ES2318503T3 - Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. - Google Patents

Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. Download PDF

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Lars Johansson
Jerk Vallgarda
Meredith Williams
Eric Bercot
Christopher H. Fotsch
Aiwen Li
Guolin Cai
Randall W. Hungate
Chester Chenguang Yuan
Chirstopher Tegley
David St. Jean
Nianhe Han
Qi Huang
Qingyian Liu
Michael D. Bartberger
George A. Moniz
Matthew J. Frizzle
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (III)** ver fórmula** en la que R5 es fenilo-(CR 10a R 10a ) 1-3- opcionalmente sustituido; y en la que R 10a se selecciona independientemente de H, metilo, fluoro o R 10a y R 10a pueden combinarse conjuntamente formando un anillo cicloalquilo C3-6; R 6 se selecciona de alquilo C 1-8, alcoxi C 1-8, cicloalquilo C 3-10, heterociclilo, cicloalquil C 3-10-alquilo C 1-8, CNalquilo C 1-8, arilo, arilalquilo C 1-8; heterociclilalquilo C 1-8 y haloalquilo; R 7 se selecciona de -NR 8 R 9 , halo, alquilo C1-8, -(CR 8 R 9 )n-OR 8 , -S-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, cicloalquil C 3-10-alquilo C 1-8, cianoalquilo C 1-8, arilo, arilalquilo C 1-8, heterociclilalquilo C 1-8, heterociclil-C (O)-alquilo C 1-8, heterociclil-SO 2-alquilo C 1-8, haloalquilo C 1-8, R 8 R 9 N-alquilo C 1-8, HO-alquilo C 1-8, -C(O)cicloalquilo C3-10, -C(O)-haloalquilo C1-8, -(CR 8 R 9 )n-Y-(CR 8 R 9 )n-heterociclilo y -(CR 8 R 9 )n-Y-(CR 8 R 9 )n-C(O)- R 8 (en los que n is 0-5, Y es NR 10 , O o S); en los que cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -alquilo C1-8, -halo, -OH, -OR 10 , -alquil C1-8-SO2-, -SO 2-arilo, -C(O)-(CR 8 R 9 )n-carbamato, -C(O)-O-alquilo C 1-8, -C(O)-alquilo C1-8, -C(O)-(CR 8 R 9 )n-C(O)-NR 8 R 9 , -C(O)-(CR 8 R 9 ) n-NR 8 -C(O)-alquilo C 1-8, -C(O)-(CR 8 R 9 )n-NR 8 R 9 , -C(O)-cicloalquilo C 3-10, -C(O)-arilo, -C(O)-(CR 8 R 9 ) n-heterociclilo, -alquil C1-8-OR 8 , -C(O)-haloalquilo C1-8 o -C(O)-(CR 8 R 9 )n-arilo, en los que cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C 1-8, arilo, halógeno, -NR 10 R 10 , haloalquilo C 1-8, HO-alquilo C 1-8, R 8 R 9 N-alquilo C 1-8, alquil C 1-8-OR 10 , -OR 10 , cicloalquilo C 3-10 o alquil C 1-8-sulfonilo, -O-(CR 8 R 9 ) n-heterociclilo, -O-(CR 8 R 9 ) n-C(O)- NR 8 R 9 , -O-(CR 8 R 9 )n-NR 8 R 9 , -Y-(CR 8 R 9 )n-NR 8 -C(O)-alquilo C1-8, -Y-(CR 8 R 9 )n-heterociclilo, -O-(CR 8 R 9 )nNR 8 R 9 o alquil C1-8-SO2; en los que R 8 y R 9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-8, alcoxi C 1-8, -NR 10 R 10 , -S-alquilo C1-8, arilo y heterociclilo; cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C 1-8 no sustituido, alcoxi C 1-8 no sustituido, tioalcoxi C 1-8 no sustituido y arilalquilo C 1-4 no sustituido; en los que R 10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, aril C1-8-alquilo, alcoxi C1-8, -Salquilo C1-8, heterociclilo y arilo; cualquier heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-8 no sustituido, alcoxi C1-8 no sustituido, tioalcoxi C1-8 no sustituido y arilalquilo C1-4 no sustituido; o R 6 y R 7 forman junto con el átomo de carbono unido a los mismos un cicloalquilo C3-10 saturado, parcialmente insaturado o insaturado, o un heterociclilo C 4-14 saturado, parcialmente insaturado o insaturado; en los que el cicloalquilo o el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-8, arilo, haloalquilo C1-8, arilalquilo C1-8, cicloalquilo C3-10, -OR 8 , =O, =NR 8 , =N-OR 8 , -NR 8 R 9 , -SR 8 , -halo, -OC(O)R 8 , -C(O)R 8 , -CO2R 8 , -CONR 8 R 9 , -OC(O)NR 8 R 9 , -NR 9 C(O)R 8 , NR 8 C(O)NR 8 R 9 , -NR 8 SO2NR 8 R 9 ), -NR 8 CO2R 9 , -NHC (NH 2)=NH, -NR 8 C(NH 2=NH), -NHC(NH 2)NR 8 , -S(O)R 8 , -SO 2R 8 , -SO 2NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2R 9 , -CN y -NO 2; y sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que: cuando R 6 = R 7 = metilo, entonces R 5 no sea fenilo ni 4-yodofenilo, R 6 = R 7 = fenilo, entonces R 5 no sea fenilo y R 6 y R 7 se combinan formando un anillo de ciclopropilo, entonces R 5 no sea n-butilo, ciclohexilo, bencilo, fenilo o naftilo.

Description

Inhibidores de 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, así como al uso de los compuestos en medicina y para la preparación de un medicamento que actúa sobre la enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11\beta-HD1) humana.
Antecedentes de la invención
Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) regulan la ocupación y activación de receptores de hormonas esteroideas, convirtiendo las hormonas esteroideas en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel y col., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125.
Existen numerosas clases de HSD. Las 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11\beta-HSD) catalizan la interconversión de glucocorticoides activos (tales como cortisol y corticosterona) y sus formas inertes (tales como cortisona y 11-deshidrocorticosterona). La isoforma de 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11\beta-HSD1) se expresa en hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y otro tejidos glucocorticoides, y es una diana potencial para terapia dirigida a numerosos trastornos que pueden mejorarse mediante la reducción de la acción de glucocorticoides, tales como diabetes, obesidad y disfunción cognitiva relacionada con la edad. Seckl y col., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376.
Las diversas isozimas de las 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (17\beta-HSD) se unen a receptores de andrógeno o receptores de estrógeno y catalizan la interconversión de diversas hormonas sexuales incluyendo estradiol/estrona y testosterona/androstenodiona. Hasta la fecha, se han identificado seis isozimas en seres humanos y se expresan en diversos tejidos humanos, incluyendo tejido endometrial, tejido de mama, tejido de colon y en los testículos. La 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 (17\beta-HSD2) se expresa en endometrio humano y se ha reseñado que su actividad está ligada a cáncer del cuello uterino. Kitawaki y col., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85: 1371-3292-3296. La 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 (17\beta-HSD3) se expresa en los testículos y su modulación puede ser útil para el tratamiento de trastornos relacionados con andrógenos.
Los andrógenos y estrógenos son activos en sus configuraciones 17\beta-hidroxi, mientras que sus derivados 17-ceto no se unen a receptores de andrógeno y estrógeno y son por tanto inactivos. La conversión entre las formas activas e inactivas (estradiol/estrona y testosterona/androstenodiona) de hormonas sexuales está catalizada por miembros de la familia de 17\beta-HSD. La 17\beta-HSD1 cataliza la formación de estradiol en tejido de mama, que es importante para el crecimiento de tumores de mama malignos. Labrie y col., Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78: C113-C118. Se ha sugerido un papel similar para la 17\beta-HSD4 en cáncer de colon. English y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 2080-2085. La 17\beta-HSD3 se expresa casi exclusivamente en los testículos y convierte la androstenodiona en testosterona. La deficiencia de esta enzima durante el desarrollo fetal conduce a seudohermafroditismo masculino. Geissler y col., Nat. Genet. 1994, 7: 34-39. Tanto la 17\beta-HSD3 como diversas isozimas de 3\alpha-HSD están implicadas en rutas metabólicas complejas que conducen al desplazamiento de andrógeno entre formas inactivas y activas. Penning y col., Biochem. J. 2000, 351: 67-77. Por tanto, la modulación de ciertas HSD puede tener potencialmente efectos beneficiosos en el tratamiento de trastornos relacionados con andrógenos y estrógenos.
Las 20\alpha-hidroxiesteroide deshidrogenasas (20\alpha-HSD) catalizan la interconversión de progestinas (tales como entre progesterona y 20\alpha-hidroxiprogesterona). Otros sustratos para 20\alpha-HSD incluyen 17\alpha-hidroxipregnenolona o 17\alpha-hidroxiprogesterona, que conducen a esteroides 20\alpha-OH. Se han identificado varias isoformas de 20\alpha-HSD y se expresan 20\alpha-HSD en diversos tejidos, incluyendo placenta, ovarios, testículos y glándulas suprarrenales. Peltoketo y col., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23: 1-11.
Las 3\alpha-hidroxiesteroide deshidrogenasas (3\alpha-HSD) catalizan la interconversión de los andrógenos dihidrotestosterona (DHT) y 5\alpha-androstano-3\alpha,17\beta-diol y la interconversión de los andrógenos DHEA y androstenodiona, y por lo tanto desempeñan un papel importante en el metabolismo de andrógenos. Geet y col., Biology of Reproduction 1999, 60: 855-860.
1. Glucorticoides, diabetes y producción de glucosa hepática
Ha sido conocido durante más de medio siglo que los glucocorticoides tienen un papel clave en la diabetes. Por ejemplo, la retirada de la glándula pituitaria o de la glándula suprarrenal de un animal diabético alivia los síntomas más graves de diabetes y reduce la concentración de glucosa en la sangre (Long, C.D. y Leukins, F.D.W. (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B.A. (1942) Endocrinology 30: 884-892). Está también bien establecido que los glucocorticoides habilitan el efecto del glucagón sobre el hígado.
El papel de la 11\beta-HSD como un regulador importante del efecto glucocorticoide local y por tanto de la producción de glucosa hepática está bien fundamentado (véase, por ejemplo, Jamieson y col. (2000) J. Endocrinol. 165: 685-692). La sensibilidad a la insulina hepática mejoró en voluntarios humanos sanos tratados con el inhibidor de 11\beta-HSD1 no específico carbenoxolona (Walker, B.R. y col. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). Además, el mecanismo esperado se ha establecido mediante diferentes experimentos con ratones y ratas. Estos estudios mostraron que se reducían los niveles de ARNm y actividades de dos enzimas clave en la producción de glucosa hepática, a saber: la enzima limitadora de la velocidad de gluconeogéneis, fosfoenolpiruvato carbocinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), la enzima que cataliza la última etapa común de gluconeogénesis y glucogenólisis. Finalmente, se reducen los niveles de glucosa en sangre y la producción de glucosa hepática en ratones en los que el gen de 11\beta-HSD1 está suprimido. Los datos de este modelo confirman también que la inhibición de 11\beta-HSD no causará hipoglucemia como se predecía, puesto que los niveles basales de PEPCK y G6P se regulan independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev, Y. y col., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929).
El documento FR 2.384.498 da a conocer compuestos que tienen un alto efecto hipoglucémico. Por lo tanto, el tratamiento de hiperglucemia con estos compuestos puede conducir a hipoglucemia.
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2. Posible reducción de obesidad y factores de riesgo cardiovascular relacionados con la obesidad
La obesidad es un factor importante en el síndrome X, así como en la mayoría (>80%) de la diabetes de tipo 2, y la grasa epiploica parece ser de importancia clave. La obesidad abdominal está estrechamente asociada a intolerancia a glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del denominado síndrome X (por ejemplo, presión sanguínea aumentada, niveles reducidos de HDL y niveles aumentados de VLDL) (Montague y O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). Se ha mostrado que la inhibición de la enzima 11\beta-HSD1 en preadipocitos (células estromales) reduce la velocidad de diferenciación en adipocitos. Se predice que esto da como resultado una expansión reducida (posiblemente una reducción) del depósito de grasa epiploica, concretamente, una obesidad central reducida (Bujalska, I.J., S. Kumar y P.M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213).
La inhibición de 11\beta-HSD1 en adipocitos maduros se espera que atenúe la secreción del inhibidor de activador de plasminógeno 1 (PAI-1), un factor de riesgo cardiovascular independiente (Halleux, C.M. y col. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105). Además, existe una clara correlación entre la "actividad" glucocorticoide y el factor de riesgo cardiovascular, sugiriendo que sería beneficiosa una reducción de los efectos glucocorticoides (Walker, B.R. y col. (1998) Hypertension 31: 891-895; Fraser, R. y col. (1999) Hypertension 33: 1364-1368).
La adrenalectomía atenúa el efecto del ayuno, aumentando tanto la ingesta alimentaria como la expresión del neuropéptido hipotalámico Y. Esto apoya el papel de los glucocorticoides en la promoción de la ingesta alimentaria y sugiere que la inhibición de 11\beta-HSD1 en el cerebro podría aumentar la saciedad y reducir por lo tanto la ingesta alimentaria (Woods, S.C. y col. (1998) Science, 280: 1378-1383).
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3. Posible efecto beneficioso sobre el páncreas
La inhibición de 11\beta-HSD1 en células \beta pancreáticas de murino aisladas mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa (Davani, B. y col. (2000) J. Biol. Chem., 10 de nov. de 2000; 275 (45): 34841-4). Los glucocorticoides eran conocidos anteriormente por reducir la liberación de insulina pancreática in vivo (Billaudel, B. y B.C.J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). Por tanto, se predice que la inhibición de 11\beta-HSD1 proporciona otros efectos beneficiosos para el tratamiento de diabetes, además de los efectos sobre hígado y grasa.
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4. Posibles efectos beneficiosos sobre la cognición y la demencia
El estrés y los glucocorticoides influyen en la función cognitiva (de Quervain, D.J.-F., B. Roozendaal, y J.L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790). La enzima 11\beta-HSD1 controla el nivel de acción glucocorticoide en el cerebro y contribuye por tanto a la neurotoxicidad (Rajan, V., C.R.W. Edwards y J.R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J.R., Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99). Resultados no publicados indican una mejora de memoria significativa en ratas tratadas con un inhibidor de 11\beta-HSD1 no específico (J. Seckl, comunicado personal). Basándose en lo anterior y en los efectos conocidos de los glucocorticoides en el cerebro, puede sugerirse también que inhibir la 11\beta-HSD en el cerebro puede dar como resultado una ansiedad reducida (Tronche, F. y col. (1999) Nature Genetics 23: 99-103). Por tanto, tomado en conjunto, la hipótesis es que la inhibición de 11\beta-HSD1 en el cerebro humano evitaría la reactivación de cortisona en cortisol y protegería frente a efectos mediados por glucocorticoides perjudiciales sobre la supervivencia neuronal y otros aspectos de la función neuronal, incluyendo deterioro cognitivo, depresión y apetito aumentado.
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5. Posible uso de inmunomodulación usando inhibidores de 11\beta-HSD1
La percepción general es que los glucocorticoides suprimen el sistema inmunitario. Pero, de hecho, hay una interacción dinámica entre el sistema inmunitario y el eje HPA (hipotálamo-pituitaria-suprarrenal) (Rook, G.A.W. (1999) Baillièr's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581). El equilibrio entre la respuesta mediada por célula y las respuestas humorales está modulado por glucocorticoides. Una alta actividad glucocorticoide, tal como un estado de estrés, está asociada a una respuesta humoral. Por tanto, se ha sugerido la inhibición de la enzima 11\beta-HSD1 como un medio de desplazar la respuesta hacia una reacción basada en célula.
En ciertos estados patológicos, incluyendo tuberculosis, lepra y psoriasis, la reacción inmunitaria está sesgada normalmente hacia una respuesta humoral, cuando de hecho la respuesta apropiada sería la basada en célula. La inhibición temporal de 11\beta-HSD1, local o sistémica, podría usarse para empujar al sistema inmunitario a la respuesta apropiada (Mason, D. (1991) Immunology Today 12: 57-60; Rook y col., supra).
Un uso análogo de la inhibición de 11\beta-HSD1, en este caso temporal, sería potenciar la respuesta inmunitaria en asociación con la inmunización para asegurar que se obtenga una respuesta basada en célula cuando se desee.
6. Reducción de la presión intraocular
Datos recientes sugieren que los niveles de receptores diana de glucocorticoide y enzimas 11\beta-HSD determinan la susceptibilidad al glaucoma (Stokes, J. y col. (2000) Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638). Adicionalmente, la inhibición de 11\beta-HSD1 se ha presentado recientemente como un enfoque novedoso para reducir la presión intraocular (Walker E. A. y col, póster P3-698 en la Endocrine Society Meeting, 12-15 de junio de 1999, San Diego). Se ha mostrado que la ingestión de carbenoxolona, un inhibidor no específico de 11\beta-HSD1, reduce la presión intraocular un 20% en sujetos normales. En el ojo, la expresión de 11\beta-HSD1 está limitada a células basales del epitelio corneal y el epitelio no pigmentado de la córnea (el sitio de producción acuosa), a músculo ciliar y al esfínter y los músculos dilatadores del iris. En contraposición, la isoenzima distante 11\beta-HSD2 se expresa en gran medida en el epitelio ciliar no pigmentado y el endotelio corneal. Ninguna de las enzimas se encuentra en la red trabecular, el sitio de drenaje. Por tanto, se sugiere que 11\beta-HSD1 tiene un papel en la producción acuosa, más que en el drenaje, pero actualmente es desconocido si éste es interfiriendo con la activación del receptor de glucocorticoide o mineralocorticoide o ambos.
7. Osteoporosis reducida
Los glucocorticoides tienen un papel esencial en el desarrollo y la función esqueléticos, pero son perjudiciales en exceso. La pérdida ósea inducida por glucocorticoides deriva, al menos en parte, de la inhibición de la formación ósea, que incluye supresión de la proliferación de osteoblastos y la síntesis de colágeno (Kim, C.H., Cheng, S.L. y Kim, G.S. (1999) J. Endocrinol. 162: 371-379). El efecto negativo sobre la formación de nódulos óseos podría bloquearse por el inhibidor no específico carbenoxolona, sugiriendo un papel importante de 11\beta-HSD1 en el efecto de glucocorticoides (Bellows, C.G., Ciaccia, A. y Heersche, J.N.M. (1998) Bone 23: 119-125). Otros datos sugieren un papel de 11\beta-HSD1 para proporcionar niveles suficientemente altos de glucocorticoides activos en osteoclastos, y por tanto para aumentar la resorción ósea (Cooper, M.S. y col. (2000) Bone 27: 375-381). Tomados en conjunto, estos diferentes datos sugieren que la inhibición de 11\beta-HSD1 puede tener efectos beneficiosos sobre la osteoporosis mediante más de un mecanismo trabajando en paralelo.
8. Reducción de la hipertensión
Los ácidos biliares inhiben la 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2. Esto da como resultado un desplazamiento del equilibrio corporal global a favor del cortisol frente a la cortisona, como se muestra estudiando la relación de metabolitos urinarios (Quattropani, C., Vogt, B., Odermatt, A., Dick, B., Frey, B.M., Frey, F.J. (2001) J. Clin. Invest. Nov; 108(9): 1299-305. "Reduced activity of 11-betahydroxysteroid dehydrogenase in patients with cholestasis"). Se predice que reducir la actividad de 11\beta-HSD1 en el hígado por un inhibidor selectivo invierte este desequilibrio y contrarresta agudamente síntomas tales como hipertensión, mientras se espera un tratamiento quirúrgico que retire la obstrucción biliar.
El documento WO 99/65884 da a conocer inhibidores de aminotiazol sustituidos con carbono de cinasas dependientes de ciclina. Estos compuestos pueden usarse, por ejemplo, contra cáncer, inflamación y artritis. El documento US 5.856.347 da a conocer una preparación antibacteriana de bactericida que comprende un derivado de 2-aminotiazol y/o sales del mismo. Además, el documento US 5.403.857 da a conocer derivados de bencenosulfonamida que tienen actividad inhibidora de 5-lipooxigenasa. Adicionalmente, se dan a conocer tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinas en: "Analgesic tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines". Fr. Addn. (1969), 18 pág, Addn. de Fr. 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72:100685 AN 1970:100685 CAPLUS y "4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines". Neth. Appl. (1967), 39 pág. CODEN: NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68:49593, AN 1968: 49593 CAPLUS. Sin embargo, ninguna de las divulgaciones anteriores da a conocer los compuestos según la presente invención, o su uso para el tratamiento de diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunitarios, depresión e hipertensión.
El documento WO 98/16520 da a conocer compuestos que inhiben metaloproteinasas de matriz (MMP) y enzima conversora de TNF-\alpha (TACE). Los documentos EP 0.749.964 A1 y US 5.962.490 dan a conocer compuestos que tienen una actividad antagonista de receptor de endotelina. El documento WO 00/02851 da a conocer compuestos asociados a un equilibrio de GMPc perturbado. Ninguno de estos compuestos entra dentro de la fórmula (I) según la presente invención. Además, no se dice nada sobre la actividad sobre 11\beta-HSD1.
El documento US 5.783.697 da a conocer derivados de tiofeno como inhibidores de PGE2 y LTB4. No se dice nada sobre la actividad sobre 11\beta-HSD1.
Los documentos EP 0.558.258, EP 0.569.193 y EP 1.069.114 dan a conocer derivados de isoxazol como agonistas y antagonistas de endotelina. No se dice nada sobre la actividad sobre 11\beta-HSD1.
9. Curación de heridas
El cortisol efectúa un amplio intervalo de funciones metabólicas y otras funciones. La multitud de acciones glucocorticoides se ejemplifica en pacientes con un aumento prolongado de glucocorticoides plasmáticos, denominado "síndrome de Cushing". Los pacientes con síndrome de Cushing tienen un aumento prolongado de los glucocorticoides plasmáticos y exhiben intolerancia a glucosa, diabetes de tipo 2, obesidad central y osteoporosis. Estos pacientes tienen también una curación de heridas deficiente y piel quebradiza (Ganong, W.F. "Review of Medical Physiology". 18ª edición, ed. Stamford, Connecticut: Appleton & Lange; 1997).
Se ha mostrado que los glucocorticoides aumentan el riesgo de infección y retardan la curación de heridas abiertas (Anstead, G.M. "Steroids, retinoids, and wound healing". Adv. Wound Care 1998; 11 (6): 277-85). Los pacientes tratados con glucocorticoides tienen un riesgo aumentado 2-5 veces de complicaciones cuando experimentan cirugía (Diethelm, A.G. "Surgical management of complications of steroid therapy". Ann. Surg. 1977; 185(3): 251-63).
La solicitud europea de patente nº EP 0902288 da a conocer un procedimiento para el diagnóstico del estado de la curación de heridas en un paciente, que comprende detectar los niveles de cortisol en dicha herida. Los autores sugieren que los niveles elevados de cortisol en el fluido de herida, respecto a niveles plasmáticos normales en individuos sanos, se correlacionan con heridas grandes que no curan (Hutchinson, T.C., Swaniker, H.P., "Wound diagnosis by quantitating cortisol in wound fluids". Solicitud de patente europea nº EP 0.902.288, publicada el
17/03/1999).
En seres humanos, la 11\beta-HSD cataliza la conversión de cortisol en cortisona y viceversa. La función paralela de 11\beta-HSD en roedores es la interconversión de corticosterona y 11-deshidrocorticosterona (Frey, F.J., Escher, G., Frey, B.M. "Pharmacology of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase". Steroids 1994; 59(2): 74-9). Se han caracterizado dos isoenzimas de 11\beta-HSD, 11\beta-HSD1 y 11\beta-HSD2, y difieren entre sí en función y distribución en tejido (Albiston, A.L., Obeyesekere, V.R., Smith, R.E., Krozowski, Z.S. "Cloning and tissue distribution of the human 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 enzyme". Mol. Cell. Endocrinol. 1994; 105(2): R11-7). Como GR, la 11\beta-HSD1 se expresa en numerosos tejidos como hígado, tejido adiposo, corteza suprarrenal, gónadas, pulmón, pituitaria, cerebro, ojo, etc. (Monder C, White PC. "11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase" Vitam. Horm. 1993; 47: 187-271; Stewart, P.M., Krozowski, Z.S. "11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase" Vitam. Horm. 1999; 57: 249-324; Stokes, J., Noble, J., Brett, L., Phillips, C., Seckl, J.R., O'Brien, C., y col. "Distribution of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human and rat ocular tissues". Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41(7): 1629-38). La función de 11\beta-HSD1 es ajustar finamente la acción local de glucocorticoides. La actividad 11\beta-HSD se ha mostrado en la piel de seres humanos y roedores, en fibroblastos humanos y en tejido de bolsa de piel de rata (Hammami, M.M., Siiteri, P.K. "Regulation of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human skin fibroblasts: enzymatic modulation of glucocorticoid action". J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991; 73(2): 326-34); Cooper, M.S., Moore, J., Filer, A., Buckley, C.D., Hewison, M., Stewart, P.M. "11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human fibroblasts: expression and regulation depends on tissue of origin". ENDO 2003 Abstracts 2003; Teelucksingh, S., Mackie, A.D., Burt, D., McIntyre, M.A., Brett, L., Edwards, C.R. "Potentiation of hydrocortisone activity in skin by glycyrrhetinic acid". Lancet 1990; 335(8697): 1060-3; Slight, S.H., Chilakamarri, V.K., Nasr, S., Dhalla, A.K., Ramires, F.J., Sun, Y., y col. "Inhibition of tissue repair by spironolactone: role of mineralocorticoids in fibrous tissue formation". Mol. Cell. Biochem. 1998; 189(1-2): 47-54).
La curación de heridas consiste en eventos en serie que incluyen inflamación, proliferación de fibroblastos, secreción de sustancias básicas, producción de colágeno, angiogénesis, contracción de herida y epitelialización. Puede dividirse en tres fases: fase inflamatoria, proliferativa y remodelativa (revisado en Anstead y col., supra).
En pacientes quirúrgicos, el tratamiento con glucocorticoides aumenta el riesgo de infección de heridas y retarda la curación de heridas abiertas. Se ha mostrado en modelos animales que el estrés de inmovilización retarda la curación de heridas cutáneas y aumenta la susceptibilidad a infección bacteriana durante la curación de heridas. Estos efectos se invirtieron mediante tratamiento con el antagonista de receptor de glucocorticoides RU486 (Mercado, A.M., Quan, N., Padgett, D.A., Sheridan, J.F., Marucha, P.T. "Restraint stress alters the expression of interleukin-1 and keratinocyte growth factor at the wound site: an in situ hybridization study". J. Neuroimmunol. 2002; 129(1-2): 74-83; Rojas, I.G., Padgett, D.A., Sheridan, J.F., Marucha, P.T. "Stress-induced susceptibility to bacterial infection during cutaneous wound healing". Brain Behav. Immun. 2002; 16(1): 74-84). Los glucocorticoides producen estos efectos suprimiendo la inflamación, reducen el tamaño de la herida, inhiben la contracción de la herida y retardan la epitelialización (Anstead y col., supra). Los glucocorticoides influyen en la curación de heridas interfiriendo con la producción o acción de citocinas y factores de crecimiento como IGF, THF-\beta, EGF, KGF y PDGF (Beer, H.D., Fassler, R., Werner, S. "Glucocorticoid regulated gene expression during cutaneous wound repair". Vitam. Horm. 2000; 59: 217-39; Hamon, G.A., Hunt, T.K., Spencer, E.M. "In vivo effects of systemic insulin-like growth factor-1 alone and complexed with insulin-like growth factor binding protein-3 on corticosteroid suppressed wounds". Growth Regul. 1993; 3(1): 53-6; Laato, M., Heino, J., Kahari, V.M., Niinikoski, J., Gerdin, B. "Epidermal growth factor (EGF) prevents methylprednisolone-induced inhibition of wound healing". J. Surg. Res. 1989; 47(4): 354-9; Pierce, G.F., Mustoe, T.A., Lingelbach, J., Masakowski, V.R., Gramates, P., Deuel, T.F. "Transforming growth factor beta reverses the glucocorticoid-induced wound-healing deficit in rats: posible regulation in macrophages by platelet-derived growth factor". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989; 86(7):2229-33). Se ha mostrado también que los glucocorticoides reducen la síntesis de colágeno en piel de rata y ratón in vivo y en fibroblastos de rata y humanos (Oishi, Y., Fu, Z.W., Ohnuki, Y., Kato, H., Noguchi, T. "Molecular basis of the alteration in skin collagen metabolism in response to in vivo dexamethasone treatment: effects on the synthesis of collagen type I and III, collagenase, and tissue inhibitors of metalloproteinases". Br. J. Dermatol. 2002; 147(5): 859-68).
El documento WO 01/90090 da a conocer compuestos de tiazol, dichos compuestos inhiben la 11\beta-HSD1 humana y pueden ser útiles para tratar trastornos tales como diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos y trastornos inmunitarios. Se dan a conocer otros inhibidores de 11\beta-HSD1, por ejemplo, en los documentos WO 01/190091; WO 01/90092; WO 01/90093; WO 01/90094; WO 03/043999; WO 03/044000; WO 03/044009; publicación de patente de EE.UU. nº 2005/009821; WO04/103980; WO 04/112784; WO 04/112781; WO 041112785; WO 04/112783; WO 04/112782; WO 04/113310; WO 04/112779 y la solicitud de patente sueca nº SE 0400227-5, presentada el 4 de febrero de 2004. Sin embargo, no se ha dado a conocer anteriormente el uso de los inhibidores de 11\beta-HSD1 según la presente invención para diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunitarios y curación de heridas.
Aunque no se dan a conocer como inhibidores de 11\beta-HSD1, Okawara y col. dan a conocer la preparación de tiazol-5-espiropropano-4(5H)-onas, véase J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1733-1735 (1986).
