DE2322880A1 - Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Wander AG. Case 500_5284
Bern
Patentanwalt·
Dipl.-ing. P. WirtK
Dr. V. Schmied-Kowarzik
Dipl. |p£. G. Dcinnenberg
Dr. P.V/.i.h.!.!.. Dr.D. Gudel
6 Frankfurt; M., Gr. tsciienheimer SIr.
Heue organische Verbindungen und Verfahren zu deren
Herstel3.ung
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der
Formel
"worin R.., R„ und £_ jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano, Hydroxy oder Alkylir.ercapto stehen, wobei die Alkylgruppen jeweils
1-4 Kohlenstoffatom^ besitzen,
sov7ie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
3 0 9 81 7 Π 1 3 9 0WelNAL
- 2 - 500-5284
In der Formel I bedeutet Halogen jeweils vorzugsweise Brom oder Chlor.
Die Verbindungen der Formel I können in ihrer tautomeren
Form auftreten, die durch die Formel Ia,
Ia
worin R*, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, wiedergegeben
wird. Obzwar die Verbindungen der Formel Ia, bzw. Verfahren zu deren Herstellung, ebenfalls Gegenstand der
vorliegenden Erfindung sind, werden aus praktischen Gründen die Verbindungen der Formeln I und Ia unter der Formel
I zusammengefasst.
Erfindungsgemäss kann man
A) zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man entweder a) Verbindungen der Formel II,
II
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- 3 - 500-5284
worin R. , R2 und R obige Bedeutung besitzen und R.
für eine reaktive, mit einem Wasserstoffatom eines
Amins abspaltbare Gruppe steht, bzw. deren Säureadditionssalze mit Aethylendiamin, bzw.' seinen Monosäureadditionssalzen,
umsetzt oder
b) Verbindungen der Formel
IV
worin R. , R„ und R obige Bedeutung besitzen und X und
Z jeweils für eine reaktive mit dem Wasserstoffatom eines Amins abspaltbare Gruppe stehen, mit Aethylendiamin
umsetzt oder
c) Verbindungen der Formel
NH2-CH2-CH2-NH-C=¥
worin Rw R, und R obige Bedeutung besitzen ..und Y für
Sauerstoff oder Schwefel steht, einem Ringschluss unterwirft,
oder
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- 4 - 50C-5284
d) Verbindungen der Formel
VI
worin R-, R^ und R_ obige Bedeutung besitzen, mit
Aethylendiamin, bzw. seinen Monosäureadditionssalzen
umsetzt, oder
B) e) zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin zumindest einer der Substituenten R. , R 'und R^ für
„ - ^ ,^ . - ipzw. dereu_."Bäuiikad£l4.tiÄnssalÄe^—.
Halogen steht, indem-man~Vefbinclungen der For reel Γ/
worin zumindest einer der Substituenten R., R? und
R^ für V7asserstoff steht, halogeniert .
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.
309847/113
- 5 - 5C0-5284
Das im Abschnitt A)a) angegebene Verfahren kann, wie nachfolgend
beschrieben, durchgeführt werden, wobei es in diesem Verfahren zweckmässig ist, die Verbindungen der
Formel II in Form von freien Basen zu verwenden, falls als Reaktionspartner Monosalze des Aethylendiamins verwendet
werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II, worin die reaktive abspaltbare Gruppe R zweckmässigerweise für
eine -S-R-, eine -NH-NO-, cine -NH-R- oder eine -O-R1--Gruppe, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, jedoch nicht für Halogen steht, bzw. deren Säureadditionssalzen
mit Aethylendiamin, bzw. von basischen Verbindungen der Formel II mit dem Monosalz des Aethylendiamins, erfolgt
vorzugsweise in Gegenwart eines Ueberschusses von Aethylendiamin,
bzw. in der letztgenannten Reaktion in einem Ueberschuss des Monosalzes von Aethylendiamin bei Temperaturen
zwischen 50 und 200° C, vorzugsweise 110-170° C, während 10 Minuten bis 24 Stunden und gegebenenfalls in
inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen mit 1-8 C-Atomen, beispielsweise Methanol, Aethanol usw., gegebenenfalls
im Gemisch mit Wasser oder in Gemischen dieser Alkohole, bzw. in Dioxan, Nitromethan, Nitrobenzol usw.. Die Ausgangsprodukte
der Formel II können auch in unisolierter Form in die obige Reaktion eingesetzt werden.
