CZ301889B6 - Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu - Google Patents
Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301889B6 CZ301889B6 CZ20080819A CZ2008819A CZ301889B6 CZ 301889 B6 CZ301889 B6 CZ 301889B6 CZ 20080819 A CZ20080819 A CZ 20080819A CZ 2008819 A CZ2008819 A CZ 2008819A CZ 301889 B6 CZ301889 B6 CZ 301889B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tizanidine
- carboxylic acid
- hydrochloride
- process according
- solution
- Prior art date
Links
- ZWUKMNZJRDGCTQ-UHFFFAOYSA-N Tizanidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 ZWUKMNZJRDGCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960002388 tizanidine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 claims abstract description 70
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- -1 tizanidine carboxylic acid salt Chemical class 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 abstract description 5
- KNFXXAGQEUUZAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl ethaneperoxoate Chemical compound CCOOC(C)=O KNFXXAGQEUUZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 13
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 12
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical class C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFDZLKAHDGIJEV-UHFFFAOYSA-N N[S+]1N=C2C(Cl)=CC=CC2=N1 Chemical compound N[S+]1N=C2C(Cl)=CC=CC2=N1 PFDZLKAHDGIJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Vynález se týká zpusobu prípravy hydrochloridu 5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu (tizanidinu) vzorce I, pricemž se jako meziprodukt pripraví sul tizanidinu vzorce I a karboxylové kyseliny, zejména acetát, formiát, propionát, hexanoát, monochloracetát, dichloracetát, glykolát a ethoxyacetát, z níž se po okyselení chlorovodíkem získá ve vysokém výtežku a cistote tizanidin hydrochlorid.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy solí 5—chlor—4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,l,3-benzothiadiazolu (tizanidinu) vzorce I, obzvláště pak tizanidinu hydrochloridu.
Tizanidin hydrochlorid je farmakologicky charakterizován jako centrálně působící antagonista a2 io adrenergních receptorů, který inhibuje uvolňování norepinefrinu v mozku a míše. Používá se jako spasmolytikum a svalový myorelaxans.
Dosavadní stav techniky 15
Je popsáno několik různých syntéz 5-chlor-4-(2—imidazolin-2~ylamin)-2,l,3—benzothiadiazolu, neboli tizanidinu.
Podle původního amerického patentu US 3 843 668 se tizanidin připraví pomocí sloučenin obec20 ného vzorce Ha,
(Ha), kde X představuje reaktivní odštěpitelnou skupinu -NHNO2) -S-Rb -O-Ri nebo -NHRb kde Rt značí atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku. Tato reaktivní skupina se substituuje reakcí s ethylendiaminem a zároveň dojde k cyklizaci za vzniku tizanidinu.
-1 CZ 301889 B6
Podle švýcarského postupu CH579565 se tizanidin připraví cyklizací sloučenin obecného vzorce lib,
(Db), kde Y představuje atom kyslíku nebo síry, v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásad (například 5 hydroxidů alkalických kovů a zemin) a některých sloučenin těžkých kovů rtuti a olova.
Podle dalších postupů se tizanidin připraví reakcí 2-amino—4-chlor-2,l,3-benzothiadíazolu vzorce líc
\
COR (lid) s imidazolidinovým derivátem vzorce IId (Z=O) jak je popsáno v patentu EP644 192, nebo s derivátem lid (Z=S) jak je uvedeno v patentu CZ 286 717, kde R představuje atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alky], cykloalkyl, aryl, aralkyl nebo alkoxyskupinu.
V těchto patentech se k reakci používají dehydrokondenzační činidla jako je oxychlorid fosfo15 řečný nebo kyselina sírová, kyselina fosforečná, sulfuTyl chlorid anebo dicyklohexylkarbodiimid.
Společným znakem uvedených syntéz je, že se v posledním stupni provádí několik reakcí pomocí reaktivních činidel, což vede ktomu, že takto připravená báze tizanidinu je kontaminována množstvím chemických nečistot a také špatně se odstraňujících barevných nečistot.
Tyto barevné nečistoty, přestože jsou obvykle přítomné v nedetekovatelných množstvích, mohou způsobit to, že finální produkt, v tomto případě tizanidin hydrochlorid, je nevyhovující na vzhled resp. barevnost svého roztoku.
Příprava tizanidinu hydrochloridu je popsána v německém patentu DE 3 610 407. Báze tizanidinu o vzorci I se rozpustí v DMF, zfiltruje se s aktivním uhlím a filtrát se pak pří cca 60 °C sytí plynným chlorovodíkem, přičemž vypadne surový tizanidin hydrochlorid. Ten se odsaje a rozpustí ve směsi voda/ethanol a po ochlazení vykrystalizuje tizanidin hydrochlorid.