Sumario de la invención
Los compuestos según la presente invención resuelven los problemas anteriores y comprenden una clase novedosa de compuestos que se han desarrollado y que inhiben la enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11\beta-HSD1), y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la actividad de 11\beta-HSD1 tales como, pero sin limitación, diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunitarios, hipertensión y curación de heridas.
Se describen compuestos de fórmula general (I)
1
en la que
o bien
(a) Z es azufre, R^{1} es hidrógeno, R^{2} se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-8} y arilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-8}; en los que cualquier residuo arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más alquilo C_{1-8} y halógeno; o R^{1} y R^{2} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido a los mismos un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de arilalquilo C_{1-8}, alquilo C_{1-8} y halógeno; R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilalquilo C_{1-8}, heteroarilalquilo C_{1-8}; o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente con el átomo de carbono unido a los mismos cicloalquilo C_{3-10}; en los que cualquier residuo arilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de hidroxi; o bien
(b) Z es oxígeno, R^{1} es hidrógeno, R^{2} se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo C_{5-10} opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-8} y arilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, arilo, pero no un grupo fenilo no sustituido, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{3-8}; en los que cualquier residuo arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-8} y halógeno; R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8}, arilo, pero no un grupo fenilo no sustituido, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilalquilo C_{1-8}, heteroarilalquilo C_{1-8}; o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente con el átomo de carbono unido a los mismos cicloalquilo C_{3-10}; en los que cualquier residuo arilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de hidroxi; y
sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que:
cuando R^{1} es hidrógeno y
Z es azufre y R^{3}= R^{4}= metilo, entonces R^{2} no sea fenilo;
Z es azufre y R^{3}= R^{4}= metilo, entonces R^{2} no sea 4-yodofenilo;
Z es azufre y R^{3}= R^{4}= fenilo, entonces R^{2} no sea fenilo;
Z es azufre, R^{3}= etilo y R^{4}= H, entonces R^{2} no sea 3-metilfenilo;
Z es oxígeno y R^{3}= H, entonces R^{4} no sea metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere que
R^{1} y R^{2} se seleccionen independientemente cada uno de hidrógeno, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, 1-(4-clorofenil)ciclobutilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilo, ciclohexilmetilo, fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fenilpropilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-(2,2,6,6-tetrametil)piperidilo, 2-morfolinil-4-iletilo, o R^{1} y R^{2} formen junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos morfolinilo, azocano o 4-bencilpiperidilo;
R^{3} y R^{4} se seleccionen cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclohexilmetilo, cianometilo, fenilo, 2-hidroxifenilo, bencilo, 2-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo, 3,4-dihidroxibencilo, 1H-imidazol-4-ilmetilo, indol-3-ilmetilo, 3-piridilmetilo, o R^{3} y R^{4} formen junto con el átomo de carbono unido a los mismos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
a condición de que cuando Z es oxígeno, entonces ninguno de R^{2}, R^{3} ni R^{4} sea fenilo.
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En una realización preferida de la presente invención, cuando Z es azufre y tanto R^{3} como R^{4} son metilo o tanto R^{3} como R^{4} son fenilo, entonces R^{2} se selecciona como grupo arilo de 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-fluorofenilo y 2-clorofenilo. Cuando Z es azufre, R^{3} es etilo y R^{4} es hidrógeno, entonces R^{2} se selecciona como grupo arilo de 2-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-fluorofenilo y 2-clorofenilo.
En una realización preferida de la presente invención, cuando Z es oxígeno, cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} se selecciona como grupo arilo de 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-fluorofenilo y 2-clorofenilo. Cuando Z es oxígeno y R^{3} es hidrógeno, entonces R^{4} se selecciona como grupo alquilo C_{1-8} de alquilo C_{2-8}.
Son compuestos preferidos los ejemplos 1-38, 40-66, 68 y 73-79.
Es otro objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de un compuesto anterior que comprende al menos una de las siguientes etapas:
a) reacción de un isotiocianato con amoniaco, dando una tiourea,
b) reacción de una amina con etoxicarbonilisotiocianato, dando una tiourea,
c) reacción de una tiourea con un ácido \alpha-bromocarboxílico, dando una tiazolona,
d) reacción de una tiourea con un éster \alpha-bromocarboxílico, dando una tiazolona,
e) reacción de un aminoácido, dando un ácido \alpha-bromocarboxílico,
f) reacción de una tiourea con 3-bromo-2-cumarona,
g) reacción de una guanidina con un \alpha-hidroxiéster, dando una aminooxazolona primaria,
h) reacción de una aminooxazolona primaria y una amina, dando una aminooxazolina secundaria o terciaria,
i) reacción de una tiourea y un cloruro de ácido \alpha-bromocarboxílico, dando una tiazolona; y
j) reacción de un ácido carboxílico con cloruro de tionilo y N-bromosuccinimida, dando un éster \alpha-bromocarboxílico.
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula general (III):
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2 
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en la que:
R^{5}
es fenilo-(CR^{10a}R^{10a})_{1-3}- opcionalmente sustituido; y en la que R^{10a} se selecciona independientemente de H, metilo, fluoro o R^{10a} y R^{10a} pueden combinarse conjuntamente formando un anillo cicloalquilo C_{3-6};
R^{6}
se selecciona de alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, CN-alquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}; heterociclilalquilo C_{1-8} y haloalquilo;
R^{7}
se selecciona de -NR^{8}R^{9}, halo, alquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-OR^{8}, -S-alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilalquilo C_{1-8}, heterociclil-C(O)-alquilo C_{1-8}, heterociclil-SO_{2}-alquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-10}, -C(O)-haloalquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo y -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-R^{8} (en los que n is 0-5, Y es NR^{10}, O o S);
en los que cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de
-alquilo C_{1-8},
-halo,
-OH,
-OR^{10},
-alquil C_{1-8}-SO_{2}-,
-SO_{2}-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-carbamato,
-C(O)-O-alquilo C_{1-8},
-C(O)-alquilo C_{1-8},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-NR^{8}R^{9},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo C_{1-8,}
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9},
-C(O)-cicloalquilo C_{3-10},
-C(O)-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-alquil C_{1-8}-OR^{8},
-C(O)-haloalquilo C_{1-8} o
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-arilo,
en los que cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-8}, arilo, halógeno, -NR^{10}R^{10}, haloalquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}-OR^{10}, -OR^{10}, cicloalquilo C_{3-10} o alquil C_{1-8}-sulfonilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo C_{1-8}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}NR^{8}R^{9}, alquil C_{1-8}-SO_{2}, u -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-N-C(O)-heterociclilo;
en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, -NR^{10}R^{10}, -S-alquilo C_{1-8}, arilo y heterociclilo;
cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi C_{1-8} no sustituido y arilalquilo C_{1-4} no sustituido;
en los que R^{10} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, aril C_{1-8}-alquilo, alcoxi C_{1-8}, -S-alquilo C_{1-8}, heterociclilo y arilo;
cualquier heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi C_{1-8} no sustituido y arilalquilo C_{1-4} no sustituido;
o R^{6} y R^{7} forman junto con el átomo de carbono unido a los mismos un cicloalquilo C_{3-10} saturado, parcialmente insaturado o insaturado, o un heterociclilo C_{4-14} saturado, parcialmente insaturado o insaturado;
en los que el cicloalquilo o el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C_{1-8}, arilo, haloalquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, -OR^{8}, =O, =NR^{8}, =N-OR^{8}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8}, -halo, -OC(O)R^{8}, -C(O)R^{8}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -OC(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{9}C(O)R^{8}, NR^{8}C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}SO_{2}NR^{8}R^{9}), -NR^{8}CO_{2}R^{9}, -NHC(NH_{2})=NH, -NR^{8}C(NH_{2}=NH), -NHC(NH_{2})NR^{8}, -S(O)R^{8}, -SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, -CN y -NO_{2};
y sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que:
cuando
R^{6}= R^{7}= metilo, entonces R^{5} no sea fenilo ni 4-yodofenilo,
R^{6}= R^{7}= fenilo, entonces R^{5} no sea fenilo y
R^{6} y R^{7} se combinan formando un anillo de ciclopropilo, entonces R^{5} no sea n-butilo, ciclohexilo, bencilo, fenilo o naftilo.
La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula general (III):
3
en la que:
R^{5}
se selecciona de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilo y haloalquilo;
\quad
en los que cualquier residuo arilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-8}, arilo, halógeno, haloalquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}-OR^{10}, -OR^{10}, cicloalquilo C_{3-10} o alquil C_{1-8}-sulfonilo;
R^{6}
se selecciona de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, heteroarilo y arilo saturado o parcialmente insaturado;
R^{7}
se selecciona de -NR^{8}R^{9}, halo, alquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-OR^{8}, -S-alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilalquilo C_{1-8}, heterociclil-C(O)-alquilo C_{1-8}, heterociclil-SO_{2}-alquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-10}, -C(O)-haloalquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo y -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-R^{8} (en los que n es 0-5, Y es NR^{10}, O o S);
en los que cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de
-alquilo C_{1-8},
-halo,
-OH,
-OR^{10},
-alquil C_{1-8}-SO_{2}-,
-SO_{2}-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-carbamato,
-C(O)-O-alquilo C_{1-8},
-C(O)-alquilo C_{1-8},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-NR^{8}R^{9},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo C_{1-8,}
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9},
-C(O)-cicloalquilo C_{3-10},
-C(O)-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-alquil C_{1-8}-OR^{8},
-C(O)-haloalquilo C_{1-8} o
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-arilo,
en los que cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-8}, arilo, halógeno, -NR^{10}R^{10}, haloalquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}-OR^{10}, -OR^{10}, -OR^{10}, cicloalquilo C_{3-10} o alquil C_{1-8}-sulfonilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-
C(O)-NR^{8}R^{9}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo C_{1-8}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9}, o alquil C_{1-8}-SO_{2};
en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, -NR^{10}R^{10}, S-alquilo C_{1-8}, arilo y heterociclilo;
cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi C_{1-8} no sustituido y arilalquilo C_{1-4} no sustituido;
en los que R^{10} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, -S-alquilo C_{1-8}, heterociclilo y arilo;
cualquier alquilo, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi C_{1-8} no sustituido y arilalquilo C_{1-4} no sustituido;
\newpage
o R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo de carbono unido a los mismos, un cicloalquilo C_{3-10} saturado, parcialmente insaturado o insaturado o un heterociclilo C_{4-14} saturado, parcialmente insaturado o insaturado;
en los que el cicloalquilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo C_{1-8}, arilo, haloalquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, -OR^{8}, =O, =NR^{8}, =N-OR^{8}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8}, -halo, -OC(O)R^{8}, C(O)R^{8}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -OC(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{9}C(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{8}SO_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}CO_{2}R^{9}, -NHC(NH_{2})=NH, -NR^{8}C(NH_{2})=NH, -NHC(NH_{2})=NR^{8}, -S(O)R^{8}, -SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, -CN y -NO_{2};
y sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que:
cuando
R^{6}= R^{7}= metilo, entonces R^{5} no sea fenilo ni 4-yodofenilo,
R^{6}= R^{7}= fenilo, entonces R^{5} no sea fenilo, y
R^{6} y R^{7} se combinan formando un anillo ciclopropilo, entonces R^{5} no sea terc-butilo, ciclohexilo, bencilo, fenilo ni naftilo.
Una realización se refiere a compuestos de fórmula (III), en la que:
R^{5} se selecciona de ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, 1-(4-clorofenil)ciclobutilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilo, ciclohexilmetilo, fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fenilpropilo, 2-clorobencilo, 4- clorobencilo, 4-(2,2,6,6-tetrametil)piperidilo, 2-morfolinil-4-iletilo y tetrahidropiran-4-ilmetilo; y
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente cada uno de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclohexilmetilo, cianometilo, fenilo, 2-hidroxifenilo, bencilo, 2-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo, 3,4-dihidroxibencilo, 1H-imidazol-4-ilmetilo, indol-3-ilmetilo, 3-piridilmetilo;
o R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo de carbono unido a los mismos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} es metilo y R^{7} es isopropilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{5} es alquilo C_{3-8}.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{5} es fenil-(CR^{10a}R^{10a})_{1-3}- opcionalmente sustituido; y en la que R^{10a} se selecciona independientemente de H, metilo, fluoro o R^{10a} y R^{10a} pueden combinarse conjuntamente formando un anillo de cicloalquilo C_{3-6}.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{5} es (fenilo opcionalmente sustituido)-(C(CH_{3})_{2})-(fenilo opcionalmente sustituido)-(CHCH_{3}) o bencilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{5} es cicloalquilo C_{3-10}.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{5} se selecciona de ciclohexilo, norbornilo y adamantilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{5} es norbornilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{5} es arilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{5} se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} se selecciona de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, heteroarilo y arilo saturados o parcialmente insaturados.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} es alquilo C_{1-8}. Preferiblemente, el alquilo se selecciona de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} es cicloalquilo C_{3-10}.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} se selecciona de ciclohexilo, norbornilo y adamantilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} es heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} se selecciona de tetrahidrofurilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} se selecciona de piridilo, furilo y pirrolilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} es arilo C_{6-10}.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{7} se selecciona de NR^{8}R^{9}, alcoxi C_{1-8}, heterociclilo y heterociclilalquilo C_{1-8}.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{7} es -NR^{8}R^{9}.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{8} es metilo, etilo, isopropilo o butilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{8} es isopropilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{9} es metilo o H.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{7} es alcoxi C_{1-8}.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{7} es metoxi, etoxi, propoxi o butoxi.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{7} es n-butoxi.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{7} es heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{7} es pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{7} es piperidinilo.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{7} es heterociclilalquilo C_{1-8}.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{7} es heterociclilalquilo C_{1-3}.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{7} es piperidin-4-il-CH_{2}- opcionalmente sustituido.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{7} es R^{8}-piperidin-4-il-CH_{2}-.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo de carbono unido a los mismos, un cicloalquilo C_{3-10} opcionalmente insaturado o un heterociclilo C_{4-14} opcionalmente insaturado.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} y R^{7} forman un cicloalquilo C_{3-10} opcionalmente insaturado.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} y R^{7} forman un anillo espiro de 6 miembros.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} y R^{7} forman un anillo espiro de 5 miembros.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: R^{6} y R^{7} forman un heterociclilo C_{4-14} opcionalmente insaturado.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: el heterociclilo C_{4-14} opcionalmente insaturado es un anillo espiro heterocíclico de 6 miembros.
\newpage
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que: el heterociclilo C_{4-14} es un anillo espiro de amida cíclica.
Una realización se refiere a un compuesto seleccionado de:
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-fenil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclohexilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-(triciclo[3.3.1.0\sim3,7\sim]non-3-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
6-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
2-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
6-(ciclooctilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-(cicloheptilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-[(2-metifenil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
2-[(ciclohexilmetil)amino]-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-[(2-fluorofenil)amino]-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-[(ciclohexilmetil)amino]-5-(2-hidroxifenil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-terc-butil-2-(cicloheptilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-etil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-[(2-clorofenil)amino]-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-etil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-[(ciclohexilmetil)amino]-4-tia-6-azaespiro[2.4]hept-5-en-7-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(3,4-dihidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isobutil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(1H-indol-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2-(cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5-(4-hidroxibenci)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-(cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
[2-(cicloheptilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetonitrilo;
2-(cianoheptilamino)-5-(piridin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamina)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-(cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-(ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-{[1-(4-clorofenil)ciclobutil]amino}-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
6-{[1-(4-clorofenil)ciclobutil]amino}-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
2-(cicloheptilamino)-5,5-dietil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-isopropil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-5-isopropil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-isopropil-2-{[(2R)-2-fenil]propil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-anilino-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-(cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-(ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-[(2-clorobencil)amino]-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-[(4-clorobencil)amino]-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-bencil-2-[(ciclohexilmetil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-isobutil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona, y
sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
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Una realización se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula (III) como ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la formulación farmacéutica se forma para suministro oral.
En una realización, la forma de suministro oral es un comprimido.
Una realización se refiere a un compuesto de una realización definida anteriormente para uso en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno mediado por la enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 o para conseguir inmunomodulación.
En una realización, el trastorno se selecciona de diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis, demencia, depresión, enfermedades víricas y enfermedades inflamatorias.
Otra realización se refiere al tratamiento o la profilaxis de una afección médica que implica una curación de heridas retardada o deficiente.
Otra realización se refiere al tratamiento en el que la afección médica que implica una curación de heridas retardada o deficiente es diabetes.
Otra realización se refiere al tratamiento en el que la afección médica que implica una curación de heridas retardada o deficiente está causada por tratamiento con glucocorticoides.
Otra realización se refiere al tratamiento para la promoción de la curación de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras de presión.
Otra realización se refiere al tratamiento en el que se selecciona inmunomodulación para tuberculosis, lepra y psoriasis.
Otra realización se refiere a un compuesto de una realización definida anteriormente para uso en la inhibición de la enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
Una realización se refiere a un compuesto seleccionado de
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-(tetrahidropiran-4-ilmetil)tiazol-4-ona;
(5S)-5-((1-acetil-4-piperidinil)metil)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-((1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-8-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.5] dec-2-en-4-ona;
(5S)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-((1-(3-furanilcarbonil)-4-piperidinil)metil)-5-metil-1,3-tiazol-
4(5H)-ona;
2-(1-ciclohexietilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona;
2-(5,5-difluorobiciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(2-trifluorometilfenil)etilamino]-8-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
(5R)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(1-fluoro-1-metiletil)-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(4-fuorofenil)etilamino]-5-metil-5-piridin-4-iltiazolona;
5-metil-5-piridin-4-il-2-[1-(2-trifluorometilfenil)-etilamino]tiazol-4-ona;
2-[1-(2-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-piridin-4-il-tiazol-4-ona;
5-(1-fluoro-1-metiletil)-2-[1-(2-fluorofenil)etilamino]-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(2-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-trifluorometiltiazol-4-ona;
5-(1,1-difluoroetil)-2-[1-(4-fluorofenil)-etilamino]-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(2-clorofenil)etilamino]-5-metil-5-trifluorometiltiazol-4-ona;
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-trifluorometiltiazol-4-ona;
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-(2-metoxipiridin-4-il)-5-metiltiazol-4-ona;
5-(1-fluoro-1-metiletil)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metiltiazol-4-ona;
(S)-2-((1R,2R,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1R,2S,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
4
(S)-2-((1S,2S,4R)-6-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5(R)-1-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(S)-1-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(prop-1-en-2-il)tiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1R,2S,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona
5
y sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
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Cuando se usan los compuestos de fórmula (I) en terapia (por ejemplo, los ejemplos 39, 67 y 69-72), pueden usarse ventajosamente en la profilaxis o el tratamiento de trastorno mediado por la enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 o para conseguir inmunomodulación. El trastorno puede seleccionarse de diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis, demencia, depresión, enfermedades víricas y enfermedades inflamatorias. También es posible que el tratamiento o la profilaxis sea de una afección médica que implica una curación de heridas retardada o deficiente. La afección médica que implica una curación de heridas retardada o deficiente puede estar asociada a diabetes y puede haber sido causada por el tratamiento con glucocorticoides. Los compuestos de fórmula (I) para uso en terapia pueden ser para la promoción de la curación de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras de presión. La inmunomodulación puede comprender tuberculosis, lepra y psoriasis.
Además de los ejemplos, pueden usarse eficazmente en terapia los siguientes compuestos según la fórmula (I):
5-etil-2-[(3-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona,
5-isopropil-2-morfolin-4-il-1,3-oxazol-4(5H)-ona,
2-(4-bencilpiperidin-1-il)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona,
2-azocan-1-il-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona,
2-[(ciclohexilmetil)amino]-5-fenil-1,3-oxazol-4(5H)-ona,
2-(cicloheptilamino)-5-fenil-1,3-oxazol-4(5H)-ona.
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Es otro objeto de la presente invención una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula (I) para uso en terapia como un ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, especialmente para uso en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno mediado por la enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 o para conseguir la inmunomodulación. La composición farmacéutica puede incluir un segundo ingrediente activo. El segundo ingrediente activo puede ser un inhibidor de 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 o puede tener alguna otra actividad.
Es otro objeto de la presente invención el uso de un compuesto según la fórmula (III) para la fabricación de un medicamento para uso en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno mediado por la enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 o para conseguir la inmunomodulación.
Los ejemplos de trastornos mediados por la enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 incluyen: diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, osteoporosis, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis, trastornos cognitivos, demencia, depresión, trastornos inmunitarios, enfermedades víricas, curación de heridas y enfermedades inflamatorias.
Se prefiere que la afección médica que implica una curación de heridas retardada o deficiente sea diabetes.
Se prefiere que la afección médica que implica una curación de heridas retardada o deficiente esté causada por tratamiento con glucocorticoides.
El compuesto según la fórmula (III) puede usarse para la promoción de la curación de heridas en heridas crónicas tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras de presión.
Se prefiere que la inmunomodulación se seleccione de tuberculosis, lepra y psoriasis.
Está también dentro del alcance de esta invención un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (III). El procedimiento incluye tomar cualquier compuesto intermedio perfilado en la presente memoria y hacerlo reaccionar con uno o más reactivos, formando un compuesto de fórmula (III), incluyendo cualquier procedimiento perfilado específicamente en la presente memoria.
Resultarán evidentes otros rasgos y ventajas de la invención a partir de la descripción detallada y las reivindicaciones.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos según la presente invención pueden usarse en varias indicaciones que implican a la enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. Por tanto, los compuestos según la presente invención pueden usarse contra demencia (véase el documento WO97/07789), osteoporosis (véase Canalis, E. 1996, "Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81,3441-3447) y pueden usarse también para trastornos del sistema inmunitario (véase Franchimont y col., "Inhibition of Th1 immune response by glucocorticoids: dexamethasone selectively inhibits II-12-induced Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes", The journal of Immunology, 15 de febrero de 2000, vol 164 (4), páginas 1768-74) y también en las indicaciones anteriormente enumeradas.
Se explicarán los diversos términos usados, separadamente y en combinaciones, en la definición anterior de los compuestos que tienen la fórmula (I) y (III).
El término "arilo" en la presente descripción se pretende que incluya anillos aromáticos (monocíclicos o bicíclicos) que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, tales como fenilo (Ph), naftilo e indanilo (concretamente, 2,3-dihidroindenilo), que pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6}. Son ejemplos de grupos arilo sustituidos bencilo y 2-metilfenilo.
El término "heteroarilo" significa en la presente descripción un sistema de anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico (sólo tiene que ser aromático un anillo) que tiene de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10 átomos de anillo tales como 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de anillo (mono- o bicíclico), en el que uno o más de los átomos de anillo son distintos de carbono, tales como nitrógeno, azufre, oxígeno y selenio, como parte del sistema de anillo. Son ejemplos de dichos anillos heteroarilo pirrol, imidazol, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirazol, triazol, tetrazol, cromano, isocromano, quinolina, quinoxalina, isoquinolina, ftalazina, cinnolina, quinazolina, indol, isoindol, benzotilofeno, benzofurano, isobenzofurano, benzoxazol, 2,1,3-benzoxadiazol, benzopirazol, benzotiazol, 2,1,3-benzotiazol, 2,1,3-benzoselenadiazol, bencimidazol, indazol, benzodioxano, indano, 1,5-naftiridina, 1,8-naftiridina, acridina, fenazina y xanteno.
El término "heterocíclico" y "heterociclilo" en la presente descripción se pretende que incluya anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos insaturados así como parcial y totalmente saturados que tienen de 4 a 14, preferiblemente de 4 a 10 átomos de anillo que tienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno) como parte del sistema de anillo y siendo el resto carbono, tales como, por ejemplo, los grupos heteroarilo mencionados anteriormente, así como los correspondientes anillos heterocíclicos parcialmente saturados o totalmente saturados. Son anillos heterocíclicos saturados ejemplares azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 1,4-oxazepano, azepano, ftalimida, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, hexahidroazepina, 3,4-dihidro-2(1H)isoquinolina, 2,3-dihidro-1H-indol, 1,3-dihidro-2H-isoindol, azocano, 1-oxa-4-azaespiro[4.5]dec-4-eno, decahidroisoquinolina y 1,4-diazepano. Además, el resto heterociclilo o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo.
Alquilo C_{1-8} en el compuesto de fórmula (I) puede ser un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1-8 átomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo y n-octilo. Para partes del intervalo "alquilo C_{1-8}", están contemplados todos los subgrupos del mismo tales como alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{2-8}, alquilo C_{2-7}, alquilo C_{2-6}, alquilo C_{2-5}, alquilo C_{3-7}, alquilo C_{4-6}, etc.
Alcoxi C_{1-8} en el compuesto de fórmula (I) puede ser un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene 1-8 átomos de carbono. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi, n-heptiloxi y n-octiloxi. Para partes del intervalo "alcoxi C_{1-6}", se contemplan todos los subgrupos del mismo tales como alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, alcoxi C_{2-7}, alcoxi C_{2-6}, alcoxi C_{2-5}, alcoxi C_{3-7}, alcoxi C_{4-6}, etc.
Acilo C_{1-8} en el compuesto de fórmula (I) puede ser un grupo acilo lineal o ramificado que contiene 1-8 átomos de carbono. Los grupos acilo ejemplares incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, n-hexanoílo, n-heptanoílo y n-octanoílo. Para partes del intervalo "acilo C_{1-8}", se contemplan todos los subgrupos del mismo tales como acilo C_{1-7}, acilo C_{1-6}, acilo C_{1-5}, acilo C_{1-4}, acilo C_{2-8}, acilo C_{2-7}, acilo C_{2-6}, acilo C_{2-5}, acilo C_{3-7}, acilo C_{4-6}, etc.
Alquenilo C_{2-8} en el compuesto de fórmula (I) puede ser un grupo acilo lineal o ramificado que contiene 2-8 átomos de carbono. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 1-heptenilo y 1-octenilo. Para partes del intervalo "alquenilo C_{2-8}", se contemplan todos los subgrupos del mismo tales como alquenilo C_{2-7}, alquenilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-5}, alquenilo C_{2-4}, alquenilo C_{3-8}, alquenilo C_{3-7}, alquenilo C_{3-6}, alquenilo C_{3-5}, alquenilo C_{4-7}, alquenilo C_{5-6}, etc.
Cicloalquilo C_{3-10} en el compuesto de fórmula (I) puede ser un grupo alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3-10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilo, (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilo, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilo,1-adamantilo, noradamantilo y 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo. Para partes del intervalo "cicloalquilo C_{3-10}", se contemplan todos los subgrupos del mismo tales como cicloalquilo C_{3-9}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{4-10}, cicloalquilo C_{5-10}, cicloalquilo C_{6-10}, cicloalquilo C_{7-10}, cicloalquilo C_{8-9}, etc. Además, el resto cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo.
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Cicloalquenilo C_{3-10} en el compuesto de fórmula (I) puede ser un grupo alquenilo cíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con alquilo que contiene en total 3-10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo y biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo. Para partes del intervalo "cicloalquenilo C_{3-10}", se contemplan todos los subgrupos del mismo tales como cicloalquenilo C_{3-9}, cicloalquenilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-5}, cicloalquenilo C_{4-10}, cicloalquenilo C_{5-10}, cicloalquenilo C_{6-10}, cicloalquenilo C_{7-10}, cicloalquenilo C_{8-9}, etc. Además, el resto cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo.
El término "halógeno" o "halo" en la presente descripción se pretende que incluya flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "sulfanilo" en la presente descripción significa un grupo tio.
El término "heteroalquilo C_{1-8}" designa un resto en el que un heteroátomo, seleccionado de nitrógeno, azufre y oxígeno opcionalmente sustituidos, es el punto de enlace a la molécula núcleo y está unido a una cadena alquilo C_{1-8}.
El término "anillo espiro de amida cíclica" designa compuestos en los que los sustituyentes en la posición 5 del anillo de tiazolinona u oxazolona se combinan entre sí formando un anillo cíclico que tiene un -NR^{10}C(O)- en el mismo. Se muestra un ejemplo de dicho resto en el ejemplo siguiente:
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Con la expresión "mono- o disustituido" se indica en la presente descripción que las funcionalidades en cuestión pueden estar sustituidas independientemente con acilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-4}, (ciclo)alquilo C_{1-8}, arilo, piridilmetilo o anillos heterocíclicos, por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina, dichos anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-8}. Con la expresión "opcionalmente mono- o disustituido" se indica en la presente descripción que las funcionalidades en cuestión pueden estar también sustituidas independientemente con hidrógeno.
Cuando se usan conjuntamente dos de los términos anteriormente mencionados, se pretende que el último grupo esté sustituido con el primero. Por ejemplo, cicloalquilo C_{3-10}-alquilo C_{1-8} significa un grupo alquilo C_{1-8} que está sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3-10}. Igualmente, un haloalquilo C_{1-8} significa un grupo alquilo C_{1-8} que está sustituido con un átomo de halógeno.
Los metabolitos de los compuestos de fórmula (III) pueden tomar muchas formas y la presente invención comprende los metabolitos de los compuestos así como el compuesto original.
Como se usa en la presente memoria, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o hacerse reaccionar de otro modo en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un derivado de benzamida. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados y metabolitos de un derivado de benzamida que incluye grupos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables (por ejemplo, monofosfato, difosfato o trifosfato). Preferiblemente los profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son ésteres alquílicos inferiores del ácido carboxílico. Los ésteres carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos, tales como los descritos en "Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery" 6ª ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y "Design and Application of Prodrugs" (H: Bundgaard. ed., 1985, Harwood Academic Publishers GmbH).
"Tautómero" es uno de los dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica en la otra, en el presente caso, los tautómeros de las estructuras siguientes están comprendidos por la presente invención.
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Como se usa en la presente memoria, "hidrato" es una forma de un compuesto de fórmula (I) o (III) en la que las moléculas de agua están combinadas en una relación definida como parte integrante de la estructura cristalina del compuesto.
Como se usa en la presente memoria, "solvato" es una forma de un compuesto de fórmula (I) o (III) en la que las moléculas de disolvente están combinadas en una relación definida como parte integrante de la estructura cristalina del compuesto.