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- 6 - 500-5284
Als Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel II
verwendet man insbesondere deren Hydrojodide, Hydrobromide, Hydrochloride usw., und als Monosalze des Aethylendiamins
insbesondere dessen Hydrojodide und Tosylate.
Das im Abschnitt A)b) angegebene Verfahren kann, wie
nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV, worin die reaktiven abspaltbaren Gruppen X und Z entweder für ein
Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder für eine S-R--, eine 0-R^-,
eine -NH-NO2- oder eine NH-R5-GrUpPe stehen, worin R5
obige Bedeutung besitzt, mit Aethylendiamih erfolgt vorzugsweise
in Gegenwart eines Ueberschusses an Aethylendiamin,
gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, wie Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen, beispeilsweise Methanol
oder Aethoxyäthanol, Dioxan, Aceton, Nitrobenzol,
Xylol usw. bei Temperaturen zwischen 00C und der Siedetemperatur
des eingesetzten Lösungsmittels. Die Umsetzung äer Verbindungen der Formel IV, worin X und Z für ein
Halogenatom, vorzugsweise Chlor, steht, mit Aethylendiamin
ist mit der Freisetzung von 2 Mol Halogenwasserstoff verbunden und erfordert entweder eine entsprechende
zusätzliche Menge Aethylendiamins oder eine entsprerchende
Menge eines Säureacceptors, wie Alkalicarbonate, Alkalilaugen oder tertiäre Amine.
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- 7 - 500-5284
232288Q
Das im Abschnitt A)c) angegebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
Der Ringschluss von Verbindungen der Formel V erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise
Alkoholen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder
Aethanol, Wasser, Dimethylformamid usw., bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C, vorzugsweise zwischen 60 und 110° C,
zweckmässigerweise in Gegenwart von Basen, beispielsweise
Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, oder von Schwermetallverbindungen, wie
beispielsweise Quecksilberoxid oder Bleiacetat.
Das im Abschnitt A)d) angegebene Verfahren kann, wie nachfolgend
beschrieben, durchgeführt werden:
Verbindungen der Formel VI werden mit Ae'thylendiamin bzw. seinen Monosalzen, vorzugsweise in einem inerten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol mit 3-8 Kohlenstoffatomen, wie n-Pentanol, bei Temperaturen zwischen
50 und 200° C, vorzugsweise zwischen 110 und 160° C, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart
eines Ueberschusses von Monosalzen des Aethylendiamins.
Falls als Reaktionspartner das basische Aethylendiamin verwendet
wird, kann ein Ueberschuss desselben das Lösungsmittel ersetzen.
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- 8 - 500-5284
Das im Abschnitt B)e) angegebene Verfahren kann, wie
nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden: Die Umsetzung von Verbindungen der Formel I bzw. deren
SäureadditioTissalzen, in der mindestens einer der Reste R , R und R Wasserstoff bedeutet,
rait IIalogenierungsmitteln, wie Chlor, Brom, Sulfurylchlorid, N-Brom-succinimid usw., erfolgt zweckmässigerweise
in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlcrid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Aethylenchlorid, Eisessig, Dioxan, Acetonitril, t-Butyiamin,
Aethylendiamin, Wasser usw.," bei Temperaturen zwischen -20° C und 120° C gegebenenfalls in Gegenwart von Basen,
beispielsweise Alkalicarbonaten oder tertiären Aminen.
"309847/1139
500-5284
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise
durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise
durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes A) a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II, worin
R die Gruppe ~S-R bedeutet, können z.B. erhalten werden,
indem man 4-Amino-2,1,3-benzothiadiazole der Formel
III,
III
worin R1, R2 und R_ obige Bedeutung besitzen, mit Benzoylchlorid
und Ammoniumrhodanid in Aceton bei Temperaturen zwischen -10° und +60°,C umsetzt, die gebildeten N-Benzoyl-N1-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-thioharnstoffe
mit einer wässerigen Alkalimetallhydroxid-Lösung bei Siedetemperatur
verseift und die erhaltenen N-(2,l,3-Benzothiadiazol-4-yl)-thioharnstoffeder
Formel VII,
VII
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worin R., R_ und R- obige Bedeutung besitzen ( = tautomere
Form der Verbindung der Formel II R = -SH), zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R.
für -S~Alkyl steht, mit Alkylhalogeniden, insbesondere Alkyljodiden in Alkoholen, wie Methanol, umsetzt und
aus dem Raktionsprodukt S-Alky!-Isothioharnstoffe mit
geeigneten. Basen, beispielsweise wässerigen Alkalimetallhydroxid, freisetzt.
