AT394721B - Verfahren zur herstellung neuer chinazolinonverbindungen - Google Patents

Description

AT 394 721B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinazolinonverbindungen der Formel

.(0 worin R1 ein Niedrigalkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder ein Aralkyl ist, und R2, R3, R4 und R^ gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Niedrigalkoxvcarbonyl oder ein Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalkenyl darstellt oder zwei benachbarte Gruppen von R2, R3, R4 und R , wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden, und die anderen zwei ein Wasserstoffatom repräsentieren und ihrer Salze. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können zur Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen diabetischen Komplikationen verwendet werden.

Es ist bekannt, daß diabetische Komplikationen diabetische Neurose, diabetischen Katarakt, diabetische Mikroangiopathie wie diabetische Retinopathie und diabetische Nephrose und dergleichen einschließen, und daß diese diabetischen Komplikationen durch Akkumulierung von Polyolen wie Sorbit, welche aus Hexose, etc. mittels Aldosereduktase in vivo [siehe: The New England Journal of Medicine, Band 288, 831-836 (1973)] übergeführt werden, induziert werden. Um die diabetischen Komplikationen zu verhindern und zu behandeln wurden bisher verschiedene Aldosereduktasehemmstoffe vorgeschlagen, welche die Akkumulierung von Polyolen im Körper hemmen können, zum Beispiel Verbindungen mitChromannukleus (siehe: Japanische Patenterstveröffentlichungen Nr. 53653/1978 und 45185/1982 und US-PS 4117 230), Verbindungen mit Thiazolidinnukleus (siehe: Japanische Patenterstveröffentlichung Nr. 104876/1981) und Verbindungen mitPhthalazinnukleus (siehe: Japanische Patenterstveröffentlichung Nr. 95582/1979). Überdies sind einige Chinazolinonverbindungen bekannt, zum Beispiel 3,l’-Dimethyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4'-imidazolidin]-2,2',5-trion [siehe: Chemie Berichte, Band 103, 2394 (1970)] und 3,r,3,-Trimethyl-spiro-[1^3,4-tetrahydrochinazolin-4,4,-imidazoIidin]-22,,5,-trion [siehe: Chemie Berichte, Band 110,3849 (1977)], aber es wurde niemals irgendeine pharmakologische Aktivität dieser Chinazolinonverbindungen bekannt.

Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I), welche an den Γ- und 3'-Positionen von bekannten Spiro-[l,2,3,4-tetra-hydrochinazolin-4,4'-imidazolidin]-verbindungen keinen Substituenten haben, ausgezeichnete Aldosereduktasehemmäktivität aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

S

worin r1, R2, R3, R4 und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben, zyklisiert und die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ein Salz übergeführt wird.

Die Cyclisierungsumsetzung der Verbindung (Π) kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Cyclisierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalisierungsmittels und/oder eines Oxidationsmittels durchgeführt. Das Alkalisierungsmittel schließt Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.), Alkalimetallcafbonat (z. B. Kaliumcarbonat, etc.) und dergleichen ein. Das Oxidationsmittel schließt Wasserstoffperoxid, m-Chlorperoxybenzoesäure, Ozon, Nickelperoxid und dergleichen ein. Das Lösungsmittel schließt Wasser, Methanol, Aceton, Essigsäure und eine Mischung davon ein. Die Umsetzung wird vorzugsweise -2-

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bei einer Temperatur von 0 bis 80 °C durchgeführL

Die Verbindungen (I) der Erfindung haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül und können somit zwei optische Isomeren einschließen.

Wenn die Verbindungen (I) in Form einer racemischen Mischung erhalten werden, können sie in jedes optische Isomere mittels eines herkömmlichen Verfahrens aufgetrennt werden. Zum Beispiel kann die optische Auftrennung durch Umsetzung der racemischen Mischung der Verbindungen (I) mit einem Auftrennungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, Isolierung eines kaum löslichen Diastereomerensalzes in Form eines Kristalls und daraufhin Isolierung des löslichen Diastereomerensalzes aus der Mutterlauge durch Nutzung der verschiedenen Löslichkeit der beiden Diastereomerensalze durchgeführt werden. Das Auftrennungsmittel schließt zum Beispiel natürliche Ausgangsprodukte wie Brucin, Chinin, Cinchonidin, N-n-Octylglucamin, Dehydroabietylamin, etc. und optisch aktive Verbindungen wie α-Methylbenzylamin, Lysin, Phenylalaninamid, Tyrosinhydrazid, etc. ein. Das Lösungsmittel schließt Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder eine Mischung davon ein. Die auf diese Weise hergestellten Diastereomerensalze können in die gewünschten optisch aktiven Verbindungen (I) übergeführt werden, zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, etc.).