Dependiendo de la estructura, la frase "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, designa una sal de ácido o base orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable de un derivado de benzamida. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sales de amonio, sales hidrosolubles y no hidrosolubles tales como sales acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, de calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina y amonio, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. En este caso, la sal farmacéuticamente aceptable puede tener múltiples contraiones. Por tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Como se usa en la presente memoria, el término "isómeros geométricos" designa compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero en que los átomos están en diferentes posiciones no equivalentes entre sí.
Como se usa en la presente memoria, el término "isómeros ópticos" designa compuestos con átomos quirales que tienen la capacidad de rotar la luz polarizada plana, configuración R/S. El término isómero óptico incluye enantiómeros y diastereómeros, así como compuestos que pueden distinguirse entre sí por las denominaciones (D) y (L).
Como se usa en la presente memoria:
DCM significa diclorometano,
DEAD significa azodicarboxilato de dietilo,
DMF significa dimetilformamida,
EDCI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
Éter significa dietiléter,
AcOEt significa acetato de etilo,
HOBt significa 1-hidroxibenzotriazol,
HPLC significa cromatografía líquida de alta resolución,
CL significa cromatografía líquida,
MeCN significa acetonitrilo,
DPPA significa difenilfosforilazida,
TA significa temperatura ambiente,
MP significa material de partida,
TEA significa trietilamina, y
THF significa tetrahidrofurano.
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Las combinaciones de sustituyentes y variables concebidas por esta invención son sólo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en la presente memoria, designa compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para ser útil con los fines detallados en la presente memoria (por ejemplo, administración terapéutica a un sujeto para el tratamiento de enfermedad, o la inhibición de 11\beta-HSD1, de enfermedad mediada por 11\beta-HSD1).
"Farmacéuticamente aceptable" significa en la presente descripción ser útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable biológicamente ni de otro modo, e incluye ser útil para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa en la presente descripción sales que son farmacéuticamente aceptables, como se definen anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Las sales de adición de base pueden formarse con bases inorgánicas y orgánicas, tales como sodio, amoniaco, potasio, calcio, etanolamina, dietanolamina, N-metilglucamina, colina y similares. Se incluyen en la invención sales o compuestos de una cualquiera de las fórmulas de la presente invención farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable junto con al menos uno de los compuestos que comprenden la fórmula (III) como se describe anteriormente en la presente memoria, disuelto o dispersado en la misma en forma de ingrediente activo antimicrobiano. En una realización preferida, la composición terapéutica es no inmunogénica cuando se administra a un paciente humano con fines terapéuticos, a menos que el fin sea inducir una respuesta inmunitaria.
La preparación de una composición farmacológica que contiene ingredientes activos disueltos o dispersados en la misma es bien entendida en la técnica. Típicamente, dichas composiciones se preparan en forma de inyectables estériles como disoluciones o suspensiones líquidas, acuosas o no acuosas; sin embargo, pueden prepararse también formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes del uso. La preparación puede estar también emulsionada.
El ingrediente activo puede mezclarse con excipientes, que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo, y en cantidades adecuadas para uso en los procedimientos terapéuticos descritos en la presente memoria. Son excipientes adecuados, por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares y combinaciones de los mismos. Además, si se desea, la composición puede contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y similares que potencian la eficacia del ingrediente activo. Pueden estar también presentes coadyuvantes en la composición.
Los portadores farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Son ejemplos de portadores líquidos disoluciones acuosas estériles que no contienen más materiales además de los ingredientes activos y agua, o que contienen un tampón tal como fosfato de sodio a un valor de pH fisiológico, disolución salina o ambos, tal como disolución salina tamponada con fosfato. Es más, los portadores acuosos pueden contener más de una sal tampón, así como sales tales como cloruros de sodio y potasio, dextrosa, propilenglicol, polietilenglicol y otros solutos.
Las composiciones líquidas pueden contener también fases líquidas además de y con exclusión de agua. Son ejemplos de dichas fases líquidas adicionales glicerina, aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, ésteres orgánicos tales como oleato de etilo y emulsiones de agua en aceite.
La composición farmacéutica según una de las realizaciones preferidas de la presente invención que comprende compuestos que comprenden la fórmula (III) puede incluir sales farmacéuticamente aceptables de ese componente de la presente memoria como se expone anteriormente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido (formadas con los grupos amino libres del polipéptido) que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido mandélico y similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres pueden derivar también de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína y similares.
Las preparaciones según las realizaciones preferidas pueden administrarse por vía oral, tópica, intraperitoneal, intraarticular, intracraneal, intradérmica, intramuscular, intraocular, intratecal, intravenosa o subcutánea. Son conocidas otras rutas por los expertos en la técnica.
Las composiciones administrables por vía oral según la presente invención pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas masticables, preparaciones líquidas o en gel, tales como disoluciones o suspensiones orales, tópicas o parenterales estériles. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, glicolato sódico de almidón, sorbitol o glicina; lubricantes de compresión, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o dióxido de silicio (opcionalmente coloidal); disgregantes, por ejemplo, almidón de patata o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse según procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden presentarse en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa (opcionalmente microcristalina), jarabe de glucosa, gelatina, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
"Una cantidad eficaz" designa una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (concretamente, medible mediante algún ensayo o marcador) o subjetivo (concretamente, el sujeto da una indicación o siente un efecto). Una composición farmacéutica según la presente invención puede comprender típicamente una cantidad de al menos 0,1% en peso de compuesto que comprende la fórmula (I) por peso de la composición terapéutica total. Un porcentaje en peso es una relación en peso de la composición total. Por tanto, por ejemplo, 0,1% en peso es 0,1 g de compuesto que comprende la fórmula (I) por 100 g de composición total. Una dosis oral diaria adecuada para un mamífero, preferiblemente un ser humano, puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente. Sin embargo, puede ser apropiada una dosis de compuesto que comprende la fórmula (I) de aproximadamente 0,1 a 300 mg/kg de peso corporal.
Las composiciones según presente invención pueden usarse también en veterinaria y por tanto pueden comprender un excipiente o portador veterinariamente aceptable. Los compuestos y composiciones pueden administrarse por tanto a animales, por ejemplo, gatos, perros o caballos, en procedimientos de tratamiento.
Los compuestos de la presente invención en forma marcada, por ejemplo marcados isotópicamente, pueden usarse como agente de diagnóstico.
Esta invención se refiere a procedimientos de preparación de compuestos de cualquiera de las realizaciones reivindicadas que comprenden hacer reaccionar uno cualquiera o más de los compuestos de las fórmulas perfiladas en la presente memoria, incluyendo cualquier procedimiento perfilado en la presente memoria. Los compuestos de fórmula (III) anterior pueden prepararse mediante, o análogamente a, procedimientos convencionales, y especialmente según o análogamente a los siguientes procedimientos. Además, se estudió la farmacología in vitro usando los siguientes reactivos y procedimientos.
Los productos químicos usados en las rutas sintéticas perfiladas en la presente memoria pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores y reactivos protectores de grupo y desprotectores de grupo. Los procedimientos descritos anteriormente pueden incluir adicionalmente también etapas, antes o después de las etapas descritas específicamente en la presente memoria, para añadir o retirar grupos protectores adecuados para permitir en última instancia la síntesis de los compuestos. Además, pueden realizarse diversas etapas sintéticas en una secuencia alterada para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles en la síntesis de compuestos aplicables son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Síntesis", 3º Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Síntesis", John Wiley and Sons (1994) y L. Paquette, ed., "Encyclopedia of Reagents for Organic Síntesis", John Wiley and Sons (1995) y las posteriores ediciones de los mismos.
La expresión "comprende" significa "incluye pero sin limitación". Por tanto, pueden estar presentes otras sustancias, aditivos o portadores no mencionados.
La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos. No ha de considerarse que estos ejemplos limitan el alcance de la presente invención, sino que servirán sólo de manera ilustrativa.
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Ejemplos Ejemplos biológicos Ensayo de centelleo por proximidad
Se adquirió [1,2(n)-^{3}H]-cortisona en Amersham Pharmacia Biotech. Se obtuvo anticuerpo monoclonal anti-cortisol de ratón, clon 6D6.7, en Immunotech y las perlas de ensayo de centelleo por proximidad (SPA) recubiertas con anticuerpos monoclonales anti-ratón eran de Amersham Pharmacia Biotech. La sal tetrasódica de NADPH era de Calbiochem y la glucosa-6-fosfato (G-6-P) se suministró por Sigma. La enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 humana (11\beta-HSD1) se expresó en Pichia pastoris. El ácido 18-\beta-glicirretínico (GA) se obtuvo en Sigma. Se realizaron las diluciones en serie de los compuestos en un Tecan Genesis RSP 150. Se disolvieron los compuestos a ensayar en DMSO (1 mM) y se diluyeron en Tris-HCl 50 mM, pH 7,2, que contenía EDTA 1 mM.
Se realizó la multiplicación de placas en un Wallac Quadra. Se determinó la cantidad de producto [^{3}H]-cortisol unido a las perlas en un contador de centelleo líquido de microplacas Top Count de Packard.
Se llevó a cabo el ensayo enzimático de 11\beta-HSD1 en placas de microvaloración de 96 pocillos (Packard, Optiplate) en un volumen de pocillo total de 220 \mul, y contenía Tris-HCl 30 mM, pH 7,2 con EDTA 1 mM, una mezcla de sustrato de cortisona tritiada/NADPH (175 nM/181 mM), G-6-P (1 mM) e inhibidores en diluciones en serie (9 a 0,15 \muM). Se iniciaron las reacciones mediante la adición de 11\beta-HSD1 humana, en forma de homogeneizado celular de Pichia pastoris o de microsomas preparados a partir de Pichia pastoris (la cantidad final de enzima usada variaba entre 0,057 y 0,11 mg/ml). Después del mezclado, se agitaron las placas durante 30 a 45 minutos a temperatura ambiente. Se terminaron las reacciones con 10 \mul de disolución de detención GA 1 mM. Se añadió entonces anticuerpo monoclonal de ratón (10 \mul de 4 \muM) seguido de 100 \mul de perlas SPA (suspendidas según las instrucciones del fabricante). Se establecieron controles apropiados que omitían la 11\beta-HSD1 para obtener el valor de unión no específico (NSB).
Se cubrieron las placas con película plástica y se incubaron en un agitador durante 30 minutos a temperatura ambiente, antes de contar. Se determinó la cantidad de [^{3}H]-cortisol unida a las perlas en un contador de centello líquido de microplaca. Se realizó el cálculo de los valores de K_{i} para los inhibidores mediante el uso de la base de actividad. Se calcula el valor de K_{i} a partir de CI_{50} y se calcula el valor de K_{m} usando la ecuación de Cheng-Prushoff (con inhibición reversible que sigue la ecuación de Michaelis-Menten): K_{i} = CI_{50} (1+[S]/K_{m},) [Cheng, Y.C.; Prushoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]. Se mide experimentalmente la CI_{50} en un ensayo en el que la reducción del recambio de cortisona a cortisol depende del potencial de inhibición de cada sustancia. Los valores de K_{i} de los compuestos de la presente invención para la enzima 11\beta-HSD1 se encuentran típicamente entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 10 \muM. A continuación, siguen algunos ejemplos de K_{i} según la presente invención.
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Clonación, expresión y purificación de 11\beta-HSD1
Se describe la expresión y purificación de la enzima de murino por J. Zhang, y col. Biochemistry, 44, 2005, pág. 6948-57. La expresión y purificación de la enzima humana es similar a la de la secuencia de murino.
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Ensayo enzimático
Se determinan la CI_{50} y K_{i} de los compuestos mediante el siguiente procedimiento:
1. Se prepara un tampón de ensayo, (pH 7,2, Tris-HCl 50 mM, EDTA 1 mM) reciente cada semana.
2. Se preparan las siguientes disoluciones:
NADPH (Sigma, 200 \muM)
^{3}H-cortisona (Amersham Biosciences, 45 Ci/mmol, 200 nM)
Prep. enzimática (20 nM para humanos, 10 nM para ratón)
Anticuerpo de cortisol (East Coast Biologicals, (dilución 1:50)
Perlas SPA anti-ratón (Amersham Biosciences, 15 mg/ml)
Ácido 1,8\beta-gliciretínico ("GA")(Aldrich, 1 \muM).
Disolución madre de compuesto (10 mM en DMSO), diluida en serie en tampón de ensayo. Cada compuesto se ensaya a seis concentraciones diferentes habitualmente (10 \muM a 0,1 nM). Todas las disoluciones y diluciones se hacen en tampón de ensayo.
3. Se procesa el ensayo usando placas de ensayo blancas/blancas de 96 pocillos (Corning) en un volumen total de 100 \mul.
4. Se añaden a cada pocillo de una placa de 96 pocillos tampón de ensayo (30 \mul), compuesto (10 \mul), NADPH (10 \mul) y ^{3}H-cortisona (10 \mul).
5. Se inicia la reacción añadiendo 40 \mul de prep. enzimática de HSD-1 a los pocillos.
6. Se cubre la placa con cinta y se incuba en un agitador orbital durante 1 h a TA.
7. Después de 1 h, se retira la cinta y se añaden anticuerpo anti-cortisol (10 \mul), disolución de GA (10 \mul) y preparación de perlas SPA (100 \mul).
8. Se incuba la placa (30 min) en un agitador orbital a TA.
9. Se leen las cuentas en un lector TopCount NXT.
10. Se representa en primer lugar una curva de respuesta a la dosis usando el software Graphpad Prism, generando los valores de CI_{50}.
Con este valor de CI_{50} y el valor de K_{m} conocido para sustrato y enzima HSD1, puede calcular una K_{i} estimada con la ecuación de Cheng y Prusoff {K_{i} = CI_{50}/[1+ (sustrato/K_{m})]}.
Además de los ejemplos anteriores, los compuestos de la presente invención muestran todos actividad enzimática de 11\beta-HSD1 (CI_{50}) en los ensayos en el intervalo de 10 nM a 10 \muM.
Los siguientes compuestos exhibían actividad en el ensayo enzimático con valores de CI_{50} menores de 20 nM:
2-((3-cloro-2-metilfenil)amino)-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-metil-5-(piridin-4-il)-2-(2-(trifluorometil)fenilamino)tiazol-4(5H)-ona;
2-((2-clorofenil)amino)-5-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-((2-clorofenil)amino)-5-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2-((2-clorofenil)amino)-5-metil-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-((2-clorofenil)amino)-5-metil-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-((S)-1-ciclohexiletilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(5S,7R)-2-(ciclooctilamino)-7-(metiloxi)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)tiazol-4(5H)-ona;
2-((5-fluoro-2-metilfenil)amino)-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(2-clorofenilamino)-5-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4(5H)-ona;
2-((R)-1-(4-fluorofenil)etilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
2-((2,5-difluorofenil)amino)-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclohexilmetilamino)-5-metil-5-((S)-tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4(5H)-ona;
5-metil-5-(1-metiletil)-2-((2-(trifluorometil)fenil)amino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-((1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-propiltiazol-4(5H)-ona;
2-(o-toluidino)-5-ciclopentiltiazol-4(5H)-ona;
2-((2-fluorofenil)amino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-((3-fluorotriciclo[3.3.1.1-3,7-]dec-1-il)amino)-5-metil-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(R)-5-isopropil-5-metil-2-((S)-1-feniletilamino)tiazol-4(5H)-ona;
2-((2,6-diclorofenil)amino)-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclohexilmetilamino)-5-((S)-tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(2-clorofenilamino)-5-ciclopentiltiazol-4(5H)-ona;
2-(2-clorofenilamino)-5-ciclohexiltiazol-4(5H)-ona;
2-((2-clorofenil)amino)-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)-5-metil-5-(piridin-4-il)tiazol-4(5H)-ona;
2-((S)-1-(2-fluorofenil)etilamino)-5-metil-5-(piridin-4-il)tiazol-4(5H)-ona;
2-(2-fluorofenilamino)-5-((S)-tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4(5H)-ona;
2-((1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-4(5H)-ona;
5-etil-5-metil-2-(triciclo[3.3.1.1-3,7-]dec-1-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(2-clorofenilamino)-5-metil-5-(piridin-4-il)tiazol-4(5H)-ona;
5-ciclopentil-2-(2-fluorofenilamino)tiazol-4(5H)-ona;
5-ciclohexil-2-(2-fluorofenilamino)tiazol-4(5H)-ona;
2-((R)-1-(2-fluorofenil)etilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(R)-2-((S)-1-(2-fluorofenil)etilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona; y 2-((2,4-diclorofenil)amino)-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona.
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Ejemplos de síntesis Esquemas de reacción generales 
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Todos los materiales de partida comerciales se usan sin ninguna purificación.
Si el ácido o éster \alpha-bromocarboxílico apropiado no está comercialmente disponible, las sustancias se han preparado según este procedimiento:
Se suspendió ácido 2-aminocarboxílico (1,0 eq) en H_{2}SO_{4} 2 M (4 eq), se añadió KBr (8 eq) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se añadió lentamente NaNO_{2} (1,3 eq) disuelto en agua. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h en baño de hielo, antes de dejar alcanzar la temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de reacción con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} antes de concentrar a vacío. Esto dio el producto bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (J. Org. Chem. 2002, 67 (11), 3595-3600; Xinhua Qian; Bin Zheng; Brian Burke; Manohar T. Saindane y David R. Kronenthal).
Procedimientos y materiales
Se registraron la resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H y la RMN-^{13}C en un espectrómetro Bruker PMR 500 a 500,1 MHz y 125,1 MHz, respectivamente, o en un espectrómetro JEOL Eclipse 270 a 270,0 MHz y 67,5 MHz, respectivamente. Se registraron todos los espectros usando disolvente residual o tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Se registraron los espectros IR en un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR. Se obtuvo la espectrometría de masas (EM) por electropulverización usando un espectrómetro de masas Agilent MSD. Se realizaron medidas exactas de la masa en una sonda dual Micromass LCT. Se realizaron los análisis elementales en un instrumento Vario El o se enviaron a Mikro Kemi en Uppsala.
Se realizó la HPLC analítica en un sistema Agilent 1100 equipado con el sistema A: ACE 3 (C8, 50 x 3,0 mm) o el sistema B: YMC ODS-AQ, (33 x 3,0 mm) usando el sistema eluyente: agua/0,1% de TFA y CH_{3}CN, 1 ml/min, con un tiempo de gradiente de 3 min.
Se realizó la HPLC preparativa en un sistema Gilson equipado con el sistema A: columna ACE 5 C8 (50 x 20 mm), tiempo de gradiente 5 min, el sistema B: YMC ODS-AQ (150 x 30 mm), tiempo de gradiente 8,5 min o el sistema C: YMC ODS-AQ (50 x 20 mm), tiempo de gradiente 5 min, usando el sistema eluyente: agua/0,1% de TFA y CH_{3}CN. La cromatografía ultrarrápida preparativa se realizó en gel de sílice Merck 60 (malla 230-400).
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Metodología sintética
Se usaron el procedimiento A o B dependiendo de si se usaba el isotiocianato o la correspondiente amina. Se adquirió la amina o el isotiocianato en Maybridge Plc. o en Sigma-Aldrich Co.
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Procedimiento A
Se agitó 1,0 eq. del isotiocianato apropiado en amoniaco 2 M en etanol (5 eq) durante 18 h a TA. La evaporación a vacío proporcionó el producto bruto, que cristalizó tras la adición de DCM. Se recogieron los cristales en un filtro y se secaron al aire, proporcionando la tiourea.
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Procedimiento B
Se mezclaron 1,0 eq. de la amina y etoxicarbonilisotiocianato (1,0 eq) en un tubo de ensayo. Una reacción violentamente exotérmica dio como resultado una pasta blanca. Se recogió ésta en una disolución de KOH 5 M y se agitó a 70ºC durante 2 horas, en cuyo punto los análisis de CL indicaron una hidrólisis completa del intermedio. Se enfrió la mezcla, se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con cloroformo. La CL preparativa posterior proporcionó la tiourea deseada.
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Procedimiento C
Se disolvieron la tiourea (1,0 eq) y el \alpha-bromoéster/\alpha-bromoácido (1,0 eq) en acetona y se calentaron a 60ºC en un tubo sellado durante 15-72 horas. Se retiró el disolvente y se purificó el producto mediante cristalización con MeOH/HPLC preparativa en fase inversa.
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Procedimiento C1
Se mezclaron la tiourea (1,0 eq) y el \alpha-bromoéster/\alpha-bromoácido (1,0 eq) en agua y se calentaron en microondas a 140ºC durante 1 hora. Se extrajo la fase acuosa dos veces con DCM. Se evaporaron las fases orgánicas combinadas y se purificó el producto bruto obtenido mediante HPLC preparativa en fase inversa.
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Procedimiento D
Se disolvieron la tiourea (1,0 eq) y el \alpha-bromoéster (1,0 eq) en 1,4-dioxano y se calentaron a 100ºC en un tubo sellado durante 1-11 días. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa.
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Procedimiento D1
Se disolvieron la tiourea (1,0 eq) y el \alpha-bromoéster (1,0 eq) en THF y se calentaron a 70ºC en un tubo sellado durante 1 día. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa.
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Procedimiento D2
Se disolvieron la tiourea (1,0 eq) y el \alpha-bromoéster (1,0 eq) en 2-propanol y se calentó a 95ºC en un tubo sellado durante 3 días. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa.
Procedimiento D3
Se disolvieron la tiourea (1,0 eq) y el \alpha-bromoéster/\alpha-bromoácido (1,0 eq) en MeCN y se calentó a 60ºC en un tubo sellado durante 2 días. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa.
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Procedimiento E
Se suspendió el aminoácido (1 eq) en H_{2}SO_{4} 2 M, se añadió KBr (8 eq) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se añadió lentamente NaNO_{2} (1,3 eq) disuelto en agua. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h continuando el enfriamiento. Se extrajo entonces la mezcla de reacción con AcOEt, se lavó con salmuera y salmuera que contenía Na_{2}S_{2}O_{3}. Se concentró la fase orgánica a vacío. Se usó el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Procedimiento F
Se disolvieron la tiourea (1 eq) y la 3-bromo-2-cumarona (1 eq) en acetona y se calentó a 60ºC durante 3 horas. Se añadió agua. Se recogió el sólido obtenido. Se recristalizó con agua/MeCN. Se recogió el sólido. Se concentraron las aguas madre y se secó el sólido obtenido a vacío, dando el producto.
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Procedimiento G
Se disolvieron la sal carbonato de guanidina (1 eq) y el \alpha-hidroxiéster (1 eq) en EtOH y se calentó a reflujo durante 2-10 horas. Se vertió entonces la mezcla en H_{2}O y se dejó a 8ºC durante 16 horas. Se recogió el producto mediante filtración.
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Procedimiento H
Se añadieron la aminooxazolona (1 eq) y la amina (3 eq) a 4 ml de EtOH y se pusieron en horno de microondas a 130ºC durante 30 min. Se retiró el disolvente a vacío y se purificaron los productos mediante HPLC preparativa en fase inversa.
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Procedimiento I
Se añadieron 3 eq de NaOH al 5% (ac) y 2 eq. de cloruro de dibromobutirilo a una disolución enfriada con hielo con 1 eq. de tiourea en DCM, seguido de una pequeña cantidad de cloruro de benciltrietilamonio. Se dejó alcanzar la reacción la TA y se añadieron 5 eq de NaOH al 5% (ac.) adicionales. Se separó la fase de DCM y se lavó dos veces con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se aisló el producto mediante HPLC preparativa en fase inversa.
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Procedimiento J
Se disolvió el ácido (1 eq) en SOCl_{2} y se calentó a 60ºC durante 2 horas. Se añadieron NBS (2 eq), SOCl_{2} y 1 gota de HBr (ac) a TA. Se calentó la reacción a reflujo durante 75 min. Se retiró el disolvente a vacío, se añadió CCl_{4} y se filtró éste. Se retiró el CCl_{4} a vacío. Se disolvió el aceite resultante en EtOH y se dejó durante 16 horas a TA. Se retiró entonces el disolvente a vacío. Esto dio el producto en forma de un \alpha-bromoéster.
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Ejemplos
Se emplearon los procedimientos A-J para preparar los compuestos de los ejemplos 1-79 descritos a continuación.
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Ejemplo 1 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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Se realizó la síntesis a partir de N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea y 2-bromoisovalerato de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,79 (m, 3H), 0,97 (m, 3H), 1,10 (m, 3H), 1,45 (m, 4H), 1,69 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 9,56 (s, 1 H). ES (ESI+) para C_{13}H_{20}N_{2}OS m/z 253 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 2 2-(Biciclo[2.2,1]hept-2-ilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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Se realizó la síntesis a partir de N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea y 2-bromobutirato de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,90 (m, 3H), 1,03-1,23 (m, 3H), 1,35-1,56 (m, 4H), 1,65-1,84 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,22-4,40 (m, 1H), 9,84 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{12}H_{18}N_{2}OS m/z 239 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 3 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-fenil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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Se realizó la síntesis a partir de N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea y \alpha-bromofenilacetato de metilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 1,05-1,24 (m, 3H), 1,36-1,56 (m, 4H), 1,66-1,80 (m, 1H), 2,22-2,33 (m, 2H), 3,78-3,90 (m, 1H), 5,41 (s, 0,5H), 5,43 (s, 0,5H), 7,21-7,41 (m, 5H), 9,39 (d, J= 6,35 Hz, 1H). EM (ESI+) para C_{16}H_{18}N_{2}OS. m/z 287 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 4 2-(Ciclohexilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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Se realizó la síntesis a partir de N-ciclohexiltiourea y 2-bromobutirato de etilo según el procedimiento C. Dio 201 mg (75%).
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,91 (m, 3H), 1,05-2,06 (m, 12H), 3,76 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 10,11 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{11}H_{18}N_{2}OS m/z 227 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 5 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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14
Se realizó la síntesis a partir de N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea y 2-bromoisobutirato de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 1,05-1,21 (m, 3H), 1,34-1,54 (m, 4H), 1,48 (s, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,50 (s, 1H), 1,51 (s, 1H), 1,67-1,74 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 2H), 3,20 (dd, J=7,69, 2,93 Hz, 0,25H), 3,73-3,82 (m, 0,75H), 9,12 (d, J=6,59 Hz, 1H). EM (ESI+) para C_{12}H_{18}N_{2}OS m/z 239 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 6 5-Isopropil-2-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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Se realizó la síntesis a partir de N-triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-iltiourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 0,75 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,46-1,57 (m, 4H), 1,88-2,10 (m, 6H), 2,22-2,37 (m, 3H), 2,43 (t, J= 6,7 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{15}H_{22}N_{2}OS. m/z 279 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 7 6-(Triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona 
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16
Se realizó la síntesis a partir de N-triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-iltiourea y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 1,45-1,57 (m, 4H), 1,90-2,16 (m, 8H), 2,22-2,27 (m, 2H), 2,44-2,55 (m, 5H, oscurecido por la señal de disolvente), 9,24 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{15}H_{20}N_{2}OS m/z 277 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 8 2-(Triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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Se realizó la síntesis a partir de N-triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-iltiourea y bromoacetato de etilo según el procedimiento D1.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 1,45-1,61 (m, 4H), 1,92-2,07 (m, 6H), 2,23 (m, 1,7H, diastereómero mayoritario), 2,82 (m, 0,3H, diastereómero minoriario), 2,45 (t, J= 6,7 Hz, 0,85H, diastereómero mayoritario), 2,66 (t, J= 6,8 Hz, 0,15H, diastereómero minoritario), 3,83 (s, 1,7H, diastereómero mayoritario), 4,09 (s, 0,3H, diastereómero minoritario), 9,38 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{12}H_{16}N_{2}OS m/z 237 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 9 6-(Ciclooctilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona 
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Se realizó la síntesis a partir de N-ciclooctiltiourea y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el procedimiento D2.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 1,45-1,79 (m, 14H), 1,86-2,00 (m, 1H), 2,05-2,17 (m, 1H), 2,41-2,53 (m, 4H, oscurecido por la señal de disolvente), 4,01 (m, 1H), 9,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
RMN-^{13}C (100 MHz, DMSO-d6) \delta 16,31, 23,07, 24,97, 26,69, 30,88, 33,52, 54,69, 60,30, 175,09, 191,25. EM (ESI+) para C_{14}H_{22}N_{2}OS m/z 267 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 10 6-(Cicloheptilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona 
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Se realizó la síntesis a partir de N-cicloheptiltiourea y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 1,35-1,65 (m, 10H), 1,83-1,97 (m, 3H), 2,05-2,17 (m, 1H), 2,41-2,53 (m, 4H, oscurecido por la señal de disolvente), 3,96 (m, 1H), 9,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{20}N_{2}OS m/z 253 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 11 6-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona
20
Se realizó la síntesis a partir de N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 1,05-1,22 (m, 3H), 1,33-1,49 (m, 4H), 1,63-1,70 (m, 1H), 1,86-2,00 (m, 1H), 2,05-2,22 (m, 3H), 2,42-2,53 (m, 4H, oscurecido por la señal de disolvente), 3,74 (m, 1H), 8,98 (d, J= 7,5 Hz, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{18}N_{2}OS m/z 251 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 12 6-[(2,2,3,3-Tetrametilciclopropil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona
21
Se realizó la síntesis a partir de N-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)tiourea y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 0,92 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,88-2,00 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 2,06-2,17 (m, 1H), 2,40-2,54 (m, 4H, oscurecido por la señal de disolvente), 8,78 (s a, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{20}N_{2}OS m/z 253 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 13 6-[(2-Metilfenil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona
22
Se realizó la síntesis a partir de N-(2-metilfenil)tiourea y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 1,89 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,39-2,48 (m, 2H), 2,56-2,66 (m, 2H), 6,81 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,20 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 11,67 (s a, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{14}N_{2}OS m/z 247 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 14 2-[(Ciclohexilmetil)amino]-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona
23
Se realizó la síntesis a partir de N-(ciclohexilmetil)tiourea y 2-bromoisobutirato de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,81-1,04 (m, 2H), 1,03-1,32 (m, 3H), 1,43-1,54 (m, 6H), 1,55-1,78 (m, 6H), 3,18-3,32 (m, 2H), 9,28 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{12}H_{20}N_{2}OS m/z 242 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 15 2-[(2-Fluorofenil)amino]-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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24
Se realizó la síntesis a partir de N-(2-fluorofenil)tiourea y 2-bromo-2-metilbutirato de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,79-0,98 (m, 6H), 2,29-2,44 (m, 1H), 4,48 (d, J=3,59 Hz, 1H), 6,91-7,40 (m, 4H). EM (ESI+) para C_{12}H_{13}FN_{2}OS m/z 253 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 16 2-[(Ciclohexilmetil)amino]-5-(2-hidroxifenil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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Se realizó la síntesis a partir de N-(ciclohexilmetil)tiourea y 3-bromo-2-cumarona según el procedimiento F.
