JPS6360987A

JPS6360987A - キナゾリノン誘導体の製法

Info

Publication number: JPS6360987A
Application number: JP20466386A
Authority: JP
Inventors: Yoshihisa Yamada; 義久山田; Yuzo Matsuoka; 松岡　雄三; Mamoru Matsumoto; 守松本
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1986-08-29
Publication date: 1988-03-17
Also published as: AT394721B; ES2004991A6; ATA215987A; CA1300623C; JPH0312067B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は医薬化合物として有用な新規キナゾリノン誘導
体もしくはその塩の製法に関する。

（従来技術）糖尿病合併症には、例えば糖尿病性神経症、糖尿病性白
内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性循環器
障害などが知られている。これら合併症は生体内のアル
ドース・リダクターゼによってヘキソースがソルビトー
ルの如きポリオールに変換し、これが蓄積することに起
因するとされている（ザ・ニュー・イングランド・ジャ
ーナル・オブ・メディシン、、第２８８９，８３１−８
３６頁（１９７３年））。従って、従来から生体内組織
でのポリオールの蓄積を抑制し、糖尿病合併症を予防・
治療するためのアルドース・リダクターゼ阻害剤として
、例えばクロマン骨格を有する化合物（特開昭５３−５
３６５３号、同５７−４５１８５号、米国特許第４，１
１７，２３０号）、チアゾリジン骨格を有する化合物（
特開昭５６−１０４８７６号）及びフタラジン骨格を有
する化合物（特開昭５４−９５５８２号）などが報告さ
れている。

一方、ヘミ−・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ）０．第１
０３巻、２３９４頁（１９７０年）には３．１゛−ジメ
チル−スピロ（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン−４，４°　−イミダゾリジン）−２，２’　、５’
　　−）リオンが、又ヘミ−・ベリヒナ０．第１１０巻
、３８４９頁（１９７７年）には、３．１°、３’−）
リメチルースピロＣ１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−４，４”−イミダゾリジン）−２，２’、５’
　　−トリオンが記載されている。しかしながら、これ
らキナゾリノン誘導体の薬理効果については今日迄なに
も知られていない。

（発明の目的）本発明の目的は優れたアルドース・リダクターゼ阻害作
用を有する新規キナゾリノン誘導体もしくはその塩の製
法を提供するものである。

（発明の構成及び効果）本発明は次の一般式で示される新規キナゾリノン誘導体
もしくはその塩の製法に関する。

（但し、Ｒ１は低級アルキル基、置換もしくは非置換フ
ェニル基又はアラルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及
びＲ５は同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基又は（低級アルコキシカルボニル）低級アルケ
ニル基を表すか、或いはＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の隣
接するいずれか２つが互いに末端で結合してメチレンジ
オキシ基を形成し、他が水素原子であることを表す。）本発明に係わる目的化合物（Ｉ）はその分子内に不斉炭
素原子を有するため、２種の光学異性体が存在しうるが
、本発明に係わる目的化合物はこれら光学異性体及びこ
れらの混合物のいずれをも含むものである。

目的化合物（１）の例としては、−ｉ式（１）において
、Ｒ１が低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基
、プロピル基、ブチル基、ペンチル基）、フェニルＬ低
ａアルキルフェニル基（例えば、メチルフェニル基、エ
チルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル
基、ペンチルフェニル基）、ハロゲノフヱニル！（例ｔ
ば、クロロフヱニル基、フルオロフェニル基、ブロモフ
ェニル基）又はアラルキル基（例えば、ベンジル基、フ
ェネチル基）であり、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’及びＲ５は
同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子）、低級アルキル基（例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基
）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル
基）又は（低級アルコキシカルボニル）低級アルケニル
基（例えば、メトキシカルボニルビニル基、エトキシカ
ルボニルビニル基、プロポキシカルボニルビニル基、ブ
トキシカルボニルビニル基、ペントキシカルボニルビニ
ル基）であるか、或いはＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の隣
接するいずれか２つが互いに末端で結合してメチレンジ
オキシ基を形成しており、他が水素原子である化合物が
挙げられる。

