CN112174834B - 盐酸埃他卡林b晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一盐酸埃他卡林B晶型及其制备方法，本发明所得到的盐酸埃他卡林的B晶型具有良好的晶型稳定性、化学稳定性，并具有好的生物利用度，可更好地用于临床治疗。

Description

盐酸埃他卡林B晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及盐酸埃他卡林B晶型及其制备方法。

背景技术

盐酸埃他卡林(iptakalim)是一类新型K_ATP开放剂，是一种新型抗高血压药物，CN1250519C公开了盐酸埃他卡林结构及其经重结晶得到无色固体，中国药物化学杂志2004年第14卷第3期，氘标记盐酸埃他卡林的合成及其质谱裂解途径中公开盐酸埃他卡林结构式如下：

。

作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶形式、制备方法及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。CN1250519C公开的盐酸埃他卡林以1∶1异丙醇-环己烷重结晶，得到的白色固体经X-RAY检测，命名为晶型I；按照中国药物化学杂志 2004年第14卷第3期氘代盐酸埃他卡林结晶工艺得到的盐酸埃他卡林晶型同样为晶型I；深入研究发现晶型I在高湿高温情况下，不稳定，极易转晶，不利于药物的存储和运输。因此，通过晶型形态改善化合物的各方面性质是很有必要的，深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性、且具有好的体内药代动力学的新晶型。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供盐酸埃他卡林B晶型，该结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床。

本发明的技术方案如下：

一种盐酸埃他卡林B晶型，所述的晶型B为三方晶系，空间群为P-3c1，晶胞参数为

α＝90°，β＝91.2637°，γ＝90°，Z＝12，晶胞体积为

上述的盐酸埃他卡林B晶型，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在5.28、9.13、12.07、16.05、24.45处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。进一步的，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱在10.56、13.98、15.80、21.18、25.57、和25.24处显示以2θ角度表示的特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。

进一步的，所述B晶型的拉曼光谱在806.14±2cm-1、1031.78±2cm-1、 1268.02±2cm-1、1349.36±2cm-1、1368.43±2cm-1、2856.08±2cm-1处显示特征峰。

上述盐酸埃他卡林B晶型的DSC的熔融吸热峰为双峰，其中峰1的峰值选自232.0℃-235.2℃；峰2的峰值选自240.9℃-249.8℃。进一步的，所述B晶型的DSC的熔融吸热峰为双峰，其中峰1的峰值为233.6℃，峰2的峰值为244.5℃。

另一方面，本发明提供一种盐酸埃他卡林B晶型的制备方法，利用反溶剂法制备盐酸埃他卡林B晶型。

所述的反溶剂法中使用的良性溶剂选自C1-C5的烷基醇、卤代烃类、正丁醇、二甲亚砜、N，N二甲基酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、腈类溶剂、酮类溶剂中的一种或几种；所述的反溶剂法中使用的不良溶剂选自饱和烃类溶剂、醚类溶剂。

所述的C1-C5的烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇，所述的卤代烃类为二氯甲烷、三氯甲烷；酮类溶剂为丙酮、丁酮；所述的腈类溶剂为乙腈、丙腈；所述的饱和烃类溶剂为环己烷、正庚烷、正己烷；所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚。

所述的反溶剂法中使用的良性溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、N，N二甲基酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、乙腈、丙酮、丁酮中的一种或几种；所述的反溶剂法中使用的不良溶剂选自环己烷、正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚中的一种或几种。

所述的一种盐酸埃他卡林B晶型的制备方法，包括如下步骤：

将盐酸埃他卡林溶于良性溶剂/不良溶剂(V∶V＝1∶3-10)混合溶剂中，回流溶解，降至室温，舍去上清液，加入适量的甲叔醚浸泡24小时以上，抽滤，收集固体，干燥，得到埃他卡林晶体B单晶。

将盐酸埃他卡林溶于良性溶剂/不良溶剂(V∶V＝1∶5)混合溶剂中，回流溶解，降至室温，舍去上清液，加入适量的甲叔醚浸泡24小时以上，抽滤，收集固体，干燥，得到埃他卡林晶体B单晶。

进一步的，所述盐酸埃他卡林B晶型的制备方法，包括如下步骤：将盐酸埃他卡林溶于乙醇/环己烷(V∶V＝1∶5)混合溶剂中，回流溶解，降至室温，舍去上清液，加入适量的甲叔醚浸泡24小时以上，抽滤，收集固体，干燥，得到盐酸埃他卡林晶体B。