RMN-^{1}H (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,80-1,00 (m, 2H), 1,05-1,27 (m, 3H), 1,55-1,81 (m, 6H), 3,24-3,34 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,73-6,81 (m, 2H), 7,02-7,14 (m, 2H), 9,19 (s a, 1H, N-H), 9,81 (s a, 1H, N-H). EM (ESI+) para C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}S m/z 305 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 17 (5S)-2-(Cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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Se realizó la síntesis a partir de N-cicloheptiltiourea y ácido (2S)-2-bromopropanoico según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,35-1,70 (m, 12H), 1,45 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,72-2,00 (m, 1H), 3,90-4,03 (m, 1H). EM (ESI+) para C_{11}H_{18}N_{2}OS m/z 227 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 18 (5R)-2-(Cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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27 
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Se realizó la síntesis a partir de N-cicloheptiltiourea y ácido (2R)-2-bromopropanoico según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,36-1,70 (m, 12H), 1,45 (d, J= 7,5 Hz, 3H), 1,83-1,96 (m, 1H), 3,93-4,02 (m, 1H). EM (ESI+) para C_{11}H_{18}N_{2}OS m/z 227 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 2-(Cicloheptilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de N-cicloheptiltiourea y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (270 MHz, metanol-d4) \delta ppm 0,90-1,06 (m, 3H), 1,40-2,17 (m, 14H), 4,26 (dd, J=7,86, 4,02 Hz, 1H), 4,52-4,68 (m, 1H). EM (ESI+) para C_{12}H_{20}N_{2}OS m/z 241 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 2-(Cicloheptilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de N-cicloheptiltiourea y 2-bromo-2-metilbutirato de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (270 MHz, metanol-d4) mezcla de tres diastereómeros diferentes -40%/30%/30% sólo el mayoritario; \delta ppm 0,92-1,08 (m, 6H), 1,43-2,16 (m, 12H), 2,39-2,56 (m, 1H), 3,98-4,20 (m, 1H), 4,24-4,34 (m, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{22}N_{2}OS m/z 255 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 5-terc-Butil-2-(cicloheptilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido 2-amino-3,3-dimetilbutanoico y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz, metanol-d4) \delta ppm 0,83-0,94 (m, 4,5H), 0,98-1,12 (m, 4,5H), 1,47-1,97 (m, 11H), 2,36-2,58 (m, 1H), 4,03-4,18 (m, 1H), 4,34-4,42 (m, 1H). EM (ESI+) para C_{14}H_{24}N_{2}OS m/z 269 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 2-(Ciclooctilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de N-ciclooctiltiourea y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz, metanol-d4) \delta ppm 0,89-1,03 (m, 3H), 1,43-1,99 (m, 15H), 1,98-2,16 (m, 1H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,55-4,66 (m, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{22}N_{2}OS m/z 255 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 5-Isopropil-2-[(2-isopropilfenil)amino-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de N-(2-isopropilfenil)tiourea y ácido 2-bromo-3-metilbutírico según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,87 (dd, J=8,78, 6,80 Hz, 6H), 1,12-1,17 (m, 6H), 2,28-2,44 (m, 1H), 2,93-3,09 (m, 1H), 4,40 (d, J=3,46 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=7,24, 1,79 Hz, 1H), 7,07-7,21 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 1H).
EM (ESI+) para C_{15}H_{20}N_{2}OS m/z 277 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 5-Etil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona
33
Se realizó la síntesis a partir de N-(2-isopropilfenil)tiourea y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,88 (t, J=7,30 Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,93 Hz, 6H), 1,63-2,06 (m, 2H), 2,93-3,11 (m, 1H), 4,32 (dd, J=7,36, 4,27 Hz, 1H), 6,75-6,92 (m, 1H), 7,06-7,21 (m, 2H), 7,24-7,42 (m, 1H). EM (ESI+) para C_{14}H_{18}N_{2}OS m/z 263 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 2-[(2-Clorofenil)amino]-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona
34
Se realizó la síntesis a partir de N-(2-clorofenil)tiourea y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz, metanol-d4) \delta ppm 1,01-1,23 (m, 3H), 1,98-2,34 (m, 2H), 4,58-4,72 (m, 1H), 7,28-7,54 (m, 3H), 7,54-7,68 (m, 1H). EM (ESI+) para C_{11}H_{11}ClN_{2}OS m/z 255 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 5-Etil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona
35
Se realizó la síntesis a partir de N-(2-metilfenil)tiourea y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz, metanol-d4) \delta ppm 1,07-1,18 (m, J=7,36, 7,36 Hz, 3H), 1,98-2,36 (m, 2H), 2,11-2,13 (m, 3H), 4,52-4,75 (m, 1H), 7,12 (dd, J=20,54, 7,67 Hz, 1H), 7,22-7,46 (m, 3H). EM (ESI+) para C_{12}H_{14}N_{2}OS m/z 235 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 5-Isopropil-2-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
36
Se realizó la síntesis a partir de N-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)tiourea y 2-bromoisovalerato de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,08-1,16 (m, 9H), 1,20 (d, J=3,4 Hz, 6H), 2,17 (s, 1H), 2,59-2,72 (m, 1H), 4,25 (d, J=3,9 Hz, 1 H). EM (ES+) m/z 255 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 2-(Biciclo[2.2,1]hept-2-ilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
37
Se realizó la síntesis a partir de ácido (2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoico y N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d6) \delta 1,11 (d, J=9,65 Hz, 3H), 1,24-1,54 (m, 4H), 1,56-1,76 (m, 1H), 2,04-2,27 (m, 2H), 2,61-2,84 (m, 1H), 3,26 (dd, J=14,10, 3,96 Hz, 1H), 3,70 (s, 1H), 4,42-4,52 (oscurecido por el pico de HDO) (m, 1H), 6,57-6,72 (m, 2H), 6,92-7,08 (m, 2H), 9,07 (d, J=6,19 Hz, 1H).
RMN-^{1}H (270 MHz, metanol-d4) \delta 1,07-1,62 (m, 7H), 1,67-1,88 (m, 1H), 2,07-2,36 (m, 2H), 2,92-3,11 (m, 1H), 3,32-3,44 (parcialmente oscurecido por el pico de MeOD) (m, 1H), 3,64-3,76 (m, 1H), 4,51-4,68 (m, 1H), 6,62-6,76 (m, 2H), 6,99-7,12 (m, 2H). EM (ESI+) para C_{17}H_{20}N_{2}O_{2}S m/z 317 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 5-[(Ciclohexilmetil)amino]-4-tia-6-azaespiro[2.4]hept-5-en-7-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
38
Se realizó la síntesis a partir de N-(ciclohexilmetil)tiourea según el procedimiento I.
RMN-^{1}H (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,94-1,07 (m, 2H), 1,10-1,36 (m, 3H), 1,49-1,54 (m, 2H), 1,66-1,86 (m, 8H), 3,19 (d, J=6,59 Hz, 2H). EM m/z 239 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 2-(Cicloheptilamino)-5-(3,4-dihidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
39
Se realizó la síntesis a partir de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoico y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (5,00 MHz, disolvente) \delta 1,43-1,57 (m, 6H), 1,56-1,73 (m, 5H), 1,84-2,01 (m, 2H), 2,87 (dd, J=14,13, 9,42 Hz, 1H), (1H escondido en el pico de MeOD), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,44-4,51 (m, 1H), 6,52-6,57 (m, 1H), 6,64-6,68 (m, 2H). EM (ESI+) para C_{17}H_{22}N_{2}O_{3}S m/z 335 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 2-(Cicloheptilamino)-5-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
40
Se realizó la síntesis a partir de ácido (2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoico y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz, metanol-d4) \delta 1,43-2,06 (m, 12H), 3,33-3,56 (m, 2H), 3,93-4,08 (m, 1H), 4,57-4,69 (m, 1H), 7,27-7,42 (m, 1H), 8,76-8,87 (m, 1H). EM (ESI+) para C_{14}H_{20}N_{4}OS m/z 293 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 2-(Cicloheptilamino)-5-isobutil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
41
Se realizó la síntesis a partir de ácido (2S)-2-amino-4-metilpentanoico y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz, metanol-d4) \delta 0,91-1,04 (m, 6H), 1,43-1,86 (m, 12H), 1,92-2,12 (m, 3H), 3,95-4,11 (m, 1H), 4,29-4,48 (m, 1H). EM (ESI+) para C_{14}H_{24}N_{2}OS m/z 269 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 2-(Cicloheptilamino)-5-(1H-indol-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
42
Se realizó la síntesis a partir de ácido (2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoico y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz, cloroformo-D) \delta 1,27-1,80 (m, 11H), 1,84-1,99 (m, 1H), 3,23-3,40 (m, 2H), 3,76 (dd, J=15,09, 3,46 Hz, 1H), 4,65 (d, J=9,15, 3,96 Hz, 1H), 7,10-7,28 (m, 3H), 7,40 (d, J=7,92 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,92 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{19}H_{23}N_{3}OS m/z 342 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 2-(Cicloheptilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
43
Se realizó la síntesis a partir de ácido (2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoico y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz, metanol-d4) \delta ppm 1,37-2,07 (m, 12H), 2,91-3,11 (m, 1H), 3,32-3,43 (m, 1H), 3,86-4,02 (m, 1H), 4,48-4,66 (m, 1H), 6,60-6,76 (m, 2H), 6,99-7,11 (m, 2H). EM (ESI+) para C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}S m/z 319 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 (5R)-2-(Cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1,3-tiazol-4-(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido (2S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoico y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,85-1,90 (m, 22H), 1,93-2,10 (m, 2H), 2,14-2,30 (m, 1H), 3,35-3,57 (m, 1H), 4,23 (dd, J=11,32, 3,77 Hz, 1H). EM (ESI+) para C_{17}H_{28}N_{2}OS m/z 309 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 2-(Ciclooctilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido (2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoico y N-ciclooctiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,41-1,95 (m, 14H), 3,07 (dd, J=14,47, 9,65 Hz, 1H), 3,43-3,59 (m, 2H), 4,46 (dd, J=9,65, 3,96 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,41 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,41 Hz, 2H). EM (ESI+) para C_{18}H_{24}N_{2}O_{2}S m/z 333 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 (5S)-2-(Cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido (2R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoico y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,87-1,86 (m, 22H), 1,89-2,11 (m, 2H), 2,11-2,30 (m, 1H), 3,34-3,60 (m, 1H), 4,23 (dd, J=11,32, 3,77 Hz, 1H), 8,81 (s a, 1H). EM (ESI+) para C_{17}H_{28}N_{2}OS m/z 309 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 [2-(Cicloheptilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetonitrilo
47
Se realizó la síntesis a partir de ácido (2S)-2-amino-3-cianopropanoico y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,36-2,14 (m, 12H), 2,85-3,11 (m, 1H), 3,12-3,32 (m, 1H), 3,43-3,58 (m, 1H), 4,31-4,46 (m, 1H). EM (ESI+) para C_{12}H_{17}N_{3}OS m/z 252 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 2-Etil-2-[(3-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona
48
Compuesto comercial, SPECS.
EM (ESI+) para C_{12}H_{14}N_{2}OS m/z 235 (M+H)^{+}.
HPLC al 99%, T_{R}= 2,10 min (sistema A, 10-97% de MeCN durante 3 min).
HPLC al 99%, T_{R}= 1,58 min (sistema B, 10-97% de MeCN durante 3 min).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 2-(Cicloheptilamino)-5-(piridin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
49
Se realizó la síntesis a partir de ácido (2S)-2-amino-3-piridin-3-ilpropanoico y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,39-1,84 (m, 9H), 1,88-2,06 (m, 2H), 3,39-3,54 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,97 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 7,84-7,95 (m, 1H), 8,34 (d, J=7,67 Hz, 1H), 8,75 (d, J=5,07 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{16}H_{21}N_{3}OS m/z 304 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 5-Isopropil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona
50
Se realizó la síntesis a partir de N-(2-metilfenil)tiourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 0,84 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 4,32 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,21 (d, J= 7,6 Hz, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{16}N_{2}OS m/z 249 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 2-(Ciclooctilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona
Se realizó la síntesis a partir de 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo y N-ciclooctiltiourea según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,46 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,81-1,43 (m, 15H). EM (EI+) para C_{13}H_{22}N_{2}OS m/z 255 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 2-(Ciclooctilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona
Se realizó la síntesis a partir de ácido 2-bromo-3-metilbutírico y N-ciclooctiltiourea según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz, metanol-d4) Isómero mayoritario: \delta ppm 0,85 (d, J=6,68 Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,93 Hz, 3H), 1,44-1,91 (m, 14H), 2,36-2,52 (m, 1H), 3,98-4,12 (m, 1H), 4,36 (d, J=3,71 Hz, 1H). EM (EI+) para C_{14}H_{24}N_{2}OS m/z 269 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona
51
Se realizó la síntesis a partir de N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea y 1-bromociclohexanocarboxilato de metilo según el procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12-2,44 (m, 21H), 3,34 (m, 1H).
EM (ESI+) para C_{15}H_{22}N_{2}OS m/z 279 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 2-(Triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-1-tia-3-azaespiro [4.5]dec-2-en-4-ona
52
Se realizó la síntesis a partir de N-triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-iltiourea y 1-bromociclohexanocarboxilato de metilo según el procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24-2,19 (m, 20H), 2,30 (m, 0,5 H, diastereómero minoritario), 2,41 (m, 1,5H, diastereómero mayoritario), 2,53 (m, 0,25H, diastereómero minoritario), 2,75 (m, 0,75H, diastereómero mayoritario).
EM (ESI+) para C_{17}H_{24}N_{2}OS m/z 305 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 2-(Cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de N-cicloheptiltiourea y 1-bromociclohexanocarboxilato de metilo según el procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24-2,14 (m, 23H), 3,48 (m, 1H).
EM (ESI+) para C_{15}H_{24}N_{2}OS m/z 281 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 47 2-(Ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona 
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54 
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Se realizó la síntesis a partir de N-ciclooctiltiourea y 1-bromociclohexanocarboxilato de metilo según el procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24-2,13 (m, 25H), 3,55 (m, 1H).
EM (ESI+) para C_{16}H_{26}N_{2}OS m/z 295 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 48 2-{[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]amino}-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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55 
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Se realizó la síntesis a partir de N-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]tiourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo según el procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 0,60 (d, J= 6,5 Hz, 0,75H, diastereómero minoritario), 0,68 (d, J= 6,6 Hz, 2,25H, diastereómero mayoritario), 0,82 (d, J= 6,8 Hz, 0,75H, diastereómero minoritario), 0,92 (d, J= 6,8 Hz, 2,25H, diastereómero mayoritario), 1,77-1,87 (m, 1H), 1,93-2,03 (m, 1H), 2,21-2,33 (m, 1H), 2,42-2,65 (m, 4H, oscurecido por la señal de disolvente), 4,14 (d, J= 3,5 Hz, 0,25H, diastereómero minoritario), 0,68 (d, J= 3,7 Hz, 0,75H, diastereómero mayoritario), 7,38 (m, 3H, diastereómero mayoritario), 7,45 (m, 1H, diastereómero minoritario), 9,87 (s, 1H).
EM (ESI+) para C_{16}H_{19}ClN_{2}OS m/z 323 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 6-{[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]amino}-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de N-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]tiourea y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 1,73-2,12 (m, 4H), 2,32-2,60 (m, 8H, oscurecido por la señal de disolvente), 7,39 (m, 3,3H, diastereómero mayoritario), 7,44 (m, 0,7H, diastereómero minoritario), 9,83 (s, 1H).
EM (ESI+) para C_{16}H_{17}ClN_{2}OS m/z 321 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 50 2-(Cicloheptilamino)-5,5-dietil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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57 
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Se realizó la síntesis a partir de N-cicloheptiltiourea y ácido 2-etilbutírico según el procedimiento J y D.
RMN-^{1}H (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,89-1,01 (m, 6H), 1,40-2,09 (m, 16H), 3,44-3,55 (m, 1H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{24}N_{2}OS m/z 269 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 (5S)-5-Isopropil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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58 
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Se realizó la síntesis a partir de N-[(2S)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2-bromo-3-metilbutírico según el procedimiento D3.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm 0,54-0,85 (m, 3H), 0,84-1,08 (m, 3H), 1,08-1,37 (m, 3H), 2,18-2,43 (m, 1H), 2,91-3,22 (m, 1H), 3,27-3,47 (m, J=7,30 Hz, 1H), 3,44-3,62 (m, 1H), 4,18-4,37 (m, 1H), 6,95-7,43 (m, 5H), 9,26 (s, 1H, N-H).
EM (ESI+) para C_{15}H_{20}N_{2}OS m/z 277 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 (5R)-5-Etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona
59
Se realizó la síntesis a partir de N-[(2S)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento D3.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm 0,51-0,70 (m, 3H), 1,10-1,36 (m, 3H), 1,45-1,80 (m, 1H), 3,11-3,34 (m, 1H), 3,65-3,84 (m, 2H), 3,80-4,07 (m, 1H), 4,30-4,48 (m, 1H), 7,10-7,41 (m, 5H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{18}N_{2}OS m/z 263 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 (5S)-5-Etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona
60
Se realizó la síntesis a partir de N-[(2S)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento D3.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm 0,73-0,97 (m, 3H), 1,10-1,35 (m, 3H), 1,53-1,82 (m, 1H), 1,83-2,11 (m, 1H), 2,92-3,13 (m, 1H), 3,48-3,67 (m, 2H), 4,10-4,32 (m, 1H), 7,09-7,45 (m, 5H), 9,27 (s, 1H, N-H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{18}N_{2}OS m/z 263 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 54 (5R)-5-Isopropil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona
61
Se realizó la síntesis a partir de N-[(2R)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2-bromo-3-metilbutírico según el procedimiento D3.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm 0,50-0,80 (m, 3H), 0,84-1,06 (m, 3H), 1,09-1,32 (m, 3H), 2,22-2,43 (m, 1H), 2,91-3,19 (m, 1H), 3,27-3,45 (m, 2H), 4,14-4,38 (m, 1H), 7,07-7,44 (m, 5H), 9,25 (s, 1H, N-H).
EM (ESI+) para C_{15}H_{20}N_{2}OS m/z 277 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 55 (5S)-5-Isopropil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona
62
Se realizó la síntesis a partir de N-[(2R)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2-bromo-3-metilbutírico según el procedimiento D3.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm 0,40-0,58 (m, J=6,68 Hz, 3H), 0,71-0,87 (m, 3H), 1,03-1,29 (m, 3H), 2,11-2,24 (m, 1H), 3,62-3,81 (m, 2H), 3,83-4,03 (m, 1H), 4,36-4,51 (m, 1H), 7,10-7,41 (m, 5H).
EM (ESI+) para C_{15}H_{20}N_{2}OS m/z 277 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 (5R)-5-Etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona
63
Se realizó la síntesis a partir de N-[(2R)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento D3.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm 0,75-0,97 (m, 3H), 1,05-1,35 (m, 3H), 1,58-1,82 (m, 1H), 1,82-2,05 (m, 1H), 2,92-3,17 (m, 1H), 3,44-3,65 (m, 2H), 4,12-4,36 (m, 1H), 7,09-7,49 (m, 5H), 9,26 (s, 1H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{18}N_{2}OS m/z 263 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 57 (5S)-5-Etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona
64
Se realizó la síntesis a partir de N-[(2R)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento D3.
RMN-^{1}H (270 MHz, DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm 0,53-0,74 (m, J=7,30, 7,30 Hz, 3H), 1,08-1,33 (m, 3H), 1,43-1,63 (m, 1H), 1,62-1,89 (m, 1H), 3,13-3,36 (m, 1H), 3,66-3,86 (m, J=13,61, 7,17 Hz, 1H), 3,83-4,04 (m, 1H), 4,26-4,51 (m, J=4,95 Hz, 1H), 7,09-7,44 (m, 5H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{18}N_{2}OS m/z 263 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 58 2-Anilino-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona
65
Se realizó la síntesis a partir de N-feniltiourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,00 (s, 6H), 2,40-2,73 (m, 1H), 4,04-4,34 (m, 1H), 7,01-7,56 (m, 6H); EM [M+H]^{+} m/z = 235.
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Ejemplo 59 5-Isopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona
66
Se realizó la síntesis a partir de N-(2-morfolin-4-iletil)tiourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,70-1,25 (m, 8H), 2,58 (s, 1H), 2,78-4,09 (m, 10H), 4,18-4,54 (m, 1H); EM [M+H]^{+} m/z = 272.
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Ejemplo 60 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona 
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Ejemplo 61 2-(Cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona 
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Ejemplo 62 2-(Ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona 
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Ejemplo 63 2-[(2,2,3,3-Tetrametilciclopropil)amino]-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona
Se prepararon los ejemplos 60-63 usando una de las metodologías descritas anteriormente.
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Ejemplo 64 2-[(2-Clorobencil)amino]-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
67
Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y 2-clorobencilamina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,62 (d, J=6,84 Hz, 0,75H), 0,82 (d, J=6,84 Hz, 2,25H), 0,90 (d, J=6,96 Hz, 0,75H), 0,99 (d, J=6,84 Hz, 2,25H), 1,97-2,13 (m, 1H), 4,41-4,50 (m, 0,5H), 4,51-4,56 (m, 1,5H), 4,59 (d, J=3,66 Hz, 0,25H), 4,63 (d, J=3,66 Hz, 0,75H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,45-7,49 (m, 1H), 9,30 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{15}ClN_{2}O_{2} m/z 267 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 2-[(4-Clorobencil)amino]-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona 
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68 
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Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y 4-clorobencilamina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,63 (d, J=6,84 Hz, 0,75H), 0,80 (d, J=6,84 Hz, 2,25H), 0,90 (d, J=6,96 Hz, 0,75H), 0,98 (d, J=6,84 Hz, 2,25H), 1,96-2,13 (m, 1H), 4,37-4,41 (m, 0,5H), 4,44 (d, J=6,10 Hz, 1,5H), 4,58 (d, J=3,54 Hz, 0,25H), 4,61 (d, J=3,78 Hz, 0,75H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 2H), 9,28 (t, J=5,98 Hz, 0,75H), 9,49 (s, 0,25H).
EM (ESI+) para C_{13}H_{15}ClN_{2}O_{2} m/z 267 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 66 5-Isopropil-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona 
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69 
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Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,78-0,84 (m, 3H), 0,95-1,04 (m, 3H), 1,33-1,43 (m, 12H), 1,44-1,58 (m, 2H), 1,91-2,16 (m, 3H), 3,96-4,09 (m, 1H), 4,60 (d, J=3,78 Hz, 0,9H), 4,84 (d, J=4,03 Hz, 0,1H), 7,83 (d, J=11,60 Hz, 0,75H), 8,16 (s, 0,25H), 8,76 (d, J=11,48 Hz, 1H), 9,00 (d, J=7,45 Hz, 1H). EM (ESI+) para C_{15}H_{27}N_{3}O_{2} m/z 282 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 67 5-Isopropil-2-morfolin-4-il-1,3-oxazol-4(5H)-ona 
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70 
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Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y morfolina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,81 (d, J=6,84 Hz, 2H), 0,87 (d, J=6,84 Hz, 1H), 0,97-1,01 (m, 3H), 2,02-2,17 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 2H), 3,53-3,77 (m, 6H), 4,66 (d, J=3,91 Hz, 0,67H), 4,84 (d, J=4,15 Hz, 0,33H).
EM (ESI+) para C_{10}H_{16}N_{2}O_{3} m/z 213 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 5-Isopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona
71
Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y N-(2-aminoetil)morfolina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,87 (d, J=6,84 Hz, 1H), 0,92 (d, J=6,84 Hz, 2H), 1,02 (d, J=6,96 Hz, 3H), 2,01-2,24 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 2H), 2,72-2,81 (m, 1H), 3,03 (t, J=6,41 Hz, 1H), 3,08-3,36 (m, 3H), 3,54-3,67 (m, 1H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,75-3,86 (m, 2H), 4,57 (d, J=4,15 Hz, 0,5H), 4,82 (d, J=4,39 Hz, 0,5H), 7,32-8,39 (m, 1H). EM (ESI+) para C_{12}H_{21}N_{3}O_{3} m/z 256 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 2-(4-Bencilpiperidin-1-il)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
72
Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y 4-bencilpiperidina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,76-0,82 (m, 2,25H), 0,87 (d, J=6,84 Hz, 0,75H), 0,95-1,01 (m, 3H), 1,07-1,35 (m, 2H), 1,60-1,88 (m, 3H), 2,00-2,18 (m, 1H), 2,53 (d, J=7,08 Hz, 2H), 2,74-2,86 (m, 0,5H), 2,95-3,10 (m, 1,5H), 3,23 (d, J=12,57 Hz, 0,5H), 4,03 (d, J=13,55 Hz, 0,75H), 4,10 (d, J=13,18 Hz, 0,75H), 4,62 (d, J=3,78 Hz, 0,75H), 4,84 (d, J=4,15 Hz, 0,25H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,24-7,32 (m, 2H). EM (ESI+) para C_{18}H_{24}N_{2}O_{2} m/z 301 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 2-Azocan-1-il-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
73
Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y heptametilenimina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,80 (d, J=6,84 Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,96 Hz, 3H), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,47-1,56 (m, 5H), 1,67-1,76 (m, 4H), 2,04-2,13 (m, 1H), 3,37-3,47 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 2H), 4,64 (d, J=3,54 Hz, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{22}N_{2}O_{2} m/z 239 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 71 2-[(Ciclohexilmetil)amino]-5-fenil-1,3-oxazol-4(5H)-ona 
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74
Se realizó la síntesis de 2-amino-5-fenil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y aminometilciclohexano según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,92 (m, 2H), 1,14 (m, 3H), 1,57 (m, 6H), 3,14 (m, 2H), 5,72 (s, 0,7H), 5,74 (s, 0,3H), 7,28 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 9,00 (t, J=5,74 Hz, 0,7H), 9,25 (s, 0,3H). EM (ESI+) para C_{16}H_{20}N_{2}O_{2} m/z 273 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 2-(Cicloheptilamino)-5-fenil-1,3-oxazol-4(5H)-ona 
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75
Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-fenil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y cicloheptilamina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 1,35-1,70 (m, 10H), 1,92 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 5,69 (s, 0,75H), 5,73 (s, 0,25H), 7,28 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 8,92 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{16}H_{20}N_{2}O_{2} m/z 273 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 73 5-Bencil-2-[(ciclohexilmetil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona 
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76
Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-bencil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y aminometilciclohexano según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,7-1,7 (m, 11H), 2,93 (m, 3H), 3,16 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,23 (m, 5H), 8,56 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{17}H_{22}N_{2}O_{2} m/z 287 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 74 2-(Cicloheptilamino)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
77
Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y cicloheptilamina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,77-0,82 (m, 3H), 0,94-1,01 (m, 3H), 1,32-1,67 (m, 10H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 1H), 3,62-3,74 (m, 1H), 4,53 (d, J=3,66 Hz, 0,73H), 4,57 (d, J=3,66 Hz, 0,27H), 8,80 (d, J=8,06 Hz, 0,73H), 9,06 (s, 0,23H). EM (ESI+) para C_{13}H_{22}N_{2}O_{2} m/z 239 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 75 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
78
Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y biciclo[2.2.1]hept-2-amina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 0,75-0,84 (m, 3H), 0,93-1,02 (m, 3H), 1,03-1,17 (m, 3H), 1,34-1,52 (m, 4H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,98-2,25 (m, 3H), 3,46-3,53 (m, 1H), 4,50-4,58 (m, 1H), 8,67 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{20}N_{2}O_{2} m/z 237 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 76 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
79
Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y biciclo[2.2.1]hept-2-amina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,93-1,02 (m, 6H), 1,08-1,37 (m, 3H), 1,42-1,97 (m, 8H), 2,28-2,41 (m, 2H), 3,55-3,62 (m, 0,8H), 3,75-3,83 (m, 0,2H), 4,57-4,63 (m, 0,2H), 4,68-4,75 (m, 0,8H), 10,21 (s, 1H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{17}N_{3}O_{3} m/z 251 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 77 2-(Cicloheptilamino)-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
80
Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y cicloheptilamina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,93-1,01 (m, 6H), 1,37-2,10 (m, 15H), 3,71-3,82 (m, 0,65H), 3,92-4,02 (m, 0,35H), 4,60 (dd, J=10,07, 2,99 Hz, 0,35H), 4,66 (dd, J=9,89, 3,05 Hz, 0,65H), 9,38 (s, 1H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{17}N_{3}O_{3} m/z 253 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 78 5-Isobutil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona
81
Se realizó la síntesis a partir de 2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona y 2-metilfenilamina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,93-1,03 (m, 6H), 1,64-1,76 (m, 1H), 1,81-1,95 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 4,82-4,89 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 4H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{17}N_{3}O_{3} m/z 247 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 79 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona
Se añadió mediante una jeringuilla durante 40 min una disolución de NaNO_{2} (295 mg, 4,27 mmol) en H_{2}O (900 ml) a una disolución de ácido 2-amino-2,3-dimetilbutanoico (400 mg, 3,05 mmol) y bromuro de potasio (1,190 g, 10,00 mmol) en H_{2}O (4 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (345 ml) a 0ºC con agitación. Se dejó alcanzar lentamente la reacción la temperatura ambiente y se agitó entonces durante una noche. Se extrajo la disolución resultante con dietiléter (2 x 15 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Se retiró el disolvente, dando un aceite transparente (290 mg) que se usó sin purificación adicional. Se agitó una mezcla del aceite bruto (250 mg) y N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea (F18616001) (100 mg, 0,587 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) a 100ºC en un tubo sellado durante 3 días. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía HPLC preparativa en fase inversa, dando el producto en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85-0,88 (m, 3H), 0,99-1,04 (m, 3H), 1,10-1,27 (m, 4H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,61-1,65 (m, 3H), 1,71-1,88 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,27-2,42 (m, 2H), 3,35 (m, 0,8H, isómero mayoritario), 4,03 (m, 0,2H, isómero minoritario). EM (ESI+) para C_{14}H_{22}N_{2}OS m/z 267 (M+H)^{+}.