Podle ruského patentu RU 2 234 506 se k suspenzi báze tizanidinu v ethanolu přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková, vše se za horka rozpustí a po zfíltrování a ochlazení vykrystalizuje tizanidin hydrochlorid.
-2 CZ 301889 B6
V patentové přihlášce PCT WO 2008/008394 je popsána příprava různých forem tizanidinu sukcinátu smícháním báze tizanidinu s kyselinou jantarovou, nebo smícháním tizanidinu hydrochloridu se sodnou solí kyseliny jantarové.
Nevýhody uvedených postupů:
- jako výchozí látka se používá často čistá báze tizanidinu, kterou je nutno nejprve připravit, nejčastěji krystalizaci ío - získání čisté báze je náročné na čas a energii. Při krystalizaci dochází k jejím ztrátám, při rozpuštění nebo při zahušťování roztoků k její termické expozici a tím i ke vzniku nečistot
- další společnou nevýhodou je relativně nízká rozpustnost báze tizanidinu i tizanidinu hydrochloridu v běžně používaných a v uvedených patentech popsaných rozpouštědlech.
Původci předkládaného vynálezu zjistili, že při krystalizaci báze tizanidinu v methanolu, jak je uvedeno např. v US patentu 3 843 668, je nutné použít na rozpuštění 1 g báze tizanidinu minimálně 37 ml methanolu.
Podobně při krystalizaci tizanidinu hydrochloridu, jak je uvedeno např. v patentu EP 644 192, je nutné použít na rozpuštění 1 g tizanidinu hydrochloridu minimálně 43 ml ethanolu.
K odstranění uvedených nevýhod původci předloženého vynálezu provedli rozsáhlý výzkum s následujícími výsledky. Při přípravě tizanidinu hydrochloridu byla zjištěna řada dosud nezná25 mých závislostí.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že báze tizanidinu, která je velmi špatně rozpustná v běžně používaných rozpouštědlech jako jsou např. alkoholy a ketony, se přidáním karboxylových kyselin dobře rozpustí. Z takto vzniklého roztoku lze získat sůl tizanidinu s odpovídající karboxylovou kyselinou. Rozpuštěním této soli a okyselením vzniklého roztoku chlorovodíkem lze získat tizanidin hydrochlorid ve vysokém výtěžku i čistotě.
Například smícháním 1 g báze tizanidinu se 4 ml methanolu a vyhřátím k varu vznikne suspenze, k níž postačí přidat pouze 0,45 ml kyseliny octové a vznikne roztok.
Podobně smícháním 1 g báze tizanidinu se 4 ml ethanolu a vyhřátím k varu vznikne suspenze, k níž postačí přidat pouze 0,9 ml kyseliny octové a vznikne roztok.
Původci předkládaného vynálezu provedli porovnání výtěžku i čistoty tizanidinu hydrochloridu připraveného podle předkládaného vynálezu příklad 1 s tizanidinem hydrochloridem připraveným podle německého patentu DE 3 610 407 a ruského patentu RU 2 234 506. Pro všechny pokusy byla použita stejná výchozí báze tizanidinu o čistotě 99,15 % HPLC.
Výtěžky jsou ve všech případech vztaženy na výchozí bázi tizanidinu. Čistota připravených produktů byla hodnocena pomocí HPLC a také porovnáním barevnosti roztoků připravených produktů stupnicí GY podle European Pharmacopoeia 2005 (článek 2.2.1. a 2.2.2., stupnice GY je tvořena sedmi odstíny GY1 až GY7, přičemž GY1 je nejžlutší roztok a GY7 je nejméně žlutý roztok).
-3 CZ 301889 B6
Tabulka č.l
| Výtěžek [ % ] | Čistota HPLC [ % ] | Barevnost GY | |
| DE3 610 407 | 76,6 | 99,98 | 5 |
| RU 2 234 506 | 79,2 | 99,99 | 5 |
| Předkl.patent | 87,5 | 99,99 | 7 |
Z tabulky je patrné, že čistota podle HPLC je ve všech třech případech téměř stejná a blíží se téměř 100 %. Velké rozdíly jsou ve vzhledu roztoků. V případech německého a ruského patentu je barevnost roztoku GY5, tj. nažloutlé roztoky připravené z viditelně nažloutlých produktů. V případě předloženého patentu je GY7, tj. velmi slabě nažloutlý roztok, který byl připraven z téměř bezbarvého tizanidinu hydrochloridu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy tizanidinu hydrochloridu z báze tizanidinu, který zahrio nuje tyto operace:
a) smíchání báze tizanidinu, karboxylové kyseliny a popřípadě inertního rozpouštědla
b) příprava roztoku soli tizanidinu s karboxy lovou kyselinou
c) izolace soli tizanidinu s karboxylovou kyselinou
d) rozpuštění soli tizanidinu s karboxylovou kyselinou ve směsi karboxylové kyseliny a popřípadě inertního rozpouštědla
e) okyselení roztoku soli tizanidinu s karboxylovou kyselinou pomocí chlorovodíku
f) izolace tizanidinu hydrochloridu.
