필-2-[(2,2,3,3- 테트라메틸시클로프로필 )아미노]-1 ,3- 티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00036
방법 C 에 따라 N-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)티오우레아 및 에틸-2-브로모이소발레레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 0.99 (d,J=6.6 Hz, 3 H), 1.08 - 1.16 (m, 9 H), 1.20 (d,J=3.4 Hz, 6 H), 2.17 (s, 1 H), 2.59 - 2.72 (m, 1 H), 4.25 (d,J=3.9 Hz, 1 H). MS (ES+) m/z 255 (M+H)+.
실시예 28-2-(바이시클로[2.2.1) 헵트 -2- 일아미노 )-5-(4- 하이드록시벤질 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00037
방법 E 및 C 에 따라 (2S)-2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 및 N-바이시클로 [2.2.1]헵트-2-일티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δ1.11 (d, J=9.65 Hz, 3 H) 1.24-1.54 (m, 4 H) 1.56-1.76 (m, 1 H) 2.04-2.27 (m, 2 H) 2.61-2.84 (m, 1 H) 3.26 (dd,J=14.10, 3.96 Hz, 1 H) 3.70 (s, 1 H) 4.42-4.52 (HDO 피크에 의해서 불명확함) (m, 1 H) 6.57-6.72 (m, 2 H) 6.92-7.08 (m, 2 H) 9.07 (d,J=6.19 Hz, 1 H)
1H NMR (270 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 1.07-1.62 (m, 7 H) 1.67-1.88 (m, 1 H) 2.07-2.36 (m, 2 H) 2.92-3.11 (m, 1 H) 3.32-3.44 (MeOD 피크에 의해서 부분적으로 불명확함) (m, 1 H) 3.64-3.76 (m, 1 H) 4.51-4.68 (m, 1 H) 6.62-6.76 (m, 2 H)6.99-7.12 (m, 2 H). C17H20N2O2S 의 MS (ESI+) m/z 317 (M+H)+
실시예 29-5-[( 시클로헥실메틸 )아미노]-4- 티아 -6- 아자스피로[2,4]헵트 -5-엔-7-온
Figure 112006093242550-pct00038
방법 I 에 따라 N-(시클로헥실메틸)티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-D)δppm 0.94 - 1.07 (m, 2 H) 1.10 - 1.36 (m, 3 H) 1.49 - 1.54 (m, 2 H) 1.66 - 1.86 (m, 8 H) 3.19 (d, J=6.59 Hz, 2 H). MS m/z 239 (M+H)+
실시예 30-2-( 시클로헵틸아미노 )-5-(3,4- 디하이드록시벤질 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00039
방법 E 및 C 에 따라 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로판산 및 N-시클로헵틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (500 MHz, 용매)δ1.43-1.57 (m, 6 H) 1.56-1.73 (m, 5 H) 1.84- 2.01 (m, 2 H) 2.87 (dd,J=14.13, 9.42 Hz, 1 H) (MeOD 피크 속에 1H 숨겨짐) 3.97-4.06 (m, 1 H) 4.44-4.51 (m, 1 H) 6.52-6.57 (m, 1 H) 6.64-6.68 (m, 2 H). C17H22N2O3S 의 MS (ESI+) m/z 335 (M+H)+
실시예 31-2-( 시클로헵틸아미노 )-5-( lH - 이미다졸 -4- 일메틸 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00040
방법 E 및 C 에 따라 (2S)-2-아미노-3-(lH-이미다졸-4-일)프로판산 및 N-시클로헵틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 메탄올-d 4 ) δ1.43-2.06 (m, 12 H) 3.33-3.56 (m, 2 H) 3.93-4.08 (m, 1 H) 4.57-4.69 (m, 1 H) 7.27-7.42 (m, 1 H) 8.76-8.87 (m, 1 H). C14H20N4OS 의 MS (ESI+) m/z 293 (M+H)+.
실시예 32-2-( 시클로헵틸아미노 )-5-이소부틸-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00041
방법 E 및 C 에 따라 (2S)-2-아미노-4-메틸펜탄산 및 N- 시클로헵틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 0.91-1.04 (m, 6 H) 1.43-1.86 (m, 12 H) 1.92-2.12 (m, 3 H) 3.95-4.11 (m, 1 H) 4.29-4.48 (m, 1 H). C14H24N2OS 의 MS (ESI+) m/z 269 (M+H)+.
실시예 33-2-( 시클로헵틸아미노 )-5-(1H-인돌-3- 일메틸 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00042
방법 E 및 C 에 따라 (2S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판산 및 N-시클로헵틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 클로로폼-D)δ 1.27 - 1.80 (m, 11 H) 1.84 - 1.99 (m, 1 H) 3.23 - 3.40 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=15.09,3.46 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=9.15,3.96 Hz, 1 H) 7.10 - 7.28 (m, 3 H) 7.40 (d,J=7.92 Hz, 1 H) 7.59 (d,J=7.92 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H). C19H23N3OS 의 MS (ESI+) m/z 342(M+H)+.
실시예 34-2-( 시클로헵틸아미노 )-5-(4- 하이드록시벤질 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00043
방법 E 및 C 에 따라 (2S)-2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 및 N-시클로헵틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 메탄올-d 4 ) δppm 1.37 - 2.07 (m, 12 H) 2.91 - 3.11 (m, 1 H) 3.32 - 3.43 (m, 1 H) 3.86 - 4.02 (m, 1 H) 4.48 - 4.66 (m, 1 H) 6.60 - 6.76 (m, 2 H) 6.99 - 7.11 (m, 2 H). C17H22N2O2S 의 MS (ESI+) m/z 319 (M+H)+.
실시예 35-(5R)-2-( 시클로헵틸아미노 )-5-( 시클로헥실메틸 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00044
방법 E 및 C 에 따라 (2S)-2-아미노-3-시클로헥실프로판산 및 N-시클로헵틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 클로로폼-D)δppm 0.85 - 1.90 (m, 22 H) 1.93 - 2.10 (m, 2 H) 2.14 - 2.30 (m, 1 H) 3.35 - 3.57 (m, 1 H) 4.23 (dd,J=11.32, 3.77 Hz, I H). C17H28N2OS 의 MS (ESI+) m/z 309 (M+H)+.
실시예 36-2-( 시클로옥틸아미노 )-5-(4- 하이드록시벤질 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00045
방법 E 및 C 에 따라 (2S)-2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 및 N-시클로옥틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 클로로폼-D)δppm 1.41 - 1.95 (m, 14 H) 3.07 (dd,J=14.47, 9.65 Hz, 1 H) 3.43 - 3.59 (m, 2 H) 4.46 (dd,J=9.65, 3.96 Hz, 1 H) 6.81 (d,J=8.41 Hz, 2 H) 7.08 (d,J=8.41 Hz, 2 H). C18H24N2O2S 의 MS (ESI+) m/z 333 (M+H)+.
실시예 37-(5S)-2-( 시클로헵틸아미노 )-5-( 시클로헥실메틸 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00046
방법 E 및 C 에 따라 (2R)-2-아미노-3-시클로헥실프로판산 및 N-시클로헵틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 클로로폼-D)δppm 0.87 - 1.86 (m, 22 H) 1.89 - 2.11 (m, 2 H) 2.11 - 2.30 (m, 1 H) 3.34 - 3.60 (m, 1 H) 4.23 (dd, J=11.32,3.77 Hz, 1 H) 8.81 (br. s, 1 H). C17H28N2OS 의 MS (ESI+) m/z 309 (M+H)+.
실시예 38-[2-( 시클로헵틸아미노 )-4-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3-티아졸-5-일]아세토니트릴
Figure 112006093242550-pct00047
방법 E 및 C 에 따라 (2S)-2-아미노-3-시아노프로판산 및 N- 시클로헵틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 클로로폼-D)δppm 1.36 - 2.14 (m, 12 H) 2.85 - 3.11 (m, 1 H) 3.12 - 3.32 (m, 1 H) 3.43 - 3.58 (m, 1 H) 4.31 - 4.46 (m, 1 H). C12H17N3OS 의 MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+.
실시예 39-5-에틸-2-[(3- 메틸페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00048
시중의 화합물, SPECS.
C12H14N2OS 의 MS (ESI+) m/z 235(M+H)+
HPLC 99%, RT=2.10 분 (시스템 A, 10-97% MeCN 3분 이상).
HPLC 99%, RT=1.58 분 (시스템 B, 10-97% MeCN 3분 이상).
실시예 40-2-( 시클로헵틸아미노 )-5-(피리딘-3- 일메틸 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00049
방법 E 및 C 에 따라 (2S)-2-아미노-3-피리딘-3-일프로판산 및 N-시클로헵틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 클로로폼-D)δppm 1.39 - 1.84 (m, 9 H) 1.88 - 2.06 (m, 2 H) 3.39 - 3.54 (m, 1 H) 3.64 (s, 2 H) 3.97 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 1 H) 8.34 (d,J=7.67 Hz, 1 H) 8.75 (d,J=5.07 Hz, 1 H) 9.10 (s, 1 H). C16H21N3OS 의 MS (ESI+) m/z 304 (M+H)+.
실시예 41-5-이소프로필-2-[(2- 메틸페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00050
방법 C 에 따라 N-(2-메틸페닐)티오우레아 및 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ0.84 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 0.88 (d, J= 7.0 Hz, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.34 (m, 1 H), 4.32 (d, J= 3.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 1 H). C13H16N2OS 의 MS (ESI+) m/z 249(M+H)+.
실시예 42-2-( 시클로옥틸아미노 )-5,5-디메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온
방법 C1 에 따라 에틸-2-브로모-2-메틸프로파노에이트 및 N-시클로옥틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 )δppm 1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.81-1.43 (m, 15H). C13H22N2OS 의 MS (EI+) m/z 255 (M+H)+.
실시예 43-2-( 시클로옥틸아미노 )-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온
방법 C1 에 따라 2-브로모-3-메틸부틸산 및 N-시클로옥틸티오우레아로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, 메탄올-d 4 ) 주 이성질체: δppm 0.85 (d,J=6.68 Hz, 3 H) 1.01 (d,J=6.93 Hz, 3 H) 1.44 - 1.91 (m, 14 H) 2.36 - 2.52 (m, 1 H) 3.98 - 4.12 (m, 1 H) 4.36 (d,J=3.71 Hz, 1 H). C14H24N20S 의 MS (EI+) m/z 269(M+H)+.
실시예 44-2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-1- 티아 -3- 아자스피로[4.5]데크 -2-엔-4-온
Figure 112006093242550-pct00051
방법 D 에 따라 N-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일티오우레아 및 메틸 1-브로모시클로헥산카르복실레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.12-2.44 (m, 21 H), 3.34 (m, 1 H).
C15H22N20S 의 MS (ESI+) m/z 279 (M+H)+.
실시예 45-2-( 트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논 -3- 일아미노 )-1- 티아 -3- 아자스피로[4.5]데크 -2-엔-4-온
Figure 112006093242550-pct00052
방법 D 에 따라 N-트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일티오우레아 및 메틸 1-브로모시클로헥산카르복실레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.24-2.19 (m, 20 H), 2.30 (m, 0.5 H, 부 회전이성질체), 2.41 (m, 1.5 H, 주 회전이성질체), 2.53 (m, 0.25 H, 부 회전이성질체), 2.75 (m, 0.75 H, 주 회전이성질체).
C17H24N20S 의 MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+.
실시예 46-2-( 시클로헵틸아미노 )-1- 티아 -3- 아자스피로[4.5]데크 -2-엔-4-온
Figure 112006093242550-pct00053
방법 D 에 따라 N-시클로헵틸티오우레아 및 메틸 1-브로모시클로헥산카르복실레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.24-2.14 (m, 23 H), 3.48 (m, 1 H).
C15H24N2OS 의 MS (ESI+) m/z 281 (M+H)+.
실시예 47-2-( 시클로옥틸아미노 )-1- 티아 -3- 아자스피로[4.5]데크 -2-엔-4-온
Figure 112006093242550-pct00054
방법 D 에 따라 N-시클로옥틸티오우레아 및 메틸 1-브로모시클로헥산카르복실레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.24-2.13 (m, 25 H), 3.55 (m, 1 H).
C16H26N2OS 의 MS (ESI+) m/z 295(M+H)+.
실시예 48-2-{[1-(4- 클로로페닐 ) 시클로부틸 ]아미노}-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00055
방법 D 에 따라 N-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]티오우레아 및 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ0.60 (d, J= 6.5 Hz, 0.75 H, 부 회전이성질체), 0.68 (d, J= 6.6 Hz, 2.25 H, 주 회전이성질체), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 0.75 H, 부 회전이성질체), 0.92 (d, J= 6.8 Hz,2.2.5 H, 주 회전이성질체), 1.77-1.87 (m, 1 H), 1.93-2.03 (m, 1 H), 2.21-2.33 (m, 1 H), 2.42-2.65 (m, 4 H, 용매 신호에 의해서 분명치 않음), 4.14 (d, J= 3.5 Hz, 0.25 H, 부 회전이성질체), 0.68 (d, J= 3.7 Hz, 0.75 H, 주 회전이성질체), 7.38 (m, 3 H, 주 회전이성질체), 7.45 (m, 1 H, 부 회전이성질체), 9.87 (s, 1 H).
C16H19ClN2OS 의 MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
실시예 49-6-{[1-(4- 클로로페닐 ) 시클로부틸 ]아미노}-5- 티아 -7- 아자스피로[3.4]옥트 -6-엔-8-온
Figure 112006093242550-pct00056
방법 D 에 따라 N-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]티오우레아 및 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ1.73-2.12 (m, 4 H), 2.32-2.60 (m, 8 H, 용매 신호에 의해서 분명치 않음), 7.39 (m, 3.3 H, 주 회전이성질체), 7.44 (m, 0.7 H, 부 회전이성질체), 9.83 (s, 1 H).
C16H17ClN2OS 의 MS (ESI+) m/z 321 (M+H)+.
실시예 50-2-( 시클로헵틸아미노 )-5,5- 디에틸 -1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00057
방법 J 및 D 에 따라 N-시클로헵틸티오우레아 및 2-에틸부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-D)δppm 0.89 - 1.01 (m, 6 H) 1.40 - 2.09 (m, 16 H) 3 .44 - 3.55 (m, 1 H)
C14H24N20S 의 MS (ESI+) m/z 269 (M+H)+.
실시예 51-(5S)-5-이소프로필-2-{[(2S)-2- 페닐프로필 ]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00058
방법 D3 에 따라 N-[(2S)-2-페닐프로필]티오우레아 및 2-브로모-3-메틸부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) the 주 회전이성질체 δppm 0.54 - 0.85 (m, 3 H) 0.84 - 1.08 (m, 3 H) 1.08 - 1.37 (m, 3 H) 2.18 - 2.43 (m, 1 H) 2.91 - 3.22 (m, 1 H) 3.27 - 3.47 (m,J=7.30 Hz, 1 H) 3.44 - 3.62 (m, 1 H) 4.18 - 4.37 (m, 1 H) 6.95 - 7.43 (m, 5 H) 9.26 (s, 1 H, N-H).
C15H20N2OS 의 MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
실시예 52-(5R)-5-에틸-2-{[(2S)-2- 페닐프로필 ]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00059
방법 D3 에 따라 N-[(2S)-2-페닐프로필]티오우레아 및 2-브로모-부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) 주 회전이성질체 δppm 0.51 - 0.70 (m, 3 H) 1.10 - 1.36 (m, 3 H) 1.45 - 1.80 (m, 1 H) 3.11 - 3.34 (m, 1 H) 3.65 - 3.84 (m, 2 H) 3.80 - 4.07 (m, 1 H) 4.30 - 4.48 (m, 1 H) 7.10 - 7.41 (m, 5 H).
C14H18N2OS 의 MS (ESI+) m/z 263 (M+H)+.
실시예 53-(5S)-5-에틸-2-{[(2S)-2- 페닐프로필 ]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00060
방법 D3 에 따라서 N-[(2S)-2-페닐프로필]티오우레아 및 2-브로모-부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) 주 회전이성질체 δ ppm 0.73-0.97 (m, 3H) 1.10-1.35 (m, 3H) 1.53-1.82 (m, 1H) 1.83-2.11 (m, 1H) 2.92-3.13 (m, 1H) 3.48-3.67 (m, 2H) 4.10-4.32 (m, 1H) 7.09-7.45 (m, 5H) 9.27 (s, 1H, N-H).
C14H18N2OS 의 MS (ESI+) m/z 263 (M+H)+.
실시예 54-(5R)-5-이소프로필-2-{[(2R)-2- 페닐프로필 ]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00061
방법 D3 에 따라서 N-[(2R)-2-페닐프로필]티오우레아 및 2-브로모-3-메틸부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) 주 회전이성질체 δ ppm 0.50-0.80 (m, 3H) 0.84-1.06 (m, 3H) 1.09-1.32 (m, 3H) 2.22-2.43 (m, 1H) 2.91-3.19 (m, 1H) 3.27-3.45 (m, 2H) 4.14-4.38 (m, 1H) 7.07-7.44 (m, 5H) 9.25 (s, 1H, N-H).
C15H20N2OS 의 MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
실시예 55-(5S)-5-이소프로필-2-{[(2R)-2- 페닐프로필 ]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00062
방법 D3 에 따라서 N-[(2R)-2-페닐프로필]티오우레아 및 2-브로모-3-메틸부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) 주 회전이성질체 δ ppm 0.40-0.58 (m, J=6.68 Hz, 3H) 0.71-0.87 (m, 3H) 1.03-1.29 (m, 3H) 2.11-2.24 (m, 1H) 3.62-3.81 (m, 2H) 3.83-4.03 (m, 1H) 4.36-4.51 (m, 1H) 7.10-7.41 (m, 5H).
C15H20N2OS 의 MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
실시예 56-(5R)-5-에틸-2-{[(2R)-2- 페닐프로필 ]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00063
방법 D3 에 따라서 N-[(2R)-2-페닐프로필]티오우레아 및 2-브로모-부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) 주 회전이성질체 δ ppm 0.75-0.97 (m, 3H) 1.05-1.35 (m, 3H) 1.58-1.82 (m, 1H) 1.82-2.05 (m, 1H) 2.92-3.17 (m, 1H) 3.44-3.65 (m, 2H) 4.12-4.36 (m, 1H) 7.09-7.49 (m, 5H) 9.26 (s, 1H).
C14H18N2OS 의 MS (ESI+) m/z 263 (M+H)+.
실시예 57-(5S)-5-에틸-2-{[(2R)-2- 페닐프로필 ]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00064
방법 D3 에 따라서 N-[(2R)-2-페닐프로필]티오우레아 및 2-브로모-부틸산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) 주 회전이성질체 δ ppm 0.53-0.74 (m, J=7.30, 7.30 Hz, 3H) 1.08-1.33 (m, 3H) 1.43-1.63 (m, 1H) 1.62-1.89 (m, 1H) 3.13-3.36 (m, 1H) 3.66-3.86 (m, J=13.61, 7.17 Hz, 1H) 3.83-4.04 (m, 1H) 4.26-4.51 (m, J=4.95 Hz, 1H) 7.09-7.44 (m, 5H).
C14H18N2OS 의 MS (ESI+) m/z 263 (M+H)+.
실시예 58-2- 아닐리노 -5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00065
방법 C 에 따라서 N-페닐티오우레아 및 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.00 (s, 6H), 2.40-2.73 (m, 1H), 4.04-4.34 (m, 1H), 7.01-7.56 (m, 6H); MS [M+H]+ m/z=235.
실시예 59-5-이소프로필-2-[(2-모르폴린-4- 일에틸 )아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00066
방법 C 에 따라서 N-(2-모르폴린-4-일에틸)티오우레아 및 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 0.70-1.25 (m, 8H), 2.58 (s, 1H), 2.78-4.09 (m, 10H), 4.18-4.54 (m, 1H); MS [M+H]+ m/z=272.
실시예 60-2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-1- 티아 -3- 아자스피로[4.4]논 -2-엔-4-온
실시예 61-2-( 시클로헵틸아미노 )-1- 티아 -3- 아자스피로[4.4]논 -2-엔-4-온
실시예 62-2-( 시클로옥틸아미노 )-1- 티아 -3- 아자스피로[4.4]논 -2-엔-4-온
실시예 63-2-[(2,2,3,3- 테트라메틸시클로프로필 )아미노]-1- 티아 -3- 아자스피로[4.4]논 -2-엔-4-온
실시예 60-63은 전술한 방법들 중 하나를 사용하여 제조하였다.
실시예 64-2-[(2- 클로로벤질 )아미노]-5-이소프로필-1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00067
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 2-클로로벤질아민으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.62 (d, J=6.84 Hz, 0.75H) 0.82 (d, J=6.84 Hz, 2.25H) 0.90 (d, J=6.96 Hz, 0.75H) 0.99 (d, J=6.84 Hz, 2.25H) 1.97-2.13 (m, 1H) 4.41-4.50 (m, 0.5H) 4.51-4.56 (m, 1.5H) 4.59 (d, J=3.66 Hz, 0.25H) 4.63 (d, J=3.66 Hz, 0.75H) 7.30-7.41 (m, 3H) 7.45-7.49 (m, 1H) 9.30 (s, 1H). C13H15ClN2O2 의 MS (ESI+) m/z 267 (M+H)+.