Bei Verwendung von Silbercyanat anstelle von Amrconiumrhodanid,
wobei die Alkylierung in alkalischer Lösung erfolgt, gelangt man zu Verbindungen der Formel II,
worin R. für den -O-R -Rest steht. 4 5
Zu Verbindungen der Formel II, worin R. für einen -NH-NO-Rest
steht, gelangt man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Methylnitroso-guanidin auf an sichbekannte Weise und zu Verbindungen der Formel II, worin
R. für einen NH-R -Rest steht, gelangt man, indem man Verbindungen der Formel III mit Cyanamid oder einem Alkylcyanamid,
dessen Alkylrest 1-3 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer Säure auf an sich bekannte Weise umsetzt.
Verbindungen der Formel II mit anderem Rest R können
auf analoge Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
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- 11 - - 5G0-5284
Die im Verfahren des Abschnittes A)b) als Ausgangsverbindungen
verwendeten Verbindungen der Formel IV, worin
X und Z Chlor bedeuten, können z.B. erhalten werrden,
indem man 4-Amino-2,l,3-benzothiadiazole der Formel III mit Thiophosgen in 4 N Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur
umsetzt und die dabei erhaltenen 4-Isothiocyanato-2,1,3-benzothiadiazole
mit Chlorgas, vorzugsweise in Tetrachlorkohlenstoff, bei leichter Kühlung, reagieren lässt. Zu
den übrigen Verbindungen der Formel IV gelangt man auf an sich bekannte Weise, beispielsweise ausgehend von TTerbindüngen der
Formel IV, worin X und Z jeweils Chlor bedeuten.
Die im Verfahren des Abschnittes A) c) als Aus gangs verbin.—
düngen verwendeten Verbindungen der Formel V können wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden:
Verbindungen der Formel III werden mit Phosgen oder Thiophosgen, vorzugsweise in 4N Chlorwasserstoffsäure, bei
Raumtemperatur umgesetzt und die dabei erhaltenen 4-Isecyanato-
bzw. 4-Isothiocyanato-thiadiazole mit Aethylendiamin
in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, bei Raumtemperatur reagieren gelassen.
Die im Verfahren des Abschnittes A)d) als Ausgangsverbindungen
verwendeten Verbindungen der Formel VI können, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden:
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- 12 - 500-5284
23228
Verbindungen der Formel VII werden in einem wasserig-alkalischen
Medium, beispielsweise in einer Lösung eines Alkalimetallhydroxids, wie Kaliumhydroxid, in Wasser
gelöst, die Lösung zum Sieden erhitzt und die siedende Lösung mit Entschwefelungsmitteln, beispielsweise Schwermetallsalzen,
wie Bleiacetat, versetzt.
Die basischen Verbindungen der Formel I, welche sich nötigenfalls in an sich bekannter Weise aus erhaltenen Säureadditionssalzen
freisetzen lassen, sind bei Raumtemperatur feste, gegebenenfalls kristalline oder ölige Verbindungen,
die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt
werden können. Hierfür sind' als anorganische Säuren beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren und als organische
Säuren beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure usw. geeignet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel
I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus.
Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I im Tierversuch eine Antitremor- und Antirigorwirksamkeit. Die
Antitremorwirksamkeit zeigt sich bei Maus und Ratte nach i.p. oder p.o. Verabreichung einer Verbindung der Formel ϊ
in einer Dosis von 1-50 mg/kg.
Zur Feststellung der Antitremorwirksamkeit der Verbindungen der Formel I wird folgender Test verwendet.
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- 13 - 500-5284
Am Vorabend des Versuchstages wird den für den Versuch vorgesehenen
Mäusen (50 % männl. und 50 $ weibl. Tiere) das
Futter weggenommen. Für den Test werden Gruppen mit jeweils
10 Tieren herangezogen, 10 weitere Tiere bilden die Kontrollgruppe.
Die zu prüfende Substanz wird an die Gruppen in steigenden Dosen von 10-100 mg kg i.p. oder p.o. verabreicht. Die Tiere
der Kontrollgruppe erhalten physiologische Kochsalzlösung. 50 Minuten nach Verabreichung der zu prüfenden Substanz erhalten
alle Tiere 100 mg/kg p.o. der das Zittern auslösenden Substanz (2,6-Dichlorphenyl-acetimidoylureid) verabreicht.