Nejdříve se pomocí karboxylové kyseliny a báze tizanidinu připraví roztok odpovídající soli tizanidinu a zmíněné karboxylové kyseliny. Tuto sůl tizanidinu a karboxylové kyseliny je možné buď izolovat, znovu rozpustit a pak přidáním chlorovodíku získat tizanidin hydrochlorid. Neboje možné přidat chlorovodík přímo do roztoku soli tizanidinu a karboxylové kyseliny a získat tak přímo „one pot“ tizanidin hydrochlorid.
Přípravy těchto solí je možné provádět buď pouze v přebytku karboxylové kyseliny, která zároveň slouží jako rozpouštědlo, anebo je možné použít karboxylovou kyselinu v kombinaci s inertním organickým rozpouštědlem. Dále je také možné použít k rozpuštění soli tizanidinu s karboxylovou kyselinou jinou karboxylovou kyselinu, s výhodou kyselinu octovou, mravenčí nebo propionovou.
Jako karboxylovou kyselinu je možné použít nesubstituováné Ci až karboxylové kyseliny jako je např. kyselina mravenčí, octová, propionová až kyselina hexanová.
Dále je možné také použít karboxylové kyseliny substituované v řetězci jedním nebo několika atomy halo genu např. kyselinu monochloroctovou nebo kyselinu dichloroctovou.
Dále je možné použít také karboxylové kyseliny substituované v řetězci -OH skupinou jako je např. kyselina glykolová, nebo karboxylové kyseliny substituované v řetězci -O~R skupinou, kde
-R představuje Ci až C4 alkyl jakoje např. kyselina ethoxyoctová.
Je všeobecně známé, že k přípravě soli z báze je nutné použít minimálně ekvivalentní množství odpovídající kyseliny. Původci předkládaného vynálezu zjistili, že soli tizanidinu s karboxylový-4CZ 301889 B6 mi kyselinami lze připravit v širokém rozmezí molámích poměrů báze tizanidinu : karboxylová kyselina, s výhodou od 1:1 do 1:20, ještě výhodněji od 1:1,5 do 1:10.
Jako inertní rozpouštědlo je možné použít např. alkoholy Ct až C4 jako je methanol, ethanol, iso5 propylalkohol a n-butanol, dále jejich estery jako je např. octan ethylnatý nebo ketony jako je např. aceton nebo methylethylketon. V podstatě je však možné použít i jiné typy rozpouštědel, které se běžně používají v organické chemii k přípravě solí.
Jako chlorovodík je možné použít plynný chlorovodík, avšak z praktických důvodů je výhodnější ío použít jeho roztok např. v isopropylalkoholu.
Vzniklé soli tizanidinu a karboxylových kyselin jsou vesměs dobře krystalizující a filtrovatelné krystalické látky, které lze zjejich roztoků poměrně snadno izolovat vhodným výběrem krystalizaěních podmínek (inertní rozpouštědlo, množství použité karboxylové kyseliny a teplota krysta15 lizace).
Přípravu roztoku soli tizanidinu s karboxylovou kyselinou je možno provádět běžným způsobem, například zahřátím směsi tizanidinu báze, kyseliny a popřípadě rozpouštědla, výhodně na teplotu v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu směsi, přednostně na 70 až 80 °C. Vznikající sůl tizanidinu s kyselinou se pak nechá vykrystalovat, s výhodou ochlazením, například na teplotu 0 až 5 °C, a izoluje se běžnými metodami.
Přípravou solí tizanidinu a karboxylových kyselin lze dosáhnout vysokého Čisticího efektu, přičemž volbou krystal izačních podmínek lze dosáhnout také vysokého výtěžku.
Předkládaný vynález zároveň popisuje nové soli tizanidinu jako je formiát, acetát, propionát, hexanoát, monochloracetát, dichloracetát, glykolát a ethoxyacetát. K.jejich charakterizaci byla použita metoda a 13C NMR spektroskopie, rentgenová prášková difrakce XRPD a diferenční skenovací kalorimetrie DSC.
Výhody předkládaného způsobu přípravy tizanidinu hydrochloridu jsou následující:
- bázi tizanidinu není nutné zvlášť čistit krystalizací
- menší spotřeba rozpouštědel
- menší ztráty tizanidinu
- vysoký výtěžek při současné vysoké čistotě tizanidinu hydrochloridu.