실시예 65-2-[(4- 클로로벤질 )아미노]-5-이소프로필-1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00068
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 4-클로로벤질아민으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.63 (d, J=6.84 Hz, 0.75H) 0.80 (d, J=6.84 Hz, 2.25H) 0.90 (d, J=6.96 Hz, 0.75H) 0.98 (d, J=6.84 Hz, 2.25H) 1.96-2.13 (m, 1H) 4.37-4.41 (m, 0.5H) 4.44 (d, J=6.10 Hz, 1.5H) 4.58 (d, J=3.54 Hz, 0.25H) 4.61 (d, J=3.78 Hz, 0.75H) 7.27-7.34 (m, 2H) 7.37-7.45 (m, 2H) 9.28 (t, J=5.98 Hz, 0.75H) 9.49 (s, 0.25H).
C13H15ClN2O2 의 MS (ESI+) m/z 267 (M+H)+
실시예 66-5-이소프로필-2-[(2,2,6,6- 테트라메틸피페리딘 -4-일)아미노]-1,3-옥사졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00069
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.78-0.84 (m, 3H) 0.95-1.04 (m, 3H) 1.33-1.43 (m, 12H) 1.44-1.58 (m, 2H) 1.91-2.16 (m, 3H) 3.96-4.09 (m, 1H) 4.60 (d, J=3.78 Hz, 0.9H) 4.84 (d, J=4.03 Hz, 0.1H) 7.83 (d, J=11.60 Hz, 0.75H) 8.16 (s, 0.25H) 8.76 (d, J=11.48 Hz, 1H) 9.00 (d, J=7.45 Hz, 1H). C15H27N3O2 의 MS (ESI+) m/z 282 (M+H)+
실시예 67-5-이소프로필-2-모르폴린-4-일-1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00070
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 모르폴린으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.81 (d, J=6.84 Hz, 2H) 0.87 (d, J=6.84 Hz, 1H) 0.97-1.01 (m, 3H) 2.02-2.17 (m, 1H) 3.06-3.13 (m, 2H) 3.53-3.77 (m, 6H) 4.66 (d, J=3.91 Hz, 0.67H) 4.84 (d, J=4.15 Hz, 0.33H). C10H16N2O3 의 MS (ESI+) m/z 213 (M+H)+
실시예 68-5-이소프로필-2-[(2-모르폴린-4- 일에틸 )아미노]-1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00071
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 N-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.87 (d, J=6.84 Hz, 1H) 0.92 (d, J=6.84 Hz, 2H) 1.02 (d, J=6.96 Hz, 3H) 2.01-2.24 (m, 1H) 2.63-2.72 (m, 2H) 2.72-2.81 (m, 1H) 3.03 (t, J=6.41 Hz, 1H) 3.08-3.36 (m, 3H) 3.54-3.67 (m, 1H) 3.65-3.71 (m, 2H) 3.75-3.86 (m, 2H) 4.57 (d, J=4.15 Hz, 0.5H) 4.82 (d, J=4.39 Hz, 0.5H) 7.32-8.39 (m, 1H). C12H21N3O3 의 MS (ESI+) m/z 256 (M+H)+
실시예 69-2-(4- 벤질피페리딘 -1-일)-5-이소프로필-1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00072
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 4-벤질피페리딘으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.76-0.82 (m, 2.25H) 0.87 (d, J=6.84 Hz, 0.75H) 0.95-1.01 (m, 3H) 1.07-1.35 (m, 2H) 1.60-1.88 (m, 3H) 2.00-2.18 (m, 1H) 2.53 (d, J=7.08 Hz, 2H) 2.74-2.86 (m, 0.5H) 2.95-3.10 (m, 1.5H) 3.23 (d, J=12.57 Hz, 0.5H) 4.03 (d, J=13.55 Hz, 0.75H) 4.10 (d, J=13.18 Hz, 0.75H) 4.62 (d, J=3.78 Hz, 0.75H) 4.84 (d, J=4.15 Hz, 0.25H) 7.15-7.22 (m, 3H) 7.24-7.32 (m, 2H). C18H24N2O2 의 MS (ESI+) m/z 301 (M+H)+
실시예 70-2- 아조칸 -1-일-5-이소프로필-1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00073
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 헵타메틸렌이민으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80 (d, J=6.84 Hz, 3H) 1.00 (d, J=6.96 Hz, 3H) 1.32-1.43 (m, 1H) 1.47-1.56 (m, 5H) 1.67-1.76 (m, 4H) 2.04-2.13 (m, 1H) 3.37-3.47 (m, 2H) 3.58-3.71 (m, 2H) 4.64 (d, J=3.54 Hz, 1H). C13H22N2O2 의 MS (ESI+) m/z 239 (M+H)+
실시예 71-2-[( 시클로헥실메틸 )아미노]-5- 페닐 -1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00074
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-페닐-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 아미노메틸시클로헥산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.92 (m, 2H) 1.14 (m, 3H) 1.57 (m, 6H) 3.14 (m, 2H) 5.72 (s, 0.7H) 5.74 (s, 0.3H) 7.28 (m, 2H) 7.39 (m, 3H) 9.00 (t, J=5.74 Hz, 0.7H) 9.25 (s, 0.3H). C16H20N2O2 의 MS (ESI+) m/z 273 (M+H)+
실시예 72-2-( 시클로헵틸아미노 )-5- 페닐 -1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00075
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-페닐-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 시클로헵틸아민으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35-1.70 (m, 10H) 1.92 (m, 2H) 3.78 (m, 1H) 5.69 (s, 0.75H) 5.73 (s, 0.25H) 7.28 (m, 2H) 7.39 (m, 3H) 8.92 (s, 1H). C16H20N2O2 의 MS (ESI+) m/z 273 (M+H)+
실시예 73-5-벤질-2-[( 시클로헥실메틸 )아미노]-1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00076
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-벤질-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 아미노메틸시클로헥산으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.7-1.7 (m, 11H) 2.93 (m, 3H) 3.16 (m, 1H) 4.95 (m, 1H) 7.23 (m, 5H) 8.56 (s, 1H). C17H22N2O2 의 MS (ESI+) m/z 287 (M+H)+
실시예 74-2-( 시클로헵틸아미노 )-5-이소프로필-1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00077
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 시클로헵틸아민으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.77-082 (m, 3H) 0.94-1.01 (m, 3H) 1.32-1.67 (m, 10H) 1.80-1.90 (m, 2H) 2.00-2.11 (m, 1H) 3.62-3.74 (m, 1H) 4.53 (d, J=3.66 Hz, 0.73H) 4.57 (d, J=3.66 Hz, 0.27H) 8.80 (d, J=8.06 Hz, 0.73H) 9.06 (s, 0.23H). C13H22N2O2 의 MS (ESI+) m/z 239 (M+H)+
실시예 75-2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-5-이소프로필-1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00078
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 바이시클로[2.2.1]헵트-2-아민으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.75-0.84 (m, 3H) 0.93-1.02 (m, 3H) 1.03-1.17 (m, 3H) 1.34-1.52 (m, 4H) 1.60-1.71 (m, 1H) 1.98-2.25 (m, 3H) 3.46-3.53 (m, 1H) 4.50-4.58 (m, 1H) 8.67 (s, 1H). C13H20N2O2 의 MS (ESI+) m/z 237 (M+H)+
실시예 76-2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-5-이소부틸-1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00079
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-이소부틸-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 바이시클로[2.2.1]헵트-2-아민으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 0.93-1.02 (m, 6H) 1.08-137 (m, 3H) 1.42-1.97 (m, 8H) 2.28-2.41 (m, 2H) 3.55-3.62 (m, 0.8H) 3.75-3.83 (m, 0.2H) 4.57-4.63 (m, 0.2H) 4.68-4.75 (m, 0.8H) 10.21 (s, 1H)
C14H17N3O3 의 MS (ESI+) m/z 251 (M+H)+
실시예 77-2-( 시클로헵틸아미노 )-5-이소부틸-1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00080
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-이소부틸-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 시클로헵틸아민으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 0.93-1.01 (m, 6H) 1.37-2.10 (m, 15H) 3.71-3.82 (m, 0.65H) 3.92-4.02 (m, 0.35H) 4.60 (dd, J=10.07, 2.99 Hz, 0.35 H) 4.66 (dd, J=9.89, 3.05 Hz, 0.65H) 9.38 (s, 1H)
C14H17N3O3 의 MS (ESI+) m/z 253 (M+H)+
실시예 78-5-이소부틸-2-[(2- 메틸페닐 )아미노]-1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00081
방법 G + H 에 따라서 2-아미노-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4(5H)-온 및 2-메틸페닐아민으로부터 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 0.93-1.03 (m, 6H) 1.64-1.76 (m, 1H) 1.81-1.95 (m, 2H) 2.35 (s, 3H) 4.82-4.89 (m, 1H) 7.22-7.31 (m, 4H)
C14H17N3O3 의 MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+
실시예 79-2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-5-이소프로필-5- 메틸 -1,3-티아졸-4(5H)-온
H2O (4 mL) 및 농축 H2SO4 (345 μL) 내의 2-아미노-2,3-디메틸부탄산 (400 mg, 3.05 mmol) 및 포타슘 브로마이드 (1.190 g, 10.00 mmol)의 용액에, H2O (900 μL) 내의 NaNO2 (295 mg, 4.27 mmol) 용액을 0℃ 에서 교반시키면서 주사기를 통해 50분 이상 첨가하였다. 반응은 서서히 실온에 이르렀고, 그런 다음 하룻밤 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 디에틸 에테르 (2×15 mL)로 추출하였고, 결합된 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 투명한 오일 (290 mg)을 수득하여 이것을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. 1,4-디옥산 (600 μm) 내의 원유 (crude oil) (250 mg) 및 N-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일티오우레아 (F18616001) (100 mg, 0.587 mmol) 의 혼합물을 봉합된 튜브 속에서 3일 동안 100℃ 에서 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 예비적 역상 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.85-0.88 (m, 3H), 0.99-1.04 (m, 3H), 1.10-1.27 (m, 4H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.61-1.65 (m, 3H), 1.71-1.88 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.27-2.42 (m, 2H), 3.35 (m, 0.8H, 주 이성질체), 4.03 (m, 0.2H, 부 이성질체). C14H22N2OS 의 MS (ESI+) m/z 267 (M+H)+.
일반적 방법론 K-PP
출발 물질의 합성 방법론: 카르복실산 , 에스테르, 산염화물, 아실 이소티오시아네이트:
방법 K
Figure 112006093242550-pct00082
티오이소시아네이트 중간체는 방법 K에 의해서 제조될 수 있다. 옥살일 클로라이드 및 DMF, 또는 티오닐 클로라이드로의 처리 및 이후의 KNCS로의 처리에 의 한 것과 같은 산염화물의 형성에 의하여 티오이소시아네이트를 제조한다. 다르게는, 티오닐 클로라이드에 의한 카르복실산의 처리, 그런 다음의 Br2 및 PBr3 등에 의한 브롬화, 및 이후의 KNCS로의 처리에 의하여 티오이소시아네이트를 제조한다.
방법 L
Figure 112006093242550-pct00083
브로모 치환 에스테르 및 카르복실산의 제조는 방법 L 로 기술되어 있다. Br2, PCl3 (cat.)로의 처리 등에 의한 카르복실산의 브롬화, 이어지는 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로의 처리 등에 의한 산염화물의 제조, 및 알코올, TMSCHN2 또는 CH2N2 로의 처리에 의하여 목적하는 화합물을 제조한다. 다르게는, 산염화물을 먼저 제조하고 이어서 브롬화 단계를 취한다. 에스테르로 시작하여, 강염기(예컨대 LDA) 및 TMSCI와 같은 이탈기(leaving group) 공급자에 의한 처리, 및 이어지는 브롬화에 의하여 목적하는 에스테르를 제조한다. 아미노산 출발 물질 (A=NH2)을 사용하여, NaNO2 존재하의 HBr과의 반응 등에 의한 브롬화에 의하여 목적하는 브롬산을 제조한다.
방법 M
Figure 112006093242550-pct00084
다양하게 치환된 산 및 에스테르의 염기 및 메틸 할라이드로의 처리 등에 의한 메틸화, 및 이어지는 브롬화에 의하여 목적하는 α-브로모-α-메틸 화합물을 제조한다.
방법 N
Figure 112006093242550-pct00085
다양한 케톤의 에스테르로의 전환은 방법 N에 의해서 수행된다. 염기(예컨대, n-BuLi)의 존재하에서의, 2-트리메틸실릴-1,3-디티안과 같은 적절한 디티안으로의 처리, 및 이어지는 N-클로로숙신이미드 등에 의한 염소화에 의하여 목적하는 화합물을 제조한다.
출발 물질의 합성 방법론: 티오우레아 및 아민:
방법 O
Figure 112006093242550-pct00086
목적하는 티오우레아의 형성은 방법 O로 기술되어 있다. BzNCS에 의한 아민의 처리, 및 이어지는 염기 처리 등에 의한 탈보호화에 의해서 티오우레아를 제조한다. 다르게는, 염기(예컨대, NEt3)의 존재하에서의 1,1-티오카르보닐디이미다졸에 의한 처리 및 이어지는 암모니아에 의한 처리에 의해서 티오우레아가 제조된다.
방법 P
Figure 112006093242550-pct00087
다르게는, 티오우레아는 방법 P에 기술된 바와 같이 형성된다. 치환된 티오이소시아네이트의 암모니아에 의한 처리로 목적하는 티오우레아를 제조한다.
방법 Q
Figure 112006093242550-pct00088
치환된 바이시클로[2.2.1]헵탄 아민의 제조는 실시예 97의 합성도에 기재되어 있다.
방법 R
Figure 112006093242550-pct00089
1-아미노-1-메틸에틸 벤젠의 제조는 방법 R로 기술된다. 비-친핵성 염기 (예컨대, KHMDS)의 존재하에서의 메틸 할라이드로의 처리와 같은, 시아노메틸벤젠의 메틸화에 의해서 1-시아노-1-메틸에틸 벤젠을 제조한다. 염기 (예컨대, K2CO3)의 존재하에서의 H2O2 처리와 같은, 시아노 화합물의 산화에 의하여 아미드를 제조한다. (O2CCF3)2IPh 처리와 같은, 아미드의 호프만 전위(Hofmann rearrangement)에 의해서 목적하는 아민을 제조한다.
방법 S
Figure 112006093242550-pct00090
바이시클로[2.2.1]헵탄일 티오우레아는 방법 S를 통해서 제조된다. Br2, PCl3 등에 의한 카르복실산의 브롬화 및 결과적인 전위에 의하여 2-브로모-1-카르복실산을 제조한다. AcOH 내의 Zn 등에 의한 탈할로겐화에 의하여 1-카르복실산을 제조한다. DPPA 와 염기 (예컨대, NEt3) 및 알코올에 의한 처리와 같은 커티우스 전위(Curtius rearrangement)에 의하여 보호된 아민을 제조한다. 전술한 바와 같은, 산 등에 의한 탈보호 및 이어지는 티오우레아의 형성 및 탈보호에 의하여 목적하는 티오우레아를 제조한다.
방법 T
Figure 112006093242550-pct00091
알킬 할라이드에 의한 니트로페놀의 염기 매개치환에 의하여 니토페닐 에테 르를 제조한다. 예를 들어, Cs2CO3 는 NaI 존재하에 사용될 수 있다. 촉매(예컨대 Pd/C) 존재하에서의 H2 등에 의한 니트로기의 환원에 의하여 목적하는 아민을 제조한다.
방법 U
Figure 112006093242550-pct00092
방법 U는 벤조니트릴로부터의 시클로프로판아민의 형성이 Ti(Oi-Pr)4 존재하에서의 EtMgBr로의 처리 및 이어지는 BF3 . OEt2로의 처리에 의하여 수행된다는 것을 기술한다.
방법 V
Figure 112006093242550-pct00093
바이시클로[2.2.2]옥타닐 아민의 형성은 방법 V로 기술된다. 염기 (예컨대, LiOH) 등에 의한 에스테르의 탈-에스테르화 및 이어서 전술한 바와 같은 커티우스 전위(Curtius rearrangement) 및 산 등에 의한 탈보호에 의하여 목적하는 아민을 제조한다.
방법 W
Figure 112006093242550-pct00094
카르복실산에 의한 (바이시클로[2.2.1]헵탄일메틸)-티오우레아의 형성이 방법 W로 기술된다. 옥살일 클로라이드 및 DMF (cat.)에 의한 처리 및 이어지는 암모니아 또는 암모늄 하이드록사이드로의 처리와 같은 산염화물의 형성에 의하여 아미드를 제조한다. LiAlH4 로의 처리에 의한 아미드의 아민으로의 환원 및 전술한 화학작용에 의하여 목적하는 티오우레아를 제조한다.
최종 생성물의 합성 방법론:
방법 X
Figure 112006093242550-pct00095
티아졸론은 방법 X에 기재된 것을 포함하는 여러가지 방법에 의하여 제조될 수 있다. DIEA와 같은 염기의 존재하에서의 브로모-치환 카르복실산 또는 에스테르의 티오우레아에 의한 처리에 의하여 목적하는 2-아미노-티아졸론으로의 축합/링 닫힘이 일어난다.
방법 Y
Figure 112006093242550-pct00096
다르게는, 방법 Y에 기재된 바와 같이, NaOAc 와 같은 염기의 존재하에서의 브로모-치환 카르복실산의 티오우레아에 의한 처리에 의하여 목적하는 2-아미노-티아졸론으로의 축합/링 닫힘이 일어난다.
방법 Z
Figure 112006093242550-pct00097
티아졸론은 또한 방법 Z에 기재된 방법에 의하여 아민으로부터 제조될 수 있다. 예컨대, NEt3와 같은 염기의 존재하에서 이소티오시아네이트에 의한 아민의 커플링에 의하여 목적하는 2-아미노-티아졸론으로의 축합/링 닫힘이 일어난다.
방법 AA
Figure 112006093242550-pct00098
5,5-이치환 티아졸론은 방법 AA에 기재된 방법을 통하여 티아졸론으로부터 제조될 수 있다. 우선 강염기 (예컨대, LDA 또는 NaHMDS)에 의한 처리, 및 그 다음으로 RB-LG와 같은 적절한 이탈기를 포함하는 화합물에 의한 처리에 의하여 목적하는 화합물이 제조된다.
방법 BB
Figure 112006093242550-pct00099
유사하게, 5-플루오로-티아졸론의 형성은 방법 BB에 기술된 바와 같이 준비될 수 있다. 우선 강염기 (예컨대, LDA 또는 NaHMDS, 및 TMSCl)에 의한 처리 및 이어서 셀렉트플루어(Selectfluor) 등에 의한 불소화에 의하여 목적하는 화합물을 제조한다.
방법 CC
Figure 112006093242550-pct00100
유사하게, 5-트리플루오로메틸-티아졸론의 형성은 방법 CC에 기술된 바와 같이 준비될 수 있다. 우선 강염기 (예컨대, LDA 또는 NaHMDS, 및 TMSCl)에 의한 처리 및 이어서 S-(트리플루오로메틸)디벤조티오페늄 염 등에 의한 트리플루오로메틸화에 의해서 목적하는 화합물을 제조한다.
방법 DD
Figure 112006093242550-pct00101
5-카르복시메틸-티아졸론 또는 상응하는 에스테르의 형성은 방법 DD에 기재된 바와 같이 준비될 수 있다. DBU의 존재하에서와 같은 치환된 알켄에 의한 카르복실산의 커플링 및 염기(예컨대, LiOH)에 의한 처리에 의하여 목적하는 화합물을 제조한다.
방법 EE
Figure 112006093242550-pct00102
5-스피로-티아졸론의 형성은 방법 EE에 기재된 바와 같이 준비될 수 있다. 강염기(예컨대, LDA 또는 NaHMDS)의 존재하에서의 티아졸론의 커플링에 의해서 목적하는 화합물을 제조한다. 다르게는, 환화(cyclization)는 우선 TMSCl의 존재하에서의 염기 (예컨대, HMDS)에 의한 알킬화, 및 이어서 비스-친전자체의 존재하에서의 염기(예컨대, LDA)에 의한 추가의 처리라는 두 단계로 진행될 수 있다.
방법 FF
Figure 112006093242550-pct00103
5-하이드록시메틸-티아졸론의 형성은 방법 FF 에 기재된 바와 같이 준비될 수 있다. 강염기 (예컨대, LDA 또는 NaHMDS)의 존재하의 티아졸론의 케톤으로의 처리에 의하여 목적하는 화합물을 제조한다.
방법 GG
Figure 112006093242550-pct00104
5-플루오로메틸-티아졸론의 제조는 방법 GG에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. DAST 또는 디옥소-플루어(Deoxo-Fluor) 등에 의한 5-하이드록시메틸-티아졸론의 불소화에 의하여 목적하는 화합물을 제조한다.
방법 HH
Figure 112006093242550-pct00105
본 발명의 화합물은 본 합성도에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 하기와 같은 키랄 염기, 및 알킬할라이드 (예컨대, 알킬 이오다이드) 또는 술포네이트(예컨대, 메실레이트, 트리플레이트)[LG 는 할라이드, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등]와 같은 적절한 알킬화제에 의한 라세믹 티아잘론의 알킬화에 의하여 목적하는 이치환 티아졸론을 제조한다.
