CN109535152B - 硝酸替扎尼定晶型a及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种硝酸替扎尼定晶型A及其制备方法和用途。本发明提供的硝酸替扎尼定晶型A，使用Cu‑Kα辐射源进行X射线粉末衍射，2θ衍射角在11.4±0.2、20.8±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、26.7±0.2度有特征吸收峰，其化学纯度高、性质稳定、引湿性低，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；此外，本发明晶型A的制备工艺简单，反应时间短，对设备无特殊要求，产品收率高，适用于工业化生产。

Description

硝酸替扎尼定晶型A及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种硝酸替扎尼定晶型A以及该晶型的制备方法和用途，属于药物化学技术领域。

背景技术

替扎尼定是一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物，化学名为5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，分子式：C₉H₈ClN₅S，分子量：253.71，其化学结构式如下：

替扎尼定是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α2肾上腺素受体激动剂，最早是由瑞士诺华公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可。临床上用于治疗中枢性损伤所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。对紧张性头痛、三叉神经痛及肌筋膜疼痛综合征等具有良好效果。也可作为全麻或区域麻醉辅助药、术前和术后镇静药、术后镇痛药物。替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。

作为新型中枢α2肾上腺素受体激动剂，替扎尼定兼具镇静、镇痛和抗焦虑作用，对呼吸、心血管系统影响小，能提供稳定的血流动力学，副作用小、安全性好。在抗痉挛、治疗各种疼痛及麻醉方面应用前景广泛。

在临床用药中，有近一半的活性药物分子最终都是以盐的形式存在和给药。与药物的游离形式相比，药物与带相反电荷的分子或离子成盐后，可以有效改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，例如改变药物的溶解度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性、减少药物的不良反应等。替扎尼定的水溶性较差，成盐后可以有效改善其水溶性和物理化学稳定性，提高生物利用度。因此，替扎尼定盐在医学应用中往往比其原形药物替扎尼定更具有优势，有利于最大限度的发挥出药物的作用。例如目前市场上销售的主要为盐酸替扎尼定，它通常以片剂或胶囊剂的形式广泛应用于治疗脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。具有比较成熟的临床研究。可见，对药物盐型的探索与研究可以对临床用药起到积极的推动作用。

目前，针对替扎尼定盐的研究主要集中在替扎尼定盐酸盐。例如，US3843668A、AU505664B2、EP0644192B1、CN102140095等文献中报道了盐酸替扎尼定的制备方法，专利CN105566314A中也公开了盐酸替扎尼定的晶型。按照目前公开的技术制备得到的盐酸替扎尼定往往杂质较多，需要经历重结晶等工艺精制除杂。但是，精制后得到的盐酸替扎尼定成品多为黄色或淡黄色固体，仍带有许多不易去除的有色杂质，使得成品质量难以达标。

众所周知，对于药物而言，不同的盐型具有不同的晶型，同一种盐型还可能存在多晶型。而不同的晶型又有可能具有不同的颜色、熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等等，这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性、生物利用度等，并由此导致药品质量和临床药效的差异。因此，开发高纯度的替扎尼定的各种结晶盐及其制备方法是非常有意义的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化学纯度高、性质稳定、引湿性低的硝酸替扎尼定晶型A。

本发明还提供了该硝酸替扎尼定晶型A的制备方法，药物组合物和用途。

本发明硝酸替扎尼定的结构式如下：

本发明提供的硝酸替扎尼定晶型A，采用Cu-Kα辐射源进行X射线粉末衍射时，其在X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在11.4±0.2、20.8±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、26.7±0.2度有特征吸收峰。

进一步地，所述硝酸替扎尼定晶型A在X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在13.2±0.2、18.8±0.2度有特征吸收峰。

进一步地，所述硝酸替扎尼定晶型A在X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在25.7±0.2、28.0±0.2、29.2±0.2、29.9±0.2度有特征吸收峰。