Příklady provedení vynálezu 40
Podstata postupů podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Nově připravené soli tizanidinu u předloženého vynálezu byly charakterizovány pomocí diferenč45 ní skenovací kalorimetrie (DSC, differential scanning calorimetry) s použitím Perkin Elmer instrumentace, model Pyris Diamond DSC s vyhodnocením pomocí Pyris software verze 5,0.
Vzorky byly analyzovány v otevřených hliníkových pánvičkách v dusíkové atmosféře. Teplotní rozsah byl nastaven od 50 °C a rychlost ohřevu byla 5 °C/min. NMR spektra byla změřena pomocí přístroje Bruker Avance 300 při 300 MHz (*H) a 75 MHz (13C). Vzorky byly rozpuštěny v DMSO-dé a měřeny při 300 K,
Rentgenová prášková difrakce XRPD byla změřena na přístroji XRD-7 Seifert Co. s použitím CuKa radiace (λ = 1.54178 Á) s krokem 0,02°, integrační čas 4 s a rozsah 2Theta byl 4 až 40°.
-5CZ 301889 B6
Příklad 1
Příprava tizanidinu hydrochloridu (s využitím izolace tizanidinu acetátu)
K 60 ml kyseliny octové se za míchání a vyhřívání přidá postupně 40 g báze tizanidinu (99,15 % HPLC), až při 70 až 80 °C vznikne žlutý roztok, k němuž se přilije 200 ml acetonu. Krátce nato začne krystalizace. Po ochlazení na 0 až 5 °C a odsátí se získá 47,25 g tizanidinu acetátu (tj. 95,5 %th.)
DSC vykazuje endotermický přechod při 166 a 224 °C.
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 7,61 (IH, d, J=93 Hz), 7,49 (IH, d, J=9t4 Hz), 6,35(2H, bs), 3,4 (4H, s), 1,9 (3H, s) rC NMR (DMSO—d6, 75 MHz) 6 171,93, 157,95, 154,49, 151,58, 141,17, 132,14, 122,92, 112,23,41,75,21,00
XRPD (2Theta): 10,7, 15,0, 17,6,20,2,21,4,23,1,24,4,24,7, 26,2,35,7,36,9
Do 50 ml kyseliny octové se přidá 24 g tizanidinu acetátu. Po zahřátí na 70 až 80 °C vznikne roztok, který se zředí 115 ml acetonu a po zfiltrování s 2 g aktivního uhlí se teplý roztok okyselí 18 ml isopropanolického chlorovodíku. Krátce poté nastane rychlá krystalizace tizanidinu hydrochloridu, která se dokončí ochlazením na 0 až 5 °C.
Po odsátí se získá I9,4g tizanidinu hydrochloridu (87,5 %), čistota 99,99% HPLC, barevnost GY7.
DSC vykazuje endotermický přechod při 287 °C a exotermický přechod při 316 °C.
Příklad 2
Příprava tizanidinu hydrochloridu (bez izolace tizanidinu acetátu)
Do 26 ml kyseliny octové se přidá 12,0 g báze tizanidinu (99,15 % HPLC). Vzniklá suspenze se za míchání a vyhřívání při cca 70 až 80 °C rozpustí. K tomuto roztoku se přidá 55 ml acetonu, 1 g aktivního uhlí a po 15 minutách míchání se roztok zfíltruje. Teplý filtrát se okyselí přilitím 10 ml isopropanolického chlorovodíku. Krátce poté nastane rychlá krystalizace tizanidinu hydrochlori40 du, která se dokončí ochlazením na 0 až 5 °C. Po odsátí se získá 13,0 g tizanidinu hydrochloridu (tj. 95,0 % th.), čistota 99,95 % HPLC, barevnost GY6.
Příklad 3
Příprava tizanidinu formiátu
Do 5 ml isopropylalkoholu se přidá 3,0 g báze tizanidinu (99,15% HPLC) a 1,9 g kyseliny mravenčí 99%, po krátkém zahřátí k varu vznikne nažloutlý roztok, z něhož začne vypadávat sraženina produktu. Po ochlazení na 0 až 5 °C a odsátí se získá 3,09 g tizanidinu formiátu. DSC vykazuje endotermický přechod při 179 °C a 207 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,17 (IH, s), 7,65 (IH, d, J=9,3 Hz), 7,55 (IH, d, J=9,3 Hz), 6,62 (2H, bs), 3,40 (4H, s)
-6CZ 301889 B6 13C NMR (DMSO—dĎ, 75 MHz) 8 163,45, 158,02, 154,44, 151,60, 139,60, 132,05, 123,87, 113,14,41,83
XRPD (2Theta): 10,2, 11,2, 12,0, 15,0, 17,8, 18,0, 20,6, 22,0, 22,6, 23,4, 24,2, 24,4, 24,8, 25,7, 26,3, 27,4, 28,7, 29,3, 38,5
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že k přípravě roztoku tizanidinu formiátu se použije kyselina mravenčí a isopropylalkohol. Výtěžkem je 2,49 g tizanidinu hydrochloridu o čistotě 99,98 % HPLC, barevnost GY7.