Figure 112006093242550-pct00106
여기서, Rm 및 Rn 은 알킬, 아릴, 및 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택되고, Ro 및 Rp 는 아릴로부터 독립적으로 선택되며, J 는 알킬, O, NH 또는 S이고, M1 및 M2 는 Li, Na, K, Cs, Cu, Zn, 및 Mg (예컨대, 키랄 리튬 염기, 더욱 구체적으로는 하기 화합물)로부터 독립적으로 선택된다.
Figure 112006093242550-pct00107
바람직하게는 알킬화는 TMEDA 와 같은 아민 염기의 존재하에서 수행된다. R, R 형태 염기에 의한 처리는 R3이 메틸일 때 나타나는 입체화학을 제공한다. S, S 형태에 의한 처리는 R3이 메틸일 때 나타나는 것의 반대의 입체화학을 제공한다. 반응은 약 실온 아래의 온도, 바람직하게는 약 0 ℃, 더욱 바람직하게는 약 -15℃ 아래의 온도에서 유지된다. 비 프로톤성 용매 (예컨대, 톨루엔)를 사용하는 것이 가능하다.
방법 II
Figure 112006093242550-pct00108
티아졸론 아민 및 에테르의 형성은 방법 II에 기재된 바와 같이 준비될 수 있다. NBS에 의한, 또는 당해 기술분야의 기술자에게 공지된 다른 기술 등에 의한 티아졸론의 브롬화, 및 이어지는 아민 또는 알코올에 의한 처리에 의해서 목적하는 화합물을 제조한다.
방법 JJ
Figure 112006093242550-pct00109
티아졸론 아민 및 에테르의 형성은 방법 JJ에 기재된 바와 같이 알코올로부터 준비될 수 있다. 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane) 또는 스웬(Swern) 반응의 과정, 및 이후의 아민과 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN와의 반응 등에 의한 환원 아미드화에 의하여 목적하는 화합물을 제조한다.
방법 KK
Figure 112006093242550-pct00110
다르게는, 5-스피로-티아졸론의 형성은 방법 KK 에 기재된 바와 같이 푸라논으로부터 준비될 수 있다. 푸라논의 티오우레아에 의한 처리에 의하여 티아졸론 알코올을 제조한다. 산 존재 하에서의 디하이드로피란 등에 의한 알코올의 보호, 및 이어서 강염기 (예컨대, LDA 및 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔)로의 처리 및 예컨대 PTST 등에 의한 탈보호, 및 산 등에 의한 환화에 의해서 목적하는 화합물을 제조한다.
방법 LL
Figure 112006093242550-pct00111
더욱이, 5-스피로-티아졸론의 형성은 방법 LL 에 기재된 바와 같이 티아졸론으로부터 준비될 수 있다. 강염기 (예컨대, LDA 또는 NaHMDS)에 의한 티아졸론의 처리, 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 등에 의한 알킬화에 의하여 보호된 티아졸론 알코올을 제조한다. 염기 및 실란의 이어지는 라운드(round)에 의하여 이치환 티아졸론을 제조한다. 탈보호화(예컨대, 염기 (예컨대, DIEA)의 존재하에서의 산 및 이어서 적절한 이탈기(예컨대, MsCl)를 함유하는 화합물의 첨가에 의 한 것) 및 치환된 아민 등에 의한 환화에 의하여 목적하는 스피로 피페리딘 화합물을 제조한다.
방법 MM
Figure 112006093242550-pct00112
1-치환 피페리딘메틸티아졸론은 방법 MM에 의하여 제조될 수 있다. 산 처리 등에 의한 탈보호화 후, 염기 (예컨대, NEt3) 의 존재하에서의 술포닐 클로라이드 (R12SO2Cl) 처리에 의하여 RQ = SO2RS 인 화합물을 제조한다. 다르게는, 탈보호화 후, 표준 커플링 화학을 갖는 카르복실산 (RRCO2H)(예컨대, EDCI, 및 HOBt)에 의하여 RQ = CORR 인 화합물을 제조한다. 다르게는, 탈보호화 후, 염기 (예컨대, DIEA)의 존재 하에서의 활성 카르보닐 화합물 (예컨대, 산 무수물(RRCO?O?CORR)) 처리에 의하여 RQ = CORR 인 화합물을 제조한다.
방법 NN
Figure 112006093242550-pct00113
5-스피로-티아졸론의 형성은 방법 NN 에 기재된 바와 같이 티아졸론으로부터 준비될 수 있다. 강염기 (예컨대, LDA)에 의한 티아졸론의 처리 및 BrCH2CH2Br 처리 등에 의한 알킬화에 의해서 티아졸론 브로모에틸 화합물을 제조한다. 또한, 강염기 (예컨대, LDA, 및 디메틸케톤) 처리에 의하여 목적하는 스피로 테트라하이드로푸릴 화합물을 제조한다.
방법 OO
Figure 112006093242550-pct00114
치환 아미도메틸티아졸론은 방법 OO에 의하여 제조될 수 있다. 산 (예컨대, AcOH)의 존재하에서의 활성 카르보닐 화합물(예컨대, 말레산 무수물)에 의한 치환 티오우레아의 처리에 의하여 티아졸론 카르복실산을 제조한다. 커플링제(예컨대, HATU) 및 DIEA 와 같은 염기의 존재 하 등에서의, 산의 아민에 의한 처리로 목적하는 아미드를 제조한다.
방법 PP
Figure 112006093242550-pct00115
치환 티아졸론 에스테르는 방법 PP에 의하여 알코올로부터 제조될 수 있다.
염기 (예컨대, DIEA)의 존재 하에서의 활성 카르보닐 화합물 (예컨대, 산염화물)에 의한 알코올-치환 티오우레아의 처리에 의하여 목적하는 에스테르를 제조한다.
분리 방법.
많은 최종 화합물을 두가지 주된 크로마토그래피 방법으로 분리하였다. 정상 액체 크로마토그래피(Normal phase liquid chromatography (NPLC)) 및 초임계유체크로마토그래피(supercritical fluid chromatography (SFC))가 사용된 두 가지 기술이었다. NPLC 는 키랄팩(Chiralpak) AD/AD-H 및 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 컬럼을 이용하여 수행하였다. 이동상은 헥산 (0.2% 디에틸아민 (DEA)) 및/또는 메탄올, 에탄올 (0.2% DEA), 또는 이소프로판올 (0.2% DEA) 로 구성되었다. 모든 분리는 실온에서 수행하였다. SFC와 함께 사용된 컬럼은 키랄팩 AD-H 및 AS-H, 키랄셀 OD-H, 및 아스텍(Astec) (R, R) P-CAP 이었다. 이동상은 액체 카본 디옥사이드 및 메탄올 (0.2% DEA를 포함하거나 포함하지 않음), 에탄올 (0.2% DEA를 포함하거나 포함하지 않음), 이소프로판올 (0.2% DEA를 포함하거나 포함하지 않음), 또는 아세토니트릴 (0.2% DEA를 포함하거나 포함하지 않음)과 같은 유기 변경제(modifier)를 포함하였다. 유기 변경제는 액체 카본 디옥사이드와 별개로 또는 상호간 및 액체 카본 디옥사이드와 조합되어 사용되었다. 컬럼/오븐 온도는 35 내지 40 ℃ 사이였고, 배출구 압력은 100 또는 120 bar 였다.
티오우레아의 거울상 이성질체의 분리에 대한 예시적 방법:
정지상: 키랄 테크놀로지사(Chiral Technology)로부터 구입한 ChiralPAK-AD, 20 u.
칼럼: 2.0 kg 의 정지상을 함유하는 MODCOL 스프링 로드 칼럼 4“x30 cm
이동상: 100% MeOH
유속: 500 ml/min
온도: 30℃
검출 파장: 230 nm
약어
AIBN, 2,2′-아조비스이소부티로니트릴
aq., 수성
염수, 물 속의 NaCl 포화 용액
conc., 농축된
DAST, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DBU, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM, 디클로로메탄
DEAD, 디에틸 아조디카르복실레이트
디옥소-플루어(Deoxo-Fluor), 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드
데스-마르틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane), 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈이오독솔-3 (1H)-온
DIEA, N,N-디이소프로필에틸아민
DMF, N,N-디메틸포름아미드
DPPA, 디페닐포스포릴 아지드
EDCI, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드
EtOAc, 에틸 아세테이트
EtOH, 에탄올
HOBT, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸
후닝 염기(Hunig's base), N,N-디이소프로필에틸아민
KHMDS, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아민
LDA, 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS, 리튬 비스(트리메틸실릴)아민
MeOH, 메탄올
(R)-MOP, (R)-(+)-2-(디페닐포스피노)-2′-메톡시-1,1′-바이나프틸
MS; 질량 스펙트럼
MsCl, 메탄술포닐 클로라이드
MTBE, 메틸 tert-부틸 에테르
MW, 마이크로웨이브
NaHMDS, 소듐 비스(트리메틸실릴)아민
NBS, N-브로모숙신이미드
n-BuLi, n-부틸리튬
PCC, 피리디늄 클로로크로메이트
i-PrOH, 이소-프로판올
PTSA, p-톨루엔술폰산
r.t., 실온
sat'd, 물 속 포화 용액
셀렉트플루어(Selectfluor™), N-플루오로-AP-클로로메틸트리에틸렌디아민 비스(테트라플루오로borate)
TBDMS, tert-부틸 디메틸실릴
THF, 테트라하이드로푸란
TLC, 박층 크로마토그래피
TMSCl, 클로로트리메틸실란
출발 물질의 합성: 카르복실산 , 에스테르, 산염화물, 및 아실 이소티오시아네이트 (절차 방법-L, 방법-M, 방법-N, 방법-K).
달리 기재되지 않는 한, 모든 물질은 시중의 공급원으로부터 구입하여 더 이상의 정제 없이 사용하였다. 모든 부(parts)는 질량 기준이고, 온도는 달리 지시되지 않는 한 센티그레이드 등급이다. 모든 마이크로웨이브의 도움을 받는 반응은 스웨덴 웁살라의 퍼스널 케미스트리사(Personal Chemistry)의 스미쓰 신씨사이저(Smith Synthesizer) 및 CEM, Matthews, N.C.의 디스커버 인스트루먼트(Discover Instrument)를 이용하여 수행하였다. NMR 스펙트럼에 나타난 모든 화합물은 그들이 가진 구조와 일치한다. 융점은 부치(Buchi) 기구로 측정하였고, 수정되지 않았 다. 질량 스펙트럼 데이타는 전자스프레이 이온화 기술에 의해서 측정되었다. 모든 실시예들은 고성능 액체 크로마토그래피에 의해서 측정된 대로 >95% 순도까지 정제되었다. 다른 기재가 없는 한, 반응은 실온에서 진행되었다.
실시예 80-(S)-2- 브로모 -3- 메틸부탄산
Figure 112006093242550-pct00116
방법 L
2 L 재킷 부착형 반응기를 톨루엔 (150 mL), 물 (150 mL) 및 48% 하이드로브롬산 (260 mL, 2.30 mol)으로 채운다. 이것들이 교반된 0℃의 2 상 용액에 L-발린 (96.2 g, 0.82 mol)을 부분적으로 첨가하였다 (온건한 발열현상이 관측되었고, 온도는 3.5℃ 로 상승하였다). 그 혼합물을 추가로 -5℃ 까지 냉각시키고, 소듐 니트라이트 (73.7 g, 1.07 mol) 수용액을 6시간 이상 동안 한 방울씩 첨가하였다. 용액은 어두운 갈색으로 변하였다. 소듐 니트라이트가 완전히 첨가되면, 반응 혼합물을 -5℃ 에서 다시 3시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 톨루엔 (250 mL)으로 희석시키고, 20℃ 까지 승온하고, 12시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 (300 mL)으로 추출하였다. 톨루엔 층을 조합하여 20% 소듐 티오설페이트 용액 (200 mL)으로 세척하고 (사실상 모든 색깔이 사라졌다), 이어서 20% NaCl 용액 (200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 용매 를 진공 내에서 농축시킨 다음, 고진공 펌프에 4시간 동안 놓아둠으로써, 옅은 황색 결정 고체로서의 표제의 화합물 (107 g)을 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 179.1/180.9.
실시예 81-1- 브로모시클로펜탄카르복실산
Figure 112006093242550-pct00117
방법 L
포스포러스 트리클로라이드 (0.54 mL, 6.20 mmol)를 시클로펜탄카르복실산 (14.2 g, 124 mmol) 과 브롬 (7.35 mL, 143 mmol)의 혼합물에 한 방울씩 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 점차적으로 85℃까지 승온하고, 이 온도에서 봉합된 용기 내에서 12 시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물은 EtOAc와 물 사이에 구획을 이루었다. 유기 부분을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켜 흰색 고체의 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 82-에틸 1- 브로모시클로펜탄카르복실레이트
Figure 112006093242550-pct00118
DMF (몇 방울)를 250 mL 의 CH2Cl2 내의 1-브로모시클로펜탄카르복실산 (23.9 g, 124 mmol)과 옥살일 클로라이드 (11.6 mL, 130 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 저 비등 용매를 진공 내에서 제거한 후, 잔여물에 에탄올 (50 mL)을 첨가하고 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (22.7 mL, 130 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반시켰다. 저 비등 용매를 진공 내에서 제거한 후, 잔여물은 디에틸 에테르와 물 사이에서 구획을 이루었다. 유기 부분을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조(crude) 생성물을 용리액으로서 헥산 내의 0 내지 10% EtOAc을 이용하여 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시켰다. 표제의 화합물을 옅은 오일로 수득하였다.
실시예 83- 메틸 2- 브로모 -2- 시클로헥실아세테이트
Figure 112006093242550-pct00119
방법 L
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 시클로헥실아세트산 (5.0 g, 0.035 mol)과 티오닐 클로라이드 (4.92 g, 3.0 mL, 0.041 mol)로 채웠다. 이 용액을 환류가 될 때까지 가열하였고, 그 동안 가스 방출이 일어났다. 80℃ 에서 1 시간 후, 브롬(7.03 g, 2.25 mL, 0.044 mol) 및 포스포러스 트리브로마이드 (0.350 mL) 를 첨 가하였다. 색깔이 어두운 빨강에서 밝은 분홍으로 옅어질 때까지 (~ 2 시간) 반응 온도를 80℃로 유지하였고, 그 이후에 MeOH (5.0 mL)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 30 분 이상 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 소듐 티오설페이트를 첨가하고, 현탁액을 여과한 다음 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 수득하였다. 이 브로모-에스테르를 더 이상의 여과 없이 사용하였다.
실시예 84- 메틸 2- 브로모 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아세테이트
Figure 112006093242550-pct00120
방법 L
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일) 아세트산 (5.0 g, 0.035 mol) 및 100 mL의 MeOH로 채웠다. 이 용액에 농축 H2SO4 5 방울을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 12 시간 동안 가열하였고, 이후 MeOH를 진공에서 제거하였다. 남은 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축시켜서 목적하는 메틸 에스테르를 수득하였다. 이 화합물을 더 이상의 여과 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 2.20 g의 메틸 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트 (0.014 mol) 및 100 mL의 건조 THF를 첨가하였다. 이 용 액을 -78℃로 냉각시키고 LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠 내의 2.0 M, 10.4 mL, 0.021 mol)를 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 -78℃에서 45 분 동안 교반시켰다. TMSCl (3.22 g, 3.5 mL, 0.028 mol) 를 -78 ℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰다. -78 ℃ 까지 재냉각시킨 후에, N-브로모숙신이미드 (4.94 g, 0.028 mol) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 이렇게 생성된 현탁액을 추가로 1.5 시간 동안 교반을 계속하면서 실온까지 서서히 승온시켰다. 그런 다음 현탁액을 용리액으로서 디에틸 에테르를 사용하는 SiO2 패드를 통해 여과시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2 겔, 10:1 내지 4:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의한 여과액의 정제에 의하여 목적하는 α-브로모 에스테르를 도출하여, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 85-에틸 2-(피리딘-4-일) 프로파노에이트
Figure 112006093242550-pct00121
방법 M
THF (30 mL) 내의 LiN(TMS)2 용액 (Aldrich, THF, 30 mL, 30 mmol 내의 1.0 M 용액)에 에틸 4-피리딜아세테이트 (Aldrich, 4.7 mL, 30 mmol))를 0 ℃에서 첨가하였다. 메틸 이오다이드 (Aldrich, 2.4 mL, 38 mmol)를 30 분 후에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토 그래피로 정제하였다. 질량 스펙트럼. m/z + ion 180 (M+1).
실시예 86-에틸 2- 브로모 -2-(피리딘-4-일) 프로파노에이트
Figure 112006093242550-pct00122
상기 화합물을 문헌 [D. Yang, J. Org. Chem. 2002, 67, 7429. 참조하시오]에 보고된 과정에 따라 제조하였다. MS: 258, 260 (M+1). CH3CN (60 mL) 내의 에틸 2-(피리딘-4-일)프로파노에이트 (5.3 g, 30 mmol), Mg(ClO4)2 (Aldrich, 2.0 g, 9.0 mmol) 의 용액에 N-브로모숙신이미드 (Aldrich, 5.9 g, 33 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 에테르 (200 mL), 및 10% Na2CO3 로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 질량 스펙트럼. m/z+ion 258, 260 (M+1).
실시예 87-에틸 2- 브로모 -2-(피리딘-3-일) 프로파노에이트
Figure 112006093242550-pct00123
에틸 2-(피리딘-3-일)프로파노에이트 (4.2 g, 23 mmol), CCl4 (100 mL), 및 N-브로모숙신이미드 (Aldrich, 4.6 g, 26 mmol)의 교반된 혼합물에, 2,2′-아조비스이소부티로니트릴 (Aldrich, 0.8 g, 5 mmol)을 실온, N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 환류가 일어날 때까지 점차적으로 가열하였다. 7 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 질량 스펙트럼. m/z+ion 258, 260 (M+1).
실시예 88-4-(1,3- 디티안 -2- 일리덴 )-6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘
Figure 112006093242550-pct00124
방법 N
50 mL의 무수 THF 내의 2-트리메틸실릴-1,3-디티안 (5.10 g, 26.5 mmol) 용액에, n-BuLi (헥산 내 용액 1.6 M, 16.6 mL, 26.5 mmol)을 -60℃, N2 하에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 까지 천천히 승온되도록 3시간 넘게 방치하고, 이어서 -60℃로 냉각시켰다. 25 mL의 THF 내의 6-플루오로-2,3-디하이드로크로멘-4-온 (4.40 g, 26.5 mmol) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온까지 천천히 승온시킨 다음 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기 부분 을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내의 0 내지 10% EtOAc)로 정제하였다. 표제의 화합물을 옅은 오일로서 수득하였다.
실시예 89-에틸 4- 클로로 -6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4- 카르복실레이트
Figure 112006093242550-pct00125
첨가 깔때기 내의 45 mL 의 무수 THF 내의 4-(1,3-디티안-2-일리덴)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘 (4.60 g, 17.1 mmol) 용액을, 100 mL의 CH3CN 및 50 mL의 EtOH 내의 N-클로로숙신이미드 (11.7 g, 85.7 mmol)의 교반되고 있는 용액에 실온에서 한 방울씩 첨가하였다. 3 시간 후, 50 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc와 물 사이에 구획을 이루었다. 결합된 유기 부분을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내의 0 내지 10% EtOAc)로 정제하였다. 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 90-(R)-2- 브로모 -3- 메틸부타노일 클로라이드
Figure 112006093242550-pct00126
방법 K
500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5.0 g (27.6 mmol) 의 (R)-2-브로모-3-메틸부탄산 및 200 mL CH2Cl2 을 첨가하였다. 생성된 용액을 얼음조(ice bath)에서 0℃까지 냉각시키고 그런 다음 3 mL 의 옥살일 클로라이드 (34.4 mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 5분 후, 0.2 mL 의 DMF(2.59 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 종료되면 혼합물을 실온까지 승온시키고 4 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 혼합물을 농축시키고, 헥산 (50 mL)과 함께 분쇄시키고, 여과하였다. 잔여 고체를 헥산 (2 × 10 mL)으로 세척하고, 결합된 부유 액체를 농축시켜서 옅은 황색 오일로 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 91-(R)-2- 브로모 -3- 메틸부타노일 이소티오시아네이트
Figure 112006093242550-pct00127
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 KNCS (0.786 g, 8.08 mmol)으로 채웠다. 아세톤 (24 mL) 을 첨가하고 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반시켰 다. 아세톤 (2 mL) 내의 (R)-2-브로모-3-메틸부타노일 클로라이드 (1.51 g, 7.55 mmol, 1.0 당량) 용액을 한 방울씩 첨가한 결과, 깨끗하던 용액의 색상이 분홍색을 거쳐 붉은 오렌지 색으로 변화하는 용액 색상 변화를 수반하면서 흰색 침전물이 생성되었다. 첨가가 종료되면 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응 혼합물을 소성 유리 (중간 다공도) 깔때기 내의 셀라이트(Celit)를 통해 여과시키고, 아세톤 (10 mL 각각 세척)으로 두 번 세척하였다. 깊은 빨강의 용액을 농축시켜서 헥산(40 mL) 내에서 취하고 재여과시켰다. 농축에 의하여 표제의 화합물을 오렌지 오일로서 수득하였다.
