TWI352700B - Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenas - Google Patents

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Chester Chenguang Yuan
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Description

九、發明說明： 相關專利申請案之對照參考資料 本申請案請求瑞典專利申請案第0401324-9號案(2004 年5月24曰申請）申請、瑞典專利申請案第0402509-4號案 (2004年10月15曰申請），，及美國臨時專利申請案第 60/650,777號案（2005年1月31曰申請)之優先權。 發明領域 本發明係有關於新穎化合物，包含此化合物之藥學組 成物’與此化合物於藥物及於製造作為人類11_β_羥基類固 醇去氫酶1型酶之藥劑之用途。 【先前技術3 發明背景 羥基類固醇去氫酶(HSD)係藉由使類固醇荷爾蒙轉化 成其非活性代謝產物而調節類固醇荷爾蒙受體之佔據及活 化。對於最近之評論，係見Nobel等人之Eur. j. Biochem. 2001，268:4113-4125。 存有最種HSD。11-冷-羥基類固醇去氫酶(η β _hsd) 催化活性糖皮質激素(諸如，可的索（cortis〇1)及皮質酮)及其 惰性型式(諸如，可的松(cortisone)及11 -去氫皮質酮）間之互 變。異型式之11-点-經基類固醇去氫崎1型（np_HSDi)係於 肝臟、脂肪組織、腦部、肺臟及其它糖皮質激素組織表現， 且係針對可藉由降低糖皮質激素作用而改善之各種症病 (諸如，糖尿病、肥胖及與年齡有關之認知功能障）之治療之 潛在目標。Seckl 等人之 Endocrinology, 2001, 142:1371-1376。 17-点-經基類固醇去氫酶（Πβ-HSD)之各種同功酶與雄 激素受體或雌激素受體結合，且催化各種性荷爾蒙（包含雌 5 —醇/雌二酮及睪酮/雄脂烯二酮）之互變。迄今，六種同功 崎已於人類鑑別且表現於各種人體組織内，包含子宮内膜 組織、胸部組織、結腸組織，及於睪丸内。17_卢_羥基類固 醇去氫酶2型（17P-HSD2)係表現於人體子宮内膜，且其活性 已被報導與子宮頸癌有關。Kitawaki等人之L Clin End〇crin. 10 Metab.，2_，85:1371-3292-3296。17-0 -經基類固醇去氫酶 3型（17p-HSD3)係表現於睪丸，且其調節可用於治療與雄激 素有關之症病。 雄激素及雌激素係以其17β·羥基結構呈活性，而其17_ _衍生物不與雄激素及雌激素受體結合，因此係非活性。 15性荷爾蒙之活性及非活性型式（雌二醇/雌二酮及睪酮/雄脂 烯二酮）間之轉化係藉由17P-HSD家族之成員催化。 17p_HSDl催化胸部組織之雌二醇之形成，其對於惡性胸部 腫瘤之生長係重要的。Labrie等人之Mol. Cell. Endocrinol. 1991，78:C113-C118。相似角色係暗示17p-HSD4之於結腸 20 癌。English 等人於 j· Clin· Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085。17P-HSD3係幾近獨特地表現於睪丸及使雄 脂烯二酮轉化成睪酮。於胎兒發展期間缺乏此酶會導致男 性假兩性畸形。Geissler等人之Nat. Genet. 1994, 7:34-39。 17P-HSD3及各種3ot-HSD同功酶皆包含於導致雄激素於非 6 1352700 活性及活性型式間穿梭之複合代謝路徑e Penning等人之
Biochem. J. 2000, 351:67-77。因此，某些HSD之調節於治療 與雄激素及雌激素有機之症病具有可能有利之功效。
20- α -經基類固醇去氫酶(2〇a_HSD)催化孕激素之互變 (諸如，孕酮及20a-羥基孕酮之間）。2〇a-HSD之其它基質 包含17a-羥基孕烯醇_或17〇1_羥基孕酮，導致2〇a_〇H類固 醇。數種20a-HSD同功酶已被鑑定，且2〇a_HSD係表現於各 種組織’包含胎盤、卵巢、睪丸及腎上腺。pelt〇ket〇等人 之J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11 〇 3-a -經基類固醇去氳酶(3a_HSD)催化雄激素二氫睪 酮（DHT)與5a-雄脂烷_3α，17β-二醇之互變及雄激素DHEA 與雄脂烯二酮之互變，因此係於雄激素代謝機構扮演重要 角色。Ge等人之Biology 〇f Reproduction 1999, 60:855-860。 1.類皮質糖、糖尿病及肝臟葡萄糖之製造 15 20 超過半世紀以來已知糖皮質激素於糖尿病具重要角 色。例如，自患糖尿病之動物移除垂體腺或腎上腺係減緩 糖尿病最嚴重之徵侯且降低血液中葡萄糖濃度(L〇ng, C.D. 及Leukins，F.D.W. (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay， Β.Α· (1942) Endocrinology 30: 884-892)。亦已建立糖皮質激 素能對肝臟具高血糖素功效。 liPHSDl之作為局部糖皮質激素效用及因而之製造肝 臟葡萄糖之重要調節劑之角色係充分證實（例如，見
Jamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: 685-692)。肝臟胰 島素敏化性於以非特定11PHSD1抑制劑氫琥珀酸甘草次酸 7 處理之健康人類自願者中被改良(Walker, B.R. et al (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159)。再者，預期之機 構係以大鼠及老鼠之不同實驗建立。此等研究顯示mRNA 之量及二關鍵酶於肝臟葡萄糖製造之活性被降低，即：糖 異生、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶(PEPCK)及葡萄糖_6_磷酸酶 (G6Pase)之速率限制酶’此酶催化糖異生及糖原分解之共同 步驟。最後’血液葡萄糖含量及肝臟葡萄糖之製造於其間 liPHSDl基因被破壞之大鼠中被降低。自此模型獲得之數 據亦確認lipHSDl之抑制如預期般不會造成低血糖，因為 PEPCK及G6P之基本量係由糖皮質激素個別調節 (Kotelevtsev，Y.等人，（1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929)。
Arzneim.-Forsch./Drug Res; 44 (II)，No. 7，821-826, 1994,揭示低血糖化合物4-(3-甲基-5·氧雜-2-咣唑啉-i-基） 本曱酸及1-(米-2-績酿基)-1Η-1，2,4-三。坐。此等化合物之結 構係相當不同於本發明化合物之結構，因為後者係具有（雜） 芳基續醯胺取代基之嘆吩。 FR 2,384,498揭示具有向的低血糖效用之化合物。因 此，以此等化合物治療高血糖可能導致低血糖。 2.肥胖及與肥胖有關之心血管危險因子之可能降低 肥胖係於徵侯X及2型糖尿病之大部份(> 80%)之重要 因素，且網膜脂肪係最重要。腹部肥胖係與X徵侯（(例如， 增加之血壓、減低之HDL量及增加之VLDL量）)之不耐葡萄 糖、高胰島素血、高甘油三酯血，及其它因素極有關 1352700 5
10 (Montague & O’Rahilly，Diabetes 49: 883-888, 2000)。前脂 肪細胞（基質細胞）中之110HSD1酶之抑制已被證實減少分 化成脂肪細胞之速率。此被預期造成造成減少網膜脂肪積 存之擴大（可能降低），即，降低腹部肥胖(Bujalska，I.J.，S. Kumar,及P.M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213)。 成熟脂肪細胞之llpHSDl抑制被預期減少分泌纖維蛋 白溶酶原活化劑抑制劑1 (PAI-1)-—種獨立之心血管危險 因素(Halleux, C.M.等人(1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105)。再者，糖皮質激素“活性，，及心血管危險因 素間之明確相關性，其暗示糖皮質激素效用之降低係有利 的（Walker，B.R.等人（1998) Hypertension 31: 891-895; Fraser, R.等人（1999) Hypertension 33: 1364-1368)。 15
腎上腺切除減緩禁食效用而增加食物之攝取及下視丘 神經肽Y之表現。此支持糖皮質激素於促進食物攝取之角 色，且暗示腦部之llpHSDl抑制會增加飽足感，因此降低 食物之攝取（Woods, S.C.等人（1998) Science, 280: 1378-1383)。 3·對於胰腺之可能有利效用 於隔離之鼠胰腺召-細胞之liPHSDl抑制改良以葡萄 20 糖刺激之胰分泌（Davani，B.等人(2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov 10; 275(45): 34841-4)。糖皮質激素先前已知降低活體 内胰腺之騰島素分泌（Billaudel，B.及B.C.J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。因此，11 pHSDl之抑制被 預期除對於肝臟及脂肪外，另對於糖尿病治療產生其它有 i 9 1352700 利作用。 4.對於認知及痴呆之可能有利效用 壓力及糖皮質激素影響認知功能(de Quervain, D.J.-F.， B. Roozendaal，及 J.L. McGaugh (1998) Nature 394: 5 787-790)。llpHSDl酶控制腦部之糖皮質激素作用量，因此 造成經神中毒(Rajan，V.，C.R.W· Edwards,及J.R. Seckl，J.
(1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J.R., Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99)。未公告之結果指示於以非特定 llpHSDl抑制劑處理之老鼠之重大記憶改良。（J. Seckl， 10 personal communication)。.以上述及腦部糖皮質激素之已 知效用為基礎，可暗示抑制腦部11PHSD1會造成降低焦慮 (Tronche, F.等人（1999) Nature Genetics 23: 99-103)。因此， 一起地假設人類腦部之11PHSD1抑制會避免可的松再次活 化成可的索，且防護對抗對於神經元存活及神經元功能之 15 其它方面之不利之以糖皮質激素間介之作用，包含認知受 損、抑鬱及食慾增加。 WO 98/27081及WO 99/02502揭示用於治療CNS症病 之5HT6受體拮抗劑。此等化合物無一落入依據本發明之化 學式(I)，（II)，（III)或(IV)内。再者，無有關於對於11(3hSdi 20 之活性。 使用11PHSD1抑制劑之免疫調節之可能用途 一般瞭解係糖皮質激素抑制免抑系統。但事實上，免 疫系統及ΗΡΑ(下視丘腦垂體腎上腺）軸間具動態交互作用 (Rook, G.A.W. (1999) Baillier5s Clin. Endocrinol. Metab. 13:
A 10 576·581)。以細Μ介之回應及體液回制之平_藉由糖 皮質激素調節。高糖皮質㈣活性(諸如，於壓力狀態時， 係結合體液回應。因此’抑制_sm酶已被暗示係使此 回應移向以細胞為主之反應之手段。 於某些疾病狀態，包含結核病、麻風及牛皮癖當事 實上適當回應係以細胞為主時，免疫反應—般係偏向體液 回應。1_SD1之暫時抑制(局部或系統)可用於迫使免疫系 統進入適當回應(Mason，D_ (1991) Immun〇1〇gy T〇day 12: 57-60; Rook等人，supra)。 1 lpHSDl抑制之相似使用（於此情況係暫時)係激發與 免疫化結合之免疫回應，以確保以細胞為主之回應於想要 時可被獲得。 6·眼内壓力之降低 最近資料暗示糖皮質激素目標受體及upHSD酶之量 決定青光眼易感染性（Stokes，J.等人（2000) lnvest Ophthalmol. 41: 1629-1638)» 再者，npjjsDi之抑制最近係 以降低眼内壓力之新穎方式呈現(Walker E A等人，p〇st^ P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15, 1999 San Diego)。攝取甘珀酸，lipHSDl之非特定抑制劑，顯示 降低一般患者20%之眼内壓力。於眼内，upHSDj之表現 係限制於角膜上皮之基皮細胞及角膜之非有色上皮（產生 水之位置）’睫狀肌及虹膜之括約肌及擴大肌》相反地，不 同之同功酶llpHSD2係高度表現於非有色之睫狀肌上皮及 角膜内皮。此等酶無一於小樑網（排水位置）發現。因此， lipHSDl被暗示具有產生水之角色，而非排水，但現今未 知此是否受糖皮質激素或礦物質皮質酮受體或二者之活化 作用而干擾。 7.降低骨質疏鬆 糖皮質激素於骨架發展及功能具重要角色，但過量係 不利。糖皮質激素誘發之骨質流失係經由抑制骨頭生成（至 少部份）而產生，其包含抑制造骨細胞之繁殖及膠原質之合 成（Kim, C.H., Cheng, S.L.及Kim, G.S. (1999) J. Endocrinol· 162: 371-379)。對於骨結節生長之負作用可藉由非特定之 抑制劑甘珀酸而阻絕，暗示llpHSDl於糖皮質激素效用之 重要角色（Bellows，C.G.，Ciaccia，A.及 Heersche，J.N.M. (1998) Bone 23: 119-125)。其它資料暗示lipHSDl於偶骨細 胞提供足夠高含量之活性糖皮質激素之角色，因此，增加 骨骼再吸收(Cooper，M.S_ 等人(2000) Bone 27: 375-381)。一 起地’此等不同資料暗示lipHSDl之抑制可藉由多於一種 機構平行地操作而對於對抗骨質疏鬆具有利作用。 8·降低高血壓 膽汁酸抑制11β-羥基類固醇去氫酶2型。此造成有利於 可的索優於可的松之整個身體平衡之位移，藉由研究尿液 代謝物比例而證明（Quattropani，C” Vogt，Β.，Odermatt，Α.，
Dick, B·，Frey，B.M” Frey, F.J. (2001) J Clin Invest.
Nov;108(9):1299-305. “具膽汁滯留症之患者之Up羥基類 固醇去氫酶之降低活性”）。藉由選擇性抑制劑降低肝臟中 之llbHSDl之活性被預期使此不均衡逆轉，且於等待手術 1352700 治療移除膽管閉塞時劇烈地阻遏諸如高血壓之徵候。 WO 99/65884揭示週期素依賴性激酶之以碳取代之胺 基噻唑抑制劑。此等化合物可，例如，用於對抗癌症、發 炎及關節炎。US 5,856,347揭示一種包含2_胺基噻唑衍生物 5及/或其鹽之抗菌製劑或殺菌劑。再者，US 5,403,857揭示 具有5-脂質氧化酶抑制活性之苯磺醯胺衍生物。另外，四 氫嗔°坐[5,4-c]°it咬係揭示於：止痛之四氫嘴唾[5 4_c]B比咬
(Analgesic tetrahydrothiazol〇[5,4-c]pyridines). Fr. Addn. (1969), 18 pp, Addn. to Fr. 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 10 94123 19690704 CAN 72:100685 AN 1970:100685 CAPLUS 及 4,5,6,7_ 四氮 嘴 唾 [5,4-c] 咬 (4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines). Neth. Appl. (1967), 39 pp. CODEN: NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68:49593, AN 1968: 49593 CAPLUS。但是，上述揭示 15 内容無一揭示依據本發明之化合物，或其用於治療糖尿 病、肥胖、青光眼、骨質疏鬆症、認知症病、免疫症病、 抑鬱及高血壓之使用。 WO 98/16520揭示抑制基質金屬蛋白酶（mmp)及 TNF-α轉化酶（TACE)之化合物。EP 0 749 964 A1 及US 2〇 5,962,490揭示具有内皮素受體拮抗劑活性之化合物。w〇 00/02851揭示與受干擾之cGMP平衡有關之化合物。此等化 合物無一落於依據本發明之化學式(I)内。再者，未言及有 關於對lipHSDl之活性。 US 5,783,697揭示作為PGE2及LTB4之抑制劑之嘴吩衍 13 1352700 生物。未言及有關於對11PHSD1之活性。 EP 0 558 258, EP 0 569 193,及EP 1 069 114揭示作為内 皮素激動劑及拮抗劑之異噁唑衍生物。未言及有關於對 llpHSDl之活性。 5 9.創傷癒合
可的索施行廣範圍之代謝功能及其它功能。多數之糖 皮質激素作用係例示於血漿糖皮質激素延長增加（所謂之” 庫欣式徵侯”)之患者。具庫欣式徵候之患者於血漿糖皮質 激素係延長增加，且展現受損之耐葡萄糖性、2型糖尿病、 10 腹部肥胖，及骨質疏鬆症。此等患者亦具有受損之創傷癒 合及脆性皮膚（Ganong，W.F. Review of Medical Physiology. Eighteenth edition ed. Stamford, Connecticut: Appleton & Lange; 1997)。 15
20 糖皮質激素已顯示增加開放性創傷之感染及延遲癒合 之危險（Anstead，G.M.類固醇、維生素A及創傷癒合 (Sterodis, retinoids, and wound healing). Adv Wound Care 1998; 11 (6):277-85) °以糖皮質激素治療之患者於進行手術 時具有2-5倍之增加併發症之危險性(Diethelm，AG類固 醇治療之併發症之手術管理（Surgical management of complications of steroid therapy). Ann Surg 1977;185(3):251-63)。 歐洲專利申請案第EP 0902288號案揭示一種診斷患者 創傷癒合狀態之方法’包含該創傷處之可的索含量。作者 暗不創傷處流體内之相對於健康個體正常血漿含量之升高 14 1352700 含量的可的索係與大的非癒合之創傷有關（Hutchinson， T.C., Swaniker, H.P.,藉由量化創傷流體内之可的索而診斷 創傷（Wound diagnosis by quantitating cortisol in wound fluids)，歐洲專利申請案第EP 0 902 288號案，1999年3月17 5 曰公開）。
於人類，Ιΐβ-HSD催化可的索轉化成可的松，且反之 亦然。齧齒類動物中之Ιΐβ-HSD平行作用係皮質酮及11-去 氫皮質酮間之互變（Frey, F.J.，Escher，G.，Frey, B.M. 11 β-經 基類固醇去氫酶之藥理學（Pharmacology of 11 beta-經基 10 steroid dehydrogenase). Steroids 1994;59(2):74-9)。Ιΐβ-HSD 之二同功酶（ΙΙβ-HSDl及llp-HSD2)已被特徵化，且彼此於 功能及組織分佈係不同（Albiston, A.L.，Obeyesekere，V.R., Smith, R.E_, Krozowski，Z.S.人類11β-經基類固醇去氫酶2 型酶之複製及組織分佈（Cloning and tissue distribution of 15 the human 11 beta-經基 steroid dehydrogenase type 2 enzyme). Mol Cell Endocrinol 1994; 105(2):R11-7)。相同於 GR，ΙΙβ-HSDl係表現於各種組織，諸如，肝臟、脂肪組織、 腎上腺皮質、性腺、肺臟、腦垂腺、腦部、眼部等(Monder C，White PC· 11 β-經基類固醇去氫酶（11 beta-經基steroid 20 dehydrogenase). Vitam Horm 1993;47:187-271; Stewart, P.M., Krozowski，Z.S. 11 β-經基類固醇去氫酶（11 beta-羥基 steroid dehydrogenase). Vitam Horm 1999;57:249-324; Stokes，J.，Noble，J.，Brett，L·，Phillips，C·，Seckl，J.R·， O’Brien, C.等人，人類及老鼠目艮部組織内之糖皮質激素及 15 1352700 礦物皮質酮受體與ιΐβ-羥基類固醇去氫酶之分佈 (Distribution of glucocortisoid and mineralocorticoid receptors and 11 beta-經基 steroid dehydrogenases in human and rat ocular tissues). Invest Ophthalmol Vis Sci 5 2000;41(7):1629-38)。ΙΙβ-HSDl之功能係微調局部糖皮質
激素之作用。Ιΐβ-HSD之活性已顯示於人類及齧齒類動物 之皮膚、人類之成纖維細胞及老鼠皮膚夾囊組織(Hammami， M.M., Siiteri，P.K·人類皮膚成纖維細胞中之11β-羥基類固 醇去氫酶活性調節：糖皮質激素作用之酶調節（Regulation 10 of 11 beta-經基 steroid dehydrogenase activity in human skin fibroblasts: enzymatic modulation of glucocorticoid action). J Clin Endocrinol Metab 1991;73(2):326-34) ； Cooper, M.S., 15
Moore, J., Filer, A., Buckley, C.D., Hewison, M., Stewart, P.M.人類成纖維細胞中之11β-羥基類固醇去氫酶：表現及 調節係依原始組織而定（1 lbeta-經基steroid dehydrogenase in human fibroblasts: expression and regulation depends on tissue of origin). ENDO 2003 Abstracts 2003; Teelucksingh, S., Mackie, A.D., Burt, D., McIntyre, M.A., Brett, L., Edwards, C.R.藉由甘草次酸使皮膚内之氫化可的松活性 20 增益（Potentiation of hydrocortisone activity in skin by glycyrrhetinic acid). Lancet 1990;335(8697): 1060-3; Slight, S.H., Chilakamarri, V.K., Nasr, S., Dhalla, A.K., Ramires, F.J_, Sun，Y.等人，藉由螺旋内酯抑制組織受損：礦物皮質 酮於形成纖維組織之角色（Inhibition of tissue repair by 16 1352700 spironolactone: role of mineralocorticoids in fibrous tissue formation). Mol Cell Biochem 1998; 189(1-2):47-54)。 創傷療合係由數種事件組成，包含發炎、纖維細胞增 生、基質分泌、膠原質產生、血管新生、創傷收縮及上皮 細胞形成。其可分成三期：發炎期、增生期及重塑期 (reviewed in Anstead et al., supra) °
於手術患者，以糖皮質激素治療增加開放創傷之創傷 感染及延遲癒合之危險。於動物模型已顯示約束應力減慢 皮膚創傷癒合且增加創傷癒合期間細菌感染性。此等作用 10 係藉由以糖皮質激素受體拮抗劑RU486治療而逆轉 (Mercado, A.M., Quan, N., Padgett, D.A., Sheridan, J.F., Marucha，P.T.約束應力改變創傷位置處之白細胞介素_i及 角質細胞生長因素之表面：於原位雜交之研究· J Neuroimmunol 2002;129(1-2):74-83; Rojas, I.G., Padgett, 15 D·A.，Sheridan, J.F” Marucha，P.T.於皮膚創傷癒合期間應
力誘發之細菌易感染性.Brain Behav Immun 2002;16(1):74-84)。.糖皮質激素係藉由抑制發炎、減少創 傷強度、抑制創傷攣縮及延遲上皮再生而產生此等作用 (Anstead et al.，supra)。糖皮質激素係藉由干擾細胞激素之 20 及生長因素（諸如，IGF，TGF-β，EGF，KGF及PDGF)之產生 及作用而影響創傷癒合(Beer, H.D.，Fassler，R.，Werner，S. 皮膚創傷修復期間之以糖皮質激素調笞之基因表現.Vitam Horm 2000;59:217-39; Hamon, G.A., Hunt, T.K., Spencer, Ε·Μ·系統胰島素樣生長因素-I單獨及與胰島素樣生長因素 17 1352700 -結合蛋白質-3複合於皮質類固醇抑制之創傷之活體内作用· Growth Regul 1993;3(1):53-6; Laato, M., Heino, J., Kahari, V.M.，Niinikoski，J_, Gerdin，B.表皮生長因素(EGF)避免因 甲基潑尼松龍誘發之抑制創傷癒合.j Surg Res 5 1989;47(4):354-9; Pierce, G.F., Mustoe, T.A., Lingelbach, J.,
Masakowski，V_R·，Gramates，P·, Deuel, T.F.轉移生長因素β 使大鼠内之因糖皮質激素誘發之創傷癒合不足逆轉：藉由 血小板衍生之生長因素之於巨噬細胞之可能調節 proc
Natl Acad Sci U S A 1989;86(7):2229-33)。亦已顯示糖皮質 10 激素減少活體内之大鼠及老鼠皮膚及大鼠及老鼠之成纖維 細胞之膠原質合成（Oishi，Y.，Fu, Z.W.，Ohnuki，Y.，Kato, H.， Noguchi，T.皮膚膠原質代謝機構回應活體内之地塞米松 15
(dexamethasone)治療之改變之分子基礎：對於膠原質I及ΠΙ 型、膠原質酶及金屬蛋白酶之組織抑制劑之合成的效用.Br J Dermatol 2002; 147(5):859-68)。 WO 01/90090揭示噻唑化合物，此化合物抑制人類 Ιΐβ-HSD卜且可用於治療諸如糖尿病、肥胖、青光眼、骨質疏鬆 症、認知症病及免疫症病之症病》其它之ΙΙβ-HSDl抑制劑係揭 示於，例如，WO 01/90091; WO 01/90092; WO 01/90093; 20 WO 01/90094; WO 03/043999; WO 03/044000; WO 03/044009;瑞典專利申請案第SE 0301504-7號案(2003年5 月21曰申請）；及瑞典專利申請案第SE 0301882-7, 0301883-5, 0301884-3, 0301885-0, 0301886-8, 0301887-6, 0301888-4,及0301889-2號案（皆係於2003年6月25曰申 18 1352700 請）’及瑞典專利申請案第SE 0400227-5號案(2004年2月4日 申請）。但是依據本發明之使用丨^—耶^抑制劑用於糖尿 病、肥胖、青光眼、骨質疏鬆症、認知症病、免疫症病及 創傷癒合先前尚未被揭示。 雖然尚未以ΙΙβ-HSDl抑制劑而揭示，但0kawara等人 揭示嗔峻-5-螺旋丙_4(5H)-_之製造，見j. chem. Soc_
Perkin Trans· I，1733-1735 (1986)。
C發明内容3 發明概要 依據本發明之化合物解決上述問題且包含已發展出且 抑制人類羥基類固醇去氫酶1型酶（ΙΙ-β-HSD,)之一類 新穎化合物，因此，可用於治療與u_p_HSDi活性有關之症 病，諸如，糖尿病、肥胖、青光眼、骨質疏鬆症、認知症 病、免疫症病 '高血壓及創傷癒合，但不限於此。 本發明之一目的係通式⑴之化合物
其中 ⑷Z係硫，R丨係氫’尺2係選氫；選擇性個別以一或多個 扣、_絲及芳基取代之c3 i〇_環烧基；環烧基-Cw烧 基；芳基；芳基-Cl.8-燒基；雜環基；雜環基_Ci 8-烧基；其 中’任㈣基或雜環基殘質係選雜地個別以—或多個 19 1352700
Cw烷基及鹵素取代；或r1&r2與和其附接之氮原子一起 形成單環之雜環基，其選擇性地個別以一或多個芳基-cN8-烷基，C^-烷基及鹵素取代；尺3及反4每一者個別係選自氫; Ci-g-烧基；C3-10-壞炫*基-Cl-8_院基’氧基-Ci_8_院基；芳基； 5芳基-CN8-烷基；雜環基-Cw-烧基；雜芳基-CN8-烷基；或 R3及R4與和其附接之碳原子一起形成C3_1G-環烷基，其中，
15
20 任何芳基殘質係選擇性地個別以一或多個羥基取代；或 (b)Z係氫，R1係氫，R2係選自氫；選擇性個別地以一 或多個Cu-烷基及芳基取代之C5_1()-環烷基；c3_1()-環烧基 -C!·8-烧基；芳基，但非未經取代之苯基；芳基·〇Κ8_烧基； 雜環基；雜環基-Cw-烷基；其中’任何芳基或雜環基殘質 係選擇性個別地以一或多個Cl_8·烧基及由素取代；R3及R4 每一者個別選自氫；Cw-烷基；Cho-環烷基_Cl 8_烷基；氰 基-Cy烧基；芳基，但非未經取代之苯基；芳基_Ci 8·烧基·， 雜環基-Cw院基；雜芳基-Cw-烧基；或R3及R4與和其附接 之碳原子一起形成Cm-環烷基，其中，任何芳基殘質係選 擇性個別以一或多個羥基取代；及 其藥學可接受鹽、溶劑合物、水合物、幾何異構物、 互變異構物、光學異構物、N-氧化物及前趨藥型式；但附 帶條件係： 當R1係氫，且 Z係硫及r3=R4=甲基，則R2非苯基； Z係硫且r3=R4=甲基，則R2非4-碘笨基； Z係硫且r3=R4=苯基，則R2非苯基； 20 1352700 Z係硫’ R3=乙基且R4=H，則R2非3-甲基苯基； Z係氧且R3=H，則R4非甲基。 較佳係： R1及R2每一者個別係選自氫、環己基、環庚基、環辛
5基、2,2,3,3-四甲基環丙基、1-(4-氯苯基)環丁基、二環[2 2 庚-2-基、三環[3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基、環己基甲基、苯基、 2-甲基苯基、3-曱基苯基、2-異丙基苯基、2-氟苯基、2-氯 苯基、2-苯基丙基、2-氣苯甲基、4-氯苯曱基、4-(2,2,6,6_ 四甲基)哌啶基、2-嗎啉基-4-基乙基，或R1及R2與和其附接 10 之氮原子一起形成嗎啉基、氮雜環辛烷，或4-笨甲基派咬 基； 15
R3及R4每一者個別係選自氫、甲基、乙基、異丙基、 異丁基、第二丁基、環己基甲基、亂基甲基、苯基、2-經 基苯基、苯甲基、2-羥基苯甲基、4-羥基苯甲基、3,4_二羥 基苯甲基、1H-咪唑-4-基曱基、吲哚-3-基甲基、3_吡啶基 甲基，或R3及R4與和基附接之碳原子一起形成環丙基、環 丁基、環戊基、環己基； 但當Z係氧時，則R2, R3,及R4皆非笨基。 於本發明之較佳實施例，當Z係硫且R3及R4皆係甲基或 20尺3及尺4皆係苯基時，則作為芳基之R2係選自2-甲基苯基、 3-曱基苯基、2-異丙基苯基、2-氟苯基，及2·氣笨基。當z 係硫’ R3係乙基且r4係氫時，則作為芳基之尺2係選自2•曱 基本基、2-異丙基笨基、2-氟苯基，及2_氯笨基。 於本發明之較佳實施例，當Z係氧時，作為芳基之r2 r3 21 1352700 及R4每一者係選自2-曱基苯基、3-甲基苯基、2-異丙基苯 基、2-氟苯基，及2-氣苯基◎當Z係氧且R3係氫時，則作為 Cw烷基之R4係選自C2_8-烷基。 較佳之化合物係實施例1-38, 40-66, 68,及73-79。 5 本發明之另一目的係一種製造上述化合物之方法，包 含下列步驟之至少一者： a) 使異硫氰酸鹽與氨反應產生硫脲， b) 使胺與乙氧基羰基異硫氰酸鹽反應產生硫脲，
c) 使硫脲與α-溴羧酸反應產生噻唑酮， 10 d)使硫脲與α-溴羧酸酯反應產生噻唑酮， e) 使胺基酸反應產生α-溴羧酸， f) 使硫脲與3-溴-2-苯并呋喃反應， g) 使胍與α-經基酯反應產生一級胺基惡峻酮， h) 使一級胺基-噁唑酮及胺反應產生二級或三級之胺基 15 - α惡嗤嗣， i) 使硫脲與(X-溴羧酸氯化物反應產生噻唑酮，及
j) 使羧酸與亞硫醯氣及N-溴琥珀醯亞胺反應產生α-溴 羧酸酯。 另外之實施例係有關於通式(II)之化合物： 0
20 κ (II) 22 1352700 其中： X係S或0 ; R5係選自氫、CVC8燒基、C3-nr環烷基、c3.1()-環燒基 -Cw-烷基 '芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基_匕
1W 5 烷基，及i烷基；
其中，任何芳基、環烷基’或雜環基殘質係選擇 性個別地以一或多個Cl_s_烷基、芳基 '鹵素、鹵_Ci_c8_^ 基、HO-Ci-C8-烷基 ' R8R9N_Cl_c8-院基 ' CVCs-OR1。、-〇Rl。、 (CVCh))-環烷基或(^-〇：8-烷基-磺醯基取代， R6係選自Cy烷基、（^_8_烷氧基、 C3-1〇_環烧基、雜環 基、C3-10-%烧基-C]-8-烧基、CN-Ci-8-娱•基、芳基、芳基-Cu-烧基、雜環基-Cu-烧基，及函院基； R7係選自-NR8R9、鹵基、Cw烷基、-(CR8R9)n-0R8、 15
20 -S-CrCV烷基、C3-1G-環烷基、雜環基、c3_1(r環烷基-Cn 烧基、氰基-Cy烷基、芳基、芳基_c⑷烷基、雜環基义8_ 烷基、雜環基-CCCO-Cu-烷基、雜環基-SOrCw烷基、Cw 鹵烷基、WN-Cu-烷基、HO-Cw院基、·〇：(〇)-(：3-(：10-環 烧基、-C(0)-CrC8-i 烷基、-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n，環基， 及-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n_c(〇)-R8(其中，^係〇_5，γ係NRi〇, Ο 或 S); 其中’任何芳基、烷基、雜環基或環烷基殘質係 選擇性以一或多個下述者取代： -Ci-C8-烧基， -鹵基， 23 1352700 -OH, -OR10,
Ci-Cg-烧基-S〇2·， -S〇2-芳基，
-C(0)-(CR8R9)n-氨基曱酸酯， -C(0)-0-Ci -Cg-烧基， -C(0)-Ci-C8-^ 基， 10 -C(0)-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9, -ccohcWvnrS-cxco-cvcv 烷基 -C(0)-(CR8R9)n-NR8R9, -C(0)-C3-Ci〇-環院基， -c(0)-芳基， -C(0)-(CR8R9)n-雜環基， -Ci_C8 烧基-OR8， 15 •c(o)_ 齒-crc8-烷基，或 -C(0)-(CR8R9)n-芳基， 20 其中，任何芳基、烷基、環烷基，或雜環基 殘質選擇性個別地以一或多個(^.8-烷基、芳基、 鹵素、-NR10R10、CVCs-鹵烷基、HO-CrC8-烷基、 R8R9N-CrC8-烷基、CrC8-OR1()、-OR1。、（C3-C10)-環烷基，或CVCV烷基-磺醯基、-〇-(CR8R9)n-雜 環 基 、 -0-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9 、 -0-(CR8R9)n-NR8R9 、 -Y-(CR8R9)n-NR8-C(0)-CrC8-烷基、-Y-(CR8R9)n- 24 1352700 雜環基、-0-(CR8R9)n-NR8R9、CrC8-院基-S〇2， 或-0-(CR8R9)n-N-C(0)-雜環基取代； 其中’R8及R9每一者個別選自氫、CrC8烷基、CrC8烷 氧基、-NR 0R10、_s_(CrC8)炫基、芳基，及雜環基； 5 任何之烷基、烷氧基、雜環基或芳基可以一至三 個選自基、未經取代之Cl-c8烷基、未經取代之C丨-C8 烷氧基、未經取代之c,-c8硫基烷氧基及未經取代之芳 基(CrC4)烷基之取代基取代；
其中’ R10係個別選自氫、CrC8烷基、芳基_CrC8烷 10基、Ci-Cs烷氧基、_s_(crC8)烧基、雜環基，及芳基； 任何之烷基、雜環基或芳基可以一至三個選自-鹵 基、未經取代之CrC8烷基、未經取代之CrC8烷氧基、 未經取代之CrC8硫基烷氧基，及未經取代之芳基 (C1-C4)烧基之取代基取代； 15 或r6及R7與和基附接之破原子一起形成飽和、部份不 飽和或不飽和之c3_1(r環烷基，或飽和、部份不飽和或不飽 和之C4-C14雜環基； 其中，環烷基或雜環基可選擇性地以一或多個 CrCV烷基、芳基、CrCV齒烷基、芳基-CVCs-烷基、 20 C3-C!。環烷基、-OR8、=0、=NR8、=N-OR8、-NR8R9、 -SR8、-齒基、-0C(0)R8、-C(0)R8、-C02R8、-CONR8R9,、 -0C(0)NR8R9、-NR9C(0)R8、_NR8C(0)NR8R9、 -NR8S02NR8R9 > -NR8C02R9 ' -NHC(NH2)=NH ' -NR8C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR8、-S(0)R8、-S02R8、 25 1352700 -S02NR8R9、-NR8S02R9、-CN及-no2取代； 及其藥學可接受鹽、溶劑合物、水合物、幾何異構物、 互變異構物、光學異構物、N-氧化物及前驅藥型式，但附 帶條件係： 5 當 X係S，R6=R7=甲基，則R5非苯基或4-碘苯基， X係S，R6=R7=苯基，則R5非苯基， 且
X係S，R6及R7結合形成環丙基環，則R5非正丁基、環 10 己基、苯甲基、苯基，或萘基。 另外之實施例係有關於通式(III)之化合物：
(III) 其中： R5係選自氫、CrC8烷基、C3_1()-環烷基、C3_1G-環烷基 15 -Cw-烷基、芳基、芳基-Cw-烷基、雜環基、雜環基-Cw-烧基及硫烧基； 其中，任何芳基、環烷基或雜環基殘質係選擇性 個別地以一或多個Cu-烷基、芳基、鹵素、鹵-Ci-Cs-烷基、HO-CrC8-烷基、R8R9N-CrC8-烷基、 26 1352700
Ci-Cs-OR10、-OR10，（C；j-C|〇)-環烧基或Ci-Cg-统基-績酿 基取代； R6係選自C|_8_烧基、烧氧基、C3-1G-環烧基 '雜環 基、〇3-10_极烧基-Ci-8_炫基、CN-Ci-8-烧基、芳基、芳基-Ci.8-5 烷基、雜環基-Cw-烷基及i烷基；
R7係選自一NR8R9、鹵基、Cm-烷基、-(CR8R9)n-OR8、 -S-Ci-Cs-烧基、C3-1G-J哀烧基、雜環基、C3-I。-環烧基-Ci.8-烧基、氰基-Ci-8-烧基、芳基、芳基-Cw烧基、雜環基-Cu-烷基、雜環基-CCOVCus-烷基、雜環基-SCVCw-烷基、Cw 10 鹵烷基、WN-Cw烷基、HO-Cy烷基、-C(O)-C3-C10-環 烷基、-CXOHVCs-鹵烷基、-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-雜環基， 及-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(0)-R8(其中，η係 0-5，Y係 NR10, Ο 或 S); 15
其中，任何之芳基、烷基、雜環基或環烷基殘質 係選擇性以一或多個下述取代： -Ci-Cg-烧基， -鹵基， -OH， -OR10, 20 C 丨-C8-烷基-S〇2-， -so2-芳基， -c(〇)-(CR8R9)n-氨基曱酸西旨， -CCCO-O-CVCs-烷基， 烧基， 27 1352700 -C(0)-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9, -qOMCWVNRS-QCO-CVCV 烷基 -C(0)-(CR8R9)n-NR8R9, -C(0)-C3-Ci〇-環炫基， -c(o)-芳基， -C(0)-(CR8R9)n-雜環基， -Ci_C8 烧基-OR8，
-C(0)-_ 基-CVCV烧基，或 -C(0)-(CR8R9)n-芳基， 10 其中，任何芳基、烷基、環烷基，或雜環基 殘質係選擇性個別地以一或多個Cl_8-烷基、芳 基、鹵素、-NR10R10、CVC8-鹵烷基、HO-CrC8-烷基、R8R9N-Ci-C8-烧基、c^-Q-OR1。、-OR10、 (C3-C1G)-環烷基或Crc8_烷基-磺醯 15 基、-〇-(CR8R9)n-雜環基' -〇-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9、_〇.(CR8R9)n_NR8R9、 -Y-(CR8R9)n-NR8-C(0)-CVc8-烷基、-Y-(CR8R9)n_ 雜環基、-0-(CR8R9)n-NR8R9、CrC8_烷基_s〇2， 或-〇-(CR8R9)n-N-C(0)-雜環基取代； 20 其中，R8及r9每一者個別選自氫、CrC8烷基、CrC8烷 乳基、-nr10r10、-S_(CrC8)烧基、芳基及雜環基； 任何之烷基、烷氧基、雜環基或芳基可以一至三 個選自-自基、未經取代之CrCs烷基、未經取代之Ci_c8 、元氣基、未經取代之CrCs硫基烧氧基及未經取代之芳 28 基(crc4)烷基之取代基取代； 其中’ R10係個別選自氫、CVQ烷基、芳基-crc8烷 基、Crc8烷氧基、-S-(CrC8)烷基、雜環基及芳基； 任何之炫基、雜環基或芳基可以一至三個選自·函 5 基、未經取代之Ci-Cs炫基、未經取代之CrC8烧氧基、 未經取代之CrC8硫烷氧基及未經取代之芳基(crc4) 烷基之取代基取代； 或R6及R7與和其附接之碳原子一起形成飽和、部份不 飽和或不飽和之C3-1(r環烷基，或飽和、部份不飽和或不飽 10 和之C4-C14雜環基； 其中，環烷基或雜環基可選擇性以一或多個CVCV 烷基，芳基，crc8-鹵烷基，芳基-crc8•烷基，c3-c10-環 烷基，-OR8, =0, =NR8, =N-OR8, -NR8R9, -SR8,-鹵基， -OC(0)R8, -C(0)R8, -C02R8, -CONR8R9, -OC(0)NR8R9, 15 -NR9C(0)R8， -NR8C(0)NR8R9, -nr8so2nr8r9, -NR8C02R9， -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -nhc(nh2)=nr8， -s(o)r8， -so2r8， -so2nr8r9, -NR8S02R9, -CN及-N02取代； 及其藥學可接受鹽、溶劑合物、水合物、幾何異構物、 20 互變異構物、光學異構物、N-氧化物及前趨藥型式，但附 帶條件係： 當 R6=R7=甲基，則R5非苯基或4-碘苯基， R6=R7=苯基，則R5非苯基， 29 1352700 及 R6及R7結合形成環丙基環，則R5非正丁基、環己基、 苯甲基、苯基或萘基。 於另一實施例，係通式(IV)之化合物：
其t : R5係選自氫，Q-Cs院基，C3-1G-環烧基，C3_1G-環烧基 -Cw烷基，芳基，芳基-Cw烷基，雜環基，雜環基-Cm-烷 基及齒院基； 10
其中，任何之芳基、環烷基或雜環基之殘質係選 擇性個別地以一或多個Ci-8-烧基，芳基，鹵素，鹵 -Cj-Cg-院基，h〇-Ci-C8_ 炫基，R8R9N-Ci-C8_ 烧基，
Ci-Cg-OR10，-〇R10, (C3，Ci〇)-環烧基或Ci-Cg·烧基-碌酿 基取代； 15 R6係選自Cw烷基，Ci-8-烷氧基，C3.1G_環烷基，雜環基， C3-HT環烷基-CM-烷基，CN-Cw-烷基，芳基，芳基-Q-8-烷 基，雜環基-CK8-烷基及鹵烷基； R7係選自-NR8R9，鹵基，Cw燒基，·(cWVOR8, -S-C〗-C8-烧基，c3.1()-環烧基，雜環基，C3—i〇-環烧基-Cw烧 30 1352700 基，氰基-C^-烷基，芳基，芳基_Cl8_烷基，雜環基-c^•烷 基，雜環基烷基，雜環基-SCVCy烷基，C,-8-鹵 院基，rVn-Cw烷基，HO-Cy烷基，-CXOHVC,。-環烷基， -C^CO-CVCs-鹵烷基，-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-雜環基及 5 _(CRR)n-Y-(CR8R9)n-C(0)-R8 (其中，！!係〇_5，Y係NR10，0 或S);
10 其中’任何芳基，⑥基，雜環基麵絲之殘質係 選擇性以一或多個下述取代： -Ci-C8-院基， -鹵基， 15
20 -OH, -OR10, Ci_C8_ 烧基-S〇2·，-so2-芳基， -C(0)-(CR8R9)n-氨基甲酸酯，-c(o)-o-crc8-烷基， -C(0)-Ci-C8-^ 基， -C(0)-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9, C(〇MCR8R9)n-NR8-C(0)-C! -CV 燒基 -C(0)-(CR8R9)n-NR8R9, -C(0)-C3_Ci〇·環院基，-c(o)-芳基， -C(0)-(CR8R9)n-雜環基， -Ci-Cg 院基-0r8， 31 1352700
15
-C(O)-函基-Ci-Cg-烧基，或 -C(〇HCR8R9)n-芳基， 其中，任何芳基，烷基，環烷基，或雜環基質係 選擇性個別地以一或多個C1_8_烷基，芳基，鹵素 -NR丨0R10，CrC8-鹵烷基，HO-Crc8-烷基 R8R9N-CrC8-烷基，Ci-C8-0R〗g，_ORi〇,（C3_C丨。)環 烷基或CrC8-烷基-磺基，_〇-(CR8R9)n_雜環基 -0-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9, -0-(CRV)n.NR8R9, -Y-KRSWvnrS-CXCO-CVQ-烷基，_Y_(CR8R9)n_ 雜環基，-0-(CR8R9)n-NR8R9，CrC8-烷基 _s〇2, 或-0-(CR8R9)n-N-C(0)-雜環基取代； 其中，R8及R9每一者個別選自氫，CrC8烷基，Ci Cs烷 氧基，-NR Rq，-S-(Ci-C8)烧基，芳基及雜環基； 任何烧基，院氧基，雜壤基或芳基可以一至三個 選自-函基，未經取代之Ci-Cs烷基，未經取代之crC8 烧氧基，未經取代之C丨-cs硫烷氧基及未經取代之芳 基(CrC4)烷基之取代基取代； 其中，R10個別係選自氫，CVC8烷基，芳基_Cl_C8烷基， Ci-Cs烷氧基，-S-(CrC8)烧基，雜環基及芳基； 任何院基，雜環基或芳基可以一至三個選自-鹵基， 未經取代之CrCs烷基，未經取代之CrC8烷氧基，未 經取代之CVCs硫烧氧基及未經取代之芳基(crC4)炫 基之取代基取代； 或R6及R7與和其附接之碳原子一起形成飽和，部份不 32 1352700 飽和或不飽和之匸31()_環烷基或飽和，部份不飽和或不飽和 之C^-Ci4雜環基； 其中，環烷基或雜環基可選擇性以一或多個之 Ci-C8-燒基，芳基，C|-C8-鹵烧基，芳基-Ci-Ce-院基， C3-C1Q-環炫基，_〇r8, =〇, =nr8, =N-〇R8, -NR8R9, -SR8, -鹵基，-0C(0)R8，-C(0)R8，-CO2R8，-C〇NR8R9,
10 -oc(o)nr8r9, -NR9C(0)R8, -NRsC(0)NR8R9, -nr8so2nr8r9, -nr8co2r9, -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8, -S(0)R8, -so2r8, -so2nr8r9, -nr8so2r9, -cn 及-no2取代； 及其藥學可接受鹽、溶劑合物、水合物、幾何異構物、 互變異構物、光學異構物、N-氧化物及前趨藥型式。 一實施例係有關於化學式（I)，（II)，（III)或(IV)之化合 物，其中： 15 R5係選自環己基，環庚基，環辛基，2,2,3,3-四甲基環丙
20 基，1-(4-氣苯基）環丁基，二環[2.2.1]庚-2-基，三環 [3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基，環己基甲基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，2-異丙基笨基，2-氟苯基，2-氣苯基，2-苯基丙基， 2-氣苯甲基，4-氣苯甲基，4-(2,2,6,6-四甲基)哌啶基，2-嗎啉 基-4-基乙基及四風°比啥-4-基-甲基；且 R6及R7每一者個別選自甲基，乙基，異丙基，異丁基， 第三丁基，環己基甲基，氰基曱基，苯基，2-羥基苯基，苯 曱基，2-羥基苯曱基，4-羥基苯甲基，3,4-二羥基苯甲基，1H-咪唑-4-基甲基，吲哚-3-基甲基，3-吡啶基甲基； 33 1352700 或R6及R7與和其附接之碳原子一起形成環丙基，環丁 基，環戊基，環己基。 另一實施例係有關於化學式(I), (II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R6係曱基且R7係異丙基。 另一實施例係有關於化學式(I), (II), (III)或(IV)之化合 物，其中：R5係選自選擇性經取代之(^-(^烷基，選擇性經 取代之C3-C1G環烷基及選擇性經取代之芳基。
另一實施例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R5係C3-C8烷基。 10 另一實施例係有關於化學式(I)，（II), (III)或(IV)之化合 物，其中：R5係選擇性經取代之苯基-(CRWaR103)^-;且其 中，R1Qa係個別選自H，甲基，氟，或111()3及111()3可一起結合 形成C3-C6-環烷基環。 另一實施例係有關於化學式（I)，（II)，（III)或(IV)之化 15 合物，其中：R5係（選擇性經取代之苯基)-(C(CH3)2)-(選擇