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Metodologías generales K-PP Metodologías para la síntesis de los materiales de partida: ácidos carboxílicos, ésteres, cloruros de ácido, isotiocianatos de acilo
Procedimiento K
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82
Los intermedios tioisocianato pueden prepararse mediante el procedimiento K. La formación del cloruro de ácido, tal como mediante tratamiento con cloruro de oxalilo y DMF o cloruro de tionilo, seguido de tratamiento con KNCS, proporciona los tioisocianatos. Como alternativa, el tratamiento del ácido carboxílico con cloruro de tionilo, y entonces bromación tal como con Br_{2} y PBr_{3}, seguido de tratamiento con KNCS, proporciona también los tioisocianatos.
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Procedimiento L
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83
Se describe la preparación de ésteres y ácidos carboxílicos bromosustituidos en el procedimiento L. La bromación del ácido carboxílico, tal como con Br_{2}, PCl_{3} (cat.), seguida de la formación del cloruro de ácido, tal como mediante tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, y el tratamiento con alcoholes, TMSCHN_{2} o CH_{2}N_{2}, proporciona los compuestos deseados. Como alternativa, puede formarse primero el cloruro de ácido, seguido de la etapa de bromación. Partiendo de ésteres, el tratamiento con base fuerte, por ejemplo LDA, y un suministrador de grupo saliente tal como TMSCl, seguido de bromación, proporciona los ésteres deseados. Usando materiales de partida aminoacídicos (A=NH_{2}), la bromación, tal como mediante reacción con HBr en presencia de NaNO_{2}, proporciona los bromoácidos deseados.
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Procedimiento M
84
La metilación de diversos ácidos y ésteres sustituidos, tal como mediante tratamiento con base y un haluro de metilo, seguido de bromación, proporciona los compuestos de \alpha-bromo-\alpha-metilo deseados.
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Procedimiento N
85
Se consigue la conversión de diversas cetonas en los ésteres mediante el procedimiento N. El tratamiento con un ditiano apropiado, tal como 2-trimetilsilil-1,3-ditiano, en presencia de base, por ejemplo n-BuLi, seguido de cloración, tal como con N-clorosuccinimida, proporciona los compuestos deseados.
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Metodologías para la síntesis de materiales de partida: tioureas y aminas
Procedimiento O
86
Se detalla la formación de las tioureas deseadas en el procedimiento O. El tratamiento de aminas con BzNCS, seguido de desprotección, tal como con base, proporciona las tioureas. Como alternativa, la tiourea se forma mediante tratamiento con 1,1-tiocarbonildiimidazol en presencia de base, por ejemplo, NEt_{3}, seguido de tratamiento con amoniaco.
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Procedimiento P
87
Como alternativa, la tiourea se forma como se describe en el procedimiento P. El tratamiento de un tioisocianato sustituido con amoniaco proporciona las tioureas deseadas.
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Procedimiento Q
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88
Se describe la preparación de biciclo[2.2.1]heptanoaminas sustituidas en el esquema sintético mostrado en el ejemplo 97.
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Procedimiento R
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89
Se describe la preparación de 1-amino-1-metiletilbencenos en el procedimiento R. La metilación de cianometilbencenos, tal como con tratamiento con haluros de metilo en presencia de base no nucleofílica, por ejemplo KHMDS, proporciona los 1-ciano-1-metiletilbencenos. La oxidación de los compuestos ciano, tal como con H_{2}O_{2}, en presencia de base, por ejemplo K_{2}CO_{3}, proporciona las amidas. La transposición de Hofmann de las amidas, tal como mediante tratamiento con (O_{2}CCF_{3})_{2}IPh, proporciona las aminas deseadas.
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Procedimiento S
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90
Se proporcionan biciclo[2.2.1]heptaniltioureas mediante el procedimiento S. La bromación de ácidos carboxílicos, tal como con Br_{2}, PCl_{3}, y la transposición resultante proporcionan los ácidos 2-bromo-1-carboxílicos. La deshalogenación, tal como con Zn en AcOH, proporciona los ácidos 1-carboxílicos. La transposición de Curtius, tal como mediante tratamiento con DPPA y una base, por ejemplo NEt_{3}, y un alcohol, proporciona la amina protegida. La desprotección, tal como con ácido, seguida de formación de tiourea y desprotección como se describe anteriormente, proporciona las tioureas deseadas.
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Procedimiento T
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91
La sustitución mediada por base de un nitrofenol con un haluro de alquilo proporciona el nitrofeniléter. Por ejemplo, puede usarse Cs_{2}CO_{3} en presencia de NaI. La reducción del grupo nitro, tal como con H_{2} en presencia de un catalizador, por ejemplo, Pd/C, proporciona las aminas deseadas.
\newpage
Procedimiento U
92
El procedimiento U describe que la formación de ciclopropanaminas a partir de benzonitrilos se consigue mediante tratamiento con EtMgBr en presencia de Ti(Oi-Pr)_{4}, seguido de tratamiento con BF_{3}\cdotOEt_{2}.
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Procedimiento V
93
Se describe la formación de biciclo[2.2.2]octanilaminas en el procedimiento V. La desesterificación de los ésteres, tal como con base, por ejemplo LiOH, seguida de transposición de Curtius como se describe anteriormente y desprotección, por ejemplo ácida, proporciona las aminas deseadas.
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Procedimiento W
94
Se describe la formación de (biciclo[2.2.1]heptanilmetil)tioureas a partir de ácidos carboxílicos en el procedimiento W. La formación del cloruro de ácido, tal como mediante tratamiento con cloruro de oxalilo y DMF (cat.), seguido de tratamiento con amoniaco o hidróxido de amonio, proporciona la amida. La reducción de la amida, tal como con tratamiento con LiAlH_{4}, a la amina, seguido de la química descrita anteriormente, proporciona las tioureas deseadas.
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Metodologías para la síntesis de productos finales
Procedimiento X
95
Las tiazolonas pueden prepararse mediante muchos procedimientos incluyendo el descrito en el procedimiento X. El tratamiento de un ácido carboxílico o éster bromosustituido con tiourea en presencia de base, tal como DIEA, proporciona la condensación/cierre de anillo hasta las 2-aminotiazolonas deseadas.
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Procedimiento Y
96
Como alternativa, como se muestra en el procedimiento Y, el tratamiento de un ácido carboxílico bromosustituido con tiourea en presencia de base, tal como NaOAc, proporciona la condensación/cierre de anillo hasta las 2-aminotiazolonas deseadas.
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Procedimiento Z
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97
Las tiazolonas pueden prepararse también a partir de aminas mediante el procedimiento descrito en el procedimiento Z. El acoplamiento de una amina con un isotiocianato, por ejemplo en presencia de base tal como NEt_{3}, proporciona la condensación/cierre de anillo hasta las 2-aminotiazolonas deseadas.
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Procedimiento AA
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98
Pueden prepararse tiazolonas 5,5-disustituidas a partir de tiazolonas mediante el procedimiento descrito en el procedimiento AA. El tratamiento primero con base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, y después con un compuesto que comprende un grupo saliente apropiado, tal como R^{B}-LG, proporciona los compuestos deseados.
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Procedimiento BB
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99
De forma similar, puede prepararse la formación de 5-fluorotiazolonas como se describe en el procedimiento BB. El tratamiento primero con base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, y TMSCl, seguido de fluoración, por ejemplo con Selectfluor, proporciona los compuestos deseados.
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Procedimiento CC
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100
De forma similar, la formación de 5-trifluorometiltiazolonas puede prepararse como se describe en el procedimiento CC. El tratamiento primero con base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, y TMSCI, seguido de trifluorometilación, por ejemplo con sal de S-(trifluorometil)dibenzotiofenio, proporciona los compuestos deseados.
\newpage
Procedimiento DD
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101
La formación de 5-carboximetiltiazolonas o los correspondientes ésteres puede prepararse como se describe en el procedimiento DD. El acoplamiento de ácidos carboxílicos con un alqueno sustituido, tal como en presencia de DBU, seguido de tratamiento con base, por ejemplo LiOH, proporciona los compuestos deseados.
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Procedimiento EE
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102
La formación de 5-espirotiazolonas puede prepararse como se describe en el procedimiento EE. El acoplamiento de la tiazolona en presencia de base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, proporciona los compuestos deseados. Como alternativa, puede conseguirse la ciclación en dos etapas, alquilación primero con base, por ejemplo HMDS, en presencia de TMSCl; seguido de tratamiento adicional con base, por ejemplo LDA, en presencia de un biselectrófilo.
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Procedimiento FF
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103
La formación de 5-hidroximetiltiazolonas puede prepararse como se describe en el procedimiento FF. El tratamiento de una tiazolona con una cetona en presencia de base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, proporciona los compuestos deseados.
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Procedimiento GG
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104
La formación de 5-fluorometiltiazolonas puede prepararse como se describe en el procedimiento GG. La fluoración de 5-hidroximetiltiazolonas, por ejemplo con DAST o Deoxo-Flúor, proporciona los compuestos deseados.
\newpage
Procedimiento HH
105
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante el procedimiento descrito en este esquema. La alquilación de la tiazolona racémica con una base quiral, tal como
106
en la que R^{m} y R^{n} se seleccionan independientemente de alquilo, arilo y heterociclilo, en la que R^{o} y R^{p} se seleccionan independientemente de arilo, en la que J es alquilo, O, NH o S, y en la que M^{1} y M^{2} se seleccionan independientemente de Li, Na, K, Cs, Cu, Zn y Mg, por ejemplo, una base de litio quiral, más específicamente
107
y un agente alquilante apropiado, tal como un haluro de alquilo (por ejemplo, un yoduro de alquilo) o sulfonato (por ejemplo, mesilato, triflato), [LG es haluro, tosilato, mesilato, triflato o similar] proporciona la tiazolona disustituida quiral deseada. Preferiblemente, la alquilación se realiza en presencia de una base amina, tal como TMEDA. El tratamiento con la forma R,R de la base proporciona la estereoquímica mostrada cuando R^{3} es metilo. El tratamiento con la forma S,S proporciona la estereoquímica opuesta a la mostrada cuando R^{3} es metilo. Se mantiene la reacción a una temperatura inferior a aproximadamente TA, preferiblemente inferior a aproximdamente 0ºC, más preferiblemente a o inferior a aproximadamente -15ºC. Es aceptable un disolvente aprótico, por ejemplo tolueno.
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Procedimiento II
108
La formación de tiazolonaminas y éteres puede prepararse como se describe en el procedimiento II. La bromación de tiazolonas, por ejemplo con NBS u otras técnicas conocidas por un experto en la técnica, seguida de tratamiento con una amina o alcohol, proporciona los compuestos deseados.
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Procedimiento JJ
109
La formación de tiazolonaminas puede prepararse a partir de los alcoholes como se describe en el procedimiento JJ. Seguir el procedimiento de las reacciones de peryodinano de Dess-Martin o Swern, seguido de amidación reductiva, tal como haciendo reaccionar una amina junto con NaBH(OAc)_{3} o NaBH_{3}CN, proporciona los compuestos deseados.
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Procedimiento KK
110
Como alternativa, puede prepararse la formación de 5-espirotiazolonas a partir de furanona como se describe en el procedimiento KK. El tratamiento de furanona con una tiourea proporciona alcohol tiazolónico. La protección del alcohol, tal como con dihidropirano en presencia de ácido, seguido de tratamiento con base fuerte, por ejemplo LDA, y 3-bromo-2-metilprop-1-eno y desprotección, por ejemplo con PTSA, y ciclación, tal como con ácido, proporciona los compuestos deseados.
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Procedimiento LL
111
Además, la formación de 5-espirotiazolonas puede prepararse a partir de tiazolona como se describe en el procedimiento LL. El tratamiento de la tiazolona con base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, y alquilación, tal como con (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano, proporciona el alcohol tiazolónico protegido. Una ronda posterior de base y silano proporciona la tiazolona disustituida. La desprotección, por ejemplo con ácido, seguida de adición de un compuesto que contiene un grupo saliente apropiado, por ejemplo MsCl, en presencia de base, por ejemplo DIEA, y ciclación, tal como con una amina sustituida, proporciona los compuestos de espiropiperidina deseados.
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Procedimiento MM
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112
Las piperidinmetiltiazolonas 1-sustituidas pueden prepararse mediante el procedimiento MM. Después de la desprotección, tal como mediante tratamiento con ácido, el tratamiento con cloruros de sulfonilo (R^{12}SO_{2}Cl) en presencia de base, por ejemplo NEt_{3}, proporciona compuestos en los que R^{Q} = SO_{2}R^{s}. Como alternativa, después de la desprotección, el tratamiento con ácido carboxílico (R^{R}CO2H) con química de acoplamiento estándar, por ejemplo EDCI y HOBt, proporciona compuestos en los que R^{Q} = COR^{R}. Como alternativa, después de la desprotección, el tratamiento con compuestos de carbonilo activos, por ejemplo anhídridos de ácido (R^{R}CO-O-COR^{R}) en presencia de base, por ejemplo DIEA, proporciona compuestos en los que R^{Q} = COR^{R}.
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Procedimiento NN
113
La formación de 5-espirotiazolonas puede prepararse a partir de tiazolona como se describe en el procedimiento NN. El tratamiento de la tiazolona con base fuerte, por ejemplo LDA, y alquilación, tal como con BrCH_{2}CH_{2}Br, proporciona el compuesto bromoetiltiazolona. El tratamiento adicional con base fuerte, por ejemplo LDA, y dimetilcetona, proporciona los compuestos de espirotetrahidrofurilo deseados.
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Procedimiento OO
114
Las amidometiltiazolonas sustituidas pueden prepararse mediante el procedimiento OO. El tratamiento de tioureas sustituidas con compuestos de carbonilo activo, por ejemplo anhídrido maleico en presencia de ácido, por ejemplo AcOH, proporciona los ácidos tiazoloncarboxílicos. El tratamiento del ácido con una amina, tal como en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo HATU, y una base tal como DIEA proporciona las amidas deseadas.
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Procedimiento PP
115
Los ésteres de tiazolona sustituidos pueden prepararse a partir del alcohol mediante el procedimiento PP. El tratamiento de una tiourea sustituida con alcohol con compuestos de carbonilo activos, por ejemplo un cloruro de ácido, en presencia de una base, por ejemplo DIEA, proporciona los ésteres deseados.
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Procedimientos de separación
Muchos de los compuestos finales se separaron mediante dos procedimientos cromatográficos principales. La cromatografía líquida en fase normal (NPLC) y la cromatografía de fluido supercrítico (SFC) fueron las dos técnicas utilizadas. La NPLC se realizó con columnas Chiralpak AD/AD-H y Chiralcel OJ-H. La fase móvil consistía en hexano (0,2% de dietilamina (DEA)) y/o metanol, etanol (0,2% de DEA), o isopropanol (0,2% de DEA). Todas las separaciones se realizaron a temperatura ambiente. Las columnas usadas con SFC fueron Chiralpak AD-H y AS-H, Chiralcel OD-H y Astec (R,R) P-CAP. La fase móvil comprendía dióxido de carbono líquido y un modificador orgánico tal como metanol (con o sin 0,2% de DEA), etanol (con o sin 0,2% de DEA), isopropanol (con o sin 0,2% de DEA) o acetonitrilo (con o sin 0,2% de DEA). Los modificadores orgánicos se usaron individualmente con dióxido de carbono líquido o en combinaciones entre sí y el dióxido de carbono líquido. La temperatura de columna/estufa estaba entre 35 y 40ºC, y la presión de salida era de 10 MPa ó 12 MPa.
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Procedimiento ilustrativo para separar enantiómeros de tioureas
Fase estacionaria: ChiralPAK-AD, 20u, de Chiral Technology
Columna: columna cargada por resorte MODCOL, 4''x30 cm que contiene 2,0 kg de fase estacionaria.
Fase móvil: 100% de MeOH
Caudal: 500 ml/min
Temperatura: 30ºC.
Longitud de onda de detección: 230 nm
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Abreviaturas
AIBN, 2,2'-azobisisobutironitrilo
ac., acuoso
salmuera, una disolución saturada de NaCl en agua
conc., concentrado
DAST, trifluoruro de dietilaminoazufre
DBU, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM, diclorometano
DEAD, azodicarboxilato de dietilo
Deoxo-Flúor, trifluoruro de bis-(2-metoxietil)aminoazufre
Peryodinano de Dess-Martin, 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona
DIEA, N,N-diisopropiletilamina
DMF, N,N-dimetilformamida
DPPA, difenilfosforilazida
EDCI, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
AcOEt, acetato de etilo
EtOH, etanol
HOBT, 1-hidroxi-1H-benzotriazol
Base de Hunig, N,N-diisopropiletilamina
KHMDS, bis(trimetilsilil)amiduro de potasio
LDA, diisopropilamiduro de litio
LiHMDS, bis(trimetilsilil)amiduro de litio
MeOH, metanol
(R)-MOP, (R)-(+)-2-(difenilfosfino)-2'-metoxi-1,1'-binaftilo
EM; espectro de masas
MsCl, cloruro de metanosulfonilo
MTBE, metil-terc-butiléter
MW, microondas
NaHMDS, bis(trimetilsilil)amiduro de sodio
NBS, N-bromosuccinimida
n-BuLi, n-butil-litio
PCC, clorocromato de piridinio
i-PrOH, isopropanol
p-PTSA, ácido p-toluenosulfónico
TA, temperatura ambiente
sat., disolución saturada en agua
Selectfluor^{TM}, bis(tetrafluoroborato) de N-fluoro-N'-clorometiltrietilendiamina
TBDMS, terc-butildimetilsililo
THF, tetrahidrofurano
TLC, cromatografía en capa fina
TMSCl, clorotrimetilsilano
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Síntesis de materiales de partida: ácidos carboxílicos, esteres, cloruros de ácido e isotiocianatos de acilo (procedimientos: Procedimiento L, Procedimiento M, Procedimiento N, Procedimiento K)
A menos que se observe otra cosa, se obtuvieron todos los materiales de suministradores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Todas las partes son en peso y las temperatures son en grados centígrados a menos que se indique otra cosa. Todas las reacciones auxiliadas por microondas se realizaron con un sintetizador Smith de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia o un instrumento Discover de CEM, Matthews, Carolina del Norte. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus estructuras asignadas. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi y no están corregidos. Se determinaron los datos espectrales de masa mediante la técnica de ionización por electropulverización. Todos los ejemplos se purificaron a >95% de pureza, determinada mediante cromatografía líquida de alta resolución. A menos que se afirme otra cosa, se procesaron las reacciones a TA.
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Ejemplo 80 Ácido (S)-2-bromo-3-metilbutanoico
116
Procedimiento L
Se cargó un reactor con camisa de 2 l con tolueno (150 ml), agua (150 ml) y ácido bromhídrico al 48% (260 ml, 2,30 mol). Se añadió L-valina (96,2 g, 0,82 mol) en una porción a esta disolución bifásica agitada a 0ºC (se observó una leve exotermia, la temperatura subió a 3,5ºC). Se enfrió adicionalmente la mezcla a -5ºC, tras de lo cual se añadió gota a gota una disolución acuosa de nitrito de sodio (73,7 g, 1,07 mol) durante 6 h. Se volvió marrón oscura la disolución. Una vez se añadió completamente el nitrito de sodio, se agitó la mezcla de reacción durante 3 h adicionales a -5ºC. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con tolueno (250 mL), se calentó a 20ºC y se agitó durante 12 h. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con tolueno (300 ml). Se combinaron las fases de tolueno y se lavaron con una disolución de tiosulfato de sodio al 20% (200 ml) (desapareció virtualmente todo el color) seguido de una disolución de NaCl al 20% (200 ml). Se separó la fase orgánica, se concentró el disolvente a vacío y se dispuso entonces en una bomba a alto vacío durante 4 h, proporcionando el compuesto del título (107 g) en forma de un sólido cristalino amarillo pálido. EM (ESI, ión pos.) m/z: 179,1/180,9.
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Ejemplo 81 Ácido 1-bromociclopentanocarboxílico
117
Procedimiento L
Se añadió gota a gota tricloruro de fósforo (0,54 ml, 6,20 mmol) a una mezcla de ácido ciclopentanocarboxílico (14,2 g, 124 mmol) y bromo (7,35 ml, 143 mmol). Se calentó entonces la mezcla gradualmente a 85ºC y se agitó a esta temperatura en un recipiente sellado durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se repartió la mezcla entre AcOEt y agua. Se separó la porción orgánica, se lavó con agua y salmuera y se concentró a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 82 1-Bromociclopentanocarboxilato de etilo 
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118
Se añadió DMF (unas pocas gotas) a una mezcla de ácido 1-bromociclopentanocarboxílico (23,9 g, 124 mmol) y cloruro de oxalilo (11,6 ml, 130 mmol) en 250 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Después de retirar los disolventes de bajo punto de ebullición, se añadió etanol (50 ml) al residuo, seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (22,7 ml, 130 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min. Después de retirar los disolventes de bajo punto de ebullición a vacío, se repartió el residuo entre dietiléter y agua. Se lavó la porción orgánica con agua y salmuera y se concentró a vacío. Se filtró el producto bruto a través de un tapón de gel de sílice usando 0 a 10% de AcOEt en hexanos como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite pálido.
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Ejemplo 83 2-Bromo-2-ciclohexilacetato de metilo 
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119
Procedimiento L
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con ácido ciclohexilacético (5,0 g, 0,035 mol) y cloruro de tionilo (4,92 g, 3,0 ml, 0,041 mol). Se calentó esta disolución a reflujo, durante dicho tiempo apareció desprendimiento de gas. Después de 1 h a 80ºC, se añadieron bromo (7,03 g, 2,25 ml, 0,044 mol) y tribromuro de fósforo (0,350 ml). Se mantuvo la temperatura de reacción a 80ºC hasta que el color se apagó de rojo oscuro a rosa claro (\sim2 h), después de dicho tiempo se añadió MeOH (5,0 ml) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 30 min más. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió tiosulfato de sodio y se concentró entonces a vacío, proporcionando el compuesto del título. Se usó este bromoéster sin purificación adicional.
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Ejemplo 84 2-Bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo 
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120
Procedimiento L
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (5,0 g, 0,035 mol) y 100 ml de MeOH. Se añadieron a esta disolución 5 gotas de H_{2}SO_{4} conc. Se calentó esta mezcla a reflujo durante 12 h, después de dicho tiempo se retiró el MeOH a vacío. Se disolvió el residuo restante en AcOEt, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó y se concentró a vacío, dando el éster metílico deseado. Se usó directamente este compuesto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadieron 2,20 g de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (0,014 mol) y 100 ml de THF seco a un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se enfrió esta disolución a -78ºC y se añadió LDA (2,0 M en THF/heptanoetilbenceno, 10,4 ml, 0,021 mol). Se agitó la disolución marrón resultante a -78ºC durante 45 min. Se añadió entonces TMSCl (3,22 g, 3,5 ml, 0,028 mol) a -78ºC y se calentó entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de volver a enfriar a -78ºC, se añadió N-bromosuccinimida (4,94 g, 0,028 mol) a la mezcla de reacción y se dejó calentar lentamente la suspensión resultante a temperatura ambiente, donde se continuó agitando durante 1,5 h adicionales. Se filtró entonces la suspensión a través de una almohadilla de SiO_{2} usando dietiléter como eluyente. La purificación del filtrado mediante cromatografía en columna (gel de SiO_{2}, 10:1 a 4:1 de hexanos/acetato de etilo) suministró el \alpha-bromoéster deseado, que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional.
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Ejemplo 85 2-(Piridin-4-il)propanoato de etilo 
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121
Procedimiento M
Se añadió 4-piridilacetato de etilo (Aldrich, 4,7 ml, 30 mmol) a una disolución de LiN(TMS)_{2} (Aldrich, disolución 1,0 M en THF, 30 ml, 30 mmol) en THF (30 ml) a 0ºC. Se añadió yoduro de metilo (Aldrich, 2,4 ml, 38 mmol) 30 minutos después. Después de 1 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice. Espec. de masas m/z ión + 180 (M+1).
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Ejemplo 86 2-Bromo-2-(piridin-4-il)propanoato de etilo 
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122
Se prepararon los compuestos anteriores según el procedimiento reseñado en la bibliografía: véase D. Yang, J. Org. Chem. 2002, 67, 7429. EM: 258, 260 (M+1). Se añadió N-bromosuccinimida (Aldrich, 5,9 g, 33 mmol) a una disolución de 2-(piridin-4-il)propanoato de etilo (5,3 g, 30 mmol) y Mg(ClO_{4})_{2} (Aldrich, 2,0 g, 9,0 mmol) en CH_{3}CN (60 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h, se diluyó la mezcla de reacción con éter (200 ml) y Na_{2}CO_{3} al 10%. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice. Espec. de masas. m/z ión +. 258, 260 (M+1).
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Ejemplo 87 2-Bromo-2-(piridin-3-il)propanoato de etilo 
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123
Se añadió 2,2'-azobisisobutironitrilo (Aldrich, 0,8 g, 5 mmol) a una mezcla agitada de 2-(piridin-3-il)propanoato de etilo (4,2 g, 23 mmol), CCl_{4} (100 ml) y N-bromosuccinimida (Aldrich, 4,6 g, 26 mmol) en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Se calentó gradualmente la mezcla a reflujo. Después de 7 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice. Espec. de masas: m/z ión +. 258, 260 (M+1).
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Ejemplo 88 4-(1,3-Ditian-2-iliden)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno 
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124
Procedimiento N
Se añadió gota a gota n-BuLi (disolución 1,6 M en hexanos, 16,6 ml, 26,5 mmol) a una disolución de 2-trimetilsilil-1,3-ditiano (5,10 g, 26,5 mmol) en 50 ml de THF anhidro a -60ºC en atmósfera de N_{2}. Se dejó calentar lentamente la mezcla a 0ºC durante 3 h y se enfrió posteriormente a -60ºC. Se añadió gota a gota una disolución de 6-fluoro-2,3-dihidrocromen-4-ona (4,40 g, 26,5 mmol) en 25 ml de THF. Se calentó lentamente la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se vertió entonces en agua y se extrajo con AcOEt. Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con salmuera y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 10% de AcOEt en hexanos). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite pálido.
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Ejemplo 89 4-Cloro-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de etilo 
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125
Se añadió gota a gota una disolución de 4-(1,3-ditian-2-iliden)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno (4,60 g, 17,1 mmol) en 45 ml de THF anhidro en un embudo de adición a una disolución agitada de N-clorosuccinimida (11,7 g, 85,7 mmol) en 100 ml de CH_{3}CN y 50 ml de EtOH a TA. Después de 3 h, se añadieron 50 ml de agua. Se repartió la mezcla entre AcOEt y agua. Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con salmuera y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 10% de AcOEt en hexanos). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
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Ejemplo 90 Cloruro de (R)-2-bromo-3-metilbutanoílo 
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126
Procedimiento K
Se añadieron 5,0 g (27,6 mmol) de ácido (R)-2-bromo-3-metilbutanoico y 200 ml de CH_{2}Cl_{2} a un matraz de fondo redondo de 500 ml. Se enfrió la disolución resultante a 0ºC en un baño de hielo y se añadieron entonces 3 ml de cloruro de oxalilo (34,4 mmol) en una porción. Después de 5 min, se añadieron gota a gota 0,2 ml de DMF (2,59 mmol). Una vez completada la adición, se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se concentró entonces la mezcla, se trituró con hexanos (50 ml) y se filtró. Se lavó el sólido residual con hexano (2 x 10 ml) y se concentraron los líquidos sobrenadantes combinados, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
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Ejemplo 91 (R)-2-Bromo-3-metilbutanoilisotiocianato 
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127
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con KNCS (0,786 g, 8,08 mmol). Se añadió acetona (24 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se disolvió completamente el sólido. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de (R)-2-bromo-3-metilbutanoílo (1,51 g, 7,55 mmol, 1,0 eq) en acetona (2 ml), dando como resultado la formación de un precipitado blanco con cambio de color simultáneo de la disolución de transparente a rosa a naranja rojizo. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente. Se filtró entonces la mezcla de reacción a través de Celite en un embudo de vidrio sinterizado (porosidad media) y se lavó dos veces con acetona (10 ml cada lavado). Se concentró la disolución roja oscura, se recogió en hexanos (40 ml) y se volvió a filtrar. La concentración proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite naranja.
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Síntesis de materiales de partida: tioureas y aminas (procedimientos: Procedimiento O, Procedimiento P, Procedimiento Q, Procedimiento R, Procedimiento S, Procedimiento T, Procedimiento U, Procedimiento V, Procedimiento W) Ejemplo 92 (\pm)-endo-1-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea. 
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128
Procedimiento O
Se añadió clorhidrato de (\pm)-endo-2-aminonorborano (1,21 g, 10,9 mmol) a una disolución agitada de 1,1-tiocarbonildiimidazol (1,94 g, 10,9 mmol) y trietilamina (3,0 ml, 21,8 mmol) en diclorometano (22,0 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 10 min a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó entonces el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en una disolución de amoniaco 0,5 M en dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 16 h, se separó por filtración el sólido resultante y se evaporó el filtrado a vacío. Tras rascar el vidrio, cristalizó el residuo. Se dispuso el sólido en una bomba a alto vacío durante una noche, proporcionando el compuesto del título (1,16 g) en forma de un sólido cristalino marrón. EM (ESI, ión pos) m/z: 171,2 (M+H).