출발 물질의 합성 : 티오우레아 및 아민 (과정: 방법-O, 방법-P, 방법-Q, 방법-R, 방법-S, 방법-T, 방법-U, 방법-V, 방법-W).
실시예 92 (±)- 엔도 -1-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 티오우레아
Figure 112006093242550-pct00128
방법 O
디클로로메탄 (22.0 mL) 내의 1,1-티오카르보닐디이미다졸 (1.94 g, 10.9 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 mL, 21.8 mmol)의 교반된 용액에, (±)-엔도-2-아미노노르보란 HCl (1.21 g, 10.9 mmol)을 질소 하에서 10분에 걸쳐서 3시간 동안 주위 온도에서 첨가하였다. 그런 다음 용매를 진공에서 증발시키고, 잔여물을 디옥산 내의 0.5M 암모니아 용액에 용해시켰다. 질소 하에서 16시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 생성된 고체를 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 유리를 긁어내면 잔여물이 결정화된다. 고체를 고 진공 펌프에 하룻밤 동안 놓아둠으로써 갈색 결정 고체로서 표제의 화합물(1.16 g)을 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 171.2 (M+H).
실시예 93-1- 벤조일 -3- 시클로옥틸티오우레아
Figure 112006093242550-pct00129
방법 O
벤조일 이소티오시아네이트 (7.40 mL, 54.0 mmol)를 200 mL의 클로로포름 내의 시클로옥탄아민 (6.25 g, 49.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 점성의 밝은 황색 빛의 오일로서 표제의 화합물을 수득하였다. MS m/z: 291.0 (M+H)+.
실시예 94-1- 시클로옥틸티오우레아
Figure 112006093242550-pct00130
메탄올 (200 mL), 물 (100 mL), 및 THF (100 mL) 내의 1-벤조일-3-시클로옥틸티오우레아 (14.3 g, 49.1 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (34.6 g, 250 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 저비등 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물은 EtOAc와 물 사이에서 구획을 이루었다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내의 0 내지 100% 에틸 아세테이트) 후에 표제의 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 187.1 (M+H)+.
실시예 95-(±)- 엑소 -1-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 티오우레아
Figure 112006093242550-pct00131
방법 P
2 L 둥근 바닥 플라스크 속의 디옥산 (1.3 L, 652 mmol) 내의 0.5M 암모니아 용액 내의 엑소-2-노르보닐 이소티오시아네이트 (32.2 mL, 326 mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 용매를 진공에서 증발시켰고, 고체를 고 진공하에서 추가로 건조시켜서 표제의 화합물 (39.0 g)을 흰색 무정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 171.2 (M+H).
실시예 96-1- 아다만틸티오우레아
Figure 112006093242550-pct00132
방법-P
1-아다만틸 이소티오시아네이트 (4.83 g, 25.0 mmol, Aldrich) 및 암모니아 (1,4-디옥산 내의 0.5 M 용액, 100 mL, 50 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 흰색 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다. MS m/z: 211.1 (M+H)+.
실시예 97
Figure 112006093242550-pct00133
(i) HSiCl3, 알릴 팔라듐(II) 클로라이드, (R)-MOP, -3℃, 3 일; (ii) MeOH, Et3N, Et2O, 0℃ 내지 실온, 하룻밤 동안; (iii) KHF2, 우레아-H2O2, MnO2, MeOH, 60℃, 하룻밤 동안; (iv) PhCH2Br, NaOH, 15-크라운-5, THF, 10℃, 3시간; (v) PCC, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온, 하룻밤 동안; (vi) 디옥소-플루어(Deoxo-Fluor), BF3-Et2O (0.1 eq), 55℃, 33 시간; (vii) H2, Pd/C, MeOH, 실온, 3 시간; (viii) L-셀렉트라이드, THF, -78℃, 3 시간; H2O2, NaOH, 65℃, 10 시간; (ix) 프탈이미드, Ph3P, DEAD, THF, 실온, 70 시간; (x) H2NNH2, EtOH, 환류, 5 시간; HCl(aq), 60℃, 1.5 시간; (xi) PhC(O)NCS, Et3N, CHCl3, 실온; (xii) K2CO3, MeOH/THF/H2O, 실온.
(1R,2S,4R,5S)-2,5- 비스 ( 트리클로로실릴 )- 바이시클로[2.2.1]헵탄
Figure 112006093242550-pct00134
방법 Q
벤젠 (2.5 mL) 내 알릴팔라듐(II) 클로라이드 (0.0180 g, 0.0492 mmol) 및 (R)-(+)-2-(디페닐포스피노)-2′-메톡시-1,1′-바이나프틸 (0.105 g, 0.223 mmol)의 용액을, 질소 대기하에서 기계적 교반기를 갖춘 더블 재킷 부착형 250 mL 3구 플라스크 속에 넣었다. 트리클로로실란 (20.0mL, 198 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -3℃ 까지 냉각시켰다. 바이시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔 (8.3mL, 76.9 mmol)을 기계적으로 교반하면서 천천히 첨가하였다. -3℃에서 69 시간 동안 교반 후에, 혼합물의 색깔이 옅은 황색 고체로 변하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (무수, 60 mL)에 용해시키고, 그런 다음 진공에서 농축시켜 옅은 고체를 수득하였으며, 이것은 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 98-(1R,2S,4R,5S)-2,5-비스( 트리메톡시실릴 ) 바이시클로 [2.2.1]헵탄
Figure 112006093242550-pct00135
메탄올 (무수, 60 mL), 트리에틸아민 (무수, 80 mL), 및 디에틸 에테르 (무수, 50 mL)의 혼합물을, 0℃, 질소 대기 하에서, 디에틸 에테르 (무수, 50 mL) 내의 (1R,2S,4R,5S)-2,5-비스(트리클로로실릴)-바이시클로[2.2.1]헵탄 (바로 이전 반응의 조 생성물 76.9 mmol)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 침전된 염을 여과에 의하여 제거하였다. 고체를 디에틸 에테르 (50 mL ×3)로 세척하였다. 결합된 여과액을 진공에서 농축시켜 밝은 황색 슬러리를 수득하였으며, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
실시예 99-(1R,2S,4R,5S)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2,5- 디올
Figure 112006093242550-pct00136
(1R,2S,4R,5S)-2,5-비스(트리메톡시실릴)바이시클로[2.2.1]헵탄 (76.9 mmol)에, 포타슘 하이드로겐 플루오라이드 (33.0 g, 423 mmol), 테트라하이드로푸란 (80.0 mL), 메탄올 (80.0 mL), 및 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드 첨가 화합물 (65.0 g, 691 mmol, Aldrich)을 첨가하였다. 생성된 흰색 슬러리를 하룻밤 동안 60℃ 에서 교반시켰다. 주위 온도까지 냉각시킨 후에, MnO2 (0.56 g, 6.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의하여 제거하였고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 결합된 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 물(100 mL)에 용해시키고, CHCl3/i-PrOH 혼합물 (3/1, v/v, 5 ×100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 부분을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2 및 EtOAc 로 잔여물과 함께 잔여물을 분쇄한 후에, 흰색 고체를 여과에 의하여 수집하였다. 이 물질이 표제의 화합물이었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc 내의 0-5% MeOH)에 의하여 목적하는 생성물의 두번째 것을 농축 여과액으로부터 수득하였다.
실시예 100-(1R,2S,4R,5S)-5-( 벤질옥시 ) 바이시클로 [2.2.1]헵탄-2-올
Figure 112006093242550-pct00137
테트라하이드로푸란 (30.0 mL, 8.97 mmol) 내의 (1R,2S,4R,5S)-바이시클로[2.2.1]-헵탄-2,5-디올 (1.15 g, 8.97 mmol) 및 15-크라운-5 (0.054 mL, 0.269 mmol)의 교반된 용액에, 미세하게 분쇄한 소듐 하이드록사이드 (2.15 g, 53.8 mmol) 및 1-(브로모메틸)벤젠 (1.07 mL, 8.97 mmol)을 10℃ (얼음조/수조)에서 첨가하였다. 10℃에서 3 시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 혼합물은 EtOAc 와 물 사이에서 구획을 이루었고, 유기 부분을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산 내의 0 내지 80%의 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하였다. 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 101-(1R,4R,5S)-5-( 벤질옥시 ) 바이시클로 [2.2.1]헵탄-2-온
Figure 112006093242550-pct00138
실리카 겔 60 (입자 크기, 0.040-0.063 mm, CAS # 63231-67-4, EMD Chemical Inc.로부터 구입, 9.0 g)을 무수 디클로로메탄 (60.0 ml) 내의 (1R,2S,4R,5S)-5-(벤질옥시)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (2.79 g, 12.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 피리디늄 클로로크로메이트 (4.40 g, 20.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 승온시키고 이 온도에서 5 시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에, 혼합물을 디클로로메탄 (60 mL)으로 희석시키고 난 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산 내의 0 내지 25%의 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 102-(1R,4R,5S)-5-( 벤질옥시 )-2,2 디플루오로바이시클로 -[2.2.1]헵탄
Figure 112006093242550-pct00139
디옥소-플루어(Deoxo-Fluor) (THF 내 50%, 17.7 g, 40.0 mmol)를 250 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 (1R,4R,5S)-5-(벤질옥시)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (2.45 g, 11.3 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 85℃(오일조 온도)까지 가열하고 이 온도에서 질소 하에서 16.5 시간 동안 교반시켰다. 주위의 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 그런 다음 얼음 속의 NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 유기 부분을 분리하여, 염수로 세척하고 MgSO4 로 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산 내의 0 내지 5% 의 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 103-(1R,2S,4R)-5,5- 디플루오로바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-올
Figure 112006093242550-pct00140
팔라듐(활성 탄소 상의 10 wt.%, 0.28 g)을 메탄올 (15 mL) 내의 (1R,4R,5S)-5-(벤질옥시)-2,2-디플루오로바이시클로[2.2.1]-헵탄 (1.43 g, 6.0 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소로 가득 찬 벌룬 아래에 두었다. 주위 온도로 4시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축하였다 잔여물을 실리카 겔의 작은 패드 상에 흡수시키고, 헥산 내의 20% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다.
실시예 104-(1R,4R)-5,5- 디플루오로바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-온
Figure 112006093242550-pct00141
실리카 겔 60 (입자 크기, 0.040-0.063 mm, CAS # 63231-67-4, EMD Chemical Inc.로부터 구입, 4.0 g)을 무수 디클로로메탄 (20.0 ml) 내의 (1R,2S,4R)-5,5-디플루오로바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (0.800 g, 5.40 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 피리디늄 클로로크로메이트 (1.86 g, 8.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 승온시키고 이 온도에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고 난 다음 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 용매의 제거에 의하여 흰색 고체의 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 105-(1R,2R,4R)-5,5- 디플루오로바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-올
Figure 112006093242550-pct00142
무수 테트라하이드로푸란 (8.00 mL) 내의 (1R,4R)-5,5-디플루오로바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (0.540 g, 3.7 mmol) 용액에, L-셀렉트라이드 (테트라하이드로푸란 내의 1.0 M 용액, 7.40 mL)를 -78℃, 질소 하에서 한 방울씩 첨가하였다. -78℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 30% H2O2 (6.0 mL) 및 10% NaOH (aq., 110.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 승온시킨 다음 65℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc (50 mL × 2)로 추출하였다. 결합된 유기 부분을 염수로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내의 0 내지 30% 의 에틸 아세테이트)에 의하여 표제의 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다.
실시예 106-2-((1R,2S,4R)-5,5- 디플루오로바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 이소인돌린 -1,3- 디온
Figure 112006093242550-pct00143
무수 테트라하이드로푸란 (15.0 mL) 내의 (1R,2R,4R)-5,5-디플루오로바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (0.44 g, 3.0 mmol), 프탈이미드 (0.50 g, 3.4 mmol), 및 트리페닐 포스핀 (0.78 mL, 3.4 mmol)의 혼합물에, 무수 THF (3.0 mL) 내의 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.56 mL, 3.6 mmol) 용액을 실온, 질소 하에 한 방울씩 첨가하였다. 주위 온도에서 66 시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트와 물 사이에서 구획을 이루었고, 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내의 0 내지 35% 의 에틸 아세테이트)에 의하여 표제의 화합물을 잿빛을 띠는 흰색 고체로서 수득하였다.
실시예 107-(1R,2S,4R)-5,5- 디플루오로바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-아민 하이드로클로라이드
Figure 112006093242550-pct00144
에탄올 (무수, 30 mL) 내의 2-((1R,2S,4R)-5,5-디플루오로바이시클로[2.2.1]-헵탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.58 g, 2.09 mmol) 현탁액에 하이드라진 (0.10 mL, 3.14 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 하에서 5 시간 동안 환류시킨 후에, 얼음조에서 냉각시키고, 염산(37%, 0.50 mL)을 첨가하였다. 60℃에서 1.5 시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 주위 온도까지 냉각시켰다. 흰색 고체 를 여과에 의하여 제거한 후에, 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 ~50 mL 의 물로 희석시키고, 여과하고, 여과액을 디에틸 에테르 (30 mL × 3)로 세척하였다. 그런 다음 여과액을 소듐 카르보네이트 모노하이드레이트로 처리하여 포화되고, 수성 층을 디에틸 에테르 (50 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 유기 층들을 결합시키고, 포타슘 카르보네이트 (고체)로 건조시키고, 여과하였다. 용액을 염산 (1M 수성, 4 mL)으로 처리하고, 5분간 교반시키고, 그런 다음 진공에서 농축하여 표제의 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다.
실시예 108-1- 벤조일 -3-((1R,2S,4R)-5,5- 디플루오로바이시클로 -[2.2.1]헵탄-2-일) 티오우레아
Figure 112006093242550-pct00145
벤조일 이소티오시아네이트 (0.32 mL, 2.34 mmol)를 주위 온도, 질소 하에서 무수 클로로포름 (25.0 mL) 내의 (1R,2S,4R)-5,5-디플루오로바이시클-[2.2.1]헵탄-2-아민 하이드로클로라이드 (0.33 g, 1.80 mmol) 및 트리에틸아민 (0.38 mL, 2.70 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물(50 mL)을 잔여물에 첨가하고, 디에틸 에테르 (2×50 mL)로 추출하였다. 유기 부분을 결합시키고, 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였으며, 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 질 량 스펙트럼 m/z: 311.1 (M+H)+.
실시예 109-1-((1R,2S,4R)-5,5- 디플루오로바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 티오우레아
Figure 112006093242550-pct00146
메탄올 (5.0 mL), 물 (2.5 mL), 및 테트라하이드로푸란 (2.5 mL) 내의 1-벤조일-3-((1R,2S,4R)-5,5-디플루오로바이시클로-[2.2.1]헵탄-2-일)티오우레아 (~1.80 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (1.49 g, 10.8 mmol) 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물은 EtOAc 와 물 사이이ㅔ서 구획을 이루었다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산 내의 0 to 65% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제의 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 207.0 (M+H)+.
실시예 110-2-(2- 클로로페닐 )-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112006093242550-pct00147
방법 R
500 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-(2-클로로페닐)아세토니트릴 (6.82 g, 0.045 mol) 및 30 mL의 THF로 채웠다. 이 용액을 -40℃까지 냉각시키고, KHMDS (톨루엔 내 0.5 M, 200 mL, 0.100 mol)을 내부 온도가 -40℃ 를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 이 용액을 -40℃ 내지 -50℃ 사이에서 추가로 1 시간 동안 교반시켰다. 그 시간 후, MeI (14.2 g, 6.25 mL, 0.100 mol)를 첨가하고, 용액을 실온 (두꺼운 고체가 형성됨)까지 승온시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 다음 NaHCO3 포화 수용액의 첨가로 급냉시켰다. 그 층을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2 로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조하고 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 100% 헥산 내지 90% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 2-(2-클로로페닐)-2-메틸프로판니트릴을 수득하였다.
실시예 111-2-(2- 클로로페닐 )프로판-2-아민
Figure 112006093242550-pct00148
50 mL의 EtOH와 함께 2-(2-클로로페닐)-2-메틸프로판니트릴 (5.0 g, 0.028 mol)을 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에 50 mL의 K2CO3 포화 수용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 그런 다음 85 mL의 30% 수성 H2O2 를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 그런 다음 그 온도에 서 12 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 × 150 mL)로 추출하였고, 결합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 점성 오일을 수득하였다. 이 오일에 40 mL의 CH3CN, 40 mL의 H2O, 및 13.2 g (0.031 mol)의 PhI(O2CCF3)2 를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 300 mL의 H2O로 희석시키고, 그런 다음 실온에서 추가로 4시간 동안 교반시켰다. 수성 상을 MTBE (1 × 200 mL)을 이용하여 추출하고, 이어서 디에틸 에테르 (2 × 100 mL)를 이용하여 추출하였다. 수성층을 1N NaOH (pH=13)로 염기화하고, 그런 다음 CH2Cl2 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 진공에서 농축시켜 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였고, 이것을 더 이상의 정제 없이 이어지는 단계에서 사용하였다.
실시예 112-2- 브로모바이시클로[2.2.1]헵탄 -1- 카르복실산
Figure 112006093242550-pct00149
방법 S
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, (1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (9.84 g, 70 mmol) 및 브롬 (4.10 ml, 80 mmol)을 넣었다. 현탁액을 용해될 때까지 실온에서 교반시켰다. 그런 다음 트리클로로포스핀(0.30 ml, 3.4 mmol)을 한 방울씩 천천히 첨가하였다 (심한 발열이 관측되었다). 환류 콘덴서를 소듐 설파이트 (1 M, 200 mL)의 정화 용액(scrubber solution) 내부로 흐르는 질소 가스 주입구 및 방출구(Tygon tubing)를 갖는 플라스크에 맞추었다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 실리콘 오일 조에서 가열하였다. 이 시간 후에, 반응물을 10℃까지 냉각시키고, 포스포러스-트리클로라이드 (4.23 ml, 48.3 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 그런 다음 반응물을 80℃까지 가열시켰다. 이 시간 동안 반응물의 색상의 강도는 감소되었고, 8 시간 후에 반응 혼합물은 어두운 오렌지로 변하였다. 그런 다음 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (1 L)로 희석시켰다. 에테르 용액을 분리용 깔때기로 이동시키고 1M 소듐 설파이트 (2×500 mL), 물(1×500 mL), 및 염수 (1×500 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 그런 다음 빙냉된(ice cold) 펜탄(50 mL)을 조 생성물에 첨가하고, 혼합물을 세차게 교반시켰다. 20분 후에, 미세한 흰색 침전물이 생성되었고, 이것을 펜탄 (20 mL) 으로 세척하고, 그런 다음 온화한 진공 하에서 건조시켜서 (4S)-2-브로모바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 (100.2 g, 457 mmol)을 흰색 고체 물질로서 수득하였다.
실시예 113- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -1- 카르복실산
Figure 112006093242550-pct00150
오버헤드 기계적 교반기, 콘덴서, 질소 가스 주입구, 온도 프로브 및 시약 투입구를 갖춘 2-L 반응기를 질소 대기하에 놓아두었다. 반응기를 아연말(<10 마이크론) (298 g, 4560 mmol) 및 아세트산 (500 mL)으로 채웠다. 이질상 혼합물을 격렬하게 교반하고, 그런 다음 (4S)-2-브로모바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 (100 g, 456 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 아세트산 (500 mL)의 두번째 부분을 반응기 벽을 헹구기 위하여 사용하였다. 반응 혼합물을 온화하게 환류(약 30분)시키고, 그런 다음 이 온도에 5 시간 동안 붙잡아 두었다. 냉각된 (실온) 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 아세트산 (1×300 mL) 및 에틸 아세테이트 (1×500 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 물(300 mL)을 첨가하고, 그런 다음 혼합물을 격렬하게 교반시켜 침전을 일으켰다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세척하고, 35℃, 진공 하에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 그런 다음 펜탄 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반시켰고, 이 시간 동안 흰색 침전물이 생성되었다. 생성된 침전물을 여과하고, 펜탄 (20 mL)으로 세척하고, 공기 건조시켜서 바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 (52 g)을 흰색 고체로서 수득하였다.
실시예 114- tert -부틸 바이시클로[2.2.1]헵탄 -1- 일카르바메이트
Figure 112006093242550-pct00151
콘덴서 및 질소 주입구를 갖춘 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 대기 하, 실온에서 바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 (2.00 g, 14.3 mmol), 톨루엔 (35 mL), 트리에틸아민 (2.18 ml, 15.7 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (3.38 ml, 15.7 mmol)로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에 3시간 동안 50℃까지 가열하였다. 약 2-3 시간 동안 반응 혼합물로부터 가스가 방출되었다. 50℃에서 3시간 후에, 반응 혼합물의 온도는 70℃까지 증가하였고, 더 이상의 가스 방출이 일어나지 않을 때까지 추가로 2시간 동안 교반을 계속하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 냉각시키고 난 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 무수 t-BuOH (10 mL, 아르곤 하에서 패킹된 99.9% 무수물; Alfa Aesar)에 용해시키고, 질소 대기 하에 농하 두고, 90℃ 조(bath)에서 14 시간 동안 환류시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축시켜서 잿빛을 띤 흰색의 고체를 수득하여, 에테르 (50 mL)에 용해시키고, 물(20 mL), 1M NaOH (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시켜 2.2 g의 잿빛을 띤 흰색 고체를 수득하였다. 펜탄 (20 mL)을 첨가하고, 물질의 대부분이 용해될 때까지 용액을 격렬하게 교반시켰다. 용해되지 않은 밝은 오렌지 색상을 띠는 침전물을 미세 등급의 소성 유리 필터 깔때기를 통해서 제거하였다. 모액을 농축시켜 표제의 화합물(2.2 g) 을 잿빛을 띠는 흰색 고체로서 수득하였다.