另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含所述的盐酸埃他卡林B晶型、一种或多种赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。

另一方面，本发明提供的盐酸埃他卡林B晶型及其药物组合物在制备治疗和/或预防高血压的药物中的用途。

发明详述

在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。

本发明的DSC的熔融吸热峰为双峰，先出现的为峰1，第二出现的为峰2，峰1的峰值：233.6℃，起始点：232.0℃，终止点：235.3℃；峰2的峰值：244.5℃，起始点：240.8℃，终止点：249.6℃。

本发明提供的盐酸埃他卡林B晶型为无水物。

本发明所述的”沸点”指纯溶剂或混合溶剂的沸点或共沸点。

本发明所述的“C1-C5的烷基醇”是指一个或多个“羟基”取代“C_1-5烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C_1-5烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。

本发明所述的“酯类”是指有机酸与醇或酚反应失水形成的碳原子个数小于 15的化合物，或者含有官能团-C(O)O-且碳原子个数小于15的低级酯类化合物，具体实例包括但不限于：乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙酸丁酯或乙酸丙酯。

本发明所述的“醚类”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：乙醚、二异丙基醚、丙二醇甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环。

本发明所述的“腈类”是指一个或多个“氰基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：乙腈或丙腈。

本发明所述的“卤代烃类”是指一个或多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。

本发明所述的“酮类”是指羰基(-C(O)-)与两个烃基相连的化合物，根据分子中烃基的不同，酮可分为脂肪酮、脂环酮、芳香酮、饱和酮和不饱和酮，具体实例包括但不限于：丙酮、苯乙酮、甲基异丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。

本发明所述“饱和烃”是指C5-10的链状或环状烷烃，分子中的碳原子都以单键相连，其余的价键都与氢结合而成的化合物，具体实施例包括但不限于：正戊烷、正己烷、环己烷和正庚烷。

本发明所述的“良性溶剂/不良溶剂(V∶V＝1∶3-10)”是良性溶剂与不良溶剂的体积比为1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10。

本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，

衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。

本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1至±0.5，优选±0.1至±0.3，更优选±0.2。

本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为

或埃。

本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差可以为约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，指的是该DSC峰或熔点±5℃。“基本上”也将这种温度的变化考虑在内。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。

本发明所使用的“傅里叶拉曼光谱(FT-Raman)”一般用于研究分子的结构和化学键，也可以作为表征和鉴别化学物种的方法。在本发明中，傅里叶拉曼光谱用来表征分子结构及晶型FT-Raman的峰位置误差范围可以为±2cm^-1。

本发明所述的盐酸埃他卡林粗品即为实施例中盐酸埃他卡林样品。

本发明所述的甲叔醚浸泡24小时以上，是指等于大于24小时且满足盐酸埃他卡林不发生降解的任意时间，指浸泡24小时、36小时、48小时、120小时、 240小时，360小时时不发生降解。

发明的有益效果

与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：

经研究表明，本发明盐酸埃他卡林B晶型纯度较高，晶型稳定性良好；HPLC 纯度变化小、化学稳定性高、且具有好的生物利用度；本发明技术方案得到的盐酸埃他卡林B晶型能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。

附图说明

图1为盐酸埃他卡林B晶型的X-射线粉末衍射图谱。

图2为盐酸埃他卡林B晶型的DSC图谱。

图3为盐酸埃他卡林B晶型的拉曼图谱。

图4为盐酸埃他卡林I晶型的X-射线粉末衍射图谱。

图5为盐酸埃他卡林B晶型的立体构型投影图。

图6为盐酸埃他卡林B晶型犬PK-3mpk药时曲线.