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Ejemplo 93 1-Benzoil-3-ciclooctiltiourea. 
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129
Procedimiento O
Se añadió benzoilisotiocianato (7,40 ml, 54,0 mmol) a una disolución de ciclooctanamina (6,25 g, 49,1 mmol) en 200 ml de cloroformo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se retiraron los disolventes a vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillento claro viscoso. EM m/z: 291,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 94 1-Ciclooctiltiourea 
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130 
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Se agitó una mezcla de 1-benzoil-3-ciclooctiltiourea (14,3 g, 49,1 mmol) y carbonato de potasio (34,6 g, 250 mmol) en metanol (200 ml), agua (100 ml) y THF (100 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Se retiraron los disolventes de bajo punto de ebullición a vacío y se repartió el residuo entre AcOEt y agua. Se lavó la porción orgánica con salmuera y se concentró a vacío. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco después de cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 100% de acetato de etilo en hexanos). EM m/z: 187,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 95 (\pm)-exo-1-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea 
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131 
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Procedimiento P
Se agitó una disolución de exo-2-norbornilisotiocianato (32,2 ml, 326 mmol) en una disolución de amoniaco 0,5 M en dioxano (1,3 l, 652 mmol) en un matraz de fondo redondo de 2 l a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporó entonces el disolvente a vacío, y se secó adicionalmente el sólido a alto vacío, proporcionando el compuesto del título (39,0 g) en forma de un sólido amorfo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 171,2 (M+H).
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Ejemplo 96 1-Adamantiltiourea 
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132 
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Procedimiento P
Se agitó una mezcla de 1-adamantilisotiocianato (4,83 g, 25,0 mmol, Aldrich) y amoniaco (disolución 0,5 M en 1,4-dioxano, 100 ml, 50 mmol) a temperatura ambiente durante 48 h. Se retiraron los disolventes a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM m/z: 211,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 97 
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133
(i) HSiCl_{3}, cloruro de alilpaladio (II), (R)-MOP, -3ºC, 3 días; (ii) MeOH, Et_{3}N, Et_{2}O, 0ºC a TA, una noche; (iii) KHF_{2}, urea-H_{2}O_{2}, MnO_{2}, MeOH, 60ºC, una noche; (iv) PhCH_{2}Br, NaOH, 15-corona-5, THF, 10ºC, 3 h; (v) PCC, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC-T.A., una noche; (vi) Deoxo-Flúor, BF_{3}-Et_{2}O (0,1 eq), 55ºC, 33 h; (vii) H_{2}, Pd/C, MeOH, TA:, 3 h; (viii) L-Selectride, THF, -78ºC, 3 h; H_{2}O_{2}, NaOH, 65ºC, 10 h; (ix) ftalimida, Ph_{3}P, DEAD, THF, TA, 70 h; (x) H_{2}NNH_{2}, EtOH, reflujo, 5 h; HCl (ac.), 60ºC, 1,5 h; (xi) PhC(O)NCS, Et_{3}N, CHCl_{3}, TA; (xii) K_{2}CO_{3}, MeOH/THF/H_{2}O, TA.
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(1R,2S,4R,5S)-2,5-Bis(triclorosilil)biciclo[2.2.1]heptano 
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134
Procedimiento Q
Se dispuso una disolución de cloruro de alilpaladio (II) (0,0180 g, 0,0492 mmol) y (R)-(+)-2-(difenilfosfino)-2'-metoxi-1,1'-binaftilo (0,105 g, 0,223 mmol) en benceno (2,5 ml) en un matraz de tres bocas de 250 ml de doble camisa equipado con un agitador mecánico en atmósfera de nitrógeno. Se añadió triclorosilano (20,0 ml, 198 mmol) y se enfrió la mezcla a -3ºC. Se añadió lentamente biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (8,3 ml, 76,9 mmol) con agitación mecánica. Después de agitar a -3ºC durante 69ºC, el color de la mezcla se volvió a un sólido amarillento pálido. Se disolvió la mezcla de reacción en tolueno (anhidro, 60 ml) y se concentró entonces a vacío, dando un sólido pálido que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
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Ejemplo 98 (1R,2S,4R,5S)-2,5-Bis(trimetoxisilil)biciclo[2.2.1]heptano
135
Se añadió lentamente una mezcla de metanol (anhidro, 60 ml), trietilamina (anhidra, 80 ml) y dietiléter (anhidro, 50 ml) a (1R,2S,4R,5S)-2,5-bis(triclorosilil)biciclo[2.2.1]heptano (bruto de la reacción anterior, 76,9 mmol) en dietiléter (anhidro, 50 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente, se retiraron las sales precipitadas mediante filtración. Se lavaron los sólidos con dietiléter (50 ml x 3). Se concentraron los filtrados combinados a vacío, proporcionando una suspensión densa amarilla clara que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
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Ejemplo 99 (1R,2S,4R,5S)-Biciclo[2.2.1]heptano-2,5-diol
136
Se añadieron fluoruro ácido de potasio (33,0 g, 423 mmol), tetrahidrofurano (80,0 ml), metanol (80,0 ml) y compuesto de adición de hidrogenoperóxido de urea (65,0 g, 691 mmol, Aldrich) a (1R,2S,4R,5S)-2,5-bis(trimetoxisilil)biciclo[2.2.1]heptano (76,9 mmol). Se agitó la suspensión densa blanca resultante durante una noche a 60ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió MnO_{2} (0,56 g, 6,4 mmol) y se agitó la mezcla a esta temperatura durante 4 h. Se retiraron los sólidos mediante filtración y se lavó la torta de filtrado con metanol. Se concentraron los filtrados combinados a vacío. Se disolvió el residuo en agua (100 ml) y se extrajo con una mezcla de CHCl_{3}/i-PrOH (3/1, v/v, 5 x 100 ml). Se secaron las porciones orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. Después de triturar el residuo con CH_{2}Cl_{2} y AcOEt, se recogió el sólido blanco mediante filtración. Este material era el compuesto del título. Se obtuvo una segunda recogida de producto deseado mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-5% de MeOH en AcOEt) del filtrado concentrado.
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Ejemplo 100 (1R,2S,4R,5S)-5-(Benciloxi)bicilo[2.2.1]heptan-2-ol
137
Se añadieron hidróxido de sodio finalmente molido (2,15 g, 53,8 mmol) y 1-(bromometil)benceno (1,07 ml, 8,97 mmol) a una disolución agitada de (1R,2S,4R,5S)-biciclo[2.2.1]heptano-2,5-diol (1,15 g, 8,97 mmol) y 15-corona-5 (0,054 ml, 0,269 mmol) en tetrahidrofurano (30,0 ml, 8,97 mmol) a 10ºC (baño de hielo/agua). Después de agitar a 10ºC durante 3 h, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se repartió la mezcla entre AcOEt y agua, se lavaron las porciones orgánicas con salmuera y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 80% de acetato de etilo en hexanos). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
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Ejemplo 101 (1R,4R,5S)-5-(Benciloxi)biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
138
Se añadió gel de sílice 60 (tamaño de partícula 0,040-0,063 mm, nº CAS 63231-67-4, de EMD Chemical Inc. 9,0 g) a una disolución de (1R,2S,4R,5S)-5-(benciloxi)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol (2,79 g, 12,8 mmol) en diclorometano anhidro (60,0 ml). Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió clorocromato de piridinio (4,40 g. 20,4 mmol). Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 5 h. Después de este tiempo, se diluyó la mezcla con diclorometano (60 ml) y se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite. Se retiró el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 25% de acetato de etilo en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
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Ejemplo 102 (1R,4R,5S)-5-(Benciloxi)-2,2-difluorobiciclo-[2.2.1]heptano
139
Se añadió Deoxo-Flúor (al 50% en THF, 17,7 g, 40,0 mmol) a (1R,4R,5S)-5-(benciloxi)biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (2,45 g, 11,3 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se calentó la mezcla a 85ºC (temperatura de baño de aceite) y se agitó a esta temperatura en atmósfera de nitrógeno durante 16,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se vertió entonces en NaHCO_{3} sat. en hielo. Se separó la porción orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 5% de acetato de etilo en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
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Ejemplo 103 (1R,2S,4R)-5,5-Difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol
140
Se añadió paladio (al 10% en peso en carbono activado, 0,28 g) a una disolución de (1R,4R,5S)-5-(benciloxi)-2,2-difluorobiciclo[2.2,1]heptano (1,43 g, 6,0 mmol) en metanol (15 ml), y se dispuso la mezcla bajo una campana llena de hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a vacío. Se adsorbió el residuo sobre una pequeña almohadilla de gel de sílice y se eluyó con 20% de acetato de etilo en hexanos. Se retiraron los disolventes a vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 104 (1R,4R)-5,5-Difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ona
141
Se añadió gel de sílice 60 (tamaño de partícula 0,040-0,063 mm, nº CAS 63231-67-4, de EMD Chemical Inc. 4,0 g) a una disolución de (1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol (0,800 g, 5,40 mmol) en diclorometano anhidro (20,0 ml). Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió clorocromato de piridinio (1,86 g, 8,64 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante una noche. Después de este tiempo, se diluyó la mezcla con diclorometano (30 ml) y se filtró entonces a través de una almohadilla de gel de sílice. La retirada de los disolventes dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 105 (1R,2R,4R)-5,5-Difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol 
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142
Se añadió gota a gota L-Selectride (disolución 1,0 M en tetrahidrofurano, 7,40 ml) a una disolución de (1R,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,540 g, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8,00 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -78ºC durante 3 h, se añadieron H_{2}O_{2} al 30% (6,0 ml) y NaOH al 10% (ac., 10,0 ml). Se calentó la mezcla a TA y se agitó entonces a 65ºC durante 10 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con AcOEt (50 ml x 2). Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con salmuera y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 30% de acetato de etilo en hexanos) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 106 2-((1R,2S,4R)-5,5-Difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)isoindolin-1,3-diona 
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143
Se añadió gota a gota una disolución de azodicarbonato de dietilo (0,56 ml, 3,6 mmol) en THF anhidro (3,0 ml) a una mezcla de (1R,2R,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol (0,44 g, 3,0 mmol), ftalimida (0,50 g, 3,4 mmol) y trifenilfosfina (0,78 ml, 3,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15,0 ml) a TA en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 66 h, se retiraron los disolventes a vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua y se separó la porción orgánica, se lavó con salmuera y se concentró a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 35% de acetato de etilo en hexanos) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
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Ejemplo 107 Clorhidrato de (1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-amina 
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144
Se añadió hidrazina (0,10 ml, 3,14 mmol) a una suspensión de 2-((1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)isoindolin-1,3-diona (0,58 g, 2,09 mmol) en etanol (anhidro, 30 ml). Después de calentar a reflujo esta mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 5 h, se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido clorhídrico (al 37%, 0,50 ml). Después de agitar a 60ºC durante 1,5 h, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente. Después de retirar el sólido blanco mediante filtración, se lavó la torta de filtrado con metanol y se concentró el filtrado a vacío. Se diluyó el residuo resultante en \sim50 ml de agua, se filtró y se lavó el filtrado con dietiléter (30 ml x 3). Se trató entonces el filtrado con carbonato de sodio monohidratado hasta saturación y se extrajo la fase acuosa con dietiléter (50 ml x 3). Se combinaron estas fases orgánicas, se secaron sobre carbonato de potasio (sólido) y se filtraron. Se trató la disolución con ácido clorhídrico (1 M acuoso, 4 ml), se agitó durante 5 min y se concentró entonces a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 108 1-Benzoil-3-((1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea 
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145 
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Se añadió benzoilisotiocianato (0,32 ml, 2,34 mmol) a la mezcla de clorhidrato de (1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-amina (0,33 g, 1,80 mmol) y trietilamina (0,38 ml, 2,70 mmol) en cloroformo anhidro (25,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante una noche, se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se añadió agua (50 ml) al residuo y se extrajo con dietiléter (2 x 50 ml). Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con salmuera y se concentraron a vacío, dando un aceite amarillento claro en forma del compuesto del título, que se usó en la siguiente reacción sin purificación. Espec. de masas m/z: 311,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 109 1-((1R,2S,4R)-5,5-Difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea 
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146 
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Se agitó una mezcla de 1-benzoil-3-((1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea (\sim1,80 mmol) y carbonato de potasio (1,49 g, 10,8 mmol) en metanol (5,0 ml), agua (2,5 ml) y tetrahidrofurano (2,5 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo entre AcOEt y agua. Se lavó la porción orgánica con salmuera, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 65% de acetato de etilo en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM m/z: 207,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 110 2-(2-Clorofenil)-2-metilpropanonitrilo 
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147 
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Procedimiento R
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con 2-(2-clorofenil)acetonitrilo (6,82 g, 0,045 mol) y 30 ml de THF. Se enfrió esta disolución a -40ºC y se añadió KHMDS (0,5 M en tolueno, 200 ml, 0,100 mol) a una velocidad tal que la temperatura interna no subiera por encima de -40ºC. Se dejó agitar esta disolución a entre -40 y -50ºC durante 1 h adicional. Después de ese tiempo, se añadió MeI (14,2 g, 6,25 ml, 0,100 mol) y se calentó la disolución a temperatura ambiente (se formó un sólido denso). Se agitó la reacción durante 1 h a temperatura ambiente y se inactivó entonces mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos orgánicos combinados y se concentraron a vacío, dando un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% de hexanos a 90% de hexanos/acetato de etilo), proporcionando 2-(2-clorofenil)-2-metilpropanonitrilo en forma de un aceite incoloro.
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Ejemplo 111 2-(2-Clorofenil)propan-2-amina
148
Se añadió 2-(2-clorofenil)-2-metilpropanonitrilo (5,0 g, 0,028 mol) junto con 50 ml de EtOH a un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se añadieron a éste 50 ml de K_{2}CO_{3} acuoso saturado. Se enfrió esta mezcla a 0ºC y se añadieron entonces lentamente 85 ml de H_{2}O_{2} acuoso al 30%. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó entonces a esa temperatura durante 12 h. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, dando un aceite viscoso. Se añadieron a este aceite 40 ml de CH_{3}CN, 40 ml de H_{2}O y 13,2 g (0,031 mol) de PhI(O_{2}CCF_{3})_{2}. Se agitó esta mezcla a TA durante 12 h, se diluyó con 300 ml de H_{2}O y se agitó entonces durante 4 h adicionales a temperatura ambiente. Se extrajo la fase acuosa usando MTBE (1 x 200 ml) seguido de dietiléter (2 x 100 ml). Se alcalinizó la fase acuosa con NaOH 1 N (pH =13) y se extrajo entonces con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos y se concentraron a vacío, dando el producto deseado en forma de un aceite incoloro que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional.
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Ejemplo 112 Ácido 2-bromobiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
149
Procedimiento S
Se añadieron ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (9,84 g, 70 mmol) y bromo (4,10 ml, 80 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml. Se agitó la suspensión a temperatura ambiente hasta la disolución. Se añadió entonces lentamente y gota a gota triclorofosfina (0,30 ml, 3,4 mmol) (se observó una exotermia significativa). Se ajustó un condensador de reflujo al matraz con una entrada de gas nitrógeno y una salida de gas (tubos Tygon) que va a una solución lavadora de sulfito de sodio (1 M, 200 ml). Después de completar la adición, se calentó la mezcla de reacción en un baño de aceite de silicona a 80ºC durante 4 h. Después de ese tiempo, se enfrió la reacción a 10ºC y se añadió gota a gota tricloruro de fósforo (4,23 ml, 48,3 mmol). Se calentó entonces la reacción a 80ºC. Durante este tiempo, se redujo la intensidad de color de la reacción y, después de 8 h, la mezcla de reacción apareció naranja oscura. Se enfrió entonces la reacción a temperatura ambiente y se diluyó con éter (1 l). Se transfirió la disolución de éter a un embudo de separación y se lavó con sulfito de sodio 1 M (2 x 500 ml), agua (1 l x 500 ml) y salmuera (1 x 500 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando un aceite. Se añadió entonces pentano enfriado con hielo (50 ml) al producto bruto, y se agitó vigorosamente la mezcla. Después de 20 min, se formó un precipitado blanco fino, que se filtró y se lavó con pentano (20 ml) y se secó entonces al aire a poco vacío, proporcionando ácido (4S)-2-bromobiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico (100,2 g, 457 mmol) en forma de un material sólido blanco.
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Ejemplo 113 Ácido biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
150
Se dispuso en atmósfera de nitrógeno un reactor de 2 l equipado con agitador de varilla mecánico, condensador, puerto de entrada de gas nitrógeno, sonda de temperatura y puerto de carga de reactivo. Se cargó el reactor con cinc en polvo (<10 \mum) (298 g, 4.560 mmol) y ácido acético (500 ml). Agitando vigorosamente la mezcla heterogénea, se añadió entonces ácido (4S)-2-bromobiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico (100 g, 456 mmol). Se usó entonces una segunda porción de ácido acético (500 ml) para aclarar las paredes del reactor. Se llevó la mezcla de reacción a reflujo suave (aprox. 30 min) y se mantuvo entonces a esta temperatura durante 5 h. Se pasó la mezcla de reacción enfriada (a temperatura ambiente) a través de una almohadilla de Celite, que se lavó con ácido acético (1 x 300 ml) y acetato de etilo (1 x 500 ml). Se concentró el filtrado, se añadió agua (300 ml) y se agitó entonces la mezcla vigorosamente para inducir la precipitación. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con éter y se secó a vacío a 35ºC durante una noche. Se añadió entonces pentano (50 ml) y se agitó vigorosamente la mezcla durante 20 min, durante dicho tiempo se formó un precipitado blanco fino. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con pentano (20 ml) y se secó al aire, proporcionando ácido biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico (52 g) en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 114 Biciclo[2.2.1]heptan-1-ilcarbamato de terc-butilo
151
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de nitrógeno con ácido biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico (2,00 g, 14,3 mmol), tolueno (35 ml), trietilamina (2,18 ml, 15,7 mmol) y difenilfosforilazida (3,38 ml, 15,7 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h antes de calentar a 50ºC durante 3 h. Se desprendió gas de la mezcla de reacción durante aproximadamente 2-3 h. Después de 3 h a 50ºC, se aumentó la temperatura de la mezcla de reacción a 70ºC y se continuó la agitación durante otras 2 h hasta que no apareció más desprendimiento de gas. Se enfrió entonces la mezcla de reacción y se concentró entonces a vacío. Se disolvió el aceite resultante en terc-BuOH anhidro (10 ml, 99,9% anhidro envasado en argón; Alfa Aesar), se dispuso en atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo en baño de 90ºC durante 14 h. Después de este tiempo, se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida, proporcionando un sólido blanquecino que se disolvió entonces en éter (50 ml), se lavó con agua (20 ml), NaOH 1 M (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Después de secar sobre MgSO_{4}, se filtró la mezcla y se concentró a vacío, proporcionando 2,2 g de un sólido blanquecino. Se añadió pentano (20 ml) y se agitó vigorosamente la disolución hasta que se disolvió la mayoría del material. Se retiró el precipitado de color naranja claro que no se disolvió mediante un embudo de filtrado de vidrio sinterizado de grano fino. Se concentraron las aguas madre, proporcionando el compuesto del título (2,2 g) en forma de un sólido blanquecino.
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Ejemplo 115 1-(Biciclo[2.2.1]heptan-1-il)tiourea
152
Se purgó un matraz de fondo redondo de 100 ml con gas nitrógeno antes de cargar con biciclo[2.2.1]heptan-1-ilcarbamato de terc-butilo (6,60 g, 31,0 mmol) y diclorometano (66 ml). Se enfrió la disolución en un baño a 0ºC y se añadió entonces ácido trifluoroacético (12 ml, 18 g, 156 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, durante dicho tiempo se desprendió un gas de la mezcla de reacción. Después de 3 h a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a vacío, proporcionando un aceite viscoso. Se disolvió este material en diclorometano (82 ml) y se añadieron trietilamina (13,0 ml, 94 mmol) y benzoilisotiocianato (4,6 ml, 34 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 14 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío y se disolvió el residuo resultante en MeOH/THF/H_{2}O (2:1:1, aprox. 0,3 M). Se añadió carbonato de potasio (22 g, 156 mmol) y se agitó vigorosamente la disolución bifásica durante 3 h. Se retiraron los disolventes orgánicos a presión reducida, durante dicho tiempo se formó un precipitado amarillo. Se filtró el precipitado, se lavó con agua (30 ml) y dietiléter frío (-20ºC), proporcionando un precipitado blanco. Se dejó secar al aire este material durante 10 min y se secó entonces a alto vacío a temperatura ambiente durante aprox. 18 h, proporcionando el compuesto del título (3,8 g) en forma de un polvo blanco fino.
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Ejemplo 116 4-(2-(4-Metil-3-nitrofenoxi)etil)morfolina
153
Procedimiento T
Se agitó durante 3 h a 80ºC una mezcla de 4-metil-3-nitrofenol (1,53 g, 10 mmol), 4-(2-cloroetil)morfolina (2,79 g, 15 mmol), Cs_{2}CO_{3} (9,78 g, 30 mmol) y NaI (145 mg, 1 mmol) en DMF (15 ml). Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/AcOEt/MeOH 4:1:0,05), dando el compuesto del título en forma de un aceite.
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Ejemplo 117 2-Metil-5-(2-morfolinoetoxi)bencenamina
154
Se añadió Pd/C al 10% (250 mg) a una mezcla de 4-(2-(4-metil-3-nitrofenoxi)etil)morfolina (532 mg, 2 mmol) en MeOH (50 ml). Se agitó la mezcla en atmósfera de H_{2} (campana) durante una noche. Se filtraron entonces los contenidos de la mezcla de reacción y se concentraron a vacío, dando el producto del título, que se usó sin purificación adicional.
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Ejemplo 118 1-(2-Clorofenil)ciclopropanamina
155
Procedimiento U
Se preparó este compuesto usando el procedimiento descrito por Bertus y Szymoniak; J. Org. Chem. 2003, 68, 7133.
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Ejemplo 119 4-(4-(Metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-ilcarbamato de terc-butilo
156
Procedimiento V
Se añadieron ácido 4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (200 mg, 649 mmol, preparado mediante el procedimiento descrito en la solicitud de patente de EE.UU. 2004/0133011) y 5 ml de tolueno a un matraz de fondo redondo de 100 ml secado a la llama equipado con agitación mecánica y entrada/salida de argón. Se añadió trietilamina (0,10 ml, 713 mmol) seguida de difenilfosforilazida (0,2 ml, 713 mmol) y se calentó la mezcla de reacción en un baño de aceite a 50ºC durante 30 min, después a 70ºC durante 5 h. Se añadió entonces terc-butanol (5 ml, 53 mmol) y se continuó agitando la mezcla de reacción en el baño a 70ºC. Después de 20 h, se añadió cloruro de cobre (I) (10 mg, 101 mmol) y se continuó agitando la reacción durante aprox. 1,5 d a 70ºC. Se retiró la reacción del baño de aceite y se vertió entonces a través de una almohadilla de Celite de 1 cm. Se lavó la almohadilla de Celite con CH_{2}Cl_{2} y se concentró el filtrado a vacío. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (50 ml) al filtrado y se lavó la fase orgánica con NaOH 1 M (2x), NH_{4}Cl sat., NaHCO_{3} sat. y salmuera. Se secó entonces la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, dando 4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-ilcarbamato de terc-butilo (masa = 170 mg). Se llevó el producto de reacción bruto a la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Ejemplo 120 4-(4-(Metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina
157
Se añadieron 4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-ilcarbamato de terc-butilo (170 mg, 448 mmol), 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, aprox. 5 gotas de agua y ácido trifluoroacético (2 ml, 27 mmol) a un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con agitación magnética. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3,5 h, después de dicho tiempo se concentró la mezcla a vacío. Se añadió NaOH (aprox. 50 ml de una disolución ac. 1 M) a la mezcla, y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron a vacío, dando 4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (masa= 120 mg, espec. de masas. m/z ión += 280,2). Se llevó el producto de reacción bruto a la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Ejemplo 121 1-Benzoil-3-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)tiourea
158
Se añadió 4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (120 mg, 429 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y benzoilisotiocianato (63,6 ml, 472 mmol) a un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con agitación magnética. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante aprox. 26 h y se concentró entonces a vacío, dando 1-benzoil-3-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)tiourea (masa = 185 mg, espec. de masas. m/z ión += 443,2). Se llevó el producto de reacción bruto a la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Ejemplo 122 1-(4-(4-(Metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)tiourea
159
Se añadió una disolución de 1-benzoil-3-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)tiourea (185 mg, 418 mmol) suspendida en THF (1,5 ml) y metanol (3 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con agitación magnética. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (289 mg, 2090 mmol) en 1,5 ml de agua y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 3,5 h, se añadieron 3 ml más de THF. Entonces, después de 22,5 h, se retiraron de la mezcla de reacción a vacío los disolventes de bajo punto de ebullición. Se añadió agua y se extrajo la fase acuosa con AcOEt (1 x 10 ml), CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml) y AcOEt (1 x 20 ml). Se saturó la fase acuosa con NaCl sólido y se extrajo con THF (3 x 10 ml). Se combinaron todas las fases orgánicas junto con 30 ml más de THF y se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron a vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se purificó en una columna de gel de sílice de 40 g usando hexanos-AcOEt 1:2 + 2% de MeOH como eluyente, seguido de hexanos-AcOEt 1:2 + 4,5% de MeOH. Se aisló 1-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)tiourea purificada de la cromatografía (43 mg, sólido blanco, espec. de masas. m/z ión += 339,2).
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Ejemplo 123 Biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida 
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160
Procedimiento W
Se cargó un matraz de fondo redondo con 450 g de ácido exo-2-norbornilcarboxílico (3.200 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron a la disolución 0,23 ml de DMF (3,21 mmol), seguido de la adición gota a gota de 325 ml de cloruro de oxalilo (3.700 mmol). Se agitó la reacción durante 1 h a temperatura ambiente, se calentó entonces a 45ºC durante 30 min adicionales. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadieron lentamente 2,5 l de NH_{4}OH al 28%. Se agitó la reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Se aisló el producto deseado mediante filtración.
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Ejemplo 124 1-Benzoil-3-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)tiourea 
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161
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml seco equipado con una barra de agitación magnética en atmósfera de N_{2} con 3,96 g (28,5 mmol) de biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida en 30 ml de THF anhidro. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadieron 57 ml (57 mmol) de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF) mediante jeringuilla. Se agitó la reacción durante 10 min a 0ºC, se dejó calentar entonces a temperatura ambiente y se agitó 15 h adicionales. Se enfrió entones la disolución de reacción a 0ºC y se añadieron gota a gota 2,2 ml de H_{2}O, seguido de la adición de 2,2 ml de NaOH ac. al 15%. Se añadió entonces agua (6,6 ml) y se dejó agitar la reacción durante 0,5 h a temperatura ambiente. Se retiraron los sólidos mediante filtración a través de una almohadilla de Celite. Se añadió entonces ácido trifluoroacético (2,6 ml) al filtrado y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente a vacío, proporcionando la sal de amina en forma de un sólido blanco.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 150 ml seco equipado con una barra de agitación magnética en atmósfera de N_{2} con 5,46 g (22,8 mmol) de sal de amina en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron a la disolución 6,5 ml (46,6 mmol) de trietilamina, seguido de la adición gota a gota de 3,05 ml (22,7 mmol) de benzoilisotiocianato. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1,3 h a temperatura ambiente, se lavó la fase orgánica con H_{2}O (2 x 25 ml), KOH 1 M (2 x 25 ml), HCl 1 M (2 x 25 ml) y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando la N-aciltiourea deseada. EM (ESI, ión pos.) m/z: 289,2 (M+H).
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Ejemplo 125 1-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)tiourea 
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162
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitación magnética con 6,17 g (22,4 mmol) de 1-benzoil-3-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)tiourea en 30 ml de MeOH. Se añadió KOH (2,55 g, 45,4 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió entonces agua (150 ml) a la mezcla de reacción y se retiró el sólido mediante filtración. Se aclararon el matraz y la torta de filtrado con 40 ml de H_{2}O. Se suspendió entonces el sólido recogido en 15 ml de MTBE y se recogió el sólido mediante filtración, proporcionando la tiourea deseada. EM (ESI, ión pos.) m/z: 185,2 (M+H).
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Síntesis de productos finales (procedimientos: Procedimiento X, Procedimiento Y, Procedimiento Z, Procedimiento AA, Procedimiento BB, Procedimiento CC, Procedimiento DD, Procedimiento EE, Procedimiento FF, Procedimiento GG, Procedimiento II, Procedimiento JJ, Procedimiento KK, Procedimiento LL, Procedimiento MM, Procedimiento NN, Procedimiento OO, Procedimiento PP) Ejemplo 126 6-(Cicloheptilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona 
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163 
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Procedimiento X
Se calentó una mezcla de 1-cicloheptiltiourea (0,255 g, 1,48 mmol) y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (0,25 ml, 1,48 mmol, Aldrich) en N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml) y etanol (1,0 ml) en un tubo sellado en un horno de microondas (Emrys Optimizer de Personal Chemistry) a 155ºC durante 2 h, después a 170ºC durante 1,5 h. Después de retirar los disolventes de bajo punto de ebullición a vacío, se repartió el residuo entre AcOEt y agua. Se separó la porción orgánica, se lavó con salmuera y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 35% de AcOEt en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. EM m/z: 253,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 127 4-Oxo-2-(2-(trifluorometil)fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo 
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164 
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Procedimiento X
Se añadió bromomalonato de dietilo (2,0 ml, 10,7 mmol) a una disolución agitada de 2-(trifluorometil)feniltiourea (Menai Organics, 2,36 g, 10,7 mmol) y base de Hunig (Aldrich, 1,9 ml, 10,7 mmol) en EtOH (10 ml). Después de 1,5 h a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con AcOEt, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice. EM: 333 (M+1).