性經取代之苯基)-(CHCH3)或苯曱基。 另一實施例係有關於化學式（I), (II), (III)或(IV)之化 合物，其中：R5係(：3-(：10環烷基。 另一實施例係有關於化學式(I), (II), (m)或(IV)之化合 20 物，其中：R5係選自環己基，降冰片基及金剛烷基。 另一實施例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R5係降冰片基。 另一實施例係有關於化學式(I)，（II), (III)或(IV)之化合 物，其中：R5係芳基。 34 1352700 另一實施例係有關於化學式⑴，（II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R5係選自選擇性經取代之苯基。 另一實施例係有關於化學式(I), (II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R6係選自CrCs烷基，C3-C10環烷基，飽和或部 10 15 份不飽和之雜環基，雜芳基及芳基。 另一實施例係有關於化學式（I), (II)，（III)或（IV)之化合 物’其中：R6係CrC8烷基。較佳地，烷基係選自曱基，乙 基，正丙基及異丙基。 另—實施例係有關於化學式⑴，（II)，（III)或(IV)之化合 其中·· R6係(：3-(：10環烷基。 另—實施例係有關於化學式⑴，（II)，（III)或(IV)之化合 其中：R6係選自環己基，降冰片基及金剛烷基。 另—實施例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 其中：R6係飽和或部份不飽和之5或6-員之雜環基。 另__^奋 ~'貫施例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 物 物 物 物 係選自四氫吱喃㈣咬基及四氫備。 物 其中： 另 實施例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 R6係5或6 員之雜芳基環 20 物 其中： 實施例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 另 自B比咬基，吱喃基及比洛基 物 其中： 例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 另 6'C10芳基 物 實 &例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 R係選自選擇性經取代之苯基及選擇性經取代 35 1352700 之苯曱基。 另一實施例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R7係選自-NR8R9，CrC8烷氧基，雜環基及雜環 基-Ci_C8-烧基。
10 15
20 另一實施例係有關於化學式（I), (II), (ΙΠ)或(IV)之化合 物，其中：R7係-NR8R9。 另一實施例係有關於化學式⑴，（II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R8係甲基，乙基，異丙基或丁基。 另一實施例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R8係異丙基。 另一實施例係有關於化學式(I)，（II), (III)或(IV)之化合 物，其中：R9係甲基或Η。 另一實施例係有關於化學式(I), (II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R7係CrCs烷氧基。 另一實施例係有關於化學式(I), (II), (III)或(IV)之化合 物，其中：R7係曱氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基。 另一實施例係有關於化學式（I)，（II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R7係正丁氧基。 另一實施例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R7係飽和或部份不飽和之5或6-員之雜環基。 另一實施例係有關於化學式(I), (Π), (III)或(IV)之化合 物，其中：R7係吡咯烷基、嗎啉基或哌啶基。 另一實施例係有關於化學式(I)，（II), (III)或(IV)之化合 物，其中：R7係哌啶基。 36 1352700 另一實施例係有關於化學式(I), (II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R7係雜環基-CrC8-烷基。 另一實施例係有關於化學式(I)，（II), (III)或(IV)之化合 物，其中：R7係雜環基-CrC3-烷基。 5 另一實施例係有關於化學式（I)，（II)，（III)或（IV)之化合 物，其中：R7係選擇性經取代之哌啶-4-基-CH2-。 另一實施例係有關於化學式(I), (II), (III)或(IV)之化合 物，其中：R7係R8-哌啶-4-基-CH2-。
10 另一實施例係有關於化學式(I)，（II), (III)或(IV)之化合 物，其中：R6及R7與和其附接之碳原子一起形成選擇性不 飽和之C3_1Q-環烷基或選擇性不飽和之C4-C14雜環基。 另一實施例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R6及R7形成選擇性不飽和之C3-C1G環烷基。 另一實施例係有關於化學式(I), (II), (III)或(IV)之化合 15 物，其中：R6及R7形成六員之螺旋環。
另一實施例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R6及R7形成五員之螺旋環。 另一實施例係有關於化學式(I), (II)，（III)或(IV)之化合 物，其中：R6及R7形成選擇性不飽和之C4-C14雜環基。 20 另一實施例係有關於化學式(I)，（II)，（III)或（IV)之化合 物，其中：選擇性不飽和之c4-c14雜環基係六員之雜環狀螺 旋環。 另一實施例係有關於化學式(I)，（II), (III)或(IV)之化合 物，其中：c4-c14雜環基係環狀醯胺螺旋環。 37 1352700 _， 一實施例係有關於選自下述之化合物： 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-異丙基-1，3-噻唑-4(5H)- 5 10 15 20 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-_， 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-苯基-1，3-嚷嗤-4(5H)-鋼， 2-(環己基胺基)-5 -乙基-1，3-嘴〇圭-4(5H)-網， 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5,5-二甲基_1，3-嘴唾 -4(5H)-酮， 5- 異丙基-2-(三環[3.3.1.0〜3,7~]壬-3-基胺基）_1，3_噻哇 -4(5H)-酮， 6- (三環[3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基胺基）_5_噻_7_氮雜螺旋 [3·4]辛-6-稀-8-酮， 2-(二環[3.3.1_0~3,7~]壬-3-基胺基)_1，3_售11坐_4(511)-_， 6-(環辛基胺基)-5-噻-7-氮雜螺旋[34]辛_6_烯_8_酮， 6-(環庚基胺基)·5-噻-7·氮雜螺旋[3 4]辛·6·烯_8_酮， 6·(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-嚷_7_氮雜螺旋[34]辛_6_ 稀-8·酿I， HAW-四曱基環丙基)胺基]·5·嘴·7_氮雜螺旋[3 4] 辛-6-烯-8-酮， 6_[(2-甲基苯基)胺基]-5ϋ氮雜螺旋[3 q辛各稀冬 酮， 2_[(環己基甲基)胺基]-5’5·二甲基十3令坐_4叫晒， 2_[(2-氟苯基)胺基]_5異丙基]，3_嘴唾_4㈣·嗣，2_[(環己基甲基)胺基]-5_(2_經基笨基)13_嗔唾_’4㈣ 38 酮， (5S)-2-(環庚基胺基)-5-曱基-1，3-噻唑-4(5H)-酮， (5R)-2-(環庚基胺基)-5-曱基-1，3-噻唑-4(5H)-酮， 2-(環庚基胺基)-5-乙基-1,3-噻唑-4(5H)-酮， 5 2-(環庚基胺基)-5-異丙基-1,3-噻唑-4(5H)-酮， 5-第三丁基-2-(環庚基胺基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮， 2-(環辛基胺基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮， 5-異丙基-2-[(2-異丙基苯基)胺基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮， 5-乙基-2-[(2-異丙基苯基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)-酮， 10 2-[(2-氣苯基)胺基]-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮， 5-乙基-2-[(2-甲基苯基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)-酮， 5-異丙基-2-[(2,2,3,3-四甲基環丙基）胺基]-1,3-噻唑 -4(5H)-嗣， 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-(4-羥基苯曱基)-1,3-噻唑 15 -4(5H)-酮， 5_[(環己基曱基)胺基]-4-嚷-6-氣雜螺旋[2.4]庚-5-稀-7_ 酮， 2-(環庚基胺基)-5-(3,4-二羥基苯曱基)-l，3-噻唑-4(5H)-酮， 20 2-(環庚基胺基）-5-(1Η-咪唑-4-基甲基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮， 2-(環庚基胺基)-5-異丁基-1,3-噻唑-4(5H)-酮， 2-(環庚基胺基）-5-(1Η-吲哚-3-基甲基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮， 39 1352700 2-(環庚基胺基)-5-(4-羥基苯甲基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮， (5R)-2-(環庚基胺基)-5-(環己基曱基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮， 2-(環辛基胺基)-5-(4-羥基苯甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮， 5 (5S)-2-(環庚基胺基)-5-(環己基甲基)-1,3-噻唑-4(5H)-
10 15
20 酮， [2-(環庚基胺基)-4-氧雜-4,5-二氳-1,3-噻唑-5-基]乙腈， 2-(環庚基胺基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮， 5- 異丙基-2-[(2-甲基苯基)胺基]-1,3-噻唑-4(5H)-酮， 2-(環辛基胺基)-5,5-二甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮， 2-(環辛基胺基)-5-異丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮， 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-1-噻-3-氮雜螺旋[4.5]癸-2-稀-4-銅， 2-(三環[3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基胺基）-1-噻-3-氮雜螺旋 [4.5]癸-2-烯-4-酮， 2-(環庚基胺基)-1-噻-3-氮雜螺旋[4.5]癸-2-烯-4-酮， 2-(壞辛基胺基)-1-嘆-3-氮雜螺旋[4.5]癸-2-稀-4-晒， 2-{[1-(4-氣苯基）環丁基]胺基}-5-異丙基-1,3-噻唑 -4(5H)-酮， 6- {[1-(4-氣苯基）環丁基]胺基}-5-噻-7-氮雜螺旋[3.4] 辛-6-烯-8-酮， 2-(環庚基胺基)-5,5-二乙基-1,3-噻唑-4(5H)-酮， (5S)-5-異丙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]胺基}-1，3-噻唑 40 1352700 (5R)-5-乙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]胺基}-l，3-噻唑 -4(5H)-酮， (5S)-5-乙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]胺基}-l,3-噻唑 -4(5H)-酮， 5 (5R)-5-異丙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]胺基}-1,3-嚷唑 -4(5H)-明， (5S)-5-異丙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]胺基}-1，3-噻唑 -4(5H)-酮，
(5R)-5-乙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]胺基}-1，3-噻唑 10 -4(5H)-嗣， (5S)-5-乙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]胺基噻唑 -4(5H)-酮， 2 -苯胺基-5 -異丙基-1，3-嘆α坐-4(5H)-嗣， 5-異丙基-2-[(2_嗎啉-4-基乙基）胺基]-1,3-噻唑-4(5H)- 15 酮，
2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-1-噻-3-氮雜螺旋[4.4]壬-2-烯-4-酮， 2-(環庚基胺基)-1 -嘆-3-氮雜螺旋[4.4]壬-2-稀-4-嗣， 2-(環辛基胺基)-1-噻-3-氮雜螺旋[4.4]壬-2-烯-4-酮， 20 2-[(2,2,3,3-四曱基環丙基）胺基]-1-噻-3-氮雜螺旋[4.4] 壬-2-稀-4 -晒， 2-[(2-氣苯甲基)胺基]-5-異丙基-1,3-噁唑-4(5H)-酮， 2-[(4_氣苯曱基)胺基]-5-異丙基-1,3-噁唑-4(5H)-酮， 5-異丙基-2-[(2,2,6,6-四曱基哌啶-4-基）胺基]-1，3-噁唑 41 1352700 •4(5H)-酮， 5-異丙基-2-[(2-嗎啉-4-基乙基）胺基]-1，3-噁唑-4(5H)- 酮， 5-苯曱基-2-[(環己基曱基)胺基]-1，3-噁唑-4(5H)-酮， 5 2-(環庚基胺基)-5-異丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮， 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-異丙基-1,3-噁唑-4(5H)- 酮， 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-異丁基-1,3-噁唑-4(5H)-
10 15
20 2-(環庚基胺基)-5-異丁基-1，3-噁唑-4(5H)-酮， 5-異丁基-2-[(2-甲基苯基)胺基]-1,3-噁唑-4(5H)-酮， 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-異丙基-5-曱基-1,3-噻唑 -4(5H)-酮， 5-乙基-2-[(3-曱基苯基)胺基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮， 5-異丙基-2-嗎啉-4-基-1，3-噁唑-4(5H)-酮， 2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-5-異丙基-1,3-噁唑-4(5H)-酮， 2-氮雜環辛烷-1-基-5-異丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮， 2-[(環己基甲基)胺基]-5-苯基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，及 2-(環庚基胺基)-5-苯基-1,3-噁唑-4(5H)-酮，及 其藥學可接受鹽、溶劑合物、水合物、幾何異構物、 互變異構物、光學異構物、N-氧化物及前趨藥。 一實施例係有關於一種藥學組成物，包含與藥學可接 受之稀釋劑或載劑混合之作為活性成份之依據化學式（I)， (II), (III)，或(IV)之化合物。 42 1352700 5
10 15
20 於一實施例，此藥學組成物被配製成用於經口遞送。 於一實施例，此經口遞送係錠劑型式。 一實施例係有關於預防或治療以1 l-β-羥基類固醇去氳 酶1型酶間介之症病或達成免疫調節之方法，包含將化學式 (I)，（II)，（III),或（IV)之化合物投藥至個體。 於一實施例，此症病係選自糖尿病、徵候X、肥胖、青 光眼、高脂血、高血糖、高胰島素血、高血壓、骨質疏鬆 症、痴呆、抑鬱、病毒疾病，及發炎症病。 另一實施例係有關於治療或預防包含延遲或損害創傷 癒合之醫學狀態。 另一實施例係有關於其中包含延遲或損害之創傷癒合 之醫學狀態係糖尿病之治療方法。 另一實施例係有關於其中包含延遲或損害之創傷癒合 之醫學狀態係藉由以糖皮質激素治療而造成之治療方法。 另一實施例係有關於慢性創傷（諸如，糖尿病潰瘍、靜 脈潰瘍或壓力潰瘍)促進創傷癒合之治療方法。 另一實施例係有關於其中免疫調節係選自結核病、麻 風及牛皮癖之治療方法。 另一實施例係有關於抑制ll-β-羥基類固醇去氫酶1型 酶之方法，包含對需要此一治療之患者投用有效量之依據 化學式(1),(11),(111)或(IV)之化合物。 一實施例係有關於選自下述之化合物 2-[1-(4-氣-苯基)-乙基胺基]-5 -曱基-5-(四鼠-0比喃-4-基 甲基)-°塞。坐-4-酮； 43 1352700 (5S)-5-((l-乙醯基-4-哌啶基）曱基）-2-((lS，4R)-二環 [2.2· 1]庚-2-基胺基)-5-甲基-1,3-噻唑-4(5H)-酮； (5R)-2-((lS，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-曱基-5-(四 氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮； 5 (5S)-2-((lS，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-曱基-5-四 氫-2H-吡喃-4-基-1,3-噻唑-4(5H)-酮； 2-((lR,2R，4S)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-8-噁-1-噻-3-氮 雜螺旋[4.5]癸-2-烯-4-酮；
(5S)-2-((lS，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-((1-(3-呋喃 10 基羰基)-4-哌啶基）甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮； 2-(1-環己基-乙基胺基)-5-異丙基-5-曱基-噻唑-4-酮； 2-(5,5-二I-二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-異丙基-5-甲基-嘴。坐-4-_; 2-[1-(2-三氟曱基-苯基)-乙基胺基]_8-噁-1-噻-3-氮雜氮 15 雜-嫘旋[4·5]癸-2-烯-4-酮；
(5R)-2-((lS，2S,4R)-二環[2.2.1]庚 t-2-基胺基）-5-甲基 -5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮； 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-(1-氟-1-曱基-乙基)-5-曱 基-嗔《坐-4-_; 20 2-[1-(4-氟-苯基)·乙基胺基]-5-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑 -4-酮； 5-甲基-5-»比唆-4-基-2-[ 1-(2-三氟甲基-苯基）_乙基胺 基]-嘍唑-4-酮； 2-[l-(2-1-苯基)-乙基胺基]-5-甲基-5·°比咬-4-基-嘆嗤 44 -4-_;1352700 5-(1-氣-1_甲基-乙基)-2-[1-(2-鼠-苯基)-乙基胺基]-5 -曱 基-嘴吐-4-酮； 2-[1-(2-氟-苯基)-乙基胺基]-5-甲基-5-三氟甲基-噻唑 5 -4-酮； 5-(1,1-二氣-乙基)-2-[1-(4-氣-苯基)-乙基胺基]-5 -曱基· 嘴唾_4_酮； 2-[1-(2-鼠-苯基)-乙基胺基]-5 -曱基-5-二氣甲基-喧·α坐
10 2-[1-(4-氟-苯基)-乙基胺基]-5-甲基-5-三氟甲基-噻唑 -4-酮； 2-[1-(2-氣-苯基)-乙基胺基]-5 -曱基-5-二氣曱基-嗔。坐 -4-酮； 15
2-[1-(4-鼠-苯基)-乙基胺基]-5-(2-曱乳基-D比咬-4-基)-5-甲基-嚷》坐-4-酮； 5-(1,1-二氣-乙基)-2-[1-(4-氣-苯基)-乙基胺基]-5 -甲基_ 嘍唾-4-酮；及 5-(1-氟-1-甲基-乙基)-2-[1 -(4-亂-苯基)-乙基胺基]-5 -甲 基-嘆唑-4-酮，及 20 其藥學可接受鹽、溶劑合物、水合物、幾何異構物、 互變異構物、光學異構物、N-氧化物及前趨藥。 本發明之另一目的係用於治療之依據通式（I)之化合 物： 45 1352700
〇
N \ R 其中
R1及R2每一者個別選自氫；選擇性以一或多個-烷 基及芳基取代之C3-H)-環烧基；C3_i〇-環烧基-Ci-8-烧基；芳基; 芳基-Cw烷基；雜環基；雜環基-Cw-烷基；或R1及R2與和 其附接之氮原子一起形成選擇以個別地以一或多個芳基 -Cw-烷基取代之雜環基，其中，任何芳基或雜環基殘質係 選擇性個別地以一或多個CN8-烷基及鹵素取代； 10
15 R3及R4每一者個別係選自氫；Cw烷基；Cy。-環烷基 -CN8-烷基；氰基-Cw-烷基；芳基；芳基-Cm-烷基；雜環基 -C^-烷基；雜芳基-C^-烷基；或R3及R4與和其附接之碳原 子一起形成C3.1(r環烷基，其中，任何芳基殘質係選擇性個 別地以一或多個羥基取代； Z係硫或氧；及 其藥學可接受鹽、溶劑合物、水合物、幾何異構物、 互變異構物、光學異構物、N-氧化物及前趨藥。 於上述實施例中，較佳係： R1及R2每一者個別選自氫，環己基，環庚基，環辛基， 2,2,3,3-四曱基環丙基，1-(4-氣苯基）環丁基，二環[2.2.1]庚 20 -2-基，三環[3.3丄0~3,7〜]壬-3-基，環己基甲基，苯基，2-曱 基苯基，3-甲基苯基，2-異丙基苯基，2-氟苯基，2-氣苯基，2- 46 苯基丙基，2-氯笨甲基 ^ _ ，斗虱本甲基，4-(2,2,6,6·四甲基底啶 基，2-嗎啉基-4-基乙基，^ ^ ^ 與和其附接之氮原子一 起形成嗎琳基、氮雜環付，或4·笨甲基唆絲； V及作-者個別選自氫，甲基，〔基，異丙基，異丁 “ “丁基’環己基甲基，氰基甲基，苯基，2經基苯基， 苯甲基’2·經基苯曱基，4_經基苯甲基，M二經基苯甲基， m♦坐_4·Μ基，啊_3基甲基，3猶基甲基或以 Rra與和其附接之碳原子—_«丙基，環τ基，環戍基， 壤己基。將治叙較佳化合物係實施例⑺。 10 田使用化學式(1)之化合物用於治療時(例如，實施例39, 67及69-72) ’，其可有利地用於預防或治療以I!·卜經基類固 醇去氫酶1型梅間介之症病或達成免疫調節 。於此實施例， 症病可選自糖尿病、徵候父、肥胖、青光眼、高脂血、高也 糖 '冋騰島素血、高灰壓、骨質疏鬆症、痴呆症、抑醬、 15 20 病毒疾病’及發炎疾病。亦可能係醫學狀態之治療或預防 係包含延遲或受損之創傷癒合。包含延遲或受損之創傷癒 合之醫學狀態可能與糖尿病相關，且可藉由以糖皮質激素 治療而造成。用於治療之化學式⑴之化合物可用於促進慢 性創傷(諸如’糖尿病潰瘍、靜脈潰瘍或壓力潰瘍）之創傷癒 合。免疫調節可包含肺結核、麻風病，及牛皮癬。 除實施例外，下列依據化學式(I)之化合物可有效用於 治療： 5_乙基-2-[(3_曱基苯基)胺基]-1,3-嘍唑-4(5H)-_, 5-異丙基-2-嗎啉-4-基-1，3-噁唑-4(5H)-酮， 47 1352700
10 15
20 2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-5-異丙基·ι，3-噁唑-4(5H)-_， 2-氮雜環辛烷-1-基-5-異丙基-1，3·噁唑-4(5H)-酮， 2-[(環己基曱基)胺基]-5-苯基-1，3-。惡°坐-4(5H)-綱， 2-(環庚基胺基)-5-苯基-1，3-噁唑_4(5H)-酮。 本發明另一目的係一種藥學組成物，其係包含與藥學 可接受稀釋劑或載劑混合之作為活性成份之治療用之依據 化學式（I)之化合物’特別是用於預防或治療以ll-β-羥基類 固醇去鼠酶1型之酶間介之症病或達成免疫調節。此藥學乡且 成物可包含第二活性成份。此第二活性成份可為^—口―經基 類固醇去氫酶1型之抑制劑，或其可具有某些其它活性。 本發明另一目的係一種預防或治療以U_P·羥基類固醇 去氫酶1型之酶間介之症病或達成免疫調節之方法，包含對 需要此治療之患者投用有效量之依據化學式⑴，（π)，（HI) 及（IV)之化合物。 本發明另一目的係一種抑制11_β_羥基類固醇去氫酶i 型之酶之方法，包含對需要此治療之患者投时效量之依 據化學式(I)，（II)，（III)及(IV)之化合物。 本發明之另-目的係使用依據化學式(1)，（11)，⑽及 (IV)之化合物製造用於預防或治療以叫經基類固醇去氮 酶1型之酶間介之症病或達成免疫調節之藥劑。 以叫經基類固醇去氫W型之崎間介之症病之例子 包含：糖尿病、觀X、肥胖、青錢、«疏鬆症'高脂 血、高血糖、高騰島素血、高血壓、f質疏鬆症、認知症 病、痴呆症、抑臀、免疫症病、病毒疾病、創傷癒合及發 48 k疾病。 較佳係包含延遲或受損之創傷癒合之醫學狀態係糖尿 病。 亦較佳係包含延遲或受損之創傷癒合之醫學狀態係藉 由以糖皮質激素治療而造成。 依據化學式(I)，（II)，（III)及(IV)之化合物可用於促進慢 性創傷(諸如’糖尿病潰瘍、靜脈潰瘍或壓力潰瘍）之創傷癒 合。 較佳係免疫調節係選自肺結核、麻風病及牛皮癬。 10 . 丹考，於本發明範圍内係一種製造化學式⑴之化合物 之方法。此方法包含取得此間所述之任何中間化合物，使 其與一或多種試劑反應形成化學式(I)，（II)，（III)及(IV)之化 σ物’其包含此間所特別描述之任何方法。 使用化學式(I)，（II)，（m)4(IV)之化合物製造用於預防 或/α療以H-β-羥基類固醇去氫酶1型之酶間介之症病或達 成免疫調節之藥劑。於一實施例，此症病係選自糖尿病、 微候Υ ' 、肥胖、青光眼'高脂血、高血糖、高胰島素血、高 iis. Λ 月質疏鬆症、痴呆症、抑鬱、病毒疾病及發炎疾病。 於另一杂t 貫施例’醫學狀態包含延遲或受損之創傷癒合。於 另實施例’包含延遲或受損之創傷癒合之醫學狀態係糖 尿病。於另一實施例，包含延遲或受損之創傷癒合之醫學 狀態係藉由以糖皮質激素而造成。於另一實施例，此使用 係用於促進慢性創傷(諸如，糖尿病潰瘍、靜脈潰瘍或壓力 '貝瘍）之創傷癒合。於另一實施例，免疫調節係選自肺結 49 1352700 核、麻風病，及牛皮癖。 本發明之其它特徵及優點由詳細說明内容及申請專利 範圍而變明顯。【實施方式】 5 發明詳細說明
依據本發明之化合物可用於數種涉及ιι-β-羥基類固醇 去氫酶1型之晦之指徵。因此，依據本發明之化合物可用於對抗 痴呆症（見）、骨質疏鬆症（見Canalis，E. 1996,骨骼中糖皮質 激素作用機構：以糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症之意含， 10 15
20
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, 3441_3447)，且亦可用於免疫系統之症病（見Franchimont et al，“藉由糖皮質激素抑制Thi免疫回應：地塞米松 (dexamethasone)選擇性抑制τ淋巴細胞内之以il-12-誘發之 Stat 4WI化反應，免疫學期刊（The journal of Immunology) 2000年2月15日，164冊(4)，1768-74頁）及於如上列示之指 徵。 於具有化學式（I)，（II)，（ΙΠ)及(IV)之化合物之上述定義 中所用之各種不同用辭，個別或結合地，將被解釋。 於此描述内容中之“芳基”一辭係用以包含具有6至10 個環碳原子之芳香族環(單環或二環），諸如，苯基(ph)、萘 基’及印滿基(即，2,3-二氫茚基），其可選擇性地以心-烧 基取代。經取代之芳基之例子係苯甲基，及2甲基苯基。 “雜芳基”一辭於此描述内容係意指具有5至14(較佳係 5至1〇)個環原子之單環、二或三環之芳香族環系統(僅一環 50 1352700 需為芳香族），諸如，5, 6, 7, 8, 9或10個環原子（單或二環）， 且其中，一或多個環原子係非碳，諸如，氣、硫、氧及絕， 作為環系統之一部份。此等雜芳基環之例子係吡咯、咪唑、 吩、咬喃、0S。坐、異0S °坐、嗔二。坐、。惡。坐、異°惡α圭。。惡 5 二°坐、σ比咬、Β比σ秦、0^唆、°比σ秦、π比。坐、三唾、四。坐、色
原烯、異色原烯、奎琳、奎°惡琳、異奎琳、酞嗉、噌琳、 奎唾琳、吲σ朶、異吲D朵、吲0朶琳（即，2,3-二氫吲σ朶）、異吲 哚啉（即，1,3-二氫異吲哚）、苯并噻吩、苯并呋喃、異苯并 呋喃、苯并噁唑、2,1,3-苯并噁二唑、苯并吡唑；苯并噻唑、 10 2,1,3-苯并噻唑、2,1,3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯 并二噁烷、茚滿、1,2,3,4-四氫奎啉、3,4-二氫-2Η-1，4-苯并 噁嗉、1，5-萘啶萘啶、1，8-萘啶、吖啶、芬嗉及咕噸。 於此描述内容中之“雜環”及“雜環基”等辭係用以包含 具有4至14(較佳係4至10)個環原子且具有一或多個雜原子 15 (例如，氧、硫，或氮)作為環系統之一部份且剩餘係碳之不 飽和與部份及完全飽和之單、二及三環之環，諸如，如上 所述之雜芳基，與相對應之部份飽和或完全飽和之雜環狀 環。例示之飽和雜環狀之環係氮雜環丁二烯、吡咯烷、哌 咬、°底α秦、嗎琳、嘴嗎啦、1，4-°惡氮雜環庚烧、氮雜環庚院、 20 醜醯亞胺、π引嗓琳、異°弓丨嗓琳、1,2,3,4-四氫奎啦、1,2,3,4-四氫異奎啉、六氳氮雜卓、3,4-二氫-2(1Η)異奎啉、2,3-二 氫-1Η-吲哚、1,3-二氫-2Η-異吲哚、氮雜環辛烷、1-噁-4-氮雜螺旋[4.5]天-4-烯、十氫異奎啉及1,4-二氮雜環庚烷。 此外，雜環基或雜環部份可選擇性以一或多個氧雜基取 51 代。 、 魅之化學式⑴之化合物中之Cy统基可 ^有M個碳原子之直鏈或分枝找I例示之烧基包含 Γ2基广基，異丙基，正丁基，第二丁基，第三丁 :; …戍基，己基，異己基’正庚基，及正辛基。對於 ,|_8傭，_之部份，其所有亞族群被考量，諸如，c,_7- ^基，〇1屬’ Cl.5H Cm佩‘絲，c2.7_院基， c2-6-院基，c2禮基，C3禮基，C46成基等。 10 15 依據本申請案之化學式⑴之化合物中之〜烧氧基可 為含有卜8個碳原子之直鏈或分枝之炫氧基。例示之烧氧基 包含甲氧基’乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，第二丁 氧基’第三T氧基’戊氧基，異戊氧基，己氧基，異己氧基， 正庚氧基’及正辛氧基。對於‘‘一·院氧基，，朗之部份， 斤有亞族群被考里’諸如’Cw院氧基，c“6_炫氧基，Ci 5_ 貌氧基，Cl.4铺基，eg氧基，C2.7·錄基，c2.6-烧氧基， C2.5·院氧基，c3.7·軌基，‘屬氧基等。 20 依據本申請案之化學式⑴之化合物中之C18•酿基可為 含有1-8個碳原子之直鏈或分枝之醯基。例示之酿基包含甲 酿基，乙縣，㈣基，丁 «，異丁醯基，朗基，異戍 醯基，正己酿基，正庚酿基，及正辛«。對於“cl-8-酿基” 範圍之部份，其所有亞族群被考量，諸如，Ci 7_酿基，Cw 酿基，Cl.5规，Cl_4趟，C2.7··，C2_6•酿基， C2-5-醯基，c3_7-醯基，C4-6-醯基等。 依據本申請案之化學式⑴之化合物中之‘稀基可為 52 1352700 含有2-8個碳原子之直鏈或分枝之酿基。例示之稀基包含乙 烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1·丁烯基，2 丁烯基 1-戊烯基，2-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，1-庚烯基，及丨辛 烯基。對於“Cw浠基”範圍之部份，其所有亞族群被考量， 諸如’ c2-7-烯基，c2_6-烯基，c2-5_烯基，c2.4_烯基，C3 8_稀基 C3-7-細基，C3-6-細基，C3-5-婦基，C4-7-稀基，C5-6-稀基等。 10 15
依據本申請案之化學式（I)之化合物中之Cm-環燒基 可為含有3-10個碳原子之選擇性經取代之單環、二環戍= 環之烷基。例示之環烷基包含環丙基，環丁基，環戊基環 己基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，二環[2.2,1]庚_2 基，三環[3.3.1.0〜3,7〜]壬冬基，（成，汉，讯，5外2 6 6三甲基 二環[3，1.1]庚-3-基，（18,28,33,51〇-2,6,6-三甲基二環[311] 庚基，1-金剛烧基，降金剛烧基，及2,2,3,3-四甲基環丙 基。對於“C3·〗〇-環烷基’’範圍之部份，其所有亞族群被考量， 諸如，c3-9-環烷基，c3-8-環烷基，C3 7環烷基，c3 6_環燒基 C3·5-環院基，C4_1(r環烧基，〇ν1()-環烧基，(^6_1()-環燒基c7 環烷基，Cs.9_環烷基等。此外，環烷基部份可選擇性地以一 或多個氧雜基取代。 依據本申請案之化學式（I)之化合物中之環烯基 20可為含有總數為3_10個碳原子之選擇性以烷基取代之2 狀、二環或三環之稀基1示之環烯基包含環丙稀基，環 丁烯基，環戊烯基，環己烯基，環庚烯基，環辛烯基，環壬 稀基，環癸烯基，及二環[2·2.^κ2_基。對^c^_ 環烯基，’範圍之部份，其所有亞族群被考量，諸如，^ = 53 1352700 烯基，c3_8-環烯基，c3_7-環烯基，c3_6-環烯基，c3_5-環烯基, C4-10- 環稀基，C5-10-環稀基， C6-10- 環烯基， C7.10- 環烯基，c8_9-環烯基等。此外，環烯基部份可選擇性地以一或多個氧雜 基取代。 5 本描述内容中之“鹵素”一辭係用以包含氟，氯，溴及 此描述内容中之“硫烷基”一辭意指硫基。
雜（CrCs)烷基”一辭係指其中選自選擇性經取代之 氮、硫及氧之雜原子係附接至核分子之點且係附接至(^-(:8 10 烷基鏈之部份。 “環醯胺螺旋環”一辭係指其間於噻唑啉酮或噁唑酮環 之5-位置處之取代基結合在一起形成其間之具 有-NR1GC(0)-之環狀環之化合物。此一部份之例示係顯示 於下列例子：
“單或二取代”之表示於此描述内容係意論及之官能基 可個別地以Ci_8-酿基，C2-8-稀基，Ci_8_(i哀)烧基，芳基，π比咬 甲基，或雜環狀環(例如，氮雜環丁二烯，吡咯烷，哌啶，哌 嗉，嗎啉及噻嗎啉)取代，雜環狀環可選擇性地以cU8-烷基 20 取代。“選擇性之單或二取代”之表示於此描述内容係意指 論及之官能基亦可個別地以氫取代。 當二上述用辭被一起使用時，其係意指後者之基可以 54 1352700 前者取代。例如，c3_1()·環烷基-Cw烷基意指以C3-1(r環烷 基取代之Ci_8-院基。相同地，C|-8- _基烧基意指以鹵素原 子取代之cN8-烷基。 化學式⑴，（II), (III)及(IV)之化合物之代謝物採用許多 5 型式’且本發明包含此等化合物及母化合物之代附物。
於此使用時，“前趨藥”一辭意指於生物條件下（活體外 或活體内）可水解、氧化或其它方式之反應提供活性化合 物’特別是苯曱醢胺衍生物，之化合物衍生物。前趨藥之 例子不受限地包含包含可生物水解基之苯曱醯胺衍生物之 10 衍生物及代謝物，諸如，可生物水解之醯胺，可生物水解 之酯，可生物水解之氨基甲酸酯，可生物水解之羧酸酯，可 生物水解之醯脲，及可生物水解之磷酸酯類比物(例如，單 磷酸酯，二磷酸酯或三磷酸酯）。較佳地，具羧基官能基之 化合物之前趨藥係羧酸之較低烷基酯。羧酸酯可藉由酯化 15 此分子上存在之任何羧酸部份方便地形成。前趨藥典型上 可使用已知方法製造，諸如，Burger之醫學化學及藥物發 現(Burger’s Medical Chemistry and Drug Discovery)，第 6版 (Donald J. Abraham ed·，2001，Wiley)及前趨藥之設計及應 用（Design and Application of Prodrugs)(H. Bundgaard ed.， 20 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)所述者。 “互變異構物”係平衡存在且輕易地自一者轉化成另一 者之二或更多種結構異構物之一，於本案之情況，下列結 構之互變異構物被包含於本發明。 55 1352700
ίο
15 於此間使用時，“水合物”係化學式(I), (II), (III),或(IV) 之化合物之一種型式，其中，水分子係以明確比例結合作 為此化合物之結晶結構之整體部份。 於此間使用時，“溶劑合物”係化學式（I), (II)，（III),或 (IV)之化合物之一種型式，其中，溶劑分子係以明確比例結 合作為此化合物之結晶結構之整體部份。 依其結構而定，“藥學可接受鹽”一辭於此間使用時係 指苯甲酿胺衍生物之藥學可接受之有機或無機之酸或驗 鹽。代表性之藥學可接受鹽包含，例如，驗金屬鹽，驗土 鹽，銨鹽，水溶性及水不溶性之鹽，諸如，乙酸鹽，安索酸 酯(4,4-二胺基芪烯-2, 2 -二磺酸鹽)，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽, 碳酸氫鹽，硫酸氫鹽，酒石酸氫鹽，硼酸鹽，溴化物，丁酸 鹽，鈣，依地酸鈣，右旋樟腦磺酸鹽，碳酸鹽，氣化物，檸 檬酸鹽，棒酸鹽（clavulariate),二氩化氯，依地酸鹽，乙二 續酸鹽，紅黴素，乙續酸鹽，福财鹽（fiunarate),葡庚糖酸 鹽，葡萄糖酸鹽，榖氨酸鹽，乙醇醯阿散酸鹽 (glycollylarsanilate),六氟構酸鹽，己基間苯二紛鹽，哈胺， 溴化氫，氯化氫，羥基萘酸鹽，碘化物，異硫代硫酸鹽，乳 酸鹽，乳糖酸鹽，月桂酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸 鹽，甲磺酸鹽，曱基溴化物，曱基硝酸鹽，甲基磺酸鹽，黏 56 20 1352700
ίο 15
20 液酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽，N-曱基葡萄糖胺銨鹽，3-羥 基-2-萘酸鹽，油酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，雙羥萘酸鹽（1，1-薄荷烯-雙-2-羥基-3-萘酸鹽，艾恩伯鹽(einbonate)),泛酸鹽， 磷酸鹽/二磷酸鹽，苦味酸鹽，聚半乳糖醛酸鹽，丙酸鹽， 對-甲苯磺酸鹽，水楊酸鹽，硬脂酸鹽，鹼性醋酸鹽，琥珀 酸鹽，硫酸鹽，橫基沙立克鹽（sulfosaliculate),蘇拉瑪鹽 (suramate)，鞣酸鹽，酒石酸鹽，茶氯酸鹽，曱苯磺酸鹽，三 乙基碘化物，及戊酸鹽。再者，藥學可接受鹽於其結構可 具有多於一個具電荷之原子。於此例子，藥學可接受鹽可 具有數個對兆離子。因此，藥學可接受鹽可具有一或多個 具電荷之原子及/或一或多個對兆離子。 於此間使用時，“幾何異構物”一辭係指具有相同分子 化學式但原子於不同非平衡位置係彼此不同之化合物。 於此間使用時，“光學異構物”一辭係指具有具旋轉平 面極化光能力之手性原子之化合物，R/S結構。此光學異構 物一辭包含對映異構物及非鏡像異構物與可以（D)及（L)指 定物彼此區分之化合物。 於此間使用： DCM意指二氯甲烷， DEAD意指偶氮羧酸二乙酯， DMF意指二甲基甲醯胺， EDCI意指1-(3-二曱基胺基丙基)-3_乙基碳二醯亞胺氯 化氫， Ether意指二乙基醚， 57 1352700
EtOAc意指乙酸乙酯， HOBt,^•指1·經基笨并三〇坐， HPLC意指高性能液相色譜術， LC意指液相色譜術， 5 MeCN意指乙腈， DPPA意指二苯基磷醯基疊氮化物， RT意指室溫，
10 15
20 SM意指起始材料，TEA意指三乙基胺，且 THF意指四氫口夫喃。 本發明擬想之取代基及變數之混合僅係造成形成安定 化合物者。“安定，，一辭於此使用時係指擁有足以能製造之 安定性且使化合物之整體性維持可用於此間詳述之目的 (例如’對患者治療投用以治療疾病，n_|3_HSDl抑制，以 11-β-HSDl-間介之疾病）之足夠時間之化合物。 此描述内容中之“前趨藥型式”一辭意指藥學可接受衍 生物，諸如’酯或醯胺，此衍生物係於體内被生物轉換形 成活性藥物（見，Goodman and Gilman之治療之藥理基礎(The Pharmacological basis of Therapeutics)，第 8 版， McGraw-Hill，Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs,第 13-15頁）。 “藥學可接受’’於此描述内容係意指可用於製造一般係 安定、非毒性且於生物上或其它方面不是非所欲且包含用 於獸醫使用及人類藥學使用之藥學組成物。 58 1352700 “藥學可接受鹽”於此描勒容係#指如上所界定之藥 學可接受且擁有所欲藥學活性之鹽。此等鹽包含以有機及 無機酸形成之酸加成鹽，諸如，氣化氫，漠化氫，嶼化氫硫 酸，鱗酸，乙酸，乙二醇酸，馬來酸，两二酸，草酸，甲烧績 5 10 15 酸，三氟乙酸，福馬酸，琥拍酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸， 抗壞血酸等。純加成鹽可对機及域线形成，諸如， 納，氨，鉀，詞，乙醇胺，：乙醇胺，N_甲基葡萄糖胺，氯 等。包含於本發明係此間之任何化學式之藥學可接受鹽或 化合物。 依據本發明之藥學組成物含有藥學可接受之載劑，其 係與溶解或分散於其内作為活性抗微生物成份之至少一包 含如此間所狀化學式⑴德合物1。純佳實施例， 當投用於人類患者用於治療目的時，治療組成物非免疫抗 原，除非其目的係用以誘發免疫回應。 含有溶解或分散於其間之活性成份之藥理組成物之製 造係此項技藝所熟知。典型上’此等組成物係以無菌注射 物（液體溶液或懸浮液，水性或非水性)製造，但是，使用前 適於在液體内呈溶液或懸浮液之固體型式亦可被製造。製 劑亦可被乳化。 20 '活性成份可與藥學上安定且可與活性成份相容之賦形 劑混合，且其含量係適於此間所述之治療方法。適當之賦 形劑係’例如，水，生理食鹽水，葡萄糖，甘油，乙醇等， 及其等之犯合物。此外，若要的話，組成物可含有微量之 輔助物貝諸如’制劑或乳化劑，pH緩衝劑等，其促進 59 活性絲之·。佐_可存在於此組成物。 藥千可接又之载劑係此項技藝熟知。例示之液 係除活性祕財㈣含㈣質之錢水雜，或含= 衝劑，生理Ph值之_鹽，生理食鹽水或二者，諸如 酸鹽'緩衝生理食鹽水。再者，水性載劑可含衫於—種之 緩衝鹽，與諸如氣化鈉及氯化鉀之鹽，葡萄糖， 乙二醇及其它溶解劑。 ，祆 除水及排除水之外，液體組成物亦可含有液相。 額外之液體相之例子係甘油，錢油（諸如，棉花籽 機酯（諸如，油酸乙酯），及水-油乳化物。 ， 包含含有化學式(i)之化合物之依據本發明之一較佳實 施例之藥學組成物可含有如上賴之於其内之組份之藥學 可接受鹽。藥學可接受魏含酸域鹽（叫狀游離胺基 形成），其係以諸如氫氣酸或磷酸之無機酸，或諸如乙酸、 酒石酸、扁猶等之有機酸形成。以游_基形成之鹽亦 可自諸如納' m戍鐵之氯氧化物之無機鹽，及諸 如異丙基胺、三曱基胺、2_乙基胺基乙醇、組氨酸、普卡 因（procaine)等之有機鹼衍生。 依據較佳實施例之製劑可經口、局部、經腹腔、經關 節腔、經顱内、經皮内、經肌肉、經水晶球體、經脊髓内、 經靜脈、經皮下注射而投藥。其它路徑係熟習此項技藝者 已知。 依據本發明之可經口投藥之組成物可為錠劑，膠囊， 粉末，顆粒，菱形劑，液體或凝膠製劑，諸如，口服，局部 1352700 或無菌之靜脈溶液或懸浮液，之型式。用於經口投藥之錠 劑及膠囊可為單位劑量呈現型式，且可含有傳統之賦形 劑，諸如，結合劑，例如，糖漿，亞伯拉膠，明膠，山梨糖 醇，胺黃樹膠或聚乙烯基-吡咯烷酮；填料，例如，乳糖，糖， 5 玉米澱粉，磷酸鈣，磷酸氫鈣，澱粉甘醇酸鈉，石梨糖醇或 甘油；錠劑潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇或二
15
20 氧化矽（選擇性呈膠體）；崩解劑，諸如，馬鈴薯澱粉，或可 接受之濕潤劑，諸如，月桂基疏酸納。錠劑可依據一般藥 學實施所知之方法塗覆。口服液體製劑可為，例如，水性 或油性懸浮液、溶劑、乳化物、糖漿或酏劑之型式，或可 以乾燥產物呈現，其於使用前與水或其它適當載劑重新組 合。此等液體製劑可含有傳統之添加劑，諸如，懸浮劑， 例如，山梨糖醇，糖漿，甲基纖維素(選擇性係微結晶），葡 萄糖漿，明膠氫化可食用脂；乳化劑，例如，卵磷脂，山梨 醇單油酸酯或亞伯拉膠，非水性載劑（可含有可食用油），例 如，杏仁油，分級之椰子油，油質酯，諸如，甘油，丙二醇 或乙基醇；防腐劑，例如，曱基或丙基之對-羥基苯曱酸酯 或己二烯酸，且若要的話，傳統之口味或著色劑。 “有效量”係指賦予被治療患者治療效果之化合物量。 治療效果可為客觀（即，可以某些測試或標記物測量），或主 觀（即，忠者賦予適效或感覺到效果）。依據本發明之藥學組 成物可典型上係總治療組成物之每一重量包含至少0.1重 量％之包含化學式(I)之化合物。重量％係總組成物重量之比 例。因此，例如，0.1重量％係每100克總組成物為0.1克包 61 1352700 含化學式⑴之化合物。哺乳類(較佳係人類)之適當每日口服 劑量可依患者之狀態而廣泛改變。但是，約〇.1至3〇〇毫克/ 公斤體重之包含化學式(I)之化合物之劑量可為適當。 依據本發明之組成物亦可用於獸醫，因此，其可包含 5獸醫可接受之賦形劑或載劑。此等化合物及組成物因此可 以治療方法投用於動物，諸如，貓、狗或馬。 標記型式(例如’同位素標記)之本發明化合物可作為診 斷齊|j β
15
本發明係有關於製造此間之任何化學式之化合物之方 法’包含使此間所述之任何一或多者之化學式之化合物反 應，包含任何此間描述之方法。上述化學式⑴之化合物可 藉由傳統方法或相似者製造，特別是依據下列方法或相似 者。再者’活體外之藥理係使用下列試劑及方法研究。 用於此間所述合成路徑之化學品可包含，例如，溶劑、 試劑、催化劑，及保護基及去保護基之試劑。上述方法亦 可另外包含，於此間特別述及之步驟之前或之後，添加或 移除適當保護劑之步驟，以便於最終能合成此等化合物。 此外，各種合成步驟可以另外之序列或順序實施，以產生 所欲化合物。用於合成可應用化合物之合成化學轉換及保 2〇 護基方法(保護及去保護)係此項技藝已知，且包含，例如， R. Larock，綜合有機轉換（Comprehensive Organic Transformations)，VCH Publishers (1989); T.W. Greene及 P.G.M. Wuts,有機合成之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)，第 3版，John Wiley and Sons (1999); L. 62 1352700
Fieser and M. Fieser，Fieser及Fieser之有機合成之試劑 (Reagents for Organic Synthesis), John Wiley and Sons (1994);及L· Paquette編輯之有機合成試劑百科全書（En環 pedia of Reagents for Organic Synthesis), John Wiley and 5 Sons (1995)及其等之其後版本所述者。 此間述及之所有公告文獻在此被併入以供參考。”包 含”之表示意指“不受限地包含”。因此，其它未述及之物 質、添加劑或載劑可存在。
本發明將參考下列實施例描述。此等實施例不被視為 10 限制本發明之範圍，但僅係用於例示說明。 實施例 生物實施例 閃爍接近分析 [1，2(n) - 3H]-可體松（cortisone)係購自 Amersham 15
Pharmacia Biotech。抗可的索（Anti-cortisol)單株老鼠抗 體’ 6D6.7株係自免疫技術及閃爍接近分析(Immunotech and Scintillation proximity assay (SPA))獲得，且以單株抗鼠抗 體塗覆之珠係得自 Amersham Pharmacia Biotech. NADPH， 四鈉鹽係得自Calbiochem ’且葡萄糖-6-構酸鹽(G-6-P)係由 20 Sigma提供。人類ll-β-經基類固醇去氫酶1型酶（ΐΐ-β-HSDj) 係於甲醇酵母(Pichia pastoris)表現。18-β-甘草次酸(GA)係 仔自Sigma。此等化合物之系列稀釋物係於Tecan Genesis RSP 150上實施。欲被測試之化合物溶於DMSO (1 mM)，且 於50 mM Tris-HCl( pH 7_2含有 1 mM EDTA)稀釋。 63 1352700 多重盤於WallacQuadra上為之。產物[3h]-可的索(與珠 材接合）之量係於Packard，Top Coun微盤液體閃爍計量器上 測定。 11 -β-HSD丨酶之分析係於96井之微量滴定盤（packard， 5 Optiplate)進行’其總井體積係22〇 &且含有3〇 mM Tns-HCl，pH 7_2，且具有1 mM EDTA、以基材混合物以氚 混合之可體松/NADPH (175 nM / 181 μΜ)、G-6-P (1 mM)
及一系列稀釋液之抑制劑（9至〇.丨5 μ μ )。反應係藉由添加人 類ΙΙ-β-HSD〗（以自甲醇酵母製得之曱醇酵母細胞均質或微 10粒體起始（所用酶之最後含量係0.057至0.11毫克/毫升之間 改變）。混合之後’盤於室溫搖動30至45分鐘。反應以1〇 1 mM GA停止溶液終止。然後，單株老鼠抗體被添加（1〇 之4 μΜ)，其後添加1〇〇 之SPA珠材（依據製造商指示懸 浮）。適當之對照物係藉由省略ΙΙ-β-HSD]而設定以獲得非 15 特定接合(NSB)值。
20 盤子以塑膠膜覆蓋’且於計量前於室溫之搖動器培養 30分鐘。與珠材結合之[3h]-可的索於微盤液體閃爍計量器 測定。抑制劑之&值之計算係藉由使用活動基礎(Activity Base)而實施。&值係自IC50計算，且Km值係使用Cheng Prushoff方程式計算（以依循Michaelis-Menten方程式之可逆 式抑制）：Ki = IC5〇(l+[S]/Km) [Cheng, Y.C·; Prushoff，W.H.