本発明によれば、上記目的化合物（１）は、（宜　）　
　　　−Ｍ　式（但し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同−意味
を有し、Ｒ６は低級アルキル基を表す、）で示される化
合物と一般式％式％（［）（但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその塩とを反応させるか、（ｉｉ）一般式（但し、Ｒ１、、Ｒ２、Ｒ：ｌ　、Ｒ４及びＲ５は、前
記と同一意味を有する。）で示される化合物を分子内閉環反応に付すか、又は、（ｉｉｉ　）一般式（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同
一意味を有し、Ｚは硫黄原子又はイミノ基を表す。）で示される化合物を加水分解することによって製するこ
とができる。

化合物（ｎ）と化合物（Ｉ［Ｉ）又はその塩との反応は
適当な溶媒中で実施することができる。化合物（ｎ）と
しては、例えば、基Ｒ６がメチル、エチル、プロピル、
ブチルの如き低級アルキル基である化合物を好適に用い
ることができる。化合物（ＩＩＩ）の塩としては、例え
ば塩酸塩、硫酸塩の如き鉱酸塩を使用することができる
。適当な溶媒としては、例えば、ジクロロベンゼン、ト
ルエン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン
、あるいはこれらの混合物等をあげることができる。

本反応は常圧乃至加圧下で実施できる。反応温度は室温
〜２００℃、とりわけ５０〜１６０℃で好適に進行する
。本反応を比較的緩和な反応条件下で行えば、−旦、中
間生成物が結晶として得られる場合もあるが、該中間生
成物は、更に化合物（［）と反応させることにより目的
化合物（１）に導（ことができる。

化合物（ＩＶ）の分子内閉環反応は適当な溶媒中で実施
することができる。本反応はアルカリ試薬および／また
は酸化剤の存在下に実施するのが好ましい。アルカリ試
薬としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
の如き水酸化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸ア
ルカリ金属等を使用することができる。また酸化剤とし
ては、例えば、過酸化水素、メタクロロパーオキシベン
ゾイノクアシソド、オゾン、ニッケルパーオキサイド等
を好適に使用で゛きる。溶媒としては、水、メタノール
、エタノール、アセトン、酢酸あるいはこれらの混合物
等を挙げることができる。本反応は０〜８０℃で好適に
進行する。

化合物（Ｖ）の加水分解は適当な溶媒中で実施すること
ができる。一般式（Ｖ）において基Ｚが硫黄原子である
化合物（以下、化合物（Ｖ　−ａ　）と称する）の加水
分解は酸化剤の存在下に実施するのが好ましく、一方基
Ｚがイミノ基である化合物（以下、化合物（Ｖ−ｂ）と
称する）の加水分解はニトロソ化試薬の存在下に実施す
るのが好ましい。酸化剤としては前記化合物ＣＩＶ’）
の閉環反応の説明で挙げたものをいずれも使用すること
ができる。またニトロソ化試薬としては亜硝酸アルカリ
金属、亜硝酸アルキル、塩化ニトロシル、二酸化窒素等
を用いることができる。溶媒としては、水、酢酸、硫酸
等を挙げることができる。本反応は０〜８０℃で好適に
進行する。

かくして得られる目的化合物（Ｉ）がラセミ体である場
合、同ラセミ体は常法に従って容易に光学分割すること
ができる。本光学分割は、例えば、化合物（１）のラセ
ミ体と光学分割剤とを適当な溶媒中反応させ、生成する
２種ジアステレオマー塩の溶解度差を利用してその一方
の難溶性ジアステレオマー塩を結晶として、他方の易容
性ジアステレオマー塩を母液から分離・採取することに
より実施することができる。光学分割剤としては、例え
ば、プルシン、キニーネ、シンコニジン、Ｎ−ｎ−オク
チルグルカミン、デヒドロアビエチルアミンの如き天然
物由来のもの、およびα−メチルヘンシルアミン、リジ
ン、フェニルアラニンアミド、チロシンヒドラジドの光
学活性体などが好適に挙げられる。溶媒としては、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパツール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、水、或いはこれらの混合
溶媒を好適に使用することができる。かくして得られた
ジアステレオマー塩を、例えば酸（例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、ギ酸）などで分解すれば、化合物（１）
が光学活性体として得られる。