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Ejemplo 128 (5R)-(\pm)-endo-2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropiltiazol-4(5H)-ona 
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165 
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Procedimiento Y
Se añadió acetato de sodio (182 mg, 2,21 mmol, 1,2 eq) a temperatura ambiente a una disolución agitada de (\pm)-endo-1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea (314 mg, 1,84 mmol) y ácido (S)-2-bromo-3-metilbutanoico (334 mg, 1,84 mmol) en etanol anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 3 h, se evaporó el disolvente a vacío y se recogió el residuo en acetato de etilo (20 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (20 ml) seguida de salmuera (20 ml), se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2} hexano/acetona 4:1), proporcionando el compuesto del título (90 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z: 253,1 (M+H).
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Ejemplo 129 (S)-2-((rel-1R,2R,4S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropiltiazol-4(5H)-ona 
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166
Procedimiento Z
Se añadió gota a gota exo-2-aminonorbornano (0,4 ml, 3,37 mmol) a una disolución de (R)-2-bromo-3-metilbutanoilisotiocianato (734 mg, 3,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Se dejó agitar la mezcla durante 30 min a 0ºC. Se añadió entonces trietilamina (0,47 ml, 3,38 mmol, 1,02 eq) y se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla y se trituró el aceite resultante con THF (26 ml), se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de hexanos:acetona- gradiente automatizado, hexanos:acetona 4:1- manual) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco pegajoso. Se espumó el material mediante disolución en CH_{2}Cl_{2} seguida de reconcentración.
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Ejemplo 130 5-Isopropil-5-metil-2-(piridin-2-ilmetilamino)tiazol-4(5H)-ona 
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167
Procedimiento Z
Se añadió piridin-2-ilmetanamina (0,22 ml, 2,1 mmol) a 2-bromo-2,3-dimetilbutanoilisotiocianato (240 mg, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. La reacción era exotérmica y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se retiró el precipitado resultante mediante filtración. Se concentró la disolución de CH_{2}Cl_{2} y se purificó la mezcla mediante columna de gel de sílice (gradiente 1% de (10% de NH_{3} en MeOH) a 30% de (10% de NH_{3} en MeOH) en CH_{2}Cl_{2}), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (123 mg). Espec. de masas= m/z ión + 264,1 (M+H).
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Ejemplo 131 5-Ciclopentil-5-fluoro-2-(2-fluorofenilamino)tiazol-4(5H)-ona 
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168
Procedimiento BB
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml seco con 5-ciclopentil-2-(2-fluorofenilamino)tiazol-4(5H)-ona (0,200 g, 0,717 mmol) y 6,0 mL de THF. Se enfrió esta disolución a -78ºC y se añadió LDA (2,0 M en THF/heptano/
etilbenceno, 1,43 ml, 2,86 mmol). Se dejó agitar la disolución marrón resultante a esa temperatura durante 1 h y se añadió entonces TMSCl (0,623 g, 0,725 ml, 5,74 mmol). Se calentó la disolución a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 h adicional. Se concentró la disolución a vacío, retirando los productos volátiles, y se redisolvió entonces en 10 ml de CH_{3}CN. Se añadió Selectfluor® (0,508 g, 1,43 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la disolución resultante durante 2 h. Se inactivó la reacción con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo concienzudamente la mezcla resultante con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron estos extractos orgánicos combinados y se concentraron a vacío, dando un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna (100% a 70% de hexanos/30% de acetato de etilo), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Espec. de masas (M+H)^{+}: 297,1.
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Ejemplo 132 2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(trifluorometil)tiazol-4(5H)-ona 
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169
Procedimiento CC
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml seco equipado con una barra de agitación magnética en atmósfera de N_{2} con 528 mg (2,35 mmol) de 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona en 5 ml de THF anhidro. Se enfrió la reacción a -20ºC y se añadieron gota a gota 5,0 ml (5,0 mmol) de NaHMDS (1,0 M en THF) mediante jeringuilla. Se agitó la mezcla de reacción resultante a -20ºC durante 30 min y se añadieron entonces gota a gota 0,86 ml (6,78 mmol) de TMSCI mediante jeringuilla. Se mantuvo la mezcla de reacción a -20ºC durante 15 min y se dejó calentar entonces la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h adicional, se concentró la mezcla a vacío. Se equipó de nuevo el matraz de reacción con una barra de agitación magnética y se dispuso en atmósfera de N_{2}. Se añadió CH_{3}CN anhidro y se añadieron 978 mg (2,58 mmol) de 3-sulfonato de S-(trifluorometil)dibenzotiofenio C_{2}H_{5}OH a la mezcla de reacción en una porción, y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 19 h. Se retiraron entonces los sólidos mediante filtración a través de una almohadilla de Celite, y se aclararon el matraz de reacción y la almohadilla con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica con 20 ml de H_{2}O/NH_{4}Cl sat. 1:1 y se extrajo la fase acuosa con una porción adicional de CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto deseado. EM (ESI, ión pos.) m/z: 293,1 (M+H).
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Ejemplo 133 5-(3-terc-Butoxi-3-oxopropil)-4-oxo-2-(2-(trifluorometil)-fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo 
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170
Procedimiento DD
Se prepararon los compuestos anteriores según el procedimiento reseñado en la bibliografía: véase S. Muthusamy Synth. Commun. 2002, 32, 3247. Se añadió DBU (Aldrich, 0,25 ml, 1,6 mmol) a una disolución agitada de 4-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo (1,1 g, 3,3 mol) y acrilato de terc-butilo (Aldrich, 2,5 ml, 16,5 mmol) en EtOH (10 ml). Se agitó la mezcla a TA durante una noche y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice. EM: 461 (M+1).
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Ejemplo 134 3-(4-Oxo-2-(2-(trifluorometil)fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5-il)propanoato de terc-butilo 
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171
Se añadió LiOH-H_{2}O (Aldrich, 20 mg, 0,47 mmol) a una mezcla de 5-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)-4-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo (88,7 mg, 0,19 mmol), THF (1 ml), MeOH (0,3 ml) y agua (0,3 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 h, se añadió HCl 1 N (0,7 ml) a la mezcla de reacción a 0ºC. Se extrajo la mezcla con AcOEt y se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice. EM: 389 (M+1).
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Ejemplo 135 2-((1S,2S,4R)-Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-8-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona 
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172
Procedimiento EE
Se añadió LDA (2,0 M, 20 ml) a la mezcla de 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)tiazol-4(5H)-ona (840 mg, 4,0 mmol) en THF (5,0 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min a -78ºC y se añadió entonces 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (3,71 g, 16 mmol). Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó entonces durante una noche. Se añadió una disolución sat. de NaH_{2}PO_{4} y se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con NH_{4}Cl sat., se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (4:1:0,05; CH_{2}Cl_{2}/AcOEt/MeOH), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM (ES+): 281 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 136 2-((1S,2S,4R)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-one 
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173
Procedimiento FF
Se añadió LDA (2,0 M, 10 ml) a una disolución de 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona (1,10 g, 5,0 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC. Después de 5 min, se añadió acetona y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a -78ºC. Se vertió la mezcla de reacción resultante en NaH_{2}PO_{4} saturado y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (ES+): 283 (M+H)^{+}. Se separaron los diastereómeros usando procedimientos de HPLC estándar descritos en este texto.
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Ejemplo 137 2-((1S,2S,4R)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-fluoropropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona 
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174 
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Procedimiento GG
Se añadió una disolución de 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) a una disolución de DAST (527 mg, 3,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a -78ºC durante 10 min. Después de la adición, se retiró el baño frío, se dejó calentar la temperatura hasta 0ºC y se inactivó entonces con NaHCO_{3} sat. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (ES+): 285 (M+H)^{+}. Se separaron los diastereómeros usando procedimientos de HPLC estándar descritos en este texto.
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Ejemplo 138 5-Isopropil-5-metoxi-2-(triciclo[3.3.1.13,7]decan-1-ilamino)tiazol-4-ona 
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Procedimiento II
Se agitó a reflujo durante 30 min una mezcla de 5-(1-metiletil)-2-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona (146 mg, 0,5 mmol) y NBS (107 mg, 0,6 mmol) en CCl_{4} (60 ml). Se enfrió la mezcla resultante a 0ºC y se filtró para retirar el sólido. Se concentró entonces el residuo a vacío y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añadieron a esta mezcla MeOH (200 \mul) y DIEA (200 \mul). Se agitó la mezcla durante 30 min, se concentró entonces a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (ES+): 323 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 139 2-(2-(1-Adamantilamino)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)acetaldehído 
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176
Procedimiento JJ
Se añadió una suspensión de 2-(1-adamantilamino)-5-(2-hidroxietil)tiazol-4(5H)-ona (0,25 g, 0,85 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a peryodinano de Dess-Martin (0,56 g, 1,28 mmol, Aldrich) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se retiró el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y tiosulfato de sodio acuoso saturado y bicarbonato de sodio acuoso. Se separó la porción orgánica, se lavó con salmuera y se concentró a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillento. EM m/z: 293,6 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 140 2-((1S,2S,4R)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxietil)tiazol-4(5H)-ona
177
Procedimiento KK
Se dispusieron 1-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea (887 mg, 5,25 mmol), 3-bromodihidrofuran-2(3H)-ona (1,65 g, 5 mmol), EtOH (10 ml) y DIEA (5,0 ml) en un recipiente de reacción de microondas. Se dispuso la mezcla en un sintetizador de microondas y se irradió a 150ºC durante 30 min. Se vertió la mezcla resultante en agua, se extrajo con AcOEt y se secó sobre MgSO_{4}. Después de filtrar y concentrar a vacío, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido marrón. EM (ES+): 255 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 141 2-((1S,2S,4R)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)tiazol-4(5H)-ona
178
Se agitó una mezcla de 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxietil)tiazol-4(5H)-ona (3,2 g, 12,6 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (500 mg) en 3,4-dihidro-2H-pirano (10 ml) durante 2 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla resultante con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó entonces con NaH_{2}PO_{4} sat. y se secó sobre MgSO_{4}. Después de filtrar y concentrar a vacío, se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (3:2; hexano:AcOEt), dando el compuesto del título en forma de un aceite. EM (ES+): 339 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 142 2-((1S,2R,4R)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-metilalil)-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)tiazol-4(5H)-ona
179
Se añadió LDA (2,0 M, 17,15 ml) a una mezcla de 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)tiazol-4(5H)-ona (1160 mg, 3,43 mmol) en THF (8,0 ml) enfriada en un baño a -78ºC. Se agitó la mezcla resultante durante 10 min a -78ºC y se añadió entonces 3-bromo-2-metilprop-1-eno (1,6 ml, 17,15 mmol). Después, se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante aprox. 18 h. Se añadió NaH_{2}PO_{4} sat. y se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con NH_{4}Cl sat., se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM (ES+): 393 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 143 2-((1S,2S,4R)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxietil)-5-(2-metilalil)tiazol-4(5H)-ona 
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180
Se agitó una mezcla de 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-metilalil)-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)tiazol-4(5H)-ona (420 mg, 1,07 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (100 mg) en MeOH (5,0 ml) durante 16 h a temperatura ambiente. Se concentró entonces la mezcla de reacción a vacío y se añadió NaH_{2}PO_{4} sat. Se extrajo entonces la mezcla con AcOEt y se lavó la fase orgánica con NH_{4}Cl sat., se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (4:1, hexano:AcOEt), dando el compuesto del título en forma de un sólido. EM (ES+): 309 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 144 2-((1S,2S,4R)-Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-7,7-dimetil-8-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona 
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181
Se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (200 \mul) a una disolución de 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxietil)-5-(2-metilalil)tiazol-4(5H)-ona (120 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 16 h, y se concentró entonces a vacío. Se trató el residuo con NaH_{2}PO_{4} sat. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica con NH_{4}Cl sat., se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando el compuesto del título en forma de un sólido. EM (ES+): 309 (M+H)^{+}. Se separaron los diastereómeros usando procedimientos de HPLC estándar descritos en este texto.
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Ejemplo 145 2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-(terc-butildimetil-sililoxi)etil)tiazol-(5H)-ona
182
Procedimiento LL
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en la preparación de 4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo usando 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)tiazol-4(5H)-ona (1,00 g, 4,76 mmol), diisopropilamiduro de litio (Aldrich, 2,0 M en heptano/THF/etilbenceno, 8,5 ml, 19,0 mmol) y (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (Aldrich, 6,83 g, 28,5 mmol). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (950 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z): 369 (M+H).
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Ejemplo 146 2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5,5-bis(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiazol-4(5H)-ona
183
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en la preparación de 4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo usando 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiazol-4(5H)-ona (630 mg, 1,71 mmol), diisopropilamiduro de litio (Aldrich, 2,0 M en heptano/THF/etilbenceno, 4,27 ml, 8,55 mmol) y (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (Aldrich, 2,46 g, 10,25 mmol). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido naranja pegajoso (771 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z: 413 (M-TBDMS+2H).
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Ejemplo 147 2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5,5-bis(2-hidroxietil)tiazol-4(5H)-ona
184
Se agitó una mezcla de 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5,5-bis(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiazol-4(5H)-ona (771 mg, 1,46 mmol) en 15 ml de una disolución de HCl al 1% en etanol a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentró entonces la mezcla de reacción a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-8% de MeOH-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de una película fina incolora (390 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z: 299 (M+H).
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Ejemplo 148 Éster 2-[2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(2-metanosulfoniloxietil)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il]etílico del ácido metanosulfónico
185
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (344 mg, 3,00 mmol, 3,2 eq) a una mezcla de 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5,5-bis(2-hidroxietil)tiazol-4(5H)-ona (280 mg, 0,94 mmol) y diisopropiletilamina (Aldrich, 412 mg, 3,19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró entonces la mezcla de reacción a vacío, proporcionando el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. EM (ESI, ión pos.) m/z: 455 (M+H).
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Ejemplo 149 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-8-ciclopentil-1-tia-3,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona 
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186
Se agitó una mezcla de éster 2-[2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(2-metanosulfoniloxietil)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il]etílico del ácido metanosulfónico (la mitad del producto bruto anterior) y ciclopentilamina (799 mg, 9,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 4 d. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (52 mg). ES (ESI, ión pos.) m/z: 348 (M+H).
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Ejemplo 150 4-((2-((2S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 
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187
Procedimiento AA
Se añadió diisopropilamiduro de litio (Aldrich, 2,0 M en heptano/THF/etilbenceno, 9,2 ml, 18,4 mmol) a una disolución de 2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona en THF anhidro (30 ml) a -78ºC en atmósfera de N_{2}. Después de agitar la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 h, se añadió una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-bromometilpiperidin-1-carboxílico (Pharma Core, 5,12 g, 18,4 mmol, 4,0 eq) en THF anhidro (10 ml) en atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción resultante a -78ºC durante 4 h. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de reacción durante aprox. 18 h. Se añadió entones NH_{4}Cl saturado y se retiró el THF a vacío. Se extrajo el residuo con AcOEt (3 x 180 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-60% de AcOEt en hexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,42 g). EM (ESI, ión neg.) m/z: 420 (M-H).
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Ejemplo 151 2-((2S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(piperidin-4-ilmetil)tiazol-4(5H)-ona 
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188
Procedimiento MM
Se agitó una mezcla de 4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,42 g, 3,37 mmol, 1,0 eq) en 50 ml de una disolución de HCl 4,7 M en AcOEt. Después de 4 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se añadió entonces Na_{2}CO_{3} acuoso (2,0 M, 20 ml) y se retiró el agua a vacío. Se trituró entonces el residuo con 10% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} (6 x 100 ml) y se concentró la disolución triturada combinada a vacío. Se disolvió el producto bruto en CH_{2}Cl_{2}, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido naranja claro (1,08 g). EM (ESI, ión pos.) m/z: 322 (M+H).
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Ejemplo 152 2-(3-(4-((2-((2S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenoxi)etilcarbamato de terc-butilo 
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189 
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Se agitó una mezcla de 2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(piperidin-4-ilmetil)tiazol-4(5H)-ona (534 mg, 1,66 mmol), ácido 4-[2-(Boc-amino)etiloxi]benzoico (NeoMPS, 701 mg, 2,49 mmol), EDCI (Aldrich, 637 mg, 3,32 mmol, 2,0 eq), HOBt (Aldrich, 45 mg, 0,332 mmol, 0,2 eq) y trietilamina (Aldrich, 336 mg, 3,32 mmol, 2,0 eq) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente durante aprox. 18 h. Se inactivó la reacción con NaHCO_{3} saturado (100 ml), y se extrajo el producto bruto con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (800 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z: 585 (M+H).
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Ejemplo 153 5-((1-Acetilpiperidin-4-il)metil)-2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona 
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190 
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Se agitó una mezcla de 2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(piperidin-4-ilmetil)tiazol-4(5H)-ona (130 mg, 0,41 mmol), anhídrido acético (Aldrich, 83 mg, 0,81 mmol) y diisopropiletilamina (157 mg, 1,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a temperatura ambiente durante aprox. 18 h. Se añadió entonces salmuera y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (4 x 60 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-3,5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de una película fina incolora (116 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z: 364 (M+H).
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Ejemplo 154 2-((2S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)tiazol-4(5H)-ona 
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191 
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Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (Aldrich, 34 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (60 mg, 0,60 mmol) a una disolución de 2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(piperidin-4-ilmetil)tiazol-4(5H)-ona (64 mg, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante aprox. 18 h. Se añadió entonces agua (30 ml) y se extrajo el producto bruto con CH_{2}Cl_{2} (3 x 60 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-3% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (34 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z: 400 (M+H).
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Ejemplo 155 2-((1S,2S,4R)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-bromoetil)tiazol-4(5H)-ona 
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192 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento NN
Se añadió LDA (2,0 N, 28,4 ml) a una disolución de 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)tiazol-4(5H)-ona (2,98 g, 14,2 mmol) en THF (15 ml) a -78ºC. Después de 5 min, se añadió 1,2-dibromoetano (4,87 ml, 56,8 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a -78ºC. Se vertió la mezcla de reacción en NaH_{2}PO_{4} sat. y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (ES+): 317 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 156 2-((1S,2S,4R)-Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-6,6-dimetil-7-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona y 5-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-4-tia-6-azaespiro[2.4]hept-5-en-7-ona 
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193 
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Se añadió LDA (2,0 N, 1,25 ml) a una disolución de 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-bromoetil)tiazol-4(5H)-ona (134 mg, 0,5 mmol) en THF (1 ml) a -78ºC. Después de 5 min, se añadió acetona (500 \mul) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a -78ºC. Se vertió la mezcla de reacción resultante en NaH_{2}PO_{4} sat. y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-6,6-dimetil-7-oxa-1-tia-3-azaespiro-[4.4]non-2-en-4-ona en forma de un sólido blanco. (EM (ES+): 295(M+H)^{+}), y 5-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-4-tia-6-azasepiro[2.4]hept-5-en-7-ona en forma de un sólido blanco. EM (ES+): 237 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 157 Ácido 2-(2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)acético
194
Procedimiento OO
Se agitó a reflujo una mezcla agitada de (\pm)-exo-1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea (1,00 g, 5,87 mmol) y anhídrido maleico (576 mg, 5,87 mmol) en ácido acético glacial (20 ml). Después de 1 h, se evaporó el disolvente a vacío y se destiló azeotrópicamente el residuo con tolueno (3 x 15 ml). Se suspendió el sólido resultante en agua, se filtró, se lavó con agua (3 x 15 ml) y después hexano (2 x 10 ml). El secado al aire del sólido proporcionó el compuesto del título (1,57 g) en forma de un sólido amorfo de color crema.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158 5-(2-(Azepan-1-il)-2-oxoetil)-(\pm)-exo-2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)tiazol-4(5H)-ona
195
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,404 ml, 2,32 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (807 mg, 2,12 mmol) a una disolución agitada de ácido 2-(2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)acético (518 mg, 1,93 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 20 min, se añadió hexametilenimina (0,218 ml, 1,93 mmol). Después de 3 h adicionales, se diluyó la reacción con acetato de etilo (40 ml), se lavó con agua (25 ml) y después salmuera (30 ml). Se secó entonces la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2} diclorometano/metanol, 98:2 a 97:3), proporcionando el compuesto del título (472 mg) en forma de un sólido amorfo de color crema. EM (ESI, ión pos.) m/z: 350,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159 Isonicotinato de 2-(2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)etilo
196
Procedimiento PP
Se calentó una mezcla de 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxietil)-5-metiltiazol-4(5H)-ona (0,080 g, 0,30 mmol), clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo (0,056, 0,30 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) en un tubo sellado en un horno microondas (Smith Synthesizer de Personal Chemistry) a 120ºC durante 10 min. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo entre AcOEt y agua. Se separó la porción orgánica, se lavó con salmuera, se concentró a vacío y se purificó mediante HPLC-FI, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM m/z: 374,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 160 2-((2S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-((1-(3-(2-morfolinoetoxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)tiazol-4(5H)-ona 
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197
(a) HCl 4,0-4,7 M/AcOEt, temperatura ambiente; (b) RCOOH, EDCI, HOBt o (RCO)_{2}O, (Et)_{3}N; (c) (ClCH_{2}
CH_{2})_{2}O, KI, K_{2}CO_{3.}
\vskip1.000000\baselineskip
5-((1-(3-(2-Aminoetoxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-2-((2S)-biciclo[2.2.1]-heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona 
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198
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en la preparación de 2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(piperidin-4-ilmetil)tiazol-4(5H)-ona usando 2-(3-(4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenoxi)-etilcarbamato de terc-butilo (689 mg, 1,18 mmol) como material de partida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (531 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z: 485 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-(3-(4-((2-((2S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenoxi)etil)furano-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
199
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en la preparación de 2-(3-(4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenoxi)etilcarbamato de terc-butilo usando 5-((1-(3-(2-aminoetoxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona (93 mg, 0,19 mmol), ácido 3-furoico (Aldrich, 39 mg, 0,35 mmol), EDCI (Aldrich, 74 mg, 0,38 mmol), HOBt (Aldrich, 5,2 mg, 0,038 mmol) y trietilamina (Aldrich, 39 mg, 0,38 mmol, 2,0 eq). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (89 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z. 579 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-((S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-((1-(3-(2-morfolinoetoxi)-benzoil)piperidin-4-il)metil)tiazol-4(5H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
200
Se calentó una mezcla de 5-((1-(3-(2-aminoetoxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona (100 mg, 0,207 mmol), K_{2}CO_{3} (114 mg, 0,83 mmol), KI (Aldrich, 6,9 mg, 0,041 mmol), 1-cloro-2-(2-cloroetoxi)etano (Aldrich, 38 mg, 0,27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a reflujo durante 10 d. Se añadió NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se extrajo el producto bruto con CH_{2}Cl_{2} (4 x 60 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} con 0-4% de MeOH) proporcionó el compuesto del título en forma de una película fina incolora (10 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z: 555 (M+H).
Se preparó la siguiente tabla de compuestos usando las metodologías expuestas anteriormente.
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
Los siguientes compuestos están comprendidos por la presente invención y se preparan mediante una de las metodologías descritas en la presente memoria:
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310
311
312
313
314
315
316
317
318 
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Metodologías generales QQ-YY
Procedimiento QQ
319
Se disolvieron 1 eq. de 3-bromopirrolidin-2-ona (J. Med. Chem. 1987, 30, 1995-1998. H. Ikuta, H. Shirota, S. Kobayashi, Y. Yamagashi, K. Yamada, I. Yamatsu, K. Katayama) y 1,0 eq. de la tiourea apropiada en acetona y se calentaron a reflujo durante 8 h. Se enfrió la mezcla de reacción a TA, se añadió NaHCO_{3} (disolución sat.) y se extrajo la fase acuosa con DCM. Se separó la fase orgánica y se concentró a vacío, dando el producto bruto. Se disolvió el producto bruto obtenido en piridina y se añadieron unas pocas gotas de DMF, seguido del cloruro de benzoílo apropiado (3,0 eq) y se agitó la mezcla de reacción a TA. Se añadió HCl al 10% y se extrajo la mezcla con DCM. Se concentró la fase orgánica a vacío. Se realizó la purificación usando HPLC preparativa.
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Ejemplo 161 N-{2-[2-(Bicicilo[2.2.1]hept-5-en-2-ilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]etil}-6-cloronicotinamida
320
Se suspendió 5-(2-aminoetil)-2-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona (0,050 g, 0,199 mmol) en MeCN (1 ml). Se añadió cloruro de 6-cloronicotinoílo (0,140 g, 0,796 mmol) disuelto en MeCN (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiraron los disolventes a vacío. Se realizó la purificación usando HPLC preparativa (sistema A, 20-40% de MeCN durante 5 min).
RMN-^{1}H (500 MHz, disolvente) 1,44-1,79 (m, 5H), 2,12-2,28 (m, 1H), 2,40-2,49 (m, 1H), 2,84-3,02 (m, 2H), 3,56-3,65 (m, 2H), 3,76 (d, J=7,54 Hz, 1H), 4,37-4,47 (m, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H), 6,19-6,24 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 8,15-8,20 (m, 1 H).
HPLC-EM: 93%, T_{R}= 1,74 min (sistema A, 10-97% de MeCN durante 3 min), 92%, T_{R}= 1,60 min (sistema B, 10-97% de MeCN durante 3 min).
EM (ESI+) para C_{18}H_{19}N_{4}OS m/z 391 (M+H)^{+}.
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Procedimiento RR
321
Se calentaron a reflujo 1,0 eq. de la tiourea apropiada y anhídrido maleico (1,0 eq) en acetona durante 5 h, proporcionando una emulsión blanca. La evaporación a vacío proporcionó un sólido blanco. Se trituró el producto con DCM, se recogió en un filtro y se secó al aire, dando el producto ácido carboxílico en forma de un polvo blanco.
Se mezclaron el ácido carboxílico (1,0 eq) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (1,2 eq), o agente de acoplamiento similar, en DCM durante 10 minutos antes de añadir la amina (1,0 eq), seguida de Et_{3}N (1,5 eq). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h. Se vertió la mezcla de reacción en una columna Hydromatrix (pretratada con HCl 1 M) y se eluyó el producto bruto con DCM. Se purificó el producto bruto obtenido mediante fase inversa.
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Ejemplo 162 2-{2-[(Ciclohexilmetil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}-N-(ciclopropilmetil)-N-propilacetamida 
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322
Se calentaron a reflujo ciclohexilmetiltiourea (0,85 g, 4,94 mmol) y anhídrido maleico (4,8 g, 4,94 mmol) durante una noche a 110ºC en ácido acético. Se concentró la reacción y se trituró con AcOEt, dando el producto en forma de un sólido blanquecino puro. EM m/z 271 (M+H)^{+}. Se añadió cloruro de tionilo (1,5 eq) a una suspensión de ácido {2-[(ciclohexilmetil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acético en DCM (5 ml) y se agitó la reacción durante 30 minutos. Se añadió la amina secundaria (3 eq) y se agitó la reacción durante una noche. La concentración y purificación mediante cromatografía en fase inversa proporcionaron el producto deseado.
RMN-^{1}H (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 0,26 (m, J=3,8, 1,10 Hz, 2H), 0,54 (m, J=8,1, 1,22 Hz, 1H), 0,65 (m, J=7,3 Hz, 1H), 0,93 (m, 6H), 1,25 (m, 3H), 1,71 (m, 8H), 2,82 (m, J=12,2 Hz, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,23 (m, J=6,5 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,44 (m, J=10,4, 1,7 Hz, 1H). EM m/z 366 (M+H)^{+}.
HPLC 100% T_{R}= 3,15 min (sistema A. 10-97% de MeCN durante 3 min), 100% T_{R}=1,60 min (sistema B. 2-95% de MeCN durante 2 min).
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Procedimiento SS
Se llevó a cabo la síntesis de análogos de oxazolona usando el procedimiento detallado en el esquema siguiente.
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323
Se prepararon las oxazolonas (F) según el esquema de reacción anterior a partir de cetonas (A), \alpha-hidroxiácidos (C) o \alpha-hidroxiésteres (D) comercialmente disponibles.
i) Se añadió H_{2}SO_{4} al 40% a una mezcla de cetona (A) (1 eq) y KCN (1,1 eq) en H_{2}O a 0ºC durante 40 min. Después de agitar la reacción durante 1 h adicional a temperatura ambiente, se añadieron dietiléter y H_{2}O. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con dietiléter. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío, proporcionando la cianohidrina (B).
ii) Se disolvió la cianohidrina (B) en HCl concentrado y se agitó la mezcla con calentamiento durante 8-48 h. Se evaporó el disolvente y se secó el residuo a vacío, dando el ácido bruto (C).
iii) Se añadió catalizador ácido a una disolución del \alpha-hidroxiácido (C) en etanol, y se agitó la mezcla a reflujo durante 1-3 días. Se retiró el disolvente, dando \alpha-hidroxiéster (D).
iv) Se agitó una mezcla de \alpha-hidroxiéster (D) (1 eq) y guanidina (1-3 eq) en etanol a reflujo durante una noche. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante recristalización con agua/acetato de etilo (como alternativa, cromatografía ultrarrápida en gel de sílice), dando 2-aminooxazolona (E).
v) Se calentó una mezcla de 2-aminooxazolona (E) (1 eq) y amina (2,5-3 eq) en etanol al 99,5% en horno de microondas durante 20-120 min a 160-180ºC. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa, dando oxazolona (F).
324
Se obtuvieron espiropiperidinas (H) a partir de F' (sintetizado a partir de la correspondiente cetona A) según el esquema anterior.
vi) Se añadieron cantidades catalíticas de Pd/C al 5% a una disolución del intermedio protegido con bencilo (F') en 2-metoxietanol y se expuso la mezcla a H_{2} (344,7-413,7 kPa) durante 5-24 h. Se añadió Celite a la mezcla de reacción y se obtuvo espiropiperidina bruta G después de filtración y retirada del disolvente.
vii) Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,4 eq) a una disolución de espiropiperidina G (1 eq) y aldehído (1 eq) en dicloroetano, y se agitó la mezcla de reacción a 25-50ºC durante una noche. Se purificó el material mediante HPLC en fase inversa, dando el producto H.