Biochem. Pharmacol· 1973, 22, 3099-3108]。IC5。係於分析以 實驗測量，其間，可體松轉變成可的索之減少係依每一物 質之抑制可能性而定。用於11-β-HSDl酶之本發明化合物之 64 1352700 执酶之表現及純化係由J_ Zhang等人於Biochemistry， 5 44, 2005,第6948-57頁描述。人類酶之表現及純化係相似於 老鼠序列者。 酶分析： 化合物之IC50及Ki係藉由下列方法測定： 1. 製備分析緩衝物，（pH 7.2, 50 mM Tris-HCL，1 mM 10 EDTA)每週更新。 2. 製備下列溶液： NADPH (Sigma, 200 μΜ)
Ki值典型上係位於約10nM與約ΐ〇 μΜ之間。下列係依循依 據本發明之某些Ki實施例。 實施例 Ki 值(nM) 10 250 14 107 48 174 ΙΙβ-HSDl之選殖、表現及純化 3Η-可體松(Amersham Biosciences，45 Ci/毫莫耳，200 nM) 15 酶製品（人類係2〇nM，老鼠係l〇nM) 可的索抗體(East Coast Biologicals，（1:50稀釋） 抗鼠SPA珠材(Amersham Biosciences，15毫克/毫升） 18β-甘草次酸(“GA”)(Aldrich，ΙμΜ) 化合物貯存溶液（10mM，於DMSO)於分析緩衝液中系 20 列地稀釋。每一化合物係一般係於六種不同濃度（10 μΜ至 0.1 nM)測試。所有之溶液及稀釋液係於分析緩衝液中製得。 65 1352700 白96-井分析盤 3.分析係使用總體積100HL之白 (Corning)進行。 4.於％井之盤之每-井内添加分析緩衝液(3() _、化 合物（10 pL ) NADPH (10叫），及％可體松〇〇此）。 5_藉由添加40卟之HSD-1酶製備物至井内而起始反 6·盤係膠帶覆蓋且於室溫時於執道式搖動器培養^小 時。
7. 1小時後，膠帶被移除，且添加抗可的索抗體（⑴ 10 此）、GA溶液（10 μΙ〇，及SPA珠材製備物（100 μΙ〇。 8. 盤子於室溫時於執道式搖動器培養(30分鐘）。 9. 數量於TopCountNXT讀取機上讀取。 10·劑量回應曲線先使用Graphpad Prism軟體繪出，產 生1匸50值》 15
以以IC50值及基材及HSD1酶之已知Km值，估算之Ki 可自 Chen及Prusoff方程式{Ki = IC50/ [1+ (基材/Km)]}算 出。 除上述實施例外，本發明之化合物於10nM至10μΜ範圍 之分析皆顯示ΙΙβ-HSDl酶活性(IC50)。 合成實施例 一般反應流程 66 1352700 i R1
方法A
方法B
SR1、义 Η NK
方法C - F , I 、NH， 0
所有商業用起始材料於無任何純化下被使用。 若適當之α-溴羧酸或酯不能被購得時此等物質係依 據此方法製造： 2-胺基-羧酸（1.0當量）懸浮於2.〇 M H2S〇4(4當量），添加 KBr (8當里）’且混合物於冰浴中冷卻。溶於水中之 NaN〇2(1.3當量）被緩慢添加。於室溫反應前，反應混合物 於冰浴攪拌4小時。反應混合物以EtOAc萃取。於真空濃縮
前’有機相於MgS〇4上乾燥。此產生粗製產物，其於無進 一步純化下用於下一步驟（J. Org. Chem. 2002，67 (11), 3595-3600; Xinhua Qian; Bin Zheng; Brian Burke; Manohar T. Saindane and David R. Kronenthal) ° 方法及材料 咕核磁共振(NMR)及13C NMR於Bruker PMR 500光譜 15 儀個別於 500.1 MHz及 125.1 MHz記錄，或於je〇L eclipse 270光譜儀個別於270.0 MHz及67.5 MHz記錄◊所有光譜係 使用殘餘溶劑或四甲基矽烷(TMS)作為内部標準物而記 67 1352700 錄。紅外線光譜係於Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR光譜 儀記錄。電喷質譜(MS)係使用Agilent MSD質譜儀獲得。 正破之質量測量係於Micromass LCT雙探針實施。元素分析 係於Vario E1儀器實施或送至Uppsala之Mikro Kemi。 5 分析HPLC係於Agilent 1100系統實施，其係裝設系統 A: ACE 3 (C8, 50x3.0mm)或系統B: YMC ODS-AQ，（33x3.0 mm)，使用洗提系統:水/0.1%TFA及CH3CN，1毫升/分鐘，且 具有3分鐘之梯度時間。
製備HPLC係於Gilson系統實施，其係裝設系統a: ACE 10 5 C8管柱（50x20mm)，梯度時間5分鐘，系統B: YMC ODS-AQ (150x30mm)梯度時間8.5分鐘或系統C: YMC ODS-AQ (50x20mm)梯度時間5分鐘，使用洗提系統：水 /0_1°/〇TFA及CHaCN。製備閃式色譜係於Merck矽石凝膠60 (230-400篩目）實施。化合物使用ACD6 〇自動命名。 15 合成方法
方法A或B係依異硫代氰酸酯或相對應之胺是否被使 用而使用。胺或硫代異氰酸酯係購自Maybridge pic或
Sigma-Aldrich co 〇
方法A h〇當量之適當異硫代氰酸酯於室溫時於乙醇(5當量） 内之2 Μ氨财18小時。於真空蒸發提供粗產物其於添加 DCM時產生結晶。結晶於韻器收集且於空氣乾燥而提供 硫服。
方法B 68 1352700 1.0當量之胺及乙氧基羰基異硫代氰酸酯（1.0當量)於試 官内混合。劇烈放熱反應形成白色糊料。此被取入5M KOH 溶液内，並於70〇C攪拌2小時，此時LC分析指示中間物完 全水解。混合物被冷卻，以水稀釋並以氣仿萃取3次。其後 5 之製備LC產生所欲硫脲，呈無色之油。
方法C
硫脲（1_〇當量）及α-溴酯/ α-溴酸（1.0當量）溶於丙酮且 於密封官内加熱至60°C持續15 - 72小時。溶劑被移除。產 物藉由自MeOH/製備逆相HPLC結晶而純化。 方法C1 硫脲（1.0當量）及α-溴酯/ α-漠酸〇·〇當量）被混入水中 且於140。(：之微波加熱1小時。水相以dcm萃取兩次。混 合之有機相被蒸發，且獲得之粗產物藉由製備逆相HPLC純 化0 15
方法D 硫脲（1.0當量）及α-b溴酯（1.〇當量）被溶於丨，4_二噁烷且 於密封管内加熱至1GGX持續^天。溶劑被移除，且殘質 藉由製備逆相HPLC純化。 方法D1 20 硫脈（1·0當量）及&漠顆（1.〇當量）被溶於THF且於密封 管内加熱至70°C持續1天。溶劑被移除，且殘質藉由製備逆 向HPLC純化。 方法D2 硫服（1.0當量）及α-溴騎（1.〇當量）被溶於2丙醇並於密 69 1352700 封管内加熱至95°C持續3天。溶劑被移除，且殘質藉由製備 逆相HPLC純化。 方法D3 硫脲（1.0當量）及α-溴酯/ α_溴酸（丨0當量）溶於1^6(：^， 5並於畨封官内加熱至6〇〇C持續2天。溶劑被移除，且殘質夢 由製備逆相HPLC純化。
方法E
胺基酸（1當量)被懸浮於2.0 Μ ΗΘ〇4，KBr (8當量)被添 加且混合物於冰浴内冷卻。溶於水中之NaN〇2(13當量）被 10 緩慢添加。反應混合物被攪拌4小時，同時持續冷卻。然後， 反應混合物以EtOAc萃取，以鹽水及含有NazSzO3之鹽水清 洗。有機相於真空濃縮。產物於未進一步純化下用於下一 步驟。
方法F 15 硫服（1當量）及3·溴-2-香豆酮（1當量）被溶於丙酮，並加
熱至60 °C持續3小時。添加水。獲得之固體被收集。自水 /MeCN再結晶。固體被收集。母液被濃縮，且獲得之固體
於真空乾燥產生產物。 方法G 2〇 胍之碳酸鹽（1當量）及α羥基酯（1當量）溶於EtOH並加 熱迴流2-10小時。然後，混合物倒入h2〇並於8°C留置16小 時。產物藉由過濾收集。 方法Η 胺基惡°坐_(1當量）及胺（3當量）添加至4 ml EtOH並置 70 於BOX之微波爐内30分鐘。溶劑於真空下移除，且產物藉 由製備逆相HPLC純化》
方法I 於具有於DCM内之丨當量硫脲之冰冷卻溶液，添加轉 量之5% NaOH(水溶液)及2當量之二演丁酸氣，其後添加小 量之苯甲基三乙基銨化氯。反應於室溫達成，並添加額外 之5當量5% Ν_(水溶液DCM^被分離且以水清洗兩 次，於MgS〇4上乾燥，過濾並濃縮。產物藉由製備逆相Ηριχ 純化。
10 方法J §里）>谷於SOC12並加熱至60oC持續2小時。NBS(2 當量）、SOC】2及1滴HBr(水溶液)於室溫時添。反應被加熱 迴流75分鐘。溶劑於真空下移除，CC14被添加，且此並過 滤。CCI4於真空下移除。剩餘之油溶於Et〇H，且於室溫留 15置16小時。然後’溶劑於真空下移除。此產生作為α·溴酯 之產物。 實施例 方法A-J被用於製造如下所述之實施例1-79之化合物。 實施例丨_2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-異丙基-I，3-嘍唑 20 -4(5H)-明
合成係自N-二環[2.2.1]庚-2-基硫脲及2-溴異戊酸乙酯 71 1352700 依據方法c實施。 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (m, 3 H) 0.97 (m, 3 H) 1.10 (m, 3 H) 1.45 (m, 4 H) 1.69 (m, 1 H) 2.22 (m, 2 H) 2.36 (m, 1 H) 3.74 (m, 1 H) 4.37 (m, 1 H) 9.56 (s, 1 5 H)。C13H20N2OS之MS (ESI+) m/z 253 (M+H)+。 實施例2-2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-乙基-1，3-嘍唑 -4(5H)-酮
合成係自N-二環[2.2.1]庚-2-基硫脲及2-溴丁酸乙酯依 10 據方法C實施。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (m, 3 H) 1.03-1.23 (m, 3 H) 1.35-1.56 (m, 4 H) 1.65-1.84 (m, 2 H)
1.98 (m, 1 H) 2.24 (m, 2 H) 3.75 (m, 1 H) 4.22-4.40 (m, 1 H) 9.84 (s，1 H)。C12H18N2OS之MS (ESI+) m/z 239 (M+H)+。 實施例3-2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-苯基-1，3-嘍唑 -4(5H)-酮
合成係自N-二環[2.2.1]庚-2-基硫脲及α -溴苯基乙酸 甲酯依據方法C實施。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05-1.24 (m, 3 H) 1.36-1.56 (m, 4 H) 1.66-1.80 (m, 1 H) 2.22-2.33 (m, 2 H) 72 1352700 3.78-3.90 (m, 1 Η) 5.41 (s, 0.5 Η) 5.43 (s, 0.5 Η) 7.21-7.41 (m，5 Η) 9.39 (d，J=6.35 Hz，1 H)。C16Hl8N2OS之MS (ESI+) m/z 287 (M+H)+。 實施例4-2-(環己基胺基)-5_乙基_1，3_嘆唾_4(犯)_網
合成係自正環己基硫脲及2-溴丁酸乙酯依據方法c實 施。Gave 201 毫克(75%)。 10 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (m, 3 H) 1.05-2.06 (m, 12 H) 3.76 (m, 1 H) 4.36 (m, 1 H) 10.11 (s, 1 H)。CnH18N2OS之MS (ESI+) m/z 227 (M+H)+ 實施例5-2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5,5-二f基-1，3-嗓咕 •4(5H)_ 酮
15
合成係自N-二環[2.2.1]庚-2-基硫脲及2_溴異丁酸乙酯 依據方法C實施》 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.21 (m, 3 H) 1.34 - 1.54 (m, 4 H) 1.48 (s, 2 H) 1.49 (s, 2 H) 1.50 (s, 1 H) 1.51 (s, 1 H) 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 3.20 (dd, J=7.69, 2.93 Hz, 0.25 H) 3.73 - 3.82 (m, 0.75 H) 20 9.12 (d，J=6.59 Hz, 1 H). Cl2H18N2OS之MS (ESI+) m/z 239 (M+H)+ 73 1352700 實施例6-5-異丙基-2-(三環[3.3.1.0〜3,7~]壬-3-基胺基)-l，3-嘍唑-4(5H)-酮
合成係自N-三環[3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基硫脲及2-溴-3-曱 基丁酸乙酯依據方法C實施。 】H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3 Η), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.46-1.57 (m, 4 H), 1.88-2.10 (m, 6 H), 2.22-2.37 (m, 3 H), 2.43 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.23 (d，J = 3_5 Hz，1 H)，9.29 (s，1 H)。C15H22N2OS之MS (ESI+) m/z 279 (M+H)+ 〇 實施例7-6-(三環[3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基胺基)-5-噻-7-氮雜螺 旋[3.4]辛-6-烯-8-酮
合成係自N-三環[3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基硫脲及1-溴環丁 烷羧酸乙酯依據方法D實施。 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.45-1.57 (m，4 H)， 1.90-2.16 (m, 8 H), 2.22-2.27 (m, 2 H), 2.44-2.55 (m, 5 H, 藉由溶劑訊號隱藏)，9.24 (s，1 H)。C丨5H2〇N2OS之MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+。 實施例8-2-(三環[3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基胺基）-1,3-嘍唑 -4(5H)·酮 74 1352700 合成係自N-三環[3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基硫脲及溴乙酸乙 酯依據方法D1實施。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.61 (m, 4 Η), 5 1.92-2.07 (m，6 H)，2.23 (m，1.7 H,主要旋轉異構物），2.82 (m, 0.3 Η，微量旋轉異構物），2.45 (t，J = 6·7 Ηζ，0.85 Η，主 要旋轉異構物)，2.66 (t，J = 6.8 Ηζ，0.15 Η，微量旋轉異構 物），3.83 (s，1.7 Η，主要旋轉異構物），4.09 (s，0.3 Η,微量 旋轉異構物），9.38 (s，1 Η)。C丨2H16N2OS之MS (ESI+) m/z 10 237 (M+H)+ ° 實施例9-6-(環辛基胺基)-5-嘍-7-氮雜螺旋[3.4]辛-6-烯-8-酮
法D2實施。 合成係自N -環辛基硫脲及1 -溴環丁烷羧酸乙酯依據方 15 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.79 (m, 14 H), 1.86-2.00 (m, 1 H), 2.05-2.17 (m, 1 H), 2.41-2.53 (m, 4 H, 藉由溶劑訊號隱藏λ 4_01 (m, 1 H)，9.09 (d，J = 7.5 Hz，1 H)。 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 16.31, 23.07, 24.97, 20 26.69, 30.88, 33.52, 54.69, 60.30, 175.09, 191.25. C14H22N2OS之MS (ESI+) m/z 267 (M+H)+ » 實施例10-6-(環庚基胺基)-5-噻-7-氮雜螺旋[3·4]辛-6-烯-8- 75 1352700 酮
ο
Ν Ν 乂 Η 合成係自Ν-環庚基硫脲及1-溴環丁烷羧酸乙酯依據方 法D實施。 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.65 (m, 10 Η), 1.83-1.97 (m, 3 Η), 2.05-2.17 (m, 1 Η), 2.41-2.53 (m, 4 Η, 藉由溶劑訊號隱藏)，3.96 (m，1 H)，9.09 (d，J = 7.5 Hz，1 H)。C13H2()N2OS之MS (ESI+) m/z 253 (M+H)+。 實施例11-6-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-噻-7-氮雜螺旋[3.4] 10 辛嗣
合成係自N-二環[2.2.1]庚-2-基硫脲及1-溴環丁烷羧酸 乙酯依據方法D實施。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.22 (m, 3 Η), 15 1.33-1.49 (m, 4 H), 1.63-1.70 (m, 1 H), 1.86-2.00 (m, 1 H), 2.05-2.22 (m，3 H)，2.42-2.53 (m, 4 H，藉由溶劑訊號隱藏)， 3.74 (m，1 H)，8.98 (d，J = 7.5 Hz，1 H)。C13H18N2OS之MS (ESI+) m/z 251 (M+H)+。 實施例12-6-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)胺基]-5-噻-7-氮雜螺旋 20 [3.4]辛-6-烯-8-酮
76 1352700 合成係自N-(2,2,3,3-四曱基環丙基）硫脲及卜溴環丁 烷羧酸乙酯依據方法D實施。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (s, 3 Η), 0.94 (s, 3 Η), 1.06 (s, 3 Η), 1.08 (s, 3 Η), 1.88-2.00 (m, 1 Η), 2.01 (s, 1 H)，2.06-2.17 (m，1 H)，2.40-2.54 (m，4 H，藉由溶劑訊號 隱藏)，8.78 (s br·，1 H)。C13H20N2OS之MS (ESI+) m/z 253 (M+H)+ °
實施例13-6-[(2-甲基苯基)胺基]-5-嗔-7-氮雜螺旋[3_4]辛-6-烯-8-酮 〇
合成係自N-(2-甲基苯基）硫脲及1-溴環丁烷羧酸乙酉旨 依據方法D實施。
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (m, 1 Η), 2.04-2.13 (m, 1 Η), 2.08 (s, 3 Η), 2.39-2.48 (m, 2 Η), 2.56-2.66 (m, 2 Η), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.14 (m，1 H)，7.20 (d，J = 7.4 Hz，1 H)，11.67 (s br.，1 H)。 C13H14N2OS之MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+。 實施例14-2-[(環己基甲基）胺基]-5,5-二甲基-1，3-嘍唑 -4(5H)-嗣
77 20 1352700
合成係自N-(環己基甲基）硫脲及2-溴異丁酸乙酯依據 方法C實施。 'H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 1.04 (m, 2 H) 1.03 - 1.32 (m, 3 H) 1.43 - 1.54 (m, 6 H) 1.55 - 1.78 (m, 6 H) 3.18 - 3.32 (m，2 H) 9.28 (s, 1 H)。C12H20N2OS之MS (ESI+) m/z 242 (M+H)+。 實施例15-2-丨(2-氟苯基)胺基】-5-異丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮
合成係自N-(2-氟苯基)硫脲及2-溴-2-曱基丁酸乙酯依 據方法C實施。 'H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.98 (m, 6 H) 2.29 - 2.44 (m, 1 H) 4.48 (d, J=3.59 Hz, 1 H) 6.91 - 7.40 (m, 4 H)。C12H13FN2OS之MS (ESI+) m/z 253 (M+H)+。 實施例16-2·[(環己基甲基）胺基]-5-(2-羥基苯基)-1,3-噻唑 -4(5H)-酮
合成係自N-(環己基曱基）硫脲及3-溴-2-香豆酮依據方 法F實施。 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.80-1.00 (m, 2H) 1.05-1.27 (m, 3H) 1.55-1.81 (m, 6H) 78 1352700 3.24-3.34 (m, 2H), 5.42 (s, 1H) 6.73-6.81 (m, 2H) 7.02-7.14 (m，2H) 9.19 (br.s，1H，N-H) 9.81 (br.s, 1H，N-H)。 C16H20N2O2S之MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+。 實施例17-(5S)-2-(環庚基胺基)-5-甲基-1,3-噻唑_4(5H)-酮
合成係自N-環庚基硫脲及(2S)-2-溴丙酸依據方法C實 *H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.35-1.70 (m, 12Η) 1.45 (d，J = 7.3 Ηζ，3Η) 1.72-2.00 (m，1Η) 3.90-4.03 (m, 1H)。CnH18N2OS 之 MS (ESI+) m/z 227 (M+H)+。 實施例18-(5R)-2-(環庚基胺基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮
合成係自N-環庚烷硫脲及（2R)-2-溴丙酸依據方法C 實施。 !H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.36-1.70 (m, 12H) 1.45 (d, J = 7.5 Hz, 3H) 1.82-1.96 (m, 1H) 3.93-4.02 (m，1H)。CuH18N2OS 之 MS (ESI+) m/z 227 (M+H)+。 實施例19-2-(環庚基胺基)-5-乙基-1,3-嘍唑-4(5H)-酮 79 1352700
合成係自N-環庚基硫脲及2-溴丁酸依據方法C實施。 *H NMR (270 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.90 - 1.06 (m, 3 Η) 1.40 - 2.17 (m, 14 Η) 4.26 (dd, J=7.86, 4.02 Hz, 1 H) 4.52 - 4.68 (m，1 H)。C12H20N2OS之MS (ESI+) m/z 241 (M+H)+。 實施例20-2-(環庚基胺基)_5-異丙基-1，3-嘍唑-4(5H)-酮
合成係自N-環庚基硫脲及2-溴-2-曱基丁酸乙酯依據方 法C實施。 NMR (270 MHz, METHANOL-d4)三種不同旋轉異 構物之混合物〜40%/30%/30〇/。僅主要者；5??111〇.92· 1.08 (m, 6 Η) 1.43 - 2.16 (m, 12 Η) 2.39 - 2.56 (m, 1 Η) 3.98 -4.20 (m，1 Η) 4.24 - 4.34 (m，1 H)〇Ci3H22N2OS之MS (ESI+) m/z 255 (M+H)+ 〇 實施例21-5-第二丁基-2-(環庚基胺基)-1，3-嘴嗤-4(5H)-飼
合成係自2-胺基-3,3-二甲基丁酸及N-環庚基硫脲依據 80 1352700
方法E及C實施。 NMR (270 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.83 - 0.94 (m, 4.5 H) 0.98 - 1.12 (m, 4.5 H) 1.47 - 1.97 (m, 11 H) 2.36 -2.58 (m, 1 H) 4.03 - 4.18 (m, 1 H) 4.34 4,42 (m，1 H)。 之MS (ESI+) m/z 269 (M+H)+。 實施例22-2-(環辛基胺基)-5-乙基-1,3-噻唑-4(5H)-酮
合成係自N-環辛基-硫脲及2-溴-丁酸依據方法C1實 施。 !H NMR (270 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.89 - 1.03 (m, 3 H) 1.43 - 1.99 (m, 15 H) 1.98 - 2.16 (m, 1 H) 4.21 -4_32 (m，1 H) 4.55 - 4.66 (m，1 H)。C13H22N2OS之MS (ESI+) m/z 255 (M+H)+。 實施例23-5-異丙基-2-[(2-異丙基苯基）胺基】-1，3-噻唑 -4(5H)_ 酮
合成係N-(2-異丙基苯基）硫脲及2-溴-3-甲基丁酸依據 方法C1實施。 *H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (dd, J=8.78, 6.80 Hz, 6 H) 1.12 - 1.17 (m, 6 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.93 - 81 1352700 3.09 (m, 1 Η) 4.40 (d, J=3.46 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=7.24, 1.79 Hz, 1 H) 7.07 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 〇 CI5H20N2OS之MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+。 實施例24-5-乙基-2-丨(2-異丙基苯基)胺基】-l，3-噻唑-4(5H)- 酮
合成係自N-(2-異丙基笨基)硫脲及2-溴-丁酸依據方法 C1實施。 'H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (t, J=7.3〇 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.93 Hz, 6 H) 1.63 - 2.06 (m, 2 H) 2.93 -3.11 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=7.36, 4.27 Hz, 1 H) 6.75 - 6.92 (m, 1 H) 7.06 - 7.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.42 (m，1 H)。C14H18N2OS 之MS (ESI+) m/z 263 (M+H)+。 實施例25-2-[(2-氣苯基)胺基]-5-乙基_1，3-噻唑-4(5H)-輞
合成係自N-(2-氣苯基)硫脲及2-溴-丁酸依據方法Cl實 施。 *H NMR (270 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.01-1.23 (m, 3 H) 1.98 - 2.34 (m, 2 H) 4.58 - 4.72 (m, 1 H) 7.28 - 7.54 (m，3 H) 7.54 - 7_68 (m，1 H)。ChHhCINsOS之MS (ESI+) 82 1352700 m/z 255 (M+H)+ ° 實施例26-5·乙基-2-【(2-甲基苯基)胺基】4,3-噻唑_4(5H)_明
合成係自N-(2-曱基苯基)硫脲及2_溴-丁酸依據方法Cl 實施。 *H NMR (270 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, J=7.36, 7.36 Hz, 3 H) 1.98 - 2.36 (m, 2 H) 2.11 - 2.13 (m, 3 H) 4.52 - 4.75 (m, 1 H) 7.12 (dd, J=20.54, 7.67 Hz, 1 H) 7.22 - 7.46 (m，3 H)。C12H14N2OS之MS (ESI+) m/z 235 (M+H)+。 實施例27_5-異丙基-2-【(2,2,3,3-四甲基環丙基)胺基】-1，3-嘍 唑-4(5H)-酮
合成係自N-(2,2,3,3-四甲基環丙基)硫脲及乙基-2-溴異 戊酸酯依據方法C實施。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.99 (山 J=6.6 Hz, 3 H), 1.08 - 1.16 (m, 9 H), 1.20 (d, J=3.4 Hz, 6 H), 2.17 (s, 1 H)，2.59 - 2.72 (m，1 H)，4.25 (d，J=3.9 Hz，1 H)。MS (ES+) m/z 255 (M+H+)。 實施例28-2-(二環【2.2.1丨庚-2-基胺基）-5-(4-羥基苯甲 83 1352700 基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮
合成係自（2S)-2-胺基-3-(4-羥基苯基）丙酸及N-二環 [2.2.1]庚-2-基硫脲依據方法E及C實施。 *H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (d, J=9.65 Hz, 3 H) 1.24-1.54 (m, 4 H) 1.56-1.76 (m, 1 H) 2.04-2.27 (m, 2 H) 2.61-2.84 (m, 1 H) 3.26 (dd, J=14.10, 3.96 Hz, 1 H) 3.70 (s, 1 H) 4.42-4.52 (藉由HDO波峰隱藏）（m，1 H) 6.57-6.72 (m, 2 H) 6.92-7.08 (m, 2 H) 9.07 (d, J=6.19 Hz, 1 H) !H NMR (270 MHz, METHANOL-d4) δ 1.07-1.62 (m, 7 H) 1.67-1.88 (m, 1 H) 2.07-2.36 (m, 2 H) 2.92-3.11 (m, 1 H) 3.32-3.44 (藉由MeOD波峰部份隱藏）（m, 1 H) 3.64-3.76 (m， 1 H) 4.51-4.68 (m, 1 H) 6.62-6.76 (m, 2 H) 6.99-7.12 (m, 2 H)。C17H2〇N202S之MS (ESI+)m/z 317 (M+H)+ 實施例29-5-[(環己基甲基)胺基】-4-噻-6-氮雜螺旋[2.4】庚-5-烯-7-酮
合成係自N-(環庚基曱基)硫脲依據方法I實施。 !H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.94 -1.07 (m, 2 H) 1.10 - 1.36 (m, 3 H) 1.49 - 1.54 (m, 2 H) 1.66 -1.86 (m，8 H) 3.19 (d，J=6.59 Hz, 2 H)。MSm/z239(M+H)+ 實施例30-2-(環庚基胺基)-5-(3,4-二羥基苯甲基)-l，3-噻唑 84 1352700
合成係自（2S)-2-胺基-3-(3,4-二經基苯基）丙酸及N-環 庚基硫脲依據方法E及C實施。 4 NMR (500 MHz，溶劑）δ 1.43-1.57 (m, 6 H) 1.56-1.73 (m，5 Η) 1.84-2.01 (m，2 Η) 2.87 (dd，J=14.13, 9.42 Hz，1 Η)(隱藏於MeOD波峰内之iH) 3.97-4.06 (m，1 Η) 4.44-4.51 (m，1 Η) 6.52-6.57 (m，1 Η) 6.64-6.68 (m，2 H)。
Ci7H22N203S之MS (ESI+)m/z 335 (Μ+Η)+ 實施例31-2-(環庚基胺基)-5-(lH-咪唑-4-基甲基)_i，3_雀唑 -4(5H)-酮
合成係自（2S)-2-胺基-3-(lH-fl米。坐-4-基）丙酸及N-環庚 基硫脲依據方法E及C實施。 *H NMR (270 MHz, METHANOL-d4) δ 1.43-2.06 (m, 12 Η) 3.33-3.56 (m, 2 Η) 3.93-4.08 (m, 1 Η) 4.57-4.69 (m, 1 Η) 7.27-7.42 (m, 1 Η) 8.76-8.87 (m，1 Η)。C14H2〇N4OS之MS (ESI+) m/z 293 (M+H)+ 實施例32-2-(環庚基胺基)-5-異丁基-1，3-嘍唑-4(5H)-酮
85 20 1352700
合成係自（2S)-2-胺基-4-甲基戊酸及N-環庚基硫脲依據 方法E及C實施。 lH NMR (270 MHz, METHANOL-d4) δ 0.91-1.04 (m, 6 Η) 1.43-1.86 (m, 12 Η) 1.92-2.12 (m, 3 Η) 3.95-4.11 (m, 1 Η) 4.29-4.48 (m，1 Η)。Ci4H24N2OS 之 MS (ESI+) m/z 269 (M+H)+ 實施例33-2-(環庚基胺基)-5-(lH-吲哚-3-基甲基)-1,3-噻唑 -4(5H)-酮
合成係自（2S)-2-胺基-3-(1Η-吲哚-3-基）丙酸及N-環庚 基硫脲依據方法E及C實施。 ]H NMR (270 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.27 - 1.80 (m, 11 Η) 1.84 - 1.99 (m, 1 Η) 3.23 - 3.40 (m, 2 Η) 3.76 (dd, J=15.09, 3.46 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=9.15, 3.96 Hz, 1 H) 7.10 -7.28 (m, 3 H) 7.40 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H)。C19H23N3OS之MS (ESI+)m/z 342 (M+H)+ 實施例34-2-(環庚基胺基）-5-(4-羥基苯甲基）-l，3-嘍唑 -4(5H)-酮
合成係自（2S)-2-胺基-3-(4-羥基苯基）丙酸及N-環庚基 硫脲依據方法E及C實施。 NMR (270 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.37 - 2.07 86 1352700 (m, 12 Η) 2.91 - 3.11 (m, 1 Η) 3.32 - 3.43 (m, 1 Η) 3.86 -4.02 (m, 1 Η) 4.48 - 4.66 (m, 1 Η) 6.60 - 6.76 (m, 2 Η) 6.99 -7.11 (m，2 H)。Ci7H22N202S之MS (ESI+) m/z 319 (M+H)+ 實施例35-(5R)-2-(環庚基胺基)-5-(環己基甲基)-l，3-噻唑
合成係自（2S)-2-胺基-3-環己基丙酸及N-環庚基硫脲依 據方法E及C實施。 'H NMR (270 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.85 -10 1.90 (m, 22 Η) 1.93 - 2.10 (m, 2 Η) 2.14 - 2.30 (m, 1 Η) 3.35 -3.57 (m, 1 Η) 4.23 (dd, J=11.32, 3.77 Hz, 1 H)° C17H28N2OS 之MS (ESI+) m/z 309 (M+H)+ 實施例36-2-(環辛基胺基）-5-(4_羥基苯甲基）-1,3-嘍唑 -4(5H)-酮
合成係自（2S)-2-胺基-3-(4-羥基笨基）丙酸及N-環辛基 硫脲依據方法E及C實施。 !H NMR (270 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.41 -1.95 (m, 14 H) 3.07 (dd, J=14.47, 9.65 Hz, 1 H) 3.43 - 3.59 20 (m, 2 H) 4.46 (dd, J=9.65, 3.96 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.41 Hz，2 H)。C|8H24N202S之MS (ESI+)m/z 333 (M+H)+ 87 ^52700 實施例37-(5S)-2-(環庚基胺基)-5-(環己基甲基)-l，3-噻唑 -4(5Η)·_
合成係自（2R)-2-胺基-3-環己基丙酸及Ν-環庚基硫脲 依據方法E及C實施。
'H NMR (270 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.87 -(m, 22 H) 1.89 - 2.11 (m, 2 H) 2.11 - 2.30 (m, 1 H) 3.34 -3.60 (m, 1 H) 4.23 (dd, J=11.32, 3.77 Hz, 1 H) 8.81 (br.s, 1 H)。C17H28N2OS之MS (ESI+) m/z 309 (M+H)+ 10 實施例38-丨2-(環庚基胺基)-4-氧雜-4,5-二氫-1,3·噻唑-5-基】 乙腈
合成係自（2S)-2-胺基-3-氰基丙酸及N-環庚基硫脲依據 方法E及C實施。
!H NMR (270 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.36 -2.14 (m, 12 H) 2.85 - 3.11 (m, 1 H) 3.12 - 3.32 (m, 1 H) 3.43 -3.58 (m，1 H)4.31 - 4.46 (m，1 H)°C12H17N3OS之MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+ 實施例39-5·乙基-2-[(3-甲基苯基)胺基】-l，3-嘍唑-4(5H)-酮
88 20 1352700
商業上之化合物，SPECS。
Ci2Hl4N2OS之MS (ESI+) m/z 235 (M+H)+ HPLC 99%，RT=2.10分鐘（系統a, 10-97% MeCN超過3 分鐘）。 HPLC 99%，RT=1.58分鐘（系統B，10-97% MeCN超過3 分鐘）。 實施例40-2-(環庚基胺基)-5-("it咬-3-基甲基）-1,3-0¾唾 -4(5H)-酮
合成係自（2S)-2-胺基-3-吡啶-3-基丙酸及N-環庚基硫 脲依據方法E及C實施。 !ΗΝΜΙΙ(270 ΜΗζ，（：Η[ΟΚΌΡΟΡ_Μ-Ο)δρρπι1.39-1.84 (m, 9 Η) 1.88 - 2.06 (m, 2 Η) 3.39 - 3.54 (m, 1 Η) 3.64 (s, 2 Η) 3.97 (s, 1 Η) 4.75 (s, 1 Η) 7.84 - 7.95 (m, 1 Η) 8.34 (d，J=7.67 Hz，1 Η) 8.75 (d，J=5.07 Hz，1 Η) 9.10 (s，1 H)。 C16H21N3OS之MS (ESI+) m/z 304 (M+H)+ 實施例41-5-異丙基-2-【(2-甲基苯基)胺基】-1，3_嘍唑-4(SH)-酮
合成係自N-(2-甲基苯基)硫脲及2-溴-3-曱基丁酸乙酯 依據方法C實施。 89 1352700 *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.34 (m, 1 H), 4.32 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H)，7.21 (d，J = 7.6 Hz, 1 H)。C13H16N2OS之 5 MS (ESI+) m/z 249 (M+H)+。 實施例42-2-(環辛基胺基)-5,5-二曱基-1，3-噻唑-4(5H)-酮 合成係自乙基-2-溴-2-曱基丙酸酯及N-環辛基硫脲依 據方法C1實施。
10 !H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (s, 3H), 1.47 (s，3H)，1.81-1.43 (m，15H)。C13H22N2OS之MS (EI+) m/z 255 (M+H)+。 實施例43-2-(環辛基胺基)-5·異丙基-1，3-噻唑-4(5H)-明 合成係自2-溴-3-曱基丁酸及N-環辛基硫脲依據方法 C1實施。 15 4 NMR (270 MHz，METHANOL-d4)主要異構物：δ
ppm 0.85 (d, J=6.68 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=6.93 Hz, 3 H) 1.44 -1.91 (m, 14 H) 2.36 - 2.52 (m, 1 H) 3.98 - 4.12 (m, 1 H) 4.36 (d，J=3.71 Hz，1 H)。C14H24N2OS 之 MS (EI+) m/z 269 (M+H)+。 2〇實施例科-2-(二環丨2.2.1】庚-2-基胺基)-1-咳-3-氮雜螺旋[4.5】 癸-2-烯-4-酮
90 1352700
合成係自N-二環[2.2.1]庚-2-基硫脲及1-溴環己烷羧酸 曱酯依據方法D實施。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.12-2.44 (m, 21 Η), 3.34 (m，1 H)。 C丨5H22N2OS之MS (ESI+) m/z 279 (Μ+Η)+。 實施例45-2-(三環[3.3.1.0〜3,7〜】壬-3-基胺基)-1-噻-3-氮雜 螺旋[4.5]癸-2-烯-4-酮
合成係自N-三環[3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基硫脲及1-溴環己 烷羧酸甲酯依據方法D實施。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.24-2.19 (m, 20 Η), 2.30 (m，0.5 H，微量旋轉異構物)，2.41 (m, 1.5 H，主要旋轉異構 物），2.53 (m, 0_25 Η,微量旋轉異構物），2.75 (m，0.75 Η,主 要旋轉異構物）。 C17H24N2OS之MS (ESI+) m/z 305 (Μ+Η)+。 實施例46-2-(環庚基胺基)-1-喀-3-氮雜螺旋[4.5】癸-2-烯-4-酮
合成係自N-環庚基硫脲及1-溴環己烷羧酸曱酯依據方 法D實施。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.24-2.14 (m, 23 Η), 3.48 91 1352700 (m, 1 Η) ° C15H24N2OS之MS (ESI+) m/z 281 (M+H)+。 實施例47-2-(環辛基胺基)-1-噻-3_氮雜螺旋[4.5]癸-2-烯-4-酮
合成係自N-環辛基硫脲及1-溴環己烷羧酸曱酯依據方 法D實施。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.24-2.13 (m, 25 Η), 3.55 (m, 1 Η)。 10 C16H26N2OS之MS (ESI+) m/z 295 (Μ+Η)+。 實施例48-2-{[l-(4-氯苯基）環丁基】胺基}-5-異丙基-1,3-噻 唑-4(5H)-酮
合成係自N-[l-(4-氯苯基)環丁基]硫脲及2-溴-3-甲基丁 15 酸乙酯依據方法D實施。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.60 (d, J = 6.5 Hz, 0.75 H，微量旋轉異構物），0.68 (d，J = 6.6 Hz，2.25 H，主要旋 轉異構物)，0.82 (d, J = 6.8 Hz，0.75 H，微量旋轉異構物)， 0.92 (d，J = 6.8 Hz，2.25 H，主要旋轉異構物），1.77-1.87 (m, 20 1 Η), 1.93-2.03 (m, 1 Η), 2.21-2.33 (m, 1 Η), 2.42-2.65 (m, 92 1352700
4 Η,藉由溶劑訊號隱藏)，4.14 (d, J = 3.5 Hz，0.25 H，微量旋 轉異構物），〇·68 (d，J = 3.7 Hz，0.75 H，主要旋轉異構物)， 7.38 (m, 3 H，主要旋轉異構物），7.45 (m，1 H,微量旋轉異構 物)，9.87 (s，1 Η)。
Ci6H19C1N2OS之MS (ESI+) m/z 323 (Μ+Η)+。 實施例49-6-{[1-(4-氣苯基)環丁基]胺基}-5-噻-7-氮雜螺旋 0.4]辛-6-烯-8-酮
合成係自N-[l-(4-氣苯基）環丁基]硫脲及1-溴環丁烷羧 酸乙酯依據方法D實施。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-2.12 (m, 4 Η), 2.32-2.60 (m，8 Η,藉由溶劑訊號隱藏)，7·39 (m，3.3 Η,主要 旋轉異構物），7.44 (m，0.7 Η,微量旋轉異構物），9.83 (s, 1 Η)。 C16H17C1N20S之MS (ESI+) m/z 321 (Μ+Η)+。 實施例50-2-(環庚基胺基)-5,5-二乙基-1，3-噻唑-4(5Η)·酮
合成係自Ν-環庚基硫脲及2-乙基丁酸依據方法J及D實 施。 !H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.89 -1.01 (m, 6 H) 1.40 - 2.09 (m, 16 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) 93 1352700 C14H24N2OS之MS (ESI+) m/z 269 (M+H)+ 實施例51-(5S)-5-異丙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]胺基}-l，3-噻 唑-4(5H)-酮
合成係自N-[(2S)-2-苯基丙基]硫脲及2-溴-3-甲基丁酸 依據方法D3實施。 NMR (270 MHz，DMSO-d6)主要旋轉異構物 δ ppm 0.54 - 0.85 (m, 3 Η) 0.84 - 1.08 (m, 3 Η) 1.08 - 1.37 (m, 3 Η) 2.18 - 2.43 (m, 1 Η) 2.91 - 3.22 (m, 1 Η) 3.27 - 3.47 (m, J=7.30 Ηζ，1 Η) 3.44 - 3·62 (m，1 Η) 4.18 - 4.37 (m, 1 Η) 6·95 - 7·43 (m, 5 Η) 9.26 (s，1 Η，Ν-Η)。 C15H20N2OS之MS (ESI+) m/z 277 (Μ+Η)+。 實施例52-(5R)-5-乙基-2-{【(2S)-2-苯基丙基]胺基}-l，3-噻唑 -4(5H)-酮
合成係自N-[(2S)-2-苯基丙基]硫脲及2-溴-丁酸依據方 法D3實施。 4 NMR (270 MHz，DMSO-d6)主要旋轉異構物 δ ppm 94 1352700 0.51 - 0.70 (m, 3 Η) 1.10 - 1.36 (m, 3 Η) 1.45 - 1.80 (m, 1 Η) 3.11 - 3.34 (m, 1 Η) 3.65 - 3.84 (m, 2 Η) 3.80 - 4.07 (m, 1 Η) 4.30 - 4.48 (m，1 Η) 7.10 - 7.41 (m, 5 H)。 C14H18N2OS之MS (ESI+) m/z 263 (Μ+Η)+。 5 實施例53-(5S)-5-乙基-2-{[(2S)·2-苯基丙基]胺基}-1,3-嘍唑 -4(5Η)-酮
合成係自N-[(2S)-2-苯基丙基]硫脲及2-溴-丁酸依據方 法D3實施。 10 4 NMR (270 MHz, DMSO-d6)主要旋轉異構物 δ ppm 0.73 - 0.97 (m, 3 Η) 1.10 - 1.35 (m, 3 Η) 1.53 - 1.82 (m, 1 Η) 1.83 - 2.11 (m, 1 Η) 2.92 - 3.13 (m, 1 Η) 3.48 - 3.67 (m, 2 Η)
4.10 - 4.32 (m, 1 Η) 7.09 - 7.45 (m, 5 Η) 9.27 (s, 1 Η, Ν-Η) 〇 C14H18N2OS之MS (ESI+) m/z 263 (Μ+Η)+。 15 實施例54-(5R)-5-異丙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]胺基}-l，3-嘍
合成係自N-[(2R)-2-苯基丙基]硫脲及2-溴-3-甲基丁酸 依據方法D3實施。 95 1352700
NMR (270 MHz, DMSO-d6)主要旋轉異構物δ ppm 0.50 - 0.80 (m，3 Η) 0.84 - 1.06 (m，3 Η) 1.09 - 1.32 (m，3 Η) 2.22 - 2.43 (m, 1 Η) 2.91 - 3.19 (m, 1 Η) 3.27 - 3.45 (m, 2 Η) 4.14 - 4.38 (m, 1 Η) 7.07 - 7.44 (m, 5 Η) 9.25 (s, 1 Η, N-H) 〇 C15H20N2OS之MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+。 實施例55-(5S)-5-異丙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基】胺基卜嗔 唑-4(5H)-酮
合成係自N-[(2R)-2-苯基丙基]硫脲及2-溴-3-曱基丁酸 依據方法D3實施。 NMR (270 MHz，DMSO-d6)主要旋轉異構物 δ ppm 0.40 - 0.58 (m, J=6.68 Hz, 3 H) 0.71 - 0.87 (m, 3 H) 1.03 -1.29 (m, 3 H) 2.11 - 2.24 (m, 1 H) 3.62 - 3.81 (m, 2 H) 3.83 -4.03 (m, 1 H) 4.36 - 4.51 (m, 1 H) 7.10 - 7.41 (m, 5 H) 〇 C15H20N2OS之MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+。 實施例56-(5R)-5-乙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]胺基}-l，3_嘍唑 -4(5H)-酮
96 1352700 合成係自N-[(2R)-2-苯基丙基]硫脲及2-溴-丁酸依據方 法D3實施。 NMR (270 MHz, DMSO-d6)主要旋轉異構物δ ppm 0.75 - 0.97 (m, 3 Η) 1.05 - 1.35 (m, 3 Η) 1.58 - 1.82 (m, 1 Η) 1.82 - 2.05 (m, 1 Η) 2.92 - 3.17 (m, 1 Η) 3.44 - 3.65 (m, 2 Η) 4.12 - 4.36 (m，1 Η) 7.09 - 7.49 (m, 5 Η) 9.26 (s，1 Η)。 C14H18N2OS之MS (ESI+) m/z 263 (Μ+Η)+。
實施例57-(5S)-5-乙基-2-{[(2R)·2-苯基丙基】胺基}-l，3-噻唑 -4(5H)-酮
合成係自N-[(2R)-2-苯基丙基]硫脲及2-溴-丁酸依據方 法D3實施。
4 NMR (270 MHz, DMSO-d6)主要旋轉異構物 δ ppm 0.53 - 0.74 (m, J=7.30, 7.30 Hz, 3 H) 1.08 - 1.33 (m, 3 H) 15 1.43 - 1.63 (m, 1 H) 1.62 - 1.89 (m, 1 H) 3.13 - 3.36 (m, 1 H) 3.66 - 3.86 (m, J=13.61, 7.17 Hz, 1 H) 3.83 - 4.04 (m, 1 H) 4.26 - 4.51 (m，J=4.95 Hz, 1 H) 7.09 - 7.44 (m, 5 H)。 C14H18N2OS之MS (ESI+) m/z 263 (M+H)+。 實施例58-2_苯胺基-5-異丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮
97 20 1352700 合成係自N-苯基硫脲及2-溴-3-曱基丁酸乙酯依據方法 C實施。 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.00 (s, 6 Η), 2.40 - 2.73 (m, 1 Η), 4.04 - 4.34 (m, 1 Η), 7.01 - 7.56 5 (m，6 H); MS [M+H]+ m/z = 235。 實施例59-5-異丙基-2-[(2-嗎啉-4-基乙基）胺基]-1，3-噻唑
-4(5H)-酮
合成係自N-(2-嗎啉基-4-基乙基)硫脲及2-溴-3-甲基丁 10 酸乙酯依據方法C實施。 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.70 -1.25 (m, 8 H), 2.58 (s, 1 H), 2.78 - 4.09 (m, 10 H), 4.18 -4.54 (m，1 H); MS [M+H]+ m/z = 272。
實施例60-2-(二環[2.2.1】庚-2-基胺基)-1-噻_3-氮雜螺旋[4.4] 壬-2-稀-4-明 實施例61-2-(環庚基胺基)-1-嘍-3-氮雜螺旋[4·4]壬-2-烯_4· 酮 實施例62-2-(環辛基胺基)-1-嘍-3-氮雜螺旋丨4.4】壬-2-烯-4- 酮 20 實施例63-2-丨(2,2,3,3-四甲基環丙基)胺基]-1-噻-3_氮雜螺旋 [4.4]壬-2-烯-4-酮 實施例60 -63係使用如下所述方法之一製造。 98 1352700 實施例64·2-[(2-氣苯甲基)胺基】-5-異丙基-1，3-噁唑·4(5Η)_ 酮
合成係自2-胺基-5-異丙基-1，3-噁唑-4(5Η)-酮及2-氣苯 5 曱基胺依據方法G + H實施。
10 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 (d, J=6.84 Hz, 0.75 H) 0.82 (d, J=6.84 Hz, 2.25 H) 0.90 (d, J=6.96 Hz, 0.75 H) 0.99 (d, J=6.84 Hz, 2.25 H) 1.97 - 2.13 (m, 1 H) 4.41 -4.50 (m, 0.5 H) 4.51 - 4.56 (m, 1.5 H) 4.59 (d, J=3.66 Hz, 0.25 H) 4.63 (d, J=3.66 Hz, 0.75 H) 7.30 - 7.41 (m, 3 H) 7.45 -7.49 (m，1 H) 9.30 (s，1 H)。CnH15ClN202之MS (ESI+) m/z 267 (M+H)+ 實施例65-2·[(4·氣苯甲基)胺基】-5-異丙基-1，3-噁唑·4(5Η)·
合成係自2-胺基-5-異丙基-1，3-噁唑-4(5Η)-酮及4-氣苯 曱基胺依據方法G + H實施。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63 (d, J=6.84 Hz, 0.75 H) 0.80 (d, J=6.84 Hz, 2.25 H) 0.90 (d, J=6.96 Hz, 20 0.75 H) 0.98 (d, J=6.84 Hz, 2.25 H) 1.96 - 2.13 (m, 1 H) 4.37 -4.41 (m, 0.5 H) 4.44 (d, J=6.10 Hz, 1.5 H) 4.58 (d, J=3.54 99 1352700
Hz, 0.25 Η) 4.61 (d, J=3.78 Hz, 0.75 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 9.28 (t, J=5.98 Hz, 0.75 H) 9.49 (s, 0.25 H)。 C13H15C1N202之MS (ESI+) m/z 267 (M+H)+ 5 實施例66-5-異丙基-2-[(2,2,6,6-四曱基哌啶-4-基)胺基]-1，3- 噁唑-4(5H)-酮
合成係自2-胺基-5-異丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮及4-胺基 -2,2,6,6-四甲基D底咬依據方法G + Η實施。 10
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.84 (m, 3 Η) 0.95 - 1.04 (m, 3 Η) 1.33 - 1.43 (m, 12 Η) 1.44 - 1.58 (m, 2 Η) 1.91 - 2.16 (m, 3 Η) 3.96 - 4.09 (m, 1 Η) 4.60 (d, J=3.78 Hz, 0.9 H) 4.84 (d, J=4.03 Hz, 0.1 H) 7.83 (d, J=11.60 Hz, 0.75 H) 8.16 (s, 0.25 H) 8.76 (d, J=11.48 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=7.45 Hz，1 H)。C15H27N302之MS (ESI+) m/z 282 (M+H)+ 實施例67-5-異丙基_2_嗎啉_4_基-1，3-噁唑-4(5H)-酮
合成係自2-胺基-5-異丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮及嗎啉依 據方法G+H實施。 2〇 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (d, J=6.84 100 1352700