Příklad 4
Příprava tizanidinu propionátu 15
K 7 ml isopropylalkoholu se přidá 3,0 g báze tizanidinu (99,15 % HPLC) a 2,5 g kyseliny propionové. Po krátkém zahřátí k varu vznikne nažloutlý roztok z něhož začne vypadávat sraženina produktu. Po ochlazení na 0 až 5 °C a odsátí se získá 3,53 g tizanidinu propionátu. DSC vykazuje endotermický přechod při 94, 148 a 217 °C.
*H NMR (DMSO-dft, 300 MHz) 8 7162 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,49 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,35 (2H, bs), 3,38 (4H, s), 2,20 (4H, q, J=7,4 Hz),0,99 (6H, t, J=7r4 Hz) I3C NMR (DMSO-dó, 75 MHz) 8 175,10, 157,96, 154,49, 151,59, 141,13, 132,13, 122,95, 25 112,25,41,76,26,83,9,01
XRPD (2Theta): 8,3, 10,8, 11,2, 13,8, 17,6, 18,0, 20,2,21,2, 21,8,23,8, 25,3, 27,2, 27,6
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že k přípravě roztoku tiza30 nidinu propionátu se použije kyselina propionová a isopropylalkohol. Výtěžkem je 2,29 g tizanidinu hydrochloridu o čistotě 99,98 % HPLC, barevnost GY7.
Příklad 5
Příprava tizanidinu hexanoátu
K 5 ml ethanolu se přidá 3,0 g báze tizanidinu (99,15% HPLC) a 2,5 g kyseliny hexanové. Po krátkém zahřátí k varu vznikne nažloutlý roztok, z něhož začne vypadávat sraženina produktu.
Po ochlazení na 0 až 5 °C a odsátí se získá 3,25 g tizanidinu hexanoátu.
DSC vykazuje endotermický přechod při 116 a 208 °C.
‘H NMR (DMSO-dí, 300 MHz) δ 7,62 ('H, d, J=9,3Hž), 7,49 (IH, d, J=9,3 Hz), 6,35 (2H, bs), 45 3,38 (4H, s), 2,18 (2H, t, J=7,3 Hz), 1,56-1,42 (2H, m), 1,35-1,20 (4H, m), 1,35 (3H, t,
J=7,3Hz) ,3C NMR (DMSO—d6, 75 MHz) 8 174,42, 157,95, 154,50, 151,58, 141,21, 132,14, 122,90, 112,20, 41,75, 33,57, 30,67, 24,09, 21,73, 13,72
XRPD (2Theta): 8,2, 12,0, 14,0, 16,2, 18,7, 19,4, 21,7, 22,3, 24,2, 25,0, 26,4, 28,6, 29,0, 34,6
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že k přípravě roztoku tizanidinu hexanoátu se použije kyselina mravenčí a ethanol. Výtěžkem je 2,15 g tizanidinu hydro55 chloridu o čistotě 99,97 % HPLC, barevnost GY7.
-7CZ 301889 B6
Příklad 6
Příprava tizanidinu glykolátu
K roztoku 3,0 g kyseliny glykolové v 6 ml ethanolu se přidají 3,0 g báze tizanidinu (99,15% HPLC). Po krátkém ohřátí k varu vznikne roztok, z něhož začne vypadávat krystalická sraženina produktu. Po ochlazení na 0 až 5 °C a odsátí se získá 2,8 g tizanidinu glykolátu.
io DSC vykazuje endotermický přechod při 176 °C, 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,64 (IH, d, J=9,3 Hz), 7,54 (IH, d, J=9,3 Hz), 6,55 (2H, bs), 3,88 (2H, s), 3,38(4H, s) ,3C NMR (DMSO-dé, 75 MHz) δ 174,20, 158,01, 154,46, 151,60, 140,06, 132,07, 123,59,
112,88, 59,60,41,81
XRPD (2Theta): 9,9, 14,9, 17,3, 18,2,20,1,20,3,20,7,21,8, 24,0, 24,3,25,6, 25,9, 27,9, 28,3
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že k přípravě roztoku tizanidinu glykolátu se použije kyselina propionová a ethanol. Výtěžkem je 2,22 g tizanidinu hydrochloridu o čistotě 99,98 % HPLC, barevnost GY6.