실시예 115-1-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -1-일) 티오우레아
Figure 112006093242550-pct00152
100 mL RBF를 질소 가스로 정제한 후, tert-부틸 바이시클로[2.2.1]헵탄-1-일카르바메이트 (6.60 g, 31.0 mmol) 및 디클로로메탄 (66 mL)로 채웠다. 용액을 0℃ 조(bath)에서 냉각시키고 난 다음 트리플루오로아세트산 (12 mL, 18 g, 156 mL) 을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰고, 그 동안 가스가 반응 혼합물로부터 방출되었다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 점성 오일을 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (82 mL), 및 트리에틸아민 (13.0 mL, 94 mmol)에 용해시키고, 벤조일 이소티오시아네이트 (4.6 mL, 34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 14시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔여물을 MeOH/THF/H2O (2:1:1, 약 0.3 M)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트 (22 g, 156 mmol)를 첨가하고, 이상(biphasic) 용액을 3 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하였고, 그 동안 황색 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과하고, 물(30 ml)로 세척하고, 디에틸 에테르를 냉각시켜(-20℃) 흰색 침전물을 수득하였다. 이 물질을 10분 동안 공기 건조시키고 난 다음, 고 진공, 실온에서 약 18 시간 동안 건조시켜서 표제의 화합물(3.8 g)을 미세 흰색 분말로서 수득하였다.
실시예 116-4-(2-(4- 메틸 -3- 니트로페녹시 )에틸)모르폴린
Figure 112006093242550-pct00153
방법 T
DMF (15 mL) 내의 4-메틸-3-니트로페놀 (1.53 g, 10 mmol.), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (2.79 g, 15 mmol), Cs2CO3 (9.78 g, 30 mmol) 및 NaI (145 mg, 1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조(crude) 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (4:1:0.05 CH2Cl2/EtOAc/MeOH) 로 정제하여 표제의 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 117-2- 메틸 -5-(2- 모르폴리노에톡시 ) 벤젠아민
Figure 112006093242550-pct00154
MeOH (50 mL) 내의 4-(2-(4-메틸-3-니트로페녹시)에틸)모르폴린 (532 mg, 2 mmol) 혼합물에 10% Pd/C (250 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기(벌룬)하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응 혼합물의 내용물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 수득하여, 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
실시예 118-1-(2- 클로로페닐 ) 시클로프로판아민
Figure 112006093242550-pct00155
방법 U
이 화합물을 문헌[Bertus and Szymoniak; J. Org. Chem. 2003, 68, 7133]에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 119- tert -부틸 4-(4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 바이시클로 [2.2.2]옥탄-1- 일카르바메이트
Figure 112006093242550-pct00156
방법 V
마그네틱 교반기 및 아르곤 주입/방출구를 갖춘, 불꽃 건조된(flame-dried) 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-(4-(메틸술포닐)페닐)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (200 mg, 649 μmol, 미국 특허 출원 제 2004/0133011 호에 기재된 방법으로 제조됨)과 5 mL의 톨루엔을 넣었다. 트리에틸아민 (0.10 mL, 713 μmol)및 이어서 디페닐포스포릴 아지드(0.2 mL, 713 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃ 오일조에서 30분 동안, 이후 70℃까지 5시간 동안 승온시켰다. 그런 다음, tert-부탄올 (5 mL, 53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃ 조에서 계속하여 교반시켰다. 20 시간 후, 구리 (I) 클로라이드 (10 mg, 101 μmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃ 에서 약 1.5 일 동안 계속하여 교반시켰다. 반응물을 오일조로부터 제거하고, 그런 다음 1 cm 셀라이트 패드를 통해 부었다. 셀라이트 패드를 CH2Cl2 로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2 (50 mL) 를 여과액에 첨가하고, 유기층을 1M NaOH (2×), NH4Cl 포화수용액, NaHCO3 포화수용액 및 염수로 세척하였다. 그런 다음 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 tert-부틸 4-(4-(메틸술포닐)페닐)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일카르바메이트 (질량=170 mg)를 수득하였다. 조 반응 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
실시예 120-4-(4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 바이시클로 [2.2.2]옥탄-1-아민
Figure 112006093242550-pct00157
마그네틱 교반기를 갖춘 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(4-(메틸술포닐)페닐)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일카르바메이트 (170 mg, 448 μmol), 2 mL의 CH2Cl2, 약 5 방울의 물, 및 트리플루오로아세트산 (2 mL, 27 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5 시간 동안 교반시키고, 이 시간 후에 혼합물을 진공에서 농축시켰다. NaOH (약 50 mL의 1M 수용액)를 혼합물에 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2 (3×15 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, K2CO3 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 4-(4-(메틸술포닐)페닐)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-아민 (질량=120 mg, 질량 스펙트럼. m/z+ion=280.2)을 수득하였다. 조 반응 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
실시예 121-1- 벤조일 -3-(4-(4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 바이시클로 [2.2.2]옥탄-1-일) 티오우레아
Figure 112006093242550-pct00158
마그네틱 교반기를 갖춘 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2 mL의 CH2Cl2 내의 4-(4-(메틸술포닐)페닐)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-아민 (120 mg, 429 μmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (63.6 μl, 472 μmol)를 넣었다. 반응물을 주위 온도에서 약 26 시간 동안 교반시키고, 그런 다음 진공에서 농축시켜 1-벤조일-3-(4-(4-(메틸술포닐)페닐)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)티오우레아 (질량=185 mg, 질량 스펙트럼 m/z+ion=443.2)를 수득하였다. 조 반응 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
실시예 122-1-(4-(4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 바이시클로 [2.2.2]옥탄-1-일) 티오우레아
Figure 112006093242550-pct00159
마그네틱 교반기를 갖춘 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, THF (1.5 mL) 및 메탄올 (3 mL)에 현탁된 1-벤조일-3-(4-(4-(메틸술포닐)페닐)바이시클로[2.2.2]옥탄- 1-일)티오우레아 (185 mg, 418 μmol) 용액을 첨가하였다. 1.5 mL의 물 내의 포타슘 카르보네이트 (289 mg, 2090 μmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 3.5 시간 후, 3 mL 이상의 THF 를 첨가하였다. 22.5 시간 후, 반응 혼합물의 저 비등 용매를 진공에서 제거하였다. 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc (1×10 mL), CH2Cl2 (3×10 mL), 및 EtOAc (1×20 mL)로 추출하였다. 수성층을 고체 NaCl로 포화시키고, THF (3×10 mL)로 추출하였다. 모든 유기층을 30 mL 이상의 THF 와 함께 결합시키고, K2CO3로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 1:2 헥산-EtOAc + 2% MeOH, 및 이어서 1:2 헥산-EtOAc + 4.5% MeOH을 용리액으로서 사용하는 40 g의 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. 정제된 1-(4-(4-(메틸술포닐)페닐)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)티오우레아를 크로마토그래피(43 mg, 흰색 고체, 질량 스펙트럼 m/z+ion=339.2)로부터 분리시켰다.
실시예 123- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복사미드
Figure 112006093242550-pct00160
방법 W
둥근 바닥 플라스크를 100 mL의 CH2Cl2 내의 450g 엑소-2-노르보닐 카르복실산 (3200 mmol)으로 채웠다. 이 용액에 0.23 mL의 DMF (3.21 mmol) 를 첨가하고, 이어서 325 mL의 옥살일 클로라이드 (3700 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반시키고 난 다음 추가로 30 분 동안 45℃ 까지 승온시켰다. 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 2.5 L의 28% NH4OH 를 천천히 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 목적하는 생성물을 여과에 의하여 분리시켰다.
실시예 124-1- 벤조일 -3-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일메틸 ) 티오우레아
Figure 112006093242550-pct00161
N2 대기 하에서 마그네틱 교반용 바를 갖춘 건조된 500 mL 둥근 바닥 플라스크를, 30 mL의 무수 THF 내의 3.96 g (28.5 mmol)의 바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드로 채웠다. 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 57 mL (57 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 내 1.0 M)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 다음 주위 온도까지 승온시키고, 추가로 15 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응 용액을 0℃까지 냉각시키고, 2.2 mL의 H2O 를 한 방울씩 첨가하고, 이어서, 2.2 mL의 15% NaOH 수용액을 첨가하였다. 그런 다음 물 (6.6 mL)을 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 고체를 셀라이트 패드를 이용한 여과에 의하여 제거하였다. 그런 다음 트리플루오로아세트산 (2.6 mL)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반시 켰다. 용매를 진공에서 제거하여 아민 염을 흰색 고체로서 수득하였다.
N2 대기 하에서 마그네틱 교반용 바를 갖춘 건조된 150 mL 둥근 바닥 플라스크를, 50 mL의 CH2Cl2 내의 5.46 g (22.8 mmol)의 아민 염으로 채웠다. 그 용액에 6.5 mL (46.6 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 이어서 3.05 mL (22.7 mmol)의 벤조일 이소티오시아네이트를 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.3 시간 동안 교반시킨 후에, 유기층을 H2O (2×25 mL), 1M KOH (2×25 mL), 1M HCl (2×25 mL), 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 목적하는 N-아실아실우레아를 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 289.2 (M+H).
실시예 125-1-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일메틸 ) 티오우레아
Figure 112006093242550-pct00162
마그네틱 교반용 바를 갖춘 건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크를, 30 mL의 MeOH 내의 6.17 g (22.4 mmol)의 1-벤조일-3-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)티오우레아로 채웠다. KOH (2.55 g, 45.4 mmol)를 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 물(150 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과에 의하여 제거하였다. 플라스크 및 필터 케이크를 40 mL의 H2O 로 헹구었다. 그런 다음 수집된 고체를 15 mL의 MTBE에 현탁시키고, 고체를 여과에 의하여 수집하여 목적하는 티오우레아를 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 185.2 (M+H).
최종 생성물의 합성. (과정: 방법-X, 방법-Y, 방법-Z, 방법-AA, 방법-BB, 방법-CC, 방법- DD , 방법- EE , 방법-FF, 방법- GG , 방법-II, 방법- JJ , 방법- KK , 방법- LL 방법-MM, 방법- NN , 방법-OO, 방법-PP).
실시예 126-6-( 시클로헵틸아미노 )-5- 티아 -7- 아자스피로[3.4]옥트 -6-엔-8-온
Figure 112006093242550-pct00163
방법 X
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL) 및 에탄올 (1.0 mL) 내의 1-시클로헵틸티오우레아 (0.255 g, 1.48 mmol) 및 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트 (0.25 mL, 1.48 mmol, Aldrich) 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (Emrys Optimizer from Personal Chemistry) 내의 밀봉된 튜브 내에서 155℃에서 2 시간 동안, 그런 다음 170℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 저 비등 용매를 진공에서 제거한 후, 잔여물은 EtOAc 및 물 사이에서 구획을 이루었다. 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내의 0 내지 35%의 EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 253.2 (M+H)+
실시예 127-에틸 4-옥소-2-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-4,5- 디하이드로티아졸 -5- 카르복실레이트
Figure 112006093242550-pct00164
방법 X
EtOH (10 mL) 내의 2-(트리플루오로메틸)페닐티오우레아 (Menai Organics, 2.36 g, 10.7 mmol) 및 후닝 염기 (Aldrich, 1.9 mL, 10.7 mmol)의 교반된 용액에 디에틸 브로모말로네이트 (2.0 mL, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. MS: 333 (M+1).
실시예 128-(5R)-(±)-엔도-2-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 이소프로필티아졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00165
방법 Y
질소 하 무수 에탄올 (10 mL) 내의 (±)-엔도-1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티오우레아 (314 mg, 1.84 mmol) 및 (S)-2-브로모-3-메틸부탄산 (334 mg, 1.84 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 소듐 아세테이트 (182mg, 2.21mmol, 1.2 equ.)를첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 내에 취하였다. 유기층을 물(20 mL) 및 이어서 염수(20 mL)로 세척하고, 그런 다음 소듐 설페이트로 건조하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 4:1 헥산/아세톤)로 정제하여, 표제의 화합물(90 mg)을 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 253.1 (M+H).
실시예 129-(S)-2-(( rel -1R,2R,4S)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 이소프로필티아졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00166
방법 Z
CH2Cl2 내의 (R)-2-브로모-3-메틸부타노일 이소티오시아네이트 (734 mg, 3.30 mmol) 용액에 엑소-2-아미노노르보난 (0.4 mL, 3.37 mmol)을 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 트리에틸아민 (0.47 mL, 3.38 mmol, 1.02 equiv) 을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 승온시키고 하룻밤 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 생성된 오일을 THF (26 mL)와 함께 분쇄하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산의 구배:아세톤 구배- 자동화 헥산:아세톤 4:1 수동)에 의하여 표제의 화합물을 끈적이는 흰색 고체로서 수득하였다. CH2Cl2 에의 용해 및 이어지는 재농축에 의하여 물질은 거품을 일으켰다.
실시예 130-5-이소프로필-5- 메틸 -2-(피리딘-2- 일메틸아미노 )티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00167
방법 Z
피리딘-2-일메탄아민 (0.22 mL, 2.1 mmol)을 실온에서 2-브로모-2,3-디메틸부타노일 이소티오시아네이트 (240 mg, 1.1 mmol)에 첨가하였다. 반응물은 발열하였고, 반응물을 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. CH2Cl2 (2 ml)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의하여 제거하였다. CH2Cl2 용액을 농축시키고, 혼합물을 실리카 겔 칼럼 (CH2Cl2 내의 구배 1% (MeOH 내의 10% NH3) 내지 30% (MeOH 내의 10% NH3))으로 정제하여 표제의 화합물을 잿빛을 띤 흰색 고체(123 mg)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼=m/z+ion 264.1 (M+H)
실시예 131-5- 시클로펜틸 -5- 플루오로 -2-(2- 플루오로페닐아미노 )티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00168
방법 BB
건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 5-시클로펜틸-2-(2-플루오로페닐아미노)티아졸-4(5H)-온 (0.200 g, 0.717 mmol) 및 6.0 mL의 THF로 채웠다. 이 용액을 -78℃까지 냉각시키고, LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠 내의 2.0 M, 1.43 mL, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 그 온도에서 1 시간 동안 교반시킨 다음 TMSCl (0.623 g, 0.725 mL, 5.74 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온까지 승온시키 고, 추가 1 시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공에서 농축시켜서 휘발성분을 제거한 다음 10 mL의 CH3CN에 재용해시켰다. 셀렉트플루어(0.508 g, 1.43 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 급냉시키고, 생성된 혼합물을 CH2Cl2 로 철저히 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고 진공에서 농축시켜서 오일을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피(100% 내지 70% 헥산/30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (M+H)+; 297.1.
실시예 132-2-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00169
방법 CC
질소 대기하 마그네틱 교반용 바를 갖춘 건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 5 mL의 무수 THF 내의 528 mg (2.35 mmol)의 2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸티아졸-4(5H)-온으로 채웠다. 반응물을 -20℃ 까지 냉각시키고, 5.0 mL (5.0 mmol)의 NaHMDS (11.0M in THF)를 주사기를 이용하여 한 방울씩 첨가하였 다. 생성된 반응 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 0.86 mL (6.78 mmol)의 TMSCl을 주사기를 통해 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 15분 동안 놓아둔 다음, 혼합물을 주위 온도까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시킨 다음, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 반응 플라스크에 다시 마그네틱 교반용 바를 갖추었으며 N2 대기 하에 놓았다. 무수 CH3CN 을 첨가하고, 978 mg (2.58 mmol)의 S-(트리플루오로메틸)디벤조티오페늄-3-술포네이트 C2H5OH를 반응 혼합물의 일부분에 첨가하고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 19시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 고체를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의하여 제거하고, 반응 플라스크 및 패드를 CH2Cl2로 헹구었다. 유기층을 20 mL의 1:1 H2O/NH4Cl 포화수용액으로 세척하고, 수성층을 CH2Cl2 의 추가 부분으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 내지 5% MeOH/CH2Cl2) 에 의하여 목적하는 화합물을 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 293.1 (M+H).
실시예 133-에틸 5-(3- tert - 부톡시 -3- 옥소프로필 )-4-옥소-2-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-4,5- 디하이드로티아졸 -5- 카르복실레이트
Figure 112006093242550-pct00170
방법 DD
표제의 화합물을 문헌[S. Muthusamy Synth. Commun. 2002, 32, 3247 참고하시오]에 보고된 과정에 따라서 준비하였다. EtOH (10 mL) 내의 에틸 4-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4,5-디하이드로티아졸e-5-카르복실레이트 (1.1 g, 3.3 mol) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (Aldrich, 2.5 mL, 16.5 mmol)의 교반된 용액에 DBU (Aldrich, 0.25 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. MS: 461 (M+1).
실시예 134- tert -부틸 3-(4-옥소-2-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-4,5-디하이드로티아졸-5-일) 프로파노에이트
Figure 112006093242550-pct00171
에틸 5-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-4-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4,5-디하이드로티아졸-5-카르복실레이트 (88.7 mg, 0.19 mmol), THF (1 mL), MeOH (0.3 mL), 및 물(0.3 mL)의 혼합물에, LiOH.H2O (Aldrich, 20 mg, 0.47 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 3 시간 후, 1N HCl (0.7 mL)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. MS: 389 (M+1).
실시예 135-2-((1S,2S,4R- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-8-옥사-1- 티아 -3-아 자스피로[4.5]데 크-2-엔-4-온
Figure 112006093242550-pct00172
방법 EE
THF (5.0 mL) 내의 2-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)티아졸-4(5H)-온 (840 mg, 4.0 mmol) 혼합물에 -78℃에서 LDA (2.0 M, 20 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시킨 다음 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (3.71 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 승온시키고 난 다음 하룻밤 동안 교반시켰다. NaH2PO4의 포화수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(4:1:0.05; CH2Cl2/EtOAc/MeOH)를 통해 정제하여 표제의 화합물을 잿빛을 띤 흰색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 281 (M+H)+.
실시예 136-2-((1S,2S,4R)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-5- 메틸티아졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00173
방법 FF
THF (5 ml) 내의 2-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸티아졸-4(5H)-온 (1.10 g, 5.0 mmol) 용액에 -78℃에서 LDA (2.0 M, 10 ml)를 첨가하였다. 5분 후에, 아세톤을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 NaH2PO4의 포화수용액 속에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(4:1; 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 표제의 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 283 (M+H)+. 부분 입체이성질체를 본 명세서 내에 기재된 표준 HPLC 방법을 이용하여 분리하였다.
실시예 137-2-((1S,2S,4R- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5-(2- 플루오로 프로판 -2-일)-5- 메틸티아졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00174
방법 GG
-78℃의 CH2Cl2 (2 ml) 내의 DAST (527 mg, 3.3 mmol)용액에, CH2Cl2 (8 ml) 내의 2-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸티아졸-4(5H)-온 용액을 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가 후, 냉각조(cold bath)를 제거하고 온도를 0℃까지 승온시킨 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(4:1; 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 표제의 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 285 (M+H)+. 부분 입체이성질체를 본 명세서 내에 기재된 표준 HPLC 방법을 이용하여 분리하였다.
실시예 138-5-이소프로필-5- 메톡시 -2-( 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸 -1- 일아미노 )-티아졸-4-온
Figure 112006093242550-pct00175
방법 II
CCl4 (60 mL) 내의 5-(1-메틸에틸)-2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노)-1,3-티아졸-4(5H)-온 (146 mg, 0.5 mmol) 및 NBS (107 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 환류에서 30분 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 그런 다음 잔여물을 진공에서 농축시키고 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하였다. 이 혼합물에 MeOH (200 uL) 및 DIEA (200 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(4:1; 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 표제의 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 323 (M+H)+.
실시예 139-2-(2-(1- 아다만틸아미노 )-4-옥소-4,5- 디하이드로티아졸 -5-일)아세트알데히드
Figure 112006093242550-pct00176
방법 JJ
CH2Cl2 (10mL) 내의 2-(1-아다만틸아미노)-5-(2-히드록시에틸)티아졸-4(5H)-온 (0.25g, 0.85mmol)의 현탁액을, CH2Cl2 (10mL) 내의 데스-마르틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) (0.56g, 1.28mmol, Aldrich)에 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트와 소듐 티오설페이트 포화 수용액과 소듐 바이카르보네이트 수용액 사이에서 구획을 이루었다. 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, 지공에서 농축시켜 표제의 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 293.6 (M+H)+.
실시예 140-2-((1S,2S,4R)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5-(2-하이드록시에틸)티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00177
방법 KK
1-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티오우레아 (887 mg, 5.25 mmol), 3-브로모-디하이드로푸란-2(3H)-온 (1.65 g, 5 mmol), EtOH (10 mL) 및 DIEA (5.0 mL)를 마이크로웨이브 반응용기 내에 두었다. 혼합물을 마이크로웨이브 합성기 내에 두고, 150℃에서 30분 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 물에 넣고 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후에 진공에서 농축시켜서, 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 255 (M+H)+.