Hz, 2 Η) 0.87 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 0.97 - 1.01 (m, 3 H) 2.02 -2.17 (m, 1 H) 3.06 - 3.13 (m, 2 H) 3.53 - 3.77 (m, 6 H) 4.66 (d, J=3.91 Hz, 0.67 H) 4.84 (d，J=4.15 Hz, 0.33 H)。 C10H16N2O3之MS (ESI+) m/z 213 (M+H)+ 5 實施例68-5·異丙基-2-[(2-嗎啉-4-基乙基）胺基]-1，3-噁唑 -4(5H)-酮
合成係自2-胺基-5-異丙基-1,3-噁唑-4(5H)-酮及N-(2-胺基乙基)嗎啉依據方法G +Η實施。 10
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 0.92 (d, J=6.84 Hz, 2 H) 1.02 (d, J=6.96 Hz, 3 H) 2.01 - 2.24 (m5 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.81 (m, 1 H) 3.03 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 3.08 - 3.36 (m, 3 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 3.65 - 3.71 (m, 2 H) 3.75 - 3.86 (m, 2 H) 4.57 (d, J=4.15 Hz，0.5 H) 4_82 (d，J=4.39 Hz，0.5 H) 7.32 - 8.39 (m，1 H)。 C12H21N303之MS (ESI+) m/z 256 (M+H)+ 實施例69-2-(4-苯甲基哌啶-1-基）-5-異丙基-1，3-噁唑
20 合成係自2-胺基-5-異丙基-1.，3·噁唑-4(5H)-酮及4-苯甲 101 1352700
基哌啶依據方法G +Η實施。 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.82 (m, 2.25 H) 0.87 (d, J=6.84 Hz, 0.75 H) 0.95 - 1.01 (m, 3 H) 1.07 -1.35 (m, 2 H) 1.60 - 1.88 (m, 3 H) 2.00 - 2.18 (m, 1 H) 2.53 (d, J=7.08 Hz, 2 H) 2.74 - 2.86 (m, 0.5 H) 2.95 - 3.10 (m, 1.5 H) 3.23 (d, J=12.57 Hz, 0.5 H) 4.03 (d, J=13.55 Hz, 0.75 H) 4.10 (d, J=13.18 Hz, 0.75 H) 4.62 (d, J=3.78 Hz, 0.75 H) 4.84 (d, J=4.15 Hz, 0.25 H) 7.15 - 7.22 (m, 3 H) 7.24 - 7.32 (m，2 H)。C18H24N202之MS (ESI+) m/z 301 (M+H)+ 實施例70-2-氮雜環辛-1-基-5-異丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮
合成係自2-胺基-5-異丙基-1,3-噁唑-4(5H)-酮及七曱撐 基亞胺依據方法G + H實施。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.00 (d, J=6.96 Hz, 3 H) 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 1.47 -1.56 (m, 5 H) 1.67 - 1.76 (m, 4 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 3.37 -3.47 (m，2 H) 3.58 - 3.71 (m，2 H) 4.64 (d，J=3.54 Hz, 1 H)。 C13H22N202之MS (ESI+) m/z 239 (M+H)+ 實施例71-2-[(環己基甲基)胺基】-5-苯基-1，3-噁唑-4(5H)-酮
合成係自2-胺基-5-苯基-1,3-噁唑-4(5H)-酮及胺基甲基 102 1352700 環己烷依據方法G + Η實施。 • *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (m, 2 H) . 1.14 (m, 3 H) 1.57 (m, 6 H) 3.14 (m, 2 H) 5.72 (s, 0.7 H) • 5.74 (s, 0.3 H) 7.28 (m, 2 H) 7.39 (m, 3 H) 9.00 (t, J=5.74 Hz, - 5 〇‘7 H) 9.25 (s，0.3 H)。C16H20N2O2之MS (ESI+) m/z 273 (M+H)+ 實施例72-2-(環庚基胺基)-5-苯基-1,3-噁唑-4(5H)-輞
合成係自2-胺基-5-苯基-1，3-噁唑-4(5H)-酮及環庚基胺 10 依據方法G + H實施。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35-1.70 (m, 10 H) 1.92 (m, 2 H) 3.78 (m, 1 H) 5.69 (s, 0.75 H) 5.73 (s, 0.25 H) 7.28 (m，2 H) 7.39 (m，3 H) 8.92 (s，1 H)。C16H20N2O2之
MS (ESI+) m/z 273 (M+H)+ 實施例73-5-苯甲基-2-[(環己基甲基)胺基】-1，3-噁唑-4(5H)-酮
合成係自2-胺基-5-苯曱基-1,3-噁唑-4(5H)-酮及胺基甲 基環己烷依據方法G+H實施。 20 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.7-1.7 (m，11 H) 103 1352700 2.93 (m, 3 Η) 3.16 (m, 1 Η) 4.95 (m, 1 Η) 7.23 (m, 5 Η) 8.56 (s，1 H)。Ci7H22N202之MS (ESI+) m/z 287 (M+H)+ 實施例74-2-(環庚基胺基)-5-異丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮
5 合成係自2-胺基-5-異丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮及環庚基 胺依據方法G + H實施。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-082 (m, 3 H) 0.94-1.01 (m, 3 H) 1.32-1.67 (m, 10 H) 1.80-1.90 (m, 2 H) 2.00-2.11 (m, 1 H) 3.62-3.74 (m, 1 H) 4.53 (d, J=3.66 Hz, 10 0.73 H) 4.57 (d, J=3.66 Hz, 0.27 H) 8.80 (d, J=8.06 Hz, 0.73 H) 9.06 (s，0.23 H)。C13H22N202 之 MS (ESI+) m/z 239 (M+H)+ 實施例75-2-(二環[2.2.1】庚-2-基胺基)-5-異丙基-1，3-噁唑
4(5H)-酮
合成係自2-胺基-5-異丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮及二環 [2.2.1]庚-2-胺依據方法G +Η實施。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.75-0.84 (m, 3 H) 0.93-1.02 (m, 3 H) 1.03-1.17 (m, 3 H) 1.34-1.52 (m, 4 H) 20 1.60-1.71 (m, 1 H) 1.98-2.25 (m, 3 H) 3.46-3.53 (m, 1 H) 4.50-4.58 (m，1 H) 8.67 (s，1 H)。C13H20N2O2之MS (ESI+) 104 1352700 m/z 237 (M+H)+ 實施例76-2-(二環[2.2.1】庚-2-基胺基)-5-異丁基-1，3-噁唑 _4(5H)_ 酮
合成係自2-胺基-5-異丁基-1，3-噁唑-4(5H)-酮及二環 [2.2.1]庚-2-胺依據方法G + H實施。 *H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.93 -1.02 (m, 6 Η) 1.08 - 1.37 (m, 3 Η) 1.42 - 1.97 (m, 8 Η) 2.28 -2.41 (m, 2 Η) 3.55 - 3.62 (m, 0,8 Η) 3.75 - 3.83 (m, 0.2 Η) 4.57 - 4.63 (m, 0.2 Η) 4.68 - 4.75 (m, 0.8 Η) 10.21 (s, 1 Η) C14H17N303之MS (ESI+) m/z 251 (M+H)+ 實施例77-2-(環庚基胺基)-5-異丁基-1，3-噁唑-4(5H)-酮
合成係自2-胺基-5-異丁基-1，3-噁唑-4(5H)-酮及環庚 基胺依璩方法G+H實施。 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.93 -1.01 (m, 6 H) 1.37 - 2.10 (m, 15 H) 3.71 - 3.82 (m, 0.65 H) 3.92 - 4.02 (m, 0.35 H) 4.60 (dd, J=10.07, 2.99 Hz, 0.35 H) 4.66 (dd, J=9.89, 3.05 Hz, 0.65 H) 9.38 (s, 1 H) C14H17N303之MS (ESI+) m/z 253 (M+H)+ 實施例78-5-異丁基-2-[(2-甲基苯基)胺基】-l，3-噁唑-4(5H)- 105 1352700 / N 〇 1 Η υ 合成係自2-胺基-5-異丙基-1，3-噁唑-4(5Η)-酮及2-甲基 苯基胺依據方法G + H實施。 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.93 -1.03 (m, 6 Η) 1.64 - 1.76 (m, 1 Η) 1.81 - 1.95 (m, 2 Η) 2.35 (s, 3 Η) 4.82 - 4.89 (m, 1 Η) 7.22 - 7.31 (m, 4 Η)
C14H17N303之MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+ 實施例79-2-(二環[2.2.1】庚-2-基胺基)-5-異丙基-5-甲基-i，3 10 嘍唑·4(5Η)-酮 15
於攪拌下之於0°C之Η20(4毫升）及濃縮H2S04(345 μΐ) 内之2-胺基-2,3-二甲基丁酸(400毫克，3.05毫莫耳）及漠化 鉀（1.190克’ 10.00毫莫耳）之溶液，於5〇分鐘期間經由注射 器添加於Η2〇(900 μΙ〇内之NaN〇2(295毫克，4.27毫莫耳）之 溶液。反應於周圍溫度緩慢達成，然後，攪拌隔夜。形成 之溶液以一乙基謎(2 X 15 mL)萃取，且混合之有機相以豳 水清洗，且於MgS〇4上乾燥。溶劑被移除產生透明油（29〇 毫克，，其於無任何進一步純化下被使用。於丨，4•二噁烷 (600μΙ〇内之粗製油（250毫克）及N-二環[2.2.1]庚_2_基硫服 (F18616001)(100毫克’〇·587毫莫耳)之混合物於密封管内於 100 °C攪拌3天。溶劑被移除，且殘質藉由製備逆相 色譜術純化，產生白色固體之產物。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.85-0.88 3 H) 106 20 1352700 0.99-1.04 (m, 3 Η), 1.10-1.27 (m, 4 Η), 1.46-1.58 (m, 2 Η), 1.61-1.65 (m, 3 Η), 1.71-1.88 (m, 2 Η), 2.12-2.23 (m, 1 Η), 2.27-2.42 (m，2 Η), 3.35 (m，0·8 H,微量異構物），4.03 (m, 0.2 H，微量異構物）。 5 C14H22N2OS之MS (ESI+) m/z 267 (M+H)+。 使用各種不同分離方法，如此間所述之下列方法PP， 下列四種異構物被隔離。
10
一般方法K-PP合成起始材料之方法：羧酸、酯、酸氣化物、醯基異硫代 氰酸酯：
HO
(a), (b)
(a) (C0C1)2, DMF，CH2C12或 S0C12，淨；（b) KNCS，丙 酮，室溫 15 或 (a) S0C12, 80°C 然後，Br2, PBr3 (催化劑）；（b) KNCS, 丙酮，室溫。
方法L 107 1352700
斜於A = H. RC = H: (a) Br2, PC13(催化劑)；（b) S0C12或(C0C1)2; (c) ROH或 TMSCHN2 或 CH2N2 或 (a) SOC12*(COC1)2, 80 °C; (b) Br2, PBr3 (催化劑)；（c) ROH 或 TMSCHN2 或 CH2N2
對於 A = H，Re H 10 (a) LDA, TMSC1; (b) NBS 對於A = NH，. rC^H: (a) HBr，NaN02
方法M
15
(a) LiHMDS，Mel，THF，0 °C; (b) NBS，AIBN，迴流或 Mg(C104)2, NBS，CH3CN 方法N
(b)N-氣琥珀醯亞胺，CH3CN，EtOH，室溫 108 1352700 合成起始材料之方法：硫脲及胺： 方法〇 rf-nh, (a), (b)
Rl S Λ NH, (a) BzNCS，CH2C12,室溫；（b) K2C03, Me0H/THF/H20 5 (3:1:1)或KOH，MeOH,室溫 或
(a) CDI，NEt3, CH2C12,室溫；（b) NH3,二噁烷 方法P rg.n=c=s rcinAnh
H
10 方法Q
實施例段落之合成流程
方法R
(a) 2.2當量KHMDS，Mel，-40 °C; (b)水性H2〇2, K2C03, EtOH，室溫；（c) (02CCF3)2IPh，室溫。
方法S 109 1352700
(a) Br2, PC13, 80 °C; (b) Zn，AcOH，迴流；（c) DPPA， NEt3, t-BuOH，曱苯，迴流；（d) TFA; (e) BzNCS，NEt3; (f) K2C〇3 5 方法T
(a) Cs2C03, Nal, DMF; (b) H2, Pd/C
方法U (a), (b)
NH, a： 10 (a) EtMgBr, Ti(Oi-Pr)4, Et20； (b) BF3»OEt2
方法V o (a), (b), (c) NH〇 (a) LiOH, MeOH; (b) DPPA, NEt3； (c) H4
方法W
H O
OH H H O (a), (b)
NH, H ⑹，⑹，⑹
H
H S 、口人 nh2 Η H H (a)草醢氯，DMF (催化劑)，CH2C12; (b) NH4OH; (c)
LiAlH4; (d) BzNCS; (e) KOH，MeOH 110 15 1352700
合成最後產物之方法： 方法X
(a)硫脲，Hiinig’之鹼（或NEt3)，EtOH，室溫至 150 °C(微 5 波或熱）
方法Y 麵 ho^YrA Br (a) R1、
Ra (a)硫脲，NaOAc，EtOH，迴流 10
方法Z R'-NH, rb
Br Ra ⑻
H (a) CH2C12, 0 0C; (b) NEt3，室溫 或
(a)淨，室溫至120 °C (微波或熱） 方法AA
(a)LDA或NaHMDS，RBX，THF -78 °C至室溫。 111 15 1352700
方法BB R1、
Ra (a) R1、
Ra F
(a) LDA或NaHMDS，TMSC1 -78 °C至室溫，然後 Selectfluor, CH3CN 5 方法CC R1、· (a), (b) R1、
H
(a) NaHMDS或LDA，TMSC1; (b) S-(三氟曱基)二苯并 噻吩鹽，CH3CN或DMF，室溫 方法DD 10 〇
rI、n^^s orj Η (a), (b)
(a) DBU; (b) LiOH，室溫
方法EE
G = Ο, N, S L = Cl, Br, I, 0S02R (a) LDA或NaHMDS, THF，-78 〇C至室溫 15 或 112 1352700
(a)i. TMSC1，HMDS，迴流；ii.LDA，THF，雙-親電子試劑 方法FF R1、
Ra S (a)
RM R1、
OH Rm 麵 (a)LDA或NaHMDS,-78°C 至室溫
5 方法GG P rl R1、
OH Rm (a) 9 rl R1、
F rm (a) DAST或 Deoxo-Fluor，室溫
方法II 10 ο
ra ⑻，（b)
Rl、rs‘ ο R1、
Ra vARN XA = Ο, NH (a) NBS，CC14, 60 〇C; (b) HXa-Rn
方法JJ R1、
OH ⑻，（b) O R1、
NH
(a) Dess-Martin Periodinane 或 Swern; (b) R〇NH2, NaBH(OAc)3 或 NaBH3CN 15 方法KK 113 1352700
(a)硫脲，MW; (b)二氫吡喃，H+; (c) LDA，3-溴-2-甲基 丙-1-烯；（d) PTSA, MeOH; (e)濃酸，CH2C12 方法LL
(a) LDA或NaHMDS，（2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽 烷，THF; (b) LDA或NaHMDS，（2-溴乙氧基)(第三丁基）二曱 基矽烷，THF; (c) HC1，EtOH; (d) MsCl, Hiinig鹼，CH2C12; (e) 10 H2N-RP，CH2C12，室溫
方法MM
對於 Rq = S〇7Rs 15 (b) R12S02C1, NEt3, CH2C12 或
對於 RQ = CCbRR (b) RrC02H, EDCI, HOBt, CH2C12 或 114 1352700 (b) RrC0-0-C0Rr，Hunig’鹼
方法NN
(a) LDA, BrCH2CH2Br; (b) LDA, (CH3)2CO
5 方法OO
尸丁 N Ru
(a) AcOH，迴流；（b) HNRTRU，HATU，Hiinig鹼，DMF，室溫 方法PP
(a) Hiinig鹼，CH2C12, 120 °C，微波，10分鐘 於上述方法，RA - Ru —般係相對應於此間所界定之各種 “R”基’即’ W-R7»熟習此項技藝者可輕易瞭解，例如， 上述方法中之R1係相對應於R5且ra—般係相對應於R6。 分離方法 15 許多最後化合物係藉由二主要之色譜方法分離。正常
相液體色譜術（NPLC)及超臨界流體色譜術(SFC)係被使用 之二技術。NPLC係以Chiralpak AD/AD-H及Chiralcel OJ-H 115 1352700 管柱實施。流動相係由己烷(0.2%二乙基胺(DEA))及/或甲 醇、乙醇(0.2% DEA)，或異丙醇(0.2% DEA)組成。所有之 分離係於周圍溫度進行。與SFC使用之管柱係Chiralpak AD-H及 AS-H，Chiralcel OD-H，及 Astec (R，R) P-CAP。流 5 動相係由液態二氧化碳及諸如甲醇（具有或不具有0.2% DEA)、乙醇（具有或不具有〇.2%DEA)、異丙醇(具有或不具
有0.2% DEA)或乙腈（具有或不具有〇·2% DEA)之有機改質 劑所組成。有機改質劑係與液態二氧化態個別使用，或彼 此及與液態二氧化態混合而使用。管柱/爐溫度係35與4〇 〇c 10 之間，且出口壓力係100或120巴。 分離硫脲之對映體之例示方法 靜相：ChiralPAK-AD ’ 2〇u，得自 Q^al Technology 〇 15
管柱：MODCOL彈簧載荷管柱，4"x3〇公分，含有2〇 公斤之靜相。 流動相：100%MeOH 流速；500毫升/分鐘 溫度：30 °C 檢測波長：230 nm 20 缩寫 AIBN, 2,2'-偶氮雙異丁腈 aq.，水性 鹽水，於水中之NaCl飽和溶液 116 1352700 conc·，濃縮 DAST，二乙基胺基硫三氟化物 DBU，1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCM,二氣曱烷 5 DEAD，偶氮二羧酸二酯
Deoxo-Fluor,雙(2-曱氧基乙基）胺基硫三氟化物 Dess-Martin Periodinane，1,1,1-三（乙醯基氧）-1,1-二氫 -1,2-苯并艾奥多克斯醇(benziodoxol)-3(lH)-酮 DIEA，Ν,Ν-二異丙基乙基胺 10 DMF, Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DPPA,二苯基二苯基磷醯基疊氮化物 EDCI，1 -乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺氣化 氫 15
EtOAc,乙酸乙酯 EtOH,乙醇 HOBT, 1-羥基-1H-苯并三唑 Hunig驗，Ν,Ν-二異丙基乙基胺 KHMDS，雙（三甲基矽烷基)胺鉀 LDA,二異丙基醯胺鋰 20 LiHMDS，雙（三甲基矽烷基)胺鋰
MeOH，曱醇 (R)-MOP，（R)-(+)-2-(二苯基膦基)-2’-曱氧基-1，Γ-聯萘 MS;質譜
MsCl,曱烷磺醯氣 117 1352700 MTBE，甲基第三丁基醚
NaHMDS，雙(三曱基矽烷基)胺鈉 NBS,N-溴琥珀醯亞胺 n-BuLi，正丁基經 PCC，氣鉻酸吡啶 i-PrOH，異丙醇 PTSA，對-甲苯磺酸
r.t.，室溫 sat'd，於水中之飽和溶液
Selectfluor™，N-氟-Ν’-氯甲基三乙二胺雙（四氟硼酸 TBDMS,第三丁基二甲基矽烷基 THF,四氳π夫喃 TLC，薄層色譜分析術 TMSC1，氣三甲基矽烷
起始材料之合成：羧酸、酯、酸氣化物，及醢基異硫代氰 酸酯（程序方法-L，方法·Μ，方法·ν,方法-Κ) 實施例80-(S)-2-溪-3-甲基丁酸
Br^CO^
2 a升套管式反應器被注以甲苯(ι5〇毫升）、水(I%毫升) 及娜氫漠酸(260毫升’ 2.3〇莫耳）。於此叱之授拌二相溶 液，以一份式添加L-纈草胺酸(96 2克，〇 82莫耳）（中度放熱 118 1352700 被觀察到，溫度升至3.5°C)。於亞硝酸鈉（737克，1.07莫耳) 之水溶液於6小時期間滴入時，混合物進一步冷卻至-5 °C。溶液變暗棕色。一旦亞硝酸鈉完全添加時，反應混合 物於-5 °C另外攪拌3小時。然後，反應混合物以甲苯(250 5 毫升)稀釋，加溫至20 °C，並攪拌12小時。有機相被分離，
且水性層以曱笨(300毫升）萃取。甲笨層被混合且以20%硫 代硫酸鈉溶液(200毫升）清洗（視覺上所有顏色消失），其後 以20% NaCl溶液(200毫升）清洗。有機層被分離，且溶劑於 真空濃縮，然後，置於高真空泵4小時，提供標的化合物（107 10 克），淡黃色結晶固體。MS (ESI，正離子）m/z: 179.1/180.9。 實施例81-1-溴環戊烷羧酸 〇 Βγ\^Λ^οη
方法L 15 三氣化磷(0.54毫升，6.20毫莫耳）滴至環戊烷羧酸(14.2 克，124毫莫耳)及溴（7.35毫升，143毫莫耳）之混合物。然 後，混合物逐漸加熱至85 °C，且於密封容器内於此溫度攪 拌12小時。冷卻至周圍溫度後，混合物於EtOAc及水之間分 配。有機部份被分離，以水及鹽水清洗，且於真空中濃縮， 產生標的化合物，呈白色固體。 20 實施例82-1-溴環戊烷羧酸乙酯 〇
DMF(數滴）添加至於250毫升CH2C12内之1 -溴環戊烷羧 119 1352700 酸(23.9克，124毫莫耳)及草醯氯（11.6毫升，13〇毫莫耳）之 混合物。混合物於周圍溫度搜拌2小時。於真空移除底沸點 溶劑後，乙醇(50毫升)添加至殘質，其後添加Ν，Ν·二異丙基 乙基胺(22.7毫升，13〇毫莫耳）。混合物於周圍溫度攪拌2〇 分鐘。於真空移除底沸點溶劑後，殘質於二乙基醚及水之 間分配。有機部份以水及鹽水清洗，且於真空濃縮。粗製 產物經由矽石凝膠栓使用於己烷内之〇至1〇% Et〇Ac作為 洗提液而過濾。標的化合物係以淡色油獲得。 實施例83-2-演_2_環己基乙酸甲醋 10
OMe
方法L
100毫升之圓底燒瓶被注以環己基乙酸(5.0克，0 035莫 耳）及亞硫醯氯(4.92克’ 3.0毫升，0.041莫耳）。此溶液被加 熱迴流，期間’發生氣體釋出。匚時1小時後，添加溴（7.03 克，2.25毫升，0.044莫耳）及三溴化磷(0.350毫升）。反應溫 度維持於80。(：至顏色從暗紅色褪至淡粉紅(〜2小時），其 後’ MeOH(5.0mL)被添加，且反應混合物迴流3〇分鐘或更 久。冷卻至室溫後，添加硫代硫酸鈉，懸浮液被過濾，然 後，於真空中濃縮，提供標的化合物。此溴酯於未進一步 20純化下被使用。 實施例84·2-漠-2-(四氫鳴-4-基）乙酸甲醋 120 1352700
方法L 250¾升圓底燒瓶被注以2_(四氫_2H_吡喃4基）乙酸 (5_0克，0.035莫耳）及1〇〇毫升之Me〇H。於此溶液，添加$ 滴濃HjO4。此混合物被加熱迴流12小時，其後， 於真空移除。剩餘之殘質溶於Et〇Ac，以飽*NaHC〇3水溶 液清洗，乾燥，並於真空中濃縮，產生所欲之甲基酯。此 化合物於未進一步純化下直接用於下一步驟。 10
於乾燥之250毫升圓底燒瓶，添加2.2〇克之2-(四氫·2η· 0比嚼-4-基）乙酸甲醋（〇.〇 14莫耳）及1〇〇毫升之乾燥thf。此 溶液冷卻至-78 °C，並添加LDA (2.0 Μ，於THF/庚烧/乙基 本内’ 10_4毫升’ 0.021莫耳）〇形成之標色溶液於—78 〇c搜 拌45分鐘。然後’ TMSC1 (3.22克，3.5毫升，0.028莫耳)於-78 °c添加’然後，反應混合物加溫至室溫。再次冷卻至一78 〇c 後’ N-演破J6醯亞胺(4.94克，0.028莫耳）添加至反應混合 物，且形成之懸浮液緩慢加溫至室溫，其間，持續搜拌另 外1.5小時。然後，懸浮液經由Si〇2墊料使用二乙基醚作為 洗提液而過濾。藉由管柱色譜分析術(Si02凝膠，i〇:i至4:1 己烷/乙酸乙酯）純化之過濾物遞送所欲之α-溴酯，其於未進 20 一步純化下用於其後之步驟。 實施例85-2-(吡啶-4-基）丙酸乙酯 121 1352700
方法Μ
於THF(30毫升）内之LiN(TMS)2溶液(Aldrich,丨〇 Μ溶 液，於THF内，30¾升，30¾莫耳），於〇。〇添加比咬基乙 酸乙酷（Aldrich, 4.7毫升，30毫莫耳碘化甲烷⑻如汍2 4 毫升，38毫莫耳)於其後30分鐘添加。丨小時後，反應混合物 於真空濃縮。粗製產物藉由石夕石凝膠色譜術純化。質譜 + 離子 180 (M+1)。 實施例86-2-溴-2-(吡啶_4_基）丙酸乙輯
上述化合物依據文獻中之條件製造：見D. Yang, j. 〇rg.
Chem. 2002, 67, 7429. MS: 258, 260 (M+1)。於CH3CN(60 毫升）内之2-(吡啶-4-基）丙酸乙酯（5 3克，3〇毫莫耳）、 MgeiCUMAldrich，2.0克’ 9.0毫莫耳）之溶液，於室溫添加 N-溴琥珀醯亞胺(Aldrich，5.9克，33毫莫耳）。2小時後，反應 混合物以醚(200毫升)及1〇%Na2C〇3稀釋。有機相被分離， 於NaJO4乾燥，過濾並於真空中濃縮。粗製產物藉由矽石 凝膠色譜術純化。質譜m/z+離子258,260 (M+1)。 實施例87- 2_漠-2-(咕咬-3-基）丙酸己輯
於2-(口比咬-3-基)丙酸乙酉旨(4·2克，23毫莫耳）、cci4 _ 122 1352700 毫升）’及N-溴琥珀醯亞胺(Aldrich，4.6克，26毫莫耳)之攪拌 混合物’於室溫之N2下添加2,2'-偶氮雙異丁腈（Aldrich，0.8 克，5毫莫耳）。混合物逐漸加熱迴流。7小時後，反應混合 物於真空濃縮。粗製物藉由矽石凝膠色譜術純化。質譜爪/z 5 + 離子258, 260 (M+1)。 實施例88-4-(1,3-二嗔炫-2-又基)-6-氣-3,4-二氫-2H-色稀
方法N 於A下60°C之50毫升無水THF内之2-三曱基矽烷基 10 -"-:嗔烷^心克^^毫莫耳^溶液’滴入〜此叫於己 烷内之1.6 Μ溶液，16.6毫升，26.5毫莫耳）。混合物於3小 時期間緩慢加溫至0°C，其後冷卻至_6〇。〇於25毫升THF 内之6-氟-2,3-二氫色烯·4_酮(4.40克，26.5毫莫耳)之溶液被 滴入。混合物隔夜地緩慢加溫至周圍溫度，然後，倒入水 15内，且以EtOAc萃取。混合之有機部份以鹽水清洗，且於真 空濃縮。粗製產物藉由閃式色譜術純化(於己烷内之〇至1〇% 之Et〇Ac)。標的化合物係以淡色油獲得。 實施例89- 6基4-氣氟_3 4_二氩_2H_色烯_4·羧酸酯 〇
於添加漏斗内之於45毫升無水THF内之4-(1，3-二噻烷 123 1352700 -2-叉基)-6-氟-3,4-二氫-2H-色稀(4.60克，17.1毫莫耳)之溶 液被滴至於室溫之100¾升CHsCN及50毫升EtOH内之氣 琥珀醯亞胺（11.7克，85.7毫莫耳)之攪拌溶液。3小時後，添 加50毫升之水》混合物於EtOAc及水之間分配。混合之有機 相以鹽水清洗，且於真空濃縮》殘質藉由閃式管柱色譜術 純化(於己烧内之0至10%之Et0Ac)。標的化合物係以無色 之油獲得。 實施例90-(R)-2-溴-3-甲基丁醯氣
Br
10 方法K 於500毫升圓底燒瓶添加5.0克(27_6毫莫耳）之(r)_2_溴 -3-甲基丁酸及200毫升之cha。形成之溶液於冰浴冷卻至 0 °C，然後，3毫升之草酿氯(34 4毫莫耳)以一份添加。續 鐘後，0.2毫升之DMF(2.59毫莫耳)被滴入。—旦添加完全 15時’混合物被加溫至室溫並解4小時。然後，混合物被濃 縮，以己烧(5〇毫升)研製並過遽。殘餘固體以己烧(2 X 1〇 毫升）清洗，且混合之上層㈣被濃縮讀供呈淡黃色油之 標的化合物。 實施例91-(R)-2-溪-3.甲基丁酿基異魏氣酸輯
1〇〇毫升圓底燒瓶被注以KNCS(0_786克，8.08毫莫 耳）添加關(24毫升）’且混合物於室溫麟至固體完全 124 1352700 溶解為止》於丙酮(2毫升）内之(R)-2-溴-3-甲基丁醯氯（1.51 克，7.55毫莫耳，1·〇當量）之溶液被滴入，形成白色沈澱物， 且伴隨溶液之顏色由澄清變成粉紅變成紅橙色。一旦添加 元全時，混合物於室溫攪拌30分鐘。然後，反應混合物經 5 由燒結玻璃（中孔洞性）漏斗内之塞里塑料(Celite)過遽，且 以丙酮清洗兩次(每次清洗係10毫升）。深紅色溶液被濃縮， 取入己烷(40毫升）内，且再次過濾。濃縮提供呈橙色油之標 的化合物。
起始材料之合成.硫服及胺(程序：方法·〇，方法_p，方法_Q， 10 方法-R,方法-S，方法·τ，方法-U，方法_v，方法_w) 實施例92 (±)-内-1-(二環【2.2.1】庚-2-基)硫脲
ην^,νη, Τ
S 方法Ο
於氮氣下之二氯曱燒(22.0毫升）内之ι,ι_硫代羰基二咪 嗤（1.94克’ 10.9毫莫耳）及三乙基胺(3.〇毫升，21.8毫莫耳) 之擾拌溶液，於1 〇分鐘期間添加（±)_内_2_胺基降冰片炫 HC1(1.21克，10.9毫莫耳）’於周圍溫度3小時。然後，溶劑 於真空蒸發’且殘質溶於二噁烷内之0.5M氨溶液。於氮氣 下之室溫攪拌16小時後’形成之固體被過濾，且過濾物於 真空蒸發。刮除玻璃時，殘質產生結晶。固體被置於高真 空泵上隔夜，提供呈棕色結晶固體之標的化合物（116克）。 MS (ESI，正離子）m/z: 171.2 (M+H)。 125 20 實施例93小笨甲縣·3_環辛基硫服
古^硫代氛酸笨甲醋（7.4〇毫升，54〇毫莫耳）添加至於· t升氯仿内之¥辛胺(6 25克，49丨毫莫耳)之溶液。混合物 於周圍溫度授拌隔夜。溶劑於真空移除，產生呈黏稠淡黃 色油之標的化合物。MS m/z: 291.0 (M+H)+。 實施例94-l-環辛基硫服
NH2 10 15 於曱醇(200毫升）、水（1〇〇毫升)及THF(l〇〇毫升）内之1_ 苯甲酿基-3-環辛基硫服（14·3克，491毫莫耳)及碳酸钟(346 克，250毫莫耳)之混合物於周圍溫度攪拌隔夜。低沸點之溶 劑於真空移除，且殘質於Et0Ac及水之間分配。有機部份以 鹽水清洗，且於真空濃縮。於閃式管柱色譜術(於己烷内之 0至100%之乙酸乙酯）後，標的化合物係以白色固體獲得。 MS m/z: 187.1 (M+H).。 實施例95-(±)-外-i_(二環基)硫脲
NH,
I
方法P 2公升圓底燒瓶内之於二n惡院（13公升，652毫莫耳）内 1352700 0.5M氨溶液内之外-2-降冰片基異硫代氰酸酯（32.2毫升， 326毫莫耳）之溶液於室溫攪拌16小時。然後，溶劑於真空 移除，且溶劑於高真空下進一步乾燥，以提供呈白色非結 晶固體之標的化合物（39.0克）。MS (ESI,正離子）m/z: 171.2 5 (M+H)。 實施例96-1-金剛烷基硫脲
Η
Vs -Ν Η 方法ρ 1-金剛烷基異硫代氰酸酯（4.83克，25.0毫莫耳，Aldrich) 10 及氨(0.5 Μ溶液，於1,4-二噁烷内，100毫升，50毫莫耳)於 周圍溫度攪拌48小時。溶劑於真空移除，產生呈白色固體 之標的化合物。MS m/z: 211.1 (M+H)+。 實施例97 127 1352700
xi
NH2
(i)HSiCl3,烯丙基鈀(II)氣化物，⑻_M〇P，_3。匚，3天 (ii)MeOH，EhN，EhO, 〇 0C至室溫，隔夜；（iii)KHF2,尿素 -H2〇2, Mn02, MeOH，60 °C，隔夜；（iv) PhCH2Br，NaOH，15_ 冠狀-5, THF，10 °C，3小時；（V)PCC，CH2C12, 0 °C -室溫，隔 夜；（vi)Deoxo-Fluor，BF3- Et20 (0.1 當量），55 °C，33小時； (vii)H2, Pd/C，MeOH，室溫，3 小時；（viii)L-Selectride, THF， -78 °C，3小時；H202, NaOH，65 °C，10小時；（ix)酞醯亞胺， Ph3P，DEAD，THF，室溫·，70小時；（x)H2NNH2，EtOH，迴流， 5h; HC1(水溶液)，60 0C，1.5小時；（xi) PhC(0)NCS, Et3N， CHC13，室溫.；（xii)K2C03，Me0H/THF/H20，室溫。 128 10 (111，28,411，58)-2,5-雙(三氣矽烷基）〜
於苯（2.5毫升）内之稀丙基把（II)氯化物（〇〇i8〇克 0.0492毫莫耳)及(RH+V2·(二苯基膦基)_2,曱氧基_u，聯 苯(0.105克，G.223毫料)之溶液於氮氛圍下置人裝設機械 式攪掉器之鑠奎營式之250亮斗：m、
固體。反應混合物溶於甲苯(無水，6〇毫升），然後，於真空 很縮，產生淡色固體，其於未進一步純化下用於下一反應。 實施例98- (lR，2S，4R，5S)-2,5-雙（三甲氧基矽烷基）二環 [2.2.1】庚烷
甲醇（無水，60毫升）、三乙基胺（無水，8〇毫升），及二乙 基醚（無水，50毫升）之混合物於〇〇c氮氛圍下緩慢添加至於 一乙基醚（無水，50毫升）之（lR,2S，4R，5S)-2,5·雙（三氣矽烷 基)-二環[2.2.1]庚烷(得自先前反應之粗製物，76 9毫莫耳) 之溶液。混合物於周圍溫度攪拌隔夜後，沈澱之鹽藉由過 濾移除。固體以二乙基醚清洗(5〇毫升X 3)。混合之過濾物 於真空濃縮’產生淡黃色淤漿，其於未進一步純化下用於 1352700 下一反應。 實施例99仙，28，极，58)_二環丨221】庚烧_25_二醇
5
10
於（1尺，28,4尺，58)-2,5_雙（三甲氧基矽烷基）二環[221] 庚烷(76_9毫莫耳），添加氟化氫鉀(33 〇克，423毫莫耳）、四 氮咬喃（80_0毫升）、甲醇(8〇〇毫升），及尿素過氧化氣加成 化合物（65.0克，691毫莫耳，Aldrichp形成之白色淤漿於6〇 〇c攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，添加Mn〇2(〇 56克，6 4毫 莫耳），且混合物於此溫度攪拌4小時。固體藉由過濾移除， 且濾餅以甲醇清洗。混合之過濾物於真空濃縮。殘質溶於 水（100毫升），且以CHCL/i-PrOH混合物(3/1，v/v，5 X 1〇〇亳 升）萃取。混合之有機部份於MgS〇4乾燥，且於真空濃縮。 以CHei2及EtOAc研製殘質後’白色固體藉由過濾收集。此 材料係標的化合物。第二次獲得之所欲產物係藉由自濃縮 過濾物進行閃式管柱色譜術(於EtOAc内之0-5% Me〇H)而 獲得。 實施例 100-(111，28,411，58)-5-(苯甲基氧)二環丨2.2.1]庚_2-醇
HO
OBn 於四氳呋喃（30.0毫升，8.97毫莫耳）内之（ir,2S，4R，5S> 二環[2.2.1 ]-庚院-2,5-二醇（1.15克，8.97毫莫耳）及15-冠狀 '5(0.054毫升，0.269毫莫耳）之攪拌溶液，於1〇 oC(冰/水洛） 添加細微研磨之氫氧化鈉（2·15克，53.8毫莫耳)及1-(溴甲基) 130 苯（1·〇7毫升，8.97毫莫耳）。於10 0C攪拌3小時後，混合物於 周圍溫度攪拌隔夜。混合物於EtOAc與水之間分配，且有機 4份以鹽水清洗，且於真空濃縮。粗製產物藉由閃式管柱 色譜術(於己烷内之〇至80%之乙酸乙酯）純化。標的化合物 係以無色之油獲得。 實施例 101-(lR，4R，5S)-5-(苯甲基氧)二環[2.2^^-2-酮
矽石疑膠60(顆粒尺寸，0.040-0.063 mm，CAS # 63231-67-4，得自 EMD Chemical Inc· 9.0克）添加至於無水 10 二氯曱烷(60.0毫升）内之（lR，2S,4R，5S)-5-(苯甲基氧）二環 [2.2.1]庚-2-醇(2.79克，12.8毫莫耳)之溶液。混合物冷卻至〇 〇c ’且添加氣鉻酸吡啶(4·4〇克，20.4毫莫耳）。反應混合物 加溫至周圍溫度，且於此溫度攪拌5小時。其後，混合物以 二氣曱烧(60毫升)稀釋，然後，經由塞里塑料塾材過濾。溶 15劑於真空移除，且殘質藉由閃式管柱色譜術(於己烷内之〇 至25%之乙酸乙酯）純化，產生呈無色油之標的化合物。 實施例102-(lR，4R，5S)-5-(苯甲基氧)-2,2二氟二環_[2.2.1】庚 烷
20 Deox〇-Flu〇r(於 THF 内 50%，17.7 克，40.0 毫莫耳）添加 至250毫升圓底燒瓶内之（lR，4R，5S)-5-(苯甲基氧）二環 [2.2.1]庚-2-酮(2_45克，11.3毫莫耳）。混合物加熱至85〇(：(油 131 1352700 浴溫度），並於此溫度於氮氣下攪拌16.5小時。冷卻至周圍 溫度後’混合物以乙酸乙酯稀釋，然後，倒岛於冰内之飽 和NaHC03。有機部份被分離，以鹽水清洗，於MgS〇4乾燥， 過濾，並於真空濃縮。粗製產物藉由閃式管柱色譜術(於己 5 烷内之〇至5 %乙酸乙酯）純化，產生呈無色油之標的化合物。 實施例 103-(1厌，28,411)-5,5-二氟二環[2.2.1】庚-2-醇
10
鈀(於活性碳上1〇重量％，〇_28克）添加至於甲醇（15毫升) 内之（lR，4R，5S)-5-(苯甲基氧）-2,2-二氟二環[2.2.1]-庚烷 (1.43克，6_0毫莫耳）之溶液，混合物於充滿氮氣之氣泡下置 放。於周圍溫度攪拌4小時後，混合物經由塞里塑料墊材過 濾’且過濾物於真空濃縮。殘質被吸附於小的矽石凝膠墊 材上，且以於己烷内之20 %乙酸乙酯洗提。溶劑於真空移 除’產生呈白色固體之標的化合物。 實施例l〇4-(lR，4R)-5,5-二氟二環【2.2.1】庚-2-酮
碎石凝膠60 (顆粒尺寸，0.040—0.063 mm，CAS # 63231-67-4’ 得自 EMD Chemical Inc. 4_0克）添加至於無水 二氣甲烷(20.0毫升）内之（1艮28,4尺)-5,5-二氟二環[2 21]庚 -2-醇(0.800克，5.40毫莫耳）之溶液^混合物冷卻至〇 〇c ,並 添加氣鉻酸吡啶（1·86克，8.64毫莫耳）。反應混合物加溫至 周圍溫度’且於此溫度撥拌隔夜。其後，混合物以二氯甲 132 1352700 烷(30毫升)稀釋，然後，經由矽石凝膠墊材過濾。移除溶劑 產生呈白色固體之標的化合物。 實施例105-(111，211，41〇-5,5-二氟二環[2.2.1】庚-2-醇
5 於氮氣下_78 時於無水四氫呋喃（8.00毫升）内之 (lR，4R)-5,5-二氟二環[2.2.1]庚 _2-酮(0.540克，3·7毫莫荨）之 ;谷液’滴入式地添加L-Selectride(於四氣π夫喃内之1.0 备 液，7.40毫升）。於-78 〇C攪拌3小時後，添加30% h2〇2(6.0 毫升）及10% NaOH(水溶液，10·0毫升）。混合物加溫直室 10溫’然後’於65 〇C攪拌1〇小時。冷卻至周圍溫度後，混合 物以EtOAc (50毫升X 2)萃取。混合之有機部份以發水清 洗，且於真空濃縮。閃式管柱色譜術(於己烧内之〇至乙 酸乙烯酯）產生呈白色固體之標的化合物。 實施例 106_2_((1R，2S，4R)-5,5C 氟二環[2.2.1]庚 _2_基)異⑹ 15 嵘琳-1,3-二明
於無水THF(3.0毫升）内之二乙基偶氮二羧酸醋（0.56毫 升，3.6毫莫耳）之溶液於室溫氮氣下滴至於無水四氫呔喃 (15.0毫升)内之(1R 2r,4r)-5 5 二氟二環[2 2 ^庚^ 醇(〇 44 20克，3.0毫莫耳）、酞醯亞胺(〇_5〇克，3·4毫莫耳），及三苯基膦 (〇·78宅升，3.4毫莫耳）之混合物。於周圍溫度搜拌的小時 133 1352700 後，溶劑於真空移除。殘質於乙酸乙酯及水之間分配，且 有機部份被分離，以鹽水清洗，且於真空濃縮。閃式管柱 色譜術(於己烷内0至35%之乙酸乙酯）產生呈灰白色固體之 標的化合物。 實施例1〇7-(1只，28，姐)-5,5-二氟二環[2.2.1】庚-2-胺氣化氫
於乙醇（無水’ 30毫升）内之2-((1尺,28,411)-5,5-二氟二環 [2.2.1]-庚-2-基）異吲哚琳-1,3-二酮(0.58克，2.09毫莫耳）之 懸浮液，添加肼(0.10毫升，3.14毫莫耳）。於氮氣下使此混 合物迴流5小時後，於冰浴冷卻，於冰浴冷卻，且添加氫氣 酸(37%，0.50毫升）。於60 °C攪拌1.5小時後，混合物冷卻至 周圍溫度。於白色固體藉由過濾移除後，濾餅以曱醇清洗， 且過濾物於真空濃縮。形成之殘質於〜50毫升之水稀釋， 過濾，且過濾物以二乙基醚(30毫升X 3)清洗。然後，過濾 物以碳酸鈉單水合物處理至飽和，且水性層以二乙基醚(5〇 毫升X 3)萃取。此等有機層被混合，於碳酸鉀（固體）上乾 燥’並過濾。溶液以氫氣酸（1M水溶液，4毫升)處理，擾 拌5分鐘，然後’於真空濃縮產生呈白色固體之標的化合物。 實施例 108-1-苯甲醯基_3-((111，28,41〇-5,5-二氟二環-[2.2.1】 庚-2-基)硫脲
於周圍溫度氮氣下，異硫代氰酸苯甲酯（0.32毫升，2.34 134 1352700
毫莫耳）添加至於無水氯仿（25.0毫升）内之（lR，2S，4R)-5,5-二氟二環[2.2.1]庚-2-胺氯化氫(0.33克，1.80毫莫耳）及三乙 基胺(0.38毫升，2.70毫莫耳）之混合物。攪拌隔夜後，反應 /扣合物於真空濃縮。水(5〇毫升）添加至殘質，且以二乙基越 (2 x 5〇宅升）萃取。有機部份被混合，以鹽水清洗，且於真 空/辰Ιί§ ’產生淡黃色油’其係於未進一步純化下用於下列 反應。質譜m/z: 311.1 (Μ+Η)+。 實施例109-1-((1队28,4叫-5,5-二氟二環[2.2.1]庚-2-基)硫脲
於甲醇（5.0毫升）、水(2.5毫升），及四氳呋喃(2.5毫升） 内之 1-苯甲醯基_3-((1尺，28,411)-5,5-二氟二環-[2.2.1]庚-2-基)硫脲（〜1.80毫莫耳)及碳酸鉀（1.49克，10.8毫莫耳)之混 合物於周圍溫度攪拌2小時。反應混口物於真空濃縮，且殘 質於EtOAc及水之間分配。有機部份以鹽水清洗，於真空濃 縮’且藉由閃式管柱色譜術(於己烷内之0至6 5 %之乙酸乙酯） 純化，產生呈白色固體之標的化合物。MS m/z: 207.0 (M+H)+ 〇 實施例11〇_2_(2·氣苯基)_2甲基丙烷腈
方法R 50〇毫升圓底燒瓶被注以2-(2-氯苯基）乙腈（6.82克， 0.045莫耳）及3〇毫升之thf。此溶液被冷卻至-40 °C，且 135 1352700 KHMDS(於甲笨内之0.5 M，細毫升，〇刚莫耳)係以使内 部溫度不會升至高於-40 〇C之速率添加。此溶液於_4〇 至-50 之間攪拌另外之丨小時。其後，添加Mei(i42克， 6.25毫升，0.100莫耳）’且溶液加溫至室溫(形成厚固體）。反 5應於室溫攪拌1小時，然後，藉由添加水性NaHC03*驟滅。 此等層被分離，且水性相以CH2C12萃取。混合之有機萃取 物被乾燥’且於真空濃縮，產生油，其藉由管柱色譜術（si〇2, 100%己烷至90%己烷/乙酸乙酯）純化，提供呈無色油之 2-(2-氣本基)-2-曱基丙烧猜。 10 實施例111-2-(2-氣苯基)丙-2-胺
15
2-(2-氣苯基)-2-甲基丙腈（5.〇克，0.028莫耳）與50毫升 EtOH—起添加至250毫升圓底燒瓶。於此添加50毫升之飽 和水性KzCO3。此混合物冷卻至〇。匚，然後，緩慢添加85 毫升之30%水性h202。反應混合物加溫至室溫，然後，於 此溫度攪拌12小時。混合物以CH2C12(3 X 150毫升）萃取，且 混合之有機萃取物於MgS04乾燥，過濾，且於真空濃縮， 產生黏稠性之油。於此油，添加4〇毫升之CH3CN、40毫升 之H20 ’及13.2克(0.031莫耳）之PhI(02CCF3)2。此混合物於 室溫攪拌12小時，以300毫升H20稀釋，然後，於室溫另外 攪拌4小時。水性相使用MTBE (1 X 200毫升)及其後以二乙 基醚（2 X 1〇〇毫升）萃取。水性層以1N NaOH (pH =13)鹼 化’然後，以CH2C12 (3 x 100毫升）萃取。有機萃取物被乾 136 20 1352700 燥並於真空濃縮，產生呈無色油之所欲產物，其於未進一 步純化下用於其後之步驟。 實施例112-2-溴二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
方法S
於50毫升圓底燒瓶’添加（1S,4R)-二環[2.2.1]庚烷-2-羧 酸(9.84克，70毫莫耳)及溴（4.10毫升，80毫莫耳）。懸浮液於 室溫攪拌至溶解為止。然後，三氣膦(〇.3〇毫升，3.4毫莫耳) 被緩慢地滴入(觀察到顯著放熱）。迴流冷凝器裝設至具氮氣 入口及到達亞硫酸鈉洗滌器溶液（1 M，200毫升）内之氣體 出口（Tygon管件)之燒瓶。添加完全後，反應混合物於8〇°C 之矽酮油浴加熱4小時。其後’反應冷卻至10 °C ’且滴入 三氣化磷(4.23毫升，48.3毫莫耳h然後，反應加熱至80 °C。 期間，反應之顏色強度減少，且於8小時後，反應混合物呈 現暗橙色。然後，反應冷卻至室溫，且以醚（1公升)稀釋。 醚溶液被轉移至分離漏斗’且以1M亞硫酸鈉（2 X 500毫 升）、水（1 X 500毫升），及鹽水(1 X 500毫升)清洗。有機層 於MgS04乾燥，過濾，並於真空濃縮，提供油。然後，冰 冷之戊烷(50毫升)添加至粗製產物，且混合物被劇烈攪拌。 20分鐘後，形成細微之白色沈澱物，其被過濾並以戊烷(2〇 毫升）清洗，然後，於溫和真空下以空氣乾燥，提供(4S)-2-溴二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸（1〇〇·2克，457毫莫耳），其係呈白 色固體材料。 137 1352700 實施例113-二環丨2.2.1】庚烷-1-羧酸
裝設塔頂機械式攪拌器、冷凝器、氮氣入口、溫度探 針及試劑注入口之2-公升反應器於氮氛圍下置放。反應器 10 15
被注以鋅粉(< 10微米）(298克，4560毫莫耳）及乙酸(500毫 升）。劇烈授摔非均質之混合物時，添加(4S)-2-演二環[2.2.1] 庚烧-1-叛酸（1〇〇克，456毫莫耳）。然後，第二份之乙酸(5〇〇 毫升）被用以沖洗反應器壁。反應器進行溫和迴流（約3〇分 鐘）’然後，於此溫度維持5小時。經冷卻（室溫）之反應混合 物通過塞里塑料墊材’以乙酸(1 X 300毫升)及乙酸乙醋（1 X 500毫升)清洗。過濾物被濃縮，添加水(3〇〇毫升），然後， 混合物被劇烈攪拌而誘發沈澱作用。沈澱物藉由過濾收 集，以水清洗，且於35。(：真空下乾燥隔夜。然後，添加戊 烷(50毫升）’且混合物劇烈攪拌20分鐘，其間，形成細微之 白色沈澱物。形成之沈澱物被過濾，以戊烷(20毫升）清洗， 且以空氣乾燥提供二環[2_2.1]庚烷-1-羧酸(52克），呈白色固 體0 實施例114-第三丁基二環【2.2.1】庚-1-基氨基甲酸酯 z^^NHtBoc & 20 裝設冷凝器及氮氣入口之100毫升圓底燒瓶於室溫氮 氛圍下注以二環[2.2_1]庚烷_1_敌酸(2 00克，14.3毫莫耳）、甲 苯(35毫升）、三乙基胺(2.18毫升，15.7毫莫耳）’及二苯基磷 138 1352700 醯基疊氮化物(3.38毫升，15.7毫莫耳於加熱至5〇<t持續3 小時則，反應混合物於室溫攪拌〖小時。氣體自反應混合物 釋出持續約2-3小時’50〇C 3小時後，反應混合物之溫度 增至70。(：，且持續授拌另外2小時，至未發生進一步之氣 5體釋出。然後，反應 >見合物被冷卻，然後，於直空濃縮。 形成之油溶於無水丨411〇11(1〇毫升’於氬氣下之99 9%無水 填充；Alfa Aesar)，於氮氛圍下置放，且於9〇〇c浴迴流14
小時。其後，反應混合物被冷卻，且於減壓下濃縮，提供 灰白色固體，然後，溶於醚(50毫升）内，以水(20毫升）、1M 10
NaOH (20毫升）、水(20毫升)及鹽水(2〇毫升)清洗。MMgS04 乾燥後’混合物被過遽且於真空濃縮，提供2 2克之灰白色 固體。添加戊烧(20毫升），且溶液被劇烈攪拌至主要之材料 溶解為止。未溶解之淡澄色沈澱物經由細微等級之燒結玻 璃過濾漏斗移除。母液被濃縮以提供標的化合物(2.2克）， 15 其係呈灰白色固體。 實施例115-1-(二環[2.2.1】庚-1-基)硫脲 ,ΝΗ、 ^ΝΗ〇 於注以第三丁基二環[2.2.1]庚-1-基氨基甲酸酯（6.60克， 31.0毫莫耳)及二氯甲烷(66毫升）前，1〇〇毫升之rbF以氮氣 20 淨化。溶液於〇 °C浴内冷卻，然後，添加三氟乙酸（12毫升， 18克g，156毫升）。冷卻浴被移除’且反應混合物被加溫至 室溫，其間，氣體自反應混合物釋出》於室溫3小時後，反 應混合物於真空濃縮’提供黏稠性之油。此材料溶於二氣 139 1352700
甲烧(82毫升），且添加三乙基胺（13.0毫升，94亳莫耳)及異碎 代氰酸苯曱酯(4.6毫升，34毫莫耳）。於室溫氮氛圍丁授掉14 小時後，反應混合物於真空濃縮，且形成之殘質溶於 Me0H/THF/H20 (2:1:1，約0.3 M)。添加碳酸鉀(22克，156毫 5莫耳），雙相溶液被劇烈授拌3小時。有機溶劑於減壓下移 除，期間，形成黃色沈澱物。沈澱物被過濾，以水(30毫升) 及冷(-20。〇二乙基醚清洗’提供白色沈澱物。此材料於空 氣乾燥10分鐘，然後，於室溫高真空下乾燥約18小時，提 供呈細微白色粉末之標的化合物(3.8克）。 10 實施例116-4-(2-(4-甲基-3-硝基苯氧基）乙基)嗎啉
方法T 15
於DMF(15毫升）内之4-曱基-3-硝基酚（1.53克，1〇毫莫 耳）、4-(2-氣乙基)嗎啉(2.79克，15毫莫耳）、Cs2C03 (9.78克， 30毫莫耳)及Nal(l45毫克，1毫莫耳）之混合物於8〇。(：攪拌3 小時。然後’混合物冷卻至室溫，以水稀釋，且以EtOAc 萃取。有機層於MgS〇4上乾燥，過濾並於真空濃縮。粗製 殘質藉由閃式色譜術（4:1:0.05 CH2Cl2/EtOAc/MeOH)純 化，提供呈油狀之標的化合物》 20 實施例117-2-甲基-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯胺
於MeOH(50毫升）内之4-(2-(4-甲基-3-硝基苯氧基）乙基) 140 1352700 嗎啉(532毫克，2毫莫耳）之混人你 ’此。物’添加10% Pd/C (250毫 克）。混合物於％(氣泡）氛圍下撸 \固卜攪#隔仪。然後，反應混合 物之内容物被過濾，且於直赤嘈 具二，辰提供標的產物，其於 未進一步純化下使用。 5實施例118-1-(2-氣笨基)環丙炫胺
方法U
此化合物係使用Bertus及szymoniak; J 0rg Chem 2003, 68, 7133所述方法製備β 10 實施·9-第三丁基4_(4_(甲基確酿基)苯基)二環[22.2】辛 -1_基氨基甲酸酯
15 於裝設磁性攪拌及氬氣入口 /出口之以火焰乾燥之1〇〇 毫升圓底燒瓶，添加4-(4-(甲基確酿基）苯基)二環[2 2 2]辛 烷-1-羧酸(200毫克，6仍μηιοί，藉由美國專利申請案· 2004/0133011所述方法製備）及5毫升甲苯》添加三乙基胺 (0.10毫升，713 μιηοΐ)，其後添加二苯基磷醯基疊氮化物(〇 2 毫升，713 μιηοΐ)，且反應混合物於50 °C油浴加溫3〇分鐘， 然後’加溫至70 DC持續5小時。然後，添加第三丁醇(5毫升 53毫莫耳），且反應混合物於70。(：油浴持續授拌。2〇小時 141 20 1352700
後，氣化銅（1)(10毫克，101 μπιοί)被添加，且反應於70。〇持 續攪:拌約1.5天。反應自油浴移除，然後，倒經1公分塞里 塑料墊材。塞里塑料墊材以CHAb清洗，且過渡物於真空 漢縮。CH2C12(50毫升）添加至過濾物，且有機層以ιΜ NaOH(2x)、飽和ΝΙ^α、飽和NaHC〇3,及鹽水清洗。然後， 有機層於MgS〇4上乾燥，過濾並於真空濃縮，產生第三丁 基4-(4-(曱基磺醯基）苯基）二環[2.2.2]辛-1-基氨基曱酸酷 (質量=170毫克）。粗製反應產物於未進一步純化下取用於 下一步驟。 10 實施例120-4-(4-(曱基磺醯基)苯基)二環【2.2.2】辛-1-胺
於裝設磁性搜拌之100毫升圓底燒瓶，添加第三丁其 4-(4-(甲基磺醯基）苯基)二環[2.2·2]辛-1-基氨基甲酸@旨〇7〇 毫克，448 μπιοί)、2毫升CHKl2、約5滴之水，及三氟乙酸(2 毫升，27毫莫耳^反應混合物於周圍溫度攪拌3 5小時， 其後，混合物於真空濃縮。NaOH(約50毫升之1M水溶液) 添加至混合物，且水性層以CH2C12(3 X 15毫升）萃取。有機 層被混合，於KAO3上乾燥，過濾，且於真空濃縮，產生 4-(4-(甲基磺醯基）笨基）二環[2.2.2]辛-1-胺（質量=12〇毫 克，質譜m/z +離子=280.2)。粗製反應產物係於未進一步 純化下取至下一步驟。 實施例121-1-苯甲醯基-3-(4-(4-(甲基磺醯基）笨基）二環 142 20 1352700 【2.2.2]辛小基)硫脲
於裝設磁性攪拌之100毫升圓底燒瓶，添加於2毫升 CH2C12内之4-(4-(曱基磺醯基）苯基）二環[2.2 2]辛胺（12〇 5毫克，429 μιηοΐ)及異硫代氰酸酯苯甲酯（63 6 μ1，472 μιηοΐ)。反應於周圍溫度攪拌約26小時，然後，於真空濃縮 產生1_本曱酿基-3-(4-(4-(曱基項醯基）苯基）二環[2.2.2]辛 -1-基)硫脲(質量=185毫克，質譜m/z +離子=443.2)。粗製 反應產物於未進一步純化下取至下一步驟。 10實施例甲基續醢基）苯基）二環【2.2.2】辛_ι_基) 硫脲
15 於裝設磁性攪拌器之1〇〇毫升圓底燒瓶，添加懸浮於 THF(1_5毫升）及甲醇(3毫升)之丨_苯甲醯基·3_(4·(4_(甲基磺 醯基)苯基)二環[2.2.2]辛-1-基)硫脲(185毫克，418 μπιοί)之 溶液。於1.5毫升水中之碳酸鉀(289毫克，2〇9〇 μιη〇1)之溶液 被添加，且反應混合物於室溫攪拌β 3·5小時後，添加另外 3毫升之THF °於22.5小時後’反應混合物之較低沸點之溶 劑於真空移除。添加水，且水性層以Et〇Ac (1 X 10毫升）、 20 CH2Cl2 (3 x 10毫升）’及EtOAc (1 X 20毫升）萃取。水性層 143 1352700
以固體NaCl飽和，且以THF(3 χ 10毫升）萃取。所有之有機 層與另外30毫升之THF混合，且於Κπ〇3上乾燥，過濾，且 於真空濃縮。殘質被吸附於矽石凝膠上，且於40克矽石凝 膠上使用1:2己院-EtOAc + 2% MeOH作為洗提液且其後 以1:2己烧-EtOAc + 4.5% MeOH而純化。經純化之 1-(4-(4-(甲基磺醯基）苯基）二環[2·2·2]辛-1-基)硫脲自色譜 術隔離(43毫克，白色固體，質譜m/z+離子= 339.2)。 實施例123-二環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺 κ 〇 nh2
方法W 圓底燒瓶被注以於100毫升CH2C12之450克之外-2-降冰 片基羧酸（3200毫莫耳）。於此溶液，添加0.23毫升之 DMF(3.21毫莫耳），其後滴入325毫升之草醯氯(3700毫莫 耳）。反應於周圍溫度攪拌1小時，然後，加溫至45 °C持續 另外30分鐘。反應冷卻至周圍溫度，且緩慢添加2.5公升之 28 % NRtOH。反應於周圍溫度攪拌丨小時。所欲產物藉由 過濾隔離。 實施例124-1-苯甲醯基基甲基)硫脲
裝設磁性搜拌捧之乾燥5〇〇毫升圓底燒瓶於N2氛圍下 被注以於30毫升無水THF之3.96克（28.5毫莫耳）之二環 [2.2.1]庚烧-2-缓醢胺。混合物冷卻至〇。匚，且57毫升(57毫 144 1352700
10
莫耳）之氫化鋰鋁（1·0Μ，於THF)經由注射器添加。反應於 〇 °C攪拌1〇分鐘，然後，加溫至周圍溫度，並另外授掉15 小時。然後’反應溶液冷卻至0。0：，且2.2毫升h2〇被滴入， 且其後添加2.2毫升之15%水性NaOH。然後，添加水(6 6毫 升），且反應於周圍溫度攪拌0.5小時。固體藉由經塞里塑料 墊材過濾而移除。然後，三氟乙酸(2 · 6毫升）添加至過濾物， 且混合物於周圍溫度擾拌1小時。溶劑於真空移除提供呈 白色固體之胺鹽。 裝設磁性攪拌棒之乾燥150毫升圓底燒瓶於凡氛圍下 注以於50毫升CHfl2内之5.46克(22.8毫莫耳)胺鹽。於此溶 液，添加6.5毫升(46.6毫莫耳）之三乙基胺’其後滴入3 〇5 毫升(22_7毫莫耳)之異硫代氰酸苯甲酯。於周圍溫度使反應 混合物攪拌1_3小時後，有機層以ΗζΟ (2 X 25毫升）、1M 1^011(2\25毫升）、1]^1^1(2乂25毫升）’及鹽水清洗。有 機相於MgS〇4上乾燥，過濾，且於真空濃縮，提供所欲之 N-醯基硫脲。MS (ESI，正離子）m/z: 289.2 (M+H) 〇 實施例125-1-(二環[2.2.1]庚-2-基甲基)硫服 nh2 裝設磁性攪拌棒之250毫升圓底燒瓶被注以於30毫升 20 Me0H之6.17克(22.4毫莫耳）1-苯甲醯基-3-(二環[2.2.1]庚 -2-基甲基)硫脲。添加k〇h (2.55克，45.4毫莫耳），且反應於 周圍溫度攪拌4小時。然後，水（15〇毫升）添加至反應混合 物，且固體藉由過濾移除。燒瓶及濾餅以4〇毫升h2〇沖洗。 145 1352700 然後’收集之固體懸浮於15毫升ΜΤΒΕ，固體藉由過渡收 集，提供所欲之硫脲。MS (ESI，正離子）m/z: 185.2 (Μ+Η)。 合成最後產物(程序：方法-X，方法-Y，方法-Z，方法_AA， 方法-BB，方法_CC，方法-DD，方法-EE,方法-pF，方法 5 -GG，方法-π，方法-JJ，方法-KK，方法-LL方法-MM方 法-NN，方法-〇〇,方法·ρρ) 實施例126-6-(環庚基胺基)-5-嘆-7-氮雜螺旋丨3.4]辛_6_稀_8_ 酮