Příklad 7
Příprava tizanidinu ethoxyacetátu
K roztoku 2,0 g kyseliny eth oxy octové ve 4 ml isopropylalkoholu se přidají 3,0 g báze tizanidinu 30 (99,15 % HPLC). Po krátkém zahřátí k varu vznikne roztok, z něhož začne vypadávat krystalická sraženina produktu. Po ochlazení na 0 až 5 °C a odsátí se získá 3,8 g tizanidinu ethoxyacetátu, DSC vykazuje endotermický přechod při 141 °C.
H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,63 (IH, d, J=9,3 Hz), 7,53 (IH, d, J=9,3 Hz), 6,55 (2H, bs), 3,92 (2H, s), 3,48 (2H, q, 7=7,7 Hz), 3,39 (4H, s), 1,10 (3H, t, 7=7,2 Hz) 13C NMR (DMSO <iť„ 75 MHz) δ 171,87, 158,02, 154,46, 151,60, 140,28, 132,09, 123,46, 112,75,67,29, 65,65,41,80, 14,88
XRPD (2Theta): 8,6, 11,4, 11,6, 12,1, 15,3, 16,0, 17,0, 18,3, 18,7, 19,4, 20,4, 21,9, 24,0, 24,8, 25,3, 26,0, 26,3, 26,8, 27,7, 28,0, 34,8
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že k přípravě roztoku tiza45 nidinu ethoxyacetátu se použije kyselina octová a isopropylalkohol. Výtěžkem je 2,81 g tizanidinu hydrochloridu o čistotě 99,98 % HPLC, barevnost GY7.
Příklad 8
Příprava tizanidinu monochloracetátu
K roztoku 2,0 g kyseliny monochloroctové v 10 ml isopropylalkoholu se přidají 3,0 g báze tizanidinu (99,15 % HPLC). Po krátkém zahřátí k varu vznikne roztok, z něhož začne vypadávat
-8CZ 301889 B6 krystalická sraženina produktu. Po ochlazení na 0 až 5 °C a odsátí se získá 3,31 g tizanidinu monochloracetátu.
DSC vykazuje endotermický přechod při 133 °C a dva exotermické přechody při 135 °C a 145 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,83 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,75 (IH, d, J=9,3 Hz), 7,63 (2H, bs), 4,18 (IH, s), 3,55 (4H, s) 13C NMR (DMSO-dó, 75 MHz) δ 169,08, 158,19, 154,21, 151,66, 131,67, 127,70, 116,84, 42,17, 42,10
XRPD (2Theta): 9,6, 10,0, 11,9, 13,0, 13,5, 15,3, 16,5, 16,9, 18,4, 20,2, 20,6, 22,1, 23,9, 24,9, 26,2,26,6, 27,2, 28,0, 28,3, 30,1, 31,1, 33,5, 37,3, 38,6
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že k přípravě roztoku tizanidinu monochloracetátu se použije kyselina mravenčí a isopropylalkohol. Výtěžkem je 2,42 g tizanidinu hydrochloridu o čistotě 99,90 % HPLC, barevnost GY6.
Příklad 9
Příprava tizanidinu dichloracetátu
K roztoku 3,0 g kyseliny dichloroctové v 5 ml i sopropyl alkoholu se přidají 3,0 g báze tizanidinu (99,15 % HPLC). Po krátkém zahřátí kvaru vznikne roztok, z něhož po přidání octanu ethylnatého začne vypadávat krystalická sraženina produktu. Po ochlazení na 0 až 5 °C a odsátí se získá 4,15 g tizanidinu dichloracetátu.
DSC vykazuje endotermický přechod při 187 °C a exotermický přechod při 190 °C.