Die Verbindungen der Formel (Π) sind auch neue Verbindungen. Sie können zum Beispiel durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin R2, R^, R^ und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder eines Salzes davon (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.) mit einer Verbindung der Formel: ,(VÜ) R1-N=C=0 worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base (z. B. Triäthylamin, etc.) bei einer Temperatur von -20 bis 50 °C zum Erhalt einer Verbindung der Formel R2 R3- ά 7t , (VHD R4 T NO R* 1 , CONHR1 worin R^,R^, R^, R^ und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben und daraufhin Umsetzung der oben erhaltenen Verbindung (VIII) mitThiohamstoff in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base (z. B. Triäthylamin, etc.) bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C hergestellt werden.

Die Substituenten der Formel (I) bezeichnen die folgenden Gruppen.

Der Ausdruck .Niedrigalkyl“ bezeichnet ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert-Butyl oder n-Pentyl, Isopentyl, usw. Der Ausdruck „Niedrigalkoxy“ bezeichnet ein geradkettiges oder veizweigtkettiges Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, usw. Der Ausdruck „substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl“ bezeichnet ein Phenyl oder ein Phenyl, welches substituiert ist durch ein Glied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem -3-

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Niedrigalkyl und einem Halogenatom wie einem Alkylphenyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil (z. B. Methylphenyl, Äthylphenyl, n-Propylphenyl, Isopropylphenyl, n-Butylphenyl, n-Pentylphenyl, usw.) und einem Halogenphenyl (z. B. Chlorphenyl, Fluoiphenyl, Bromphenyl). Der Ausdnick „Aralkyl“ bezeichnet ein Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil wie Benzyl, Phenäthyl, usw. Der Ausdruck „Halogenatom“ bezeichnet Fluor, Chlor oder Brom. Der Ausdnick „Niedrigalkoxycarbonyl“ bezeichnet ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, n-Pentyloxycarbonyl, usw. Der Ausdruck „Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalkenyl“ bezeichnet ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welches substituiert ist durch das oben angeführte Niedrigalkoxycarbonyl wie Methoxycarbonylvinyl, Äthoxycarbonylvinyl, n-Propoxycarbonylvinyl, Isopropoxycarbonylvinyl, n-Butoxycarbonylvinyl, n-Pentyloxycarbonylvinyl, usw.

Bevorzugt werden als Ausgangsverbindungen der Formel (Π) solche eingesetzt in denen a) R1 ein Niedrigalkyl, Phenyl, ein Niedrigalkyl-Phenyl, ein Halogenphenyl oder ein Aralkyl bedeutet; b) R1 C14-Alkyl, Phenyl, C Alkylphenyl, Halogenphenyl oder Phenyl-C^-Alkyl ist; und R2, R^, R4 und ^gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff, Halogen, Cj^-Alkyl, C2 c-Alkoxycarbonyl oder C^-Alkoxycarbonyl-C^- Alkenyl ist oder zwei benachbarte Gruppen von R2, R , R4 und R5, wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden und die anderen zwei Wasserstoff bedeuten; c) R1 für C^-Alkyl, Phenyl, C^-Alkylphenyl, Halogenphenyl oder Phenyl-Cj,2-Alkyl steht; R2 für Wasserstoff, Halogen oderC^-Alkyl steht; R* und R4 gleich oder verschieden sindund jedes Wasserstoff, Halogen, CM-Alkyl, Cj^-Alkoxy, C2.5-Alkoxycarbonyl oder C^-Alkoxycarbonyl-C^-Alkenyl ist oder R^ und R4, wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden; und R^ Wasserstoff oder Halogen ist; d) R1 Methyl, n-Butyl, Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl oder Benzyl ist; R2 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R^ und R4 gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Äthoxycarbonyl oder Äthoxycarbonylvinyl bedeutet oder R^ undR , wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden; und R^ Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet; 1 0 e) R1 Methyl, n-Butyl, Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl oder Benzyl ist; R Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R^ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Äthoxycarbonyl darstellt; R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy istoderR^ undR4, wenn siezusammengenommen werden, Methylendioxy bilden; und R^ Wasserstoff, Fluor oder Chlor repräsentiert; und f) R1 Cj^-Alkyl, R2 Wasserstoff, R^ Halogen, R4 Wasserstoff, Halogen oder Cj^-Alkyl, und R^ Wasserstoff oder Halogen bedeutet, insbesondere aber R^ Methyl, R2 Wasserstoff, R^ Fluor, Chlor oder Brom, R4 Wasserstoff, Chlor oder Methyl und R~* Wasserstoff oder Chlor darstellt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen (I) können als Wirkstoffe in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verwendet weiden. Das pharmazeutisch akzeptable Salz schließt zum Beispiel Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Lysinsalz, Äthylendiaminsalz, Diäthanoiaminsalz und dergleichen ein. Diese Salze können leicht durch Behandlung der Verbindungen (I) mit einer Base mittels eines herkömmlichen Verfahrens hergestellt werden.