图7为盐酸埃他卡林A晶型的X-射线粉末衍射图谱

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。

实验所用仪器的测试条件：

1、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction，XRPD)

仪器型号：Bruker D8 Focus粉末X-射线衍射仪。

X-射线参数：Cu/Kα

电压：40仟伏特(kV)

电流：40毫安培(mA)

扫描范围：自3.0至60度

扫描步长：0.02度

扫描步速：0.5秒/步

2、DSC热分析法(Differential Scanning Calorimeter，DSC)

仪器型号：德国耐驰DSC 200F3差示扫描量热仪

吹扫气：氮气

升温速率：10.0K/min

温度范围：30-250℃

3、傅里叶拉曼光谱(FT-Raman Spectrometer，FT-RM)

仪器型号：Thermo Scientific DXR Smart Raman光谱仪

光阑：50μm

曝光时间：10s

曝光次数：32次

激光：780nm

激光能量：150mw

4、高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatograph，HPLC)

仪器型号：Agilent 1200(RI)四元泵液相色谱

色谱柱：ACE Excel 5 SuperC18(4.6*250mm，5μm)柱

检测器：示差折光检测器

流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，加水900ml溶解，加入5.0ml 三乙胺，用磷酸调节pH值至6.0±0.1，加水稀释至1000ml)-甲醇(500∶180)

流速：1.0ml/min 柱温：35℃

检测器温度：35℃ 进样体积：20μl

实验所用试剂：

磷酸二氢钾(分析纯)、三乙胺(分析纯)、磷酸(分析纯)、甲醇(色谱纯) 均购自上海凌峰试剂。

参考实施例：盐酸埃他卡林粗品制备：

埃他卡林参考专利CN1250519C实施例1公开的信息制备得到，本发明使用的盐酸埃他卡林参粗品参考CN1250519C实施例20。

实施例1、盐酸埃他卡林晶型I的制备

参考中国药物化学杂志2004年第14卷第3期第162-163页中公开了氘代的盐酸埃他卡林的制备方法，得到白色针状晶体，参考该方法，盐酸埃他卡林经X- RAY衍射得到图4，命名为盐酸埃他卡林晶型I。

参考CN1250519C公开的盐酸埃他卡林以1∶1异丙醇-环己烷重结晶，得到的白色固体经X-RAY检测为盐酸埃他卡林晶型I。详细制备方法如下：称取0.5g 盐酸埃他卡林样品于100ml三口烧瓶中，加入10ml环己烷和10ml的异丙醇使其在回流(80℃)条件下完全溶解，继续回流10min停止加热，缓慢降至室温，加入冰袋，静置过夜，80摄氏度蒸发溶剂，收集固体，60℃干燥，得到最终产物，该产物经X-射线粉末衍射检测确定为I晶型。

实施例2、盐酸埃他卡林B晶型的制备

称取1g盐酸埃他卡林样品于100ml三口烧瓶中，加入20ml的乙醇/环己烷 (V∶V＝1∶5)混合溶剂使其在回流(70℃)条件下完全溶解，继续回流10min停止加热，缓慢降至室温，舍去上清液，加入适量的甲叔醚浸泡48小时后抽滤，收集固体，干燥，得到白色针状的埃他卡林B型单晶。

LC纯度为97.2％。其X-射线粉末衍射见图1，其DSC图谱见图2，其拉曼图谱见图3。在DSC升温过程中，DSC的熔融吸热峰为双峰，先出现的为峰1，第二出现的为峰2，峰1的峰值：233.6℃，起始点：232.0℃，终止点：235.2℃；峰2的峰值：244.5℃，起始点：240.9℃，终止点：249.8℃。将此晶型定义为B 晶型，其特征峰位置如下表1所示：

表1

实施例4、B晶型的制备方法

称取1g盐酸埃他卡林样品于100ml三口烧瓶中，加入20ml的乙醇/环己烷 (V∶V＝1∶5)混合溶剂使其在回流(70℃)条件下完全溶解，继续回流10min停止加热，缓慢降至室温，舍去上清液，加入适量的甲叔醚浸泡36小时后抽滤，收集固体，干燥，得到白色针状的埃他卡林B型单晶。

实施例4、B晶型的制备方法

称取1g盐酸埃他卡林样品于100ml三口烧瓶中，加入20ml的乙醇/环己烷 (V∶V＝1∶5)混合溶剂使其在回流(70℃)条件下完全溶解，继续回流10min停止加热，缓慢降至室温，舍去上清液，加入适量的甲叔醚浸泡24小时后抽滤，收集固体，干燥，得到白色针状的埃他卡林B型单晶。

单晶衍射条件为：将尺寸为0.19×0.11×0.10mm的晶体以任意取向安装在玻璃纤维上。用CuKα(λ＝1.54178)在Bruker APEX-II CCD衍射计上进行初步检测和数据收集。在下表中列出了B晶型的单晶X-射线衍射晶体分析法的数据，盐酸埃他卡林B晶型的立体构型投影图见图5。