10 方法X 於N，N-二異丙基乙基胺(0.5毫升）及乙醇（1.0亳升）内之 1-環庚基硫脲(0.255克，1.48毫莫耳)及1-溴環丁烷缓酸乙醋 (0.25毫升，1.48毫莫耳，Aldrich)之混合物於155。〇之微波爐 (Personal Chemistry 之Emrys Optimizer)内之密封管加熱2 15
小時，，然後’於170 °C持續1.5小時。於真空移除低沸點 溶劑之後，殘質於EtOAc與水之間分配。有機部份被分離， 以鹽水清洗，且於真空濃縮。殘質藉由閃式管杈色譜術(於 己烷内0至35%之EtOAc)純化產生呈褐色固體之標的化合 物。MS m/z: 253.2 (M+H)+ 20 實施例127-4-氧雜-2_(2-(三氟甲基)苯基胺基)-4，S-二氫嘆嗤 -5-羧酸乙酯
〇 146 1352700 方法x 於EtOH (10毫升）内之2_(三氟甲基）苯基硫脲（Menai
Organics，2.36克，10.7毫莫耳）、Hunig驗(Aldrich，1.9毫升， 10.7毫莫耳）之攪拌溶液，添加溴丙二酸二乙酯（2〇毫升， 5 10.7毫莫耳）。於室溫1.5小時後，反應混合物以EtOAc稀釋， 以飽和NaHCCb及鹽水清洗，於Na2S〇4乾燥，過濾，且於真 空濃縮°粗製產物藉由矽石凝膠色譜術純化。MS: 333 (M+1)。
實施例128_(511)-(±)_内_2·(二環[2.2.1】庚-2-基胺基)_5_異丙 10 基嗔唑-4(5H)-輞
HN
方法Y
15 於氮氣下於無水乙醇（10毫升）内之(土卜内-丨·(二環[2 2 庚-2-基)硫脲(314毫克，1.84毫莫耳)及(S)-2-溴-3-甲基丁酸 (334毫克，1.84毫莫耳）之攪拌溶液，於室溫添加乙酸鈉（182 毫克，2.21¾莫耳，ι·2當量）。使反應混合物迴流3小時，溶 劑於真空蒸發，且殘質被取至乙酸乙酯（2〇毫升）内。有機層 以水(20毫升）且其後以鹽水(20毫升）清洗，然後，於硫酸鈉 上乾燥，過濾並於真空濃縮。殘質藉由閃式色譜術(Si〇2 4:1 己院/丙酿1)純化’提供標的化合物（9〇毫克）。ms (ESI,正離 子）m/z: 253.1 (M+H)。 147 20 1352700 實施例129傅2.丨-m，2R,4S)-二環丨以⑴庚_2基胺 基)-5-異丙基咳唾_4(5H)-萌
方法Z 5於代於CH2Cl2内之⑻_2·溴3·甲基丁酿基異硫代氰酸 醋（734毫克，3.30毫莫耳)之溶液，滴入外_2_胺基降冰片烧 (0.4毫升，3.37毫莫耳）。混合物於授拌3〇分鐘。然後， 添加三乙基胺(0.47毫升，3.38毫莫耳，⑽當量），且混合物 加溫至^溫並㈣隔夜。混合物被濃縮，且形成之油以 H) THF(26毫升)研製，過渡，並於真空濃縮。閃式色譜術（己 炫梯度：丙嗣梯度—自動，己烧：丙_卜手動)提供呈黏 性白色固體之標的化合物。材料藉由溶解於CH2Cl2而發 泡’其後再次濃縮。 實施例130-S-異丙基·5_甲基_2_(咕咬_2基甲基胺基)嗔唾 15 -4(5Η)·酮
比咬-2-基曱胺(〇.22毫升，21毫莫耳)於室溫添加至 溴-2,3-二曱基丁醯基異4代氰酸醋(24〇毫克，u毫莫耳）。 2〇反應係放熱，且係於室溫搜拌ls分鐘。添加毫升）， 且形成之沈殿物藉由過據移除。CH2Cl2溶液被濃縮，且混 合物藉由矽石凝膠管柱(梯度1%(10% NH3，於MeOH内）至 148 1352700 30% (10% NH3，於MeOH内）’於CH2C12)純化，產生呈灰 白色固體之標的化合物（123毫克）。質譜=m/z +離子264.1 (M+H)。 實施例131-5-環戊基-5-氟-2-(2-氟苯基胺基)嗔唾_4(5H)_萌
方法BB 乾燥之100毫升圓底燒瓶被注以5-環戊基_2-(2-1苯基 胺基）噻唑-4(5H)-酮（0.200克，0.717毫莫耳）及6.0毫升之 THF。此溶液被冷卻至-78 °C，並添加LDA(2.0 Μ，於THF/ 10庚炫·/乙基笨，丨·43毫升，2.86毫莫耳）。形成之棕色溶液於此 溫度攪拌1小時，然後，添加TMSC1 (0.623克，0.725毫升 5.74毫莫耳）。溶液加溫至室溫，且另外攪拌丨小時。溶液於 真空濃縮移除揮發性物質，然後，再次溶於1〇毫升。
SeleCtflU〇r®(0.508克，M3毫莫耳)於室溫添加，且形成之溶 15液攪拌2小時。反應以飽和水性NaHC〇3驟滅，且形成之混 合物以CH2C12充分萃取。此混合之有機萃取物被乾燥且於 真空漢縮，產生油，其藉由管柱色譜術(1〇〇%至7〇%己烧 /30%乙酸乙酯）純化，產生呈無色油之標的化合物。質譜 (M+H)+; 297·卜 20實施例132-2-(二環[2.2.im_2·基胺基)_5_甲基_5 (三氣甲基) 噻唑-4(5H)-酮 149 1352700
ο ' 方法cc - U’_拌棒之乾燥之1GG毫升il底燒瓶，於n2氛圍 下被注以於5毫升無水THF之528毫克（2 35毫莫耳）之2仁 5壞[2.2.1]庚-2-基胺基）_5_甲基嘴唾_4㈣晒。反應冷卻 至-20 C ’ 且5.0毫升(5.〇毫莫耳)之NaHMDS(1 〇M，於thf) 係、經由注射器滴入。形成之反應混合物於_2〇 〇c授摔3〇分 鐘，然後，0.86毫升(6.78毫莫耳）2TMSC1經由注射器滴 入。反應混合物於-20。(：維持15分鐘，然後，混合物加溫 ίο至周圍度。使反應混合物搜拌另外之1小時後，混合物於 真空/辰縮。反應燒瓶再次裝設磁性授拌棒，且於n2氛圍下 置放。添加無水CHfN，且978毫克(2.58毫莫耳)之S-(三氟 甲基)二苯并噻吩-3-磺酸鹽qHsOh係以一份式添加至反應 - 混合物，且形成之懸浮液於周圍溫度攪拌19小時。然後， ·· 15 g]體藉由經塞里塑料純錢而移除，且反應燒概及塾材 以CHfl2沖洗。有機層以20毫升之i:i h20/飽和NH4C1清 洗，且水性層以另外部份之CHfl2.萃取。混合之有機層以 鹽水清洗，於MgS〇4上乾燥，過濾，且於真空濃縮。閃式 色譜術（Si02，CH2C12至5% MeOH/CH2Cl2)提供所欲化合 20 物。MS (ESI，正離子）m/z: 293.1 (M+H)。 實施例133- 5-(3-第三丁氧基-3-氧雜丙基)-4-氧雜-2-(2-(三 氟甲基)苯基胺基)-4,5-二氫嘍唑_5-羧睃乙酯 150 1352700
方法DD 5
10 上述化合物係依文獻中之條件製造：見S. Muthusamy
Synth. Commun. 2002, 32, 3247。於EtOH(10毫升）内之4-氧 雜-2-(2-(三氟甲基）苯基胺基)_4,5_二氫嗔唾-5-叛酸乙酯（1.1 克，3.3莫耳）、丙烯酸第三丁酯（Aidrich，2.5毫升，16.5毫莫 耳）之攪拌溶液，添加DBU (Aldrich, 0·25毫升，1.6毫莫耳）。 混合物於室溫攪拌隔夜，且於真空濃縮。粗製產物藉由矽 石凝膠色譜術純化。MS: 461 (Μ+1)。 實施例134· 3-(4-氧雜-2-(2-(三氟甲基)苯基胺基)-4,5-二氫 嘍唑基)丙酸第三丁酯
於5-(3-第三丁氧基_3_氧雜丙基)-4_氧雜_2_(2_(三氟甲 基）苯基胺基)_4,5-二氩噻唑羧酸乙酯（88.7毫克，0.19毫 15莫耳）、THFG毫升）、MeOH(0.3毫升），及水(〇.3毫升）之混 合物’於室溫添加Li〇H. Ηβ (Aldrich，20毫克，0.47毫莫 耳）。3小時後，1NHCl(0.7mL)於0°C添加至反應混合物。 混合物以EtOAc萃取’且有機相於Na2S04乾燥，且於真空 遭縮。粗製材料藉由石夕石凝膠色譜術純化。MS: 389 (M+1)。 實施例 135-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1】庚-2-基胺基)-8-嗔-1- 151 20 1352700 嘍-3-氮雜螺旋[4.5】癸-2-烯-4-酮
方法EE
於THF(5.0 毫升）内之2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 5 胺基)噻唑-4(5H)-酮（840毫克，4.0毫莫耳）之混合物，於-78 °C添加LDA(2.0 M，20毫升）。形成之混合物於_78〇C攪拌10 分鐘，然後，添加1-溴-2-(2-溴乙氧基）乙烷(3.71克，16毫莫 耳）。混合物加溫至室溫，然後’攪拌隔夜。添加NaH2P04 飽和溶液，且以EtOAc萃取。有機層以飽和NH4C1清洗，於 10 MgS〇4乾燥，過濾，且於真空濃縮。粗製殘質經由閃式色 譜術(4:1:0.05;(^2(^2尼1〇八(；/]^6〇11)純化，產生呈灰白色固 體之標的化合物。MS (ES+): 281 (M+H)+。 實施例 136-2-((lS，2S，4R)·二環[2.2.1】庚-2-基胺基羥 基丙-2-基)-5-甲基嘍唑-4(5H)-酮
方法FF 於THF(5毫升）内之2-((13,28,4尺)-二環[2.2.1]庚_2_基胺 基)-5-曱基噻唑-4(5H)-酮（1.10克，5.0毫莫耳)之溶液，於_78 °C添加LDA (2.0 N，10毫升）。5分鐘後’添加丙酮，且反麻 20 混合物於_78°C攪拌1小時。形成之反應混合物倒入飽和 152 1352700
NaH2P04 ’且以EtOAe萃取。有機層於MgS(Mt燥過渡並 於真空濃縮。粗製殘質藉由閃式色譜術(4:1;己院:Et〇Ac) Λ化產生呈白色固體之標的化合物。MS (ES+): 283 (M+H)+。#·異構物使肖本文⑽叙群HpLc方法分 5 離。 方法137-2-((lS，2S，4R)-二環【2 2]]庚_2基胺基)5 (2氣丙 -2-基)-5-甲基嗔唑-4(5H)-鲷
方法GG 10 於-78 0C CH2C12(2毫升）内之DAST (527毫克，3 3毫莫 耳）之溶液，於10分鐘期間添加於CH2C12(8毫升）内之 2-((lS，2S，4R> 二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-(2-羥基丙-2_ 基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮之溶液。添加後，冷浴被移除，且
溫度加溫至〇 °C ’然後，以飽和NaHC〇3驟滅。混合物以 CH2C12萃取，於Na2S〇4乾燥’過遽且於真空濃縮。粗製殘 質夢由閃式色譜術(4.1 ’己烧:Et〇Ac)純化’提供呈白色固 體之標的化合物。MS (ES ): 285 (M+H)。非鏡像異構物 使用本文中戶斤述之標準HPLC方法分離。 實施例跡―異兩基-5_甲氧基Μ三環即·1.13,7】^1-基胺 20 基)-嘆嗤-4-納 153 1352700
方法II
於CCU (60毫升）内之5-(1-曱基乙基)-2-(三環[3.3.1.13,7] 癸-1-基胺基）-l，3-噻唑-4(5H)-酮（146毫克，0.5毫莫耳）及 NBS(107毫克，0.6毫莫耳）之混合物迴流攪拌30分鐘。形成 之混合物冷卻至〇 °C，且過濾移除固體。然後，殘質於真 空濃縮且以CH2Cl2(20毫升）稀釋。於此混合物，添加 MeOH(200 uL)及DIEA(200 uL)。混合物攪拌30分鐘，然後， 於真空濃縮，且藉由閃式色譜術(4:1;己烷:EtOAc)純化， 產生呈白色固體之標的化合物。MS (ES+): 323 (M+H)+。 實施例139-2-(2-(1-金剛燒基胺基)-4-氧雜-4,5-二氮嘴嗤-5· 基）乙醛
方法JJ 於CH2C12(10毫升）中之2-(1-金剛烷基胺基)-5-(2-羥基 乙基)嚷唑-4(5H)-酮(0.25克，0.85毫莫耳)之懸浮液，添加於 CH2C12(10毫升）内之Dess-Martin預碘烷（prei〇dinane)(0.56 克，1·28毫莫耳，Aldrich)。於周圍溫度攪拌丨小時後，溶劑 154 1352700 於真空移除。殘質於乙酸乙酯及飽和水性硫代硫酸鈉之間 分配。有機部份被分離，以鹽水清洗，且於真空濃縮，產 生呈淡微黃色固體之標的化合物。MS m/z: 293·6 (M+H)+。 實施例 140-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1】庚-2-基胺基)_5_(2_羥 5 基乙基)噻唑-4(5H)-酮
1-((1S，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基）硫脲（887毫克，5.25 毫莫耳）、3-溴-二氫呋喃_2(3H)-酮（1.65克，5毫莫耳）、 10 EtOH(10毫升)及DIEA(5_0毫升)被置於微波反應容器内。混 合物被置於微波分析器且於15〇。(：照射30分鐘。形成之混合 物倒入水内，且以EtOAc萃取，並於MgS04乾燥。過濾及於 真空濃縮後，標的化合物係以棕色固體獲得。MS (ES+): 255 (M+H)+ °
實施例 141_2_((1S，2S，4R)-二環[2.2.1】庚-2-基胺基)-5-(2-(四
於 3,4-二氫-2H-吡喃（1 〇 毫升）内之 2-((1 S，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺基）-5-(2-經基乙基）嗔唑_4(5H)-酮（3.2克， 155 1352700 12.6毫莫耳)及對-甲苯磺酸(500毫克)之混合物於室溫授掉2 小時。形成之混合物以CH2C12(100毫升)稀釋，然後，以飽 和NaHzPO4清洗，且於MgS〇4乾燥。過濾及於真空濃縮後， 粗製殘質藉由閃式色譜術(3:2;己烷:EtOAc)純化，產生呈 5 油狀之標的化合物。MS (ES+): 339 (M+H)+。 實施例 142-2-((1 S，2S，4R)-二環【2.2.1】庚-2-基胺基)_5_(2-甲 基稀丙基)-5-(2-(四氫味-2-基氧）乙基)嘆吐·4(5Η)-嗣
10 15 於-78°C浴内冷卻之THF(8.0毫升）内之2-((lS，2S，4R)-二 環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧）乙基)嘆 嗤-4(5H)-酮（1160毫克，3_43毫莫耳）之混合物，添加ldA (2.0M，17_15毫升形成之混合物於—78°C攪拌10分鐘，然 後，添加3-溴-2-甲基丙-1-烯（1.6毫升，17.15毫莫耳）。反應 混合物加溫至室溫且攪拌約18小時後，添加飽和之 NaH2P〇4，且水性相以EtOAc萃取。有機層以飽和NH4C1清 洗，於MgS04上乾燥，過濾並且於真空濃縮。粗製殘質藉 由閃式色譜術(4:1;己烷:EtOAc)純化，產生呈黃色油之標 的化合物。MS (ES+): 393 (M+H)+。 實施例 143-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1】庚-2-基胺基)-S_(2_ 羥 20 基乙基)-5-(2-甲基烯丙基)噻唑-4(5H)-鲷 156 1352700
於MeOH(5.0毫升）内之2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-
基胺基）-5-(2-甲基烯丙基)-5-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧）乙 基）噻唑-4(5H)-酮（420毫克，1.07毫莫耳）及對-甲苯磺酸 (100毫克）之混合物於室溫攪拌16小時。然後，反應混合物 於真空濃縮，且添加飽和NaH2P〇4。然後，混合物以EtOAc 萃取，且有機層以飽和NH4C1清洗，於MgS04乾燥，過濾並 於真空濃縮。粗製殘質藉由閃式色譜術(4:1;己烷:EtOAc)純 化，產生呈固體之標的化合物。MS (ES+): 3〇9 (M+H)+。 10 實施例 144-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1 ]庚-2-基胺基)_7,7_ 二 甲基-8-噁-1-嘍-3-氮雜螺旋[4.5】癸-2-烯-4-酮
於CH2C12 (3毫升）内之2-((lS，2S,4R)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-(2-經基乙基）-5-(2-甲基稀丙基）嗜·**坐_4(5H)_酮 15 (120毫克）之溶液，添加濃縮H2S04(200uL)。形成之混合物 攪拌16小時，然後，於真空濃縮。殘質以飽和NaH2P04處 理，且以CH2C12萃取。有機層以飽和NH4C1清洗，於MgS04 乾燥，過濾並於真空濃縮。粗製殘質藉由閃式色譜術(4:1; 己烷:EtOAc)純化，產生呈固體之標的化合物。MS (ES+): 157 1352700
309 (M+H)+。非鏡像異構物使用本文中所述之標準HPLC 方法分離。 實施例145_2_(二環[2.2.1】庚-2-基胺基)-5-(2-(第三丁基二 曱基梦烧基氧）乙基)重嗤_4(5H)_明
方法LLL
標的化合物係依據製造4-((2-((2S)-二環[2.2.1 ]庚-2-基 胺基)-5-曱基-4-氧雜_4,5-二氫噻哇-5-基）曱基)哌啶-1-羧酸 第三丁酯所述程序藉由使用2_(二環[2.2.^庚^•基胺基）噻 10
吐-4(5Η)-_(1.〇〇克，4.76毫莫耳）、二異丙基醯胺鋰(Aldrich, 2.0 Μ，於庚烷/THF/乙基苯内，8.5毫升，19.0毫莫耳），及 (2-演乙氧基)(第三丁基）二甲基矽烷(Aldrich，6 83克，28 5 宅莫耳）製造。標的號係以灰白色固體獲得(95〇毫克）。MS (ESI，正離子）m/z: 369 (M+H)。 實施例146-2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5,5-雙(2-(第三丁 基二甲基矽炫基氧）乙基)售唑-4(5H)-酮
標的化合物係依據製造4-((2-((2S)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-甲基-4-氧雜-4,5-二氫噻唑-5-基）甲基)哌啶-1-羧酸 第三丁酯所述程序藉由使用2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺 158 20 1352700
基）-5-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧）乙基）嘍唑_4(5H)酮 (630毫克，1.71¾莫耳）、二異丙基酿胺鋰(Aidrich，2 〇 μ， 於庚烷/THF/乙基苯内，4 27毫升，8 55毫莫耳），及(2•溴甲 氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(Aldrich，2 46克，1〇25毫莫耳） 製造。標的化合物係以黏稠狀橙色固體獲得(771毫克）。Ms (ESI，正離）m/z: 413 (M-TBDMS+2H)。 實施例147_2-(二環[2.2.1】庚_2_基胺基)_5,5_雙(2_經基乙基) 噻唑-4(5H)-酮
於乙醇内之15毫升1% HC1溶液内之2_(二環[2.2.1]庚 -2-基胺基)-5,5·雙(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧）乙基)噻哇 -4(5H)-酮（771毫克，1.46毫莫耳）之混合物於室溫攪拌3小 時。然後，反應混合物於真空濃縮。閃式管柱色譜術(矽石 凝膠，0-8 % MeOH-CHei2)提供呈無色薄膜之標的化合物 (390毫克）。MS (ESI，正離子）m/z: 299 (M+H)。 實施例148-甲烷磺睃2-[2-(二環[2.2.1】庚-2-基胺基)-5-(2-曱烷磺醯基氧乙基Μ-氧雜·4,5-二氫-嘍唑-5-基]-乙基酯
於CH2C12(5毫升）内之2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5,5-雙(2-羥基乙基)噻唑-4(5H)-酮(280毫克，0.94毫莫耳)及二異 159 20 1352700 丙基乙基胺（Aldrich，412毫克，3.19毫莫耳)之混合物，添加 曱院續酿氯(344毫克，3.00毫莫耳，3.2當量），且反應混合物 於室溫搜:拌18小時。然後’反應混合物於真空濃縮，提供 標的化合物’其係於未進一步純化下被使用。MS (ESI,正 離子）m/z: 455 (M+H)。 實施例149-2-(二環[2.2.1]庚t-2-基胺基）_8_環戊基小噻 -3,8-二氮雜-螺旋[4.5】癸-2-烯-4-酮
10 15 於CH2C12(1.5毫升）内之甲烷磺酸2-[2-(二環[2.2.1]庚 _2·基胺基)-5-(2-甲烧續醯基氧-乙基)_4·氧雜_4,5·二氫-嗔d坐 -5-基]-乙基酯（得自上述之粗製產物之一半）及環戊基胺 (799毫克，9.38¾莫耳)於室溫授拌4天。閃式官柱色譜術(石夕 石凝膠，於CHfl2内之0-10 % MeOH)提供呈灰白色固體之 標的化合物（52毫克）。MS (ESI，正離子）m/z: 348 (M+H)。 實施例15〇- 4-((2-((2$)-二環[2.2.1】庚_2_基胺基)_5_甲基_4_ 氧雜-4,5-二氫嘆唑-5-基）甲基)"辰咬_1_緩酸笫三丁輯
方法AA 160 1352700 於N2下-78 °C之無水THF(30毫升）内之2_((2S)_二環 [2.2.1]庚-2-基胺基)-5-曱基嘍唑·4(5H)_酮之溶液添加二異 丙基醯胺鋰(Aldrich，2.〇M，於庚烷/THF/乙基笨内，92毫 升，18_4毫莫耳）。於-78 °C攪拌反應混合物I小時後，於無 5水THF(10毫升）内之4_溴甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯 (Pharma C〇re，5.12克，18.4毫莫耳，4〇當量)之溶液於乂; 。冷卻浴被移 。然後，添加 添加。形成之反應混合物於-78 °C授拌4小時 除，且反應混合物於周圍溫度攪拌約18小時
飽和之NHfl，且THF於真空移除。殘質以Et〇Ac ◦ X 18〇 10宅升）萃取’且混合之有機層以飽和之NaCl清洗，於他s〇 乾燥，過濾並於真空濃縮。閃式管柱色譜術(矽石凝膠於 己烧内之0-60% EtOAc)提供呈灰色固體之標的化合物（ι 42 克）。MS (ESI,負離子）m/z: 420 (M-Η)。 實施例i5i-2-((2s)-二環[hi】庚_2_基胺基甲基_5十底 15 啶-4-基甲基)噻唑-4(5H)·酮
方法MM 於EtOAc内之50毫升4.7M HC1溶液内之4_((2 ((2幻_二 %·[2·2.1]庚-2-基胺基)-5 -曱基-4-氧雜-4·，5-二氣嘴η坐_5_美）甲 20基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.42克，3.37毫莫耳，1〇當量）之混 合物於室溫攪拌。4小時後，反應混合物於真空濃縮。然後， 添加水性Na2C〇3(2.0M，20毫升），且水於真空移除，然後， 161 1352700 殘質以10% MeOH-CHfl2 (6 x 100毫升)研製，且混合之研 製溶液於真空濃縮。粗製產物溶於CH2C12，過濾且於真空 濃縮，提供呈淡橙色固體之標的化合物（1.08克）。MS (ESI, 正離子）m/z: 322 (M+H)。 實施例 152- 2-(3-(4-((2-((2S)-二環[2.2.1】庚-2_基胺基)-5-甲基-4-氧雜-4,5-二氫噻唑-5-基）甲基)。底啶-1-羰基)苯氧基) 乙基氨基甲酸第三丁酯
於 CH2C12(10 毫升）内之 2-((2S)-二環[2.2.1]庚-2-基胺 10 基)-5-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)嘍唑-4(5H)-酮(534毫克，1.66 毫莫耳）、4-[2-(Boc-胺基）乙基氧]-苯曱酸(NeoMPS，701毫克，
2.49毫莫耳）、EDCI (Aldrich, 637毫克，3.32毫莫耳，2.0當 量）、HOBt (Aldrich，45毫克，0.332毫莫耳，0.2當量）及三乙 基胺(Aldrich，336毫克，3.32毫莫耳，2.0當量）之混合物於室 15 溫攪拌約18小時，反應以飽和NaHC03(l〇〇毫升)驟滅，且粗 製產物以CH2C12 (3 X 100毫升）萃取。混合之有機萃取物以 鹽水清洗’於Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。閃式管柱色譜術(矽 石凝膠，於CH2C12内之0-5% MeOH)提供呈白色固體之標的 化合物（800毫克）。MS (ESI，正離子）m/z: 585 (M+H)。 20 實施例153-5-((1-乙醯基哌啶-4-基）甲基）-2-((2S)-二環 162 1352700 【2·2·1]庚基胺基)·5甲基售啥·4(5Η)__
於CH2C12 (3毫升）内之2_((2S)_二環[2 2」]庚·2基胺 基)-5-甲基-5十底咬_4_基曱基)重0全_4(511)，（13〇毫克，〇 41 毫莫耳）、乙酸酐㈧drich，83毫克，〇 81毫莫耳)及二異丙基 乙基胺（157¾克，ι·22毫莫耳）之混合物於室溫授拌約丨8小 時。然後，添加鹽水，且混合物以Cj^Ch (4 χ 6〇毫升）萃取。 混合之有機萃取物以鹽水清洗，於NaJCXf乾燥，且於真空 /農細閃式管柱色譜術（石夕石凝膠，於CH2C12内之0-3.5 % Me0H)提供呈無色薄膜之標的化合物（116毫克^ MS (ESI,
麵 實施例l54-2-((2S)-二環[2.2.1]庚_2·基胺基）-5-甲基 -5-((1-(甲基項醢基)《底啶·4_基）甲基)嗔嗤_4(511)_網
於 CH2C12(1.5 毫升）内之 2-((2S)-二環[2.2.1 ]庚-2-基胺 基)-5-曱基-5-(哌啶-4-基甲基)噻唑-4(5H)-酮(64毫克，〇.2〇 毫莫耳）之溶液，添加甲烷磺醯氯(Aldrich, 34毫克，0.30毫莫 耳)及三乙基胺(60毫克，0.60毫莫耳），且反應混合物於室溫 163 1352700 攪拌約18小時。然後’添加水（3〇毫升），且粗製產物以 CHKhP X 60毫升）萃取。混合之有機萃取物以鹽水清洗， 於Na2S〇4乾燥，過濾’且於真空濃縮。閃式管柱色譜術(石夕 石凝膠，於CH2C12内之0-3 % MeOH)提供呈白色固體之標的 5 化合物（34毫克）。MS (ESI,正離子）m/z: 400 (M+H)。 實施例 155-2-((lS，2S，4R)-二環丨 2.2.1】庚-2-基胺基)-5-(2-漠 乙基)噻唑-4(5H)-酮
〇
方法NN 10 於-78°C 之THF(15毫升）内之2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1] 庚-2-基胺基)噻唑·4(5Η)-酮(2.98克，14.2毫莫耳）之溶液，添 加1^八(2.0>1，28.4毫升）。5分鐘後，添加1，2-二溴乙烷(4.87
15 毫升，56.8毫莫耳），且反應混合物於_78°C攪拌3小時。形成 之反應混合物倒入飽和之NaH2P〇4内且以EtOAc萃取。有機 層於MgS〇4乾燥，過濾並於真空濃縮。粗製殘質藉由閃式 色譜術(4:1;己烧:EtOAc)純化，產生呈白色固體之標的化 合物。MS (ES+): 317 (M+H)+。 實施例 156-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1】庚·2-基胺基)_6,6·二 甲基-7-嗔-1-嗔-3-氮雜螺旋[4.4】壬-2_稀-4-明及 20 5-((1 S，2S，4R)-二環[2.2.1】庚-2-基胺基)-4·噻-6-氮雜螺旋 [2.4】庚-5-烯-7-輞 164 1352700
於-78°C 之THF(1 毫升）内之2_((lS,2S，4R)-_^f、[2.2.1]庚 -2-基胺基)-5-(2-溴乙基)噻唑-4(5H)-酮（134毫克，0.5毫莫耳) 之溶液’添加LDA (2.0 N，1.25毫升）。5分鐘後，添加丙嗣 (500 UL)，且反應混合物於-78°C攪拌3小時。形成之反應混 合物倒入飽和NaH2P〇4内且以EtOAc萃取。有機層於MgS〇4 乾燥，過濾並於真空濃縮。粗製殘質經由閃式色譜術(4:1; 己烷:EtOAc)純化，產生2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基胺 基)-6,6-二甲基-7-°惡-1-嗔-3-氮雜螺旋[4.4]壬-2-稀·4-酮，呈 白色固體。（MS (ES+): 295 (M+H)+)，及5-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺基)-4-噻-6-氮雜螺旋[2.4]庚-5-烯-7-酮，呈 白色固體。MS (ES+): 237 (M+H)+。 實施例157-2-(2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-4-氧雜_4,5-二氫 嘍唑-5-基）乙酸
方法〇〇 於冰醋酸(20毫升）内之(±)-内-1-(二環[2.2.1]庚_2_基)硫 脈（1.00克，5.87毫莫耳）及馬來酸針(576毫克，5.87毫莫耳) 之授拌溶液被加熱迴流。1小時後’溶劑於真空蒸發，且殘 質自甲苯(3x 15毫升）共沸。形成之固體懸浮於水中，過濾, 165 20 1352700 以水(3 x 15毫升）然後以己烷(2 x 10毫升）清洗。使固體以空 氣乾燥提供呈乳狀非結晶固體之標的化合物（1.57克）。 實施例158-5-(2_(氮雜環庚烷小基)-2-氧雜乙基)·(士)-外 -2_(二環丨2.2.1】庚-2-基胺基)嘍唑_4(5H)-酮
5
於N，N-二甲基曱醯胺（20毫升）内之2-(2-(二環[2.2.1]庚 -2-基胺基)_4_氧雜_4,5-二氫嘍唑-5-基）乙酸(518毫克，1.93 毫莫耳）之攪拌溶液’於室溫添加N，N-二異丙基乙基胺 (0.404毫升，2.32毫莫耳）及〇-(7-氮雜苯并三唑-1-10基）-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯（807毫克，2.12毫莫 耳）。20分鐘後’添加六甲撐基亞胺(〇 218毫升，1.93毫莫
15 耳）。另外3小時後，反應以乙酸乙酯（40毫升)稀釋，以水(25 耄升)及其後以鹽水(30毫升）清洗。然後，有機層於硫酸錯 上乾燥，過濾，且於真空濃縮。殘質藉由閃式色譜術⑼〇2, 二氯曱烷/甲醇，98:2至97:3)純化，提供呈乳狀非結晶固體 之標的化合物（472毫克）<»MS (ESI，正離子）m/z: 350.2 (M+H)。 實施例159-2_(2_(二環[2.2.1]庚_2·基胺基)_5_甲基·4_氧雜 -4,5-二氫嘍唑-5-基）乙基異煙酸酯 166 1352700 Η
方法ΡΡ 於CH2C12( 1.0毫升）内之2_(二環[2.2.1]庚-2-基胺 基)-5_(2-經基乙基)-5·曱基嗔哇_4(5Η)__(〇.〇80克，毫 5莫耳）、異煙酿氣氣化氫(0.056, 0.30毫莫耳)及Ν，Ν-二異丙基 乙基胺（0.13毫升，0.75毫莫耳）之混合物於12(TC之微波爐 (Personal Chemistry之SmithSynthesize)内之密封管加熱 1〇 分鐘。反應混合物於真空濃縮，且殘質於EtOAc及水之間分 配。有機部份被分離，以鹽水清洗，於真空濃縮，且藉由 10 RP-HPL純化，產生呈白色固體之標的化合物。MS m/z: 374.1 (M+H)+。 實施例160-2-((2S)-二環【2.2.1】庚-2-基胺基）-5-甲基 -5-((1-(3-(2_嗎啉基乙氧基）苯甲醯基)哌啶-4-基）甲基)嘍唑
167 1352700
(a) 4.0-4.7 M HCl/EtOAc，室溫；（b) RCOOH，EDCI， HOBt或（RC0)20, (Et)3N; (c) (C1CH2CH2)20, KI，K2C03 5-((1-(3-(2-胺基乙氧基)苯甲醯基)哌啶-4-基）甲基)-2-((2S)-5 二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮
基)-5-曱基-5-(哌啶-4-基甲基)噻唑-4(5H)-酮所述之程序藉 由使用 2-(3-(4-((2-((2S)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-曱基-4-10 氧雜-4,5-二氫噻唑-5-基）甲基)哌啶-1-羰基）苯氧基）乙基氨 基甲酸第三丁酯（689毫克，1.18毫莫耳）作為起始材料而製 168 1352700 造。標的化合物係以灰白色固體獲得(531毫克）。MS (ESI, 正離子）m/z: 485 (M+H) N-(2-(3-(4-((2-((2S)-二環丨2.2.11 庚-2-基胺基)-5-甲基·4·氧 雜-4，S-二氫噻唑-5-基）甲基)哌啶-1-羰基)苯氧基）乙基)呋喃 5 -3-羧醢胺
10
15 標的化合物係依據製造2-(3-(4-((2-((2S)-二環[2·2· 1]庚 •2-基胺基)-5-曱基-4-氧雜-4,5-二氫噻唑-5-基）甲基)哌啶-1-羰基）苯氧基）乙基氨基甲酸第三丁酯所述之程序藉由使用 5-((1-(3-(2-胺基乙氧基)苯甲醯基)哌啶-4-基）甲基)-2-((2S)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-曱基噻唑-4(5H)-酮（93毫克， 0.19毫莫耳）、3-糠酸(Aldrich，39毫克，0.35毫莫耳）、EDCI (Aldrich，74毫克，0.38毫莫耳）、HOBt (Aldrich，5.2毫克， 0_038毫莫耳）及三乙基胺（Aldrich, 39毫克，0.38毫莫耳， 2.0當量）製造。標的化合物係以灰白色固體獲得(89毫克）° MS (ESI，正離子）m/z. 579 (M+H)。 2-((2S)-二環丨2.2.1】庚-2-基胺基)-5-甲基-5-((1-(3-(2-嗎啉乙 氧基)苯甲醢基)哌啶-4-基）甲基)噻唑-4(5H)-酮 169 1352700
於CH2C12 (3毫升）内之5-((1-(3-(2-胺基乙氧基）笨甲酸 基）哌啶-4-基）甲基）-2-((2S)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基)_5_甲 基噻唑-4(5H)-酮（100毫克，0.207毫莫耳）、K2C〇3(114亳克 5 〇·83毫莫耳）、KI (Aldrich，6.9毫克，0.041毫莫耳）、丨_氯么(2_ 氣乙氧基）乙烷(Aldrich，38毫克，0.27毫莫耳)之混合物加熱 迴流10天。添加飽和NaHC〇3(5 0毫升），且粗製產物以ch2ci2 (4 X 60毫升）萃取。混合之有機層以鹽水清洗，於Na2S〇4上 乾燥，過濾，並於真空濃縮。閃式管柱色譜術(矽石凝膠，具 10 0-4% MeOH之CH2%)提供呈無色薄膜之標的化合物（丨〇毫 克）。MS (ESI，正離子）m/z: 555 (M+H)。 170 1352700 下表之化合物係使用上述方法製造。 第1表 結構 分子 量 質譜
280.3 281 名稱 —2-(TlS，2S，4R)·二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-7-°惡-1-嗔-3-氣 雜螺旋[4.4]壬-2-烯 -4,6-二_ 製備 方法
X 鱗 Η H A Τ卞
266.4 267 2-((lR，2R，4S)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-異丙基-5-甲 基噻唑-4(5H)-酮
Y AA
252.4 253. 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2_1]庚-2-基胺 基）-5-異丙基噻唑 -4(5H)_ 酮
Y
278.4 279 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-環戊基噻唑 -4(5H)-酮
X
292.4 293 2-((lS，2S，4R)-二環 [2_2_1]庚-2-基胺 基)-5-環己基噻唑 -4(5H)-酮
X
292.4 293 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-環戍基-5 -甲 基噻唑-4(5H)-酮
AA 171 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 Η k、H H bi：V> 306.5 307 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-環己基-5-甲 基嘍唑-4(5H)-酮 AA 4 Η Κ Η H brVV 266.4 267 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-第三丁基噻唑 -4(5H)-酮 X 〇r、 266.4 267 2-(環己基胺基)-5-環戊基噻唑-4(5H)-酮 P X H 278.3 279 5-環戊基-2-(2-氟苯 基胺基）噻唑 -4(5H)-酮 X 294.5 295 2-(環辛基胺基)-5-環戊基噻唑-4(5H)-酮 P X 318.5 319 2-(金剛烷基胺 基)-5-環戊基噻唑 -4(5H)-酮 P X U H 280.4 281 2-(環己基甲基胺 基)-5-環戊基噻唑 -4(5H)-酮 P X H 296.3 297 5-環戊基-2-(2,4-二 氟苯基胺基)噻唑 -4(5H)-酮 X 172 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 aVg 308.5 309 5-環己基-2-(環辛基 胺基）噻唑-4(5H)·酮 P X 332.5 333 2-(金剛烷基胺 基)-5-環己基噻唑 -4(5H)-酮 X 280.4 281 5-環己基-2-(環己基 胺基）噻唑-4(5H)-酮 P X CCNi^〇 H 292.4 293 5-環己基-2-(2-氟苯 基胺基)噻唑-4(5H)-酮 X N Η H 270.4 271 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-氣-5·異丙基 嚷°坐-4(511)-_ Y BB (ΧΛ^Ο H 274.4 275 2-(鄰-曱苯氨基)-5-環戊基嘍唑-4(5H)-酮 X a：i^〇 H 296.3 297 5-環戍基-5-氣-2-(2 _ 氟苯基胺基)噻唑 -4(5H)-酮 X BB aNi^〇 H 292.4 293 2-(鄰-甲苯氨基)-5-環戊基-5-氟噻唑 -4(5H)-酮 X BB CCX^o H 274.4 275 2-(鄰-甲苯氨基)-5-環戊基噻唑-4(5H)-酮 X 173 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 aNif〇 Η 288.4 289 2-(鄰-甲苯氨基)-5-環己基噻唑-4(5H)-酮 X α>^° Ν S η 〇Me Π 268.3 269 2-(2-氣苯基胺基)-4_ 氧雜-4,5-二氫噻唑 -5-羧酸甲酯 X α；ι^〇 Η 292.4 293 5-環戊基-2-(2-氟苯 基胺基）-5-甲基噻唑 -4(5Η)-Κ AA Η 294.3 295 2-(2-氟苯基胺 基）-5-(四氫-2H-咕 喃-4-基)噻唑-4(5H)-酮 L X Η 310.8 311 2-(2-氯苯基胺 基）-5-(四氫-2H-吡 喃-4-基)噻唑-4(5H)-酮 L X ccik> Η 290.4 291 2-(鄰-曱笨氨 基）-5-(四氫-2H-吡 喃-4-基)噻唑-4(5H)- 酮 L X α>1〇 Η 294.8 295 2-(2-氯苯基胺基)-5-環戊基噻唑-4(5H)-酮 X a：'ik) Η 308.8 309 2-(2-氯苯基胺基)-5-環己基噻唑-4(5H)-酮 X U Η 296.4 297 2-(環己基甲基胺 基）-5-(四氫-2H-吡 喃-4-基)噻唑-4(5H)-酮 P L X 174 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 〇〇d〇 Η 308.4 309 2-(2-氟苯基胺基)-5-甲基-5-(四氫-2H-吡 喃-4-基)噻唑-4(5H)-酮 L X ΑΑ a>i〇〇 Η 324.8 325 2-(2-氯苯基胺基)-5-甲基-5-(四氫-2H-吡 喃-4-基)噻唑-4(5H)-酮 L X ΑΑ aNiic〇 Η 304.4 305 2-(鄰-甲苯氨基)-5-甲基-5-(四氫-2H-吡 喃-4-基）噻唑-4(5H)-酮 L X ΑΑ Η 280.3 281 2-(2-氟苯基胺 基）_5-((S)-四氮咬味 -3-基）噻唑-4(5H)-酮 L X (ΧΐΦο° Η 296.8 297 2·(2·氣苯基胺 基)-5-((S)-四氫呋喃 -3-基）噻唑-4(5H)-酮 L X Η 294.3 295 2-(2-氟苯基胺基)-5-甲基-5-((S)-四氫呋 喃-3-基)噻唑-4(5H)-酮 L X ΑΑ Η 310.8 311 2-(2-氯苯基胺基)-5· 甲基-5-((S)-四氫呋 喃-3-基)噻唑-4(5H)-酮 L X ΑΑ Ν Η Η Μ努 280.4 281 2-((lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-5-((S)-四氮σ夫喃 -3-基）噻唑-4(5Η)-酮 L X 175 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 ςρ 282.4 283 2-(環己基甲基胺 基）-5-((S)-四氬σ夫喊 基）噻唑-4(5Η)-酮 Ρ L X 4 Η 294.4 295 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-5-曱基-5-((S)-四 氫吱喃-3-基)嚷。坐 -4(5H)-酮 L X ΑΑ CP如 296.4 297 2-(環己基甲基胺 基）-5-甲基-5-((S)-四 氫11 夫喃-3-基)0¾嗤 -4(5H)-酮 Ρ L X ΑΑ 4 Η κ η Η 294.4 295 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(四氫-2H-吡 喃-4-基)噻唑-4(5H)-酮 L X 4 Η k Η Η 308.4 309 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(四氫 -2H-吡喃-4-基）噻唑 -4(5H)-酮 L X ΑΑ xtO 〇Τκ人八 310.5 311 2-(環己基甲基胺 基)-5-甲基-5-(四氫 -2H-吡喃-4-基）嘍唑 -4(5H)-酮 Ρ L X ΑΑ (Χ,Φα Η 280.3 281 2-(2-氟苯基胺 基）-5-((R)-四氮α夫喃 -3-基）噻唑-4(5Η)-酮 L X 176 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 0〇Φο Η 296.8 297 2-(2-氣苯基胺 基）-5-((R)-四氫呋喃 -3-基）噻唑-4(5H)-酮 L X 280.4 281 2-((lS，2S，4R)-二環 [2_2_1]庚-2-基胺 基）-5-((R)-四氫呋喃 -3-基）噻唑-4(5H)-酮 L X cx如 282.4 283 2-(環己基甲基胺 基）-5-((R)-四氫呋喃 -3-基）噻唑-4(5H)-酮 P L X 294.4 295 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-((R)-四氫°夫喃-3-基)嚷唑 -4(5H)-酮 L X AA 296.4 297 2-(環己基曱基胺 基)-5-甲基-5-((R)-四氫11 夫喃-3-基）嚷唑 -4(5H)-酮 P L X AA (Xl^ko Η 310.8 311 2-(2-氣苯基胺基)-5-甲基-5-((R)-四氫呋 喃-3-基)噻唑-4(5H)-酮 L X AA cCxfc? Η 294.3 295 2-(2-氟笨基胺基)-5-曱基-5-((R)-四氫呋 喃-3-基)噻唑-4(5H)-酮 L X AA 177 1352700 結構 分子 量 質譜
393.5 338; (M-t-B u)+ 名稱 3-(2-((lS，2S,4R)-二 環[2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-4-氧雜 -4,5-二氫噻唑-5-基） 吡咯烷-1-羧酸第三 丁酯
製備 方法 L X AA
293.4 294 2-((lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-曱基-5-(吡咯 烷-3-基)噻唑-4(5H)-酮
L X AA MM
335.5 336 5-(1-乙醯基吡咯烷 -3- 基）-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-_
L X AA MM
409.9 354; (M-t-B u)+ 3-(2-(2-氯苯基胺 基)-5-甲基-4-氧雜 l -4,5-二氫噻唑-5-基） X 吡咯烷-1-羧酸第三 AA 丁酯
308.4 309 2-((lS，2S，4R)-二環 [2_2_1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-((四氫 呋喃-3-基）甲基)噻 〇坐-4(5H)-_
X AA
276.4 277 5-異丙基-2-(2-苯基 丙-2-基胺基)噻唑 -4(5H)-酮 Ο 178
X 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 〇 〇XKA 290.4 291 5-異丙基-5-甲基 -2-(2-苯基丙-2-基胺 基）噻唑-4(5H)-酮 0 X AA χΐ/ 00 sM 282.8 283 2-(2-氯苯甲基胺 基)-5-異丙基噻唑 -4(5H)-酮 0 X cc^ 296.8 297 2·(2-氣苯甲基胺 基）-5-異丙基-5-甲 基噻唑-4(5H)-酮 0 X AA 310.8 311 2-(2-(2-氯笨基）丙 -2-基胺基)-5-異丙 基噻唑-4(5H)-酮 R 0 X 324.9 325 2-(2-(2-氯苯基）丙 -2-基胺基)-5-異丙 基-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 R 0 X AA 359.9 360 2-(2-(2-氯苯基）丙 -2-基胺基)-5-甲基 -5-(吡啶-4-基)噻唑 -4(5H)-酮 R L 0 X (Χκ1^ 248.3 249 2-(苯甲基胺基)-5-異丙基噻唑-4(5H)· 酮 0 X v/jf S 268.8 269 2-(2-(2-氯苯基）丙 -2-基胺基)噻唑 -4(5H)-酮 〇 X 179 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 262.4 263 2-(苯甲基胺基)-5-異丙基-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 0 X AA Η 296.8 297 2-(2-氯苯乙基胺 基）-5-異丙基噻唑 -4(5H)-酮 0 X 〇C^NXV( Η 310.8 311 2-(2-氣苯乙基胺 基)-5-異丙基-5-甲 基噻唑-4(5H)-酮 0 X AA CrVh 262.4 263 5-異丙基-2-((R)-l-苯基乙基胺基)噻唑 -4(5H)-酮 0 X 〇ληΧ^< 262.4 263 5-異丙基-2-((S)-l-苯基乙基胺基)嘍唑 -4(5H)-酮 0 X 276.4 277 5-異丙基-5-甲基 -2-((R)-l-苯基乙基 胺基）噻唑-4(5H)-酮 0 X AA Κ η Η Μ玄 o=s=o 496.1 496 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-((1-(2-氣苯基 磺醯基)哌啶-4-基） 甲基)-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 〇 X AA MM 180 1352700 結構 分子 量 質譜
497.6 498 名稱 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-((1-(2,6-二氟 苯基磺醯基)哌啶-4-基）甲基)-5-甲基噻 峻-4(5H)-明 製備 方法
Ο X AA MM
482.1 482 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(1-(2-氣苯基 績酿基1)°底咬-4-基)-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮
Ο X L MM
280.4 281 2-((S)-l-(2-氟苯基） 乙基胺基）-5-異丙基 嘴°坐-4(5H)-_
Z F3CXprs cf3
398.4 399 2-((S)-l-(3,5-雙(三 氟甲基）苯基）乙基胺 基）-5-異丙基噻唑 -4(5H)-酮
Z
330.4 331 5-異丙基 -2-((S)-l-(4-(三氟甲 基）苯基）乙基胺基） 嘴 u坐-4(5H)-_
Z
330.1 331 5-異丙基 -2-((S)-l-(2-(三氟甲 基）苯基）乙基胺基） 噻"坐-4(5H)-酮
Z 181 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 ο cf3 412.4 413 2-((S)-l-(3,5-雙(三 氟甲基）苯基）乙基胺 基）-5-異丙基-5-曱 基噻唑-4(5H)-酮 Z 344.4 345 5-異丙基-5-甲基 -2-((S)-l-(4-(三氟甲 基）苯基）乙基胺基） 噻唑-4(5H)-酮 Z 280.4 281 2-((S)-l-(4-氟苯基） 乙基胺基）-5-異丙基 嘴嗤-4(511)-_ Z 276.4 277 (R)-5-異丙基-5-甲 基-2-((S)-l-苯基乙 基胺基)噻唑-4(5H)- 酮 Z AA 〇¥^ 276.4 277 (S)-5-異丙基-5-曱基 -2-((S)-l-苯基乙基 胺基)噻唑-4(5H)-酮 Z AA 0rV^° 252.4 253 2-(二環[2.2.1]庚-1-基胺基)-5-異丙基噻 唑-4(5H)-酮 S X 〇6也 330.4 331 5-異丙基 -2-((R)-l-(2-(三氟甲 基）苯基）乙基胺基） 嘴0坐-4(5H)-_ Z 〇y^ 280.4 281 2-((R)-l-(2-氟苯基） 乙基胺基）-5-異丙基 嘆 〇坐-4(5H)-_ Z 182 1352700
結構
0T ΗΤ ” F3c
分子 量 280.4 292.3 358.4 344.4 344.4 266.4 266.4 質譜 281 293 359 345 345 267 267 名稱 2-((R)-l-(4-氟苯基） 乙基胺基)-5-異丙基 噻唑-4(5H)-酮 2-(二環[2.2.1]庚-1-基胺基)-5-甲基 -5-(三氟甲基)噻唑 -4(5H)-飼
製備 方法 Z
S X CC 2-((S)-l-(2-(三氟甲 基）苯基）乙基胺 〇 基))-8-惡-1 -嗔-3-氮 X 雜螺旋[4.5]壬-2-烯 EE -4-_ (S)-5-異丙基-5-曱基 -2-((S)-l-(2-(三氟曱 基）苯基）乙基胺基） 噻唑-4(5H)·酮 (R)-5-異丙基-5-曱 基-2-((S)-l-(2·(三氟 曱基）苯基）乙基胺 基）噻唑-4(5H)·酮 (S)-2-(二環[2_2·1]庚 -1-基胺基）·5-異丙 基-5-曱基噻唑 -4(5Η)-酮 (R)-2-(二環[2.2.1]庚 -1-基胺基）-5-異丙 基-5-曱基噻唑 -4(5H)-_
Z AA
Z AA S X ΑΑ
S X AA 183 1352700
結構
分子 量 294.4 294.4 308.4 252.3 292.3 292.3 344.4 質譜 295 295 309 253 293 293 345
名稱 (S)-2-((S)-l-(2-氟苯 基）乙基胺基)-5-異 丙基-5-甲基噻唑 -4(5H)-K (R)-2-((S)-l-(2-氟苯 基）乙基胺基）·5-異 丙基-5-曱基噻唑 -4(5Η)-酮 2-((S)-l-(2-氟苯基） 乙基胺基))_8-σ惡-1_ 噻-3-氮雜螺旋[4.5] 壬-2-烯-4-酮 2-((S)-l-(4-氟苯基） 乙基胺基)-5-甲基噻 (R)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-甲基-5-(二 氟曱基）嘍唑 -4(5H)-酮
製備 方法 Z AA Ζ ΑΑ Ο X ΕΕ
Ο X
Ο Y CC (S)-2-((lS，2S，4R)-二 環[2.2.1]庚-2-基胺 〇 基)-5-甲基-5-(三氟 Y 甲基）噻唑-4(5H)- CC 酮 5-異丙基-5-甲基 -2-((R)-l-(2-(三氟甲 基）苯基）乙基胺基） 嘴嗤-4(511)-_
Z AA 184 1352700
結構
s cf3 Λ 分子 量 294.4 294.4 252.3 292.4 320.3 294.4 294.4 質譜 295 295 253 293 321 295 295 名稱 2-((R)-l-(2-氟苯基） 乙基胺基）-5-異丙基 -5-甲基噻唑-4(5H)-酮 2-((R)-l-(4-氟苯基） 乙基胺基）-5·異丙基 -5-曱基噻唑·4(5Η)_ 酮 2-((S)-l-(2·氟苯基） 乙基胺基)_5_甲基嘴 唑-4(5H)-酮 2-((S)-l-(2-氟苯基） 乙基胺基))-1 -1¾_3· 氮雜螺旋[4.4]壬-2-稀-4-酮 2-((S)-l-(4-氟苯基） 乙基胺基）-5 -甲基 -5-(三氟甲基)噻唑 -4(5H)-酮 (S)-2-((S)-l-(4-氟苯 基）乙基胺基)-5-異 丙基-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 (R)-2-((S)-l-(4-氟笨 基）乙基胺基）-5-異 丙基-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮
製備 方法 Z AA Ζ ΑΑ
Z
Ο X
Ο X CC
X AA
X AA 185 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 ^ XU 〇Τκ 人s 234.3 235 5-甲基-2-((S)-l-笨 基乙基胺基）嘴嗤 -4(5H)-酮 0 X 302.3 303 5-曱基-2-((S)-l-苯 基乙基胺基）-5-(三 氟曱基)噻唑-4(5H)-酮 0 X CC 4 Η κ η Η 320.4 321 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)_5_異丙基-5-(三 氟曱基)噻唑-4(5H)-酮 0 X CC C 卜 Κ η Η 280.4 281 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5 -乙基-5-異丙 基噻唑-4(5H)-酮 0 X AA p =Ν' 320.3 321 (R)-2-((S)-l-(2-氟苯 基）乙基胺基)-5-甲 基-5-(三氟甲基)噻 °坐-4(5H)-酮 0 Y CC 必成 320.3 321 (S)-2-((S)-l-(2-氟苯 基）乙基胺基)-5-甲 基-5-(三氟曱基)噻 0坐-4(5Η)·_ 0 Y CC i Η 0 Η Ν^\ 266.4 267 2-((lS,2S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基甲基 胺基）-5-異丙基嘍唑 -4(5H)-酮 W 0 X 186 1352700 m 結構 ο
分子 量 238.3 316.3 278.4 306.3 260.3 328.3 282.4 質譜 239 317 279 307 261 329 283 名稱 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基甲基 胺基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 5-異丙基 -2-((S)-2,2,2-三氟 -1-苯基乙基胺基)噻 唑-4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基甲基 胺基）-1 -嘴-3 -氮雜 螺旋[4.4]壬-2-烯-4-酮 2-((lS，2S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基甲基 胺基)-5-曱基-5-(三 氟曱基）噻唑 -4(5H)-酮 2-(5，5-二氟二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-5-曱基噻唑 -4(5H)-酮 2-(5,5-二氟二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5 -甲基-5-(三氟 甲基)噻唑-4(5H)-酮 2-((lS，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-4-氧雜-4,5-二氫 噻唑-5-羧酸乙酯 備法 製方
w o Y
Z
W ο X
w o Y
C C
Q ο Y
Q ο Y
C C
X 187 1352700
結構 分子 量 質譜
cf3 〇
F F
298.4 332.3 432.4 266.4 306.4 343.3 299 333 433 267 307 344 名稱 2-((lS，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-1，4-二乳雜-4,5_ 二氫-ΙΗ-Ιλ4-噻唑 -5-羧酸乙酯 4-氧雜-2-(2-(三氟甲 基）苯基胺基)-4,5-二 氫噻唑-5-羧酸乙酯 5-(3-乙氧基-3-氧雜 丙基)-4-氧雜 -2-(2-(三氟甲基）苯 基胺基)-4,5-二氫嘆 唑-5-羧酸乙酯 2-((lR，2R,4S)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-曱基-5-丙基 噻唑-4(5H)-酮 2-((lR，2R,4S)-二環 [2_2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基）噻唑 -4(5H)-酮 2-(2-三氟甲基-苯基 胺基)-1-噻-3,7-二氮 雜-螺旋[4.5]癸-2-烯 -4,6-二酮 製備 方法
X
X
X DD
X
X