进一步地，所述硝酸替扎尼定晶型A的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

进一步地，所述硝酸替扎尼定晶型A的X射线粉末衍射如图1所示。

本发明提供了上述硝酸替扎尼定晶型A的制备方法，它包括如下操作步骤：

(a)、取替扎尼定，加入溶剂和浓硝酸，加热搅拌反应；

(b)、降温析晶，过滤，洗涤，干燥，即得硝酸替扎尼定晶型A。

进一步地，步骤(a)中，所述溶剂选自C1～C4醇类、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或多种；优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或多种。

进一步地，步骤(a)中，所述替扎尼定与溶剂的质量体积比为1:10～1:100g/mL；优选为1:10～1:50g/mL。

进一步地，步骤(a)中，所述浓硝酸与替扎尼定的摩尔比例为1:1～3:1；优选1:1～1.5:1。

进一步地，步骤(a)中，所述搅拌反应在10～120℃的温度范围内进行；优选在室温～65℃的温度范围内进行。

进一步地，步骤(b)中，所述析晶在-10～40℃的温度范围内进行；优选在-5～15℃的温度范围内进行；所述析晶为静置或搅拌析晶中的任一种或组合；所述干燥为35℃真空干燥。

本发明还提供了一种药物组合物，包含上述硝酸替扎尼定晶型A作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂。该药物组合物可以被制备成各种制剂。

本发明所述制剂，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂，例如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型。

本发明所述药学上可接受的赋形剂，是指在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生物等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐、甘露醇、琼脂粉等；润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等；崩解剂如淀粉及其衍生物、交联聚维酮、纤维素类衍生物等；润湿剂如水、醇类或其他有机溶剂等。所述注射剂常用的赋形剂包括但不仅限于：抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、丁二基苯酸等；抑菌剂如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、缓冲剂等；乳化剂如聚山梨酯-80、卵磷脂、豆磷脂等；增溶剂如吐温-80、胆汁、甘油等。此外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体，按照本领域所熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。

本发明还提供了上述硝酸替扎尼定晶型A在制备治疗中枢性骨骼肌松弛相关疾病的药物中的用途。

本发明提供的硝酸替扎尼定晶型A，填补了现有技术的空白；与现有产品盐酸替扎尼定相比，本发明提供的硝酸替扎尼定晶型A，不仅化学纯度高、具有良好的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性，且具有较低的引湿性，为药物安全性和有效性的提高提供了有效的解决途径；对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。另外，本发明产品的制备工艺简单，反应时间短，收率高，重现性好，适用于工业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例1所得硝酸替扎尼定晶型A的X射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

本发明所用原料替扎尼定可以根据文献报道的方法制备得到，如文献EP644192、CN102140095、《中国医药工业杂志》,2005,36,593、《中国新药杂志》,2006,15,621、《延边大学学报(自然科学版)》,2001,27,277等，也可以通过购买市售得到。

实施例1硝酸替扎尼定晶型A的制备

称取10g替扎尼定，加入400mL甲醇和2.53mL浓硝酸，加热升温至40～45℃搅拌反应，待反应完全，停止加热，缓慢降温至5～10℃后，继续搅拌析晶4小时。过滤，洗涤，35℃条件下真空干燥，即得12.07g白色粉末状硝酸替扎尼定晶型A，收率为96.7％，HPLC纯度为99.98％。质谱显示其MS(m/z)：253(M⁺)。

采用DX-2700型X-射线粉末衍射仪对样品晶相进行分析，Cu-Kα辐射，管电压35KV，管电流30mA，测得硝酸替扎尼定晶型A的X射线粉末衍射图谱见图1，衍射相关数据见表1。其中，2θ测量误差为±0.2°，相对强度测量误差为±5％，有时甚至可达±20％。