B晶型的晶体结构是通过单晶X-射线衍射分析测定的。将尺寸为0.19×0.11 ×0.10mm的晶体以任意取向安装在玻璃纤维上。用CuKα(λ＝1.54178)在Bruker APEX-II CCD衍射计上进行初步检测和数据收集。在下表2中列出了B晶型的单晶X-射线衍射晶体分析法的数据。

表2单晶X-射线衍射晶体分析法的数据

实施例5、晶型稳定性考察

实验方法：

参照中国药典2015年版四部通则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则进行(参见中国药典第4部第354页)，具体对B晶型和I晶型分别进行在高湿(R.H.92.5％)、高温(60℃)和光照(4500±500lx)条件下的稳定性影响因素试验，分别于5天、10天取样进行PXRD(多晶X射线衍射)检测，同时进行HPLC 含量(w/w，％)测定，并与0天的结果进行对照，数据见表3。

表3、B晶型和I晶型稳定性影响因素试验

实验结果：

从表3的数据得知，B晶型不仅在高湿10天、高温10天和光照10天的条件下晶型形态均能够很好的保持稳定，而且化学性质稳定，含量与0天时相比几乎没有改变，含量均能够达到100％以上。

I晶型在高湿10天、高温10天和光照10天的实验条件下晶型形态均不能保持稳定，逐渐向A晶型(X-射线粉末衍射图谱见图7)转变，但化学性质是稳定的，含量与0天时相比没有改变，含量也均能够达到99.95％以上。

综上可见B晶型的稳定性优于I晶型。

实施例6、B晶型的机械应力的考察

实验方法：

称取B晶型样品以及I晶型样品约1000mg置于球磨机的玛瑙研钵中，设置球磨机的转速为400r/min，每研磨30min停止15min，分别在球磨30min、 4h、6h进行取样，然后进行PXRD测试，观察晶型变化情况，实验平行进行两次，具体试验结果见表4。

表4、B晶型和I晶型的机械应力的考察实验

由表4可知A晶型分别在经过球磨30min、4h、6h的条件下，经过检测，显示在球磨压力条件下保持稳定，其晶型未发生变化；B晶型分别在经过球磨 30min、4h、6h的条件下，经过检测，显示在球磨压力条件下逐渐转化为A晶，其晶型显著发生变化，说明B晶型比I晶型适应制药工业化的粉碎过程，适合用于制药工业的大规模生产。

实施例7、引湿增重试验：

参照中国药典2020年版四部通则9103药物引湿性试验指导原则进行(参见中国药典第4部第485页)，表5为B晶型的引湿性试验数据，B晶型增重5.40％，具体试验如下：

1.取干燥的具塞称量瓶，于试验前一天置于25℃左右的恒温干燥器(下部放置饱和氯化铵溶液)内，精密称定质量(m1)。

2.取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度约为1mm，精密称定质量(m2).

3.将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件24小时。

4.盖好称量瓶盖子，精密称定质量(m3)。

增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)＊100％.

表5、B晶型的引湿性试验

	m1(g)	m2(g)	m3(g)
				B	17.6595	17.9612	17.9775

实施例8盐酸埃他卡林A晶型制备：

称取1g盐酸埃他卡林样品，加入4ml甲醇至恰好完全溶解(60-65℃条件下加热助溶)，密封，室温下静置析晶，待晶体析出后抽滤，收集固体，50℃干燥，得到最终产物，LC纯度为99.98％。其X-射线粉末衍射见图7。

实施例9

试验方法

分组方法：比格犬按照体重随机分组，分为盐酸埃他卡林A晶型组(n＝4，雌雄各半)，盐酸埃他卡林I晶型组(n＝4，雌雄各半)，盐酸埃他卡林B晶型组(n＝4，雌雄各半)。

给药方法

给药当天动物称重，给药量根据动物体重确定；上述分组比格犬通过如下表 6的方法给药：

表6给药方法

样品的采集及处理

从股静脉采集2mL全血，采血时间点为给药后0.0830、0.250、0.500、 1.00、2.00、4.00、6.00、8.00、10.00、24.00小时。血样采集以后，立即转移至贴有标签的，含EDTA-2K抗凝的离心管中，并轻轻颠倒离心管数次；随后离心处理(1,500g，10分钟，4℃)取血浆。