Μ X 188 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 Kh S^VV〇 H 0¾ HN^ 293.4 294 2-((lR，2R，4S)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-1-噻-3,7-二氮雜 -螺旋[4.5]癸-2-烯 -4,6-二酮 Μ X CF3 〇 388.4 389 3-(4-氧雜-2-(2-(三 氟曱基）苯基胺 基）-4,5-二氫嘍唑-5-基）丙酸第三丁酯 X DD /; Η V Η H ^¾° HN" 293.4 294 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-1-噻-3,7-二氮雜 -螺旋[4.5]癸-2-烯 -4,6-二明 Μ X CF3 0 332.3 333 3-(4-氧雜-2-(2-(三 氟甲基）苯基胺 基)-4,5-二氫噻唑-5-基）丙酸 X DD P^n^ch3 ii H 240.7 241 2-(2 -氯苯基胺基)·5· 甲基噻唑-4(5Η)-酮 X 仏和:I CF3 Η 387.4 388 Ν_異丁基-3-(4-氧雜 -2-(2-(三氟甲基）苯 基胺基)-4,5-二氮。i 唑-5_基）丙醯胺 X DD MM cf3 407.4 408 3-(4-氧雜-2-(2-(三 氟甲基）苯基胺 基)-4,5-二氫噻唑-5-基)-N-苯基丙醯胺 X DD MM 189 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 -Η ο 399.4 400 5-(3-氧雜-3-(。底啶 -1-基）丙基)-2-(2-(二 氟曱基）苯基胺基） 售嗤-4(51·!)-酮 X DD MM CFI $ 433.4 434 5-(3-(異吲。朵啉-2-基）-3-氧雜丙 基)-2-(2-(三氟甲基） 苯基胺基）噻唑 -4(5H)-酮 X DD MM 301.4 302 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-曱基-5-(吡啶 -4-基）噻唑-4(5H)-酮 Μ X ⑽N F3c Η 351.4 352 5-甲基-5-(吡啶-4-基)-2-(2-(三氟曱基） 笨基胺基)噻唑 -4(5H)-酮 Μ X ςιΝιί〇 ci M s CHa 317.8 318 2-(2-氣苯基胺基)-5-甲基-5-(p比咬-4-基） 噻唑-4(5H)-酮 Μ X / M s ch3 301.3 302 2-(2-1苯基胺基)-5_ 甲基-5-(处咬-4-基） 嗔11 坐-4(5H)-酮 Μ X H 、、H H 〇^C° 415.6 416 2-((lS,2S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-((1-(呋喃-4-羰 基）哌啶-4-基）甲 基)-5-曱基噻唑 -4(5H)-_ X ΑΑ ΜΜ 190 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 Η k Η Η bCTg 〇斗 八 ΝΗ Ο彳 Υ 506.7 507 l-(4-((2-((lS,2S，4R) -二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-甲基-4-氧 雜-4,5-二氫0^唾-5-基）甲基）哌啶-1-基)-2-甲基-1-氧雜 丙-2-基氨基甲酸第 三丁酯 X AA MM Η Κ Η Η ο^Γ νη2 406 407 5-((1-(2-胺基-2 -甲 基丙醯基)哌啶-4-基）甲 基)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 X AA MM αΝΛ^〇 Η 289.4 290 2-(環己基胺基)-5-甲基-5-(吡啶-4-基） 嘴嗤-4(511)-_ Μ X Η 341.5 342 2-(金剛烷-1-基胺 基)-5-甲基-5-吡啶 -4-基-嗔峻-4-_ Μ X QTh Λ 303.4 304 2-(環己基甲基胺 基)-5-甲基-5-(吡啶 -4-基）噻唑-4(5H)-酮 Μ X Η κ η Η Μ 301.4 302 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(吡啶 -3-基）噻唑-4(5H)-酮 Μ X Ο /Ν\ cl Η 317.8 318 2-(2-氯苯基胺基)-5-甲基-5-(吡啶-3-基） 嘆。坐-4(5H)-_ Μ X 191 1352700
结構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 ίι Η 317.8 318 2-(2-氣苯基胺基)-5-甲基-5-(吡啶-2-基） 噻唑-4(5H)-酮 Μ X Ν 301.4 302 2-((lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(吡啶 -2-基）噻唑-4(5H)-酮 Μ X 0½ 433.6 434 5-((1-(1，2,3-噻二唑 -4-幾基）°底咬-4-基） 甲 基)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 X ΑΑ MM 430.6 431 2-((lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-((1-(5-甲基異噁唑-3-羰基） 哌啶-4-基）甲基）噻 唑-4(5H)-酮 X ΑΑ MM Η 、Η Η 〇^f 444.6 445 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-((1-(3,5-二甲 基異噁唑-4-羰基)哌 啶-4-基）甲基）-5-甲 基噻唑-4(5H)-酮 X ΑΑ MM 二i Η 、Η Η biNT^ 〇^Ν 416.5 417 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-5-((1-(異噁唑-5-羰基)哌啶-4-基）甲 X ΑΑ MM 192 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 製備 方法
429.6 464.6 464.6 407.6 307.2 430 465 465 408 308 2-((lS，2S,4R)-二環 [2_2_1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-((1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰 基)哌啶-4-基）甲基） 坐-4(5H)-_ 5-((1-(1Η-吲嵘-3-羰 基)哌啶-4-基）甲 基)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 5-((1-(1Η-吲嵘-2-羰 基)哌啶-4-基）曱 基)-2-((lS，2S，4R> 二環[2.2.1]庚-2-基 胺基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 4-(2-((lS，2S，4R)-二 環[2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-4-氧雜 -4,5-二氫噻唑-5-基） 哌啶-1-羧酸第三丁 酯 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(哌啶 -4-基）噻唑-4(5H)-酮
X AA MM
X AA MM
X AA MM
L X AA
L X AA 193 1352700
結構 分子 量 質譜
349.5 350 名稱 _5-(1-乙醢基哌啶-ί-基)-2-((lS,2S,4R)-二環[2.2.1]庚·2·基 胺基）-5-曱基噻唑 -4(5H)-網
製備 方法 L X AA MM 401. 402 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(1-(呋喃-4-羰 基)哌啶-4-基）-5-甲 基噻唑·4(5Η)-酮 L X ΑΑ ΜΜ 412.6 412.6 412.6 426.6 413 413 413 427 2-((lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(1-異煙醯基 哌啶-4-基）_5_甲基 嘴。坐-4(5H)-_ 2-((lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5·(1-煙 酿基°底咬-4-基）0¾峻 4(5H)_ 酮 2-((lS，2S，4R)·二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(1-吡 啶甲醯哌啶-4-基）噻 口坐-4(5H)-_ 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基 -5-(1-(2-(吡啶-4-基） 乙醯基)哌啶-4-基） 嘆 °坐-4(5H)-_
L X AA MM
L X AA MM
L X AA MM
L X AA MM 194 1352700
結構 分子 量 質譜
426.6 427 名稱 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2_1]庚-2-基胺 基)-5-甲基 -5-(1-(2-(吡啶-3-基） 乙醯基)哌啶-4-基） 售嗤-4(511)-嗣
製備 方法 L X AA MM
440.6 403.6 441 404 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-曱基 -5-(1-(3-(吡啶-3-基） 丙醯基)哌啶_4_基） 嘆嗤-4(5H)-_ 2-((lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(1-(環戊烷羰 基）β底咬-4-基)-5-甲 基噻唑-4(5H)-酮
L X AA MM
L X AA MM
439.6 440 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(1-(3-苯基丙醯基)哌啶-4-基）噻唑-4(5H)-酮
L X AA MM
375.6 376 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2_1]庚-2-基胺 基)-5-(1_環戊基哌 啶-4-基）-5-曱基噻 唑-4(5H)-酮
L X AA JJ 195 1352700
結構 分子 量 質譜
HO
409.9 357.5 411.6 418.6 416.5 457.6 408 358 412 419 417 458 名稱 4-(2-(2-氯笨基胺 基)-4-氧雜-4,5-二氫 嘆。坐-5-基)。底咬-1-羧酸第三丁酯 2-(3-羥基-金剛烷-l-基胺基)-5-甲基-5-咬-4-基唑-4-酮 5-(1-苯曱醯基哌啶 -4- 基)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 2-((lS，2S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(1-(噻 唑-4-羰基）哌啶-4-基）噻唑-4(5H)-酮 2-((1 S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-曱基-5-(1-(5-甲基異噁唑-3-羰基） 。底咬-4-基)°¾唑 -4(5H)-酮 2-((lS，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(1-(3-(4-氟笨 基）丙醯基）哌啶-4-基)-5-甲基噻唑
製備 方法 L X AA
Ο Μ X
L X AA MM
L X AA MM
L X AA MM
L X AA MM 196 1352700
結構 分子 量 質譜
468.6 317.4 468.6 425.6 429.6 469 318 469 426 430 名稱 -4(5H)-嗣 N-(3-(4-(2-((lT4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5_曱基-4-氧 雜-4,5-二氫噻唑-5-基)哌啶-1-羰基）苯 基）乙醯胺 2-((lS，4R)-二環 [2.2.1]庚-2·基胺 基）-5-(2-甲氧基吡 啶-4-基)噻唑-4(5H)· 酮 N-(4-(4-(2-((lS,4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-甲基-4-氧 雜-4,5-二氫嗔唑-5-基)哌啶-1-羰基）苯 基）乙醯胺 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(1-(2-苯基乙酿基）°底咬-4-基)噻唑-4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(1-(4-氟苯甲 醯基)哌啶-4-基）-5-曱基噻唑-4(5H)-酮 製備 方法
L X AA MM
AA L X AA
L X AA MM
L X AA MM
L X AA MM 197 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 η W乂 Q cf3 507.6 508 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基 -5-(1-(3-(4-(三氟甲 基）苯基）丙醯基)哌 啶-4-基）噻唑 -4(5H)-酮 L X AA MM K Η H 417.6 418 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(1-(噻 吩幾基）σ底咬-4· 基）噻唑-4(5Η)-酮 L X AA MM 453.6 454 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(1-(4-苯基丁醯基)哌啶-4-基）噻唑-4(5H)-酮 L X AA MM > 517.7 518 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基 -5-(1-(3-(4-(甲基磺 醯基）苯基）丙醯基） °辰0^-4-基)嗔嗤 -4(5H)-酮 L X AA MM H 、Η H 437.6 438 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(1-肉桂醯基 哌啶-4-基)-5-甲基 嗓。坐-4(5H)-_ L X AA MM 198 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 301.4 302 2-(二環[2.2.1]庚-1-基胺基)-5-甲基 -5-(吡啶-4-基）噻唑 -4(5H)-酮 Μ X 0 329.4 330 2-((S)-l-(4-氟苯基） 乙基胺基）-5-甲基 -5-(吡啶-4-基）噻唑 -4(5H)-酮 0 Μ X 329.4 330 2-((S)-l-(2-氟苯基） 乙基胺基）-5 -甲基 -5-(啦啶-4-基）噻唑 -4(5H)-酮 0 Μ X 379.4 380 5-甲基-5-(吡啶-4-基）-2-((S)-l-(2-(三 氟甲基）苯基）乙基胺 基)噻唑-4(5H)-酮 0 Μ X 308.4 309 5-乙基-2-(3-羥基-金 剛烷-1-基胺基）-5-曱基-嘆"坐-4-_ 0 X 377.6 378 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(1-異丁醯基 哌啶-4-基)-5-甲基 嘴嗤-4(5H)-_ L X ΑΑ MM CF3 417.5 418 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基 -5-(l-(3,3,3-三氟丙 醯基)°底咬-4-基)°g σ坐-4(5H)-_ L X ΑΑ MM 199 1352700
結構 分子 量 質譜
375.5 389.6 395.5 363.5 399.5 331.4 376 390 396 364 400 332 名稱 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2_1]庚-2-基胺 基)-5-(1-(環丙烷羰 基)哌啶-4-基）-5-甲 基噻唑-4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-5-(1-(環丁烷羰 基）哌啶-4-基)-5-甲 基噻唑-4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(1-(2-氟-2-甲 基丙醯基）哌啶-4-基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(1-丙 酿基1底咬-4-基）嘆嗤 -4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(1-(2,2-二氟 丙醯基)哌啶-4-基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(2-甲氧基吡 啶-4-基)-5-甲基噻
製備 方法 L X AA MM
L X AA MM
L X AA MM
L X AA MM
L X AA MM
AA L X AA 200 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 唑-4(5H)-酮 0 329.4 330 2-((S)-l-(4-氟笨基） 乙基胺基)-5-甲基 -5-(吡啶-2-基)噻唑 -4(5H)-酮 0 Μ X 329.4 330 2-((S)-l-(4-氟苯基） 乙基胺基)-5-甲基 -5-(吡啶-3-基)噻唑 -4(5H)-酮 0 Μ X 337.4 338 2-((lR，2S，4R)-5,5-二氟二環[2.2.1]庚 -2-基胺基)-5-甲基 -5-(吡啶-4-基)噻唑 -4(5H)-酮 Q 0 Μ X 280.4 281 2-((環己基甲基）胺 基)-1-噻-3-氮雜螺 旋[4.5]癸-2-烯-4-酮 Ρ X O^icr 270.1 271 2-(環己基甲基胺 基）-5-(2-經基乙 基)-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 Ρ X κι ✓〇 brK^ 238.4 239 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5,5-二甲基 嗓'坐-4(5H)-綱 X 0 &^0H 294.4 295 5-(2-羥基乙 基）-2-(三環 [3.3_1_1〜3,7〜]癸-1-基胺基)-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 Ρ X 201 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 304.5 305 2-(三環 [3.3.1.1〜3,7〜]癸-1-基胺基）-1-鳴-3 -氮 雜螺旋[4.4]壬-2-烯 -4-酮 P L X 266.4 267 2-((環己基甲基）胺 基)-1-噻-3-氮雜螺 旋[4.4]壬-2-烯-4-酮 P L X /： ㈣ ΟΗ 254.4 255 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-(2-經基 乙基）噻唑-4(5H)-酮 X ΟΗ 268.4 279 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-(2-羥基 乙基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 X ΚΙ /0 Η Ν-/ ΥΝ_ν， Η ^丫0 321.4 322 8-乙醯基-2-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-1-噻-3,8-二氮雜 螺旋[4.5]癸-2-烯-4-酮 L X cx4 Η 240.4 241 2-(環庚基胺基)-5,5-二甲基噻唑-4(5H)-酮 P X α少Η Η 256.4 257 2-(環庚基胺 基)-5-(2-羥基乙基） 嘴。坐-4(5H)-酮 P X 〇n^5c〇h Η 270.4 271 2-(環庚基胺 基）-5-(2-經基乙 基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 P X 202 1352700
結構 分子 量 質譜
308.4 290.4 369.5 290.4 252.4 280.4 318.5 309 291 370 291 253 281 319 名稱 5-(2-羥基乙基)-5-甲 基-2-(三環 [3.3.1_1〜3,7〜]癸-1-基胺基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 1-甲基-5-(三環 [3.3.1.1〜3,7〜]癸-1-基胺基)-4-°¾ -6-氮 雜螺旋[2.4]庚-5-烯 -7-酮 2-(1-金剛烷基胺 基)-5-(2-(苯基胺基） 乙基)噻唑-4(5H)-酮 6-(三環 [3_3丄1〜3,7〜]癸-1-基胺基)-5-嘆-7 -氣 雜螺旋[3.4]辛-6-烯 -8-酮 6-(環庚基胺基)-5-噻-7-氮雜螺旋[3.4] 辛-6·烯-8-酮 2-(環庚基胺基)-1-噻-3-氮雜螺旋[4.5] 癸-2-烯-4-酮 2-(三環 [3.3.1.1 〜3,7〜]癸-1-基胺基)-1·噻-3-氮 雜螺旋[4·5]癸-2-烯 -4-嗣 製備 方法
P X
P L X
P X JJ
P X
P X
P X
Ρ X 203 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 252.4 253 5-((環己基甲基)胺 基)-1-甲基-4-噻-6-氮雜螺旋[2.4]庚-5-烯-7-_ P L X 0 义^^F 308.4 309 2-(環己基甲基胺 基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基）-噻唑 -4(5H)-_ P L X 254.4 255 2-(環己基甲基胺 基）-5 -丙基1^。坐 -4(5H)-酮 P X 财K 292.4 293 5 -丙基-2-(二壤 [3.3.1.1 〜3,7~]癸-1-基胺基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 P X H F 308.4 309 2-(環庚基胺基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟 乙基）噻唑-4(5H)-酮 P L X 346.4 347 5-甲基-2-(三環 [3.3.1.1~3,7~]癸-1-基胺基）-5-(2,2,2-三 氟乙基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 P L X 252.4 253 2-二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-丙基噻唑 -4(5H)_ 酮 X αΝχ^ Η 254.4 255 2-(環庚基胺基)-5-丙基噻唑-4(5H)-酮 X 204 1352700
分子 製備 結構 量 質譜 名稱 方法 2-(環己基甲基胺 P 八产又。X 268.4 269 基）-5,5-二乙基噻唑 L U H S-— -4(5H)-酮 X H 2-(環庚基胺基)-5,5- P 268.4 269 二乙基噻唑-4(5H)- L 酮 X 〇 2-(環己基甲基胺 P 268.4 269 基)-5-曱基-5-丙基 L \ 嘆嗤-4(511)-酮 X 5-甲基-5-丙基-2-(三 環[3.3.1.1〜3,7~]癸 P -o 306.5 307 -1-基胺基）-1，3-噻唑 L X ; -4(5H)-酮 八 J 2-(環己基胺基)-5- P --- 254.4 255 曱基-5-丙基噻唑 L 八 S H \ -4(5H)-酮 X 八 J 2-(環己基胺基)-5,5- P a，* H \ 254.4 255 二乙基噻唑-4(5H)- L 酮 X 八 Λ 冬F 2-(環己基胺基)-5- P 〇.X>c 294.3 295 甲基-5-(2,2,2-三氟 L S H 'F 乙基）噻唑-4(5H)-酮 X '0 306.5 307 5，5-二乙基-2·(二環 [3.3.1.1〜3,7〜]癸-1- P L 基胺基)-1，3-噻唑 X o -4(5H)-酮 八 J 2-(環己基胺基)-5- P CxN永 240.4 241 乙基-5-甲基噻唑 L H -4(5H)-酮 X 205 1352700
结構
分子 量 252.4 292.4 254.4 264.4 268.4 280.4 264.4 322.4 質譜 253 293 255 265 269 281 265 323 名稱 2-二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5 -乙基-5· 甲基噻唑-4(5H)-酮 5-乙基-5-甲基-2-(三 環[3.3.1.1〜3,7〜]癸 -1-基胺基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮
製備 方法 L X
P L X
2-(環己基曱基胺 p 基)-5-乙基-5-曱基 L 噻唑-4(5H)-酮 X 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）·1·噻-3-氮雜螺 旋[4.4]壬-2-婦-4-酮 2·(環庚基胺基)-5-異丙基_5_曱基噻唑 -4(5H)-酮
L X
P X AA
2-(環辛基胺基)-1- 〇 噻-3-氮雜螺旋[4.4] L 壬嗣 X 2-((lR，2R,4S)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-1-噻-3-氮雜螺 旋[4.4]壬-2-烯-4-酮
L X
2-(環辛基胺基)-5- 〇 甲基-5-(2,2,2-三氟 L 乙基)噻唑-4(5H)·酮 X 206 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 4 Η 278.4 279 2-((lS,2S,4R)-二環 [2·2_1]庚-2-基胺 基)-1-噻-3-氮雜螺 旋[4.5]癸-2-烯-4-嗣 X L 卜 6° 278.4 279 2-((lR,2R，4S)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-1-嘆-3-氣雜螺 旋[4.5]癸-2_烯-4-酮 X 0¾° 266.4 267 6-(環辛基胺基）-5-噻-7-氮雜螺旋[3_4] 辛-6-稀-8-_ 0 X 0 335.5 336 2-(二環[2·2·1]庚-2-基胺基)-5-甲基 -5 -(2-(°底咬-1 -基）乙 基）噻唑-4(5H)-酮 X JJ ^ΊΝ-ζ° HN^ 411.5 412 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-甲基 -5-(2-(3-(三氟甲基） 笨基胺基）乙基)噻唑 -4(5H)-酮 X JJ HN^^CI XJ 377.9 378 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-(2-(3-氣 笨基胺基）乙基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮 X JJ 1。 0 337.5 338 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-甲基 -5-(2-嗎啉基乙基） 嘆 σ坐·4(5Η)-_ X JJ 207 1352700
結構
s
F 刀子質譜 量 名稱 製備 方法 353.5 354 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-(2-(4-氟 X 哌啶-1-基）乙基）-5- JJ 曱基噻唑-4(5H)-嗣
S
353.5 354 F
371.5 372 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基）乙 基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮
X JJ 374 2-(2-(二環[2.2.1]庚 -2-基胺基)-5-甲基 -4-氧雜-4,5-二氫噻 唑-5-基）乙基異煙酸 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-(2-(3-氟 °底咬_1-基）乙基）-5_ 甲基噻唑-4(5H)-酮
X
X JJ 306.4 307
307 (S)-2-((lS，2S，4R)-二 環[2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基）噻唑 -4(5H)-酮 (R)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基）-5-甲基 -5-(2,2,2-三氟乙基） 噻唑-4(5H)-酮
L X
L X 208 1352700
結構 分子 量 質譜
H
α 406.9 373.5 266.4 266.4 371.5 357.5 407 374 267' 267 372 358 名稱 N-(二環[2_2.1]庚-2-基)-3-氣-N-(5-(2-羥 基乙基)-5 -曱基-4· 氧雜-4,5-二氫噻唑 -2-基）苯甲醯胺 N-(二環[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-(2-羥基乙 基)-5-甲基-4-氧雜 -4,5-二氫噻唑-2-基） 異煙醯胺 (S)-2-((lS，2S，4R)-二 環[2.2.1]庚-2·基胺 基)-5-甲基-5-丙基 嘴。坐-4(5H)-_ (R)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2_1]庚-2-基 胺基)-5-甲基-5-丙 基噻唑-4(5H)-酮 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-(2-(3,3-二氣。底咬-I-基）乙 基）-5-甲基噻唑 _4(5H)_ 酮 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-甲基 -5-(2-(甲基（苯基)胺 基）乙基）噻唑 -4(5H)-酮 製備 方法
X PP
X PP
L X
L X
X JJ
X JJ 209 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 349.4 350 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-甲基 -5-(2-(2,2,2-三氟乙 基胺基）乙基 -4(5H)-酮 X JJ cw 282.8 0 283/28 5 2-(2-氣苯基胺基)-5-甲基-5-丙基噻唑 -4(5H)-酮 L X 分H 276.4 277 6-(三環 [3.3.1.0~3,7~]壬-3-基胺基)-5-嘆-7 -氮 雜螺旋[3.4]辛-6-烯 -8-_ 0 X 290.4 291 2-(三環 [3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基胺基）-1-嗔-3-氛 雜螺旋[4.4]壬-2-烯 -4-_ 0 L X Jr it>NH 278.4 279 5-乙基-5-甲基-2-(二 環[3_3·1·0~3,7〜]壬 -3-基胺基）-1，3-噻唑 -4(5Η)-酮 0 L X it>NH 292.4 293 5-曱基-5-丙基-2-(三 環[3.3.1.0~3,7〜]壬 -3-基胺基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 0 L X 292.4 293 5,5-二乙基-2-(三環 [3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基胺基)-1，3 -嗜嗤 -4(5H)-酮 0 L X 210 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 Br 436.4 436/ 438 2-(二環[2.2.1]庚-2· 基胺基)-5-(2-((3-溴 苯基)（曱基)胺基）乙 基）-5-曱基噻唑 -4(5H)-明 X JJ 1 ο fTF 435.5 436 (3R)-乙基 3-(2-(2-(二環[2.2.1] 庚-2-基胺基）-5-甲 基-4-氧雜-4,5-二鼠 噻唑-5-基）乙基胺 基)-4,4,4-三氟丁酸 酯 X JJ J^r 278.4 279 5-(1-曱基乙 基)-2-(三環 [3.3.1.0~3,7〜]壬-3-基胺基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 0 X nh< i^r 292.4 293 5-曱基-5-(1-甲基乙 基）-2-(三環 [3,3.1.0~3,7〜]壬-3-基胺基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 0 X AA 4 H 308.4 309 (7R)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-7-(甲基氧)-1-噻-3-氮雜螺旋[4.5] 癸-2-烯-4-酮 L X H 1 308.4 309 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-8-(甲基氧)-1-噻 -3-氮雜螺旋[4.5]癸 L X 211 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 -2-烯-4-酮 282.4 283 2-((環己基甲基)胺 基)-8-噁-1-噻-3-氮 雜螺旋[4.5]癸-2-烯 -4-酮 P X EE 348.5 349 8-(曱基氧）-2-(三環 [3·3_1·1~3,7~]癸-1-基胺基)-l-°S-3 -氮 雜螺旋[4.5]癸-2-烯 -4-嗣 P L X 334.5 335 8-(甲基氧)-2-(三環 [3.3.1.0〜3,7〜]壬-3-基胺基)-1 -°¾ -3 -氣 雜螺旋[4.5]癸-2-烯 -4-_ 0 L X Η μ π S' 310.5 311 2-((環己基甲基）胺 基)-8-(甲基氧)-1-噻 -3-氮雜螺旋[4.5]癸 -2-稀-4-_ P L X c^。 ? 296.4 297 2-(環己基胺 基)-8-(曱基氧)-1-嘍 -3-氮雜螺旋[4.5]癸 -2-稀-4-_ P L X Ν^>Νγ>° 0¾ ? 310.5 311 2-(環庚基胺 基）-8-(曱基氧）-1-嗓 -3-氮雜螺旋[4.5]癸 -2-烯-4-_ P L X άτκ也 304.4 305 7-(甲基氧)-2-((2-甲 基苯基）胺基）-1-噻 -3-氮雜螺旋[4.5]癸 -2-烯-4-酿） L X 212 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 296.4 297 2-(環己基胺 基)-7-(甲基氧)-1-噻 -3-氮雜螺旋[4.5]癸 -2-烯-4-酮 P L X ΟΛ各i 310.5 311 2-((環己基甲基）胺 基）-7-(甲基氧）-1-噻 -3-氮雜螺旋[4.5]癸 -2-稀-4-酮 P L X 雜 310.5 311 2-(環庚基胺 基）-7-(曱基氧)-1-噻 -3-氮雜螺旋[4.5]癸 -2 - -4-酿1 P L X 324.5 325 2-(環辛基胺 基)-7-(曱基氧)-1-噻 -3-氮雜螺旋[4.5]癸 -2-稀-4-嗣 0 L X 辦Η 374.5 375 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-甲基 -5-(2-((6-(甲基 氧)-3-吡啶基)胺基） 乙基）-1，3-噻唑 -4(5H)-嗣 X JJ V-N to 394.5 395 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-(2-(4-異 °奎啡基胺基）乙 基)-5-甲基-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 X JJ 213 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 4 Η % α〇/ 308.4 309 2-二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-7-(甲基 氧)-卜噻-3-氮雜螺 旋[4.5]癸-2-烯-4-鲖 L X 4 Η 346.4 347 螺旋[4H-1-苯并吡 喃-4,5’(4Ή)-噻 唑]-4’-酮， 2，-((18,28,41〇_二環 [2.21]庚-2-基胺基 -6-氟-2,3-二氫 N X 4 Η 362.9 363/36 5 螺旋[4Η-1-苯并吡 喃-4,5’(4Ή)-噻 唑]-4’-酮， 2，-((18,23,411)-二環 Ρ.21]庚-2-基胺基 -6-氣-2,3-二氫 N X f^Vn5Ln Χ° 288.4 289 2-(5,5-二氟二環 [2.2.1] 庚-2-基胺 基）-5-異丙基嘍唑 -4(5H)-酮 / 2-(6,6-二氟二環 [2.2.1] 庚-2-基胺 基)-5-異丙基噻唑 -4(5H)-酮 X 214 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 302.4 303 2-(5,5-二氟二環 [2.2.1] 庚-2-基胺 基)-5-異丙基-5-甲 基噻唑-4(5H)-嗣/ 2-(6,6-二亂二環 [2.2.1] 庚-2-基胺 基)-5-異丙基-5-甲 基噻唑-4(5H)-酮 X AA f1t>v 300.4 301 2-((5,5-二氟二環 [2.2_1]庚-2-基)胺 基）-1-噻-3-氮雜螺 旋[4.4]壬-2-烯-4-酮/ 2-((6,6-二氟二環 [2.2.1]庚-2-基)胺 基)-1-噻-3-氮雜螺 旋[4.4]壬-2-烯-4-酮 L X 4 288.4 289 2-((lR,2S,4R)-5,5-二氟二環[2.2.1]庚 -2-基胺基)-5-異丙 基噻唑-4(5H)·酮 Q X QST^_° 254.4 255 2-(環庚基胺基)-5-異丙基噻唑-4(5H)-酮 P X % l^J^r0 L^J, s-f·" 302.4 303 (R)-2-((lR，2S，4R)-5, 5-二氟二環[2.2.1]庚 -2-基胺基）-5-異丙 基-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 Q X AA 215 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 302.4 303 (S)-2-((lR，2S，4R)-5, 5-二氟二環[2.2.1]庚 -2-基胺基)-5-異丙 基-5-甲基噻唑 -4(5H)-嗣 Q X AA 典 F F 278.3 279 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(三氟甲基)噻 唑-4(5H)-酮 X 0¾ 306.4 307 2-(二環[2.2.1]庚-1-基胺基)-5-曱基 -5-(2,2,2-三氟乙基） 嘆嗤-4(5H)-_ S L X FiJ H 292.4 293 2-(S)-2-(l-(4-氟苯 基）乙基胺基)-1-噻 -3-氮雜螺旋[4.4]壬 •2 -稀-4-酿I 0 L X 0 FJU H 334.3 335 2-((S)-l-(4-氟笨基） 乙基胺基)-5 -甲基 -5-(2,2,2-三氟乙基） 嘴〇坐-4(5H)-_ 0 L X Fj〇r« s 280.4 281 5-乙基-2-((S)-l-(4-氟苯基）乙基胺 基)-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 0 L X CTk奏 268.4 269 5-異丙基-5-甲基 -2-(噻吩-2_基曱基 胺基）噻唑-4(5H)-酮 Z 216 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 〇r々 263.4 264 5-異丙基-5-甲基 -2-(吡啶-2-基曱基 胺基)噻唑-4(5H)-酮 Z 263.4 264 5-異丙基-5-甲基 -2-(吡啶-3-基甲基 胺基）噻唑-4(5H)-酮 Z 263.4 264 5-異丙基-5-曱基 -2-(他咬-4-基甲基 胺基)噻唑-4(5H)-酮 Z 〇〇人以 249.3 - 5-異丙基-2-(p比咬-4-基曱基胺基)噻唑 -4(5H)-_ Z xi~/ U H 249.3 250 5-異丙基-2-(。比咬-2_ 基甲基胺基)噻唑 -4(5Η)·_ Z 285.4 286 5-異丙基-2-(異喳啉 -5-基胺基）噻唑 -4(5H)-酮 Z 211Λ 278 5-異丙基-5-甲基 -2-(1-(0比咬-2-基）乙 基胺基)噻唑-4(5H)-酮 Z 〇vt 277.4 278 5-異丙基-5-曱基 -2-( 1 -(°比咬-4-基）乙 基胺基)噻唑_4(5H)-酮 Z 217 1352700
结構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 ri?rVv0 Ό 279.4 280 2-(1-氮雜二環 [2.2.2]辛-3-基胺 基)-1 -嘆-3 -氮雜螺 旋[4.4]壬-2-烯-4-酮 0 X \ ΚτΝγν〇 Η S孓 294.4 295 5-異丙基 -2-((lR，2R，4R)-l，7,7 -三甲基二環[2.2.1] 庚-2-基胺基）噻唑 -4(5H)-飼 〇 X 吟。 308.5 309 5-異丙基-5-甲基 -2-((lR，2R,4R)-l，7,7 -三甲基二環[2.2.1] 庚-2-基胺基)噻唑 -4(5H)-酮 0 X AA 350.5 351 5-異丙基-5-曱基 -2-(4-戊基二環 [2.2.2]辛-1-基胺基） 嘴。坐-4(5H)-_ 0 X AA 420.6 421 5-異丙基 -2-(4-(4-(甲基磺醯 基）苯基)二環P.2.2] 辛-1-基胺基)噻唑 -4(5H)-酮 V 〇 X 4 Η V 377.6 378 2-((lS，2S，4R)_ 二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-5-((1-異丁基哌 啶-4-基）甲基)-5-曱 基噻唑-4(5H)-酮 Y LL JJ 218 1352700
結構 分子 量 質譜
N '0
363.5 322.5 383.5 417.6 406.6 364 323 384 418 408 名稱 5-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲 基）-2-((lS，2S,4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 2-((lS,2S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-5-甲基-5-((四氫 -2H-吡喃-4-基）曱 基)噻唑-4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(2-(異吲α朶啉 -2-基)-2-氧雜乙 基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 2-((lS，2S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-5-((1-(環戊烷羰 基)哌啶-4-基）甲 基)-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 2-((1 S,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-((1-(2-(二曱基 胺基）乙醯基）哌啶 -4-基）甲基)-5-甲基 噻唑-4(5H)-酮 製備 方法
Y LL
Y LL
Y LL DD
Y LL
Y LL 219 1352700
結構 分子 量 質譜
414.6 426.6 425.6 426.6 415 427 426 427 名稱 5-((1-(1Η-吡咯-2-羰 基）哌啶-4-基）甲 基)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 2-((lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(〇異煙醯基 哌啶-4-基）甲基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮 5-((1-苯甲醯基哌啶 -4-基）甲 基)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 2-((lS,2S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-曱基-5-((1-煙 醯基哌啶-4-基）甲 基）噻唑-4(5H)-酮 製備 方法
Y LL
Y LL
Y LL
ATO_ 8 LL 220 1352700
結構
n子 質譜 名稱 量 440.6 441 2-((lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基 -5-((1-(2-(吡啶-4-基）乙醯基)哌啶-4-基）甲基）噻唑 製備 方法
Y LL
2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-((1-(4-(二曱基 胺基）丁醯基)哌啶 -4-基）甲基)-5-甲基 嘆唾-4(5H)-_ N-(4-(4-((2-((lS，2S， 4R)-二環[2.2.1]庚 -2-基胺基)-5-曱基 -4-氧雜-4,5-二氫噻 唑-5-基）甲基)哌啶 -1-基)-4-氧雜丁基） 乙醯胺
Y LL
Y LL
393.5 394 2-((lS，2S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-((1-(2-曱氧基 乙醯基)哌啶-4-基） 甲基)-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮
Y LL 221 1352700
結構 分子 量 質譜
°^〇0
441.6 419.6 419.6 419.6 415.6 442 420 420 420 416 名稱 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-((1-(4-羥基苯 甲醯基)哌啶-4-基） 甲基)-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基 -5-((1-((R)-四氫吱 喊-2-毁基)**底咬-4-基）甲基）噻唑 -4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基 -5-((l-((S)-四氫呋喃 -2-幾基)°底咬-4-基） 曱基）噻唑-4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-5-甲基-5-((1-(四 氫呋喃-2-羰基）哌啶 -4-基）甲基)噻唑 -4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(( 1 -(°夫味-2-幾 基)哌啶-4-基）甲 基）-5-甲基噻唑 製備 方法
Y LL
Y LL
Y LL
Y LL
Y LL 222 1352700
結構 分子 量 質譜
A
526.7 306.5 406.6 377.6 415.6 527 307 407 378 416 名稱 -4(5H)-明 N-(2-(3-(4-((2-((lS, 2S，4R)-二環[2.2.1] 庚-2-基胺基）-5-甲 基-4-乳雜-4,5-二氣 噻唑-5-基）甲基)哌 啶-1-羰基）苯氧基） 乙基）乙醯胺 2-((lS，2S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(環己基甲基） 噻唑-4(5H)-酮 2-((lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-5,5-雙（(四氫 -2H-吡喃-4-基）甲 基)噻唑-4(5H)-酮 2-((lS，2S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-((1-丙 醯基哌啶-4-基）甲 基）噻唑-4(5H)-酮 5-((1-(1Η-吡唑-4-羰 基)哌啶-4-基）甲 基)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 製備 方法
Y LL
Y LL
Y LL
Y LL
Y LL 223 1352700
結構 分子 量 質譜
N 一N
Η στ> 432.6 415.6 497.6 431. 224.3 432 416 498 432 225 名稱 5-((1-(2-(1Η-四唑-1-基）乙盛基）°底咬-4-基）甲 基)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 5-((1-(1Η-咪唑-2-羰 基）哌啶-4-基）甲 基)-2-((lS,2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 2-((lS，2S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-((1-(2-甲基-5-(三氟曱基） 11 夫味-4-幾基)°底咬 -4-基）甲基)噻唑 -4(5H)-酮 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基 -5-((l-(3,3,3-三氟丙 醯基)哌啶-4-基）甲 基)噻唑-4(5H)-酮 2-(二環[2.2.1]庚-1-基胺基)-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 製備 方法
Y LL
Y LL
Y LL
Y LL
Y 224 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 421.6 422 4-((2-(二環[2.2.1]庚 -1-基胺基)-5-甲基 -4-氧雜-4,5-二氫噻 唑-5-基）甲基)哌啶 -1-羧酸第三丁酯 Y LL 321.5 322 2-(二環[2.2.1]庚-1-基胺基)-5·曱基 -5-(°底贫-4-基甲基） 嘆0坐-4(5H)-_ Y LL 0Γ、 415.6 416 2-(二環[2.2.1]庚-1-基胺基)-5-((1-(呋喃 -3-幾基）D底咬-4-基） 甲基)-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 Y LL 0^ 363.5 364 5 -((1 -乙酿基°底咬-4· 基）甲基)-2-(二環 [2.2.1]庚-1-基胺 基）-5-甲基噻唑 -4(5H)-酮 Y LL 431.5 432 2-(二環[2.2.1]庚-1-基胺基)-5-甲基 -5-((1-(3,3,3-二氟丙 醯基)哌啶-4-基）甲 基）噻唑-4(5H)-酮 Y LL λο 414.6 415 5-((1-(1Η-吡咯-2-羰 基)哌啶-4-基）甲 基)-2-(二環[2.2.1]庚 -1-基胺基）-5-甲基 Y LL 225 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 210.2 211 2-(2-氟笨基胺基)噻 唑-4(5H)-酮 Y 449.6 450 4-((2-((S)-l-(4-氟苯 基）乙基胺基）-5-曱 基-4-氧雜-4,5-二氫 嘍唑-5-基）甲基）哌 啶-1-羧酸第三丁酯 Y LL 349.5 350 2-((S)-l-(4-氟苯基） 乙基胺基）_5_曱基 -5-(哌啶-4-基甲基） 嘆嗤-4(511)-_ Y LL 443.5 444 2-((S)-l-(4-氟苯基） 乙基胺基)-5-((1-(0夫 喃-3-娱基)嗓咬-4-基）甲基)-5-甲基噻 唑-4(5H)-酮 Y LL 391.5 392 5-((1-乙醢基哌啶-4-基）甲 基)-2-((S)-l-(4-氟苯 基）乙基胺基）-5-甲 基噻唑-4(5H)-酮 Y LL 459.5 460 2-((S)-l-(4-氟苯基） 乙基胺基)-5-甲基 -5-((1-(3,3,3-三氟丙 醯基）哌啶-4-基）甲 基)噻唑-4(5H)-酮 Y LL 442.6 443 5-((1-(1Η-吡咯-2-羰 基）哌啶-4-基）甲 基)-2-((S)-l-(4-氟笨 基）乙基胺基）-5-甲 Y LL 226 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法
©
F F 335.5 413.6 268.4 296.4 266.4 294.4 288.4 336 414 269 297 267 295 289 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-8-異丁基 -1-噻-3,8-二氮雜-螺 旋[4.5]癸-2-烯-4-酮 8-金剛烷-2-基-2-(二 環[2.2.1]庚-2-基胺 基）-1-嘆-3,8-二乳雜 -螺旋[4.5]癸-2-烯 -4-_ 2_((2S)_ 二環[2.2.1] 庚-2-基胺基)-5-(1-經基乙基)-5 -曱基嘆 °^_4(5Η)·_ 2-((S)-l-(4-氟苯基） 乙基胺基)-5-(1-經 基乙基)-5-甲基噻唑 -4(5H)·酮 5-乙醯基-2-((2S)-二 環[2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基噻唑 _4(5H)_ 酮 5-乙醯基 -2-((S)-l-(4-氟苯基） 乙基胺基）-5-甲基噻 口坐-4(5H)-_ 2-((2S)-二環[2_2.1] 庚_2-基胺 基）-5-(1,1-二氟乙 基)_5-甲基噻唑 -4(5H)-_
Y LL
Y LL
Υ FF
Y FF
Y FF JJ
Y FF JJ
Y FF JJ GG 227 1352700
結構 fj〇"s
F F 分子 量 316.4 質譜 317 名稱 ~~5-(1,1-二氟乙--基)-2-((S)-l-(4-氟苯 基）乙基胺基）-5-甲 基噻唑-4(5H)-酮
製備 方法 Y FF JJ GG
278.4 254.4 336.5 292.4 326.5 322.5 279 255 337 293 327 323 5,5-二甲基-2-(三環 [3.3.1.1〜3,7〜]癸-1-基胺基)-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 2-(環辛基胺基)-5,5-二曱基-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 5-曱基-4-氧雜-2-(三 環[3_3·1.1〜3,7〜]癸 -1-基胺基)-4,5-二氮 -1，3-噻唑-5-羧酸乙 酯 5-(1-曱基乙 基）-2-(三環 [3·3·1·1 〜3,7〜]癸-1· 基胺基)-1，3-噻唑 -4(5Η)-酮 5-苯基-2-(三環 [3·3·1·1~3,7~1 癸-1· 基胺基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 5-(1-曱基乙 基)-5-(甲基 氧)-2-(三環 [3·3_1·1~3,7~]癸-1-基胺基)-1，3-噻唑
X
X
X
X
X