'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,65 (2H, bs), 8,07 (IH, d, J=9,3 Hz), 7,87 (IH, d, J=9,3 Hz), 6,10 (1 H,s), 3,65 (4H, s) 13C NMR (DMSO-dé, 75 MHz) δ 166,12, 158,49, 154,02, 151,73, 131,34, 131,15, 127,37, 120,18, 69,67, 42,49
XRPD (2Theta): 10,3, 12,3, 12,8, 18,2, 19,1, 19,6, 21,2, 21,7, 22,2, 22,8, 24,8, 25,9, 27,3, 27,5, 29,7, 32,9
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že k přípravě roztoku tizanidinu dichloracetátu se použije kyselina propionová a isopropylalkohol. Výtěžkem je 2,97 g tizanidinu hydrochloridu o čistotě 99,90 % HPLC, barevnost GY6.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy tizanidinu hydrochloridu je možné uplatnit ve výhodných technickoekonomických podmínkách, při současném dodržení dostatečně vysoké výtěžnosti s vysokou čistotou.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolin-2-y]amino)-2,1,3-benzothiadiazolu (tizanidinu) ve formě hydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto operace:a) smíchání báze tizanidinu, karboxylové kyseliny C] až C6, případně substituované v řetězci jedním nebo několika atomy halogenu, -OH skupinou nebo -O-R skupinou, kde -R představuje C] až C4 alkyl, v poměru od 1:1 do 1:20, s výhodou od 1:1,5 do 1:10, a popřípadě inertního rozpouštědla,b) příprava roztoku soli tizanidinu s karboxylovou kyselinou ze získané směsi,c) případná izolace soli tizanidinu s karboxy lovou kyselinou ze získaného roztoku,d) případné rozpuštění získané soli ve směsi karboxylové kyseliny C] až C6, případně substituované v řetězci jedním nebo několika atomy halogenu, -OH skupinou nebo —O-R skupinou, kde -R představuje Ct až C4 alkyl, a popřípadě inertního rozpouštědla,e) okyselení získaného roztoku pomocí chlorovodíku af) izolace tizanidinu hydrochloridu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vy zn a č uj íc í se t í m, že operace c) a d) jsou vynechány.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako karboxylová kyselina se použije nesubstituovaná karboxylová kyselina Cj až C6, zejména kyselina mravenčí, octová, propionová až kapronová.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako karboxylová kyselina se použije karboxylová kyselina substituovaná v řetězci jedním nebo několika atomy halogenu, zejména kyselina monochloroctová a kyselina dichloroctová.
- 5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako karboxylová kyselina se použije karboxylová kyselina substituovaná v řetězci -OH skupinou, zejména kyselina glykolová.
- 6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako karboxylová kyselina se použije karboxylová kyselina substituovaná v řetězci -O-R skupinou, kde -R představuje C] až C4 alkyl, zejména kyselina ethoxyoctová.
- 7. Způsob podle nároku 1 až 6, v y z n a č u j í c í se tím, že se příprava roztoku soli tizanidinu s karboxylovou kyselinou provádí v kombinaci s inertním rozpouštědlem.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije alkohol C[ až C4, zejména methanol, ethanol nebo n-butylalkohol.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije ester, zejména octan ethylnatý.
- 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije keton, zejména aceton nebo methy Íethyl keton.- 10CZ 301889 B6
- 11. Způsob podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se tizanidin hydrochlorid získá v čistotě minimálně 99 %.
- 12. Způsob podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že se tizanidin hydrochlorid 5 získá v čistotě minimálně 99,8 %.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080819A CZ301889B6 (cs) | 2008-12-18 | 2008-12-18 | Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu |
| US13/131,269 US8487113B2 (en) | 2008-12-18 | 2009-12-18 | Method for the preparation of tizanidine hydrochloride |
| EP09827028.3A EP2370433B1 (en) | 2008-12-18 | 2009-12-18 | A method for the preparation of tizanidine hydrochloride |
| PCT/CZ2009/000158 WO2010069280A2 (en) | 2008-12-18 | 2009-12-18 | A method for the preparation of tizanidine hydrochloride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080819A CZ301889B6 (cs) | 2008-12-18 | 2008-12-18 | Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008819A3 CZ2008819A3 (cs) | 2010-06-30 |
| CZ301889B6 true CZ301889B6 (cs) | 2010-07-21 |
Family
ID=42227756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080819A CZ301889B6 (cs) | 2008-12-18 | 2008-12-18 | Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8487113B2 (cs) |
| EP (1) | EP2370433B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301889B6 (cs) |
| WO (1) | WO2010069280A2 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105566314B (zh) * | 2014-10-09 | 2019-04-16 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种盐酸替扎尼定化合物 |
| CN106946874A (zh) * | 2017-04-07 | 2017-07-14 | 四川智强医药科技开发有限公司 | 替扎尼定的脱色方法 |
| CN109535151B (zh) * | 2017-09-22 | 2023-04-21 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 对甲苯磺酸替扎尼定晶型a及其制备方法和用途 |
| CN109535149B (zh) * | 2017-09-22 | 2023-04-21 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 甲磺酸替扎尼定化合物及其制备方法和用途 |
| CN109535150B (zh) * | 2017-09-22 | 2023-02-17 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 苯乙酸替扎尼定晶型a及其制备方法和用途 |
| CN109535152B (zh) * | 2017-09-22 | 2023-04-21 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 硝酸替扎尼定晶型a及其制备方法和用途 |
| CN115372489B (zh) * | 2021-05-21 | 2024-02-06 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种盐酸替扎尼定有关物质的检测方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3610407A1 (de) * | 1986-03-27 | 1987-10-01 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von tizanidin |