5, 10, 15 und 20 Minuten nach Verabreichung der das Zittern
auslösenden Substanz werden.die Tiere nach folgendem Score beurteilt.
2 = starkes Zittern ·
1 = schwaches Zittern
0 = kein Zittern .
Für die ersten drei Messungen (5, 10 und I5 Minuten)
wird das Betragen jeder einzelnen Maus bestimmt und die Gruppendurchschnittswerte folgendermassen bewertet:
Gruppe starkes Zittern = Durchschnitte 1,5-2,0
Gruppe schwaches Zittern = Durchschnitte 0,5-1,5 Gruppe ohne Befund = Durchschnitte 0-0,5
. 309847/1 139
- 14 - '■ ■ ·..'.;.- 5DÜ-52&4
232288Q
Die Antirigorwirksamkeit der Verbindungen der Fonr.e-1 ;
zeigt sich bei Ratten in einer Dosis zwischen 0,001 «„Μ
0,1 mg/kg nach i.v. Verabreichung.
Zur Feststellung der Antirigorwirksamkeit der Verbindungen
der Formel I wird folgender Test verwendet:
Ratten werden jeweils 7,5 mg/kg Thalamonal i.p. injizir-r*.
worauf diese Tiere einen Rigor entwickeln, der mit Kllie"
eines Elektromyographen gemessen werden kann. Es wird i'.«·
Dosis an Wirksubstanz festgestellt, die i.v. injiziert werden muss, um den Rigor der Ratten zu hemmen.
Die obige Dosis zwischen 0,001 und 0,1 mg/kg bei i.v. Verabreichung
entspricht einer Dosis zwischen 0,02 und 2 r: * ι
bei oraler Verabreichung.
Aufgrund der obigen Wirkung sind die Verbindungen der r.-r*
mel I angezeigt zur Behandlung des Rigors und des Trent r*.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dc?i*
von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart
sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält rr.ar.
zufriedenstellende Resultate, wie oben angegeben, bei p·-·
oder parenteraler Verabreichung von Verbindungen der Fcrmel
I in einer Dosis von 0,01 - 50 mg/kg Tierkörpergcvi-r* * ·
Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabrcU-"r
de Menge zwischen 10 und 400 mg angezeigt. Diese tiigl i «■
verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 1-^ ΓΛ*
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BADORfGlNAL
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23228
täglich oder in Retardform verabreicht werden, Eine Einheitsdosis,
beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 10 und 60 mg des Wirkstoffes
zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk,
Magnesiumstearat usw., enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von
deren Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw. deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten,
Kapseln oder Dragees oder parenteral in Form von In- . jektionslösungen erfolgen.
Eine beispielsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus 40 mg (4-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-5-methyl-2,l,3-benzothiadiazol,
70 mg Lactose, 5 mg Maisstärke, 5 mg Talk und 0,1 mg Magnesiumstearat. Die auf an sich bekannte Weise
hergestellte Tablette ist mit einer Doppelkerbe versehen.
Verbindungen der Formel II, worin R. für eine -NH-R-Gruppe
steht,sind nicht nur Zwischenverbindungen, sondern besitzen ebenfalls pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere
in einer Antitremor- und Antirigorwirksamkeit äussern, die grössenordnungsmässig der Wirksamkeit von Verbindungen
der Formel I entspricht.
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- 16 » 500-5284
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben, die Raumtemperatur beträgt zwischen
20 und 30° C, falls nicht anders gesagt wird. Die Chloroformlösungen werden entweder mit Natriumsulfat
(wasserfrei) oder Sikkon getrocknet.