실시예 141-2-((1S,2S,4R)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )에틸)티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00178
3,4-디하이드로-2H-피란 (10 mL) 내의 2-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-(2-하이드록시에틸)티아졸-4(5H)-온 (3.2 g, 12.6 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (500 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석한 다음 NaH2PO4의 포화수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 및 진공에서 농축시킨 후에, 조 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(3:2; 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 오일로서 수득하였다. MS (ES+): 339 (M+H)+.
실시예 142-2-((1S,2S,4R)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5-(2- 메틸알릴 )-5-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )에틸)티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00179
-78℃ 조에서 냉각된 THF (8.0 mL) 내의 2-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)티아졸-4(5H)-온 (1160 mg, 3.43 mmol)의 혼합물에, LDA (2.0 M, 17.15 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시킨 다음 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (1.6 ml, 17.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고 약 18시간 동안 교반시켰다. 포화 NaH2PO4를 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(4:1; 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): 393 (M+H)+.
실시예 143-2-((1S,2S,4R)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5-(2-하이드록시에틸)-5-(2- 메틸알릴 )티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00180
MeOH (5.0 mL) 내의 2-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-(2-메틸알릴)-5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)티아졸-4(5H)-온 (420 mg, 1.07 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (100 mg) 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, NaH2PO4 포화수용액을 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 NH4Cl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(4:1; 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 309 (M+H)+.
실시예 144-2-((1S,2S,4R)- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-7,7-디메틸-8-옥사-1- 티아 -3- 아자스피로[4.5]데크 -2-엔-4-온
Figure 112006093242550-pct00181
CH2Cl2 (3 mL) 내의 2-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-(2-하이드록시에틸)-5-(2-메틸알릴)티아졸-4(5H)-온 (120 mg) 용액에, 농축 H2SO4 (200 uL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 NaH2PO4 포화수용액으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(4:1; 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 309 (M+H)+. 부분 입체이성질체를 본 명세서 내에 기재된 표준 HPLC 방법을 이용하여 분리하였다.
실시예 145-2-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00182
방법 LL
2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)티아졸-4(5H)-온 (1.00 g, 4.76 mmol), 리튬 디이소프로필아미드 (Aldrich, 헵탄/THF/에틸벤젠 내의 2.0 M, 8.5 mL, 19.0 mmol), 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (Aldrich, 6.83 g, 28.5 mmol)을 이용하여, tert-부틸 4-((2-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로티아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조에 대하여 기재된 과정에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 표제의 화합물을 잿빛을 띤 흰색 고체(950 mg)로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 369 (M+H).
실시예 146-2-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5,5-비스(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00183
2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티아졸-4(5H)-온 (630 mg, 1.71 mmol), 리튬 디이소프로필아미드 (Aldrich, 헵탄/THF/에틸벤젠 내의 2.0 M, 4.27 mL, 8.55 mmol), 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (Aldrich, 2.46 g, 10.25 mmol)을 이용하여, tert-부틸 4-((2-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로티아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조에 대하여 기재된 과정에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 표제의 화합물을 끈적끈적한 오렌지색 고체(771 mg)로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 413 (M-TBDMS+2H).
실시예 147-2-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5,5- 비스(2-하이드록시에틸)티아졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00184
에탄올 내의 15 mL 의 1% HCl 용액 내의 2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미 노)-5,5-비스(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티아졸-4(5H)-온 (771 mg, 1.46 mmol) 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-8% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 표제의 화합물을 무색 얇은 필름(390 mg)으로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 299 (M+H).
실시예 148- 메탄술폰산 2-[2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-5-(2- 메탄술포닐옥시 -에틸)-4-옥소-4,5- 디하이드로 -티아졸-5-일]-에틸 에스테르
Figure 112006093242550-pct00185
CH2Cl2 (5 mL) 내의 2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5,5-비스(2-하이드록시에틸)티아졸-4(5H)-온 (280 mg, 0.94 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (Aldrich, 412 mg, 3.19 mmol) 혼합물에, 메탄술포닐 클로라이드 (344 mg, 3.00 mmol, 3.2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 수득하였고, 이를 더 이상의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 455 (M+H).
실시예 149-2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-8- 시클로펜틸 -1- 티아 - 3,8-디아자- 스피로[4.5]데크 -2-엔-4-온
Figure 112006093242550-pct00186
CH2Cl2 (1.5 mL) 내의 메탄술폰산 2-[2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-(2-메탄술포닐옥시-에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로-티아졸-5-일]-에틸 에스테르 (바로 전 실시예의 조 생성물의 절반) 및 시클로펜틸아민 (799 mg, 9.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 내의 0-10% MeOH)에 의하여 표제의 화합물을 잿빛을 띤 흰색 고체(52 mg)로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 348 (M+H).
실시예 150- tert -부틸 4-((2-((2S)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로티아졸 -5-일) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112006093242550-pct00187
방법 AA
무수 THF (30 mL) 내의 2-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸티아졸-4(5H)-온 용액에, 리튬 디이소프로필아미드 (Aldrich, 헵탄/THF/에틸벤젠 내의 2.0 M, 9.2 mL, 18.4 mmol)를 N2 하, -78℃에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 무수 THF (10 mL) 내의 4-브로모메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (Pharma Core, 5.12 g, 18.4 mmol, 4.0 eq) 용액을 N2 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 18 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 포화 NH4Cl 을 첨가하고, THF를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 EtOAc (3 ×180 mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 내의 0-60% EtOAc)에 의하여 표제의 화합물을 잿빛을 띤 흰색 고체(1.42 g)로서 수득하였다. MS (ESI, neg. ion) m/z: 420 (M?H).
실시예 151-2-((2S)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 메틸 -5-(피페리딘-4-일메틸)티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00188
방법 MM
EtOAc 내의 50 mL의 4.7 M HCl 용액 내의 tert-부틸 4-((2-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로티아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.42 g, 3.37 mmol, 1.0 eq) 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그런 다음 수성 Na2CO3 (2.0 M, 20 mL)을 첨가하고, 물을 진공에서 제거하였다. 그런 다음 잔여물을 10% MeOH-CH2Cl2 (6×100 mL)와 함께 분쇄하고, 결합된 분쇄 용액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 내에 용해시키고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 밝은 오렌지색 고체(1.08 g)로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 322 (M+H).
실시예 152- tert -부틸 2-(3-(4-((2-((2S)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로티아졸 -5-일) 메틸 )피페리딘-1-카르보닐) 페녹시 )에틸카르바메이트
Figure 112006093242550-pct00189
CH2Cl2 (10 mL) 내의 2-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)티아졸-4(5H)-온 (534 mg, 1.66 mmol), 4-[2-(Boc-아미노)에틸옥시]-벤조산 (NeoMPS, 701 mg, 2.49 mmol), EDCI (Aldrich, 637 mg, 3.32 mmol, 2.0 eq), HOBt (Aldrich, 45 mg, 0.332 mmol, 0.2 eq) 및 트리에틸아민 (Aldrich, 336 mg, 3.32 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NaHCO3 (100 mL)로 급냉시키고, 조 생성물을 CH2Cl2 (3×100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 내의 0-5% MeOH)에 의하여 표제의 화합물을 흰색 고체(800 mg)로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 585 (M+H).
실시예 153-5-((1- 아세틸피페리딘 -4-일) 메틸 )-2-((2S))- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 메틸티아졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00190
CH2Cl2 (3 mL) 내의 2-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)티아졸-4(5H)-온 (130 mg, 0.41 mmol), 무수 아세트산 (Aldrich, 83 mg, 0.81 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (157 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 염수를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (4×60 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 내의 0-3.5% MeOH)에 의하여 표제의 화합물을 무색 얇은 필름(116 mg)으로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 364 (M+H).
실시예 154-2-((2S)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 메틸 -5-((1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00191
CH2Cl2 (1.5 mL) 내의 2-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)티아졸-4(5H)-온 (64 mg, 0.20 mmol) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (Aldrich, 34 mg, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민 (60 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 18 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 물(30 mL)을 첨가하고, 조 생성물을 CH2Cl2 (3×60 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 내의 0-3% MeOH)에 의하여 표제의 화합물을 흰색 고체(34 mg)로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 400 (M+H).
실시예 155-2-((1S,2S,4R)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5-(2- 브로모에틸 )티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00192
방법 NN
THF (15 ml) 내의 2-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)티아졸-4(5H)-온 (2.98 g, 14.2 mmol) 용액에, LDA (2.0 N, 28.4 ml)를 -78℃ 에서 첨가하였다. 5분 후, 1,2-디브로모에탄 (4.87 mL, 56.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 NaH2PO4 포화수용액 내로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(4:1; 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 317 (M+H)+.
실시예 156-2-((1S,2S,4R)- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-6,6-디메틸-7-옥사-1- 티아 -3- 아자스피로[4.4]논 -2-엔-4-온 및 5-((1S,2S,4R)- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-4- 티아 -6- 아자스피로[2.4]헵트 -5-엔-7-온
Figure 112006093242550-pct00193
THF (1 mL) 내의 2-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-(2-브로모에틸)티아졸-4(5H)-온 (134 mg, 0.5 mmol) 용액에, LDA (2.0 N, 1.25 ml)를 -78℃ 에서 첨가하였다. 5분 후, 아세톤 (500 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 NaH2PO4 포화수용액 내로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(4:1; 헥산:EtOAc)로 정제하여 2-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-6,6-디메틸-7-옥사-1-티아-3-아자스피로[4.4]논-2-엔-4-온을 흰색 고체로서 (MS (ES+): 295 (M+H)+), 그리고 5-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-4-티아-6-아자스피로[2.4]헵트-5-엔-7-온을 흰색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 237 (M+H)+.
실시예 157-2-(2-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-4-옥소-4,5- 디하이드로티아졸 -5-일)아세트산
Figure 112006093242550-pct00194
방법 OO
빙초산 (20 mL) 내의 (±)-엑소-1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티오우레아 (1.00 g, 5.87 mmol) 및 무수 말레산 (576 mg, 5.87 mmol) 교반된 혼합물을 환류가 될 때까지 가열하였다. 1시간 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔여물을 톨루엔(3×15 mL)으로부터 생성된 고체를 물에 현탁시키고, 여과하고, 물(3×15 mL)로 세척하고 난 다음 헥산 (2×10 mL)으로 세척하였다. 고체를 공기 건조시켜서 표제의 화합물(1.57 g)을 크림 색상 무정질 고체로서 수득하였다.
실시예 158-5-(2-( 아제판 -1-일)-2- 옥소에틸 )-(±)- 엑소 -2-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00195
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 내의 2-(2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미 노)-4-옥소-4,5-디하이드로티아졸-5-일)아세트산 (518 mg, 1.93 mmol)의 교반된 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.404 mL, 2.32 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (807 mg, 2.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 20분 후, 헥사메틸렌이민 (0.218 mL, 1.93 mmol)을 첨가하였다. 추가로 3시간 후에, 반응물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물(25 mL), 및 그 다음 염수 (30 mL)로 세척하였다. 그런 다음 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올, 98:2 내지 97:3) 로 정제하여 표제의 화합물 (472 mg)을 크림 색의 무정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 350.2 (M+H).
실시예 159-2-(2-( 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로티아졸 -5-일)에틸 이소니코티네이트
Figure 112006093242550-pct00196
방법 PP
CH2Cl2 (1.0 mL) 내의 2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-(2-하이드록 시에틸)-5-메틸티아졸-4(5H)-온 (0.080 g, 0.30 mmol), 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 (0.056, 0.30 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.75 mmol)의 혼합물을 마이크로 오븐(SmithSynthesizer from Personal Chemistry) 내의 봉합된 튜브 내에서 120℃에서 10분간 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물은 EtOAc 와 물 사이에 구획을 이루었다. 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, 진공에서 농축시키고, RP-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 374.1 (M+H)+.
실시예 160-2-((2S)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 메틸 -5-((1-(3-(2-모 르폴리노에톡 시) 벤조일 )피페리딘-4-일) 메틸 )티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00197
(a) 4.0-4.7 M HCl/EtOAc, 실온; (b) RCOOH, EDCI, HOBt 또는 (RCO)2O, (Et)3N; (c) (ClCH2CH2)2O, KI, K2CO3
5-((1-(3-(2- 아미노에톡시 ) 벤조일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-2-((2S)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 메틸티아졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00198
tert-부틸 2-(3-(4-((2-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로티아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)페녹시)에틸카르바메이트 (689 mg, 1.18 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 2-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)티아졸-4(5H)-온의 제조에 기재된 과정에 따라서 표제의 화합물을 제조하였다. 표제의 화합물을 잿빛을 띤 흰색 고체(531 mg)로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 485 (M+H)
N-(2-(3-(4-((2-((2S)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 메틸 -4-옥소-4,5-디 하이드로티 아졸-5-일) 메틸 )피페리딘-1-카르보닐) 페녹시 )에틸)푸란-3- 카르복사미드
Figure 112006093242550-pct00199
5-((1-(3-(2-아미노에톡시)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)-2-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸티아졸-4(5H)-온 (93 mg, 0.19 mmol), 3-푸로산 (Aldrich, 39 mg, 0.35 mmol), EDCI (Aldrich, 74 mg, 0.38 mmol), HOBt (Aldrich, 5.2 mg, 0.038 mmol) 및 트리에틸아민 (Aldrich, 39 mg, 0.38 mmol, 2.0 eq)을 이용하여, tert-부틸 2-(3-(4-((2-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로티아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)페녹시)에틸카르바메이트의 제조에 기재된 절차에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 표제의 화합물을 잿빛을 띤 흰색 고체(89 mg)로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z. 579 (M+H).
2-((2S)- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 )-5- 메틸 -5-((1-(3-(2- 모르폴리노에톡시 ) 벤조일 )피페리딘-4-일) 메틸 )티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00200
CH2Cl2 (3 mL) 내의 5-((1-(3-(2-아미노에톡시)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)-2-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸티아졸-4(5H)-온 (100 mg, 0.207 mmol), K2CO3 (114 mg, 0.83 mmol), KI (Aldrich, 6.9 mg, 0.041 mmol), 1-클 로로-2-(2-클로로에톡시)에탄 (Aldrich, 38 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 환류하에서 10일 동안 가열하였다. 포화 NaHCO3 (50 mL)를 첨가하고, 조 생성물을 CH2Cl2 (4×60 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-4% MeOH를 갖는 CH2Cl2)에 의하여 표제의 화합물을 무색 얇은 필름(10 mg)으로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 555 (M+H).
하기 표 1의 화합물들을 전술한 방법들을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006093242550-pct00201
Figure 112006093242550-pct00202
Figure 112006093242550-pct00203
Figure 112006093242550-pct00204
Figure 112006093242550-pct00205
Figure 112006093242550-pct00206
Figure 112006093242550-pct00207
Figure 112006093242550-pct00208
Figure 112006093242550-pct00209
Figure 112006093242550-pct00210
Figure 112006093242550-pct00211
Figure 112006093242550-pct00212
Figure 112006093242550-pct00213
Figure 112006093242550-pct00214
Figure 112006093242550-pct00215
Figure 112006093242550-pct00216
Figure 112006093242550-pct00217
Figure 112006093242550-pct00218
Figure 112006093242550-pct00219
Figure 112006093242550-pct00220
Figure 112006093242550-pct00221
Figure 112006093242550-pct00222
Figure 112006093242550-pct00223
Figure 112006093242550-pct00224
Figure 112006093242550-pct00225
Figure 112006093242550-pct00226
Figure 112006093242550-pct00227
Figure 112006093242550-pct00228
Figure 112006093242550-pct00229
Figure 112006093242550-pct00230
Figure 112006093242550-pct00231
Figure 112006093242550-pct00232
Figure 112006093242550-pct00233
Figure 112006093242550-pct00234
Figure 112006093242550-pct00235
Figure 112006093242550-pct00236
Figure 112006093242550-pct00237
Figure 112006093242550-pct00238
Figure 112006093242550-pct00239
Figure 112006093242550-pct00240
Figure 112006093242550-pct00241
Figure 112006093242550-pct00242
Figure 112006093242550-pct00243
Figure 112006093242550-pct00244
Figure 112006093242550-pct00245
Figure 112006093242550-pct00246
Figure 112006093242550-pct00247
Figure 112006093242550-pct00248
Figure 112006093242550-pct00249
Figure 112006093242550-pct00250
Figure 112006093242550-pct00251
Figure 112006093242550-pct00252
Figure 112006093242550-pct00253
Figure 112006093242550-pct00254
Figure 112006093242550-pct00255
Figure 112006093242550-pct00256
Figure 112006093242550-pct00257
Figure 112006093242550-pct00258
Figure 112006093242550-pct00259
Figure 112006093242550-pct00260
Figure 112006093242550-pct00261
Figure 112006093242550-pct00262
Figure 112006093242550-pct00263
Figure 112006093242550-pct00264
Figure 112006093242550-pct00265
Figure 112006093242550-pct00266
Figure 112006093242550-pct00267
Figure 112006093242550-pct00268
Figure 112006093242550-pct00269
Figure 112006093242550-pct00270
Figure 112006093242550-pct00271
Figure 112006093242550-pct00272
Figure 112006093242550-pct00273
Figure 112006093242550-pct00274
하기 화합물들은 본 발명에 포함되고, 여기에 기재된 방법들 중 하나에 의해서 제조된다:
Figure 112006093242550-pct00275
Figure 112006093242550-pct00276
Figure 112006093242550-pct00277
Figure 112006093242550-pct00278
Figure 112006093242550-pct00279
Figure 112006093242550-pct00280
Figure 112006093242550-pct00281
Figure 112006093242550-pct00282
Figure 112006093242550-pct00283
Figure 112006093242550-pct00284
Figure 112006093242550-pct00285
Figure 112006093242550-pct00286
일반적 방법론 QQ - YY
방법 QQ
Figure 112006093242550-pct00287
1 eq.의 3- 부로모피롤리딘-2-온 (J. Med. Chem. 1987, 30, 1995-1998. H. Ikuta, H. Shirota, S. Kobayashi, Y. Yamagashi, K. Yamada, I. Yamatsu, K. Katayama) 및 1.0 eq.의 적절한 티오우레아를 아세톤에 용해시키고 환류가 될 때까지 8시간 동안 가열시켰다. 잔여물을 실온까지 냉각시키고, NaHCO3 (포화 용액)을 첨가하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 피리딘에 용해시키고 DMF 몇 방울을 첨가하고 이어서 적절한 벤조일 클로라이드 (3.0 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 흔들었다. 10% HCl을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시켰다. 예비적 HPLC에 의하여 정제하였다.
실시예 161-N-{2-[2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -5-엔-2- 일아미노 )-4-옥소-4,5- 디하이드로-1,3-티아졸 5-일]에틸}-6- 클로로니코틴아미드
Figure 112006093242550-pct00288
5-(2-아미노에틸)-2-(바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일아미노)-1,3-티아졸-4(5H)-온(0.050 g, 0.199 mmol)을 MeCN (1 ml)에 현탁시켰다. MeCN (1 ml)에 용해시킨 6-클로로니코티노일 클로라이드(0.140 g, 0.796 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 흔들었다. 용매를 진공에서 제거하였다. 예비적 HPLC(시스템 A, 5 분에 걸쳐 20-40% MeCN)에 의하여 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, 용매) 1.44-1.79 (m, 5 H) 2.12-2.28 (m, 1 H) 2. 40-2.49 (m, 1 H) 2.84-3.02 (m, 2 H) 3.56-3.65 (m, 2 H) 3.76 (d, J=7. 54 Hz, 1 H) 4.37-4.47 (m, 1 H) 6.02-6.11 (m, 1 H) 6.19-6.24 (m, 1 H) 7.52- 7.56 (m, 1 H) 8.15-8.20 (m, 1 H).
HPLC-MS: 93 %, RT = 1.74 분 (시스템 A, 3분에 걸쳐 10-97% MeCN), 92 %, RT = 1.60 min (System B. 3분에 걸쳐 10-97% MeCN)
C18H19N4O2S 의 MS (ESI+) m/z 391 (M+H)+
방법 RR
Figure 112006093242550-pct00289
1.0 eq.의 적절한 티오우레아 및 말레산 무수물 (1.0 eq.)을 아세톤 내에서 환류가 될 때까지 5시간 동안 가열하여, 흰색 에멀젼을 수득하였다. 진공에서 증발시켜 흰색 고체를 수득하였다. 생성물을 DCM과 함께 분쇄하고, 필터 상에서 수집하고 공기 건조시켜서 카르복실산 생성물을 흰색 분말로서 수득하였다.
카르복실산 (1.0 eq) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 이오다이드(1.2 eq.), 또는 유사한 커플링제를 DCM에 10분 동안 혼합한 다음, 아민 (1.0 eq.) 및 이어서 Et3N (1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 하이드로매트릭스 칼럼(1 M HCl으로 침전됨) 상에 붓고, 조 생성물을 DCM 으로 용리시켰다. 수득된 조 생성물을 역상으로 정제하였다.