| EP0644192A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-03-22 | Permachem Asia, Ltd. | A process for making a benzothiadiazole derivative |
| JPH08176150A (ja) * | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Y I C:Kk | ５−クロロ−４−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール又はその塩の製造方法 |
| RU2234506C1 (ru) * | 2003-06-05 | 2004-08-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Способ получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрата |
| RU2253653C2 (ru) * | 2003-02-28 | 2005-06-10 | Российская Федерация в лице Федерального государственного унитарного предпрятия "Центр по химии лекарственных средств" (ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ) | Способ получения 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорида |
| WO2008008394A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Tizanidine succinate salt forms and methods of making and using the same |
| WO2008027419A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Tizanidine sulfate salt forms and methods of making and using the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH570401A5 (cs) | 1972-05-09 | 1975-12-15 | Wander Ag Dr A | |
| CH579565A5 (en) | 1973-03-15 | 1976-09-15 | Wander Ag Dr A | Imidazolin-2-ylamino-2,1,3-benzothiadiazoles prodn. - by cyclising corresp. beta aminoethyl (thio) ureas, active against muscle tremors and rigor |
| CZ286717B6 (cs) | 1998-03-16 | 2000-06-14 | Farmak, A. S. | Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu |
-
2008
- 2008-12-18 CZ CZ20080819A patent/CZ301889B6/cs unknown
-
2009
- 2009-12-18 WO PCT/CZ2009/000158 patent/WO2010069280A2/en active Application Filing
- 2009-12-18 US US13/131,269 patent/US8487113B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-18 EP EP09827028.3A patent/EP2370433B1/en not_active Not-in-force
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3610407A1 (de) * | 1986-03-27 | 1987-10-01 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von tizanidin |
| EP0644192A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-03-22 | Permachem Asia, Ltd. | A process for making a benzothiadiazole derivative |
| JPH08176150A (ja) * | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Y I C:Kk | ５−クロロ−４−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール又はその塩の製造方法 |
| RU2253653C2 (ru) * | 2003-02-28 | 2005-06-10 | Российская Федерация в лице Федерального государственного унитарного предпрятия "Центр по химии лекарственных средств" (ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ) | Способ получения 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорида |
| RU2234506C1 (ru) * | 2003-06-05 | 2004-08-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Способ получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрата |
| WO2008008394A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Tizanidine succinate salt forms and methods of making and using the same |
| WO2008027419A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Tizanidine sulfate salt forms and methods of making and using the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110263863A1 (en) | 2011-10-27 |
| WO2010069280A2 (en) | 2010-06-24 |
| EP2370433B1 (en) | 2014-05-14 |
| EP2370433A2 (en) | 2011-10-05 |
| WO2010069280A3 (en) | 2010-08-12 |
| US8487113B2 (en) | 2013-07-16 |
| CZ2008819A3 (cs) | 2010-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1956015B1 (en) | Polymorph of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same | |
| CZ301889B6 (cs) | Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu | |
| US7956048B2 (en) | Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof | |
| DK2284167T3 (en) | Crystalline forms of 4-methyl-N- [3- (4-methyl-imidazol-1-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -3- (4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino) -benzamide | |
| US11739057B2 (en) | Polymorphic forms of Belinostat and processes for preparation thereof | |
| AU2014239995A1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| JP2008543974A (ja) | ペメトレキセド二酸の結晶形およびその調製方法 | |
| SK2982003A3 (en) | Preparation of risperidone | |
| WO2012098501A1 (en) | Febuxostat co-crystals | |
| CA2556991A1 (en) | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride | |
| CN114555561A (zh) | 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| NO322501B1 (no) | Mellomprodukter for fremstilling av kinolonkarboksylsyre-derivater | |
| JP5315337B2 (ja) | トポテカン塩酸塩の結晶形およびその製造方法 | |
| MX2014001756A (es) | Compuesto de sal y polimorfo de pirazolopirimidinona, y composición farmacéutica que lo contiene, método de preparación y uso del mismo. | |
| CN107698563B (zh) | 制备马来酸来那替尼晶型的方法 | |
| US7087611B2 (en) | Preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) | |
| US20070225507A1 (en) | Process for preparing a crystalline form of Tegaserod maleate | |
| CN107840823A (zh) | 用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和iii 型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法 | |
| TWI361807B (en) | Process for preparing substituted 4-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenes | |
| CN109705118B (zh) | 三环类egfr激酶抑制剂的制备方法 | |
| AU2023246405A1 (en) | Compound used as kinase inhibitor and use thereof | |
| HK40003591B (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| CZ300456B6 (cs) | Zpusob prípravy vinanu aripiprazolu v krystalické forme | |
| NO168824B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(substituert-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)-tiazol og n-(substituert amidino)tiourea derav |