3 09847/1139
- 17 - 500-5284-
Beispiel 1; 4-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol
^ 'g S-Methyl-N-(2,l,>benzothi'adiazol-4-yl)-isothiuronium-jodid
werden in J>0 ml Methanol suspendiert und
die Suspension mit 5 ml Aethylendiamin versetzt. Das
Gemisch wird 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. 'Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand
2 Stunden lang auf l40° erhitzt. Das abgekühlte Produkt wird zwischen 200 ml Chloroform und 50 ml 2M wässeriger
Natriumhydroxid-Lösung verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach
dem Umkristallisieren aus Essigester 4-(2-Imidazolin-2-yl~aminö)~2,l,;5-benzothiadiazol
vom Schmelzpunkt.. 192-195°.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält
man wie folgt:
Die Lösung von 15 g Ammoniumrhodanid in 200 ml Aceton
wird im Eisbad mit 19,7 ml Benzoylchlorid versetzt und 10 Minuten lang gerührt. Diese-Lösung wird zusammen mit
20 g 4-Amino-2,l,3-benzothiadiazol 1 Stunde lang am
Rückfluss zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit der 4-fachen Menge V/asser verdünnt. Der Niederschlag wird
abfiltriert und mit 200 ml einer 2N wasserigen Natriumhydroxid-Lösung
rasch zum Kochen gebracht. Nach 5 Minuten wird die Lösung abgekühlt und mit Eisessig schwach
angesäuert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen,
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- ie - 500-5284
mit wenig Methanol ausgekocht und mit Aether gewaschen. •Der auf diese Weise erhaltene N-(2Jl,3-Benzothiadiazol-il-yl)
thioharnstoff wird zusammen mit 15 g Methyljodid in-8o ml Methanol 1 Stunde lang gekocht und das Gemisch danach zur
Trockne eingedampft. Man erhält rohes S-Methyl-N-(2,l,j3-benzothiadiazol-^-ylO-isothiuronium-jodid,
das ohne weitere Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
Beispiel 2; 4-(2~Imidazolin-2-yl-amino)-5-methyl-2,1,3- .
benzothiadiazol
g S-Methyl-N-(5-methyl-2,lJ3-benzothiadiazol-4-yl)-isothiuronium-jodid
v/erden in -100 ml. Methanol gelöst, und die Lösung bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,7 ml Aethylen·
diarnin in 20 ml η-Amylalkohol versetzt. Danach wird das Gemisch
während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand
während 1 Stunde auf 135°^erhitzt. Das abgekühlte Produkt
wird alsdann zwischen JOO ml Chloroform und 100 ml einer 2N wässerigen Natriumhydroxid-Lösung verteilt, die
organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Aether verrieben, abfiltriert,' aus
Methanol unter Zusatz von etwas Aktivkohle umkristallisiert und ergibt so 4-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-5-inethyl-2,1,2-benzothiadiazol
vom Schmelzpunkt 225-228°.
Den" in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält
man., wie folgt:
309847/1139
_ 19·- 500-5284
Eine Lösung von 11,5 S Ammoniumrhodanid in 150 ml Aceton wird im Eisbad mit 14 ml Benzotrichlorid versetzt und
danach während 10 Minuten gerührt. Diese Lösung wird zusammen mit 16 g 4~Amino-5~niethyl-2,1,3-benzothiadiazol
1 Stunde lang am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Lösung vjird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit der
4-fachen Menge Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 150 ml einer 2N wässerigen Natriumhydroxid-Lösung
schnell zum Kochen gebracht und 5 Minuten lang am Sieden gehalten., Die Lösung wird auf Raumtemperatur
abgekühlt, mit Eisessig schwach sauer gemacht, der Niederschlag abfiltriert, mit Aether gewaschen und
aus Methanol unikristallisiert.
Der auf diese Weise erhaltene N-(5-Methyl-2, !,jjbenzothiadiazol^-yl^thioharnstoff
wird zusammen mit 12 g Methyljodid in 200 ml Methanol 1 Stunde
lang gekocht und das Gemisch danach zur Trockne eingedampft. Man erhält rohes S-Methyl-N-(5-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-isothiuronium-jodid,
das ohne Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
09847/1139
- 20 - · 500-528*·
Beispiel 3:
h-
(2-Iniidazolin-2-yl-arr.ino)-5-chlor-2,1,5~
benzothiadiazol
9,8 g S-Methyl-N-(5-ChIOr-S^l,3-benzothiadiazol-4-yl)-isothiuronium-jodid
werden zusammen mit 50 ml Methanol und 1,8 ml Aethylendiämin 1 Stunde lang am Rückfluss
zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der noch feuchte Rückstand zusammen mit 20 ml
N-Amylalkohol 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht.