II 228 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 -4(5H)-酮 264.4 265 5-甲基-2-(三環 [3_3.1.1〜3,7~]癸-1-基胺基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 X 0¾° 235.3 236 5-(1-甲基乙 基）-2-(3-吡啶基胺 基）-1，3-噻唑-4(5H)-酮 X 00¾° 316.5 317 2-((4-環己基苯基） 胺基）-5-(1-甲基乙 基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮 X 340.5 341 5-甲基-5-苯基-2-(三 環[3.3.1.1~3,7~]癸 -1-基胺基)-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 X ςχΝ^ ί、Η 264.3 265 5-(卜曱基乙 基)-2-((2-(曱基氧） 苯基)胺基)-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 X i 0 333.5 334 5-甲基-5-(1-吡咯烷 基）-2-(三環 [3.3·1·1~3,7~]癸-1-基胺基）-1，3-噻唑 -4(5Η)-酮 II 0 \ Λ ΝΗ ©A 321.5 322 5-(甲基胺基)-5-(1-甲基乙基）-2-(三環 [3.3_1.1~3,7~|癸-1-基胺基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 II 229 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 GNT^ 235.3 236 5-(卜甲基乙 基)-2-(2-吡啶基胺 基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮 X 252.3 253 2-((4-氟苯基）胺 基)-5-(1-甲基乙 基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮 X 235.3 236 5-(1-甲基乙 基）-2-(4-吡啶yl胺 基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮 X 270.3 271 2-((2,4-二氟苯基）胺 基)-5-(1-甲基乙 基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮 X 248.4 249 5-(1-甲基乙 基)-2-((2-甲基苯基） 胺基）-1，3-噻唑 -4(5H)-_ X 294.4 295 5-甲基-5-(甲基 氧)-2-(三環 [3·3·1·1~3,7~]癸-1-基胺基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 X ?p3 Η 0ΓΝΤ^° 302.3 303 5-(1-曱基乙 基)-2-((2-(三氟甲 基）苯基）胺基)-1，3· 嘆〇坐-4(5H)-_ X 230 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 φτΝΤ> ci y~~ 282.8 283 2-«5-氣-2-甲基笨 基)胺基)-5-(1-甲基 乙基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 X 0¾ 264.3 265 2-((2-氟苯基）胺 基）-1-噻-3-氮雜螺 旋[4.4]壬-2-烯-4-酮 X 274.4 275 2-(1Η-吲唑-5-基胺 基)-5-(1-甲基乙 基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮 X 273.4 274 2-(1Η-吲哚-4-基胺 基）-5-(1-甲基乙 基)-1，3-嘍唑-4(5H)-酮 X 268.4 269 2-(((lS)-l-環己基乙 基)胺基)-5-(1-曱基 乙基）-1,3-噻唑 -4(5H)_ 酮 X 268.4 269 2-(((lR)-l-環己基乙 基)胺基)-5-(1-甲基 乙基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 X 268.4 269 2-(環辛基胺 基)-5-(1-曱基乙 基）-1，3-噻唑-4(5H)-酮 X φτκΤ^ 266.3 267 2-((4-氟-2-甲基苯 基)胺基)-5-(1-甲基 乙基)-1，3-噻唑 X 231 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 -4(5H)-酮 249.3 250 5-(1-甲基乙 基)-2-((3-甲基-2-吡 啶基）胺基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 X 级心。、 308.4 309 5-甲基-5-((甲基氧） 曱基）-2-(三環 [3.3.1_1〜3,7~]癸-1-基胺基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 AA (V穿。 266.3 267 2-((2-氟苯基)胺 基）-5-甲基-5-(1-甲 基乙基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 AA 242.4 243 5-(1-甲基乙 基)-2-(((lS)-l，2,2-三甲基丙基）胺 基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮 X 242.4 243 5-(1-甲基乙 基）-2-(((lR)-l，2,2-三甲基丙基）胺 基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮 X 0rV^ 262.4 263 5-甲基-5-(1-甲基乙 基)-2-((2-甲基苯基） 胺基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 AA 232 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 (V穿。 252.3 253 5 -乙基-2-((2-1 笨 基）胺基)-5-曱基 -1，3-噻唑-4(5H)-酮 X ?p3 Η (JNT^° 302.3 303 5-乙基-5-曱基 -2-((2-(三氟甲基）苯 基）胺基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 X 266.3 267 (5S)-2-((2-氟苯基） 胺基)-5-甲基-5-(1-曱基乙基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 AA 耷。 266.3 267 (5R)-2-((2-氟笨基） 胺基)-5-甲基-5-(1-甲基乙基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 AA f3 Η (JN^T° 316.4 317 5-甲基-5-(1-甲基乙 基)-2-((2-(三氟曱 基）笨基）胺基)-1,3-嘆。坐-4(5H)-_ AA ά》。 300.4 301 2-((2-氟苯基)胺 基)-5-甲基-5-苯基 -1,3-噻唑-4(5H)-酮 X φτκτ^° 270.3 271 2-((2,5-二氟苯基）胺 基）-5-(1-甲基乙 基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮 X \Η Η 224.3 225 2-((1 S，2S，4R)-二環 [2_2.1]庚-2-基胺 基）-5-甲基-1,3-噻唑 X 233 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 -4(5Η)-酮 Η 、、Η Η ^Υν〇 300.4 301 2-((lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-苯基 -1，3-噻唑-4(5H)-酮 X υ x^° 282.8 283 2-((3-氯-2-甲基苯 基)胺基)-5-(1-甲基 乙基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 X 二 l· |\ Η Η 吟。 0\ 268.4 269 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-甲基-5-((甲基 氧）曱基)-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 AA 取η 268.3 269 2-((2-氟苯基)胺 基）-5-(2-經基乙 基)-5-甲基-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 KK 242.3 243 5-(卜甲基乙 基)-2-(((2R)-四氫-2-呋喃基甲基）胺 基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮 X 264.4 265 5-(1-甲基乙 基)-2-((3-(甲基氧） 苯基）胺基)-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 X ?' Η άΝτ之。 268.8 269 2-((2-氯苯基)胺 基)-5-(1-甲基乙 基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮 X 234 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 278.4 279 5-(卜甲基乙 基)-2-((2-甲基-5-(甲 基氧)苯基)胺 基）-1，3-噻唑-4(5H)-酮 X 262.4 263 2-((2,5-二甲基苯基） 胺基）-5-(1-曱基乙 基)-1,3-嘍唑-4(5H)-酮 X ?' Η 0τΝ 穿。 282.8 283 2-((2-氣苯基)胺 基)-5-甲基-5-(1-甲 基乙基)-1,3-嘍唑 -4(5H)-酮 AA 377.5 378 5-(1-甲基乙 基)-2-((2-甲基 -5-((2-(4-嗎啉基）乙 基)氧)苯基)胺 基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮 X ά穿 316.8 317 2-((2-氣苯基)胺 基)-5-甲基-5-苯基 -1，3-噻唑-4(5H)-酮 X 〒丨Η dNT^° 280.8 281 2-((2-氣苯基)胺 基)-1 -0¾ -3 -氛雜螺 旋[4.4]壬-2-烯-4-酮 X 278.4 279 5-(1-甲基乙 基)-2-((2-甲基-3-(甲 基氧）苯基)胺 基）-1,3-噻唑-4(5H)- X 235 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 酮 9 Η 崎。 303.2 304 2-((2,6-二氣苯基)胺 基）-5-(1-甲基乙 基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮 X α：τ> 298.8 299 2-((2-氯笨基)胺 基)-5-甲基-5-(2-(甲 基氧）乙基）-1,3-噻"坐 -4(5H)-酮 AA έι Η 284.8 285 2-((2-氯苯基)胺 基)-5-甲基-5-((甲基 氧）甲基)-1,3-嘍唑 -4(5H)-酮 AA °xy 穿。 296.8 297 2-((3-氯-2-曱基苯 基)胺基)-5-甲基 -5 -(1 -曱基乙 基)-1,3-噻唑·4(5Η)- 酮 AA FiV 穿。 280.4 - 2-((4-氟-2-甲基苯 基）胺基)-5-甲基 -5-(1-曱基乙 基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮 AA Κ'Η Η 義Ύ>。 Η \ 326.5 - 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(2-(2-甲氧基 乙氧基）乙基）-5-曱 基噻唑-4(5H)-酮 AA 236 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 ?' Η 6Νΰτ° ό 316.8 317 (5S)-2-((2-氣苯基） 胺基)-5-甲基-5-苯 基-1，3-噻唑-4(5H)-酮 X 91 Η 0rNg：。 316.8 317 (5R)-2-((2-氯笨基） 胺基）-5-甲基-5-苯 基-1，3-噻唑-4(5H)- 酮 X ?' Η 282.8 283 (5R)-2-((2-氯苯基） 胺基）_5·甲基-5-(1· 曱基乙基）-1，3-噻唑 -4(5Η)-酮 X ? Η 6ντ^° A 282.8 283 2-((2-氣苯基)胺 基)-5-甲基-5-(1-甲 基乙基）-1，3-嘍唑 -4(5H)-酮 X fVvv〇 296.4 297 2-((2-氟苯基)胺 基)-5-(1-甲基乙 基)-5-((甲基氧）曱 基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮 AA ? Η 303.2 304 2-((2,4-二氯苯基）胺 基)-5-(1-甲基乙 基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮 X 280.4 281 2-((lR，2R，4S)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-8-0惡-1-嘴-3 -氣 雜螺旋[4.5]癸-2-烯 -4-明 EE 237 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 4 Η κ Η Η ίττ> V〇’ 280.4 281 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-8-噁-1-噻-3-氮 雜螺旋[4.5]癸-2-烯 -4-酮 EE 4 Η 、Η Η 士丫 V0 1 294.4 295 2-((lS，2S,4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-7-(甲基氧)-卜噻 -3-氮雜螺旋[4.4]壬 -2-稀-4-_ EE 6¾ 1 310.8 311 2-((2-氯苯基)胺 基)-7-(甲基氧)-1-噻 -3-氮雜螺旋[4.4]壬 -2-稀-4-_ EE 305.4 306 2-((2-甲基-1,3-苯并 噻唑-5-基）胺 基）-5-(1-甲基乙 基)-1,3-嘍唑-4(5H)-酮 X 0 ^ 326.4 327 5-(1-甲基乙 基)-2-((4-(苯基氧） 苯基）胺基)-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 X 294.8 295 2-((2-氣-4-甲基苯 基）胺基）-1 -°S -3 -氣 雜螺旋[4.4]壬-2-烯 -4-酮 X 238 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 K Η Η ^Ο Ν 308.4 309 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-7,7-二曱基-8-噁 -1 -0¾ -3 -氮雜螺旋 [4.5]癸-2-烯-4-酮 KK 362.3 363 2-((2-溴苯基)胺 基）-5-甲基-5-(4-吡 啶基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 Μ X Η \ Η Η Vt> 308.4 309 (5R)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-7,7-二甲基-8-**惡-1 -0¾ -3 -氛雜螺旋 [4.5]癸-2_ 烯-4·酮 ΚΚ 4 Η 308.4 309 (5S)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-7,7-二甲基-8-噁-1-噻-3-氮雜螺旋 [4.5]癸-2-烯-4-酮 ΚΚ 力:7¾ 352.2 353 2-((2,4-二氯苯基)胺 基)-5-甲基-5-(4-吡 啶基)-1,3-嘍唑 -4(5H)-酮 Μ X 〒丨Η (fVNYV〇 U 3¾ 331.8 332 2-((2-氣-4-甲基苯 基）胺基)-5-甲基 -5-(4-吡啶基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮 Μ X κ Η Η 4今。 236.3 237 5-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-4-嘆-6-氮雜螺 旋[2.4]庚-5-烯-7-_ ΑΑ 239 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 \ Η Η ιγ令 278.4 279 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-6-甲基-1-噻-3-氮雜螺旋[4.4]壬-2-烯-4-酮 EE 4 % 294.4 295 2-((lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-6,6-二甲基-7-噁 _ 1 _嘆-3-氣雜螺旋 [4.4]壬-2-烯·4-酮 NN 〇 . ? τ\λ- Q-nh 人 Λ 282.5 283 2-((S)-l-環己基乙基 胺基）-5-異丙基-5-曱基噻唑-4(5H)-酮 AA cliX^ 294.8 295 2-(((4-氯苯基）甲基） 胺基)-1 -0¾ -3 -氮雜 螺旋[4·4]壬-2-烯-4-酮 X 〇Λ/ί〇 274.4 275 2-(((lS)-l-苯基乙 基）胺基)-1 -3-氮 雜螺旋[4.4]壬-2-烯 4__ X ί丨Η 324.8 325 2-((2-氯苯基)胺 基)-7,7-二甲基-8-噁 -1-嘍-3-氮雜螺旋 [4.5]癸-2-烯-4-酮 KK 〇5小 308.8 309 2-((1-(2-氣苯基)環 丙基)胺基)-5-(1-甲 基乙基)-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 X 240 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 〇5办 322.9 323 2-((1-(2-氣苯基)環 丙基)胺基)-5-曱基 -5-(1-曱基乙 基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮 AA 284.4 285 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基）-5-(1-氟-1-曱基 乙基）-5-甲基-1,3-噻 唑-4(5H)-酮 FF GG 282.4 283 2-((lS，2S，4R)-二環 [2_2.1]庚-2-基胺 基）-5-(1-羥基-1-甲 基乙基)-5-曱基，1，3-嘆唾-4(5H)-_ FF κ Η Η ό 355.5 356 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-7-苯基-1-噻 -3,7-二氮雜螺旋 [4_4]壬-2-烯-4,6-二 酮 X 310.4 311 2-((3-氟三環 [3.3.1.1 〜3,7〜]癸-1-基）胺基)-5-(1-甲基 乙基）-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 GG 324.4 325 2-((3-氟三環 [3.3.1_1~3,7~]癸-1-基）胺基)-5-甲基 -5-(1-甲基乙 基)-1，3-噻唑-4(5H)- GG 241 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 酮 0¾ 308.4 309 2-(二環[2.2.1]庚-1-基胺基)-7,7-二甲基 -8-鳴-1-嘆-3 -氮雜螺 旋[4.5]癸-2-烯-4-酮 KK κ Η Η 284.4 285 (5S)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-(1-氟-1-甲 基乙基)-5 -甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮 FF GG κ Η Η 284.4 285 (5R)-2-((lS，2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-(1-敦-l -曱 基乙基)-5-甲基-1,3-嘴。坐-4(5H)-_ FF GG Η 324.4 325 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(4-羥基四氫 -2H-吡喃-4-基）-5-甲 基-1，3-噻唑-4(5H)-酮 FF 4 Η Μ 326.4 327 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲基 -1,3-噻唑-4(5H)-酮 GG 336.4 337 2-(((lS)-l-(4-氟苯 基）乙基)胺基)-7,7-二甲基-8-噁-1-嘍-3-氮雜螺旋[4.5]癸-2-烯-4-酮 KK 242 1352700
結構 分子 量 質譜 名稱 製備 方法 310.4 311 2-(((lS)-l-(2-氟苯 基）乙基）胺基)-5-(1-羥基-1-甲基乙 基)-5-曱基-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 FF 306.4 307 2-((lS，2S，4R)-二環 [2.2_1]庚-2-基胺 基)-5-(3,6-二氫-2H-啦鳴-4-基）-5-曱基 -1,3-噻唑-4(5H)-酮 GG 243 1352700
一般方法QQ_YY
方法QQ
Η Ο
ΝΗ2 R'
1 當量之3-溴吡咯烷-2-酮（J. Med. Chem. 1987，30, 5 1995-1998. H. Ikuta, Η. Shirota, S. Kobayashi, Y. Yamagashi,
K. Yamada，I. Yamatsu, K. Katayama)及 1.0當量之適當硫脈 溶於丙酮，且加熱迴流8h小時。反應混合物冷卻至室溫， 添加NaHC03(飽和溶液），且水性相以DCM萃取。有機相被 分離並於真空濃縮，產生粗製產物》獲得之粗製產物溶於 10 吡啶，且添加數滴DMF，其後添加適當之苯甲醯氣（3.0當 量，且反應混合物於室溫搖動。添加10% HC1，且混合物以
DCM萃取。有機相於真空濃縮。純化使用製備HPLC實施。 實施例161-N-{2-[2-(二環[2.2.1】庚-5-烯-2_基胺基)-4-氧雜 -4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基】乙基}_6·氣煙醢胺
15 5-(2-胺基乙基)-2-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基胺基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮(0_050克，0.199毫莫耳）懸浮於MeCN(l ml)。 溶於MeCN(l毫升）内之6-氣煙醯氣((U40克，0.796毫莫耳） 被添加，且反應混合物於室溫搖動18小時，溶劑於真空移 255 1352700
除。純化係使用製備HPLC(系統A，20-40% MeCN，於5分鐘 期間）實施。 4 NMR (500 MHz，溶劑）1.44-1.79 (m，5 H) 2.12-2.28 (m, 1 Η) 2.40-2.49 (m, 1 Η) 2.84-3.02 (m, 2 Η) 3.56-3.65 (m, 2 Η) 3.76 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 4.37-4.47 (m, 1 H) 6.02-6.11 (m, 1 H) 6.19-6.24 (m, 1 H) 7.52-7.56 (m, 1 H) 8.15-8.20 (m, 1 H)。 HPLC-MS: 93 %, Rt = 1.74 分鐘（系統 A，10-97% MeCN，於3分鐘期間），92%，RT= 1.60分鐘（系統B，10-97% MeCN，於3分鐘期間） C18H19N402S之MS (ESI+) m/z 391 (M+H)+
方法RR
1.0當量之適當硫脲及馬來酸酐（l.o當量）於丙酮加熱 迴流5小時’產生白色乳化物。於真空蒸發提供白色固體。 產物以DCM研製，於過濾器上收集，且於空氣乾燥，產生 呈白色粉末之羧酸產物。 於添加胺（1.0當量）及其後添加Et3N(1.5當量）前，此羧 酸（1.0當量）及2_氣-1_甲基吡啶碘（1.2當量），或相似偶合 劑，於DCM内混合10分鐘。反應混合物於室溫攪拌16小時。 反應混合物倒至Hydromatrix管柱（以1 M HC1預處理）上，且 256 1352700 粗製產物以DCM洗提。獲得之粗製產物藉由逆相而純化。 實施例162-2-{2-丨(環己基甲基)胺基]-4-氧雜·4,5-二氣 噻唑-5-基}-乂(環丙基曱基)-N-丙基乙醢胺
環己基甲基硫脲(0,85克，4,94毫莫耳）及馬來酸酐(4.8 克，4.94毫莫耳）於ii〇°c乙酸内迴流隔夜。反應被濃縮且以 EtOAc研製’產生呈純的灰白色固體之產物。MS m/z 271 (M+H)+ 於DCM 5毫升内之{2-[(環己基甲基）胺基]-4-氧雜_4,5-10 二氫-1，3-喀唑-5-基}乙酸之懸浮液，添加亞硫醯氣15當 量，且反應攪拌30分鐘。二級胺(3當量)被添加，且反應授 拌隔夜。濃縮及藉由逆相色譜術純化產生所欲產物。
!H NMR (400 MHz, CHL0R0F0RM-D) δ ppm 0.26 (m, J=3.8, 1.10 Hz, 2 H) 0.54 (m, J=8.1, 1.22 Hz, 1 H) 0.65 (m, 15 J=7.3 Hz, 1 H) 0.93 (m, 6 H) 1.25 (m, 3 H) 1.71 (m, 8 H) 2.82 (m, J=12.2 Hz, 1 H) 3.11 (m, 1 H) 3.23 (m, J=6.5 Hz, 2 H) 3.29 (m, 2 H) 3.42 (m, 1 H) 3.54 (m, 1 H) 4.44 (m, J=10.4, 1.7 Hz, 1 H) MS m/z 366 (M+H)+ HPLC 100〇/o Rt=3，i5分鐘（系統A 1〇_97% MeCN，於3 20分鐘期間），100% Rt=1，60分鐘（系統B. 2-95% MeCN，於2分 鐘期間）。 257 ⑺2700
方法ss 噁唑酮相似物之合成係使用如下之流程中詳述之程序 實行。
〇 R1 义 R2 A
MC OH ϋ)
HOOC OH 乂 R1"^R2 C iii)
R1 乂 R2 B Et〇〇c OH R1^"R2 D
R3.
R1 R2 噁唑酮（F)係依據上述反應流程自可購得之… 趣基酸(C) ’或a-經基酯(d)製造。 i)於0〇C H2〇内之酮(A)(l當量）及KCN(1 · 1當量）之混合 物，於40分鐘期間添加4〇% H2S〇4。於周圍溫度使反應另外 攪拌1小時後，添加二乙基醚及H20。相被分離，且水性相 从二乙基鍵萃取。現合之有機相以鹽水清洗，於MgS〇4上 乾燥，且於真空濃縮，產生氰醇(B)。
11)氰醇（B)溶於濃縮HC1，且混合物於加熱下攪拌8一48 小8^洛劑被蒸發，且殘質於真空乾燥，產生粗製之酸(c)。 ill)於乙醇内之α·經基酸(c)溶液，添加酸催化劑，且混 I5 a物於迎級下。搜拌U天。溶劑被移除產生a經基醋⑼。 1V)於乙醇内之a-經基醋(D)(l當量)及胍(1_3當量)之混 。物於下搜拌隔夜。溶劑被移除，且殘質藉由自水/乙 西夂乙®曰再、aaa(另外係♦石;疑膠閃式色错術）純化，產生2_ 胺基噁唑酮(E)。 20 v)於 99.50/。 乙醇内之2-胺基噁唑酮（£)〇當量）及胺 258 1352700 (2.5-3當量）之混合物於微汽爐内於160-180 0C加熱20-120 分鐘。溶劑被移除，且殘質藉由逆相製備册…純化，產生 噁唑酮(F)
5 螺旋哌啶(H)係自F’（自相對應之酮A合成）依據上述流
程獲得。 vi) 於2-曱氧基乙醇内之苯甲基保護之中間物(F)之溶 液’添加催化量之5% Pd/C，且混合物曝置於h2(50-60 psi)5-24小時。塑里塑料被添加至反應混合物，且於過濾及 10 移除溶劑後，粗製之螺旋哌啶G被獲得。 vii) 於二氯乙烷内之螺旋哌定G(i當量）及醛（丨當量）之 溶液，添加三乙酸基氫化硼（1.4當量），且反應混合物於
25-50 °C攪拌隔夜。材料藉由逆相製備HpLC純化，產生產 物Η。 15 實施例163-2-羥基-2,3-二曱基丁腈 NC ΟΗ 於H2〇(l〇毫升）内之3-甲基丁·2_酮(4.71克，54.7毫莫耳) 及KCN (3.92克，60.2毫莫耳）之混合物，於分鐘期間滴入 40% H2S〇4(10毫升）。溫度升至周圍溫度，且於攪拌反應1 20小時後，添加二乙基醚(25毫升）及H20(15毫升）。水性層以 二乙基醚(25毫升）萃取，且混合之有機相以鹽水（1〇毫升）清 259 洗，且於¥〇4上乾燥。紐溶龜生呈無色越之產物。 實施例164-2-經基-2,3-二甲基丁酸 HOOC 0Η 於濃縮肥内之2_經基-2,3-二甲基丁腈(471克，54 7毫 莫耳）之溶液於75 T攪拌5小時，然後，於迴流下攪拌㈧、 時。溶劑被移除’產生呈灰白色固體之標的化合物。 實施例165-2-羥基-2,3·二甲基丁酸乙輯
EtOOC OH
"V 於99.5%乙醇（200毫升）内之2_羥基·2 3二甲基丁酸 (5·53克，41 _8毫莫耳)之溶液，添加於二乙基趟(8毫升）内之2 M HC1，且混合物於迴流下攪拌3天。溶劑小心移除，產生 呈淡黃色液體之粗製α_羥基酯。 實施例166-2·胺基_5·異丙基-5·甲基_：ι，3_嗔唑_4(5Η)·酮
於99.5%乙醇(40亳升）内之2-羥基_2,3_二甲基丁酸乙酯 (2.92克，18.2毫莫耳）、脈氫化氫（174克，182毫莫耳）及 K2C〇3(2.52克，18.2毫莫耳）之混合物於迴流下攪拌2〇小 時。溶劑被移除，且殘質藉由矽石凝膠閃式色譜術（乙酸乙 酯/甲醇9:1)純化，產生呈白色固體之產物。 實施例167-2-(環辛基胺基)_S_異丙基_s_甲基_13噁唑 1352700
於99.5%乙醇（1毫升）内之2-胺基-5-異丙基-5·甲基],3_ 噁唑-4(5H)-酮(55.7毫克，0.357毫莫耳）及環辛胺（147 eL， 5 L07毫莫耳）之溶液於180°C微波爐内之密封管内加熱分
鐘。溶劑被移除，且殘質藉由製備逆相HPLC色譜術純化， 產生呈白色固體之產物。 HPLC 100%，RT= 2.56 (系統A，10-97% MeCN，於3分 鐘期間），100%, RT= 1.47分鐘期間（系統B，2-95% MeCN， 10 於2分鐘期間）。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-0.79 (m, 3 Η), 0.90-0.93 (m，3 Η), 1.29 (s，2.1 Η,主要旋轉異構物），1.31 (s，0.9 Η，微量旋轉異構物），1.40-1.80 (m，14 Η), 1.84-1.94 (m，1 Η)，3.67-3.77 (m，1 Η)，8.67 (d，J = 7.9 Ηζ，0.7 Η，主 15 要異構物），8.95 (d, J = 7.9 Ηζ，0.3 Η，微量異構物）。 C15H26N202之MS (ESI+) m/z 267 (M+H)+。
方法TT ο RR'NNH2 S： Μ
:N
J R' NH2
K 261
I 1352700 R及R’係二價烷撐基，且與和其附接之氮形成3_8員之 環。
噻唑酮K係依據上述流程自可購得之肼製造。於DCM (5毫升/毫莫耳胺）内之肼1(1當量）之混合物添加乙氧基羰基 5 異氰酸酯（1.1當量），且混合物於周圍溫度攪拌1小時，其 後，添加5M水性NaOH(5毫升/毫莫耳胺），且於65°C加熱1-2 小時。冷卻之溶液以DCM萃取兩次，然後，混合之有機層 以飽和之水性NaHCCb、水及鹽水連續清洗，且最後濃縮產 生硫脲J。硫脲J(1當量）與適當之α-溴酯（1當量）於15〇_155 10 °C之微波爐内於EtOH(5毫升/毫莫耳）内之二異丙基乙基胺 (1.1當量)存在中反應1-2小時，或藉由於缺乏鹼之二噁院中 於95-140°C加熱數天而反應。濃縮後進行色譜術純化產生 嗔唾酮K » 實施例168-2-(氮雜環庚烷-1-基胺基)_5_異丙基_13_咳唾 15 -4(5H)-明
N-(同哌啶）硫脈係藉由攪拌於dcm(50毫升）内之胺基 α瓜咬(1.0克，8.8毫莫耳)及乙氧基幾基異氰酸1毫升，9 7 毫莫耳）之混合物1小時而製造’其後，添加5M之水性 2〇 NaOH(50毫升），並於65°C加熱2小時，期間，DCM蒸發。 冷卻之溶液以DCM萃取兩次’然後，混合之有機相以飽和 之水性NaHCCb '水及鹽水連續清洗，最後濃縮。 262 1352700 然後’此硫脲（150毫克，0.87毫莫耳)與2-溴異戊酸乙酯 (150μΙ^，0.87毫莫耳）於150°C之微波爐内於EtOH(4毫升）内 之Hunigs鹼（二異丙基乙基胺，Ι60μ1^，0.96毫莫耳)存在中反 應1小時15分鐘。濃縮後藉由逆相HPLC純化，然後，以水 5 性NaHC03變成鹼性，產生呈白色固體之產物。b NMR (400
MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.74 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.52 (d, J=2.20 Hz, 4 H) 1.60 (s, 4 H) 2.26 (td, J=6.53, 4.03 Hz, 1 H) 2.80 - 2.86 (m, 4 H) 3.95 - 4.00 (m, 1 H)。C12H21N3OS之MS(ESI) m/z 256 (M+H)。 10
方法UU
R2 =沈基或芳基.R=環沈基_X= 0或N. Y = C. 0或N
噻唑酮係依據上述反應流程自L(L係依據方法A製造） 製造。（iii)於ccu(12毫升/毫莫耳L)内之L(1當量）溶液，添 加N-溴琥珀醯亞胺（I·5當量）並加溫至6〇-7〇。(：持續1小時》 15 溫混合物被過濾’且過濾物被濃縮產生溴中間物μ。（iv) Μ 與醇（10-40當量’於THF内或淨式）於周圍溫度-7〇〇c反應 2-24小時，於濃縮及純化後’產生喊N (X=〇 Y=C，〇)。Μ與 氯醇(20當量，於THF)於60°C反應3-24小時，於濃縮及純化 後，產生氯謎中間物。胺化反應係藉由THF(0.3毫升/毫莫 20耳氣喊）内氣鍵（1當量）之溶液與胺(0.3毫升/毫莫耳氣醚）及 Nal結晶於80°C加熱4-24小時或於丨8〇它微波爐内i小時而 263 1352700 實施。濃縮及純化產生胺基醚Ν(Χ=〇 γ=Ν)。μ與胺（1〇 4〇 當量’於THF或淨式)於周圍溫度反應10_30分鐘，於濃縮及 純化後，產生胺N (X=N Y=C，N)。 實施例169-2-(二環[2.2.1]庚基胺基)_5·曱基_5_(3嗎啉 5 基丙氧基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮
於CCU(5毫升）内之嘍唑酮（150毫克，〇·67毫莫耳）之容 液’添加Ν-溴琥珀醯亞胺（143毫克，0.80毫莫耳）並加溫至 60°C。1小時後，混合物被過渡，加溫並濃縮，產生244毫 克之呈黃色固體之產物。THF (3毫升)及3-氣丙醇(2.2毫升， 10 26.8毫莫耳）被添加’且溶液隔夜加温至6〇<3c。形成之溶液 被濃縮’且產物藉由逆相HPLC純化，然後，以水性NaHC〇3 變成水性，產生呈無色油之氣鱗。 嗎啉(3毫升)及THF(3毫升)被添加，且溶液於8〇°C攪拌4 小時。形成之溶液被濃縮’且產物藉由逆相HPLC純化，然 15 後，以水性NaHC03變成鹼性，產生呈白色固體之產物。 NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.18 (m, 3 Η) 1.36 - 1.48 (m, 4 Η) 1.58 - 1.64 (m, 2 Η) 1.66 - 1.71 (m, 3 Η) 2.19 - 2.30 (m, 8 Η) 3.09 - 3.17 (m, 2 Η) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.48 - 3.57 (m，4 H)，3.80 (m，〇_5H) 4.05 (m，0.5H)· 20 MS(ESI) for Ci8H29N303S m/z 368 (M+H)。 實施例l7〇-2_(二環丨2.2.1】庚_2_基胺基)-6-鳴-1-嗔-3-氮雜嫘 旋[4.4]壬-2-稀-4-飼 264
於乾燥THF(10毫升）内之噻唑酮(200毫克，〇 95毫莫耳） HxN2_沖刷之溶液，於_7rc添加二異丙基酿驢⑽ 5亳升之於THF/庚烷/乙基苯内之2M溶液，3.8毫莫耳）。形 成之棕色溶液於此溫度攪拌1小時，其後，添加（3_溴丙氧基） 第三丁基二曱基矽烷(0.6毫升，2.6毫莫耳），且溶液加溫至 5 C(2.5小時）。反應以6毫升2/1 MeOH/HOAc驟滅，其後， 添加NaHC〇3飽和水溶液。以矽烷基保護之產物（依據HpLc 之50%轉化）#Et0Ac萃取，且形成之溶液被濃縮，且產物 1〇藉由逆相HPLC純化。於純化期間，醇之功能被去保護產生 游離醇。 於DCM(5毫升）内之游離醇（〇 17毫莫耳），添加 Br/lOpL，0.17毫莫耳）及一滴HBr(48%，水性）並加溫至 60。(：持續1小時。形成之溶液以水性NaS2〇4驟滅’且以dcm 15萃取。產物藉由逆相HPLC純化，然後，以水性NaHC03變 成鹼性’產生呈白色固體之產物。NMR (400 MHz， CHL〇R〇FORM-D) 3 ppm 1.09 - 1.19 (m，2 Η) 1.21 - 1·30 (m，2 Η) 1.49 - 1.59 (m，2 Η) 1.70 - 1.77 (m，1 Η) 1.93 (d, j=2.93 Hz, 1 Η) 1.99 - 2.10 (m，1 η) 2 22 - 2.32 (m，1 Η) 20 2.36 - 2.48 (m，3 H) 2.66 (dt，J=9.22, 4.55 Hz, 1 H) 3.30 - 265 1352700 3.36 (m，1 Η) 4.04 - 4.14 (m, 1 Η) 4_15 _ 4.23 (m, 1 Η) 〇 C13H18N202S之MS(ESI) m/z 267 (M+H)。 方法vv 下列實施例係用以例示用於合成於5_位置含有雜環側 5 鏈之嘆°坐酮相似物之製備程序。 實施例171-Ν-(2-胺基苯基苯胺基_4_氧雜_4,5二氣 -1，3-嘴嗤-5-基）乙酿胺
h2n 使用上述方法2製造之N-(2-胺基苯基)-2-(2-笨胺基·4_ 10 氧雜-4,5-二氫-1，3_噻唑-5-基）乙酸(30毫克，1當量）溶於 DCM/DMF(2毫升/2毫升)及鄰-苯二胺（15毫克，u當量)之 混合物内，然後，添加1-[3-(二甲基胺基）丙基]·3·乙基碳二
醯亞胺氯化氫(EDC,30毫克，1.3當量）。反應混合物於4〇〇c 攪拌2小時。DCM&H2〇間分離，有機層濃縮產生粗製之橙 15棕色油，其係直接用於下一步驟：HPLC 43%，RT = 0.93分 鐘（系統B，2-95% MeCN，於2分鐘期間）；MS [M+H]+ m/z = 34卜 實施例172-2-苯胺基-5-(1Η-苯并咪唑_2_基甲基)_1，3_噻唑 -4(5H)，
266 20 1352700
N-(2-胺基苯基)-2-(2-苯胺基-4-氧雜-4,5-二氫-1,3-噻唑 -5-基）乙醯胺(40.8毫克，1當量）被取入11〇入(；(2毫升），轉移 至微管件且於100 °C操作600秒。反應混合物被蒸發產生42 毫克’其係呈粗製棕色油。藉由HP-LCMS純化，於混合級 5 份物添加NaOH(lM)至pH=14，MeCN被蒸發，且水性層以 DCM/H2〇(9:l)萃取，乾燥並蒸發，產生呈灰白色粉末之標 的化合物：HPLC 99%, RT= 2.02分鐘（系統 A，10-97% MeCN ’於3分鐘期間），99%，RT= 0_96分鐘（系統B，2-95% MeCN，於2分鐘期間）；NMR (400 MHz，METHANOL-D4) 10 δ ppm 3.23 (m, 1 H) 3.80 (m, 1 H) 4.70 (m, 1 H) 7.02 (m, 1 H) 7.17 (m, 3 H) 7.32 (m, 2 H) 7.50 (m, 2 H) 7.62 (m, 1 H); MS [M+H]+ m/z = 323。
方法WW
S
r 1L 'N^NH, H 2 Y= H,沈基 15 硫脲（丨.〇當量）及α-溴酯/ α_溴酸（1.0當量）溶於丙酮（另 外係水、1,4-二噁烷、THF、2·丙醇或MeCN)，並於密封管 内於60-l4〇°C加熱，或藉由微波爐照射15 - 72小時。溶劑 被移除。且，產物藉由自MeOH結晶或製備逆相HPLC而純 化。 20實施例m(二環【2.2.1】庚-2-基胺基)-1-噻-3-氮雜螺旋 【4.4】壬-2-烯-4-鲷 267 1352700 於1，4-二噁烷（600 μΙ〇内之N-二環[2.2.1 ]庚-2-基硫脲 (73.9¾克，0.434毫莫耳)及卜溴環戊烷羧酸甲酯（89 9毫克， 0.434¾莫耳）之溶液於95 °C密封管内授拌2〇小時。溶劑被 移除’且殘質藉由石夕石凝膠閃式色譜術（戊烧/Et〇Ac，6:4) 純化。含產物之級份物被混合，且溶劑被移除。其後藉由 製備逆相HPLC純化殘質產生呈白色固體之產物。 HPLC 100%, RT= 2.98 (系統A，10—97% MeCN，於3分 鐘期間），100%，RT= 1.45分鐘（系統B，2-95% MeCN，於2分 10 鐘期間）。
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.19 (m, 3 Η), 1.34-1.51 (m, 4 Η), 1.59-1.73 (m, 3 Η), 1.78-1.99 (m, 4 Η), 2.08—2.25 (m，4 Η)，3.18 (m，0.3 Η，微量異構物），3.77 (m， 0.7 H，主要異構物)，9.01 (d, J = 6.7 Hz，0.7 H，主要異構 15 物)，9.68 (sbr，0.3 H，微量異構物）。 CMH20N2OS之MS (ESI+) m/z 265 (M+H)+。
方法XX R
LiNCPr)2
R.X H
R
R' 268 1352700 依據上述合成流程，R，，X之χ係鹵素。 5-單取代之噻唑酮亦可於5_位置藉由里塞鹽化 (liathiated)之陰離子進一步烷基化。下列實施例係例示此方 法如何被使用以引入更複雜之侧鏈。 5實施例174_5_(4_溴丁基)_2_(環庚基胺基)-5-甲基-1，3-噻唑 -4(5H)-酮
於乾燥THF(50内）之2-(環庚基胺基）_5_曱基_丨，3_噻唑 -4(5H)-酮溴化氫(500毫克，2.2毫莫耳）之連續以n2沖刷之溶 10液，於-78°C添加二異丙基醯胺經(4.4毫升之2M溶液，於 THF/庚烷/乙基苯内，8.8毫莫耳）。於添加丨，4_二溴丁烷(2.1 毫升，17.7毫莫耳）後，形成之棕色溶液於此溫度攪拌lj、 時’且溶液加溫至-30。〇於此溫度1小時後，反應以6 mL 2/1 MeOH/HOAc驟滅’且於室溫攪拌隔夜。添加NaHC〇3飽和 15水溶液’且產物以EtOAc萃取，然後，於Si〇2 (梯度4/1 - 1/1 己烷/EtOAc)純化，產生呈白色固體之溴化物。產量227毫 克。HPLC 100% RT=2.34分鐘（系統B, 10-97% MeCN，於3 分鐘期間），100% RT=2.41 分鐘（系統A，10-97% MeCN，於3 分鐘期間）。1HNMR(400 MHz，DMSOD6)5ppml.l5(td， 20 J=7.20, 3.66 Hz, 1 Η) 1.35 - 1.65 (m, 14 Η) 1.68 - 1.79 (m, 4 Η) 1.82 - 1.91 (m, 2 Η) 3.49 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.95 (dd, J=8.30，3.91 Hz，1 H) 9.10 (d，J=7.57 Hz，1 H)。
Ci5H25BrN2OS之MS(ESI) m/z 361 (M+H)。 269 1352700 實施例175-2-(環庚基胺基）-5-甲基-5-(4-嗎啉-4·基丁 基 H，3H4(5H)-網
如上所述之溴化物中間物5-(4-溴丁基）-2-(環庚基胺 5 基）_5·甲基-1,3-噻唑-4(5H)-酮（52毫克，0.14毫莫耳）溶於 THF(3毫升），添加嗎啉(0.84毫莫耳)並於周末加溫至80°C。 藉由製備HPLC純化，以水性NaHC03變成鹼性而產生呈無 色油之產物。HPLC 1〇〇% Rt=1.45分鐘（系統B，10-97%
MeCN ’ 於3分鐘期間），100% RT=1.63分鐘（系統A，10-97% 10 MeCN，於3分鐘期間）。咕 NMR (400 MHz，DMSO-D6) <5 ppm 0.96 - 1.08 (m, 1 Η) 1.34 - 1.60 (m, 18 Η) 1.82 - 1.90 (m, 2 Η) 2.18 (t, J=6.96 Hz, 2 H) 2.24 - 2.32 (m, 4 H) 3.52 (m, 4 H) 3.95 (s，1 H) 9.08 (br s，1H)。C19H33N302S之
MS(ESI) m/z 368 (M+H) 〇 15 方法YY 實施例176-5_[(二甲基胺基）甲基]-5-甲基-2-[(2-曱基苯基) 胺基】-1，3-嚷唑-4(5H)-酮
於1,4-二噁烷内之{2-[(3-氯-2-甲基苯基）胺基]-4-氧雜 270 1352700 -4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸（1當量）之溶液，添加队：^-二 甲基曱撐基亞胺氣(2當量），且形成之混合物於150°C之微 波反應器内之密封管加熱5分鐘。然後，於真空中移除溶劑 後，所欲產物被隔離，且藉由製備HPLC純化。 5 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 1.42 (s, 3 Η) 2.12 (s, 2Η) 2.2.3 (s, 6H) 2.57 (d, J=14.0Hz, 1H) 2.70 (d, J=14.0Hz, 1H) 3.30 (s, 3H) 6.83 (d, J=7.5Hz, 1H) 7.03 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.15 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.21 (d, J=7.5Hz, 1H);
C14H19N3OS之MS(ESI) m/z 278 (M+H)。 10 下表之化合物係使用上述方法製造。
271 1352700 第2表
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 391 Ν-{2-[2·(二環 Ρ.2.1] 庚-5-烤-2-基胺基)~4* 氧雜~4,5-二鼠-1，3-咳 唑-5-基]乙基}各氣 煙醯胺 QQ 311.1667 311.1654 Ν-{2-[2·(環辛基胺 基Μ-氧雜5-二氫 -1,3-嚷唑-5-基]乙基} 乙醯胺三氟乙酸酯 QQ α 375.0808 375.0809 2-[2·(二環[2.2.1]庚 -5-稀-2-基胺基)-4-氧 雜4,5-二氫-1，3-嘴唑 -5-基]-Ν·{2-氣苯基） 乙醯胺 RR NK^V^O Cl 366 Ν·(2-氣苯 勤-2-[2·(環己基胺 基>4-氧雜·4,5-二氫 -1,3-嗔唑-5-基]乙醯 胺三氟乙酸酯 RR 359.1667 359.1662 2-[2·{環己基胺基)4-氧雜4,5-二氫-1,3-嘴 唑-5-基]-Ν·(2,6·二苯 基苯基)乙醯胺 RR α^ί 359.1667 359.1664 2-Ρ·(環己基胺基Μ-氧雜斗5-二氫-1,3-咳 唑-5-基]-Ν-(2,5-二苯 基苯基)乙醯胺 RR 272 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 359.1667 359.1664 2-[2·(環己基胺基>4· 氧雜4,5-二氫-1，3·咳 唑-5-基]-Ν·(2,4·二苯 基苯基)乙醢胺 RR 399.0575 399.582 2-[2·{環己基胺基)·4-氧雜·4,5-二氫-1,3-嘴 唑-5-基]-Ν<2,5-二氣 苯基)乙醢胺 RR 345.1511 345.1552 2-[2·(環己基胺基>4-氧雜斗5-二氫-1,3-¾ 唑-5-基]-Ν·(2-甲基 苯基)乙醯胺 RR 365.2137 365.2141 2-{2-[(環己基甲基） 胺基Η-氧雜斗5-二 氫-1,3-嘍唑-5-*}-Ν·(環丙基曱 基)-Ν-丙基乙醯胺 RR Ch^Y 386 2-[(環己基曱基)胺 基]-5-[2·(3,4-二氫喳 啉-1(2Η)-基)-2-氧雜 乙基]-1,3-嘆唑 4(5H)_ 酮 RR ο 353.1773 353.1768 2·(環庚基胺 基)-5仰-羥基哌啶 -1-基)-2-氧雜乙 基]-1，3-噻唑 4(5H)-酮 RR 0¾ ο 339.1617 339.1611 2·(環庚基胺基)-5<2· 嗎琳4-基-2-氧雜乙 基)-1,3-噻唑·4(5Η> 酮 RR 273 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 ouPo Η 349.1824 349.1818 5·{2-氮雜環庚烧-1-基-2-氧雜乙基>2·(二 環[2.2.1]庚-2-基胺 基R3-嘍唑4(5Η> 酮 RR 6： 359.0262 359.0263 Ν·{2,3-二氣笨 基)-2-[4-乳雜-2·{丙 基胺基Μ, 5-二氫 -1,3-噻唑-5-基]乙醢 胺 RR α 425.1176 425.1194 Ν·(4-氣-2,5-二曱氧 基苯基>2-[2·(環己基 胺基>4·氧雜4,5-二 氫-1,3-¾唑-5-基]乙 醯胺 RR 345.1511 345.1514 2-[2-(環己基胺基M-氧雜4,5-二氫-1,3-噻 唑-5-基]-N<4-甲基 苯基)乙醯胺 RR Η 409.0419 409.0413 2-[2·(二環[2.2.1]庚 -5-烯-2-基胺基)冰氧 雜·4,5-二氫-l,3-°g 唑 -5-基]-Ν·(4-氣笨基） 乙醯胺 RR ίΧ^ΧνΦ α 409.0419 409.0413 2-[2·(二環[2.2.1]庚 -5-稀-2-基胺基)·4-氧 雜4,5-二氫-1,3-嘆唑 -5-基]-Ν·{2,5-二氣苯 基)乙醯胺 RR Η Μ α^° 283.1718 283.1731 2-(環辛基胺基)-5*(二 苯基胺基)-5-甲基 -1，3-噻唑·4(5Η> 酮 UU 274 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 (¾0 309.1875 309.1877 2·(環庚基胺基>5-甲 基-5·°底咬-1 -基-1 >3-嘍唑4(511>酮 UU 297.1875 297.1868 2·{環辛基胺基)-5-異 丙基-5<甲基胺 基)-1，3-噻唑 4(5H> m UU cr^0 0 368.2246 368.2252 2·(環庚基胺基)-5-甲 基-5-[(3-嗎琳冰基丙 基)胺基]-1,3-噻唑 •4(5H)-酮 UU 424.2508 424.2503 4-{[2·(環庚基胺 基)-5-甲基冰氧雜 •4,5-二氫-1,3-0¾ 嗤-5-基]胺基}哌咬-1-羧酸 第三丁酯 UU 277.1248 82 277.126 5-[(二苯基胺基)曱 基]-5-曱基-2-[(2-曱 基苯基)胺基]-1，3-嘴 嗤·4(5Η)-_ YY f°o 345.1510 97 345.15 2-苯胺基-5·{2-氮雜 環庚烧-1-基-2-氧雜 乙基)-5-甲基-1,3-噻 嗤-4(5H)-明 RR Q、 365.1197 97 365.119 2-苯胺基-5-[2<l，3-二氫-2H-異吲嵘-2-基)-2-氧雜乙基]-5-甲 基-1,3-«唑 4(5H)-酮 RR 275 1352700
計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號
379.1354 47 379.136 2-苯胺基-5识3，冬 二氫異。奎淋-2(1Η> 基)·2-氧雜乙基]-5-曱 基-Ιβ-噻唑·4(5Η>_
RR
Q
Q
365.2129 385.1835 399.1995 379.2275 336.1049 413.2138 365.21369 385.18239 399.19804 379.22934 336.10445 413.21369 7 5·(2-氮雜環庚烧-1-基-2-氧雜乙基>2·{環 庚基胺基)-5-曱基 -1,3-噻唑 4(5H)-酮 2·{環庚基胺 基)·5-[2·(1，3-二氫 -2Η-異吲嵘-2-基)-2-氧雜乙基]-5-曱基 -1,3-¾ 唑·4(5Η> 酮 2·(環庚基胺 基)-5-[2>(3,4-二氫異 喳啉-2(1Η>基)-2-氧 雜乙基]-5-甲基-1,3-嘆嗤-4(511)-嗣 5·(2-氣雜環庚院-1-基-2-氧雜乙基)-2·(環 辛基胺基)-5-甲基 -1,3-噻唑 4(5H)-酮 2·(環辛基胺 基)_5-[2-( 1，3-二氮 -2H-異吲嵘-2-基)-2-氧雜乙基]-5-曱基 -1，3-噻唑 4(5H)-酮 2·(環辛基胺 基)-5-[2<3,4-二氫喳 琳-1(2H)-基)-2-氧雜 乙基]-5·甲基-Μ-噻 嗤 ~4(5H)-飼
RR
RR
RR
RR
RR 276 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 379.1352 379.13544 7 2-苯胺基-5-[2·(3,Φ 二氩喳琳-1(2Η)· 基>2-氧雜乙基]-5-甲 基-1,3-噻唑4(5Η>鲖 RR 264.1296 264.1307 2·{二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-1 氛雜螺 旋[4.4]壬-2-烯4-酮 WW 266.1453 266.1442 2·(環庚基胺基)-1-嘆 -3-氮雜螺旋[4.4]壬 -2-烯·4-酮 WW 280.1609 280.1611 2·{環辛基胺基M-噻 -3-氮雜螺旋[4.4]壬 -2-稀~4_飼 WW 266.1453 266.1445 24(2^2,3,3-四甲基環 丙基)胺基]-1 氮 雜螺旋[4.4]壬-2-烯 冰酮 WW Η 266.1453 266*146 2·{二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-曱基-5-丙基 -1,3-°¾ 唑-4(5Η)-酮 WW CU^ Η 268.1609 268.1618 2·{環庚基胺基)-5-甲 基-5-丙基-1，3-噻唑 4(5H)-酮 WW 277 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 cx^ 282.1766 282.1774 2*(環辛基胺基)·5-甲 基-5-丙基-1>嘴唑 ·4(5Η> 酮 WW ’ Η 268.1609 268.1609 5-甲基-5-丙基 -2-[(2,2,3,3-四甲基環 丙基)胺基]-U-噇唑 4(5Η> 酮 WW Η 252.1296 252.1288 2·(二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-乙基-5-曱基 -1，3-嗔唑 酮 WW Ci旅 Η 254.1453 254.1448 2·(環庚基胺基)-5-乙 基-5-曱基-1,3-噻唑 4(5H)-嗣 WW / Η 254.1453 254.1443 5-乙基-5-甲基 -2-[(2,2,3,3-四曱基環 丙基)胺基]-I,3-0*唑 4(5H)-酮 WW 278.1453 278.1459 5-乙基-5-曱基-2·(三 氟[3.3.1.0^3,7 〜]壬-3-基胺基)-U-噻唑 ~4(5H)-明 WW 280.1245 278.0941 2-[(lS,2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基]-8-噁-1-嘆-3-氣雜 螺旋[4.5]癸-2-烯冰 酮 WW 278 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 Η 252.1296 252.1296 2·{二環[2.2.1]庚-1-基 胺基)·5-乙基-5-甲基 -U-噻唑4(5Η)*酮 WW Η 268.1609 268.1601 2·(環辛基胺基>5-乙 基-5-甲基-1,3-噻唑 4(5Η> 酮 WW 292.1609 292.1614 5-甲基-5-丙基-2·(三 氟Ρ.3.1.(Κ3，Ή 壬-3-基胺基>U-喧唑 -4(5U)-m WW α冷 266.1453 266.1443 2·{二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5,5-二乙基 -1,3-噻唑·4(5Η)-酮 WW 282.1766 282.1758 2·(環辛基胺基)-5,5-二乙基-1,3-噻唑 4(5H)-網 WW 292.1609 292.1622 5,5-二乙基-2·(三氟 [3.3.1.0-3,7 〜]壬-3·基 胺基)-1，3-嘴唑 4(5H)_ 酮 WW Orjd- Η 254.1453 254.1454 5-乙基-5-甲基-2-[(l-甲基環己基)胺 基]-1,3-噻唑 4(5H)-酮三氟乙酸酯 WW 279 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 268.1609 268.1609 5-曱基-2_[(1-甲基環 己基)胺基]-5-丙基 -1,3-噻唑 4(5Η> 酮 三氟乙酸酯 WW Η 254.1453 254.1442 5-乙基-5-甲基-2-[(4-甲基環己基)胺 基]-U-喀唑 4(5Η)-酮 WW / Η 282.1766 282.1766 5_乙基-5-甲基 -2-[(3,3,5-三甲基環 己基)胺基]-1,3-噻唑 WW 264.1296 264.1291 5,5-二苯基-2·(三氟 [3.3.1.0-3,7 〜]壬-3-基 胺基>1,3-噻唑 4(5H)-酮 WW 252.1296 252.1289 2·(二環[2.2.1]庚-7-基 胺基)-5-乙基-5-甲基 -1,3-噻唑 *4(5H)-酮 WW 266.1453 266.1459 2·(二環[2.2.1]庚-7-基 胺基)-5-曱基-5-丙基 -1,3-噻唑·4(5Η> 酮 WW Cut Η 254.1453 254.1444 (5S>2·(環庚基胺 基)-5-乙基-5-甲基 -1,3-噻唑 4(5H)-酮 WW 280 1352700
結構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 Η 254.1453 254.1445 (5R>2·(環庚基胺 基>5-乙基-5-甲基 -1,3-嘍唑 4(511>酮 WW 266.1453 266.144 2·(二環[2.2.1]庚-7-基 胺基>5,5-二乙基 -1,3-喀唑·4(5Η)-酮 WW α冷 266.1453 266.1445 2·{二環[2.2.1]庚-1-基 胺基)-5,5-二乙基 -1,3-噻唑-4(5H)-酮 WW Η 266.1453 266.1445 2·(二環 P.2.1]庚-1-基 胺基)-5-甲基-5-丙基 -l,3-°g 唑 4(5H)-酮 WW Qv 360.0871 360.0867 5·(4-漠丁基)-2·(環庚 基胺基)-5-甲基-1,3- 噻唑酮 XX 381.2814 381.281 2·(環庚基胺 基)-5-[4·(二乙基胺 基)丁基]_5_丙基 嗔。坐~4(511)-明 XX s-r^-w〇° 367.2293 367.2294 2·(環庚基胺基)-5-甲 基-5^(4-嗎啉4-基丁 基)-1,3-喧唑 酮 XX 281 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 380.261 380.2612 2·(環庚基胺基>5-甲 基-5-[4*{心甲基哌嗉 -1-基)丁基]-1,3-嘆唑 4(5Η> 酮 XX 466.2978 466.2992 4-{4-[2·{環庚基胺 基>5-曱基冰氧雜 -4,5-二氫-1,3-嘴唑-5-基]丁基}哌嗉-1-羧酸 第三丁酯 XX 351.198 351.1977 2·{二環[2.2.1]庚-2-基 胺基>5-曱基-5<3-嗎 休4-基丙基)-1，3-噻 峻·4(5Η)-酮 XX Cijia H 266.1453 266.1458 2-[(lS，2S，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基]-5,5-二乙基-1,3-嘆嗅·4(5Η)-嗣 WW 270.1402 270.1401 2·(環辛基胺基)-5-曱 氧基-5-甲基-l，3-°g 嗤·4(5Η)-酮 UU 270.1402 270.139 2·{環庚基胺基)-5-乙 氧基-5-甲基-1，3-嘆 唑·4(5Η)-酮 UU σ， 284.1558 284.156 2-(環庚基胺基)-5-異 丙氧基-5-甲基-1,3-嗔唆_4(5H>網 UU 282 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 cr|° 298.1715 298.172 5-丁氧基-2·{環庚基 胺基)·5-曱基-1>3-噻 唑4(511>酮 UU 298.1715 298.1712 2·{環辛基胺基)-5-異 丙基-5-甲氧基-1,3- UU 374.2028 374.2034 5-丁氧基-2·(環辛基 胺基)-5-苯基-1，3-嘍 嗤 ~4(5Η)-明 UU 、—α 300.1508 1 300.1517 2·(環庚基胺基)-5·{3-羥基丙氧基)-5-曱基 -1,3-噻唑·4(5Η)-酮 UU 296.1558 296.1558 2·{二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-丁氧基-5-甲 基-1,3-嘍唑4(5H)-酮 UU 326.2028 326.2036 5-丁氧基-2·(環庚基 胺基)-5-丙基-1,3-¾ 唾·4(5Η)-_ UU 284.1558 284.1547 2·(環庚基胺基)-5-甲 氧基-5-丙基-1,3-嘆 咬·4(5Η)-酮 UU 283 1352700