表1硝酸替扎尼定晶型A的X射线粉末衍射数据

其中，相对强度大于10％的X射线粉末衍射数据如下所示。

更进一步地，所述晶型A具有如下X射线粉末衍射特征：

实验2硝酸替扎尼定晶型A的制备

称取10g替扎尼定，加入350mL乙醇和3.04mL浓硝酸，加热升温至55～60℃搅拌反应，待反应完全，停止加热，缓慢降温至5～10℃后，静置析晶4小时。过滤，洗涤，35℃条件下真空干燥，即得12.16g白色粉末状硝酸替扎尼定晶型A，收率为97.4％，HPLC纯度为99.94％。对获得的样品进行X射线粉末衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，与实施例1的鉴定结果一致。

实验3硝酸替扎尼定晶型A的制备

称取10g替扎尼定，加入400mL异丙醇和2.78mL浓硝酸，加热升温至60～65℃搅拌反应，待反应完全，停止加热，缓慢降温至10～15℃后，继续搅拌析晶3小时。过滤，洗涤，35℃条件下真空干燥，即得12.41g白色粉末状硝酸替扎尼定晶型A，收率为99.4％，HPLC纯度为99.97％。对获得的样品进行X射线粉末衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，与实施例1的鉴定结果一致。

实验4硝酸替扎尼定晶型A的制备

称取10g替扎尼定，加入500mL正丙醇和2.66mL浓硝酸，加热升温至60～65℃搅拌反应，待反应完全，停止加热，缓慢降温至5～10℃后，静置析晶2小时。过滤，洗涤，35℃条件下真空干燥，即得12.26g白色粉末状硝酸替扎尼定晶型A，收率为98.2％，HPLC纯度为99.98％。对获得的样品进行X射线粉末衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，与实施例1的鉴定结果一致。

实验5硝酸替扎尼定晶型A的制备

称取10g替扎尼定，加入300mL乙二醇和2.66mL浓硝酸，加热升温至60～65℃搅拌反应，待反应完全，停止加热，缓慢降温至-5～0℃后，继续搅拌2小时，再静置析晶2小时。过滤，洗涤，35℃条件下真空干燥，即得11.90g白色粉末状硝酸替扎尼定晶型A，收率为95.3％，HPLC纯度为99.92％。对获得的样品进行X射线粉末衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，与实施例1的鉴定结果一致。

实验6硝酸替扎尼定晶型A的制备

称取10g替扎尼定，加入100mL乙腈和2.53mL浓硝酸，加热升温至30～35℃搅拌反应，待反应完全，停止加热，缓慢降温至5～10℃后，继续搅拌析晶1小时。过滤，洗涤，35℃条件下真空干燥，即得12.08g白色粉末状硝酸替扎尼定晶型A，收率为96.8％，HPLC纯度为99.95％。对获得的样品进行X射线粉末衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，与实施例1的鉴定结果一致。

实验7硝酸替扎尼定晶型A的制备

称取10g替扎尼定，加入200mL甲醇和50mL水，再加入3.04mL浓硝酸，加热升温至50～55℃搅拌反应，待反应完全，停止加热，缓慢降温至0～5℃后，继续搅拌析晶2小时。过滤，洗涤，35℃条件下真空干燥，即得12.37g白色粉末状硝酸替扎尼定晶型A，收率为99.1％，HPLC纯度为99.93％。对获得的样品进行X射线粉末衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，与实施例1的鉴定结果一致。

实验8硝酸替扎尼定晶型A的制备

称取10g替扎尼定，加入300mL乙醇和30mL水，再加入2.53mL浓硝酸，加热升温至55～60℃搅拌反应，待反应完全，停止加热，缓慢降温至10～15℃后，静置析晶3小时。过滤，洗涤，35℃条件下真空干燥，即得12.17g白色粉末状硝酸替扎尼定晶型A，收率为97.5％，HPLC纯度为99.96％。对获得的样品进行X射线粉末衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，与实施例1的鉴定结果一致。