Danach wird das Gemisch mit 500 ml Chloroform und 150 ml Wasser geschüttelt, bis alles gelöst ist. Die wässerige
Phase wird mit hO ml einer 2N wässerigen Natriumhydroxid-Lösung
versetzt und mit 200 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und
eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol unter Zusatz von etwas Aktivkohle, erhält
man ^-(2-ImidazOlin-2-yl.-amino)-5-chlor-2,1,5-benzothiadiazol
vom Schmelzpunkt 221-223°.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man, wie folgt:
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 19 g 4-Araino-5-chlor-2,li3-benzothiadiazol
erhält man N-(5%-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)-thioharnstoff,
welcher mit '9 g Methyljodid in 150 ml Methanol 1 Stunde lang gekocht wird. Nach Eindampfen erhält
man rohes S-Methyl-N-(5-chlor-2,l,3-benzothiadiazol'
4~yl)-isothiuronium-jodid, das ohne weitere Reinigung in
obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
3 0 9 8 4 7/1 139
_ 21 -
232288Q
Beispiel 4: 4-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-^-
2,1
,
^-benzothiadiazol
g S-Methyl-N-(5-methoxy-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)-isothiuronium-jodid
werden in 150 ml Methanol gelöst, und die Lösung rait einer Lösung von 2,8 ml Aethylendiamin in
50 ml Amylalkohol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Darauf wird
der Methylalkohol abgedampft und die Lösung bei einer Badtemperatur von 155° während 1 Stunden gekocht. Danach
kühlt man auf Raumtemperatur ab. Zur Aufarbeitung wird diese Lösung mit 120 ml einer 2N wässerigen Natriumhydroxid-Lösung
behandelt und mit 500 ml Chloroform ausgeschüttelt.
Der ungelöste Rückstand wird abfiltriert und in 1 Liter Chloroform heiss gelöst. Die - organischen Phasen
werden vereinigt, getrocknet und durch Aktivkohle filtriert. Durch Einengen dieser Lösung erhält man 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-methoxy-2,lJ5-benzothiadiazol
vom Schmelzpunkt
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man, wie folgt:
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 19 g 4-Amino-5-methoxy~2,l,>-benzothiadiazol
erhält man N-(5-Methoxy-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)-thioharnstoff,
welcher mit 14 g Methyljodid in 300 ml
Methanol 1 Stunde lang gekocht wird. Nach dem Eindampfen erhält man rohes S-Methyl-N-(5-methoxy-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)-isothiuronium-jodid,
das ohne weitere Reinigung in die obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
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- 22 - 500-5284
Beispiel 5 ; 7-Chlor-4- (2-iHtidazolin-2-yl-amino) -2,1,3-benzothiadiazol
9 g K-(ß-Aminoäthyl)-N'-(7-chlor-2,l/3-benzothiadiazol-4-yl)-thioharnstoff
werden in einer Lösung von 1,8 g Kaliumhydroxid in 300 ml Methanol eingetragen. Das Gemisch
wird mit 12 g Bleiacetat versetzt, gerührt und 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Dann wird die Lösung zur
Entfernung des Bleisulfidniederschlages filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 1 Liter IN Salzsäure
heiss aufgenommen, die Lösung·durch wenig Aktivkohle filtriert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch
gestellt. Der auf diese We'ise erhaltene rote Niederschlag
wird abgetrennt und mit Wasser ,gewaschen. Er ergibt nach dem üitücristallisieren aus Methanol 7-Chlor-4- (2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazol
vom Smp. 212-214° C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält
man, wie folgt: ■
9g 4-Amino-7-chlor-2,l,3-benzothiadiazol werden in 450 ml
4N Salzsäure suspendiert und mit 12 g Thiophosgen versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
anschliessend filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 1,5 Liter Cyclohexan heiss
aufgenommen. Die Lösung wird durch 5 g Aktivkohle filtriert
und eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene 7-Chlor-4-
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23 - 500-5284
232288Q
isothiocyan-2,1,3-benzothiadiazol vom Smp. 134-136° C
wird in 500 ml Aether gelöst und unter intensivem Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 5 Stunden mit einer
Lösung von 7 ml Aethylendiamin in 300 ml Aether tropfenweise versetzt. Der feinkristalline Niederschlag wird
abgenutscht und mit Aether gewaschen. Er ergibt nach dem.Umkristallisieren aus Essigester N- ((3-Aminoäthyl)-N·-(7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-4-y1)-thioharnstoff
vom Smp. 148-151° C.
Beispiel 6: 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol
12 g 5~Chlor-4-cyanamino-2,l,3-benzothiadiazol werden
zusammen mit 28 g Aethylendiamin-mono-p-toluolsulfonat
in 300 ml n-Pentanol 2 Stunden lang am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Darauf wird das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wird in 300 ml Methanol heiss aufgenommen,
die Lösung mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt, mit dem doppelten Volumen Wasser verdünnt und anschliessend
zur Hälfte eingedampft. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und
zweimal mit je 300 ml Aether verrührt und filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol
vom Smp. 221-223° C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:-
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-24 - 500-5284
g N-(5-Chlor-2fl,3-benzothiadiazol~4-yl)-thioharnstoff
(Smp. 193-194° C) werden in 120 ml Wasser suspendiert und
zum Sieden erhitzt. Dazu v/erden nun die siedenden Lösungen von 35 g Kaliumhydroxid in 90 ml Wasser sowie von 28 g
Bleiacetat in 65 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird S
Minuten lang kräftig gerührt und geschwind filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und mit Eisessig schwach angesäuert.