本発明に係わる目的化合物（Ｉ）は上記反応後、要すれ
ばさらに常法に従って塩基で処理することによりその塩
として得ることができる。好ましい塩の例としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属との塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属と
の塩、リジン塩の如き塩基性アミノ酸との塩、メチルア
ミン塩、エチレンジアミン塩、ジェタノールアミン塩の
如き有機アミンとの塩等を挙げることができる。

上記目的物（Ｉ）もしくはその塩は優れたアルドース・
リダクターゼ阻害作用を示し、糖尿病に伴う種々の慢性
症状、例えば糖尿病性神経症、糖尿病性白内障、糖尿病
性網膜症、糖尿病性腎症などの細小血管障害及び糖尿病
に起因する循環器障害などの糖尿病合併症の予防・治療
側として用いることができる。

なお、本発明の原料化合物（ｎ）、　　（ＩＶ）及び（
Ｖ）は新規化合物であり、このうち、化合物（■）は、
例えば一般式（但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同一意味
を有する。）で示される化合物又はその塩と一般式％式％（）（但し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ６は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物とを適当な溶媒中塩基（例えば、トリ
エチルアミンなど）の存在下、０〜８０℃で反応させた
後、得られた一般式％式％（但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記と同
一意味を有する。）で示される化合物と尿素とを適当な溶媒中５０〜１２０
℃で反応させることにより製することができる。

また原料化合物（ＩＶ）は、例えば、化合物（■）又は
その塩と一般式　Ｒ’　ＮＧ＝Ｏ（ＩＸ）　　（但し、
Ｒ１は、前記と同一意味を有する。）で示される化合物
とを適当な溶媒中塩基（例えば、トリエチルアミンなど
）の存在下−２０〜５０℃で反応させて一般式（但し、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ３、Ｒ’　及びＲ’　は、
前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、次いで該化合物（Ｘ）とチオ尿
素とを適当な溶媒中塩基（例えば、トリエチルアミンな
ど）の存在下０〜１００℃で反応させることにより製す
ることができる。

更に、化合物（Ｖ−ａ）（即ち、一般式（Ｖ）において
基Ｚ＝Ｓ）は、例えば化合物（ＩＶ）を適当な溶媒中で
１００〜１８０℃に加熱し、次いで生成物を２０〜１０
０℃で酸（例えば塩酸など）処理することにより製する
ことができる。−労化合物（Ｖ−ｂ）（即ち、一般式（
Ｖ）において基Ｚ　＝　Ｎ　Ｈ）は、例えば、化合物（
Ｘ）とグアニジン又はその塩とを適当な溶媒中塩基（例
えば、水酸化ナトリウムなど）の存在又は非存在下に２
０〜１００　′Ｃで反応させることにより装することが
できる。尚、本反応においては、一般式％式％（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ：ｌ　、Ｒ４及びＲ５は、前記
と同一意味を有する。）で示される化合物が副生するが、該化合物（ＸＩ）は更
に酸く例えば塩酸など）処理することにより化合物（Ｖ
−ｂ）に導くことができる。

実施例　１（５−クロロ−２−エトキシカルボニルアミノフェニル
）オキザリルウレア９．４１ｇ、４０％メチルアミン−
メタノールエン２００ｍｌ及びエタノール２０ｍｌの混合物を加圧
ビン中１２０℃で４時間攪拌する。冷後析出晶をろ取、
トルエン及びメタノールで順次洗浄後乾燥することによ
り、６−クロロ−３−メチル−スピロ（１，２，３．４
−テトラヒドロキナプリン−４．４′−イミダゾリジン
）−２．２“。

５”　−トリオン２．３３ｇを得る。

Ｍ，ｐ．　　　＞２８０℃ Ｉ　Ｒ　’ｗａｍｘ　　（Ｃｍ−’）　　：　３　＜υ
Ｕ，ｌ’ｌｌｊＵ。

１７４０、　　１７１８ＭＳ　　（ｍ／ｅ）　　：　　２　８　０　　（Ｍ”）
ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ　：２、　　８０
　　（３Ｈ，　　ｓ）、　　６．　　９２　　＜ＩＨ。