实验9硝酸替扎尼定晶型A的制备

称取10g替扎尼定，加入150mL乙腈和50mL水，再加入3.80mL浓硝酸，加热升温至30～35℃搅拌反应，待反应完全，停止加热，缓慢降温至10～15℃后，继续搅拌析晶2小时。过滤，洗涤，35℃条件下真空干燥，即得12.28g白色粉末状硝酸替扎尼定晶型A，收率为98.4％，HPLC纯度为99.99％。对获得的样品进行X射线粉末衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，与实施例1的鉴定结果一致。

实验10硝酸替扎尼定晶型A的制备

称取10g替扎尼定，加入200mL四氢呋喃和100mL水，再加入2.53mL浓硝酸，室温搅拌反应，待反应完全，停止加热，缓慢降温至0～5℃后，继续搅拌析晶2小时。过滤，洗涤，35℃条件下真空干燥，即得12.36g白色粉末状硝酸替扎尼定晶型A，收率为99.0％，HPLC纯度为99.99％。对获得的样品进行X射线粉末衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，与实施例1的鉴定结果一致。

实验11硝酸替扎尼定晶型A的制备

称取10g替扎尼定，加入500mL四氢呋喃和2.53mL浓硝酸，室温搅拌反应，待反应完全，停止加热，缓慢降温至5～10℃后，继续搅拌析晶2小时。过滤，洗涤，35℃条件下真空干燥，即得12.15g白色粉末状硝酸替扎尼定晶型A，收率为97.3％，HPLC纯度为99.97％。对获得的样品进行X射线粉末衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，与实施例1的鉴定结果一致。

实验12硝酸替扎尼定晶型A的制备

称取10g替扎尼定，加入200mL甲醇和200mL异丙醇，再加入2.78mL浓硝酸，加热升温至60～65℃搅拌反应，待反应完全，停止加热，缓慢降温至-5～0℃后，继续搅拌析晶1小时，再静置析晶3小时。过滤，洗涤，35℃条件下真空干燥，即得12.11g白色粉末状硝酸替扎尼定晶型A，收率为97.0％，HPLC纯度为99.98％。对获得的样品进行X射线粉末衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，与实施例1的鉴定结果一致。

以下通过试验例说明本发明的有益效果

试验例1硝酸替扎尼定晶型A的溶解度试验

试验组：实施例1制备得到的硝酸替扎尼定晶型A；

对照组：替扎尼定(按照现有技术CN102140095报道的方法制备)。

试验方法：称取研成细粉的供试品，置于25℃±2℃的水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解，结果见表2。

表2硝酸替扎尼定晶型A的溶解度

供试品	溶解度
		试验组	15.35mg/mL
对照组	0.27mg/mL

表2中的溶解度试验结果表明，本发明制备得到的硝酸替扎尼定晶型A相对于替扎尼定的溶解性有了很大的提升。通常情况下，好的水溶性，不仅有利于提高药物的生物利用度，改善药物疗效和安全性，还可以减少临床用药时产生的刺激，提高病人的依从性。

试验例2硝酸替扎尼定晶型A的稳定性效果试验

(1)影响因素试验

考察条件为强光照射(4500±500lx)、高温(60℃)、高湿(相对湿度92.5％，25℃)。将本发明实施例1制备而成的硝酸替扎尼定晶型A在不同考察条件下分别放置10天，于第5和第10天分别取样测定，与0天同批样品数据进行比较，结果见表3。

表3硝酸替扎尼定晶型A的影响因素试验结果

由表3中的试验结果表明，本发明制备的硝酸替扎尼定晶型A，在光照、高温及高湿条件下，产品性状未发生改变，含量和杂质总量均无明显变化，说明本品稳定性良好。(2)加速试验

将本发明实施例1制备而成的硝酸替扎尼定晶型A用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40℃±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表4。