Die Verbindungen (I) und deren Salze haben ausgezeichnete Aldosereduktase-Hemmaküvität und sind deshalb für die Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen mit Diabetes in Zusammenhang stehenden chronischen Symptomen, d. h. diabetischen Komplikationen bei warmblütigen Tieren, zum Beispiel diabetischer Neurose, diabetischem Katarakt und diabetischer Mikroangiopathie wie diabetischer Retinopathie und diabetischer Nephrose nützlich. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen (I) und deren Salze sind auch deshalb vorteilhaft, weil sieniedrigeToxizität und geringere neurotoxischeNebenwirkungen (z. B. Dysbasie, Areflexie, Astasie, Blepharoptose, etc.) aufweisen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen (I) und deren Salze können oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können in herkömmlichen pharmazeutischen Präparationen, zum Beispiel Tabletten, Granula, feinen Granula, Pulvern, Kapseln, Injektionen, Augendrogen (z. B. Augenwasser, Augensalbe, etc.) und dergleichen verabreicht werden. Diese Präparationen können durch Mischen der aktiven Verbindung (I) oder eines Salzes davon mit herkömmlichen pharmazeutisch akzeptablen Trägem oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Die -4-

AT 394 721 B pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel schließen Träger (z. B. Saccharose, Stärken, Mannit, Glucose, Cellulose, Talcum, Calciumphosphat, etc.), Bindemittel (z. B. Methylcellulose, Gelatine, Gummiarabicum, Polyäthylenglykol, etc.), Desintegrationsmittel (z. B. Stärken, Carboxymethylcellulose, Natriumhydrogencarbonat, Calciumphosphat, etc.), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Natriumlaurylsulfat, etc.), Konservierungsmittel (z. B. Natriumbenzoat,Natriumhydrogensulfid, etc.), Stabilisierungsmittel (z. B. Zitronensäure, Natriumcitrat, etc.) und dergleichen ein.

Die Dosis der Verbindungen (I) und der pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben kann abhängig von den Verabreichungswegen, Alter, Gewicht und Zuständen der Patienten, Schwere der Krankheiten und dergleichen variieren, liegt aber üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 200 mg/kgffag, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/kg/Tag.

Die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen (I) und der Salze davon werden durch die folgenden Experimente illustriert

Exneriment 1

Aldosereduktase-Hemmaktivität:

Verfahren:

Aldosereduktase wurde aus der Linse eines männlichen Kaninchens (2,5 bis 3,5 kg wiegend) auf die gleiche Weise wie in J. Biol. Chem., Bd.240,877-882(1965) beschrieben, erhalten. Die Hemmaktivität der Testverbindungen gegen die Aldosereduktase wurde auf die gleiche Weise wie in Biochim. Biophys. Acta., Bd. 128,474-482 (1966) gemessen. Die Aldosereduktase-Hemmaktivität der Testverbindungen wurde durch eine Konzentration der Testverbindungen gezeigt, welche zur 50 %-igen Hemmung von Aldosereduktaseaktivität (d. h. 50 %-ige Hemmkonzentration: ICjq) notwendig war.

Testverbindungen:

Nr. Name der Verbindung (erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen) 1. 6-Chlor-3-methyl-spiro-[ 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4'-imidazohdin]-2,2,,5'-trion 2. 6-Chlor-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4’-imidazolidin]-2,2,,5,-trion-r-Natriumsalz 3. 6-Chlor-3,7-dimethyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4,-imidazoIidin]-2,2,,5,-trion 4. 6-Brom-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4’-imidazolidin]-2,2',5'-trion 5. 6,7-Dichlor-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4'-imidazoüdin]-2,2',5,-trion 6. 6,8-Dichlor-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4,-imidazoIidin]-2^'^’-trion 7. 6-Huor-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazoUn-4,4,-imidazolidin]-2,2\5’-trion (Referenzverbindungen) 8. 3,r-Dimethyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolm-4,4,-imidazolidin]-2,2,,5,-trion [beschrieben in Chem.