284 1352700
結構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 cr^° b 362.1664 362.1675 2·(環庚基胺基>5-曱 基-5普苯氧基乙氧 基Η，3-嘍唑·4(5Η> 酮 UU CTJ 324.1871 324.1869 2·(環庚基胺基>5·(環 己基氧)-5-甲基-U-嘴嗤·4(5Η)-網 UU H M 神: 266.1089 266.1076 2·{二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)各噁-1-嗟_3_氮 雜螺旋[4·4]壬-2-烯 4-酮 UU ^XxP H 323 2-苯胺基-5-(1Η-苯并 咪唑-2-基曱基)-1，3-嘆嗤·4(5Η)-_ W Ch^XxP H 343. 5·(1Η-苯并咪唑-2-基 甲基)-2-[(環己基甲 基)胺基]-I，3-嗔唑 4(5H)-酮 W ^XxP 1 336.1049 336.1045 2-苯胺基-5-[(l-甲基 -1H-苯并咪唑-2-基） 甲基]-1,3-噻唑 4(5H)_ 酮 W H 255.1405 255.1397 2-(氮雜環庚院-1-基 胺基)_5_異丙基-1,3- ΤΓ 285 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 CX止 Η 255.1405 255.1401 2·(氮雜環庚炫-1-基 胺基)*5·乙基-5-甲基 -1，3-噻唑 ^(5Η> 酮 TT Η 267.1405 267.1399 5-乙基-2*(六氫環五 [c]吡洛*2(1Η)-基胺 基>5-甲基-1,3-=¾唑 酮 TT Η 269.1562 269.157 2·(氮雜環庚炫-1-基 胺基)-5,5-二乙基 -1,3-噻唑 W(5H)-酮 TT Η 281.1562 281.1569 5,5-二乙基-2·(六氫 環五[c]吡洛·2(1Η> 基胺基)-1,3-噻唑 4(5H)-酮 TT /° 271.1354 271.1344 5-異丙基 -2-{[(2R)-2·{甲氧基 甲基)吡咯炫-1-基]胺 基}-1,3-嘍唑4(5均-酮 TT ί Η r 271.1354 271.1342 5-異丙基-2-{[2·(曱氧 基甲基)吡咯烧-1-基] 胺基}-l,3-°g唑 4(5H> 酮 ΤΓ Η 243.1041 243.1049 5-異丙基-2·{嗎啉4-基胺基)-1，3-噻唑 4(5H)-明 TT 286 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 269.1562 269.1553 2·[(2,6·二苯基。底啶 小基)胺基]-5-異丙基 -1,3-嘍唑4(5办酮 TT Η 253.1249 253.1249 5-乙基-2-(六氫環五 [c]吡·!§-2(1Η> 基胺 基 >1，3-嘆唑 4(5H)-酮 TT 258.1368 258.136 2-(2,2-二苯基咐嘻烷 -1-基)-5-苯基-1,3-噁 嗤·4(5Η)-嗣 SS 222.1368 222.1373 2·(二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5,5-二苯基 -1,3-噁唑·4(5Η> 酮 SS 270.1368 270.1356 2·(二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5-苯基-1,3-噁 "坐 綱 SS 281.1164 281.1163 5-苯基-2-[(2-吡啶-2-基乙基)胺基]-1，3-噁 唑4(5H)-酮 SS 284.1525 284.1513 5-苯曱基-2·(二環 [2.2.1]庚-2-基胺 基)-1，3-噁唑 酮 SS 287 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 % 300.1838 300.1843 5-苯甲基-2·(環辛基 胺基)-1β-噁唑 ·4(5Η> 酮 SS Q^y 252.1838 252.183 2*(環辛基胺基)·5-異 丙基-1,3-噁唑4(5Η)-酮 SS 290.1994 290.1986 2·(1-金剛烷基胺 基)-5-異丁基-1，3-噁 吐4(5H)-網 SS H 266.1994 266 2·{環辛基胺基)-5-異 丁基-1,3-噁唑 W(5H)-酮 SS 286.1681 286.1672 2·(環辛基胺基>5-苯 基-1,3-噁唑4(5H)-酮 SS 310.1681 310.169 2<1-金剛坑基胺 基)-5-苯基-1，3-噁唑 -4(5H)-g^ SS iOvdX) 324.1838 324.1827 2·{1-金剛烷基胺 基)-5-苯甲基-1,3-噁 嗤·4(5Η)-明 SS 288 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 276.1838 276.1844 5-異丁基-2·(三氟 [3.3.1.0^3,7~]壬-3-基 胺基>1,3-噁唑 4(5Η> 酮 SS cu^ 252.1838 252.1828 2*{環庚基胺基>5,5-二乙基-1,3-噁唑 -4(5H)-S^ SS 266.1994 266.1991 2·(環辛基胺基>5,5-二乙基-1,3-噁唑 4(5H)-酮 SS 250.1681 250.1677 2·{二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-5,5-二乙基 -1,3-噁唑 4(5H)-酮 SS 276.1838 276.183 5,5-二乙基-2·(三氟 [3.3.1.0-3,7 〜]壬-3-基 胺基)-1，3-噁唑 4(5H> 酮 SS 290.1994 290.1987 2·(1-金剛炫基胺 基)-5,5-二乙基-1，3-噪唾*4(5Η)-酮 SS 262.1681 262.1675 5-異丙基-2·(三氟 [3.3.1.0^3,7 〜]壬-3-基 胺基)-1，3-噁唑 SS 289 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 Cu: ίτ^Λ 278.1994 278.1984 2·(環辛基胺基)·1-噁 -3-氮雜螺旋[4.5]癸 -2-烯冰酮三氟乙酸 酯 SS Η 〇 υ ο 276.1838 276.1839 2·(1-金剛烷基胺 基>5-異丙基-1，3-嗔 唑^Κ5Η)-酮 SS V 276.1838 276.1832 2<2-金剛烷基胺 基)-5-異丙基-1，3-噁 嗤·4(5Η)-網 SS ΟΗ Ν Η 292.1787 292.1774 2-[(3-羥基-1-金剛烷 基)胺基]-5-異丙基 -1,3-噁唑 4(5Η)-酮 SS η， 0 290.1994 290.1995 2-(2-金剛烷基胺 基)-5,5-二乙基-1,3-鳴嗤~4(5H)-嗣 SS ΟΗ 306.1943 306.1953 5,5-二乙基-2-[(3-羥 基-1-金剛烷基)胺 基]-1,3-噁唑 4(5H)-酮 SS Μ Η 1) 302.1994 3011994 2·{2-金剛烷基胺 基)-1-噁-3-氮雜螺旋 [4.5]癸-2-烯 4-酮 SS 290 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 288.1838 288.1833 2·(2-金剛烷基胺 基>1-噁-3-氮雜螺旋 [4.4]壬-2-烯4酮 SS 341.2103 341.2113 8-苯甲基-2·(環己基 胺基>1-嗔_3,8-二氮 雜螺旋[4.5]癸-2-烯 •4-酮 SS 248.1525 248.1519 2·(二環[2.2.1]庚-2-基 胺基)-1-噁-3-氮雜螺 旋[4.4]壬-2-烯冰綢 SS >-, 0 264.1838 264.1826 2·(環辛基胺基)-1-噁 -3-氮雜螺旋[4.4]壬 -2-稀-4-明 SS ^jS〇 274.1681 274.1679 2·{三氟 p.3.1.0~3,7~] 壬-3-基胺基)-1 -喔--3-氮雜螺旋[4.4]壬-2-烯酮 SS Q-/So 288.1838 288.1825 2-(1-金剛烷基胺 基)_ 1_鳴-3-說雜螺旋 [4.4]壬-2-烯冰酮 SS OH 304.1787 304.1778 2-[(3-羥基-1-金剛烷 基)胺基]-1-噁-3-氮雜 螺旋[4.4]壬-2-烯4-酮 SS 291 1352700
结構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 jSc-λ 393.2416 393.2406 2^(2·金剛炫基胺 基>8-苯曱基-1-噁 -3,8-二氮雜螺旋[4.5] 癸-2-烯冰酮 SS F 316.1399 316.139 2<2-金剛烷基胺 基)-5-甲基-5·(三氣甲 基)-1,3-嗔唑·4(5Η> 酮 SS 327.1947 327.1941 8-苯曱基-2·(環戊基 胺基)-1-噪-3,8-二氛 雜螺旋[4.5]癸-2-烯 •4-嗣 SS 315.1947 315.1945 8-苯甲基-2·{第三丁 基胺基)小喔-3,8-二 氮雜螺旋[4.5]癸-2-稀~4_酮 SS F 292.1399 292.1397 2·(環辛基胺基)-5-曱 基-5·{三氟甲基)-1,3-嗔吐·4(5H)-明 SS F 302.1242 302.1246 5-曱基-2·(三氟 卩.3.1.0~3,7~]壬-3-基 胺基)-5·(三氟曱 基)-1,3-噁唑 4(5Η)-酮 SS oA^b 335.1634 335.1628 2-苯胺基-8-苯曱基 -1-嗔-3,8-二氣雜螺 旋[4.5]癸-2-烯冰酮 SS 292 1352700
結構 計算單質 量 實驗單質 量 名稱 製備方 號 矿F 399.2134 399.2144 2·(2·金剛烷基胺 基)·8·(3,3,3-三氟丙 基)*1-噁-3,8-二氮雜 螺旋[4.5]癸-2-烯冰 酮 SS 293 1352700 下表之化合物係包含於本發明，且可藉由上述方法之 一製造。
Conpound Name HO--- 於ΎΧ Η 入 (SPAIIUIMRP-羥基二環[2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-異丙基-5-曱基嘴嗤-4(5H>酮-Ml Ο 务ΎΤ Η (5>2>((1民25,411)-5-羥基二環[2.2.1]庚-2-基胺 基>5-異丙基-5-甲基噻唑·4(5Η>阴-M2 WH ΊΚ ΥΧ Λ ⑻-2<( 1 S，2S，4R)-6* 羥基二環[2_2.1]庚-2-基胺 基)-5-異丙基-5-曱基嚷唑3(5H)-酮-M3 扮ΎΤ ΟΗ (S)-2<(1S,2S,4R)-二環[2.2.1]庚-2-基胺 基)-5-((R)-l-羥基丙-2-基)-5-甲基嘍唑4(5H)-酮 -M4 ΗΟ~^\ (S)-2<(1S,2S,4R)-二環[2.2.1]庚-2-基胺 基)-5<(S)-l-羥基丙-2-基)-5-甲基"塞唑4(5H>酮 -M6 294 1352700
298 1352700
299 1352700
300 1352700
301 1352700
302 1352700
303 1352700
304 1352700
305 1352700
306 1352700
307 1352700
308 1352700
309 1352700
310 1352700
311 1352700
312 1352700
313 1352700
314 1352700
315 1352700
316 1352700 藥學組成物之製造 實施例177 :錠劑之製造 成份 毫克/錠劑 1. 化學式（I)之活性化合物 10.0 2. 纖維素，微結晶 57.0 3. 磷酸氫鈣 15.0 4. 澱粉二醇酸鈉 5.0 5. 二氧化矽，膠體 0.25 6. 硬脂酸鎂 0.75
活性成份1與成份2、3、4及5混合約10分鐘。然後，添 加硬脂酸鎂，且形成之混合物混合約5分鐘，且壓製成具有 或不具有膜塗覆物之錠劑型式。 本發明並不以用以例示說明本發明之單一方面之例示 之各方面限制其範圍。事實上，除此間所述者外，本發明 之各種不同改質對於熟習此項技藝者可自前述描述内容及 10 附圖而變明顯。此等改質係落於所附申請專利範圍之範圍 内。
此間所述及之所有參考文獻在此被全部併入以供參考 之用。 C圖式簡單說明3 15 (無） 【主要元件符號說明】 (無) 317

Claims (1)

1352700 厂· . · 公告本j 匕100.07.19:-1 卜月(0]Q修(更}正本 第94116862號專&申請索中專利範圍修_^本 十、申請專利範圍： 1. 一種通式（ΠΙ)之化合物’ 0
(III) 其中： R5係選擇性經取代之苯基-(CR10aR10a)M ;且其中Rl〇a 係氫、曱基、氟或尺1()3及尺1()3可一起組合以形成一C3-C6-環 烷基； R6係Cw烧基、Cy院氧基、C3_1(r環烧基、雜環基、 C3-i〇-環烧基-Ci·8·烧基、CN-Ci-s-烧基、芳基、芳基_(^_8-烧 基、雜環基-Ci_8_烧基或烧基；
R7係-NR8R9、鹵基、Cw-烷基、-(CR8R9)n-〇R8、-S-Q-CV 烷基、C3_1(r環烷基、雜環基、C3_1G-環烷基-Cm-烷基、氰 基-Cn烧基、芳基、芳基-Ci-8-燒基、雜環基-CN8-炫基、 雜環基-(:(0)-(:,-8-烷基、雜環基-S02-Q-8-烷基、CN8-鹵烷 基、WN-Cw烷基、HO-CN8-烷基、-C(0)-C3-C1()-環烷基、 -C(0)-CVC8-自烷基、-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-雜環基或 -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(0)-R8 ’ 其中，η係0-5，Y係NR10、 Ο或S ; 其中，該R7之芳基、烷基、雜環基或環烷基殘基 318 1352700 • 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 100.07.19. - 係選擇性地以一或多個下述取代： . -Ci_C8_ 烧基、 -卣基、 -OR丨0、 Ci-Cg-烧基-SO〗-、 —S〇2_芳基、
-C(0)-(CR8R9)n-氨基曱酸酯、 -0(0)-0-0^-(^•烧基、 -C(0)-Ci-Cs-院基、 -C(0)-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9、 -ccohcrVvnrS-cct-cvcv 烧基、 -C(0)-(CR8R9)n-NR8R9、 -C(0)-C3-Ci〇-環烧基、 -c(0)-芳基、 -C(0)-(CR8R9)n-雜環基、 -Ci-Cg 烧基-OR8、 -C(0)-_S-CpC8-烧基，或 -C(0)-(CR8R9)n-芳基， 其中，該芳基、烷基、環烷基或雜環基殘基係選 擇性獨立地以一或多個Cw烷基、芳基、齒素、 -NRI0R10、CrC8-鹵烷基、HO-CrC8-院基、R8R9N-CrC8-烷基、C〗-C8-烧基-OR10、-OR1。、（C3-C1())-環烷基、CrC8-烷基-磺醯基、-〇-(CR8R9)n-雜環基' 319 1352700 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 1〇〇0719. -0-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9、-0-(CR8r^ _nrsr9、 -yWrVnAcw-cvcv 院基、·γ_(αΛ9)η雜環基 或心-仏-烷基-so2取代； 其中，R8及R9每-者獨立地錢、Ci.C8貌基、c,_Q烷 氧基、-NR1()R1()、各((^(：8)烷基、芳基或雜環基； 該R8及R9之烷基、烷氧基、雜環基或芳基可以一 至二個•鹵基、未經取代之CrC8烧基、未經取代之Ci_C8
烧氧基、未經取代之CrCs硫燒氧基或未經取代之芳基 (C]-C4)烷基之取代基取代； 其中’ R獨立地係虱、Ci-C8烧基、芳基七-。烧基、 Ci-Cg炫氧基、-S-(Ci-C8)烧基、雜環基或芳基； 該R1G之烷基、雜環基或芳基可以一至三個_鹵基、 未經取代之CVC8烷基、未經取代之Ci_c8烷氧基、未 經取代之Ci-C8硫烧氧基或未經取代之芳基(Ci_c4)烧 基之取代基取代；
或R6及R7與和其附接之碳原子一起形成飽和、部份不 飽和或不飽和之C3_1()-環烷基’或飽和、部份不飽和或不飽 和之C4-C14雜環基； 其中，環烷基或雜環基可選擇性以一或多個crc8-院基、方基、C]-C8_鹵烧基、芳基-Ci-Cf院基、C3-Ci〇-環烷基、-OR8、=0、=NR8、=N-OR8、-NR8R9、-SR8、 -鹵基、_oc(o)r8、-c(o)r8、-co2r8、-CONRV、 -OC(0)NR8R9、-NR9C(0)R8、-NR8C(0)NR8R9、 -NR8S02NR8R9、-nr8co2r9、-NHC(NH2)=NH、 320 1352700 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 100.07.19. -nr8c(nh2)=nh、-nhc(nh2)=nr8、-s(o)R8、-so2R8、 -S02NR8R9、-NR8S02R9、-CN或-N〇2取代； 及其藥學上可接受鹽， 但附帶條件為當R6及R7組合形成環丙基環時，則R5非 為苯甲基。
2·如申凊專利範圍第1項之化合物，其中R5係（選擇性經取代 之苯基)-(C(CH3)2)- ' (選擇性經取代之苯基) (CHCH3)或苯 甲基。 3. —種通式（III)之化合物，
其中： R5係crc8烷基、c3_1(r環烷基、c3-1G-環烷基_Ci 8_烷基、 方基、务基_C|_8-烧基、雜環基或鹵烧基； 其中，該R5之芳基、環烷基或雜環基殘基係選擇 性獨立地以一或多個Cl_8_烷基、芳基、齒素、鹵基 -CrCV烷基、H0_C|-C8_烧基、R8R9N Ci_C8 烷基、 CVQ-烷基_〇r1q、_0Ri。、（(：3-(31())_環烷基或Ci_C8_烷 基-續醯基取代； !^係(^.8-烧基、環烷基、飽和或部分不飽和之雜 321 1352700 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 ι〇〇.〇7.19. 環基、雜芳基或芳基；
R7係-NR8R9、鹵基、Cw-烧基、-S-Q-Q-烧基、C3-10-環烷基、雜環基、C3_1G-環烷基烷基、氰基-Cw-烷基、 芳基、芳基-Cw烷基' 雜環基-Cw-烷基、雜環基-C(0)-CN8-烷基、雜環基-SC^-Cw烷基、Wn-Cm-烷基、 -C(0)-C3-Ci〇-環烧基、-(2(〇)-(^-〇ν 鹵烧基、 -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n- 雜 環基或 -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(0)-R8 (其 #，η係0-5，Y係NRi〇、Ο 或S); 其中，該R7之芳基、烷基、雜環基或環烷基殘基 係選擇性以一或多個下述取代： -Ci-Cg-院基、 _鹵基、 crc8-烷基-so2-、 —S〇2·芳基、
-C(0)-(CR8R9)n-氨基甲酸酯、 -C(0)-0-Ci_C8-烧基、 -C(0)-Ci-Cs-烧基、 -C(0)-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9 ' -C(0)-(CR8R9)n-NR8R9、 -C(0)-C3_CiG-環院基、 -c(0)-芳基、 -C(0)-(CR8R9)n-雜環基、 322 1352700 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 1〇〇,〇7 19 -Ci_C8 烧基-OR8、 -C(0)-_ 基-CrC8-烧基，或 -C(0)-(CR8R9)n-芳基， 其中，該^•基、烧基' j衣坑基，或雜環基殘 基係選擇性獨立地以一或多個Ci 8_烷基、芳基、
鹵素、-NRI0R10、CrC8-鹵烷基、HO-Ci-Cs-炫基、 R8R9N-CrC8-烷基、crC8-烷基-OR1»、_〇Rl0、 (CpCiG)-環炫《基、Ci-Cg-烧基-續酿基、—〇_(Cr8r9) 雜環基、-〇-(CR8R9)n-C(〇)-NR8R9 、 -0-(CR8R9)n-NR8R9. -Y-(CR8R9)n-NR8-C(〇).Crc8. 烷基、-Y-(CR8R9)n-雜環基或^^-匸8·烷基_s〇2取代； 其中，R8及R9每一者獨立地係氫、CrCs烷基、烷 氧基、-NR10R1()、-S-(CrC8)烷基、芳基或雜環基；
該R8及R9之烷基、烷氧基、雜環基或芳基可以— 至二個-鹵基、未經取代之CVC8烷基'未經取代之Ci_C8 烷氧基、未經取代之CrC8硫烷氧基及未經取代之芳基 (C|-C4)院基之取代基取代； 其中’ R10獨立地係氫、Cl-c8烷基、芳基_Ci_Q烷基、 C1-CS烷氧基' -SJCrC8)烷基、雜環基或芳基； 該R1G之烷基、雜環基或芳基可以一至三個_豳基、 未經取代之CrC8烷基、未經取代之CrC：8烷氧基、未 經取代之CrC8硫烷氧基或未經取代之芳基(C1_C4)烷 基之取代基取代； 或R6及R7與和其附接之碳原子一起形成飽和、部份不 323 1352700 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 100.07.19. 飽和或不飽和之C3_i。·環烧基，或飽和、部份不飽和或不飽 和之C4_Ci4雜環基； 其中’環烷基或雜環基可選擇性以一或多個。/^ 烧基、芳基、C1_C8-鹵烷基、芳基-crc8-烷基、c3-cl0-環烧基、-〇R8、=0、=Nr8、=N 〇R8、_nW、_SR8、 -鹵基、-0C(0)R8、-C(〇)R8、-C02R8、-CONR8R9、 -0C(0)NR8R9、_NR9C(〇)R8、 -NR8C(0)NR8R9、
-nr8so2nr8r9、视8co2r9、-NHC(NH2)=NH、 -NR8C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR8、-S(0)R8、-S02R8、 -S02NR8R9、_NR8S02R9、-CN及-N02取代； 及其樂學上可接受鹽’但附帶條件係： 當 R6=R7=曱基，則R5非苯基或4-碘苯基， R6=R7=苯基，則R5非苯基， 及
R6及R7結合形成環丙基環，則R5非正丁基、環己基、 本甲基、苯基或秦基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中，R6係Crc8烷基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中，R6係甲基、乙基、 正丙基或異丙基。 6. —種化合物，其係： 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-異丙基-1，3-噻唑-4(5H)- 酮； 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)- 324 1352700 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 1〇〇.〇7 19 酮； 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-苯基 _ι，3_嘍 „^ _4(5H)_ 酮； 2-(環己基胺基)-5-乙基-1,3-咳》坐-4(511)-_; 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基）_5,5_二甲基]，3嘴唾 -4(5H)-酮； 5- 異丙基-2-(三環[3.3.1.0〜3,7〜]壬_3_基胺基)_13〇^坐 -4(5的-酮； 6- (三環[3.3丄0〜3,7〜]壬-3-基胺基）_5_〇^7_氮雜螺旋 [3.4]辛-6-烯-8-酮； 2-(二壞[3_3.1_0〜3,7〜]壬-3-基胺基)]，3_喧。坐邻切嗣； 6-(環辛基胺基)-5-嚷-7-氮雜螺旋[3.4]辛_6稀_8酮； 6-(環庚基胺基)-5-°g-7-氮雜螺旋[3.4]辛_6_烯_8酮. 6-(二環[2_2.1]庚-2-基胺基)-5·嘴-7-氮雜螺旋[3 4]辛_6_ 稀·8-顯1， m 6-[(2,2,3,3·四甲基環丙基)胺基]_5_嘴_7_氮雜螺旋叫 辛稀-8-嗣， 酮 6-[(2-甲基苯基)胺基]-5-噻-7-氮雜螺旋[3 4]辛6烯8 2-[(環己基甲基)胺基]·5,5-二甲基·以嚷心叫嗣； 2-[(2-氟苯基)胺基]-5-異丙基_U_嘍唑_4(5H)鲷. 酮； 2-[(環己基甲基)胺基]·5-(2·經基苯基)ή唾4㈣· 酮； (5S)_2_(%庚基胺基)_5_ 甲基，3_嚷0坐·4(5η) 325 1352700 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 100.07.19. (5R)-2-(環庚基胺基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮； 2-(環庚基胺基)-5-乙基-1,3-噻唑-4(5H)-酮； 2-(環庚基胺基)-5-異丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮； 5-第三丁基-2-(環庚基胺基)-1，3-噻唑-4(5//)-酮； 2-(環辛基胺基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5/ί)-酮；
5-異丙基-2-[(2-異丙基苯基)胺基]-1，3-噻唑-4(5Η)-酮； 5-乙基-2-[(2-異丙基苯基)胺基]-1,3-噻唑-4(5Η)-酮； 2-[(2-氣苯基)胺基]_5_乙基-1，3-噻唑-4(5Η)-酮； 5-乙基-2-[(2-甲基苯基)胺基]-1，3-噻唑-4(5Η)-酮； 5-異丙基-2-[(2,2,3,3-四曱基環丙基）胺基]-1,3-噻唑 -4(5Η)-酮； 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-(4-羥基苯甲基)-1，3-噻唑 -4(5H)-酮； 5-[(環己基曱基)胺基]-4-噻-6-氮雜螺旋[2.4]庚-5-烯-7- 酮；
2-(環庚基胺基)-5-(3,4-二羥基苯甲基)-1，3-噻唑-4(5H)- 酮； 2-(環庚基胺基）-5-(1Η-咪唑-4-基曱基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮； 2-(環庚基胺基)-5-異丁基-1，3-噻唑-4(5H)-酮； 2-(環庚基胺基）-5-(1Η-吲哚-3-基甲基）-1，3-噻唑 -4(5H)-酮； 2-(環庚基胺基)-5-(4-羥基苯曱基)-1,3-噻唑-4(5//)-酮； (5R)-2-(環庚基胺基)-5-(環己基甲基)-1，3-噻唑-4(5//)- 326 1352700 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 1〇〇 〇7 19 酮； ’. 2-(環辛基胺基)-5-(4-絲苯甲基⑽嗣； ㈣-2-(環庚基胺基)·5·(環己基甲基)_ i ,3·嗔唑_4(5印 酮； [2-(環庚基胺基)-4-氧雜·4,5-二氫-1,3-噻唑_5_基]乙腈； 2-(環庚基胺基)-5十比咬_3_基f基; 5_異丙基_2_[(2_甲基苯基)胺基卜^嘴唑部外嗣；
2_(環辛基胺基)-5,5_二甲基_1，3-隹唾_4(5幵)_嗣； 2-(環辛基胺基)-5-異丙基-i，3-嘴唑_4(5H)_酮； 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)小。塞_3_氮雜螺旋[4 5]癸_2_ 烯-4-酮； 2-( = €[3.3.1.0-3, [4.5]癸-2-烯-4-酮； 2-(環庚基胺基)-1-噻-3-氮雜螺旋[4.习癸·2_烯_4酮； 2-(環辛基胺基)-1-噻-3-氮雜螺旋[4.5]癸·2-烯_4__ ;
2-{[1-(4-氣苯基）環丁基]胺基}_5-異丙基·13嘍唑 -4(5//)-酮； 6-{[Η4-氯苯基)環丁基]胺基卜5_嗔_7_氮雜螺旋叫 辛-6-稀-8·嗣， 2-(¼庚基胺基)-5,5-二乙基-l，3-〇^〇^_4(5H)-綱· (5S)-5·異丙基·2][(2δ)-2-苯基丙基]胺基}_u令坐 -4(5Η)-酮； (5R)-5-乙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]胺基}1少嘍唑 -4(5H)-酮； 327 1352700 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 100.07.19. (5S)-5-乙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]胺基}-1,3-噻唑 -4(5H)-酮； (5R)-5-異丙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]胺基}-1，3-嘴唑 -4(5H)-酮； (5S)-5-異丙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]胺基}-1，3-噻唑 -4(5H)-酮；
(5R)-5-乙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]胺基}-1，3-噻唑 -4(5H)-酮； (5S)-5-乙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]胺基}-1，3-嚷。坐 -4(5H)-酮； 2-苯胺基-5-異丙基-1,3-噻唑-4(5//)-酮； 5-異丙基-2-[(2-嗎啉-4-基乙基）胺基]-1，3-噻唑-4(5//)- 酮； 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-1-噻-3-氮雜螺旋[4.4]壬-2-烯-4-酮；
2-(環庚基胺基)-1-噻-3-氮雜螺旋[4.4]壬-2-烯-4-酮； 2-(環辛基胺基)-1-噻-3-氮雜螺旋[4.4]壬-2-烯-4-酮； 2-[(2,2,3,3-四甲基環丙基）胺基]-1-噻-3-氮雜螺旋[4.4] 壬-2-稀-4-8¾， 或 其藥學上可接受鹽。 7. —種藥學組配物，包含與藥學上可接受之稀釋劑或載劑 組合之如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物。 8. 如申請專利範圍第7項之藥學組配物，其中，該組配物被 328 1352700 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 100.07.19. 配製成用於經口遞送。 9. 如申請專利範圍第8項之藥學組配物，其中，該經口遞送 係錠劑型式。 10. —種如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，其係用 於治療以ll-β-羥基類固醇去氫酶1型酶媒介之症病或用於 達成免疫調節。
11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中，該症病係糖尿 病、徵候X、肥胖、青光眼、高血脂、高血糖、高胰島素血、 高血壓、骨質疏鬆症、痴呆、抑營、病毒疾病或發炎疾病。 12. 如申請專利範圍第10項之化合物，其係用於治療涉及延 遲或受阻的創傷癒合之醫學狀態。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中，涉及延遲或受 阻的創傷癒合之該醫學狀態係糖尿病。
14. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中，涉及延遲或受 阻的創傷癒合之該醫學狀態係藉由以糖皮質激素治療而造 成。 15. 如申請專利範圍第12項之化合物，其係用於促進慢性創 傷之創傷癒合，該創傷係糖尿病潰瘍、靜脈潰瘍或壓力潰 瘍。 16. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中，該免疫調節係 結核病、麻風或牛皮癖。 17. —種如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，其係用 於抑制11 -β-經基類固醇去氫酶1型酶。 18. —種化合物，其係： 329 1352700 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 100.07.19. 2-[1 -(4-氣-本基)-乙基胺基]_5_甲基- 5-(四氮-π比喊-4-基 甲基)-嘴唑-4-酮； (5S)-5-((l-乙醯基-4-哌啶基）甲基）-2-((lS，4R)-二環 [2.2.1]庚-2-基胺基)-5-甲基-1,3-噻唑-4(511)-酮； (5R)-2-((lS，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-甲基-5-(四 氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-嘍唑-4(5H)-酮；
(5S)-2-((lS，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-曱基-5-四 氫-2H-吡喃-4-基-1，3-嘍唑-4(5H)-酮； 2-((lR,2R，4S)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-8-噁-1-噻-3-氮 雜螺旋[4.5]癸-2-烯-4-酮； (5S)-2-((lS，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-((1-(3-呋喃 基羰基)-4-哌啶基）曱基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮； 2-(1-環己基-乙基胺基)-5-異丙基-5-甲基-噻唑-4-酮； 2-(5,5-二氟-二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-異丙基-5-甲基-嘆唑-4-酮；
2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-異丙基-5-甲基-噻唑-4- 酮； 2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基胺基]-8-噁-1-噻-3-氮雜-螺旋[4.5]癸-2-烯-4-酮； (5R)-2-((lS,2S，4R)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基）-5-甲基 -5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮； 2-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-(1-氟-1-曱基-乙基)_5_曱 基-β塞哇-4-酮； 2-[1-(4-敗-苯基)-乙基胺基]-5-甲基-5-〇比咬-4-基-嚷0坐 330 1352700 第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 100.07.19. -4-酮； 5-甲基-5-吡啶·4-基-2-[l-(2-三氟甲基-苯基）_乙基胺 基]-噻唑-4-酮； 2-[1-(2-氟-苯基)_乙基胺基]-5-甲基-5-吡啶-4-基-嚷唑 -4-酮； 5-(1-氟-1-甲基-乙基)-2-[1-(2-氟-苯基)-乙基胺基]-5-甲 基坐-4-酮；
2-[1-(2-氟-苯基)-乙基胺基]-5-甲基-5-三氟甲基-噻唑 -4-酮； 5-(1,1-二氟-乙基)-2-[1-(4-氟-苯基)-乙基胺基]-5-甲基-噻唑-4-酮； 2-[1-(2-氯-苯基)-乙基胺基]-5-甲基-5-三氟甲基-噻唑 -4-酮； 2-[1-(4-氟-苯基)-乙基胺基]-5-甲基-5-三氟甲基-噻唑 -4-酮；
2-[1-(4-說-苯基)-乙基胺基]-5-(2-甲氧基-π比。定_4·基)-5-甲基·噻唑-4-酮； 5-(1-氟-1-甲基-乙基)-2-[1-(4-氟-苯基)-乙基胺基]-5-甲 基-嘴唑-4-酮； (5)-2-((1尺，2尺，4尺)-5-經基二環[2.2.1]庚烧-2-基胺基)-5-異丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮； (S)-2-((lR，2S，4R)-5-羥基二環[2.2.1]庚烷-2-基胺基)-5_ 異丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮； (S)-2-((lS，2S，4R)-6-羥基二環[2.2.1]庚烷-2-基胺基)-5- 331 第94116862號專利申請案申請專利細修正本100⑽ 異丙基-5-甲基噻唑·4(5ίί)_酮； ⑸冬㈣刀州二即2丨]庚院2基胺基)_5 (⑻小 經基丙院-2-基)-5-甲基噻唾_4(拙 ⑻_2-((1S，2S，4R).二環[2.2.1]庚院·2-基胺基)-5-((SH-經基丙院-2-基)-5_甲基__4(5Η)•鋼； (S) 2 ((1S，2S，4R)-二環[2 2庚烧_2·基胺基)_5 (2 經 基丙烧_2·基)·5·曱基料·4(5Η)-酮； (S)-2-(( 1 S，2S，4R)_ 二環[2 2」]庚烧 _2 基胺基)_5_ 甲基 -5-(丙-1-稀-2-基)嘴唾 _4(5H)•酮； ()2 ((1R，2S，4R)_5·經基：環[2 2」]庚烧_2_基胺基)5_ 異丙基_5_甲基噻唑-4(5Η)-_ ;或 其藥學上可接受鹽。 19·—種化合物’其係2_(環辛基胺基)·5,5·二甲基_1,3•嗔唾 -4(5Η)-酮或其藥學上可接受鹽。 =·種化合物’其係5_乙基_2 [(2異丙基苯基）胺基] 哇-4(5H)·戦其藥學上可接受鹽。 ’ 種化合物，其係2仁環Μ im_2基胺基Η異丙基 5甲基-嗔唾_4__或其藥學上可接受鹽。 22·一種化合物， 庚烷-2-基胺基)_5 可接受鹽。 其係（S)-2-(( 1 R，2R，4R)-5-羥基二環[2.2 -異丙基_5_甲基噻唑-4(5H)-酮或其藥學上 藥物之用途， ―从種如巾請專利範圍第16項中任—項之化合物於製造 ，丨 遝，該藥物係用於治療以ll-β-羥基類固醇去氣 ^'崎媒介之病症或用於達成免疫調節。 332 1352700
第94116862號專利申請案申請專利範圍修正本 100.07.19. 24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該病症係糖尿病、 徵候X、肥胖、青光眼、高血脂、高血糖、高胰島素血、高 血壓、骨質疏鬆症、痴呆、抑鬱、病毒疾病或發炎疾病。 25. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該病症係一涉及延 遲或受阻的創傷癒合之醫學狀態。 26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該涉及延遲或受阻 的創傷癒合之醫學狀態係糖尿病。
27. 如申請專利範圍第25項之用途，其中涉及延遲或受阻的 創傷癒.合之該醫學狀態係藉由以糖皮質激素治療而造成。 28. —種如申請專利範圍第1-6項任一項之化合物於製造一 藥物之用途，該藥物係用於促進慢性創傷之創傷癒合，該 創傷係糖尿病潰瘍、靜脈潰瘍或壓力潰瘍。 29. 如申請專利範圍第23項之用途，其中，該免疫調節係結 核病、麻風或牛皮癖。
30. —種如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物於製造 一藥物之用途，該藥物係用於抑制ll-β-羥基類固醇去氫酶1 型酶。 333
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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754709B2 (en) * 2003-06-10 2010-07-13 Solvay Pharmaceuticals Bv Tetracyclic thiophenepyrimidinone compounds as inhibitors of 17β hydroxysteroid dehydrogenase compounds
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
EA014419B1 (ru) * 2004-05-24 2010-12-30 Эмджен Инк. 5,5-дизамещённые-2-амино-4-тиазолидиноны и способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
US8686011B2 (en) * 2004-05-24 2014-04-01 Amgen Inc. Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
NZ555966A (en) 2005-01-05 2011-03-31 Abbott Lab Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
EP2835367A1 (en) 2005-01-05 2015-02-11 AbbVie Inc. Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
WO2006105127A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US7563813B2 (en) * 2005-05-13 2009-07-21 Wyeth Iminothiazolidinone derivatives as SFRP-1 antagonists
AU2006255465A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Merck Frosst Canada Ltd Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CA2630718A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Amgen Inc. Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
CA2630558A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Amgen, Inc. Catalyzed process of making c-5-substituted heterocyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
JP5068768B2 (ja) 2006-01-18 2012-11-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １１ベータ−ｈｓｄ１阻害剤としてのチアゾール
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US9090604B2 (en) 2006-07-27 2015-07-28 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008024497A2 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
US20110150825A1 (en) * 2006-11-14 2011-06-23 Pharmacyclics, Inc. Uses of selective inhibitors of hdac8 for treatment of inflammatory conditions
WO2008090356A1 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Betagenon Ab Thiazolidinone derivatives useful in the treatment of cancer and disorders caused by excess adiposity
TWI443090B (zh) * 2007-05-25 2014-07-01 Abbvie Deutschland 作為代謝性麩胺酸受體２（ｍｇｌｕ２ 受體）之正向調節劑之雜環化合物
CA2691309A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-24 Amgen Inc. Tricyclic inhibitors of hydroxysteroid dehydrogenases
MX2009013869A (es) * 2007-06-21 2010-03-17 Amgen Inc Proceso para hacer 2-amino-tiazolonas sustituidas.
EP2183228B1 (en) 2007-07-26 2014-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTERIOD DEHYDROGENASE 1
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
JPWO2009038064A1 (ja) * 2007-09-19 2011-01-06 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する複素環誘導体
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2712500A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2254872A2 (en) 2008-02-15 2010-12-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2722427A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CN102066346A (zh) * 2008-06-20 2011-05-18 安美基公司 制备经取代的2-氨基-噻唑酮的方法
JP5390610B2 (ja) 2008-07-25 2014-01-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
AU2009274567B2 (en) 2008-07-25 2013-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
ES2386613T3 (es) 2008-07-29 2012-08-23 Amgen, Inc Procedimiento asimétrico para preparar 2-amino-tiazolonas sustituidas
WO2010086613A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Betagenon Ab Compounds useful as inhibitors as ampk
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
JP5750449B2 (ja) 2009-11-05 2015-07-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規キラルリンリガンド
EP2576570A1 (en) 2010-05-26 2013-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
KR20130108586A (ko) 2010-09-23 2013-10-04 애브비 인코포레이티드 아자아다만탄 유도체의 일수화물
US20130310431A1 (en) * 2010-10-15 2013-11-21 Amgen Inc Uses for substituted 2-amino-thiazolones in treating alzheimer's disease
EP2635268A1 (en) 2010-11-02 2013-09-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
CN102408392A (zh) * 2011-11-10 2012-04-11 浙江大学 水相中2-(n, n-二取代氨基)-4-噻唑啉酮的绿色制备方法
RU2483722C1 (ru) * 2012-05-22 2013-06-10 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты
EP3233087B1 (en) 2014-12-16 2019-10-02 Axovant Sciences GmbH Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
AU2016274694A1 (en) 2015-06-10 2018-01-18 Axovant Sciences Gmbh Aminobenzisoxazole compounds as agonists of A7-nicotinic acetylcholine receptors
JP2018523707A (ja) 2015-08-12 2018-08-23 アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物
CA3160447A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Albert Einstein College Of Medicine Small molecule prostagladin transport inhibitors
CN115322208B (zh) * 2021-05-10 2023-04-11 中国药科大学 2-氨基噻唑类衍生物及其制备方法和医药用途
CN115010616B (zh) * 2022-07-01 2024-03-26 常州锐博生物科技有限公司 一种1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2786838A (en) * 1957-03-26 Cshy b
US2701248A (en) * 1950-12-30 1955-02-01 Monsanto Chemicals Esters of pseudothiohydantoin-5-acetic acid and method for their preparation
DE929549C (de) * 1951-11-29 1955-08-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Pseudothiohydantoine und ihrer Hydrohalogenide
FR6278M (zh) * 1966-12-14 1968-09-02
US4428948A (en) * 1977-02-03 1984-01-31 Rohm And Haas Company Novel heterocyclic compounds
JPS58183603A (ja) * 1982-04-19 1983-10-26 Mitsubishi Chem Ind Ltd 土壌病害用殺菌剤
DK277484A (da) * 1983-06-23 1984-12-24 Hoffmann La Roche Thiazolidinderivater
ZA844557B (en) * 1983-06-23 1985-02-27 Hoffmann La Roche Novel thiazolidine derivatives
JPH08277266A (ja) * 1983-09-14 1996-10-22 Alcon Lab スピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導体、並びにヒト及び動物の糖尿病合併症治療剤
JPS6360987A (ja) * 1986-08-29 1988-03-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体の製法
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
KR20000005291A (ko) * 1996-06-25 2000-01-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 옥사졸론 유도체 및 항-헬리코박터 파일로리 제제로서의 이의용도
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
BR0214344A (pt) 2001-11-22 2004-09-14 Biovitrum Ab Inibidores de 11 - beta - hidroxi esteróide desidrogenase tipo 1
IL161154A0 (en) * 2001-11-22 2004-08-31 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
IL160630A0 (en) 2001-11-22 2004-07-25 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AR037714A1 (es) * 2001-12-06 2004-12-01 Maxia Pharmaceuticals Inc Derivados de tiazolidinona y oxazolidinona 2-sustituidos para la inhibicion de fosfatasas y el tratamiento de cancer
US7173030B2 (en) 2003-05-21 2007-02-06 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2004240885A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type I
SE0301888D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use VII
WO2004113310A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 Biovitrum Ab Use of an inhibitor of 11-b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 compounds for promoting wound healing
SE0301885D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use IV
SE0301884D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use III
SE0301882D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use I
SE0301883D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use II
SE0301886D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use V
US20050239853A1 (en) * 2004-02-04 2005-10-27 Tjeerd Barf New compounds
EA014419B1 (ru) * 2004-05-24 2010-12-30 Эмджен Инк. 5,5-дизамещённые-2-амино-4-тиазолидиноны и способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

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