样品分析

分析方法以液相色谱串联三重四极质谱法(LC MS/MS)进行操作。犬血浆中式(1)所示化合物定量下限(LLOQ)为1.0ng/mL，定量上限(ULOQ)为1000 ng/mL。

数据分析

使用DAS3.0(上海博佳医药)药动学软件，以血管外给药非房室模型(extravascular)对B晶型和I晶型的血浆药物浓度数据进行处理。达峰浓度(C_max) 和达峰时间(T_max)从血浆浓度-时间曲线图中获得。

本实验中，所有采血时间点实际采血时间与实验方案中规定的采血时间误差均在规定范围内，因此使用理论采血时间计算药动学参数。

将实验数据表示为平均数(Mean)±标准差(S.D.)。采用excel软件t检验进行统计比较。将不同晶型给药组之间的相关数据进行分析比较，是否存在显著数理统计意义；其中″＊″为P＜0.05，表示B晶型分别与I晶型相比较，具有显著性差异，具体试验结果见表7。

表7B晶型和I晶型、A晶型的药代动力学参数比较

通过如下公式计算相对生物利用度，

相对生物利用度(F)＝(AUC_T×D_R)÷(AUC_R×D_T)×100％

其中，AUC代表血药浓度一时间曲线下面积(AUC_0-inf)；D代表给药剂量； T与R分别代表B晶型与I晶型。

经计算，发现B晶型相对于I晶型的生物利用度为224％，提示B晶型的生物利用度远优于I晶型，药时曲线见附图6。

表7的实验结果显示，晶型B相关药代动力学参数(T_max、C_max、AUC_0-last、 AUC_0-inf)明显高于I晶型，具有显著统计学差异(P＜0.05)，表明B晶型与I晶型相比，B晶型作为原料药可以提高药物的生物利用度，延长药物作用时间，临床应用时可减少用药次数，降低用药成本，为药物制剂的优势晶型。

Claims (10)

1.一种盐酸埃他卡林B晶型，其特征在于，所述的晶型B为三方晶系，空间群为P-3c1，晶胞参数为

α＝90°，β＝91.2637°，γ＝90°，Z＝12，晶胞体积为

2.如权利要求1所述的盐酸埃他卡林B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在5.28°、9.13°、12.07°、16.05°、24.45°处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°。

3.如权利要求2所述的盐酸埃他卡林B晶型，其特征在于，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱在10.56°、13.98°、15.80°、21.18°、25.57°、和25.24°处显示以2θ角度表示的特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°。

4.如权利要求1-3任一项所述的盐酸埃他卡林B晶型，其特征在于，所述B晶型的拉曼光谱在806.14±2cm^-1、1031.78±2cm^-1、1268.02±2cm^-1、1349.36±2cm^-1、1368.43±2cm^-1、2856.08±2cm^-1处显示特征峰。

5.如权利要求1-3任一项所述的盐酸埃他卡林B晶型，其特征在于，所述B晶型的DSC的熔融吸热峰为双峰，其中峰1的峰值选自232.0℃-235.2℃；峰2的峰值选自240.9℃-249.8℃。

6.如权利要求5所述的盐酸埃他卡林B晶型，其特征在于，所述B晶型的DSC的熔融吸热峰为双峰，其中峰1的峰值为233.6℃，峰2的峰值为244.5℃。

7.一种制备如权利要求1-6中任一项所述盐酸埃他卡林B晶型的方法，其特征在于，利用反溶剂法制备盐酸埃他卡林B晶型，所述的反溶剂法是指将盐酸埃他卡林溶于良性溶剂/不良溶剂，使用的良性溶剂为乙醇；所述的反溶剂法中使用的不良溶剂为环己烷。

8.如权利要求7所述的盐酸埃他卡林B晶型的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：将盐酸埃他卡林溶于乙醇/环己烷(V∶V＝1∶5)混合溶剂中，回流溶解，降至室温，舍去上清液，甲叔醚浸泡24小时以上，抽滤，收集固体，干燥，得到盐酸埃他卡林晶体B。

9.一种药物组合物，其包含如权利要求1～5任一项所述的盐酸埃他卡林B晶型、一种或多种赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。

10.如权利要求1～5任一项所述的盐酸埃他卡林B晶型或如权利要求9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防高血压的药物中的用途。

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