ｄ，　　　Ｊ＝９Ｈｚ）　　、　　　７．　　　０６　
　　（１）Ｔ，　　　ｄ。

Ｊ−２Ｈｚ）、　　７．　　４０　　（ＩＨ，　　ｄ，
　　ｄ。

Ｊ＝９１（ｚ，　　Ｊ＝２＋（ｚ）、　　９．　　１　
　１　　（ＬＨ．　　ｓ）、　　１　　０．　　０　７
　　（ＬＨ，　　ｓ）。

１　　１、　　４０　　（ＩＨ，　　Ｓ）。

ナトリウム塩：１７０３、、１６４８ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：２、６２　　（３Ｈ，ｓ）、６．６−６、９（２１−Ｉ
，ｍ）、７．０−７．５　　（２Ｈ．ｍ）。

９、３−９．８　　（ＩＨ，ｂｒ）実施例　２（２−エトキシカルバモイルアミノフェニル）オキザリ
ルウレア８．３７ｇ、１０％メチルアミンーエタノール
ン容ン（１２１．５ｇ及び２，３−ジクロロベンゼン２
００ｍｌの混合物を加圧ビン中１５０℃で２時間攪拌す
る。冷後ＩＮ−ＮａＯＨ水溶液で抽出し、水層を１０％
塩酸で中和する。析出界をろ取し、水及びエタノールで
順次洗浄後乾燥することにより３−メチル−スピロＣ１
．２。

３、４−テトラヒドロキナゾリン−４．４゛　　−イミ
ダゾリジン）−２．２’　　、５’　　−トリオン２。

６ｇを得る。

Ｍ．ｐ．　　　＞２８０℃ ３０８０、１７８１。

１７３５、１６８０。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４６　（Ｍ＋）ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：２、８０　（３Ｈ，ｓ）、６．７０−７．５０（４Ｈ，
ｍ）、９．０５　（ＬＨ，ｓ）。

９、９１　　（ＬＨ，ｓ）、１　１．３１　　（ＬＨ。

Ｓ）。

実施例　３（２−メトキシカルバモイルアミノフェニル）オキザリ
ルウレア２．６５ｇ、１０％メチルアミン−エタノール
溶液１２ｇ及びトルエン５９ｍ１の混合物を加圧ビン中
１１０℃で４時間撹拌する。以下、実施例２と同様に処
理することにより、３−メチル−スピロ（１，２，３，
４−テトラヒドロキナゾリン−４，４゛　−イミダゾリ
ジン〕−２，２°、５’−）リオン０．５１ｇを得る。

本島の物理恒数は実施例２で得た目的物のそれと一敗し
た。

実施例　４（１）　　　（２−エトキシカルボニルアミノフェニル
）オキザリルウレア２７．９ｇを、４０％メチルアミン
−エタノール溶液１７ｇ、トルエン６ＱＱｍｌ及びメタ
ノール６００ｍ１の混合物に溶解し室温で１時間攪拌す
る。析出晶をろ取しトルエンで洗浄後乾燥することによ
りｍ、ｐ、１３０〜１３３℃の結晶２９ｇを得る。

（２）　上記で得た結晶２．５１ｇ、２０％メチルアミ
ン−エタノール溶液６．１ｇ、）ルエン６Ｑｍｌ及びエ
タノール６　ｍ　ｌの混合物を加圧ビン中１１０℃で４
時間撹拌する。冷後析出晶をろ取、乾燥することにより
３−メチル−スピロ（１゜２．３．４−テトラヒドロキ
ナゾリン−４，４“−イミダゾリジン）−２，２’　、
５’　　−１リオン・メチルアミン塩１．０６ｇを得る
。

ｍ、ｐ、＞２８０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　＆）δ：２．２８　　
（３Ｈ，ｓ）、２．６７　　（３Ｈ，ｓ）。

６．４−７．３　　（９Ｈ，ｍ）ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　　２４６　　（Ｍ”−３１）実施
例　５（２−エトキシカルボニルアミノフェニル）オキザリル
ウレア１３９．５ｇを実施例４−　（１）と同様に反応
させ、析出晶をろ取する。得られた結晶を４０％メチル
アミン−メタノール溶液８５．２５ｇ、）ルエン３．３
Ｌ及びエタノール３３０　ｍ　ｌの混合物に加え、約７
５℃で１５分間還流する。次いで４０％メチルアミン−
メタノール液１５５ｇを滴下し更に２．５時間還流する
。析出晶をろ取抜水に溶解する。水溶液を１０％塩酸で
中和後析出品をろ取、エタノール洗浄、乾燥することに
より３−メチル−スピロ（１．２，３。