Ber.,M,2394 (1970)] 9. 3,1 '3'-Trimethyl-spiro-[1,2,3^-tetrahydrochinazolin^'-imidazolidin]-2,2',5'-trion [beschrieben in Chem.

Ber., Hü, 3849 (1977)]

Resultate:

Die Resultate werden in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Testverbindung Nr. Aldosereduktase-Hemmaktivität ic50(M) erf. gemäß hergestellte Verbindung: 1 2 3 4 5 6 7 5,6x10'® 2,9x10·® 3jQxl0"® 5,2 x 10”® 7,4x10-® 3,7x10-® 1,0 x IO’7 -5-

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Tabelle 1 (Fortsetzung)

Testverbindung Nr. Aldosereduktase-Hemmaktivität ic50(M) Referenzverbindungen 8 9 1,0 x 10'5 >5xl0'5

Exneriment 2

Hemmaktivität von Polyolakkumulation:

Verfahren: Männliche Sic: Wistarratten (3 bis 4 Wochen alt, eine Gruppe: 3 Ratten) wurden mit (i) einer Nahrung mit 20 % Galactosezusatz, welche 20 mg % einer Testverbindung (d. h. die Testverbindung war in einer Menge von 20 mg pro 100 g der Nahrung enthalten) enthielt (Gruppe, an welche Testverbindung verabreicht wurde), (ii) einer Nahrung mit 20 % Galactosezusatz (Galactosekontrollgruppe) und (iii) einer normalen Nahrung (keine Galactose) (normale Kontrollgruppe) 6 Tage lang gefüttert. Nach dem Füttern wurden die Ratten durch Durchschneiden der Halsschlagader unter Ätheranästhesie getötet, und die Ischiasnerven auf beiden Seiten wurden sofort herausgenommen, und die Menge der in den Ischiasnerven akkumulierten Polyole wurde mittels eines Acetyl-Aceton-Verfahrens, wie in Science, Bd. 182,1146-1148 (1973) beschrieben, gemessen. Die Polyolakkumulationshemmrate wurde mittels der folgenden Gleichung berechnet:

Polvolakkumulationshemmrate

Polyolmenge (Durchschnitt) bei Gruppe, an welche Testverbindung verabreicht wurde

Polyolmenge (Durchschnitt) bei normaler Kontrollgruppe 1-

Polyolmenge (Durchschnitt) bei Galactosekontrollgruppe

Polyolmenge (Durchschnitt) bei normaler Kontrollgruppe

Resultate:

Als Resultat zeigten die in Experiment 1 verwendeten erfindungsgemäßen hergestellten Verbindungen (d. h. Testverbindung Nr. 1 bis 7) alle mehr als 50 % an Polyolakkumulationshemmrate.

Exneriment 3

Akute Toxizität und Beobachtung von Symptomen:

Eine Suspension der Testverbindung in 0,5 %-iger Carboxymethylcellulose wurde oral an männliche ddY-Mäuse (25 g wiegend, eine Gruppe: 3 Mäuse) verabreicht, und Gesamtverhalten und Symptome der Mäuse wurden 14 Tage lang beobachtet Als Resultat starb keine von den Mäusen, welchen jeweils die erfindungsgemäßen enthaltenen Verbindungen: d- bzw. dl-6-Chlor-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tettahydrochinazolin-4,4'-imidazolidin]-2,2',5,-trion in einer Dosis von 10 g/kg verabreicht wurden, und es wurde kein abnonnales Symptom wie Dysbasie, Areflexie, Astasie, Blephaioptose, Dyspnoe, Hautröte, Tränenfluß, etc.beobachtet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen (I) und deren Salze und ihre Herstellung werden durch die folgenden Beispiele illustriert -6-

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Beispiel! (1) 1 -Methylcarbamoylisation (4,08 g) wird in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst. Zu der Lösung werden Triäthylamin (2,22 g) und Thiohamstoff (1,7 g) gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden mittels Filtrierens getrennt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 4-Hydroxy-4-thioureidocart>onyl-3-methyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydrochinazolin (3,7 g), Fp. > 280 °C (umkristallisiert aus Dimethylformamid/Äthanol) zu ergeben. (2) Das oben erhaltene Produkt (1,0 g) wird in 10 %-igem wässerigen Natriumhydroxid (10 ml) gelöst. Zu der Mischung wird 30 %-iges Wasserstoffperoxid (2 ml) gegeben,und die Mischungwird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt Nach Vollendung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit 10 %-iger Salzsäure angesäuert Die ausgefällten Kristalle werden mittels Filtrierens getrennt gewaschen und dann getrocknet um 3-Methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4'-imidazolidin]-2,2',5'-trion (0,75 g, Ausbeute 85,4 %) zu ergeben.