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Ejemplo 163 2-Hidroxi-2,3-dimetilbutanonitrilo 
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325
Se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} al 40% (10 ml) a una mezcla de 3-metilbutan-2-ona (4,71 g, 54,7 mmol) y KCN (3,92 g, 60,2 mmol) en H_{2}O (10 ml) durante 40 min. Se elevó la temperatura hasta la ambiental y, después de agitar la reacción durante 1 h, se añadieron dietiléter (25 ml) y H_{2}O (15 ml). Se extrajo la fase acuosa con dietiléter (25 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente proporcionó el producto en forma de un líquido incoloro.
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Ejemplo 164 Ácido 2-hidroxi-2,3-dimetilbutanoico 
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326
Se agitó una disolución de 2-hidroxi-2,3-dimetilbutanonitrilo (4,71 g, 54,7 mmol) en HCl concentrado a 75ºC durante 5 h, y después a reflujo durante 8 h. Se retiró el disolvente, dando el compuesto del título bruto en forma de un sólido blanquecino.
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Ejemplo 165 2-Hidroxi-2,3-dimetilbutanoato de etilo 
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327 
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Se añadió HCl 2 M en dietiléter (8 ml) a una disolución de ácido 2-hidroxi-2,3-dimetilbutanoico (5,53 g, 41,8 mmol) en etanol al 99,5% (200 ml) y se agitó la mezcla a reflujo durante 3 días. Se retiró cuidadosamente el disolvente, dando el \alpha-hidroxiéster bruto en forma de un líquido amarillo pálido.
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Ejemplo 166 2-Amino-5-isopropil-5-metil-1,3-oxazol-4(5H)-ona 
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328 
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Se agitó una mezcla de 2-hidroxi-2,3-dimetilbutanoato de etilo (2,92 g, 18,2 mmol), clorhidrato de guanidina (1,74 g, 18,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,52 g, 18,2 mmol) en etanol al 99,5% (40 ml) a reflujo durante 20 h. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo/metanol 9:1), dando el producto en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 167 2-(Ciclooctilamino)-5-isopropil-5-metil-1,3-oxazol-4(5H)-ona 
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329 
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Se calentó en horno microondas una disolución de 2-amino-5-isopropil-5-metil-1,3-oxazol-4(5H)-ona (55,7 mg, 0,357 mmol) y ciclooctilamina (147 ml, 1,07 mmol) en etanol al 99,5% (1 ml) en un tubo sellado durante 40 min a 180ºC. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía HPLC preparativa en fase inversa, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco.
HPLC 100%, T_{R}= 2,56 (sistema A, 10-97% de MeCN durante 3 min), 100%, T_{R}= 1,47 min (sistema B, 2-95% de MeCN durante 2 min).
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 0,77-0,79 (m, 3H), 0,90-0,93 (m, 3H), 1,29 (s, 2,1H, diastereómero mayoritario), 1,31 (s, 0,9H, diastereómero minoritario), 1,40-1,80 (m, 14H), 1,84-1,94 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 1H), 8,67 (d, J= 7,9 Hz, 0,7H, isómero mayoritario), 8,95 (d, J= 7,9 Hz, 0,3H, isómero minoritario).
EM (ESI+) para C_{15}H_{26}N_{2}O_{2} m/z 267 (M+H)^{+}.
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Procedimiento TT
330
R y R' son alquileno divalente y forman un anillo de 3-8 miembros con el nitrógeno al que están unidos.
Se prepararon las tiazolonas K según el esquema de reacción anterior a partir de hidrazinas comercialmente disponibles. Se añadió etoxicarbonilisocianato (1,1 eq) a una mezcla de hidrazina I (1 eq) en DCM (5 ml/mmol de amina) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente, seguido de la adición de NaOH ac. 5 M (5 ml/mmol de amina) y calentamiento durante 1-2 h a 65ºC. Se extrajo la disolución enfriada dos veces con DCM, se lavaron entonces consecutivamente las fases orgánicas combinadas con NaHCO_{3} ac. saturado, agua y salmuera, y se concentraron finalmente dando la tiourea J. Se hizo reaccionar la tiourea J (1 eq) con el \alpha-bromoéster apropiado (1 eq) en presencia de diisopropiletilamina (1,1 eq) en EtOH (5 ml/mmol) en horno microondas durante 1-2 h a 150-155ºC, o mediante calentamiento térmico a 95-140ºC durante varios días en dioxano (1 ml/mmol) en ausencia de base. La concentración seguida de la purificación cromatográfica dieron la tiazolona K.
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Ejemplo 168 2-(Azepan-1-ilamino)-5-isopropil-1-tiazol-4(5H)-ona
331
Se preparó N-(homopiperidin)tiourea agitando una mezcla de aminopiperidina (1,0 g, 8,8 mmol) y etoxicarbonilisocianato (1,1 ml, 9,7 mmol) en DCM (50 ml) durante 1 h, seguido de adición de NaOH ac. 5 M (50 ml) y calentamiento durante 2 h a 65ºC, durante dicho tiempo se evapora el DCM. Se extrajo la disolución enfriada dos veces con DCM, se lavaron entonces consecutivamente las fases orgánicas combinadas con NaHCO_{3} ac. saturado y finalmente se concentraron.
Se hizo reaccionar entonces esta tiourea (150 mg, 0,87 mmol) con 2-bromoisovalerato de etilo (150 ml, 0,87 mmol) en presencia de base de Hunig (diisopropiletilamina, 160 ml, 0,96 mmol) en EtOH (4 ml) en microondas durante 1 h 15 min a 150ºC. La concentración seguida de purificación mediante HPLC en fase inversa, alcalinizando entonces con NaHCO_{3} ac., dio el producto en forma de un sólido blanco. RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,74 (d, J=6,59 Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,84 Hz, 3H), 1,52 (d, J=2,20 Hz, 4H), 1,60 (s, 4H), 2,26 (td, J=6,53, 4,03 Hz, 1H), 2,80-2,86 (m, 4H), 3,95-4,00 (m, 1H). EM (ESI) para C_{12}H_{21}N_{3}OS m/z 256 (M+H).
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Procedimiento UU
332
R'= alquilo o arilo, R= cicloalquilo, X= O o N, Y= C, O o N
Se prepararon las tiazolonas según el esquema de reacción anterior a partir de L (L se preparó según el procedimiento A). (iii) Se añadió N-bromosuccinimida (1,5 eq) a una disolución de L (1 eq) en CCl_{4} (12 ml/mmol de L) y se calentó a 60-70ºC durante 1 h. Se filtró la mezcla caliente y se concentró el filtrado, dando el intermedio bromado M. (iv) La reacción de M con un alcohol (10-40 eq en THF o puro) a temperatura ambiente-70ºC durante 2-24 h dio, después de concentración y purificación, los éteres N (X=O Y=C,O). La reacción de M con un cloroalcohol (20 eq en THF) a 60ºC durante 3-24 h dio, después de concentración y purificación, los intermedios cloroéter. Se realizó la aminación calentando una disolución del cloroéter (1 eq) en THF (0,3 ml/mmol de cloroéter) con una amina (0,3 ml/mmol de cloroéter) y un cristal de NaI térmicamente a 80ºC durante 4-24 h o en horno microondas a 180ºC durante 1 h. La concentración y purificación dieron los aminoéteres N (X=O Y=N). La reacción de M con una amina (10-40 eq en THF o puro) a temperatura ambiente durante 10-30 min dio, después de concentración y purificación, las aminas N (X=N Y=C,N).
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Ejemplo 169 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
333
Se añadió N-bromosuccinimida (143 mg, 0,80 mmol) a una disolución de la tiazolona (150 mg, 0,67 mmol) en CCl_{4} (5 ml) y se calentó a 60ºC. Después de 1 h, se filtró la mezcla en caliente y se concentró, proporcionando 244 mg del producto en forma de un sólido amarillo. Se añadieron THF (3 ml) y 3-cloropropanol (2,2 ml, 26,8 mmol) y se calentó la disolución a 60ºC durante una noche. Se concentró la disolución resultante, se purificó el producto mediante HPLC en fase inversa y se alcalinizó entonces con NaHCO_{3} ac., proporcionando el cloroéter en forma de un aceite incoloro.
Se añadieron morfolina (3 ml) y THF (3 ml) y se dejó agitar la disolución a 80ºC durante 4 h. Se concentró la disolución resultante, se purificó el producto mediante HPLC en fase inversa y se alcalinizó entonces con NaHCO_{3} ac., proporcionando el producto en forma de un sólido blanco. RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,06-1,18 (m, 3H), 1,36-1,48 (m, 4H), 1,58-1,64 (m, 2H), 1,66-1,71 (m, 3H), 2,19-2,30 (m, 8H), 3,09-3,17 (m, 2H), 3,37-3,45 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 4H), 3,80 (m, 0,5H), 4,05 (m, 0,5H). EM (ESI) para C_{18}H_{29}N_{3}O_{3}S m/z 368 (M+H).
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Ejemplo 170 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-6-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona
334
Se añadió diisopropilamiduro de litio (1,9 ml de una disolución 2 M en THF/heptano/etilbenceno, 3,8 mmol) a una disolución lavada continuamente con N_{2} de la tiazolona (200 mg, 0,95 mmol) en THF seco (10 ml) a -78ºC. Se dejó agitar la disolución marrón resultante durante 1 h a esa temperatura, después de dicho tiempo se añadió (3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano (0,6 ml, 2,6 mmol) y se dejó calentar la disolución a 5ºC (2,5 h). Se inactivó la reacción con 6 ml de MeOH/AcOH 2/1, seguido de la adición de una disolución saturada de NaHCO_{3} ac. Se extrajo el producto protegido con sililo (50% de conversión según HPLC) con AcOEt, se concentró la disolución resultante y se purificó el producto mediante HPLC en fase inversa. Durante la purificación, se desprotegió la función alcohol, dando el alcohol libre.
Se añadieron Br_{2} (10 ml, 0,17 mmol) y una gota de HBr (al 48% acuoso) al alcohol libre (0,17 mmol) en DCM (5 ml), y se calentó a 60ºC durante 1 h. Se inactivó la disolución resultante con NaS_{2}O_{4} ac. y se extrajo con DCM. Se purificó el producto mediante HPLC en fase inversa y se alcalinizó entonces con NaHCO_{3} ac, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco. RMN-^{1}H (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm 1,09-1,19 (m, 2H), 1,21-1,30 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 1H), 1,93 (d, J=2,93 Hz, 1H), 1,99-2,10 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,36-2,48 (m, 3H), 2,66 (dt, J=9,22, 4,55 Hz, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 4,04-4,14 (m, 1H), 4,15-4,23 (m, 1H). EM (ESI) para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}S m/z 267 (M+H).
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Procedimiento VV
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar el procedimiento preparativo empleado para la síntesis de análogos de tiazolona que contienen una cadena lateral heterocíclica en la posición 5.
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Ejemplo 171 N-(2-Aminofenil)-2-(2-anilino-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetamida 
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335 
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Se disolvió ácido N-(2-aminofenil)-2-(2-anilino-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acético, preparado usando el procedimiento 2 anterior (30 mg, 1 eq), en una mezcla de DCM/DMF (2 ml/2 ml), y se añadieron entonces secuencialmente O-fenilendiamina (15 mg, 1,1 eq) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC, 30 mg, 1,3 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 40ºC durante 2 h. Separada entre DCM y H_{2}O, se concentró la fase orgánica dando un aceite marrón anaranjado bruto usado directamente en la siguiente etapa: HPLC 43%, T_{R}= 0,93 min (sistema B, 2-95% de MeCN durante 2 min); EM [M+H]^{+} m/z = 341.
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Ejemplo 172 2-Anilino-5-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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336 
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Se recogió N-(2-aminofenil)-2-(2-anilino-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetamida (40,8 mg, 1 eq) en AcOH (2 ml), se transfirió a un microtubo y se procesó a 100ºC durante 600 s. Se evaporó la mezcla de reacción dando 42 mg, en forma de un aceite marrón bruto. Se purificó mediante HP-CLEM, se añadió a las fracciones combinadas NaOH (1 M) hasta pH=14, se evaporó el MeCN y se extrajo la fase acuosa con DCM/H_{2}O (9:1), se secó y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino: HPLC 99%, T_{R}= 2,02 min (sistema A, 10-97% de MeCN durante 3 min), 99%, T_{R}= 0,96 min (sistema B, 2-95% de MeCN durante 2 min); RMN-^{1}H (400 MHz, metanol-D_{4}) \delta ppm 3,23 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,62 (m, 1H); EM [M+H]^{+} m/z = 323.
\newpage
Procedimiento WW
337
Se disolvieron la tiourea (1,0 eq) y el \alpha-bromoéster/\alpha-bromoácido (1,0 eq) en acetona (como alternativa, agua, 1,4-dioxano, THF, 2-propanol o MeCN) y se calentaron a 60-140ºC en un tubo sellado o mediante irradiación de microondas durante 15-72 horas. Se retiró el disolvente y se purificó el producto mediante cristalización con MeOH o HPLC preparativa en fase inversa.
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Ejemplo 173 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona
338
Se agitó una disolución de N-biciclo[2.2.]hept-2-iltiourea (73,9 mg, 0,434 mmol) y 1-bromociclopentanocarboxilato de metilo (89,9 mg, 0,434 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) a 95ºC en un tubo sellado durante 20 h. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (pentano/AcOEt, 6:4). Se combinaron las fracciones que contenían producto y se retiró el disolvente. La posterior purificación del residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa proporcionó el producto en forma de un sólido blanco.
HPLC 100%, T_{R}= 2,98 (sistema A, 10-97% de MeCN durante 3 min), 100%, T_{R}= 1,45 min (sistema B, 2-95% de MeCN durante 2 min).
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 1,04-1,19 (m, 3H), 1,34-1,51 (m, 4H), 1,59-1,73 (m, 3H), 1,78-1,99 (m, 4H), 2,08-2,25 (m, 4H), 3,18 (m, 0,3H, isómero minoritario), 3,77 (m, 0,7H, isómero mayoritario), 9,01 (d, J= 6,7 Hz, 0,7H, isómero mayoritario), 9,68 (s a, 0,3H, isómero minoritario).
EM (ESI+) para C_{14}H_{20}N_{2}OS m/z 265 (M+H)^{+}.
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Procedimiento XX
339
Según el esquema sintético anterior, X de R''X es halógeno.
Las tiazolonas 5-monosustituidas pueden alquilarse también adicionalmente en la posición 5 mediante el anión litiado. Los siguientes ejemplos ilustran cómo puede emplearse esta metodología para introducir cadenas laterales más complejas.
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Ejemplo 174 5-(4-Bromobutil)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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340 
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Se añadió diisopropilamiduro de litio (4,4 ml de una disolución 2 M en THF/heptano/etilbenceno, 8,8 mmol) una disolución lavada continuamente con N_{2} de bromohidrato de 2-(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona (500 mg, 2,2 mmol) en THF seco (50 ml) a -78ºC. Se dejó agitar la disolución marrón resultante durante 1 h a esta temperatura, después de dicho tiempo se añadió 1,4-dibromobutano (2,1 ml, 17,7 mmol) y se dejó calentar la disolución a -30ºC. Después de 1 h a esta temperatura, se inactivó la reacción con 6 ml de MeOH/AcOH 2/1 y se dejó agitar durante una noche a TA. Se añadió una disolución saturada de NaHCO_{3} ac., se extrajo el producto con AcOEt y se purificó entonces en SiO_{2} (gradiente de hex/AcOEt 4/1-1/1), dando el bromuro en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 227 mg. HPLC 100% T_{R}= 2,34 min (sistema B, 10-97% de MeCN durante 3 min), 100% T_{R}= 2,41 min (sistema A, 10-97% de MeCN durante 3 min). RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,15 (td, J=7,20, 3,66 Hz, 1H), 1,35-1,65 (m, 14H), 1,68-1,79 (m, 4H), 1,82-1,91 (m, 2H), 3,49 (t, J=6,59 Hz, 2H), 3,95 (dd, J=8,30, 3,91 Hz, 1H), 9,10 (d, J=7,57 Hz, 1H). EM (ESI) para C_{15}H_{25}BrN_{2}OS m/z 361 (M+H).
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Ejemplo 175 2-(Cicloheptilamino)-5-metil-5-(4-morfolin-4-ilbutil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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341 
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Se disolvió en THF (3 ml) el intermedio bromuro de 5-(4-bromobutil)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona (52 mg, 0,14 mmol) descrito anteriormente, se añadió morfolina (0,84 mmol) y se calentó a 80ºC durante el fin de semana. La purificación mediante HPLC preparativa y alcalinización con NaHCO_{3} ac. dieron el producto en forma de un aceite incoloro. HPLC 100% T_{R}=1,45 min (sistema B, 10-97% de MeCN durante 3 min), 100% T_{R}= 1,63 min (sistema A, 10-97% de MeCN durante 3 min). RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,96-1,08 (m, 1H), 1,34-1,60 (m, 18H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,18 (t, J=6,96 Hz, 2H), 2,24-2,32 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,95 (s, 1H), 9,08 (s a, 1H). EM (ESI) para C_{19}H_{33}N_{3}O_{2}S m/z 368 (M+H).
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Procedimiento YY
Ejemplo 176 5-[(Dimetilamino)metil]-5-metil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona 
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342
Se añadió cloruro de N,N-dimetilmetileniminio (2 eq) a una disolución de ácido {2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acético (1 eq) en 1,4-dioxano, y se calentó la mezcla de reacción resultante en un tubo sellado en un reactor de microondas a 150ºC durante 5 minutos. Se aisló entonces el producto deseado después de la retirada a vacío de disolvente y la purificación mediante HPLC preparativa.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,42 (s, 3H), 2,12 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,57 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 2,70 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 6,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,15 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,5 Hz, 1H); EM (ESI) para C_{14}H_{19}N_{3}OS m/z 278 (M+H).
Se preparó la siguiente tabla de compuestos usando las metodologías expuestas anteriormente.
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TABLA 2
343
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359
360
361 
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Las siguientes tablas de compuestos están comprendidas por la presente invención y pueden prepararse mediante una de las metodologías anteriores.
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362
363
364 
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En la tabla siguiente, la variable n se define como 0-8, las variables R y R_{1} y R_{2} se definen independientemente como hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -NR^{10}R^{10}, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, arilo y heterociclilo; en el que R^{10} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, heterociclilo y arilo; y
cualquier resto alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8} no sustituido, tioalcoxi C_{1}-C_{8} no sustituido y arilalquilo C_{1}-C_{4} no sustituido.
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385
386 
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Preparación de una composición farmacéutica Ejemplo 177 Preparación de comprimidos
387
Se mezcla el ingrediente activo 1 con los ingredientes 2, 3, 4 y 5 durante aproximadamente 10 minutos. Se añaden entonces el estearato de magnesio, se mezcla la mezcla resultante durante aproximadamente 5 minutos y se comprime en forma de comprimido con o sin recubrimiento de película.
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Referencias citadas en la descripción
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Claims (25)

1. Un compuesto de fórmula general (III):
388
en la que:
R^{5}
es fenilo-(CR^{10a}R^{10a})_{1-3}- opcionalmente sustituido; y en la que R^{10a} se selecciona independientemente de H, metilo, fluoro o R^{10a} y R^{10a} pueden combinarse conjuntamente formando un anillo cicloalquilo C_{3-6};
R^{6}
se selecciona de alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, CN-alquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}; heterociclilalquilo C_{1-8} y haloalquilo;
R^{7}
se selecciona de -NR^{8}R^{9}, halo, alquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-OR^{8}, -S-alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilalquilo C_{1-8}, heterociclil-C(O)-alquilo C_{1-8}, heterociclil-SO_{2}-alquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-10}, -C(O)-haloalquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo y -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-R^{8} (en los que n is 0-5, Y es NR^{10}, O o S);
en los que cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de
-alquilo C_{1-8},
-halo,
-OH,
-OR^{10},
-alquil C_{1-8}-SO_{2}-,
-SO_{2}-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-carbamato,
-C(O)-O-alquilo C_{1-8},
-C(O)-alquilo C_{1-8},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-NR^{8}R^{9},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo C_{1-8,}
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9},
-C(O)-cicloalquilo C_{3-10},
-C(O)-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-alquil C_{1-8}-OR^{8},
-C(O)-haloalquilo C_{1-8} o
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-arilo,
en los que cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-8}, arilo, halógeno, -NR^{10}R^{10}, haloalquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}-OR^{10}, -OR^{10}, cicloalquilo C_{3-10} o alquil C_{1-8}-sulfonilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo C_{1-8}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}NR^{8}R^{9} o alquil C_{1-8}-SO_{2};
en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, -NR^{10}R^{10}, -S-alquilo C_{1-8}, arilo y heterociclilo;
cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi C_{1-8} no sustituido y arilalquilo C_{1-4} no sustituido;
en los que R^{10} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, aril C_{1-8}-alquilo, alcoxi C_{1-8}, -S-alquilo C_{1-8}, heterociclilo y arilo;
cualquier heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi C_{1-8} no sustituido y arilalquilo C_{1-4} no sustituido;
o R^{6} y R^{7} forman junto con el átomo de carbono unido a los mismos un cicloalquilo C_{3-10} saturado, parcialmente insaturado o insaturado, o un heterociclilo C_{4-14} saturado, parcialmente insaturado o insaturado;
en los que el cicloalquilo o el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C_{1-8}, arilo, haloalquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, -OR^{8}, =O, =NR^{8}, =N-OR^{8}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8}, -halo, -OC(O)R^{8}, -C(O)R^{8}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -OC(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{9}C(O)R^{8}, NR^{8}C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}SO_{2}NR^{8}R^{9}), -NR^{8}CO_{2}R^{9}, -NHC(NH_{2})=NH, -NR^{8}C(NH_{2}=NH), -NHC(NH_{2})NR^{8}, -S(O)R^{8}, -SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, -CN y -NO_{2};
y sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que:
cuando
R^{6}= R^{7}= metilo, entonces R^{5} no sea fenilo ni 4-yodofenilo,
R^{6}= R^{7}= fenilo, entonces R^{5} no sea fenilo y
R^{6} y R^{7} se combinan formando un anillo de ciclopropilo, entonces R^{5} no sea n-butilo, ciclohexilo, bencilo, fenilo o naftilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} es (fenilo opcionalmente sustituido)-(C(CH_{3})_{2})-, (fenilo opcionalmente sustituido)-(CHCH_{3})-, o bencilo.
3. Un compuesto de fórmula general (III):
\vskip1.000000\baselineskip
389 
\newpage
en la que:
R^{5}
se selecciona de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilo y haloalquilo;
\quad
en los que cualquier residuo arilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-8}, arilo, halógeno, haloalquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}-OR^{10}, -OR^{10}, cicloalquilo C_{3-10} o alquil C_{1-8}-sulfonilo;
R^{6}
se selecciona de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, heteroarilo y arilo saturado o parcialmente insaturado;
R^{7}
se selecciona de -NR^{8}R^{9}, halo, alquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-OR^{8}, -S-alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilalquilo C_{1-8}, heterociclil-C(O)-alquilo C_{1-8}, heterociclil-SO_{2}-alquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-10}, -C(O)-haloalquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo y -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-R^{8} (en los que n es 0-5, Y es NR^{10}, O o S);
en los que cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de
-alquilo C_{1-8},
-halo,
-OH,
-OR^{10},
-alquil C_{1-8}-SO_{2}-,
-SO_{2}-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-carbamato,
-C(O)-O-alquilo C_{1-8},
-C(O)-alquilo C_{1-8},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-NR^{8}R^{9},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo C_{1-8,}
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9},
-C(O)-cicloalquilo C_{3-10},
-C(O)-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-alquil C_{1-8}-OR^{8},
-C(O)-haloalquilo C_{1-8} o
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-arilo,
en los que cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-8}, arilo, halógeno, -NR^{10}R^{10}, haloalquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}-OR^{10}, -OR^{10}, -OR^{10}, cicloalquilo C_{3-10} o alquil C_{1-8}-sulfonilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-
C(O)-NR^{8}R^{9}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo C_{1-8}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9}, o alquil C_{1-8}-SO_{2};
en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, -NR^{10}R^{10}, S-alquilo C_{1-8}, arilo y heterociclilo;
cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi C_{1-8} no sustituido y arilalquilo C_{1-4} no sustituido;
en los que R^{10} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, -S-alquilo C_{1-8}, heterociclilo y arilo;
cualquier alquilo, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi C_{1-8} no sustituido y arilalquilo C_{1-4} no sustituido;
o R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo de carbono unido a los mismos, un cicloalquilo C_{3-10} saturado, parcialmente insaturado o insaturado o un heterociclilo C_{4-14} saturado, parcialmente insaturado o insaturado;
en los que el cicloalquilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo C_{1-8}, arilo, haloalquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, -OR^{8}, =O, =NR^{8}, =N-OR^{8}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8}, -halo, -OC(O)R^{8}, C(O)R^{8}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -OC(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{9}C(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{8}SO_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}CO_{2}R^{9}, -NHC(NH_{2})=NH, -NR^{8}C(NH_{2})=NH, -NHC(NH_{2})=NR^{8}, -S(O)R^{8}, -SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, -CN y -NO_{2};
y sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que:
cuando
R^{6}= R^{7}= metilo, entonces R^{5} no sea fenilo ni 4-yodofenilo,
R^{6}= R^{7}= fenilo, entonces R^{5} no sea fenilo, y
R^{6} y R^{7} se combinan formando un anillo ciclopropilo, entonces R^{5} no sea n-butilo, ciclohexilo, bencilo ni naftilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{6} es alquilo C_{1}-C_{8}.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{6} se selecciona de metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
6. Un compuesto seleccionado de:
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-fenil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclohexilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
6-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
2-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
6-(ciclooctilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-(cicloheptilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-[(2-metilfenil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
2-[(ciclohexilmetil)amino]-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-[(2-fluorofenil)amino]-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-[(ciclohexilmetil)amino]-5-(2-hidroxifenil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-terc-butil-2-(cicloheptilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-etil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-[(2-clorofenil)amino]-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-etil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(4-hidroxibenci)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-[(ciclohexilmetil)amino]-4-tia-6-azaespiro[2.4]hept-5-en-7-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(3,4-dihidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isobutil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(1H-indol-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2-(cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-(cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
[2-(cicloheptilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetonitrilo;
2-(cicloheptilamino)-5-(piridin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-(cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-(ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-{[1-(4-clorofenil)ciclobutil]amino}-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
6-{[1-(4-clorofenil)ciclobutil]amino}-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
2-(cicloheptilamino)-5,5-dietil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-isopropil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-5-isopropil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-isopropil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-anilino-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-(cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-(ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-[(2-clorobencil)amino]-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-[(4-clorobencil)amino]-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-bencil-2-[(ciclohexilmetil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-isobutil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona, y
sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 como ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la formulación se formula para suministro oral.
9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 8, en la que el suministro oral es en forma de un comprimido.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno mediado por la enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 o para conseguir inmunomodulación.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que el trastorno se selecciona de diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis, demencia, depresión, enfermedades víricas y enfermedades inflamatorias.
12. El compuesto según la reivindicación 10 para el tratamiento o la profilaxis de una afección médica que implica una curación de heridas retardada o deficiente.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que la afección médica que implica curación de heridas retardada o deficiente es diabetes.
14. El compuesto según la reivindicación 12, en el que la afección médica que implica curación de heridas retardada o deficiente está causada por tratamiento con glucocorticoides.
\newpage
15. El compuesto según la reivindicación 10 para la promoción de la curación de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras de presión.
16. Los compuestos según la reivindicación 10, en los que la inmunomodulación es para el tratamiento de una afección seleccionada de tuberculosis, lepra y psoriasis.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en la inhibición de la enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
18. Un compuesto seleccionado de
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-(tetrahidropiran-4-ilmetil)tiazol-4-ona;
(5S)-5-((1-acetil-4-piperidinil)metil)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-((1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-8-oxa-1-tia-3-azaespiro-[4.5]dec-2-en-4-ona;
(5S)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-((1-(3-furanilcarbonil)-4-piperidinil)metil)-5-metil-1,3-tiazol-
4(5H)-ona;
2-(1-ciclohexiletilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona;
2-(5,5-difluorobiciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(2-trifluorometilfenil)etilamino]-8-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
(5R)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(1-fluoro-1-metiletil)-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-piridin-4-iltiazol-4-ona;
5-metil-5-piridin-4-il-2-[1-(2-trifluorometilfenil)etilamino]tiazol-4-ona;
2-[1-(2-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-piridin-4-iltiazol-4-ona;
5-(1-fluoro-1-metiletil)-2-[1-(2-fluorofenil)etilamino]-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(2-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-trifluorometiltiazol-4-ona;
5-(1,1-difluoroetil)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(2-clorofenil)etilamino]-5-metil-5-trifluorometiltiazol-4-ona;
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-trifluorometiltiazol-4-ona;
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-(2-metoxipiridin-4-il)-5-metiltiazol-4-ona;
5-(1-fluoro-1-metiletil)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metiltiazol-4-ona;
(S)-2-((1R,2R,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
390
(S)-2-((1R,2S,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-6-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(prop-1-en-2-il)tiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1R,2S,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
391
y sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1 ó 3, y sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, isómeros ópticos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende el siguiente esquema de reacción:
392
en el que:
X es S o O; y
LG es un grupo saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que LG se selecciona de haluro, tosilato, mesilato y triflato.
21. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que la base quiral es una base quiral de litio.
22. Un compuesto según la reivindicación 6 que es 2-(ciclooctilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un compuesto según la reivindicación 6, que es 5-etil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un compuesto según la reivindicación 18, que es 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un compuesto según la reivindicación 18, que es (S)-2-((1R,2R,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona-M1 o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
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