실시예 162-2-{2-[( 시클로헥실메틸 )아미노}-4-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3-티아졸-5-일}-N-( 시클로프로필메틸 )-N- 프로필아세트아미드
Figure 112006093242550-pct00290
시클로헥실메틸 티오우레아 (0,85g, 4,94mmol) 및 말레산 무수물 (4.8g, 4.94mmol)을 아세트산 내 110℃에서 밤새도록 환류시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc와 함께 분쇄하여 생성물을 순수한 잿빛을 띤 흰색 고체로서 수득하였다. MS m/z 271 (M+H)+. DCM 5ml 내의 {2-[(시클로헥실메틸)아미노]-4-옥소-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산의 현탁액에 티오닐 클로라이드 1.5eq을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반시켰다. 2차 아민 (3eq) 을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 농축 및 역상 크로마토그래피에 의한 정제에 의하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) ppm 0.26 (m, J=3.8, 1.10 Hz, 2 H) 0. 54 (m, J=8.1, 1.22 Hz, 1 H) 0.65 (m, J=7.3 Hz, 1 H) 0.93 (m, 6 H) 1.25 (m, 3 H) 1.71 (m, 8 H) 2.82 (m, J=12.2 Hz, 1 H) 3.11 (m, 1 H) 3.23 (m, J=6.5 Hz, 2 H) 3.29 (m, 2 H) 3.42 (m, 1 H) 3.54 (m, 1 H) 4.44 (m, J=10.4, 1.7 Hz, 1 H) MS m/z 366 (M+H)+
HPLC 100% RT = 3.15분 (시스템 A. 3분에 걸쳐 10-97% MeCN), 100% RT = 1.60 분 (시스템 B. 2분에 걸쳐 2-95% MeCN).
방법 SS
하기 반응도의 과정을 이용하여 옥사졸론 유사체들의 합성을 실시하였다.
Figure 112006093242550-pct00291
시중에서 구입할 수 있는 케톤 (A), α-하이드록시산 (C), 또는 α- 하이드록시 에스테르 (D)로부터, 전기의 반응도에 따라 옥사졸론 (F)을 제조하였다.
i) 0℃ H2O 내의 케톤 (A) (1 eq) 및 KCN (1.1 eq)의 혼합물에 40% H2SO4를 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 후에, 디에틸 에테르 및 H2O를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 진공에서 농축시켜 시아노하이드린 (B)을 수득하였다.
ii) 시아노하이드린 (B)을 농축 HCl에 용해시키고, 혼합물을 8-48 시간 동안 가열하면서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 진공에서 건조하여 조(crude) 산 (C)을 수득하였다.
iii) 에탄올 내의 α-하이드록시산 (C) 용액에 산 촉매를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1-3일 동안 교반시켰다. 용매를 제거하여 α- 하이드록시 에스테르 (D)를 수득하였다.
iv) 에탄올 내의 α-하이드록시 에스테르 (D) (1 eq) 및 구아니딘 (1-3 eq)의 혼합물을 환류하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 물/에틸 아세테이트로부터 재결정화(다르게는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피)에 의하여 정제하여 2-아미노옥사졸론 (E)을 수득하였다.
v) 99.5% 에탄올 내의 2-아미노옥사졸론 (E) (1 eq) 및 아민 (2.5-3 eq)의 혼합물을 160-180℃에서 20-120분 동안 마이크로웨이브 오븐 내에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 역상 예비적 HPLC로 정제하여 옥사졸론 (F)을 수득하였다.
Figure 112006093242550-pct00292
스피로피페리딘 (H)을 전기 반응도에 따라, F′(상응하는 케톤 A로부터 합성됨)로부터 수득하였다.
vi) 2-메톡시에탄올 내의 벤질 보호된 중간체 (F′) 용액에 촉매량의 5% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 H2 (50-60 psi)에 5-24 시간 동안 노출시켰다. 셀라이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 여과 후에 용매를 제거하여 조(crude) 스피로피페리딘 G 를 수득하였다.
vii) 디클로로에탄 내의 스피로피페리딘 G (1 eq) 및 알데히드 (1 eq)의 용액에, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (1.4 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25-50℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 물질을 역상 예비적 HPLC로 정제하여 생성물 H를 수득하였다.
실시예 163-2- 하이드록시 -2,3- 디메틸부탄니트릴
Figure 112006093242550-pct00293
H2O (10 mL) 내의 3-메틸부탄-2-온 (4.71 g, 54.7 mmol) 및 KCN (3.92 g, 60.2 mmol)의 혼합물에, 40% H2SO4 (10 mL)를 40분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 온도를 주위 온도까지 상승시키고, 반응물을 1시간 동안 교반시킨 후에, 디에틸 에테르 (25 mL) 및 H2O (15 mL) 를 첨가하였다. 수성층을 디에틸 에테르 (25 mL)로 추출하고, 결합된 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜서 생성물을 무색 액체로서 수득하였다.
실시예 164-2- 하이드록시 -2,3- 디메틸부탄산
Figure 112006093242550-pct00294
농축 HCl 내의 2-하이드록시-2,3-디메틸부탄니트릴 (4.71 g, 54.7 mmol) 용액을 75℃에서 5시간 동안 교반시킨 다음 환류하에서 8시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하여 조(crude) 표제의 화합물을 잿빛을 띤 흰색 고체로서 수득하였다.
실시예 165-에틸 2- 하이드록시 -2,3- 디메틸부타노에이트
Figure 112006093242550-pct00295
99.5% 에탄올 (200 mL) 내의 2-하이드록시-2,3-디메틸부탄산 (5.53 g, 41.8 mmol) 용액에, 디에틸 에테르 (8 mL) 내의 2 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 3일 동안 교반시켰다. 용매를 조심스럽게 제거하여 조 α-하이드록시 에스테르를 옅은 황색 액체로서 수득하였다.
실시예 166-2-아미노-5-이소프로필-5- 메틸 -1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00296
99.5% 에탄올 (40 mL) 내의 에틸 2-하이드록시-2,3-디메틸부타노에이트 (2.92 g, 18.2 mmol), 구아니딘 하이드로클로라이드 (1.74 g, 18.2 mmol), 및 K2CO3 (2.52 g, 18.2 mmol)의 혼합물을 환류하에서 20 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 9:1)로 정제하여 생성물을 흰색 고체로서 수득하였다.
실시예 167-2-( 시클로옥틸아미노 )-5-이소프로필-5- 메틸 -1,3- 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00297
99.5% 에탄올 (1 mL) 내의 2-아미노-5-이소프로필-5-메틸-1,3-옥사졸-4(5H)-온 (55.7 mg, 0.357 mmol) 및 시클로옥틸아민 (147 μL, 1.07 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 오븐 내의 봉합된 튜브 내에서 180℃ 로 40분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 예비적 역상 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 흰색 고체로서 수득하였다.
HPLC 100%, RT = 2.56 (시스템 A, 3분에 걸쳐 10-97% MeCN), 100%, RT = 1.47 분 (시스템 B, 2분에 걸쳐 2-95% MeCN).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.77-0.79 (m, 3H), 0.90-0.93 (m, 3H), 1.29 (s, 2.1H, 주 회전이성질체), 1.31 (s, 0.9H, 부 회전이성질체), 1.40-1.80 (m, 14H), 1.84-1.94 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 8.67 (d, J=7.9 Hz, 0.7H, 주 이성질체), 8.95 (d, J=7.9 Hz, 0.3H, 부 이성질체).
C15H26N2O2 의 MS (ESI+) m/z 267 (M+H)+.
방법 TT
Figure 112006093242550-pct00298
R 과 R′는 2가의 알킬렌이고, 그에 결합된 질소원자와 함께 3-8원 링을 형성한다.
티아잘론 K를 시중에서 구할 수 있는 하이드라진으로부터 전기의 반응도에 따라 제조하였다. DCM (5 mL/mmol 아민)내의 하이드라진 I(1 eq)의 혼합물에 에톡시카르보닐이소시아네이트 (1.1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 5M 수성 NaOH (5 mL/mmol 아민)을 첨가하고, 65℃에서 1-2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 용액을 DCM 으로 두번 추출한 다음, 결합된 유기 층을 NaHCO3 포화 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 마직막으로 농축시켜서 티오우레아 J를 수득하였다. 티오우레아 J (1 eq)를 EtOH (5 mL/mmol) 내의 디이소프로필에틸아민 (1.1 eq)의 존재 하에서 적절한 α-브로모에스테르 (1 eq)와 마이크로웨이브 오븐 내에서 1-2 시간 동안 150-155℃에서 반응시키거나, 염기 없이 디옥산 (1 mL/mmol) 내에서 95-140℃로 수일 동안 가열하였다. 농축 및 크로마토그래피에 의한 정제에 의하여 티아잘론 K를 수득하였다.
실시예 168-2-( 아제판 -1- 일아미노 )-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00299
DCM (50 mL) 내의 아미노피페리딘 (1.0 g, 8.8 mmol) 및 에톡시카르보닐이소시아네이트 (1.1 mL, 9.7 mmol) 의 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서 5M 수성 NaOH (50 mL)를 첨가하고, 2시간 동안 65℃에서 가열하고, 이 시간 동안 DCM을 증발시킴으로써 N-(호모피페리딘)티오우레아를 제조하였다. 냉각시킨 용액을 DCM으로 두 번 추출한 다음 결합된 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 마지막으로 농축시켰다.
그런 다음, 이 티오우레아(150 mg, 0.87 mmol)를 마이크로웨이브 내에서 150℃에서 1시간 15분 동안 EtOH (4 mL) 내의 후닝 염기(디이소프로필에틸아민, 160 μL, 0.96 mmol)의 존재하에 에틸 2-브로모이소발레레이트 (150 μL, 0.87 mmol)와 반응시켰다. 농축 및 이어서 역상 HPLC에 의한 정제 후 수성 NaHCO3 로 염기성으로 만들어, 생성물을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.74 (d, J=6.59 Hz, 3H) 0.91 (d, J=6.84 Hz, 3H) 1.52 (d, J=2.20 Hz, 4H) 1.60 (s, 4H) 2.26 (td, J=6.53, 4.03 Hz, 1H) 2.80-2.86 (m, 4H) 3.95-4.00 (m, 1H). C12H21N3OS 의 MS(ESI) m/z 256 (M+H).
방법 UU
Figure 112006093242550-pct00300
R'= 알킬 또는 아릴, R=시클로알킬, X=O 또는 N, Y = C, O 또는 N
L (L 은 방법 A에 따라서 제조하였다)로부터 전기 반응도에 따라 티아잘론을 제조하였다. (iii) CCl4 (12 mL/mmol L)내의 L (1 eq) 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.5 eq)를 첨가하고 60-70℃까지 1시간 동안 승온시켰다. 승온된 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켜서 브로모 중간체 M을 수득하였다. (iv) M과 알코올 (THF 내 또는 순수한 10-40 eq)을 주위 온도 내지 70℃에서 2-24 시간 동안 반응시키고, 그 후에 농축 및 정제를 행하여 에테르 N (X = O Y = C, O)를 수득하였다. M과 클로로알코올 (THF 내의 20 eq)을 60℃에서 3-24 시간 동안 반응시키고, 이후에 농축 및 정제를 행하여 클로로에테르 중간체를 수득하였다. THF (0.3 mL/mmol 클로로에테르) 내의 클로로에테르 (1 eq) 용액을 아민 (0.3 mL/mmol 클로로에테르) 및 NaI 결정과 함께 80℃에서 4-24 시간 동안, 또는 마이크로웨이브 오븐 내,180℃에서 1시간 동안 승온시켜 아민화를 행하였다. 농축 및 정제에 의하여 아미노에테르 N (X = O, Y = N)을 수득하였다. M 과 아민 (THF 내 또는 순수한 10-40 eq)을 주위 온도에서 10-30분 동안 반응시키고, 이후에 농축 및 정제를 행하여 아민 N (X = N, Y = C, N)을 수득하였다.
실시예 169-2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-5- 메틸 -5-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00301
CCl4 (5 mL) 내의 티아졸론 (150 mg, 0.67 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (143 mg, 0.80 mmol)를 첨가하고, 60℃까지 승온시켰다. 1 시간 후, 혼합물을 여과하고, 승온 및 농축시켜 생성물 244 mg을 황색 고체로서 수득하였다. THF (3 mL) 및 3-클로로프로판올 (2.2 mL, 26.8 mmol) 을 첨가하고, 용액을 밤새도록 60℃까지 승온시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, 생성물을 역상 HPLC로 정제한 다음 수성 NaHCO3 로 염기성으로 만들어 클로로에테르를 무색 오일로서 수득하였다.
모르폴린 (3 mL) 및 THF (3 mL)를 첨가하고, 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, 생성물을 역상 HPLC로 정제한 다음 수성 NaHCO3 로 염기성으로 만들어 생성물을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.06-1.18 (m, 3H) 1.36-1.48 (m, 4H) 1.58-1.64 (m, 2H) 1.66-1.71 (m, 3H) 2.19-2.30 (m, 8H) 3.09-3.17 (m, 2H) 3.37-3.45 (m, 1H) 3.48-3.57 (m, 4H), 3.80 (m, 0.5H) 4.05 (m, 0.5H). C18H29N3O3S 의 MS(ESI) m/Z 368 (M+H).
실시예 170-2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-6-옥사-1- 티아 -3- 아자스피로[4.4]논 -2-엔-4-온
Figure 112006093242550-pct00302
건조 THF (10 mL) 내의 계속해서 N2 로 씻어내린 (N2-flushed) 티아졸론 (200 mg, 0.95 mmol) 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (THF/헵탄/에틸 벤젠 내의 1.9 mL의 2M 용액 3.8 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후에 (3-브로모프로폭시)tert-부틸디메틸실란 (0.6 mL, 2.6 mmol)을 첨가하고, 용액을 5℃ (2.5 시간)까지 승온시켰다. 반응물을 6 mL 2/1 MeOH/HOAc로 급냉시키고, 이어서 NaHCO3 포화수용액을 첨가하였다. 실릴-보호된 생성물(HPLC에 따라 50% 전환)을 EtOAc로 추출하고, 생성된 용액을 농축시키고, 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 정제하는 동안, 알코올 기능이 탈보호되어 자유 알코올이 생성되었다.
DCM (5 mL) 내의 자유 알코올 (0.17 mmol)에 Br2 (10 μL, 0.17 mmol) 및 한 방울의 HBr (48% 수성) 을 첨가하고 60℃까지 1시간 동안 승온시켰다. 생성된 용액을 수성 NaS2O4로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한 다음 수성 NaHCO3 로 염기성으로 만들어 생성물을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.09-1.19 (m, 2H) 1.21-1.30 (m, 2H) 1.49-1.59 (m, 2H) 1.70-1.77 (m, 1H) 1.93 (d, J=2.93 Hz, 1H) 1.99-2.10 (m, 1H) 2.22-2.32 (m, 1H) 2.36-2.48 (m, 3H) 2.66 (dt, J=9.22, 4.55 Hz, 1H) 3.30-3.36 (m, 1H) 4.04-4.14 (m, 1H) 4.15-4.23 (m, 1H). C13H18N2O2S 의 MS(ESI) m/z 267 (M+H).
방법 VV
하기 실시예들은 5-위치에 헤테로시클릭 분지 쇄를 함유하는 티아졸론 유사체들의 합성에 사용된 준비 과정을 예시하기 위한 것이다.
실시예 171-N-(2- 아미노페닐 )-2-(2- 아닐리노 -4-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3-티아졸-5-일) 아세트아미드
Figure 112006093242550-pct00303
전술한 방법 2를 사용하여 제조된 N-(2-아미노페닐)-2-(2-아닐리노-4-옥소-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산을 DCM/DMF (2 mL/2 mL) 및 O-페닐렌디아민 (15 mg, 1.1 eq)의 혼합물에 용해시킨 다음, 이어서 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC, 30 mg, 1.3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 유기층을 DCM 과 H2O 사이에 분리시키고 농축시켜서 조 오렌지빛 갈색의 오일을 수득하여 다음 단계에서 바로 사용하였다: HPLC 43%, RT = 0.93 분 (시스템 B, 2분에 걸쳐 2-95% MeCN); MS [M+H]+ m/z=341.
실시예 172-2- 아닐리노 -5-(1H- 벤즈이미다졸 -2- 일메틸 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00304
N-(2-아미노페닐)-2-(2-아닐리노-4-옥소-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (40.8 mg, 1 eq)를 HOAc (2 mL) 내에 취하고, 마이크로-튜브로 이송시켜, 100℃ 에서 600초 동안 흐르게 하였다. 반응 혼합물을 증발시켜서 조 갈색 오일로서 42 mg을 수득하였다. HP-LCMS로 정제하고, 고여있는 분별액에 NaOH (1M)를 첨가하여 pH=14로 만들고, MeCN 을 증발시키고 수성 층을 DCM/H2O (9:1)로 추출하고, 건조 및 증발시켜서 표제의 화합물을 잿빛을 띤 흰색 분말로서 수득하였다: HPLC 99%, RT = 2.02 분 (시스템 A, 3분에 걸쳐 10-97% MeCN), 99%, RT = 0.96 분 (시스템 B, 2분에 걸쳐 2-95% MeCN); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 3.23 (m, 1H) 3.80 (m, 1H) 4.70 (m, 1H) 7.02 (m, 1H) 7.17 (m, 3H) 7.32 (m, 2H) 7.50 (m, 2H) 7.62 (m, 1H); MS [M+H]+ m/z=323.
방법 WW
Figure 112006093242550-pct00305
티오우레아 (1.0 eq.) 및 α-브로모에스테르/α-브롬산 (1.0 eq.) 을 아세톤 (alternatively 물, 1,4-디옥산, THF, 2-프로판올 또는 MeCN)에 용해시키고, 봉합된 튜브 내 60-140℃에서 또는 마이크로웨이브 조사에 의해서 15-72 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 생성물을 MeOH 로부터의 결정화 또는 예비적 역상 HPLC에 의하여 정제하였다.
실시예 173-2-( 바이시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-1- 티아 -3- 아자스피로[4.4]논 -2-엔-4-온
Figure 112006093242550-pct00306
1,4-디옥산 (600 μL) 내의 N-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일티오우레아 (73.9 mg, 0.434 mmol) 및 메틸 1-브로모시클로펜탄카르복실레이트 (89.9 mg, 0.434 mmol)의 용액을 봉합된 튜브 내에서 20시간 동안 95℃에서 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (펜탄/EtOAc, 6:4)로 정제하였다. 분별액을 함유하는 생성물을 고이게 하고, 용매를 제거하였다. 이어서 잔여물을 예비적 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 흰색 고체로서 수득하였다.
HPLC 100%, RT = 2.98 (시스템 A, 3분에 걸쳐 10-97% MeCN), 100%, RT = 1.45 분 (시스템 B, 2분에 걸쳐 2-95% MeCN).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.04-1.19 (m, 3H), 1.34-1.51 (m, 4H), 1.59-1.73 (m, 3H), 1.78-1.99 (m, 4H), 2.08-2.25 (m, 4H), 3.18 (m, 0.3H, 부 이성질체), 3.77 (m, 0.7H, 주 이성질체), 9.01 (d, J=6.7 Hz, 0.7H, 주 이성질체), 9.68 (s br, 0.3H, 부 이성질체).
C14H20N2OS 의 MS (ESI+) m/z 265 (M+H)+.
방법 XX
Figure 112006093242550-pct00307
상기 합성도에서, R″X의 X는 할로겐이다.
5-일치환된 티아졸론은 리튬화 음이온을 통해 5-위치에서 추가로 알킬화될 수 있다. 하기의 실시예들은 이러한 방법이 더 많은 복잡한 분지쇄를 도입하기 위하여 어떻게 사용될 수 있는지를 예시한다.
실시예 174-5-(4- 브로모부틸 )-2-( 시클로헵틸아미노 )-5- 메틸 -1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00308
건조 THF (50 mL) 내의 계속해서 N2 로 씻어내린 (N2-flushed) 2-(시클로헵틸아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온 하이드로브로마이드 (500 mg, 2.2 mmol) 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (THF/헵탄/에틸 벤젠 내의 4.4 mL의 2M 용액 8.8 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후에 1,4-디브로모부탄 (2.1 mL, 17.7 mmol) 을 첨가하고, 용액을 -30℃ 까지 승온시켰다. 반응물을 6 mL 2/1 MeOH/HOAc로 급냉시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출한 다음, SiO2 (구배 4/1-1/1 헥스/EtOAc) 상에서 정제하여, 브롬을 흰색 고체로서 수득하였다. 수율 227mg. HPLC 100% RT = 2.34 분 (시스템 B, 3분에 걸쳐 10-97% MeCN), 100% RT = 2.41 분 (시스템 A, 3분에 걸쳐 10-97% MeCN). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.15 (td, J=7.20, 3.66 Hz, 1H) 1.35-1.65 (m, 14H) 1.68-1.79 (m, 4H) 1.82-1.91 (m, 2H) 3.49 (t, J=6.59 Hz, 2H) 3.95 (dd, J=8.30, 3.91 Hz, 1H) 9.10 (d, J=7.57 Hz, 1H). C15H25BrN2OS 의 MS(ESI) m/z 361 (M+H).
실시예 175-2-( 시클로헵틸아미노 )-5- 메틸 -5-(4-모르폴린-4- 일부틸 )-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00309
전술한, 브로마이드 중간체 5-(4-브로모부틸)-2-(시클로헵틸아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온을 THF (3 mL)에 용해시키고, 모르폴린 (0.84 mmol)을 첨가하고 일 주일 동안 80℃까지 승온시켰다. 예비적 HPLC에 의한 정제와 수성 NaHCO3로 염기성을 만들어 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC 100% RT = 1.45 분 (시스템 B, 3분에 걸쳐 10-97% MeCN), 100% RT = 1.63 분 (시스템 A, 3분에 걸쳐 10-97% MeCN). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.96-1.08 (m, 1H) 1.34-1.60 (m, 18H) 1.82-1.90 (m, 2H) 2.18 (t, J=6.96 Hz, 2H) 2.24-2.32 (m, 4H) 3.52 (m, 4H) 3.95 (s, 1H) 9.08 (br s, 1H). C19H33N3O2S 의 MS(ESI) m/z 368 (M+H).