表4硝酸替扎尼定晶型A的加速试验结果

由表4中的试验结果表明，本发明提供的硝酸替扎尼定晶型A，在六个月内的加速试验条件下，其性状未发生改变，含量无明显降低，杂质总量未见明显增加，符合质量标准。由此可见，本发明提供的硝酸替扎尼定晶型A性质稳定，适宜长期保存。

试验例3硝酸替扎尼定晶型A的引湿性效果试验

药物的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分能力或程度的特性。

供试品如下:

试验组1：按照本发明实施例1制备得到的硝酸替扎尼定晶型A；

试验组2：按照本发明实施例4制备得到的硝酸替扎尼定晶型A；

试验组3：按照本发明实施例7制备得到的硝酸替扎尼定晶型A；

对照组：盐酸替扎尼定(按照文献CN105566314报道的方法制备)。

取供试品适量，按照《中国药典》(2010年版)二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验。

具体试验方法如下：

1、取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)内，精密称重(m1)。

2、取供试品适量，置上述称量瓶中并平铺于称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m2)。

3、将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。

4、盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)。

增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％

5、引湿性特征描述与引湿性增重的界定

潮解：吸收足量水分形成液体。

极具引湿性：引湿增重不小于15％。

有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。

略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。

无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

试验结果见表5。

表5引湿性试验结果

由表5试验结果表明，对照组的盐酸替扎尼定在上述相对湿度条件下放置24小时，引湿增重明显，说明现有技术的盐酸替扎尼定具有引湿性。而试验组的硝酸替扎尼定晶型A在相同条件下放置24小时，其引湿增重并不明显，说明本发明产品无或几乎无引湿性。与现有技术的盐酸替扎尼定相比，本发明制备所得的硝酸替扎尼定晶型A具有明显降低的引湿性，其能有效避免产品在长期储存过程中的吸湿潮解，利于产品长期稳定储存，便于运输，且在制备制剂时无需特别控制环境湿度，更利于制剂的制备。

综上所述，本发明提供的硝酸替扎尼定晶型A，相对于现有技术中的盐酸替扎尼定具有预料不到的性质改善，其产品性质稳定，纯度高，引湿性低，为药物安全性和有效性的提高提供了有效的解决途径；此外，本发明提供的硝酸替扎尼定晶型A的制备工艺简单，反应时间短，对设备无特殊要求，产品收率高，适用于工业化生产。

Claims (8)

1.一种硝酸替扎尼定晶型A，其特征在于：所述晶型A的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在11.4±0.2、13.2±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、25.7±0.2、26.7±0.2、28.0±0.2、29.2±0.2、29.9±0.2度有特征吸收峰。

2.根据权利要求1所述的硝酸替扎尼定晶型A，其特征在于：该晶型A具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图。

3.权利要求1或2所述的硝酸替扎尼定晶型A的制备方法，其特征在于，包括如下操作步骤：

(a)、取替扎尼定，加入溶剂和浓硝酸，加热搅拌反应；

(b)、降温析晶，过滤，洗涤，干燥，即得硝酸替扎尼定晶型A；

步骤(a)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或多种；所述加热搅拌反应在室温～65℃的温度范围内进行；

步骤(b)中，所述析晶在-5～15℃的温度范围内进行。

4.根据权利要求3所述的硝酸替扎尼定晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述替扎尼定与溶剂的质量体积比为1:10～1:50g/mL。

5.根据权利要求3所述的硝酸替扎尼定晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述浓硝酸与替扎尼定的摩尔比为1:1～1.5:1。

6.根据权利要求3所述的硝酸替扎尼定晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(b)中，所述析晶为静置或搅拌析晶中的任一种或组合；所述干燥为35℃真空干燥。

7.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1或2所述硝酸替扎尼定晶型A作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂。

8.权利要求1或2所述的硝酸替扎尼定晶型A在制备治疗中枢性骨骼肌松弛相关疾病的药物中的用途。

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