Der Niederschlag besteht aus 5~Chlor-4-cyanamino-2,1,3-benzothiadiazol
(Smp. 215-220° C), das ohne weitere Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
Beispiel 7: 7-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-5-methyl-2,1,3-benzothiadiazol
14 g (7-Chlor-5-methy1-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-isocyaniddichlorid
werden in 260 ml Toluol gelöst und die Lösung tropfenweise mit 7 ml Aethylendiamin versetzt. Danach
wird das Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Anschliessend; wird das Toluol abdestilliert und
der Rückstand in 500 ml 2N Salzsäure aufgenommen. Die Lösung
wird zvreimal mit je 3ooml Chloroform extrahiert. Die
wässerige Phase wird nun mit Natronlauge schwach alkalisch gestellt und der entstandene rotorange Niederschlag
abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Aethanol unter Zusatz von etwas
Aktiv-Kohle erhält man 7-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-5-methy1-2,1,3-benzothiadiazol
vom Smp. 275-278° C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält
man wie folgt:
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- 25 - 500-5284
932288Q
15 g 4-Ainino-7-chlor-5-methyl-2,l,3-benzothiädiazol
werden in 750 ml 4N-Salzsäure heiss gelöst. Die Lösung
wird rasch auf 35° C gebracht und in die gerührte Suspension werden 18 g Thiophosgen eingegossen. Das Gemisch
wird 2 Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen,
luftgetrocknet und dann mit 1 Liter Cyclohexan ausgekocht. Die Lösung wird mit etv/as Aktivkohle behandelt
und eingedampft. Das gelbe nadlige Produkt ist zur
Weiterverarbeitung genügend rein (Smp. 90-92° C aus Cyclohexan). Es wird in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff
gelöst. In diese Lösung werden bei 50C 9g Chlorgas
eingeleitet. Die nun nur noch leicht gelbliche Lösung wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen
und dann am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält so (7-Chlor-5-methy1-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-isocyaniddichlorid,
das ohne weitere Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
Beispiel 8: 7-Brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol
13 g 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol
werden in 1,4 Liter Dioxan gelöst. Zur Lösung werden 8 g Pottasche gegeben und dann 8,3 g Bromstropfenweise eingerührt. Der ursprüngliche gelbe Niederschlag
wandelt sich bals in einem rotorangen um. Nach 5 Stunden
wird das Gemisch mit 2 Liter Wasser versetzt, weitere 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird
mit Wasser gewaschen und liefert nach dem Umkristallisieren aus n-Propanol 7-Brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,lf3-benzothiadiazol
vom Smp. 284-285° C.
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- 26 — 500-5284
Beispiel 9 t 7-Brom-5-chlor-4- (2-imldazolin-2-yl-amino),-2
,
1,3-benzothiadiazol
16,5 g 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazol-hydrobromid
werden in 250 ml Wasser gelöst. In dieser Lösung werden 8 g Brom tropfenweise eingerührt.
Nach 10 Minuten bildet sich ein creme-farbener kristalliner
Niederschlag. Das Gemisch wird nun 30 Minuten bei 70° C gerührt, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag
wird in 200 ml Wasser gelöst und mit Natronlauge schwach alkalisch gestellt. Der so entstandene Niederschlag
wird filtriert, mit Wasser gewaschen und liefert nach dem Umkristallisieren aus n-Propanol 7-Brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2f1,3-benzothiadiazol
vom Smp. 284-285° C.
Anstelle des Hydrobromids kann man alle Salze von Verbindungen der Formel I verwenden, die auf Seite 12,
Zeilen 13-15 angegeben sind.
Die in den obigen Beispielen Beschriebenen Verbindungen können unter Verwendung aller für sie geeigneter Verfahren
der vorliegenden Patentanmeldung hergestellt werden.