４−テトラヒドロキナゾリン−４，４゛　−イミダゾリ
ジン）　−２．　　２’　、　　５’　−トリオン４３
ｇを得る。

本島の物理恒数は実施例２で得た目的物のそれと一致し
た。

実施例　６（１）　　１−メチルカルバモイルイサチン４．０８ｇ
をテトラヒドロフラン５　９　ｍ　ｌに溶解する。

該溶液にトリエチルアミン２．２２ｇ及びチオ尿素１．
７ｇを加え室温で３時間攪拌する。析出品をろ取、水洗
後乾燥することにより、４−ヒドロキシ−４−チオウレ
イドカルボニル−３−メチル−２−オキソ−１．２．３
．４−テトラヒドロキナゾリン３．７ｇを得る。

ｍ．り．＞２８０℃　（ジメチルホルムアミド−エタノ
ール混液から再結晶）（２）　本島１．０ｇを１０％水酸化ナトリウム水溶液
１０ｍｌに溶解する。混合物に３０％過酸化水素水２ｍ
ｌを加え室温で１時間攪拌する。反応終了後、反応液を
１０％塩酸で酸性にする。析出晶をろ取、洗浄後乾燥す
ることにより３−メチル−スピロ（１．２，３．４−テ
トラヒドロキナゾリン−４．４”−イミダゾリジン）−
２．２’、５’−）リオン０．７５ｇを得る。

収率：８５．４％本島の物理恒数は実施例２で得た目的物のそれと一致し
た。

５、６−ジクロロ−１−メチルカルバモイルイサチン９
．６ｇを上記実施例６−（１）と同様に処理することに
より、６．７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−４−チオウ
レイドカルボニル−３−メチル−２−オキソ−１．２．
３．４−テトラヒドロキナゾリン４．１ｇを得る。（ｍ
．ｐ．２２５〜２２８℃）次いで本島を実施例６−（２
）と同様に処理することにより、６．７−ジクロロ−３
−メチル−スピロ（１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−４，４”−イミダゾリジン〕−２，２°　、５
’−１−ジオンを得る。

１７２０．１６１５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　＆）δ：２．７８　　
（３Ｈ，ｓ）、７．０９　　（ＬＨ，ｓ）。

７．２９　　（ＬＨ，ｓ）、９．１２　　（ＩＨ，ｓ）
。

１０．１８　　（ＩＨ，ｓ）、１１．４１　　（ＬＨ。

ｓ）。

実施例　７４−ヒドロキシ−４−チオウレイドカルボニル−３−メ
チル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
プリン１．０ｇを１０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍ
１に溶解し、４０〜５０℃に１時間半攪拌する。冷却後
、１０％塩酸で酸性にする。析出晶をろ取、洗浄後乾燥
することにより３−メチル−スピロ−（１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン−４，４゛　−イミダゾリジ
ン）−２，２°、５’−トリオン１．３ｇを得る。

収率　８５．４％本島の物理恒数は実施例２で得た目的物のそれと一致し
た。

実施例　８（１）　　４−ヒドロキシ−４−チオウレイドカルボニ
ル−３−メチル−２−オキソ−１，２，３゜４−テトラ
ヒドロキナプリン２．２ｇをジクロロベンゼン３０ｍ１
に溶解し２００℃で２時間攪拌する。析出晶をろ取しジ
メチルスルホキシド−水混液から再結晶することにより
３−メチル−スピロ−（１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン−４，５’　　−チアゾリン〕　−２”　−
イミノ−２゜４°−ジオン１．３ｇを得る。

ｍ、　　ｐ、＞２８０℃ （２）　本島１．３ｇを１０％塩ｓ　２０　ｍ　ｌに溶
解し、８０℃で３時間攪拌する。析出晶をろ取しジメチ
ルホルムアミド−水混液から再結晶することにより３−
メチル−スピロ−（１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−４，４°　−イミダゾリジン：ｌ　−２’　、
５’　　ジオン−２°　−チオン１゜１ｇを得る。