Fp. > 280 °C IR v "“J01 (cm’1): 3300,3120,3080,1781,1735,1680,1615 max MS (m/e): 246 (M+) KMR (DMSO-dg) δ: 2,80 (3H, s), 6,70-7,50 (4H, m), 9,05 (1H, s), 9,91 (1H, s), 11,31 (1H, s)

Methvlamin-Salz

Fp. > 280 °C KMR (DMSO-dg) δ: 2,28 (3H, s), 2,67 (3H, s), 6,4-7,3 (9H, m) MS (m/e): 246 (m+ -31)

Beispiel 2 5,6-Dichlor- 1-methylcarbamoylisatin (9,6 g) wird auf die gleiche Weise wie im obenstehenden Beispiel 1 - (1) beschrieben behandelt, um 6,7-Dichlor-4-hydroxy-4-thioureidocarbonyl-3-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin (4,1 g), Fp. 225 bis228 °C zu ergeben. Dieses Produkt wird auf die gleiche Weise wie im obenstehenden Beispiel 1 - (2) beschrieben behandelt, um 6,7-Dichlor-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4'-imidazolidin]-2,2',5’-trion zu ergeben. IR v "“J01 (cm'1): 3250,1770,1720,1615,1597 max KMR (DMSO-dg) 6:2,78 (3H, s), 7,09 (1H, s), 7,29 (1H, s), 9,12 (1H, s), 10,18 (1H, s), 11,41 (1H, s)

Beispiel 3 4-Hydroxy-4-thioureidocarbonyl-3-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin (1,0 g) wird in 10 %-igem wässerigen Natriumhydroxid (20 ml) gelöst und die Mischung wird bei 40 bis 50 °C 1,5 Stunden lang gerührt Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 10 %-iger Salzsäure angesäuert Die ausgefällten Kristalle worden mittels Filtrierens getrennt gewaschen und dann getrocknet um 3-Methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4'-imidazolidin]-2,2',5'-trion (1,3 g, Ausbeute 85,4 %) zu ergeben.

Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes sind die gleichen als jene des oben im Beispiel 1 erhaltenen Produktes.

Beispiele 4 bis 28

Auf die gleiche Weise, wie in den Beispielen 1 oder 3 beschrieben wurde, werden die entsprechenden Ausgangsverbindungen behandelt, um die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen zu ergeben. -7- «

Tabelle 2

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Die Herstellung der Ausgangsmaterialien wird untenstehen illustriert

Herstellungsvorschrift 1

Eine Mischung von 5-Fluorisatin (9,9 g), Triäthylamin (1 ml) und Dimethylformamid (30 ml) wird unter Eiskühlung gerührt, und dazu wird bei gleicher Temperatur tropfenweise Methylisocyanat (3 g) gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, und die Niederschläge werden mittels Filtrierens aufgenommen, um 5-Fluor-1 -methylcarbamoylisatin (8,7 g) zu ergeben. Fp. 230 bis 232 °C.

Herstellungsvorschriften 2 bis 22

Auf die gleiche Weise wie in Herstellungsvorschrift 1 beschrieben werden dieentsprechenden Ausgangsmaterialien behandelt, um die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen zu ergeben.

Tabelle 3

[I] (R^ = CHj, R5 =H)

Herstellungsvorsch. Verbindung (X) Physikalische Eigenschaften Nr. R2 R3 R4 2** H H H Fp. 154-156 °C 3 tl CI tt Fp. 234 - 236 °C MS (m/e): 238 (M+) 4 CI H tt Fp. 158-160 °C MS (m/e): 238 (M+) 5 H tt CI Fp. 220 - 222 °C MS (m/e): 238 (M+) 6 It ch3o H Fp. 205 - 208 °C 7 It c% n Fp. 228 - 230 °C 8 1t -och2o- -och2o- Fp. 235 - 240 °C 9 It CI CI Fp. 220 - 221 °C MS (m/e): 272 (M+) 10 It tt ch3 Fp. 217 - 219 °C 11 tt H ch3o Fp. 217 - 219 °C -13-

AT 394 721B *1 ) Diese Verbindung ist die gleiche wie die in Ann. Chem., 1974, Seite 2003 beschriebene Verbindung.