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- 27 - ' . 500-5284
232288p
Unter Verwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt
man zu folgenden Verbindungen der. Formel I:
Beispiel ■ Ri R2 R3 Schmelzpunkt
10 H H CH3 . 214-217°
11 ■ . C2H5 H H 175-179°
12 CH3 H Cl 275t278°
13 CH3 . H CH 270-273°
14 Cl H CH- 248-268°(Hydro
15 C1 η ei m-°mt
16 CH3 CH3 H 210-215°
17 H 'H OH
18 Cl Cl ' H 230-233°
19 H .Cl Cl 232-235°
20 H H OCH3 229-233°
21 Br. H H 246-248° 22-· Br H Cl 266-269ς
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- 28 - 500-5284
Sofern zur Herstellung der in den Beispielen 11,12, 13 und 16 beschriebenen Verbindungen der Formel I das Verfahren
des Abschnittes A)a) verwendet wird, kann man als Zwischenverbindungen der Formel II die nachfolgenden Verbindungen verwenden:
Beispiel | Rl | R2 | R3 | R4 | Smp. |
1 ta | C2H5 | H - | H | NH2 | 219-221° |
12a | CH3 | H | Cl | NH2 | 275-280° |
13a | CH3 | H | CH3 | NH2 | 285-288° |
16 a | CH3 | CH3 | H | NH2 | 300-307° |
Die Herstellung dieser Verbindungen der Formel II kann
wie am Beispiel des 4-Guanidino-2,l,3-benzothiadiazols
nachfolgend beschrieben wird, aus bekannten Ausgangsverbindungen erfolgen:
8 g 4-Amino-2,l,3-benzothiadiazol werden' in 25 ml Aethanol
gelöst und die erhaltene Lösung mit 4,5 g Cyanamid und 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das
erhaltene Gemisch wird während 15 Stunden am Rückfluss zum Sieden*erhitzt. Danach wird auf 0° abgekühlt und bei
dieser Temperatur während 2 Stunden stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Aethanoi ■
und danach mit Aether gewaschen. Nach Umkristallisation
aus Methanol, das noch Aktiv-Kohle enthält, schmilzt das
erhaltene 4-Guanidino-2f1,3-benzothiadiazol-Hydrochlorid
bei 256-259° C.
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Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen
der Formel
R-
worin R1, R0 und R_ jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano, Hydroxy
oder Alky!mercapto stehen, wobei die Alkylgruppen jeweils
1-4 Kohlenstoffatome besitzen,
dadurch gekennzeichnet, dass man
A) zu Verbindungen der Formel I gelangt, indem man entweder
a) Verbindungen der Formel II,
II
0 9 8 4 7/1139
— 30 - . M . ■ 5UÜ-S254
7322880
worin R-, R_ und R obige Bedeutung; besitzen, und R.
für eine reaktive, mit einem Wasserstoff.atom eines
Amins abspaltbare Gruppe steht/ bzw. deren Säureadditionssalze mit !!ethylendiamin, bzw« seinen Monosäureadditionssalzen,
umsetzt oder
C
\
X
worin R^, R2 und R obige Bedeutung besitzen und X und
Z jeweils für eine reaktive mit dem Wasserstoff atom eines
Amins abspaltbare Gruppe stehen, mit Aethylendiamin
umsetzt oder
c) Verbindungen der Formel ■ ■ ·
NH
worin R , R7 und R , obige Bedeutung besitzen und Y für
Sauerstoff oder Schwefel steht, einem Ringschluss unterwirft,
oder ·
3 0ea47/1139
- 31 - . 500-5284
d) Verbindungen der Formel
VI
worin R- , R2. un<^ **-a obige Bedeutung besitzen, mit
Aethylendiamin, "bzw. seinen Monosäureadditionssalzen umsetzt, oder
Aethylendiamin, "bzw. seinen Monosäureadditionssalzen umsetzt, oder
B) e) zu Verbindungen der Formel I gelangt,, worin zumindest
einer der Substii:uenten R.-], R und R_ für
U)zvu.Jlß.ren.. SäurJeaddiiJLgnsna] ze 7
Halogen steht,·indem man Verbindungen der Formel Ί/
V7orin zumindest einer der Substituenten R,, R- und
für Wasserstoff steht, halogeniert.
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- 32 - 5C0-5234
2. Neue organische Verbindungen der Formel
■worin R,, R- und R3 jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano, Hydroxy
oder Alkylmercapto stehen, wobei die Alkylgruppen jeweils 1-4 Kohlenstoffatome besitzen.
3. Arzneimittel gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen
der Formel I. :
'atentanwalt
(Dr. /w: Schmifed-Kowarzi
309847/ 1 139
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D2 | Grant after examination |