ｍ、ｐ、＞２８０℃ （３）　本島１．０ｇを１０％水酸化ナトリウム水溶液
ＩＱｍｌに溶解する。混合物に３０％過酸化水素水２ｍ
ｌを加え室温で１時間攪拌する。反応終了後、反応液に
１０％塩酸を加えて酸性にする。析出晶をろ取、洗浄後
乾燥することにより３−メチル−スピロ（１，２，３，
４−テトラヒドロキナゾリン−４，４゛−イミダプリジ
ン〕−２，２’、５”　−トリオン０．８５ｇを得る、
。

収率：９ｏ、ａ％本島の物理恒数は実施例２で得た目的物のそれと一敗し
た。

実施例　９（１）　グアニジン塩酸塩０．５７ｇをテトラヒドロフ
ラン５ｍｌに加え、次いでｌ０Ｎ−ＮａＯＨ０，６ｍｌ
を加え室温で５分間攪拌する。混合物にテトラヒドロフ
ラン１５ｍ１及び１−メチルカルバモイルイサチン１．
０２ｇを加え室温で４時間攪拌後溶媒を留去する。残香
に１０％塩酸１０　ｍ　ｌを加え１時間還流する。冷後
析出品をろ取し水及びエタノールで洗浄することにより
、２゜−イミノ−３−メチル−スピロ（１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン−４，４゛　−イミダプリジ
ン）−２，５”−ジオン０．８６ｇを得る。

ｍ、ｐ、２５７〜２５９℃ （２）　本島０．１２３ｇを酢酸１　ｍ　ｌ及び水２ｍ
ｌの混液に溶解する。該溶液に亜硝酸ナトリウム０．０
５２ｇの水１　ｍ　ｌ溶液を室温下滴下する。混合物を
室温で１時間攪拌後溶媒を留去し残香をシリカゲルカラ
ムクロマト（溶媒：クロロホルム−メタノール＝７　：
　３）で精製することにより、３−メチル−スピロ（１
，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，４°　−
イミダゾリジン〕−２，２°、５゛　−トリオン３９ｍ
ｇを得る。

実施例　１０〜３４対応原料化合物を実施例６〜９と同様に処理することに
より下記第１表記載の化合物を得る。

第　　　１　　　表〔原料化合物の調整〕製造例　１（１）　イサチン２９．４ｇをテトラヒドロフラン２０
０ｍ１に加え、次いでトリエチルアミン３０．７ｍｌを
加える。混合物にエトキシカルボニルクロリド２０．９
ｍｌを攪拌下情下し、室温で５分間撹拌する。溶媒を留
去し、残香に水を加える。析出品をろ取し、水、イソプ
ロパツール及びイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥する
ことにより、ｌ−エトキシカルボニルイサチン３９．４
ｇを得る。

ｍ、ｐ、１１３〜１１６℃（分解）本島はＪｏｕｒｎａｌ　ｆｉｉｒ　Ｐｒａｋｔｉｓｃｈ
ｅ　Ｃｈｅｍｉｅ、Ｂａｎｄ３１５．１９７３．Ｐ３３
９−３４４記載の化合物と同一である。

（２）　本島２．７９ｇをテトラヒドロフラン３０ｍ１
に加え、次いで尿素１．１５ｇを加える。

混合物を１５時間還流後溶媒を留去する。残香を酢酸エ
チルで抽出する。抽出液から溶媒を留去し残香をシリカ
ゲルクロマト（溶媒；クロロホルム：メタノール＝９　
：　１）に付す、目的物を含有する両分を集め溶媒を留
去し、残香にクロロホルムを加える。析出晶をろ取乾燥
することにより、（２−エトキシカルボニルアミノフェ
ニル）オキザリルウレア２．４２ｇを得る。

ｍ、　　ｐ、１６９〜１７０℃ 製造例　２（１）　５−クロロイサチン１８．１６ｇを参考例１−
（１）と同様に処理することにより、５−クロロ−１−
エトキシカルボニルイサチン２３゜３ｇを得る。

ｍ、ｐ、１６９〜１７２℃（分解）（２）　本島１５．２ｇを参考例１−（２）と同様に処
理することにより、（５−クロロ−２−エトキシカルボ
ニルアミノフェニル）オキザリルウレア１６．７４ｇを
得る。