[II] (R1 = CH3, R2 = H)

Herstellungsvorschr. Nr. Verbindung (VII) Physikalische Eigenschaften R3 R4 R5 12 H H ch3 Fp. 192-195 °C 13 F F F Fp. 169 -171 °C 14 H H F Fp. 145 -146 °C um (R1=ch3, R5=H)

Herstellungsvorschr. Verbindung (VII) Physikalische Eigenschaften Nr. R2 R3 R4 15 H Br H Fp. 222 - 229 °C 16 CH* H tt KMR (DMSO-dg) δ: 2,52 (3H,s), 2,87 (3H, d,J=5Hz), 7,10 (1H, d, J=9 Hz), 7,57 (1H, t, J=9 Hz), 8,03 (lH,d,J=9 Hz), 8,0-8,4 (lH,m) 17 H CI CH3O Fp. 202 - 205 °C MS (m/e): 211 (M+) nujol . IRv (cm*1): 3360,1748, max 1720,1703, 1619 nujol . IRv (cm-1): 3360,1757, max 1738,1705, 1640,1617 18 11 cooc2h5 H 19 II -CH=CH- -cooc2h5 II -14-

Claims (8)

1. AT 394 721 B [VI] (R2-R5 = H) Herstellungsvorschr. Verbindung (VII) Physikalische Eigenschaften Nr. R1 20 ch3(ch2)3- Fp. 97 - 99 °C 21 ch3-©- Fp. 189 -190 °C 22 0-c„2- nujol IRv (cm'1): 3300,1755, max 1740,1708 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Chinazolinverbindungen der Formel

   worin R1 ein Niedrigalkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder ein Aralkyl ist, und R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jedes davon ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Niedrigalkyl, ein Niedrigalkoxy.einNiedrigalkoxycarbonyl oder einNiedrigalkoxycaibonyl-Niedrigalkenylistoder zwei benachbarte Gruppen von R2, R3, R4 und R^, wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden und die anderen zwei ein Wasserstoffatom darstellen, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel S

   -15- AT 394 721B worin R*, R2, R2, R4 und R~* die gleiche Bedeutung wie oben haben, zyldisiert und die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ein Salz übergeführt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (Π) eingesetzt werden, in denen R Aralkyl bedeutet ein Niedrigalkyl, Phenyl, ein Niedrigalkyl-Phenyl, ein Halogenphenyl oder ein
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (II) eingesetzt werden, in denen R * C^-Alkyl, Phenyl, C^-Alkyl-Phenyl, Halogenphenyl oder Aralkyl repräsentiert; und R2, R2, R4 und R** gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl, C2.5-Alkoxy carbonyl oder C2.5- AlkoxycarbonyK!^- Alkenyl bedeutet oder zwei benachbarte Gruppen von R2, R2, R4 und R , wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden und die anderen zwei Wasserstoff darstellen.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (II) eingesetzt werden, in denen R^ für C j Alkyl, Phenyl, C j^-Alkyl-Phenyl, Halogenphenyl oder Phenyl-C j .2-Alkyl steht, R2 Wasserstoff, Halogen oder C Alkyl ist; R2 und R4 gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff, Halogen, C ^ ^-Alkyl, C^-Alkoxy, C2.5- Alkoxycaibonyl oder C2.5-Alkoxycarbonyl-C24- Alkenyl bedeutet oder R2 und R4, wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden; und R^ Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (ID eingesetzt werden, in denen R1 Methyl, n-Butyl, Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl oder Benzyl darstellt, R2 Wasserstoff, Chlor oder Methyl ist; R2 und R4 gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Äthoxycarbonyl oder Äthoxycarbonylvinyl ist oder R2 und R4, wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden; und R^ Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet
6. 6. Verfahren nach Anspruch 4. dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (ID eingesetzt werden, in denen R* Methyl, n-Butyl, Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl oder Benzyl, R2 Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Äthoxycarbonyl, R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeutet oder R2 und R4, wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden; und r5 Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (ID eingesetzt werden, in denen R1 C j Alkyl, R2 Wasserstoff, R2 Halogen, R4 Wasserstoff, Halogen oder C j Alkyl, und R^ Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (ID eingesetzt werden, in denen R1 Methyl, R2 Wasserstoff, R2 Fluor, Chlor oder Brom, R4 Wasserstoff, Chlor oder Methyl und R^ Wasserstoff oder Chlor bedeutet. -16-