방법 YY
실시예 176-5-[(디메틸아미노) 메틸 ]-5- 메틸 -2-[(2- 메틸페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온
Figure 112006093242550-pct00310
1,4-디옥산 내의 {2-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산 (1 eq) 용액에, N,N-디메틸메틸렌이미늄 클로라이드 (2 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내의 봉합된 튜브 내에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 그런 다음 진공에서 용매를 제거하고, 예비적 HPLC로 정제한 후에 목적하는 생성물을 분리하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.42 (s, 3H) 2.12 (s, 2H) 2.2.3 (s, 6H) 2.57 (d, J=14.0 Hz, 1H) 2.70 (d, J=14.0 Hz, 1H) 3.30 (s, 3H) 6.83 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1H) 7.15 (t, J=7.5 Hz, 1H) 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H); C14H19N3OS 의 MS(ESI) m/z 278 (M+H).
하기 표 2의 화합물을 전술한 방법들을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006093242550-pct00311
Figure 112006093242550-pct00312
Figure 112006093242550-pct00313
Figure 112006093242550-pct00314
Figure 112006093242550-pct00315
Figure 112006093242550-pct00316
Figure 112006093242550-pct00317
Figure 112006093242550-pct00318
Figure 112006093242550-pct00319
Figure 112006093242550-pct00320
Figure 112006093242550-pct00321
Figure 112006093242550-pct00322
Figure 112006093242550-pct00323
Figure 112006093242550-pct00324
Figure 112006093242550-pct00325
Figure 112006093242550-pct00326
Figure 112006093242550-pct00327
Figure 112006093242550-pct00328
Figure 112006093242550-pct00329
Figure 112006093242550-pct00330
Figure 112006093242550-pct00331
Figure 112006093242550-pct00332
Figure 112006093242550-pct00333
Figure 112006093242550-pct00334
Figure 112006093242550-pct00335
Figure 112006093242550-pct00336
하기 표의 화합물들은 본 발명에 포함되고, 전술한 방법들 중의 하나에 의하여 제조될 수 있다.
Figure 112006093242550-pct00337
Figure 112006093242550-pct00338
하기의 표에서, 변수 n은 0-8 로 정의되고, R, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, -NR10R10, -S-(C1-C8)알킬, 아릴 및 헤테로시클일로 정의되며, 여기서, R10은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, 아릴-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, -S-(C1-C8)알킬, 헤테로시클일 및 아릴로부터 선택되고, 임의의 알킬, 알콕시, 헤테로시클일 또는 아릴 부분은 -할로, 비치환 C1-C8 알킬, 비치환 C1-C8 알콕시, 비치환 C1-C8 티오알콕시 및 비치환 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환될 수 있다.
Figure 112006093242550-pct00339
Figure 112006093242550-pct00340
Figure 112006093242550-pct00341
Figure 112006093242550-pct00342
Figure 112006093242550-pct00343
Figure 112006093242550-pct00344
Figure 112006093242550-pct00345
Figure 112006093242550-pct00346
Figure 112006093242550-pct00347
Figure 112006093242550-pct00348
Figure 112006093242550-pct00349
Figure 112006093242550-pct00350
Figure 112006093242550-pct00351
Figure 112006093242550-pct00352
Figure 112006093242550-pct00353
Figure 112006093242550-pct00354
Figure 112006093242550-pct00355
Figure 112006093242550-pct00356
Figure 112006093242550-pct00357
Figure 112006093242550-pct00358
Figure 112006093242550-pct00359
Figure 112006093242550-pct00360
약학적 조성물의 제조
실시예 177: 정제의 제조
성분 mg/정제
1. 화학식 1의 활성 화합물 10.0
2. 셀룰로오즈, 미세결정질 57.0
3. 칼슘 하이드로겐 포스페이트 15.0
4. 소듐 스타치 글리콜레이트 5.0
5. 실리콘 디옥사이드, 콜로이드상 0.25
6. 마그네슘 스테아레이트 0.75
활성 성분 1을 성분 2, 3, 4 및 5와 약 10분 동안 혼합한다. 그런 다음 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 약 5분 동안 혼합하고, 필름-코팅을 하거나 하지 않은 채 정제 형태로 압착시킨다.
본 발명은 그의 하나의 양상을 설명하기 위한 예시된 양상에 의한 범위에 한정되는 것이 아니다. 실제로 여기에 기재된 것들에 추가하여 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명 및 수반하는 도면으로부터 당해 기술분야의 기술자에게는 명백할 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
여기에 인용된 모든 참조는 그 전체로서 참고자료로서 여기서 사용되었다.

Claims (108)

  1. 하기 화학식 3의 화합물:
    [화학식 3]
    Figure 112012056612007-pct00376
    { 여기서,
    R5 는 선택적으로 치환된 페닐-(CR10a R10a )1-3- 이고 (여기서 R10a 는 H, 메틸, 플루오로이며, R10a 과 R10a 가 서로 결합하여 C3-C6-시클로알킬링을 형성할 수 있고);
    R6 은 C1-8-알킬, C1-8-알콕시, C3-10-시클로알킬, 헤테로시클일, C3-10-시클로알킬-C1-8-알킬, CN-C1-8-알킬, 아릴, 아릴-C1-8-알킬, 헤테로시클일-C1-8-알킬 또는 할로알킬이며;
    R7 은 -NR8R9, 할로, C1-8-알킬, -(CR8R9)n-OR8, -S-C1-C8-알킬, C3-10-시클로알킬, 헤테로시클일, C3-10-시클로알킬-C1-8-알킬, 시아노-C1-8-알킬, 아릴, 아릴-C1-8-알킬, 헤테로시클일-C1-8-알킬, 헤테로시클일-C(O)-C1-8-알킬, 헤테로시클일-SO2-C1-8-알킬, C1-8-할로알킬, R8R9N-C1-8-알킬, -C(0)-C3-C10-시클로알킬, -C(O)-C1-C8-할로알킬, -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-헤테로시클일 또는 -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8 이고 (여기서, n 은 0-5 이고, Y 는 NR10, O 또는 S 이다);
    [여기서, 전술한 임의의 아릴, 알킬, 헤테로시클일 또는 시클로알킬 잔기는 하나 이상의
    -Cl-C8-알킬,
    -할로,
    -OH,
    -OR10 ,
    C1-C8-알킬-SO2-,
    -S02-아릴,
    -C(O)-(CR8R9)n-카르바메이트,
    -C(O)-O-C1-C8-알킬,
    -C(O)-C1-C8-알킬,
    -C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9,
    -C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8-알킬,
    -C(O)-(CR8R9)n-NR8R9,
    -C(O)-C3-C10-시클로알킬,
    -C(O)-아릴,
    -C(O)-(CR8R9)n-헤테로시클일,
    -C1-C8 알킬-OR8,
    -C(O)-할로-C1-C8-알킬 또는
    -C(O)-(CR8R9)n-아릴로 선택적으로 치환되며,
    (여기서, 임의의 아릴, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일 잔기는 하나 이상의 C1-8-알킬, 아릴, 할로겐, -NR10R10, C1-C8-할로알킬, R8R9N-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-OR10, -OR10, (C3-C10)-시클로알킬, C1-C8-알킬-술포닐, -O-(CR8R9)n-헤테로시클일, -O-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9, -0-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8-알킬, -Y-(CR8R9)n-헤테로시클일, 또는 C1-C8-알킬-SO2 로 선택적 및 독립적으로 치환되고;
    여기서, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시,-NR10R10, -S-(C1-C8)알킬, 아릴 또는 헤테로시클일이며 (임의의 알킬, 알콕시, 헤테로시클일 또는 아릴은 -할로, 비치환 C1-C8 알킬, 비치환 C1-C8 알콕시, 비치환 C1-C8 티오알콕시 또는 비치환 아릴(C1-C4)알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다);
    여기서, R10은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, -S-(C1-C8)알킬, 헤테로시클일 또는 아릴이고 (임의의 알킬, 헤테로시클일 또는 아릴은 -할로, 비치환-C1-C8 알킬, 비치환 C1-C8 알콕시, 비치환 C1-C8 티오알콕시 또는 비치환 아릴(C1-C4)알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다); 또는
    R6 과 R7 은 그에 결합된 탄소원자와 함께, 포화, 부분적 불포화 또는 불포화 C3-10-시클로알킬 또는 포화, 부분적 불포화 또는 불포화 C4-C14 헤테로시클일을 형성한다 (여기서, 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 하나 이상의 C1-C8-알킬, 아릴, C1-C8-할로알킬, 아릴-Cl-C8-알킬, C3-Cl0-시클로알킬, -OR8, =0, =NR8, =N-OR8,-NR8R9, -SR8, -할로, -OC(O)R8, -C(O)R8, -CO2R8, -CONR8R9, -OC(O)NR8R9, -NR9C(O)R8, -NR8C(O)NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8CO2R9, -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8, -S(O)R8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, -CN 또는 -N02로 선택적으로 치환될 수 있다);
    그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체 또는 N-옥사이드.
    [여기서,
    R6 과 R7 이 결합하여 시클로프로필 링을 형성하면, R5 는 벤질이 아니다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    -(CR8R9)n-OR8 는 HO-C1-8-알킬인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5 는 (선택적으로 치환된 페닐)-(C(CH3)2)-, (선택적으로 치환된 페닐)-(CHCH3), 또는 벤질인 화합물.
  4. 하기 화학식 3의 화합물:
    [화학식 3]
    Figure 112012056612007-pct00377
    {여기서,
    R5 는 C1-C8 알킬, C3-10-시클로알킬, C3-10-시클로알킬- C1-8-알킬, 아릴, 아릴-Cl-8-알킬, 헤테로시클일, 또는 할로알킬이고 (여기서, 임의의 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일 잔기는 하나 이상의 C1-8-알킬, 아릴, 할로겐, 할로-C1-C8-알킬, R8R9N-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-OR10, -OR10, (C3-C10)-시클로알킬 또는 C1-C8-알킬-술포닐로 선택적 및 독립적으로 치환된다);
    R6 은 C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 포화 또는 부분적 불포화 헤테로시클일, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
    R7 은 -NR8R9, 할로, C1-8-알킬, -S-Cl-C8-알킬, C3-10-시클로알킬, 헤테로시클일, C3-10-시클로알킬-C1-8-알킬, 시아노-C1-8-알킬, 아릴, 아릴-C1-8-알킬, 헤테로시클일-C1-8-알킬, 헤테로시클일-C(O)-C1-8-알킬, 헤테로시클일-S02-C1-8-알킬, R8R9N-C1-8-알킬, -C(O)-C3-C10-시클로알킬, -C(O)-C1-C8-할로알킬, -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-헤테로시클일 또는 -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8 이고 (여기서, n 은 0-5이고, Y 는 NR10, O 또는 S 이다);
    [여기서, 임의의 아릴, 알킬, 헤테로시클일 또는 시클로알킬 잔기는 하나 이상의
    -Cl-C8-알킬,
    -할로,
    C1-C8-알킬-SO2-,
    -S02-아릴,
    -C(O)-(CR8R9)n-카르바메이트,
    -C(O)-O-C1-C8-알킬,
    -C(O)-C1-C8-알킬,
    -C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9,
    -C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8-알킬,
    -C(O)-(CR8R9)n-NR8R9,
    -C(O)-C3-C10-시클로알킬,
    -C(O)-아릴,
    -C(O)-(CR8R9)n-헤테로시클일,
    -C1-C8알킬-OR8,
    -C(O)-할로-C1-C8-알킬 또는
    -C(O)-(CR8R9)n-아릴로 선택적으로 치환되며,
    (여기서, 임의의 아릴, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일 잔기는 하나 이상의 C1-8-알킬, 아릴, 할로겐, -NR10R10, C1-C8-할로알킬, R8R9N-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-OR10,-OR10, (C3-C10)-시클로알킬, C1-C8-알킬-술포닐, -O-(CR8R9)n-헤테로시클일, -O-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9, -0-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8-알킬, -Y-(CR8R9)n-헤테로시클일, 또는 C1-C8-알킬-SO2 로 선택적 및 독립적으로 치환되고;
    여기서, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시,-NR10R10, -S-(C1-C8)알킬, 아릴 또는 헤테로시클일이며 (임의의 알킬, 알콕시, 헤테로시클일 또는 아릴은 -할로, 비치환 C1-C8 알킬, 비치환 C1-C8 알콕시, 비치환 C1-C8 티오알콕시 또는 비치환 아릴(C1-C4)알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다);
    여기서, R10은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, -S-(C1-C8)알킬, 헤테로시클일 또는 아릴이며 (임의의 알킬, 헤테로시클일 또는 아릴은 -할로, 비치환 C1-C8 알킬, 비치환 C1-C8 알콕시, 비치환 C1-C8 티오알콕시 또는 비치환 아릴(C1-C4)알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다)]; 또는
    R6과 R7 은 그에 결합된 탄소원자와 함께, 포화, 부분적 불포화 또는 불포화 C3-10-시클로알킬 또는 포화, 부분적 불포화 또는 불포화 C4-C14 헤테로시클일을 형성한다 (여기서, 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 하나 이상의 C1-C8-알킬, 아릴, C1-C8-할로알킬, 아릴-Cl-C8-알킬, C3-Cl0-시클로알킬, -OR8, =0, =NR8, =N-OR8,-NR8R9, -SR8, -할로, -OC(O)R8, -C(O)R8, -CO2R8, -CONR8R9, -OC(O)NR8R9, -NR9C(O)R8, -NR8C(O)NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8CO2R9, -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8, -S(O)R8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, -CN 또는 -N02로 선택적으로 치환될 수 있다)};
    그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체 또는 N-옥사이드.
    [여기서
    R6 = R7 = 메틸이면, R5 는 페닐 또는 4-이오도페닐이 아니고,
    R6 = R7 = 페닐이면, R5 는 페닐이 아니고,
    R6 과 R7 가 결합하여 시클로프로필링을 형성하면, R5 는 n-부틸, 시클로헥실, 벤질, 페닐 또는 나프틸이 아니다.]
  5. 제 4 항에 있어서,
    R6 은 C1-C8 알킬인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R6 은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필인 화합물.
  7. 하기 화합물:
    2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-페닐-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(시클로헥실아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5,5-디메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    5-이소프로필-2-(트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일아미노)-l,3-티아졸-4(5H)-온;
    6-(트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일아미노)-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온;
    2-(트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일아미노)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    6-(시클로옥틸아미노)-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온;
    6-(시클로헵틸아미노)-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온;
    6-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온;
    6-[(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)아미노]-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온;
    6-[(2-메틸페닐)아미노]-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온;
    2-[(시클로헥실메틸)아미노]-5,5-디메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-[(2-플루오로페닐)아미노]-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-[(시클로헥실메틸)아미노]-5-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5S)-2-(시클로헵틸아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5R)-2-(시클로헵틸아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(시클로헵틸아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(시클로헵틸아미노)-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    5-tert-부틸-2-(시클로헵틸아미노)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(시클로옥틸아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    5-이소프로필-2-[(2-이소프로필페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    5-에틸-2-[(2-이소프로필페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-[(2-클로로페닐)아미노]-5-에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    5-에틸-2-[(2-메틸페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    5-이소프로필-2-[(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(바이시클로[2.2.1)헵트-2-일아미노)-5-(4-하이드록시벤질)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    5-[(시클로헥실메틸)아미노]-4-티아-6-아자스피로[2,4]헵트-5-엔-7-온;
    2-(시클로헵틸아미노)-5-(3,4-디하이드록시벤질)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(시클로헵틸아미노)-5-(lH-이미다졸-4-일메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(시클로헵틸아미노)-5-이소부틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(시클로헵틸아미노)-5-(1H-인돌-3-일메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(시클로헵틸아미노)-5-(4-하이드록시벤질)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5R)-2-(시클로헵틸아미노)-5-(시클로헥실메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(시클로옥틸아미노)-5-(4-하이드록시벤질)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5S)-2-(시클로헵틸아미노)-5-(시클로헥실메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    [2-(시클로헵틸아미노)-4-옥소-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-5-일]아세토니트릴;
    2-(시클로헵틸아미노)-5-(피리딘-3-일메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    5-이소프로필-2-[(2-메틸페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(시클로옥틸아미노)-5,5-디메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(시클로옥틸아미노)-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온;
    2-(트리시클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온;
    2-(시클로헵틸아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온;
    2-(시클로옥틸아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온;
    2-{[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]아미노}-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    6-{[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]아미노}-5-티아-7-아자스피로[3.4]옥트-6-엔-8-온;
    2-(시클로헵틸아미노)-5,5-디에틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5S)-5-이소프로필-2-{[(2S)-2-페닐프로필]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5R)-5-에틸-2-{[(2S)-2-페닐프로필]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5S)-5-에틸-2-{[(2S)-2-페닐프로필]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5R)-5-이소프로필-2-{[(2R)-2-페닐프로필]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5S)-5-이소프로필-2-{[(2R)-2-페닐프로필]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5R)-5-에틸-2-{[(2R)-2-페닐프로필]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5S)-5-에틸-2-{[(2R)-2-페닐프로필]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-아닐리노-5-이소프로필-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    5-이소프로필-2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.4]논-2-엔-4-온;
    2-(시클로헵틸아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.4]논-2-엔-4-온;
    2-(시클로옥틸아미노)-1-티아-3-아자스피로[4.4]논-2-엔-4-온;
    2-[(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)아미노]-1-티아-3-아자스피로[4.4]논-2-엔-4-온;
    그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체 또는 N-옥사이드.
  8. 하기인 화합물:
    2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-티아졸-4-온;
    (5S)-5-((1-아세틸-4-피페리디닐)메틸)-2-((lS,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5R)-2-((lS,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    (5S)-2-((lS,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-메틸-5-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-((1R,2R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-8-옥사-1-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온;
    (5S)-2-((1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-((1-(3-푸라닐카르보닐)-4-피페리디닐)메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(1-시클로헥실-에틸아미노)-5-이소프로필-5-메틸-티아졸-4-온;
    2-(5,5-디플루오로-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸-티아졸-4-온;
    2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸-티아졸-4-온;
    2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-8-옥사-1-티아-3-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온;
    (5R)-2-((1S,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
    2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-(1-플루오로-l-메틸-에틸)-5-메틸-티아졸-4-온;
    2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-4-온;
    5-메틸-5-피리딘-4-일-2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온;
    2-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-4-온;
    5-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-2-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸- 티아졸-4-온;
    2-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-트리플루오로메틸-티아졸-4-온;
    5-(1,1-디플루오로-에틸)-2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-티아졸-4-온;
    2-[1-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-트리플루오로메틸-티아졸-4-온;
    2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸-5-트리플루오로메틸-티아졸-4-온;
    2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-온;
    5-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-2-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-메틸- 티아졸-4-온;
    (S)-2-((lR,2R,4R)-5-하이드록시바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온;
    (S)-2-((lR,2S,4R)-5-하이드록시바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온;
    (S)-2-((lS,2S,4R)-6-하이드록시바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온;
    (S)-2-((lS,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-((R)-1-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸티아졸-4(5H)-온;
    (S)-2-((lS,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-((S)-1-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸티아졸-4(5H)-온;
    (S)-2-((lS,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸티아졸-4(5H)-온;
    (S)-2-((lS,2S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-5-(프롭-1-엔-2-일)티아졸-4(5H)-온;
    (S)-2-((lR,2S,4R)-5-하이드록시바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온;
    그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체 또는 N-옥사이드.
  9. 하기 반응도를 포함하는, 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항에 기재된 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112012056612007-pct00378
    [여기서,
    X 는 S 이고,
    LG 는 이탈기이다.]
  10. 하기 반응도를 포함하는, 제 1 항 또는 제 4 항에서 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체 또는 N-옥사이드를 제조하는 방법.
    Figure 112012056612007-pct00379
    [여기서,
    X 는 S 이고,
    LG 는 이탈기이며;
    상기 반응도에 의해 상기 화합물을 산출하고, 그 화합물을 상기 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체 또는 N-옥사이드로 변형한다]
  11. 제 9 항에 있어서,
    LG 는 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트인 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    키랄 염기는 키랄 리튬 염기인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    키랄 염기는 키랄 리튬 염기인 방법.
  14. 화합물 2-(시클로옥틸아미노)-5,5-디메틸-1,3-티아졸-4(5H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체 또는 N-옥사이드.
  15. 화합물 5-에틸-2-[(2-이소프로필페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체 또는 N-옥사이드.
  16. 화합물 2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸-티아졸-4-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체 또는 N-옥사이드.
  17. 화합물 (S)-2-((lR,2R,4R)-5-하이드록시바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이성체, 광학 이성질체 또는 N-옥사이드.
  18. 제 10 항에 있어서,
    LG 는 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트인 방법.
  19. 제 10 항에 있어서,
    키랄 염기는 키랄 리튬 염기인 방법.
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