ｍ、９．１８９〜１９０℃（分解）製造例　３（１）　イサチン１４．７ｇをテトラヒドロフラン１５
０ｍ１に加え、次いでトリエチルアミン１３．９ｍｌを
滴下する。混合物にメトキシカルボニルクロリド７．７
ｍｌを滴下し、室温で１時間攪拌する。トリエチルアミ
ン２．７８ｍ１及びメトキシカルボニルクロリド１．５
４ｍ１を加え更に１０分間攪拌する。酢酸エチル及び水
を加え混合物を攪拌する。析出晶をろ取し、水及び酢酸
エチル洗浄後乾燥することにより、１−メトキシカルボ
ニルイサチン１６．２ｇを得る。

ｍ、ｐ、１７８〜１８１℃（分解）（２）　本島１４．３６ｇを参考例１−（２）と同様に
処理することにより、（２−メトキシカルボニルアミノ
フェニル）オキザリルウレア７．７９ｇを得る。

ｍ、ｐ、１９２℃（分解）製造例　４５−フルオロイサチン９．９ｇ、）リエチルアミン１ｍ
ｌ及びジメチルホルムアミド３０　ｍ　ｌの混合物を水
冷下に攪拌し、該混合物にメチルイソシアネート３ｇを
同温で滴・下する。混合物を室温で３０分間攪拌し、析
出晶をろ取することにより、５−フルオロ−１−メチル
カルバモイルイサチン８．７ｇを得る。

ｍ、ｐ、２３０〜２３２℃ 製造例　５〜２３対応原料化合物を製造例４と同様に処理することにより
下記第３表記載の化合物を得る。

第　　　　３　　　　表（Ｖｌ）　　　　（Ｘ）（その１）（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ’　＝Ｈ）（注１）：本化合物はアンナーレン・ヘミ−（Ａｎｎ、
Ｃｈｅｍ）、、１９７４年、２００３頁に記載の化合物
と同一である。

（その２）（Ｒ’　−ＣＨ３，Ｒ”　＝Ｈ）（その３）（Ｒｌ　工ＣＨ，，Ｒ’　＝Ｈ）（注２）　本島のＮＭＲスペクトルＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ）、　２．８７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５
１１ｚ）、７．１０（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７
．５７（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．０３（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．０−８．４（ＬＨ，ｍ）（そ
の４）（Ｒ”　−ＲＳ＝Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（但し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は
異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又は（低
級アルコキシカルボニル）低級アルケニル基を表すか、
或いはＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の隣接するい
ずれか２つが互いに末端で結合してメチレンジオキシ基
を形成し、他が水素原子であることを表し、Ｒ＾６は低
級アルキル基を表す。）で示される化合物と一般式Ｒ＾１ＮＨ＿２（III）（但し、Ｒ＾１は低級アルキル基、置換もしくは非置換
フェニル基又はアラルキル基を表す。）で示されるアミ
ン化合物又はその塩とを反応させ、要すれば、生成物を
その塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は
、前記と同一意味を有する。）で示されるキナゾリノン誘導体もしくはその塩の製法。２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（但し、Ｒ＾１は低級アルキル基、置換もしくは非置換
フェニル基又はアラルキル基を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なって水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
コキシカルボニル基又は（低級アルコキシカルボニル）
低級アルケニル基を表すか、或いはＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ
＾４及びＲ＾５の隣接するいずれか２つが互いに末端で
結合してメチレンジオキシ基を形成し、他が水素原子で
あることを表す。）で示される化合物を分子内閉環反応
に付し、要すれば生成物をその塩とすることを特徴とす
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は
、前記と同一意味を有する。）で示されるキナゾリノン誘導体もしくはその塩の製法。３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（但し、Ｒ＾１は低級アルキル基、置換もしくは非置換
フェニル基又はアラルキル基を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なって水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
コキシカルボニル基又は（低級アルコキシカルボニル）
低級アルケニル基を表すか、或いはＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ
＾４及びＲ＾５の隣接するいずれか２つが互いに末端で
結合してメチレンジオキシ基を形成し、他が水素原子で
あることを表し、Ｚは硫黄原子又はイミノ基であること
を表す。）で示される化合物を加水分解し、要すれば生
成物をその塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は
、前記と同一意味を有する。）で示されるキナゾリノン誘導体もしくはその塩の製法。